CN1923837A - 亲脂性铂类抗肿瘤配合物 - Google Patents

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CN1923837A CN 200610048702 CN200610048702A CN1923837A CN 1923837 A CN1923837 A CN 1923837A CN 200610048702 CN200610048702 CN 200610048702 CN 200610048702 A CN200610048702 A CN 200610048702A CN 1923837 A CN1923837 A CN 1923837A
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刘伟平
楼丽广
侯树谦
李永年
叶青松
余尧
谌喜珠
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Kunming Guiyan Pharmaceutical Co ltd
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Abstract

本发明公开了一类新型的以植物百里的有效成分百里酸根(3－异丙基－6－甲基水杨酸根)或食品添加剂3，5－二碘水杨酸根为离去基团，以1R，2R－环己二胺或2－异丙基－(4R，5R)－4，5－双(氨甲基－1，3－二氧环戊烷为载体基团的铂(II)配合物。其制备是以cis－[PtA2I2](A2为载体基团1R，2R－环己二胺或2－异丙基－(4R，5R)－4，5－双(氨甲基－1，3－二氧环戊烷)为原料，在水中与硝酸银定量反应完全后过滤分离AgI，母液加入离去基团3－异丙基－5－甲基水杨酸或3，5－二碘水杨酸二钠盐，提纯得到。本发明化合物的体内外均有高抗癌活性、良好的亲脂性，用于临床靶向治疗癌症。

Description

亲脂性铂类抗肿瘤配合物
技术领域
本发明涉及生物制药领域，特别是涉及一类亲脂性的新型铂类抗肿瘤配合物。
背景技术
化学疗法是目前人类对付癌症的三大手段之一，在临床上得到广泛应用。现在化学疗法使用的主要药物均属细胞毒性化合物，对癌细胞缺乏选择性和特异性，在杀死癌细胞的同时也极大伤害正常的组织细胞、导致严重的毒副作用[韩锐主编.肿瘤化学预防及药物治疗.北京医科大学中国协和医科大学联合出版社.北京，1991年]。因此，降低化疗药物的毒副作用一直是癌症治疗的一个重大研究课题。靶向给药被认为是减轻药物毒副作用，提高疗效的最有效的方法。脂质体是现今最成熟的靶向给药体系，5-氟尿嘧啶、阿霉素等有机抗癌药的脂质体已研制成功，临床疗效显著。铂类抗癌药是临床治疗多种癌症如卵巢癌、肿癌、前列腺癌、睾丸肿瘤等的首选药物[李以欣译.癌症化学治疗的首选药物.国外医药-合成药生化药制剂分册，1998，19(2)：89-101；Ernest Wong，Christen M G.Current Status of Platinum-based AntitumorDrugs.Chem.Rev.，1999，99：2451-2466]，它们的脂质靶向给药系统的研制已有20多年的历史，但均未取得成功。究其原因我们认为主要是铂类抗癌药如顺铂、卡铂、奥沙利铂不象有机抗癌药那样具有良好的亲脂性，引起脂质包封率低，达不到临床应用的意义[刘伟平，高文桂.治疗癌症的铂类金属配合物[J].药学进展，2001，25(1)：27-31]。因此，设计和合成亲脂性的铂类配合物是解决铂类抗癌药脂质靶向给药的关键。同时，临床使用铂类抗癌药常常出现耐药性的问题，引起疗效明显降低。最近研究表明癌细胞对铂类抗癌药产生耐药的主要因素之一是癌细胞膜结构的改变，使得药物跨膜运转困难，在癌细胞内积累不到抑制DNA复制的有效浓度。增加铂类抗癌药的脂溶性可以提高药物的通透性，是克服这一耐药机制的有效办法[刘伟平，张永俐，孙加林。铂类抗癌药物展望[J].贵金属，2005，26(1)，45-51]。现国外正在研究的脂溶性铂抗肿瘤配合物有顺式-二(新葵酸根)·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)和顺式-二(十四烷酸根)·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)[龙启冬，苟少华。抗肿瘤铂类配合物的研究进展，药物化学进展.2003，2：161-187]，但它们的分子体积庞大，跨膜运转困难，抗癌活性不高；同时以单羧酸根为解离配体，配位能力弱，配合物稳定性差，影响脂质体的制备和保存。
发明内容
通过对前人的研究结果的分析和总结以及我们的研究基础上，我们发明一类以中草药百里的有效成分百里酸根(3-异丙基-6-甲基水杨酸根)或食品添加剂3，5-二碘水杨酸根为离去基团，以1R，2R-环己二胺或2-异丙基-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-1，3-二氧环戊烷为载体基团的铂(II)配合物，具有亲脂性好，抗癌活性高、稳定的优点，可为制备脂质靶向给药的铂类抗癌药提供新化学体。
本发明的化合物的化学结构式下图2所示：
Figure A20061004870200041
LLS-DACH-I：R＝R′＝I，R″＝H                       LLS-EPT-I：R＝R′＝I，R″＝H
LLS-DACH-B：R＝CH(CH3)2，R′＝H，R″＝CH3       LLS-EPT-B：R＝CH(CH3)2，R′＝H，R″＝CH3
本发明二种化合物的采用如下方法制备：以cis-[PtA2I2](A2为载体基团1R，2R-环己二胺或2-异丙基-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基-1，3-二氧环戊烷)为原料，在水中与硝酸银定量反应，反应完全后过滤分离AgI，母液加入离去基团3-异丙基-6-甲基水杨酸或3，5-二碘水杨酸二钠盐，析出本发明的化合物的沉淀。然后溶于丙酮或乙醇中，过滤除去不溶物，母液加入稀碱水反析，得到纯品。
本发明化合物具有良好的亲脂性，可溶于花生油、山茶油、橄榄油等脂类化合物中，脂水分配系数logP＝3.1～4.8，易制备成靶向给药的脂质体。
本发明化合物在体外具有强大的抗癌活性，对A549人肺癌细胞株和SGC-7901人胃癌细胞株的半数抑制浓度IC50均小于10M，优于目前临床广泛使用的铂类抗癌药卡铂(Carboplatin)和奥沙利铂。本发明化合物在体内对小鼠的S180肉瘤有明显的抑制作用，显示出良好的应用前景。
具体实施方式
(1)本发明的化合物LLS-I-DACH的制备
称取10.0g cis-[Pt(1R，2R-环己二胺)I2]，悬浮200ml水中，加入等当量的硝酸银6.0g，在45℃下搅拌反应5小时，检查反应完全后过滤除去AgI沉淀，母液加入3，5-二碘水杨酸二钠盐7.7g，析出白色沉淀，过滤收集，用水洗涤后在65℃下烘干，得10.3g的粗品，产率83.2％。粗品5.0g溶于250ml的丙酮中，过滤除去不溶渣，滤液加入pH＝10的水250ml，析出白色结晶，过滤收集，用水洗涤后在65℃下烘干得到精品3.8g，产率76％。特征结构参数为：<1>元素分析C 22.53％；N 3.95％；H 2.32％；Pt 27.55％，与理论值C 22.38％；N 4.02％；H 2.30％；Pt 27.98％一致。<2>FAB+-MS m/e＝698(MH+)。<3>IR(cm-1，KBr压片)：3409-3207[s v(NH2)]，2936-2859[w v(CH2)]，1433[vs vas(COO)]，1621[sv(C＝C)]，1560[s v(C＝C)]，1355[s vs(COO)]，1111[m，v(c-o)]，509[s v(Pt-N)]。这些参数符合所发明的化合物的化学结构。
(2)本发明的化合物LLS-B-EPT的制备
称取10.0g的cis-[Pt(2-异丙基-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-1，3-二氧环戊烷)I2]，悬浮200ml水中，加入等当量的硝酸银5.4g，在45℃下搅拌反应10小时，检查反应完全后过滤除去AgI沉淀，母液加入3-异丙基-6-甲基水杨酸二钠盐4.0g，析出白色沉淀，过滤收集，用水洗涤后在65℃下烘干，得4.6g的粗品，产率51％。粗品4.6g溶于250ml乙醇中，过滤除去不溶渣，滤液加入pH＝10的水250ml，析出白色结晶，过滤收集，用水洗涤后在65℃下烘干得到精品2.77g，产率60％。特征结构参数为：<1>元素分析C 40.50％；N 4.95％；H 5.37％；Pt 34.9％；与理论值C 40.64％，N 4.99％；H 5.35％；Pt 34.76％一致。<2>FAB+-MS m/e＝562(MH+)。<3>IR(cm-1，KBr压片)：3422-3116(s vNH3)，2962-2874(s vCH2)，1427[vs vas(COO)]，1591(s vC＝C)，1451(s vC＝C)，1381[s vs(CH3)]，1096(vvc-o)，534(w vPt-N)。这些参数符合所发明的化合物的化学结构。
(3)发明的化合物的体外抗癌活性
以DMSO为溶媒，卡铂和奥沙利铂为对照，采用SRB法测定所发明的化合物对A549人肺癌细胞株和BGC-7901人胃癌细胞株生长的抑制作用，计算IC50。所发明的化合物有很高的抗癌活性，IC50均比卡铂小，明显优于卡铂Carboplatin和奥沙利铂Oxaliplatin(见表1)。
         表1：化合物抑制癌细胞生长50％的浓度IC50(μM)
(4)发明的化合物的体内抗癌活性
小鼠S180肉瘤接种于小鼠右侧腋窝皮下。接种后次日分组给药，每组6只。所发明的化合物LLS-B-EPT溶于大豆色拉油，按7.5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg的剂量腹腔给药，d1、4共2次。第8天称体重，逐个解剖取瘤称重，计算抑瘤率，进行统计处理。
抑瘤率(％)＝(对照组平均瘤重-用药组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100
表2.LLS-B-EPT对小鼠S180肉瘤生长的抑制作用
  组别   剂量mg/kg   给药方案   平均体重(g)   瘤重(g)X±SD   抑瘤率％
  给药前   解剖时
  对照LSPt-B-EPT 7.51530 ip d1，4   22.322.722.822.7   32.830.831.229   2.73±0.142.26±0.562.08±0.501.43±0.33 17.225.5*47.6*
                           *P＜0.01与对照组相比较
试验结果表明所发明的化合物LLS-B-EPT明显抑制小鼠S180肉瘤的生长，抑制作用具有剂量依赖性
(5)发明的化合物的亲脂性
按照中国药典2005版二部附录的溶解度测定方法，测定所发明的化合物25℃在有机溶剂和油脂类中的溶解度。结果表明所发明的化合物在有机溶剂和油脂类中的溶解度均高于7mg/ml，亲脂性好，脂水分配系数lgP为3.1～4.8。可以制备成靶向给药的脂质体，而Carboplatin和Oxaliplatin亲脂性很差。
                  表3：化合物的亲脂性数据(25℃，mg/ml)
  丙酮   花生油   橄榄油   正-辛醇   lgP
  LLS-B-DACH   35   10   15   85   4.8
  LLS-I-DACH   30   8   12   34   3.1
  LLS-B-EPT   35   7   10   30   3.4
  LLS-I-EPT   25   7   10   26   3.3
  Carboplatin   ＜0.01   ＜0.01   ＜0.01   ＜0.01
  Oxaliplatin   ＜0.01   ＜0.01   ＜0.01   ＜0.01

Claims (3)

1.亲脂性铂类抗肿瘤配合物，其特征在于：以中草药百里的有效成分百里酸根(3-异丙基-6-甲基水杨酸根)或食品添加剂3，5-二碘水杨酸根为离去基团，以1R，2R-环己二胺或2-异丙基-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基-1，3-二氧环戊烷为载体基团的铂(II)配合物，结构式为：
Figure A2006100487020002C1
LLS-DACH-I：R＝R′＝I，R″＝H                         LLS-EPT-I：R＝R′＝I，R″＝H
LLS-DACH-B：R＝CH(CH3)2，R′＝H，R″＝CH3         LLS-EPT-B：R＝CH(CH3)2，R′＝H，R″＝CH3
2.如权利要求1所述的亲脂性铂类抗肿瘤配合物的制备方法，其特征在于以cis-[PtA2I2](A2为载体基团1R，2R-环己二胺或2-异丙基-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基-1，3-二氧环戊烷)为原料，在水中与硝酸银定量反应，反应完全后过滤分离AgI，母液加入离去基团3-异丙基-6-甲基水杨酸或3，5-二碘水杨酸二钠盐，析出本发明的化合物的沉淀，然后溶于丙酮或乙醇中，过滤除去不溶物，母液加入稀碱水反析，得到纯品。
3.如权利要求1所述的亲脂性铂类抗肿瘤配合物，其特征在于该亲脂性铂类抗肿瘤配合物制备成脂质靶向给药，作为制备治疗癌症临床脂质靶向给药的抗肿瘤药物的应用。
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