CN101092433A - cis－[(trans－1R,2R－1,2－环己烷二胺)·(β－苯基异琥珀酸根)合铂(Ⅱ)]配合物和其作为抗癌药物的用途 - Google Patents
cis－[(trans－1R,2R－1,2－环己烷二胺)·(β－苯基异琥珀酸根)合铂(Ⅱ)]配合物和其作为抗癌药物的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种新型铂配合物cis－[(trans－1R，2R－1，2－环己烷二胺)·(β－苯基异琥珀酸根)合铂(II)]。它们的制备是以K2PtCl4为起始原料，加入KI，转化成K2PtI4后，再与载体基团A2(A2＝trans－1R，2R－1，2－环己烷二胺)反应，生成cis－[Pt(II)A2I2]中间体，中间体与硝酸银定量反应，反应完全后过滤分离AgI，母液加入β－苯基异琥珀酸二钠盐，析出本发明的化合物，再在水∶DMSO＝1∶1的体系中重结晶精制后得到纯品。本发明配合物的有很高的抗癌活性，其IC50明显低于顺铂和卡铂以及其同类配合物，该配合物具有抗癌活性高、稳定和易制备的特点，可以用于临床治疗癌症。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的铂(II)配合物-cis-[(trans-1R，2R-1，2-环己烷二胺)·(β-苯基异琥珀酸根)合铂(II)]，cis-[Pt(trans-1R，2R-1，2-diamino cyclohexane)·(β-benylisosuccinate)]及其作为抗癌药的用途，属于制药领域。
背景技术
癌症作为疾病中的第二大死亡原因，严重威胁着人类的安全和健康，全世界每年约有700万人死于癌症。近年来，因人们的不良生活习惯和环境污染，癌症的发病率和死亡率急剧上升，已成为人类亟待攻克的难题。化疗是目前临床治疗癌症的三大手段之一，因此世界各国每年都投入大量人力、物力和财力进行化疗用的抗癌药物的研究和开发。顺铂是上世纪60年代发现的一类新型无机抗癌药，由于具有高的抗癌活性，是目前临床上使用最广的抗癌药物之一，也是治疗许多肿瘤的首选药物[李以欣译.癌症化学治疗的首选药物.国外医药-合成药生化药制剂分册，1998，19(2)：89-101；张伦.铂类抗癌药物市场分析[J].中国药房，2003，3：138-141]。然而顺铂的毒副作用大，通常导致严重的肾毒性、神经毒性和消化道副反应，所以人们一直在寻找新的铂类抗癌药。经历近20年的研究发展，相继开发了卡铂(Carbonplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、舒铂(Sunpla)和洛铂(Lobaplatin)，用于临床治疗癌症。然而这些药物虽然毒性有不同程度地降低，但抗癌活性明显不如顺铂(Ernest Wong，Christen M G，Current status of platinum-basedantitumor drugs，Chem.Rev.，1999，99：2451-2466)。同时，目前评价过的几千种铂配合物中也无活性超过顺铂者。因此设计和合成活性高毒性低的新型的铂类抗癌药物仍是目前抗癌药研究的主要方向之一(M A Jakuper，M.Galanski，B.K.Keppler.Tumour-inhibiting platinum complexes-state of art andfuture perspectives，Rev.Physiol Biochem Pharmacol，2003，146，1-53)。
发明内容
我们根据铂类抗癌配合物的构效关系，以β-苯基异琥珀酸根为离去基团，合成了一系列新型的铂类抗癌配合物，包括cis-[二氨·(β-苯基异琥珀酸根)合铂(II)](Y-1)、cis-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷)·(β-苯基异琥珀酸根)合铂(II)](Y-2)、cis-[(trans-1R，2R-1，2-环己烷二胺)·(β-苯基异琥珀酸根)合铂(II)](Y-3)、cis-[(1，2-乙二胺)·(β-苯基异琥珀酸根)合铂(II)](Y-4)、cis-[(1，3-丙二胺)·(β-苯基异琥珀酸根)合铂(II)](Y-5)。体外抗癌试验表明，cis-[(trans-1R，2R-1，2-环己烷二胺)·(β-苯基异琥珀酸根)合铂(II)](Y-3)有很高的抗癌活性，它的活性明显高于顺铂和卡铂以及其同类配合物，作为新型的抗癌药显示出良好的应用前景。
本发明的化合物的化学结构式下面所示：
本发明铂化合物的制备方法是以K2PtCl4为起始原料，加入KI，转化成K2PtI4后，与载体基团A2(A2＝trans-1R，2R-1，2-环己烷二胺)反应，制备出相应的cis-[Pt(II)A2I2]中间体，再在水中与硝酸银定量反应，反应完全后过滤分离AgI，母液加入β-苯基异琥珀酸二钠盐，析出本发明的化合物，再在水∶DMSO＝1∶1的体系中重结晶精制后得到纯品。所涉及的化学反应为：
本发明化合物在体外对顺铂、卡铂等耐受的人肺癌细胞株A549/ATCC和SGC-7901人胃癌细胞株生长有明显的抑制作用，活性明显高于目前临床广泛使用的铂类抗癌药顺铂和卡铂，同时具有稳定和易制备的特点，显示出良好的临床应用前景。
具体实施方式
(1)cis-[Pt(II)A2I2]中间体的制备
称取10g K2PtCl4(24mmol)溶于100ml水中，过滤除去不溶物，在60℃下，缓慢加入含KI24g(144mmol)的水溶液100ml，避光反应1小时后，滴加等摩尔的载体基团A2(2.74g，24mmol)，A2＝(trans-1R，2R-1，2-环己烷二胺)，得到黄色沉淀，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在60-70℃下真空干燥4小时，分别得到cis-[Pt(II)A2I2](Pt34.6％，计算值34.7％)13g，产率96％。
(2)本发明的化合物cis-[(trans-1R，2R-1，2-环己烷二胺)·(β-苯基异琥珀酸根)合铂(II)](Y-3)的合成
取5g的cis-[Pt(II)A2I2]，悬浮100ml水中，加入硝酸银3.02g，在45℃下闭光搅拌反应8小时，检查反应完全后过滤除去AgI沉淀。在母液中再加入等摩尔量的β-苯基异琥珀酸钠，再在45℃下搅拌反应6小时，析出白色晶体，再在水∶DMSO＝1∶1的体系中重结晶精制后得到纯品3.0克，产率67％。
特征结构参数为：<1>元素分析：C 38.1％，N 5.51％，H 4.35％，Pt 38.8％与理论值C 38.3％，N5.59％，H 4.39％，Pt 38.9％一致。<2>FAB+-MS(m/e，RI)：502(M+，100％)。<3>IR(cm-1，KBr压片)：3439，3258(s，vNH3)；2933，2858(w，vCH2)；1649(vs vasCOO)；1572，1494，1451(w，vc＝c)；1368(s vsCOO)。<4>1H-NMR(DMSO，ppm)：0.95-1.21(m，4H，CH2CH2)，1.42(m，2H，CH2)，1.76(m，2H，CH2)，2.03(m，2H，2CH)，2.94(d，2H，CH2)，3.99(t，1H，CH)，5.19-5.30(m，2H，2NH)，5.90-5.99(m，2H，2NH)，7.10-7.23(m，5H，phenly)。
这些参数符合所发明的配合物的化学结构。
(3)发明的配合物的体外抗癌活性
以DMSO为溶媒、顺铂和卡铂为对照，采用SRB法测定所发明的化合物对A549/ATCC人肺癌细胞株、SGC-7901人胃癌细胞株生长的抑制作用，计算IC50。所发明的化合物cis-[(trans-1R，2R-1，2-环己烷二胺)·(β-苯基异琥珀酸根)合铂(II)](Y-4)有很高的抗癌活性，IC50均比顺铂和卡铂小，明显优于顺铂和卡铂，活性也明显高于其同类化合物Y-1，Y-2，Y-4，Y-5。
表1.：配合物抑制癌细胞生长50％的浓度IC50(μM)
| 配合物 | IC50(μM) | |
| A549/ATCC | SGC-7901 | |
| Y-3Y-1Y-2Y-4Y-5顺铂卡铂 | 0.3859.7＞10060.576.77.362.1 | 0.542.234.227.334.86.115.6 |
Claims (2)
1、一种cis-[(trans-1R，2R-1，2-环己烷二胺)·(β-苯基异琥珀酸根)合铂(II)]配合物，结构式为：
2.根据权利要求1所述的cis-[(trans-1R，2R-1，2-环己烷二胺)·(β-苯基异琥珀酸根)合铂(II)]配合物，其特征是作为制备治疗癌症药物的应用。
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|---|---|---|---|---|
| WO2019161526A1 (zh) * | 2018-02-22 | 2019-08-29 | 昆明贵研药业有限公司 | 一锅法制备双二羧酸二氨络铂(ii)衍生物的方法 |
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2007
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