CN102807576A

CN102807576A - 新型脂溶性双核Cu(II)抗癌配合物

Info

Publication number: CN102807576A
Application number: CN2012103230858A
Authority: CN
Inventors: 谢明进; 赵琦华; 陈红雁; 金毅
Original assignee: Yunnan University YNU
Current assignee: Yunnan University YNU
Priority date: 2012-09-05
Filing date: 2012-09-05
Publication date: 2012-12-05

Abstract

本发明涉及一种脂溶性希佛碱双核铜(II)抗癌配合物,N,N’-双水杨醛缩联胺合铜(II)。它的制备以CuAc₂·4H₂O为原料,在DMF溶剂中，和配体N,N’-水杨醛缩联胺定量反应，析出本发明的配合物的红褐色晶体。本发明配合物的抗癌活性高于顺铂和卡铂、有良好的脂溶性，用于临床治疗癌症。

Description

新型脂溶性双核Cu(II)抗癌配合物

技术领域

本发明涉及一类亲脂性的新型铜类抗肿瘤配合物，属于化学制药领域。

背景技术

化学疗法是目前人类对付癌症的三大手段之一，在临床上得到广泛应用。现在化学疗法使用的主要药物均属细胞毒性化合物，对癌细胞缺乏选择性和特异性，在杀死癌细胞的同时也极大伤害正常的组织细胞、导致严重的毒副作用[韩锐主编.肿瘤化学预防及药物治疗.北京医科大学中国协和医科大学联合出版社.北京,1991年]。化疗的基础是化疗药物，因此，世界各国每年都投入大量人力物力和财力进行抗癌药物的研究。

铜普遍存在于动植物中,是生命必需的微量元素,在生命过程中起着重要作用. 含硫席夫碱及其金属配合物具有抑菌、抗癌和抗病毒的生物活性[Science ，1995 , 268 , 998.] , 有些含O , N 席夫碱金属配合物具有仿酶催化活性[Inorg. Chem. 1996 , 35 (13) , 3792；Inorg. Chem. 1998 , 37 (12) , 2920.] . 多核配合物由于在催化,磁性材料,半导体和生物无机化学等领域的重要作用而日益引起人们的关注. 而氨基酸席夫碱配合物具有良好的生物生理活性,近年来得到人们的普遍重视。进一步的研究发现苯乙酮缩基硫脲与金属铜（II）形成的二齿配合物对小鼠移植性肿瘤S180腹水癌细胞生长有良好的抑制作用[赵喜荣，莫简，解放军药学学报，2002，17（3），137-139]。当表阿霉素、丝裂霉素C与铜配合物联合作用时，对Hela-S3人宫颈癌细胞的生长有显著的协调抑制作用[Anticancer Drugs,1996,7(4),469-475],铜、丙二酸衍生物的配合物与表阿霉素和顺铂联用对人乳腺癌和宫颈癌细胞的生长也有明显的协同抑制作用[Drugs. Exp. Clin. Res,1998, 24(2),93-104]。

目前，作为抗癌药物的金属药物主要是铂类抗癌药物。由于其抗癌活性强、作用谱较广，作用机制独特，与非铂类抗癌药物不产生交叉耐药性，是治疗许多肿瘤的首选药物，得到广泛使用。然而，铂类抗癌药物存在较大的毒副作用，接受治疗的癌症患者通常出现骨髓抑制如血小板低下、恶心呕吐、肾和神经损伤等严重毒副作用，因此研究毒性小的新型非铂类配合物仍是目前抗癌药研究的主要方向之一。由于铂类配合物的严重毒性和耐药性，而铜配合物的良好抗肿瘤活性，金属铜配合物成为无机抗癌配合物的研究重点。因此，研究新的具有较高生物活性的铜配合物是很有意义的。

发明内容

本发明目的是提供一种双核铜希佛碱脂溶性抗肿瘤配合物,具有抗癌活性高、脂溶性好的特征。

本发明的配合物的化学名为N,N’-双水杨醛缩联胺合铜(II) (简称[Cu₂(C₁₄H₁₂N₂O₂)₃])，其分子式C₄₂H₃₃Cu₂N₆O₆ ，其分子量FW=834.63，其化学结构为：

本发明化合物的制备方法是以水合肼为原料，加入水杨醛，制备出黄色配体[C₁₄H₁₂N₂O₂]；再在DMF溶液加入CuAc₂·4H₂O等摩尔定量反应，过滤，滤液在常温下静置后，得到本发明的配合物黄色粉末。其合成路线和化学反应如下：

本发明化合物具有良好的脂溶性，溶于乙醇、乙醚、丙酮等有机溶剂中，还溶于花生油、山茶油、橄榄油等脂类化合物中合成的铜席夫碱配合物作为非铂类抗肿瘤化合物，其比铂类抗肿瘤药物具有一定的优势：(1).铜金属是人体必需的微量元素，和铂相比具有较低的毒性；(2). 铜席夫碱配合物，有较好的水溶性和脂溶性，能保证水溶性和脂溶性的平衡，有利于化合物在体内的吸收和转运；(3).合成的铜多核席夫碱配合物，具有明显的抗肿瘤活性，这为多核化合物的抗肿瘤研究提供了新的证据。

实施方式

(1)配体N,N’-水杨醛缩二胺的合成：该席夫碱化合物的合成参照文献[B. Sreenivasulu, J. J. Vittal, [J]. Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43: 5769-5772]：称取水合肼50mmol(2.5g)，向其中缓慢滴加入溶有20mL水杨醛(50mmol, 6.1g)的无水甲醇溶液，边加边搅拌，溶液即变为黄色。之后，常温下充分反应后，得到大量的黄色沉淀，抽滤，THF 重结晶，即得该席夫碱的黄色固体12 g，真空干燥备用。产率：85%。特征结构参数为：元素分析(%)：理论值：C，69.99；H，5.03；N，11.66；实验值：C，70.01；H，5.06；N，11.61。

(2)本发明的配合物N,N’-双水杨醛缩联胺合铜(II) [Cu₂(C₁₄H₁₂N₂O₂)₃]的制备

取上述所得黄色固体(10mmol, 2.4g)，溶于DMF中，搅拌下缓慢滴加入CuAc₂·4H₂O (10mmol, 5.9g)的DMF溶液，立即出现黄色浑浊，常温下充分反应后，过滤，滤纸上的固体室温自然晾干，得到黄色粉沫7.2g。产率约为75%；Cu₂C₄₈H₄₉N₈O₉的元素分析(%)：理论值：C，57.13；H，4.89；N，11.11。实验值：C，57.11；H，4.92；N，11.10。UV(CH₃OH, nm): λ_max232nm(π-π^*), 265nm(π-π^*), 322nm(n-π^*)；IR(KBr, cm^-1)；3446.52w，3007.54w，2361.14w，1665.38w，1606.68w，1530.25w，1456.43w，1319.34w, 1195.67w, 1145.13w, 1022.11w, 967.05w, 904.57w, 859.38w, 752.99w, 589.91w, 463.03w; ¹ HNMR(500MHz, MeOD): δ7.6497(J=7.5, H, Phenyl-H); δ4.5623(J=4.0, H, Phenyl-H）；δ2.7066 (J=2.7, H, Phenyl-H)。

(3)发明配合物的体外抗肿瘤活性研究：我们将所合成的配合物进行了体外抗肿瘤活性试验，采用HepG2:人肝癌细胞株评价其体外活性：同时以顺铂和卡铂作为阳性对照。合成配合物初筛结果和GI₅₀结果如于表 1，2：

表 1 配合物对HepG2人肝癌细胞的初筛结果

样品名称	生长率(%)	浓度（μg/mL）
			[Cu₂(C₁₄H₁₂N₂O₂)₃]	-2.30	10.00
顺铂	68.15	10.00

表 2 初筛后的配合物对HepG2人肝癌细胞生长的GI₅₀值

样品名称	GI₅₀（μg/mL）	最小生长率(%)	最大浓度（μg/mL）
				[Cu₂(C₁₄H₁₂N₂O₂)₃]	0.39	-19.01	10.00
顺铂注射液	0.57	-41.26	50.00
				卡铂	1.82	2.79	10.00

从表1和表2的数据可知，对于HepG2人肝癌细胞，发明配合物的体外生长率明显低于顺铂，而高于卡铂，说明它们的体外抗肿瘤活性均低于顺铂。进一步从半数抑制浓度GI₅₀值可知，发明配合物的GI₅₀值是0.39μg/mL,明显低于顺铂注射液的0.57μg/mL和卡铂的1.82μg/mL，抗肿瘤活性分别是顺铂的1.5倍和卡铂的4.6倍，显示出良好的抗肿瘤活性。

(4)发明的化合物的脂溶性：按照中国药典2005版二部附录的溶解度测定方法，测定所发明的化合物25℃在有机溶剂和油脂类中的溶解度。结果如表3，表明所发明的配合物在有机溶剂和油脂类中的溶解度均高于10mg/ml，脂溶性好。

表3 化合物的溶解度数据（25℃，mg/ml）

	丙酮	乙酸乙酯	花生油	山茶油	橄榄油
						[Cu₂(C₁₄H₁₂N₂O₂)₃]	30	35	>10	>10	>10
Carboplatin	< 0.01	< 0.01	<0.01	<0.01	<0.01

Claims

1.一种双核铜(Ⅱ)配合物，化学名为N,N’-双水杨醛缩联胺合铜(Ⅱ)，其特征在于结构式为：

。

2.一种化学名为N,N’-双水杨醛缩联胺合铜(

)配合物的用途，其特征在于：用于制作抗肿瘤药物。

3.如权利要求2所述的N,N’-双水杨醛缩联胺合铜(

)配合物的用途，其特征在于，用于制作抗人肝癌细胞的药物。