CN110078764B - 一种噁唑烷酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种噁唑烷酮类化合物的制备方法。具体提供了一种式1化合物的制备方法。所述式1化合物的制备方法包括,将式2化合物在N‑甲基‑D‑葡萄胺存在条件下催化还原,直接生成式1化合物。本发明提供的制备简化了反应步骤,缩短反应路线,能够使最终产物的产率更高,并且,纯度更好。
Description
本申请是申请号为201510167731.X,申请日为2015年04月10日,发明名称为“一种噁唑烷酮类化合物的制备方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种噁唑烷酮类化合物的制备方法以及它们作为药物的用途。
背景技术
噁唑烷酮作为一类化学成分发现在治疗和预防比如细菌感染和动脉粥样硬化的医学疾病的药物中有广泛的应用。噁唑烷酮衍生物的各种结构已公知。例如US4461773,US4476136,US4250318等中公开了3-苯基-2-噁唑烷酮的单取代或二取代衍生物。
Pharmacia&Upjohn开发了式I和II所示的噁唑烷酮衍生物(WO93/23384、WO 95/14684和WO95/07271)。其中名为“Zyvox”的式I所示的噁唑烷酮衍生物已成功地获得了美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)的许可,进入市场。然而,人们发现这些常规的合成噁唑烷酮衍生物具有只对窄谱细菌显示抗菌活性、对人体有毒和体内治疗活性差的缺点。由于Zyvox在水中的溶解度仅为约3毫克/毫升,不适合用于注射,因此注射时受到限制。
WO93/09103公开了苯环的4位由杂环如噻唑、吲哚和喹啉以及吡啶取代的苯基噁唑烷酮。然而,由于杂环具有简单的取代基如烷基或氨基,已知这些噁唑烷酮衍生物不能提供足够的药效。WO 01/94342描述了苯环的4位由吡啶或苯基衍生物取代的苯基噁唑烷酮的合成衍生物。这些合成的化合物对广谱菌具有有效的抑制活性,并且是比Zyvox更优异的抗生素。然而,由于溶解性小于30微克/毫升,这些化合物不能制成注射剂。
WO2005058886公开了噁唑烷酮衍生物及其前体药物,其中这些前体药物通过氨基酸或磷酸酯与具有羟基的噁唑烷酮衍生物反应制得。通过使用噁唑烷酮衍生物前体药物的氨基酸氨基合成有机酸或无机酸以及通过使用选自钠和钙中一种的磷酸盐的羟基可以轻易合成噁唑烷酮衍生物前体药物的盐。并公开这类噁唑烷酮衍生物具有优异的抗菌活性和大大提高的溶解性。
其中,特地唑胺磷酸酯(tedizolid phosphate)已经获得FDA批准用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株,甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。特地唑胺磷酸酯结构式如所示,
化学名:单-[(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四氮唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]磷酸酯。
中国专利CN102516238A和CN102702184A公开了特地唑胺及特地唑胺磷酸酯化合物及其制备方法。CN1894242B还公开特地唑胺磷酸酯二钠盐。
已鉴定的盐大多数难以制备成晶型,或者不稳定,例如,游离酸的二钠盐通常具有高度吸湿性,不适合制备片剂;关于单钠盐,没有检测到稳定的水合物形式,本领域需要在用于药物制剂时可以精确地倾倒和称量,稳定性和非吸湿性好的特地唑胺磷酸酯的盐。
另外,急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)是由某些易感细菌引起的,如金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌和耐甲氧西林菌)和化脓性链球菌,这类感染对患者可产生严重影响,且现已成为医院处理的最常见疾病,近年来相关急诊和住院患者也显著增加。据统计,在美国部分地区,住院患者中SSTIs的患病率甚至达到10%。而在急诊,SSTIs是除胸痛、哮喘外的第三大常见病因,感染部位以下肢多见。据SFDA南方医药经济研究所分析,中国皮肤病总患病率为1.23%,即约有0.16亿人患有不同程度的皮肤病。
虽然目前有多种疗效好的药物为临床提供了多种选择,但也存在诸多问题,例如公认的治疗皮肤和皮肤结构感染首选药物万古霉素,具有耳毒性和肾毒性的风险,耐药性风险增加;而长期使用利奈唑胺副作用明显,如血小板缺少、菌群紊乱和死亡率升高,耐药菌株较多等。
由于不断涌现的革兰氏阳性菌感染相关疾病以及长期使用单一产生多种副作用,和抗生素耐药性现象的产生,急需开发相应的安全有效的替代药物,以满足临床需求。
发明内容:
本发明的目的是提供一种具有强的抗革兰氏阳性菌活性的新噁唑烷酮类化合物及其制备方法。
本发明的第二方面提供了一种新噁唑烷酮类化合物的制备方法。
第一方面,本发明提供了下式1化合物:
第二方面,本发明提供了式1化合物的制备方法,所述方法包括,将式2化合物在N-甲基-D-葡萄胺存在条件下催化还原,直接生成式1化合物,
其中,R是H,C1-4烷基,卤原子、氰基或硝基;所述C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或戊丁基,其中R在苯环上的取代位置可以是对位、邻位或间位,优选R在苯环对位;所述卤原子包括F,Cl,Br或I,优选所述卤原子为Cl或Br。
将式2化合物催化氢化还原的步骤包括用钯催化剂、铂催化剂或钌催化剂进行催化氢化。优选将式2化合物催化还原的步骤包括用钯催化剂进行催化氢化,所述催化剂选自:披钯碳、以氧化铝为载体的钯、以硫酸钡为载体的钯、以碳酸钙为载体的钯、以硫酸钡为载体的钯、以碳酸锶为载体的钯、以二氧化硅为载体钯和以碳为载体的氢氧化钯(Pearlman’s催化剂)。更优选,使用10%钯碳催化剂或5%钯碳催化剂进行催化氢化。
用于进行式2化合物的催化氢化的溶剂包括C1-4伯醇、仲醇和叔丁醇和水。优选所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、水及其混合物。所述催化氢化反应的温度约10~50℃,优选温度为20~25℃。式II化合物的催化还原氢气压力约为1~150psi,优选压力为5~50psi。任选的,式II化合物催化氢化还原生成式1化合物后,将式1化合物的溶液与三烷基膦接触以除去催化剂,所述三烷基膦优选为三正丁基膦。
更具体的,所述反应优选将式2化合物加入到N-甲基-D-葡萄胺中,在甲醇水溶液中进行催化还原反应,所述催化剂优选重量百分比为约10%钯碳催化剂,反应温度约20~25℃。其中,式2化合物与N-甲基-D-葡萄胺的反应摩尔比为1:2~3,优选,式2化合物与N-甲基-D-葡萄胺的反应摩尔比为1:2。
任选的,反应结束之后,将化合物1在甲醇溶液中与反溶剂接触,以生成固体的式1化合物。所述的反溶剂包括乙腈以及甲醇以外的醇(如乙醇、异丙醇、异丁醇或正丁醇),其中,乙腈与甲醇以外的醇的体积比约50:50~75:25。
进一步的,上述方法还包括,将下式4化合物与下式3化合物反应,以生成化合物2:
其中,L为Br或I;R1为BF3或BR2R3,其中R2和R3独立的选自,由OH和任意取代的C1-6一元和二元醇组成的组,其中R2和R3在一起可以成环;R是H,C1-4烷基,卤原子或氰基。
式4化合物与下式3化合物反应,例如,在钯催化剂催化条件下,碱性(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等)环境下反应,溶剂优选为甲苯,THF,DMF,DMSO,二氧六环,异丙醇或乙醇等,反应温度约为60~80℃,偶联得到式2化合物。
更进一步的,上述方法还包括,将下式5化合物与膦酰化试剂(式6化合物)在位阻碱的作用下反应,以生成化合物4:
其中,所述位阻碱选自:六甲基二硅基氮烷钠、六甲基二硅基氮烷钾、六甲基二硅基氮烷锂、叔丁基钾、叔戊醇钾、叔丁醇钠、戊醇钾、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、仲丁基锂和叔丁基锂;进一步的,优选所述位阻碱为六甲基二硅基氮烷钠、六甲基二硅基氮烷钾、六甲基二硅基氮烷锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂。
其中,优选,所述膦酰化试剂(式6化合物)为焦磷酸四苄酯(TBPP):
式5化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应,生成化合物4的反应,其中,式5化合物与焦磷酸四苄酯的摩尔反应比为1:1~1:2,优选,1:1.3。反应溶剂为四氢呋喃、二氧六烷、异丙醇或DMF,优选反应溶剂为四氢呋喃。所述反应温度为-5℃~5℃,优选-3℃~0℃。
根据现有技术制备式5所示化合物,例如,根据中国专利CN102516238A和CN102702184A公开的下式化合物(本发明式5化合物,其中L为I时):
所述的化合物3可按照如下方法制备获得:
中间体3’,其中L为氯、溴或碘,与2当量的强碱(如C1~6烷基锂如正丁基锂或叔丁基锂)反应,然后加入合适的亲电试剂如B(OR2)3,具体的,如C1~6三烷氧基硼酸酯(如硼酸三异丙酯),优选溶剂为THF或甲苯,反应温度约为-75℃~-65℃。亲电试剂为三烷氧基硼酸酯时,所得反应混合物经后处理得到硼酸3a。将中间体3’的二价阴离子与环硼酸酯反应,而后即可分离得到环硼酸酯3b。硼酸化合物IIa还可以参考“钯催化的嘧啶氯代物与吡啶硼酸酯的Suzuki偶联反应”(肖文静,2011-郑州大学:药物化学,硕士学位论文)公开的方法制备获得。或者将二硼酸酯(如二硼酸的二频哪醇)在钯催化剂作用下偶联到卤代烃(3’)上,生成的硼酸酯3b可以在酸水中水解成为硼酸3a;三氟硼酸衍生物3c能够通过3a与KF和/或KHF2反应生成;或者三氟硼酸衍生物3c通过式3’与硼酸酯(如硼酸三异丙酯)在碱性条件下(如正丁基锂)反应,溶剂优选为THF,生成硼酸三异丙基锂盐,然后再与KHF2反应制备得到,具体方法可参见“钯催化下2-吡啶三氟硼酸钾与芳杂卤代物的Suzuki-Miyaura偶联反应”(任伟,2011-郑州大学:有机化学,硕士论文),该文献通过引用结合到本专利中。其中,中间体ii可参考CN1894242B公开的方法制备获得。
另一方面,本发明所述化合物2的制备方法,包括,将下式4’化合物与下式3’化合物反应,以生成化合物2:
其中,L为Br或I;R1为BF3或BR2R3,其中R2和R3独立的选自,由OH和任意取代的C1-6一元和二元醇组成的组,其中R2和R3在一起可以成环;R是H,C1-4烷基,卤原子、氰基或硝基。
式4’化合物与下式3’化合物反应,以生成化合物2,优选在钯催化剂催化条件下反应,溶剂优选为DMF,反应温度约为60~80℃,偶联得到式2化合物。
进一步的,上述方法还包括,将下式5’化合物与膦酰化试剂(式6化合物)在位阻碱的作用下反应,以生成化合物4’:
其中,所述位阻碱选自:六甲基二硅基氮烷钠、六甲基二硅基氮烷钾、六甲基二硅基氮烷锂、叔丁基钾、叔戊醇钾、戊醇钾、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、仲丁基锂和叔丁基锂;进一步的,优选所述位阻碱为六甲基二硅基氮烷钠、六甲基二硅基氮烷钾、六甲基二硅基氮烷锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂。
式5’化合物与膦酰化试剂(式6化合物)在位阻碱的作用下反应,生成化合物4’的反应,其中,式5’化合物与膦酰化试剂(式6化合物)的摩尔反应比为1:1~1:2,优选,1:1.5。反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醇或DMF,优选反应溶剂为四氢呋喃。所述反应温度为-5℃~5℃,优选-3℃~0℃)。
其中,式5’化合物,可按照式3化合物类似方法制备获得,具体反应式如下:
另一方面,本发明提供了如下化合物:
其中,R是H,C1-4烷基,卤原子,氰基或硝基,所述C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或戊丁基,其中R在苯环上的取代位置可以是对位、邻位或间位,优选R在苯环对位,所述卤原子包括F,Cl,Br或I,优选所述卤原子为Cl或Br;L为Br或I;R1为BF3或BR2R3,其中R2和R3独立的选自,由OH和任意取代的C1-6一元和二元醇组成的组,其中R2和R3在一起可以成环。
进一步的,本发明提供了如下结构的化合物:
本发明提供的式1化合物结构新颖,理化性质稳定,与已知的特地唑胺磷酸二钠盐相比,性质稳定,不易于吸潮,更适合制备片剂。在用于制备片剂、胶囊时,无黏附性,便于倾倒和精确称量。
发明人研究发现上述式1化合物显示出对广谱菌、耐二甲氧基苯青霉素金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MASA)以及耐万古霉素肠球菌(vancomycin resistant Enterococci,VRE)具有抑制活性和在相对低浓度或在体内具有相对优异的抗菌活性。
进一步地,发明人研究发现,上述式1化合物可以显示对包括革兰氏阳性菌如葡萄球菌(Staphylococi)、肠道球菌(Enterococci)和链球菌(Streptococi),厌氧微生物如类菌体(Bacteroides)和梭菌体(Clostridia)以及耐酸微生物如结核分支菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分支菌(Mycobacterium avium)在内的人和动物病原体的有力抗菌活性。
本发明还提供了一种全新的式1化合物的制备方法,该方法通过采用苄基对磷酸基进行保护,大大增强了各中间体的稳定性。由式2化合物在N-甲基-D-葡萄胺存在条件下催化还原,通过一步反应,直接将式2化合物转化为式1化合物,简化了反应步骤,缩短反应路线,能够使最终产物的产率更高,并且,纯度更好。并且,通过控制反应过程中式2化合物与N-甲基-D-葡萄胺的反应摩尔比,可以更进一步提高反应物的质量,方便工业化生产。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明内容作进一步阐释,应当理解的,以下实施例仅仅用于说明目的,根据其的各种修饰或改变可以由本领域技术人员想到,且包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请在此出于全部目的被引用作为参考。
实施例1焦磷酸四苄酯(TBPP)的制备:
氮气保护下,向12L圆底烧瓶中加入磷酸二苄酯(762g)和乙酸异丙酯(3L),将该浆液冷却至3±3℃,然后通过加液漏斗加入1.08M二环己基碳二亚胺(DCC)溶液(1.30L),同时把浴温度保持在3±3℃,加入时间通常为25~35分钟,反应约30分钟。反应结束后,将冷的浆液过滤,并将二环己基脲废料滤饼用乙酸异丙酯(3*600ml)洗涤(搅拌)。合并滤液和洗涤液,浓缩至终体积为1.5L。把该混合物转移到12L圆底烧瓶中,并用庚烷(500ml)稀释,并加入1mol%焦磷酸四苄酯晶种(8g)以形成晶床。然后至3±3℃,并老化1小时。浆液过滤,滤饼用20%乙酸异丙酯/庚烷(3*500ml)洗涤,产物滤饼在氮气保护下于室温真空干燥过夜。分离出焦磷酸四苄酯(671g,1.25mol),为白色固体结晶,将其在冰箱中冷冻。
当式6化合物结构中R为C1-4烷基、卤原子、氰基或硝基时,其制备方法类似焦磷酸四苄酯(TBPP)的制备。
实施例2:式4-a化合物的制备:
(1)、N-苯甲氧甲酰基-3-氟苯胺(1-7)的制备:
将100克3-氟苯胺溶于1升四氢呋喃(THF)中,并将150克(1.8摩尔)碳酸氢钠(NaHCO3)加入到该溶液中,冷却到0℃后,将154毫升N-苯甲氧甲酰氯(CbzCl)缓慢加入溶液中进行反应。在搅拌条件下将反应混合物在0℃下持续反应2小时,之后用0.5升乙酸乙酯萃取反应体系,分离后,有机层用盐水洗涤,用无水硫酸镁(MgSO4)干燥并真空浓缩,残留物用正己烷洗涤两次,得到为白色晶体的132克标题化合物,收率85%。
(2)、(R)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(1-9)的制备:
将132克N-苯甲氧甲酰基-3-氟苯胺溶于1.3升四氢呋喃中,并将溶液冷却至-78℃。将370毫升正丁基锂(1.6摩尔/升,正己烷)在氮气气氛下慢慢加入到溶液中,然后搅拌10分钟。将84毫升(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯慢慢加入到反应混合物中,在相同的温度下搅拌2小时,然后在室温下反应24小时。反应完成后,往溶液中加入氯化铵溶液,并在室温下用0.5升乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤分离所得的有机层,并用无水硫酸镁干燥、真空浓缩。将所得残留物溶于100毫升乙酸乙酯中并用正己烷洗涤,得到白色晶体,该白色晶体纯化为80克标题化合物,收率70%。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.85(t,1H),7.58(dd,1H),7.23(dd,1H),4.69(m,1H),4.02(t,1H),3.80(dd,1H),3.60(br dd,2H)。
(3)、(R)-3-(4-溴代-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(式5-a化合物)的制备:
将30克(R)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇溶于300毫升乙腈中,并将46克三氟乙酸银盐(CF3COOAg)和30.5克BrCl加入到溶液中,在室温下搅拌1天后,往溶液中加入水,并用乙酸乙酯萃取,分离所得的有机层用盐水洗涤并脱水。然后将残留物过滤、真空浓缩并干燥,由此得到37.8克标题化合物,收率92%。
(4)、式4-a化合物的制备:
向250ml三口瓶中加入式5-a化合物(11.6g,40.0mmol),焦磷酸四苄酯(32.3g,60.0mmol)和THF(200ml),搅拌溶清,冰盐浴冷却温度至0~5℃,分批加入叔丁醇钠(7.6g,80.0mmol),加入过程中控制温度约-5~5℃,TLC监控反应结束。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中,然后加入200ml乙醚,分液,有机相用纯化水洗涤至pH呈中性,减压浓缩至干,得到产品19.2g收率87.2%,纯度99.7%。
实施例3:式3-a化合物的制备
(1)、2-氰基-5-溴吡啶的制备:
将100克2,5-二溴吡啶溶于1升二甲基甲酰胺中,在室温下将32克氰化铜和17.8克氰化钠加入溶液中,在温度为150℃下将溶液搅拌7小时进行反应。冷却至室温后,反应混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并脱水、过滤和真空浓缩,得到54克标题化合物,收率70%。1H-NMR(CDCl3)δ8.76(s,1H),7.98(dd,1H),7.58(dd,1H)。
(2)、2-(四氮唑-5-基)-5-溴吡啶的制备:
将10克2-氰基-5-溴吡啶溶于100毫升二甲基甲酰胺中,在室温下将5.33克叠氮化钠和4.4克氯化铵加入到溶液中,溶液在温度为110℃下搅拌3小时进行反应。反应混合物中加入水,然后用乙酸乙酯萃取,分离所得的有机层用盐水洗涤、脱水、过滤并真空浓缩,由此得到10.5克标题化合物,收率85%。
(3)、2-(1-甲基四氮唑-5-基)-5-溴吡啶和2-(2-甲基四氮唑-5-基)-5-溴吡啶的制备
将10.5克2-(四氮唑-5-基)-5-溴吡啶溶于100毫升二甲基甲酰胺中,然后将6.5克氢氧化钠加入到溶液中,并在0℃下将9.3克碘代甲烷慢慢加入到溶液中。溶液在室温下搅拌6小时,然后加入水,并用乙酸乙酯萃取。然后所得有机层用盐水洗涤、脱水、过滤、真空浓缩并通过柱色谱提纯,得到4克2-(1-甲基四氮唑-5-基)-5-溴吡啶和5克2-(2-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶。
(4)、式3-a所示化合物的制备:
氮气保护下,将240克2-(2-甲基四氮唑-5-基)-5-溴吡啶溶于2.4升四氢呋喃中,加入207g硼酸三异丙酯,于液氮/乙醇浴中降温至-75℃,缓慢滴加840ml 2.5M的正丁基锂四氢呋喃溶液,控制温度在-65℃以下,于-75~-65℃反应2h,HPLC检测反应,直至完全。滴加1.3L 20%氯化铵水溶液,控制温度在0℃以下,滴毕,搅拌0.5h,静置分层,有机层用无水硫酸钠干燥,拉干,加入600ml乙酸乙酯打浆2h,过滤,干燥,得到149.7g目标化合物,收率为73%。
实施例4:式2化合物的制备
在配置有回流冷凝管和温度计的500ml的三口瓶中,加入1.57g Pd(OAc)2,3.7gPPh3溶于150ml DMF,置换成氮气,然后加入33.75ml三乙胺,70℃下搅拌直至溶液变为红黑色,加入77.0g式4-a化合物和34.4g式3-a化合物,溶于100ml DMF溶液,氮气保护下,在90℃搅拌反应2h,TLC监测反应,趁热经硅藻土过滤。在70℃浓缩至50ml,加入500ml纯化水,搅拌1.0h,过滤,滤饼用50ml 50%甲醇水溶液(体积浓度)洗涤,50℃干燥8h。于所得固体中加入430ml 50%甲醇水溶液(体积浓度),加热至70℃打浆2h,冷却至室温,过滤,30ml甲醇润洗,于50℃干燥得到式2化合物76.8g,收率为87%。
实施例5:式4-b化合物的制备
在配置有回流冷凝管和温度计的500ml的三口瓶中,加入14.5g式5-a化合物、13.97g(1.1eq.)频哪醇二硼酸酯、1.83g(0.05eq.)PdCl2(dppf)2、110ml DMF,氮气保护下,在70℃搅拌反应,HPLC监测反应,趁热经硅藻土过滤。在70℃浓缩至50ml,加入400ml纯化水,用二氯甲烷(400ml*2)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到式5-b化合物12.74g,收率为74%;1H-NMR(DMSO-D6):1.32(s,12H),4.45(s,3H),8.13(d,1H),8.18(d,1H),8.90(s,1H)。
向250ml三口瓶中加入式5-a化合物(10.1g,30.0mmol),焦磷酸四苄酯(24.2g,45.0mmol)和THF(150ml),搅拌溶清,冰盐浴冷却温度至0~5℃,分批加入六甲基二硅基氮烷钠(11.1g,60.4mmol),加入过程中控制温度约-5~5℃,TLC监控反应结束。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中,然后加入150ml乙醚,分液,有机相用纯化水洗涤至pH呈中性,减压浓缩至干,得到产品(式4-b化合物)16.0g收率89.3%。
实施例6:式2化合物的制备
在配置有回流冷凝管和温度计的500ml的三口瓶中,加入1.83g Pd2(dba)3,1.12gPCy3溶于400ml DMF,置换成氮气,室温下搅拌0.5h,然后加入60.6g三乙胺,加入119.5g式4-b化合物和57.6g式3-b化合物,氮气保护下,在70℃搅拌反应,HPLC监测反应,趁热经硅藻土过滤。在70℃浓缩至50ml,加入500ml纯化水,用二氯甲烷400ml*2萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到固体,于所得固体中加入500ml 50%甲醇水溶液(体积浓度),加热至70℃打浆2h,冷却至室温,过滤,40ml甲醇润洗,于50℃干燥得到式2化合物112.1g,收率为88.9%。
实施例7:式1化合物的制备
将式2化合物(315.3g,0.5mol)和N-甲基-D-葡糖胺(195.21,1.0mol)混合,并溶解到甲醇(2.0L)和水(120ml)中。将5%Pd/C(16.0g)在360ml甲醇中浆化,然后将该催化剂在室温和40pasi再次浓缩后,加入到上述式2化合物和N-甲基-D-葡糖胺浆液中,将该系统氢化过夜。反应结束后,将氢化浆液过滤,并用甲醇(2*2L)洗涤,然后把滤液真空浓缩,室温保持在不高于18℃浓缩至最终浓度为200g/L,进行沉淀。
向式I化合物(294g)在甲醇内的溶液中加入三正丁基膦(TBP)(1.8ml),并且在20℃搅拌过夜(加入TBP用于除去过量的Pd)。然后在20℃把该溶液慢慢加到8.5L乙腈和8.5L乙醇的混合物中,约1小时加完。然后将乙腈(17L)慢慢加到该混合物中,约120分钟加完。该浆液沉降约30分钟,倾析出70%上清液,并转移到滤器中,把剩余浆液再次悬浮,并在压力下过滤,滤饼用乙腈(3.5L)洗涤,收集产物,真空干燥,产量约94%,纯度99.3%以上。
以上实施例仅用于举例说明本发明,当式2化合物结构中苄基(Bn)被C1-4烷基、卤原子、氰基或硝基取代时,其制备方法,以及其用于制备式1化合物的方法,本领域普通技术人员可根据本发明公开的内容,例如本发明实施例2~7公开的方法,进行操作。
Claims (9)
6.根据权利要求2或3所述方法,其特征在于,所述位阻碱选自:六甲基二硅基氮烷钠、六甲基二硅基氮烷钾、六甲基二硅基氮烷锂、叔丁基钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、戊醇钾、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、仲丁基锂和叔丁基锂。
7.根据权利要求6所述方法,其特征在于,所述位阻碱选自:六甲基二硅基氮烷钠、六甲基二硅基氮烷钾、六甲基二硅基氮烷锂、叔丁基锂和二异丙基氨基锂。
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