CN1158846A - 盐酸氟哌酸的合成工艺 - Google Patents

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马鸿祺
赵阳
王海道
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Abstract

本发明涉及喹诺酮类药物中的氟哌酸的合成工艺。是采用氟氯苯胺为原料，经缩合、环合、乙基化、水解反应及哌嗪化；然后把哌嗪化的粗品、异戊醇、催化剂和水按一定比例投入反应锅内，加热、搅拌；加入精盐酸，控制pH＝1；从反应物中收集生成物。本发明提供的工业化合成盐酸氟哌酸的工艺，方法简单，成盐精制的收率高。用本发明生产的产品性能稳定，吸收良好，对猪、禽、蚕细菌性疾病的防治有良好的效果。

Description

盐酸氟哌酸的合成工艺
本发明涉及喹诺酮类药物中的氟哌酸的合成工艺。
六十年代以来，喹诺酮类抗菌药物因具有新颖的化学结构、独特的作用机制和抗菌谱及与其它抗生素之间无交叉耐药性等特点而发展迅速。近十年来涌现的氟取代喹诺酮酸，抗菌谱广，活性不仅远胜于已有同类品种，而且优于目前应用的其它类型的抗感染药物。第三代喹诺酮类中的氟哌酸(诺氟沙星)，在人医广泛使用的同时，近几年也移植兽医界，用于畜禽疾病的防治，但由于氟哌酸本身不溶解于水，在兽医投药途径上受到了一定的限制，给临床应用带来了不便。目前，国内烟酸氟哌酸、乳酸氟哌酸已经上市，但由于其分子量大，含氟哌酸就比较低，成本也偏高。国外数十年来在氟哌酸的合成工艺方面作了大量改进，并合成了一些较理想的氟哌酸水溶性衍生物，如菸酸诺氟沙星等，但未见有工业化合成盐酸氟哌酸的报道。
本发明的目的是提供一种水溶性好、能保持氟哌酸的原药理活性、成盐后氟哌酸含量高的盐酸氟哌酸的工业化合成工艺。
Figure A9510338900031
盐酸氟哌酸的结构式如(I)，化学名为：1-乙基-6-氟-4氧代-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羟酸的盐酸盐。分子式：C16H18FN3O3·HCl，分子量M＝355.80。
Figure A9510338900041
式(II)是本发明的合成工艺路线，本发明采用氟氯苯胺为原料，经缩合、环合、乙基化、水解反应及哌嗪化；然后把哌嗪化的粗品、异戊醇、催化剂和水按一定比例投入反应锅内，加热，搅拌；加入精盐酸，控制PH＝1；从反应物中收集生成物。投入反应锅内的哌嗪化的粗品、异戊醇、催化剂和水的重量比为1.6∶2.5∶0.001∶10，所述混合物在反应锅内反应时的温度为130℃～135℃，从反应物中收集生成物时，可投入适量的活性炭脱色，脱色后的生成物经过滤、结晶后，用乙醇洗涤2～3次，干燥后即得精品。
本发明提供的工业化合成盐酸氟哌酸的工艺，方法简单，成盐精制的收率高，产品的质量稳定，纯度好。
下面通过实施例对本发明作进一步描述。
本发明采用氟氯苯胺为原料，经缩合、环合、乙基化、水解反应及哌嗪化后得到哌嗪化粗品，该工艺现有技术已非常成熟，不再赘述。在搪玻璃反应锅中，把哌嗪化的粗品、异戊醇、催化剂(Cata)和水按1.6∶2.5∶0.001∶10的重量比投入，逐渐升温至130℃～135℃，  同时开启搅拌，在此温度下反应3～4小时，减压蒸去未反应的哌嗪及异戊醇，加适量的水蒸二次；然后加入精盐酸，使物料溶解后即测定PH值，控制PH＝1 ：投入适量的活性炭，保温脱色45～60分钟；热滤进结晶锅，并保持滤液PH＝1；然后以常水冷却至30℃左右，再用冰盐水冷却至5℃以下，静止24小时，脱水，滤饼用乙醇洗涤2～3次，继续甩滤，出料，于110℃左右干燥，即得精品。
对本发明提供的盐酸氟哌酸(水溶性氟哌酸)作抗病原菌的体外活性测定见表一。
从表中可以看出，四个浓度的药液对致病性沙门氏杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、多杀性巴氏杆菌均有很强的杀菌力，证实在体外的抗菌性很强，杀菌力达100％。
为验证该药的安全性，对雏鸡作观察试验，结果如下：盐酸氟哌酸
表一：水溶性氟哌酸抗致病菌的体外活性测定结果表
    菌种名称及分组   沙门氏杆菌   大肠杆菌   金黄色葡萄球菌   多杀性巴氏杆菌     对  照  组
原菌液稀释倍数     10-8     10-8     10-8     10-8     10-8
水溶性氟哌酸1mg含量(mg)   50   25   12.5   6.25   50   25   12.5   6.25   50   25   12.5   6.25   50   25  6.25   12.5     /
药液和稀释菌液作用时间(分钟) 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 /
接种琼脂平皿接种量(ml)   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3     0.3
接种琼脂上的菌落数(个) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 沙氏杆菌2518 大肠杆菌2890 金黄色葡萄球菌1185 巴氏杆菌3113
水溶性氟哌酸镣菌率(％)   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100   100
以0.005～0.015Mg/M1作饮水，连续服20天，经对23日龄的雏鸡观察，未发现有任何异常反应，健康状况良好，生长发育与空白对照组雏鸡一致，说明该药安全可靠，无毒性作用。
本发明提供的盐酸氟哌酸与烟酸、乳酸氟哌酸相比，含量高、价格低。具体比较结果见表二。
表二：水溶性诺氯沙星与烟酸、乳酸氟哌酸的比较
  品    名 含量(％) 含氟哌酸量(％) 价格(元/kg) 用量(mg/kg)体重
烟酸氟哌酸   34     700     20
乳酸氟哌酸 96 77.94 550 20
水溶性诺氟沙星(盐酸氟哌酸) 98 89.47 480 8-10
注：含量——指含氟哌酸盐类的量。

Claims (4)

1.盐酸氟哌酸的合成工艺，采用氟氯苯胺为原料，经缩合、环合、乙基化、水解反应及哌嗪化，其特征在于：把哌嗪化的粗品、异戊醇、催化剂和水按一定比例投入反应锅内，加热，搅拌；加入精盐酸，控制PH＝1；从反应物中收集生成物。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：投入反应锅内的哌嗪化的粗品、异戊醇、催化剂和水的重量比为：1.6∶2.5∶0.001∶10。
3.根据权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于：所述混合物在反应锅内反应时的温度为130℃～135℃。
4.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于：从反应物中收集生成物时，投入适量的活性炭脱色，经过滤、结晶后，用乙醇洗涤2～3次，干燥后即得精品。
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