CN100500682C - 一种奈达铂的提纯方法 - Google Patents

一种奈达铂的提纯方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100500682C
CN100500682C CNB2007100203449A CN200710020344A CN100500682C CN 100500682 C CN100500682 C CN 100500682C CN B2007100203449 A CNB2007100203449 A CN B2007100203449A CN 200710020344 A CN200710020344 A CN 200710020344A CN 100500682 C CN100500682 C CN 100500682C
Authority
CN
China
Prior art keywords
iodide
bromide
content
water
silver content
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2007100203449A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101012245A (zh
Inventor
宗在伟
陈祥峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Haimei Science And Technology Industry Co ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CNB2007100203449A priority Critical patent/CN100500682C/zh
Publication of CN101012245A publication Critical patent/CN101012245A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100500682C publication Critical patent/CN100500682C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种奈达铂的提纯方法，该方法旨在降低奈达铂中的含银量。其提纯方法为：将奈达铂溶于40～80℃的水中，然后向奈达铂溶液中加入卤代盐MX[式中M＝Na、K、Ca、Ba、NH4或M＝(CnH2n+1)4N(n＝1～4)，X＝Cl、Br、I]，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥即得；其中奈达铂与水的重量比为1∶10～20；所述加入卤代盐MX[式中M＝Na、K、Ca、Ba、NH4或M＝(CnH2n+1)4N(n＝1～4)，X＝Cl、Br、I]的量与奈达铂中含银量的重量比为1～8∶1。经本发明方法制得的奈达铂含银量小于5ppm；含量大于99.5%，有关物质小于0.5%，质量稳定。

Description

一种奈达铂的提纯方法
技术领域
本发明涉及一种奈达铂的提纯方法，该方法旨在降低奈达铂中的含银量。
背景技术
奈达铂(nedaplatin)，是继顺铂、卡铂之后的新一代铂络合物类抗肿瘤药，商品名Aqupla，异名：254—S、NSC—375101D。奈达铂化学名为(Z)—二氨(羟基乙酸-O1，-O2，)铂，其结构式为：
Figure C200710020344D00031
分子式：C2H8N2O3Pt，分子量：303.18
顺铂作为70年代问世的抗肿瘤药，被公认是最重要的成果，现已广泛用于治疗多种实体瘤和非实体肿瘤。但顺铂在临床应用中容易出现耐药性，并有严重的肾毒性等副作用，限制了它的使用，许多学者先后又研制出卡铂和异丙铂，以寻求抗瘤谱不同或抗肿瘤作用更强，与顺铂没有交叉耐药性或毒性谱不同为目的络铂类。日本盐野义公司开发的奈达铂抗肿瘤药，于1995年6月首次获准上市用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌。奈达铂(Nedaplatin)的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少。但其肾毒性和胃肠道副反应与顺铂比较有所降低，无交叉耐药性，选择性释放药物及良好的可溶性等优点。临床试验中发现奈达铂对广泛实体瘤有效，对头颈部肿瘤40％以上的有效率，优于顺铂，对食道癌有效率大于50％，较顺铂高约20％，对子宫颈癌也有40％以上的有效率，为这些肿瘤患者提供了新的有效的临床选择。
目前JP59-222,497和US4,575,550披露了两种奈达铂的制备方法，用化学反应式表示如下：
方法一：
Figure C200710020344D00041
方法二：
Figure C200710020344D00042
无论采用上述那种制备方法，工艺过程中都涉及含金属银的原料，并且金属银都会带入到产品中。采用上述方法制备的奈达铂中，含银量在50～500ppm之间，导致产品纯度不高，质量不够稳定，在放置过程中颜色会逐渐变深，有关物质也会有所上升。另外当人体长期接触重金属，比如银等，会产生累积性神经毒性症状，并且在神经系统中发现重金属的沉积，故奈达铂原料药中重金属银(Ag)的含量为主要的杂质控制指标之一，要求严格控制，一般要求奈达铂原料药中含银量小于5ppm。因此提纯显得尤为重要，按一般常规的水重结晶精制方法，很难达到要求。水重结晶方法主要采用热溶解后冷却结晶或溶解后加入溶剂如乙醇、丙酮等析晶，但该方法很难有效去除微量银。研究结果表明，用水重结晶方法制得的奈达铂中含银量与奈达铂粗品中含银量没有大的差别。
发明内容
本发明的目的在于克服按上述提纯方法制得的奈达铂含银量高和产品质量不够稳定的不足之处，提供一种奈达铂的提纯方法，该方法可以降低奈达铂中含银量；经本发明方法制得的含银量极低的奈达铂制成的制剂可作为肿瘤治疗药物，可以减少重金属银在神经系统中沉积，降低神经毒性等毒副作用。
一种奈达铂的提纯方法是采取以下方案实现的：
将奈达铂溶于40～80℃的水中，然后向奈达铂溶液中加入卤代盐MX[式中M＝Na、K、Ca、Ba、NH4或M＝(CnH2n+1)4N(n＝1～4)，X＝Cl、Br、I]，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥即得；其中奈达铂与水的重量比为1：10～20；所述加入卤代盐MX[式中M＝Na、K、Ca、Ba、NH4或M＝(CnH2n+1)4N(n＝1～4)，X＝Cl、Br、I]的量与奈达铂中含银量的重量比为1～8：1，优选重量比为1～4：1。所述加入卤代盐MX[式中M＝Na、K、Ca、Ba、NH4或M＝(CnH2n+1)4N(n＝1～4)，X＝Cl、Br、I]为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化钡、氯化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四正丙基氯化铵、四正丁基氯化铵、溴化钠、溴化钾、溴化钙、溴化钡、溴化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四正丙基溴化铵、四正丁基溴化铵、碘化钠、碘化钾、碘化钙、碘化钡、碘化铵、四甲基碘化铵、四乙基碘化铵、四正丙基碘化铵、四正丁基碘化铵中的一种，优选加入碘化钾。
本发明的一种奈达铂的提纯方法操作简单，工艺重现性好，易于工业化生产。经本发明方法提纯的奈达铂含银量极低、质量稳定。经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量大于99.5％，有关物质小于0.5％。制得的奈达铂样品经室温留样放置6个月，各项考察指标包括外观色泽、含量、有关物质等与放置前比较未见明显变化。经本发明方法制得的含银量极低的奈达铂制成的制剂可用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌，可以减少重金属银在神经系统中沉积，降低神经毒性等毒副作用。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
将含银为300ppm奈达铂20g溶于200ml的80℃水中，加入碘化钾24mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂14.4g，收率：72.0％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于3ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.95％，有关物质为0.09％。
高效液相色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇—0.01mol/L枸橼酸溶液(用三乙胺调节pH值至6.0)(30:70)为流动相，检测波长为220nm。理论板数按奈达铂峰计算应不低于1500。
实施例2：
将含银为100ppm奈达铂5g溶于90ml的60℃水中，加入碘化钾3mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂3.4g，收率：68％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.86％，有关物质为0.12％。
实施例3：
将含银为500ppm奈达铂4g溶于60ml的70℃水中，加入碘化钾16mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂2.8g，收率：70％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.81％，有关物质为0.17％。
实施例4：
依照一般的水重结晶方法提纯奈达铂：将含银为300ppm奈达铂10g溶于100ml的80℃水中，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂7.6g，收率：76.0％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量为250ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.25％，有关物质为0.79％。
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4的奈达铂样品于室温留样放置6个月，与放置前比较外观色泽、含量、有关物质等指标的变化；结果表明：奈达铂(实施例1、实施例2、实施例3)各项考察指标包括外观色泽、含量、有关物质等与放置前比较未见明显变化。奈达铂(实施例4)各项考察指标包括外观色泽、含量、有关物质等与放置前比较均有较大变化，外观色泽逐渐加深，含量和有关物质逐渐降低，实验结果见下表。
表 奈达铂室温留样分析结果
Figure C200710020344D00071
实施例5：
将含银为350ppm奈达铂3g溶于60ml的50℃水中，加入碘化钾3mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂2.2g，收率：73.3％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于3ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.78％，有关物质为0.23％。
实施例6：
将含银为400ppm奈达铂10g溶于150ml的70℃水中，加入碘化钾4mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂7.5g，收率：75％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于3ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.71％，有关物质为0.30％。
实施例7：
将含银为300ppm奈达铂3g溶于60ml的40℃水中，加入氯化钠3mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂2.3g，收率：76.7％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.69％，有关物质为0.29％。
实施例8：
将含银为400ppm奈达铂5g溶于50ml的80℃水中，加入氯化钡二水合物8mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂3.6g，收率：72％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.59％，有关物质为0.40％。
实施例9：
将含银为400ppm奈达铂5g溶于50ml的80℃水中，加入氯化铵10mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂3.4g，收率：68％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.64％，有关物质为0.36％。
实施例10：
将含银为200ppm奈达铂4g溶于70ml的70℃水中，加入四甲基氯化铵5mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂2.7g，收率：67.5％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.69％，有关物质为0.30％。
实施例11：
将含银为200ppm奈达铂4g溶于70ml的70℃水中，加入四正丁基氯化铵5mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂2.8g，收率：70％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.59％，有关物质为0.41％。
实施例12：
将含银为400ppm奈达铂5g溶于5.0ml的80℃水中，加入溴化钾10mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂3.6g，收率：72％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.71％，有关物质为0.28％。
实施例13：
将含银为300ppm奈达铂3g溶于54ml的60℃水中，加入溴化钙二水合物3mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂2.2g，收率：73.3％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.65％，有关物质为0.33％。
实施例14：
将含银为50ppm奈达铂10g溶于150ml的70℃水中，加入溴化钠2mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂7.3g，收率：73％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.66％，有关物质为0.33％。
实施例15：
将含银为200ppm奈达铂4g溶于70ml的70℃水中，加入四乙基溴化铵5mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂2.7g，收率：67.5％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.60％，有关物质为0.39％。
实施例16：
将含银为200ppm奈达铂4g溶于70ml的70℃水中，加入四正丙基溴化铵6mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂2.6g，收率：65.0％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.65％，有关物质为0.35％。
实施例17：
将含银为400ppm奈达铂5g溶于50ml的80℃水中，加入碘化钙六水合物10mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂3.5g，收率：70％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.69％，有关物质为0.31％。
实施例18：
将含银为400ppm奈达铂5g溶于50ml的80℃水中，加入碘化钠16mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂3.4g，收率：68％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.72％，有关物质为0.26％。
实施例19：
将含银为350ppm奈达铂3g溶于60ml的60℃水中，加入四乙基碘化铵3mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂2.2g，收率：73.3％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.68％，有关物质为0.33％。
实施例20：
将含银为100ppm奈达铂3g溶于60ml的70℃水中，加入四正丙基碘化铵3mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂2.0g，收率：66.7％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.72％，有关物质为0.26％。
实施例21：
将含银为50ppm奈达铂15g溶于150ml的80℃水中，加入四正丁基碘化铵3mg，搅拌10分钟，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥得奈达铂10.6g，收率：70.7％。
经原子吸收分光光度法检测，奈达铂中含银量小于5ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.59％，有关物质为0.40％。

Claims (3)

1、一种奈达铂的提纯方法，其特征在于将奈达铂溶于40～80℃的水中，然后向奈达铂溶液中加入卤代盐MX，冷却静置后滤膜过滤，减压浓缩，过滤干燥即得；其中奈达铂与水的重量比为1：10～20；所述加入卤代盐MX的量与奈达铂中含银量的重量比为1～8：1；
所述的卤代盐MX，其中M＝Na、K、Ca、Ba、NH4或M＝(CnH2n+1)4N，n＝1～4，X＝Cl、Br、I。
2、根据权利要求1所述的一种奈达铂的提纯方法，其特征在于加入卤代盐MX为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化钡、氯化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四正丙基氯化铵、四正丁基氯化铵、溴化钠、溴化钾、溴化钙、溴化钡、溴化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四正丙基溴化铵、四正丁基溴化铵、碘化钠、碘化钾、碘化钙、碘化钡、碘化铵、四甲基碘化铵、四乙基碘化铵、四正丙基碘化铵、四正丁基碘化铵中的一种。
3、根据权利要求1所述的一种奈达铂的提纯方法，其特征在于加入卤代盐MX的量与奈达铂中含银量的重量比为1～4：1。
CNB2007100203449A 2007-02-14 2007-02-14 一种奈达铂的提纯方法 Expired - Fee Related CN100500682C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2007100203449A CN100500682C (zh) 2007-02-14 2007-02-14 一种奈达铂的提纯方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2007100203449A CN100500682C (zh) 2007-02-14 2007-02-14 一种奈达铂的提纯方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101012245A CN101012245A (zh) 2007-08-08
CN100500682C true CN100500682C (zh) 2009-06-17

Family

ID=38699986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2007100203449A Expired - Fee Related CN100500682C (zh) 2007-02-14 2007-02-14 一种奈达铂的提纯方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100500682C (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102417522B (zh) * 2011-10-20 2014-11-26 南京工业大学 一种奈达铂的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4575550A (en) * 1981-01-23 1986-03-11 Shionogi & Co., Ltd. Platinum complexes
CN1846677A (zh) * 2006-01-18 2006-10-18 济南帅华医药科技有限公司 一种含氟尿嘧啶增效剂的缓释注射剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4575550A (en) * 1981-01-23 1986-03-11 Shionogi & Co., Ltd. Platinum complexes
CN1846677A (zh) * 2006-01-18 2006-10-18 济南帅华医药科技有限公司 一种含氟尿嘧啶增效剂的缓释注射剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN101012245A (zh) 2007-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103467528B (zh) 一种洛铂的制备方法
AU2014330867A1 (en) Process for the preparation of xanthohumol
CN100500681C (zh) 一种含银量极低的奈达铂的制备方法
CN100500682C (zh) 一种奈达铂的提纯方法
TWI599361B (zh) 磷酸鉑（ｐｈｏｓｐｈａｐｌａｔｉｎ）化合物之合成與純化方法及其用途
US7605282B2 (en) Process for the preparation of an oxaliplatin preparation
CN101475600A (zh) 一种合成抗肿瘤药物卡铂的新方法
CN108864236B (zh) 一种1,2,3,4,6-o-五没食子酰葡萄糖锗络合物及其制备方法和应用
CN110128385A (zh) 一种通过十二酰氯化学修饰的槲皮素衍生物及其合成方法
CN100494210C (zh) 一种精制奈达铂的方法
CN111377813A (zh) 一种合成苯丙炔酸的催化剂、其制备方法及其应用
JP3044512B2 (ja) 白金錯体の製造方法
WO2014017653A1 (ja) カプセル型化合物、陰イオン除去剤、及び陰イオン除去方法
CN100582115C (zh) 一种合成抗肿瘤药物卡铂的方法
CN101302236B (zh) 一种合成抗肿瘤药物奈达铂的方法
KR102259309B1 (ko) P1, p4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트의 정제 방법
CN101891771B (zh) 一种制备奥沙利铂的方法
EP2998275B1 (en) Process for the preparation and/or purification of ruthenium(III) chloride
CN106660827B (zh) 制备和/或提纯三氯化钌(iii)的方法
MX2011013063A (es) Procedimiento para la preparacion de complejos de 1,2-diamino-ciclohexano-platino (ii).
CN113117726B (zh) 一种合成苯丙炔酸的成型催化剂及其制备和应用
JP2005029505A (ja) アミノオリゴ糖の精製方法
CN105293594B (zh) 一种顺铂的合成方法
JP2004262766A (ja) 低カリウム塩化ナトリウム系医用材料及びその製造方法
JP4889139B2 (ja) 沃素の回収法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NANJING HIMAY SCIENCE TECHNOLOGY CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: JIANGSU AOSAIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Effective date: 20090717

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20090717

Address after: Dongshan street Jiangning District Nanjing City gold road in Jiangsu province 7119

Patentee after: Nanjing Haimei Science and Technology Industry Co.,Ltd.

Address before: No. 699, Jian Lu, Science Park, Jiangning, Jiangsu, Nanjing

Patentee before: JIANGSU AOSAIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090617

Termination date: 20220214

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee