CN103467397B - 一种双核铂(ii)配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种双核铂（II）配合物及其制备方法，以及该配合物作为抗肿瘤药物的应用。本发明提供的双核铂（II）配合物，是5-氯水杨醛缩-3-烷基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱双核铂（II）配合物。其制备方法：将5-氯水杨醛缩-3-烷基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱配体溶于无水甲醇，滴加等摩尔量的三乙胺，然后将等摩尔量四氯合铂（II）酸钾的水溶液滴加到上述配体的无水甲醇溶液中，搅拌，析出固体产物。本发明的配合物合成方法简单，结构稳定，晶体易得，细胞学试验表明，本发明双核铂（II）配合物对人癌细胞有显著的抑制作用，可在制备抗肿瘤药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及双核铂（II）配合物，具体涉及一种双核铂（II）配合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的重大疾病之一，近年来，由于环境恶化、不良生活习惯及人口老龄化等因素的影响，恶性肿瘤发病率呈明显上升趋势，恶性肿瘤已成为人类亟待攻克的医学难题之一，我国也已把抗肿瘤药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一。
自从1978年顺铂作为药物被批准用于肿瘤的临床治疗以来，金属配合物尤其是铂类化合物应用于医学领域的研究迅速发展起来。目前铂类抗肿瘤药物已成为肿瘤治疗中不可缺少的药物，除了顺铂以外，已有卡铂、奥沙利铂、萘达铂等多个抗肿瘤铂类药物应用于临床，但这些药物在临床使用过程中也表现出较大的毒性和一定的耐药性，这些不足在一定程度上限制了它们更广泛的使用，因此研制新型的铂类抗肿瘤药物仍具有重要的意义。
近年来双核铂配合物开始被尝试用作抗肿瘤药物，研究表明该类配合物有很好的体外抗肿瘤活性，它们可以多种结合方式与肿瘤细胞的DNA键合，对DNA构象和功能的破坏也更加严重，使得肿瘤细胞更难自我修复和更难耐受，是一类具有重要开发应用前景的新药，也是目前铂类抗肿瘤药物发展的重要方向之一，本发明涉及的双核铂（II）配合物结构在国内外尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双核铂（II）配合物及其制备方法，以及该配合物在制备抗肿瘤药物中应用。
本发明提供的一种双核铂（II）配合物，其结构式为：
本发明提供的一种双核铂（II）配合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）合成3-烷基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑（合成方法参照文献：化学试剂，2009，31(10)，785-788）；
（2）合成5-氯水杨醛缩-3-烷基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱配体（合成方法参照文献：化学试剂，2001，23(6)，344-345）；
（3）合成双核铂（II）配合物：按每毫摩尔配体加入20-40mL无水甲醇的量，将5-氯水杨醛缩-3-烷基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱配体溶于无水甲醇，滴加等摩尔量的三乙胺使配体溶解，然后将等摩尔量四氯合铂（II）酸钾溶于蒸馏水中，蒸馏水的体积为无水甲醇体积的1/10，搅拌下，将四氯合铂（II）酸钾的水溶液滴加到5-氯水杨醛缩-3-烷基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱配体的无水甲醇溶液中，室温避光搅拌10个小时后，析出固体产物，过滤，产物依次用蒸馏水、无水甲醇和乙醚洗涤，干燥得固体粉末产品，将固体粉末溶于二甲基亚砜溶液，室温放置两周后，析出块状晶体。
步骤中所述的烷基为甲基、乙基或丙基。
本发明制得的双核铂（II）配合物具有一定的体外抑制肿瘤生长活性，对乳腺癌MCF-7细胞增殖抑制的IC50为16.9-5.0μM，该类配合物可在制备抗肿瘤药物中应用。
本发明的优点和效果：本发明的配合物合成方法简单，配合物稳定，晶体易得，对体外乳腺癌MCF-7细胞增殖有显著的抑制作用，具有与顺铂同等甚至更优越的抑制MCF-7细胞增殖的作用，本发明的配合物具有抗肿瘤活性，为肿瘤治疗提供了一种新的药物开发途径。
附图说明
图1本发明5-氯水杨醛缩-3-甲基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱双核铂（II）配合物的晶体结构图
图2本发明5-氯水杨醛缩-3-乙基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱双核铂（II）配合物的晶体结构图
图3本发明5-氯水杨醛缩-3-丙基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱双核铂（II）配合物的晶体结构图
具体实施方式
下面结合附图和实例对本发明作进一步说明。
实施例1
配合物的制备及其表征：
（1）前提配体3-烷基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑（烷基分别为甲基、乙基和丙基）按文献方法制备。
（2）参照文献方法合成5-氯水杨醛缩-3-烷基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱配体。5-氯水杨醛缩-3-甲基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱化合物的元素分析测定：C10H9ClN4OS，括号内为理论值（%）：C，44.78(44.70)；H，3.35(3.38)；N，21.02(20.85)。
5-氯水杨醛缩-3-乙基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱化合物的元素分析测定：C11H11ClN4OS，括号内为理论值（%）：C，46.67(46.73)；H，4.02(3.92)；N，19.76(19.82)。
5-氯水杨醛缩-3-丙基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱化合物的元素分析测定：C12H13ClN4OS，括号内为理论值（%）：C，48.65(48.56)；H，4.51(4.42)；N，19.04(18.88)。
（3）合成本发明5-氯水杨醛缩-3-甲基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱双核铂（II）配合物：将1mmol（0.269g）5-氯水杨醛缩-3-甲基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱配体溶于30mL无水甲醇，滴加1mmol（150μl）的三乙胺使配体溶解，然后将1mmol（0.415g）四氯合铂（II）酸钾溶于3mL蒸馏水中，搅拌下，将四氯合铂（II）酸钾的水溶液滴加到5-氯水杨醛缩-3-甲基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱配体的无水甲醇溶液中，25℃避光搅拌10个小时后，析出固体产物，过滤，产物依次用蒸馏水、无水甲醇和乙醚多次洗涤，干燥，将固体粉末溶于二甲基亚砜溶液，室温放置两周后，析出黄色块状晶体。5-氯水杨醛缩-3-甲基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱双核铂（II）配合物固体粉末的元素分析测定：C40H32Cl4N16O4Pt2S4·CH3OH，括号内为理论值（%）：C，33.53(32.98)；H，2.52(2.43)；N，15.29(15.01)。
用1mmol（0.281g）5-氯水杨醛缩-3-乙基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱代替1mmol（0.269g）5-氯水杨醛缩-3-甲基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱配体，在同样条件下合成5-氯水杨醛缩-3-乙基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱双核铂（II）配合物，获得黄色块状晶体。该配合物固体粉末的元素分析测定：C44H40Cl4N16O4Pt2S4，括号内为理论值（%）：C，33.53(34.83)；H，2.54(2.66)；N，14.33(14.77)。
用1mmol（0.293g）5-氯水杨醛缩-3-丙基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱代替1mmol（0.269g）5-氯水杨醛缩-3-甲基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱配体，在同样条件下合成5-氯水杨醛缩-3-丙基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱双核铂（II）配合物，获得红色块状晶体。该配合物固体粉末的元素分析测定：C48H48Cl4N16O4Pt2S4·CH3OH，括号内为理论值（%）：C，37.25(36.66)；H，3.41(3.27)；N，14.01(13.96)。
在高倍显微镜下，挑选规则、透明的块状单晶颗粒用X-ray晶体衍射方法测试，并用SHELXTL-NT5.10版程序包解析出配合物晶体结构。配合物的晶体结构如附图1、附图2和附图3（为使结构清晰，删除氢原子和溶剂分子），有关晶体其它一些详细的信息列于表1和表2。在该双核铂（II）配合物中，中心原子铂为正二价，两个铂原子同时与四个5-氯水杨醛缩-3-烷基-4-氨基-5-巯基-1，2，4-三唑席夫碱配体中三唑硫酮的硫原子和三唑2位上的氮原子配位，同时金属铂与铂之间也成键，形成稳定的双核铂（II）配合物。
表1双核铂（II）配合物的晶胞及测量参数
表2双核铂（II）配合物的部分主要键长和键角数据(°)。
实施例2本发明双核铂（II）配合物体外抗肿瘤活性测定
将人乳腺癌细胞（MCF-7）在含有10%胎牛血清的培养基中与37℃、5%CO2培养箱中培养，用MTT法检测本发明双核铂（II）配合物对MCF-7细胞增殖的影响。实验取对数生长期的MCF-7细胞经消化、离心收集后配制成1mL的细胞悬液，由血球计数板测得细胞悬液内的细胞个数，取适量体积的该细胞悬液将其稀释成细胞密度约为1×10-4个/mL的细胞悬液，均匀接种于96孔板，每孔200μL，将96孔板放置在CO2培养箱中孵化，至细胞单层铺满孔低，加入5个浓度梯度的双核铂（II）配合物，每组设6个复孔。细胞继续在CO2培养箱中孵化48小时后，倒置显微镜下观察细胞形态变化，然后每孔加入20μLMTT（5mg/mL）溶液，继续孵育4小时，小心吸去上清液，每孔加入150的DMSO溶液，振荡10min，待底部蓝色结晶状固体完全溶解，用酶标仪测得各孔溶液490nm处的吸光度值A。以药物浓度为横坐标，细胞活率为纵坐标绘制细胞生长曲线。
细胞存活率（%）=（A实验组/A对照组）×100
实验结果表明，本发明双核铂（II）配合物对人乳腺癌细胞（MCF-7）有显著的抑制作用，并且抑制效果等同于甚至优于顺铂（如表3所示），因此，本发明的铂配合物可在制备抗肿瘤药物中应用。
表3双核铂（II）配合物抑制MCF-7细胞增殖的IC50值
Claims (3)
1.一种双核铂(II)配合物，其结构式为：
2.如权利要求1所述的一种双核铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)合成3-烷基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑；
(2)由步骤(1)所得的3-烷基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑合成5-氯水杨醛缩-3-烷基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑席夫碱配体；
(3)合成双核铂(II)配合物：按每毫摩尔配体加入20-40mL无水甲醇的量，将由步骤(2)所得的5-氯水杨醛缩-3-烷基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑席夫碱配体溶于无水甲醇，滴加等摩尔量的三乙胺使配体溶解，然后将等摩尔量四氯合铂(II)酸钾溶于蒸馏水中，蒸馏水的体积为无水甲醇体积的1/10，搅拌下，将四氯合铂(II)酸钾的水溶液滴加到5-氯水杨醛缩-3-烷基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑席夫碱配体的无水甲醇溶液中，室温避光搅拌10个小时后，析出固体产物，过滤，产物依次用蒸馏水、无水甲醇和乙醚洗涤，干燥得固体粉末产品；所述的烷基为甲基、乙基或正丙基。
3.如权利要求1所述的一种双核铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0407603A1 (en) * | 1988-12-29 | 1991-01-16 | TSUMURA & CO. | New binuclear platinum complex and antineoplastic agent containing same as active ingredient |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0407603A1 (en) * | 1988-12-29 | 1991-01-16 | TSUMURA & CO. | New binuclear platinum complex and antineoplastic agent containing same as active ingredient |
| CN101787051A (zh) * | 2009-12-01 | 2010-07-28 | 昆明贵金属研究所 | 一种水溶性羧桥双核Pt(Ⅱ)抗肿瘤配合物 |
| CN102807576A (zh) * | 2012-09-05 | 2012-12-05 | 云南大学 | 新型脂溶性双核Cu(II)抗癌配合物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 1,2,4-三唑类席夫碱三核Cu(II)配合物的合成及其生物活性研究;袁泽利，等;《光谱实验室》;20120731;第29卷(第4期);第2269-2272页 * |
| Nial J. Wheate,等.Multi-nuclear platinum complexes as anti-cancer drugs.《Coordination Chemistry Reviews》.2003,第241卷第133-145页. * |
| Ruthenium(III), Platinum(IV), Rhodium(III), Palladium(II) and Platinum(II) Complexes of Triazoline Thiones;S. K. Sengupta，等;《Synthesis and Reactivity in Inorganic and Metal-Organic Chemistry》;19801231;第10卷(第3期);第269-287页 * |
| Synthesis, Characterization, and Antitumor Activity of Azomethine Derivative of Triazole and Its Complexes with Copper(I) and Zinc(II) Salts;Shahriar Ghammamy，等;《Russian Journal of General Chemistry》;20130430;第83卷(第4期);第722-725页 * |
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