CN102417522B - 一种奈达铂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种奈达铂的制备方法。其制备方法为：顺二碘二氨合铂与硝酸银10-90℃反应0.5-8小时，过滤，将滤液置入由阳极(石墨棒)和阴极(不锈钢)组成的电解池中，调节电解电压、电流，使溶液中残余银离子在阴极上还原析出，过滤，向滤液中加入羟基乙酸钠，调节pH至中性，于40-70℃反应3-10小时，减压浓缩，析晶，过滤，洗涤滤饼，干燥即得奈达铂。其中顺二碘二氨合铂与硝酸银反应摩尔比为1∶2，顺二碘二氨合铂与羟基乙酸钠反应摩尔比为1∶1。所述电解电压0.6-3.0伏，电流5-200毫安。经本发明方法制得的奈达铂含银量小于1.0ppm，含量大于99.00％，有关物质小于1.00％，质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种奈达铂的制备方法。
背景技术
奈达铂(Nedaplatin)，化学名为(SP-4-3)-二氨[(羟基-κO)乙酸(2-)-κO]铂，英文化学名为(SP-4-3)-Diammine[(hydroxy-κO)acetato(2-)-κO]platinum，CAS[95734-82-0]，分子式：C2H8N2O3Pt，结构式为：
奈达铂是继顺铂、卡铂之后的新一代铂类抗肿瘤药。奈达铂由日本盐野义制药公司研究开发，于1995年首次在日本获准上市，用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。临床研究表明，奈达铂抗癌谱广，对多种实体瘤有效。对头颈部肿瘤的有效率超过40％，优于顺铂；对肺癌疗效与顺铂相当；对食道癌的有效率超过50％，高出顺铂约20％；对子宫颈癌的有效率超过40％。奈达铂的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小减少，但其耳毒性、肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低，与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性。该药水溶性是顺铂的10倍，无需水化利尿，使用方便。奈达铂为肿瘤患者的临床治疗提供了更多的选择。
文献报道的奈达铂制备方法主要有(用化学反应式表示)：
方法1：(JP59,222,497)
方法2：(US4,575,550)
方法3：(中国医药工业杂志2003，34(6)：268)
方法4：(CN200810058604.6；中国新药杂志2009，18(19)：1886)
方法5：(CN200910094048.2；无机化学学报2009，25(8)：1375)
方法1需使用离子交换树脂，操作麻烦，生产成本高；方法3使用硫酸银，会引入新的钡离子杂质；方法4、5使用羟基乙酸银，增加了反应步骤。方法2最初的文献(JP59,222,497)收率很低(15％)，后几经改进，收率可达50-60％，已成为奈达铂较为方便、经济的制备方法，也是目前国内外制药公司规模生产采用的方法。
上述制备方法大都使用银盐(硝酸银、硫酸银、羟基乙酸银等)，常规精制方法(如重结晶)很难将最终产品奈达铂中残余的银离子除尽，不可避免地造成银离子超标，银残留量在50-500ppm之间。银离子超标会导致药物产生相关的毒副反应(如出现累积性神经毒性症状)，还会因银离子存在影响药物(原料药及制剂)的稳定性(贮藏易发黑或出现黑色颗粒物)。欧美药品标准要求铂类抗肿瘤药物控制银离子残留在5ppm以下。现今，控制奈达铂原料药含银量小于5ppm，已成为药品质量控制的重要指标之一。
专利文献CN200710020343.4、CN200710020344.9及CN200710022407.4描述了2种获得含银量极低奈达铂的制备方法。
一种方法(CN200710020343.4)是在制备反应中间环节除银：将顺二碘二氨合铂与硝酸银10-30℃反应3-8小时，生成水合物硝酸顺二水二氨合铂(中间体)溶液，过滤，向滤液中加入碘化钾以除去微量银，10-30℃反应0.5-1小时后滤膜过滤，向溶液中加入羟基乙酸钠，调节pH至中性，于50-60℃反应3-10小时，减压浓缩，过滤干燥即得含银量极低的奈达铂。其中顺二碘二氨合铂与硝酸银反应摩尔比为1∶2；顺二碘二氨合铂与羟基乙酸钠反应摩尔比为1∶1；加入碘化钾的量与硝酸银的量摩尔比为0.1-0.01∶1。所得奈达铂含银量小于5ppm，含量大于99.0％，有关物质小于1.0％。
另一种方法(CN200710020344.9；CN200710022407.4)是在制备反应最后环节(获得奈达铂粗品)时除银：将粗品奈达铂溶于适量的热水中，向奈达铂溶液中加入碘化钾，过滤(除去残余的银离子)，滤液减压浓缩，过滤、干燥即得含银量极低的奈达铂。或向滤液中加入1-5倍体积量的甲醇(或乙醇、丙酮)析晶，冷却析晶，过滤、干燥即得。
这两种方法都使用了添加碘化钾(或卤化盐)与残余银离子生成碘化银沉淀的方法除去银离子。因制备反应中间环节(制备中间体——硝酸顺二水二氨合铂)以及制备反应最后环节(获得奈达铂粗品)时，都难以快速测定中间体或奈达铂粗品中残留银离子的量(准确测定银的残留量，需要专门的仪器，耗用较长的时间)，存在难以准确掌握碘化钾的使用量的问题。碘化钾使用欠量，会致使银离子不能完全被除去。碘化钾使用过量，会给最终奈达铂产品中引入新的杂质(碘离子)；过量的碘化钾可能会与奈达铂反应产生新的杂质；过量的碘化钾还会与碘化银沉淀生成稳定的配合物(AgI2)-，促使碘化银沉淀部分溶解，不利于除去银离子。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的问题，提供一种奈达铂的制备方法，采用电化学方法即利用电解法使溶液中残余银离子在阴极板上还原析出，将其去除，从而制得含银量极低的奈达铂。
本发明的制备方法是采取以下技术方案实现：
本发明的方法在于制备奈达铂中间体——硝酸顺二水二氨合铂溶液时，采用电解法使溶液中残余银离子在阴极上还原析出，除去微量银，从而制得含银量极低的奈达铂。具体实施方法为：顺二碘二氨合铂与硝酸银10-90℃反应0.5-8小时，过滤，将滤液置入由阳极(石墨棒)和阴极(不锈钢板)组成的电解池中，调节电压0.6-3.0伏、电流5-200毫安，通电电解，至阴极(不锈钢板)上析出的沉积物无明显增加，取出电极，过滤，向滤液中加入羟基乙酸钠，调节pH至中性，于40-70℃反应3-10小时，减压浓缩，析晶，过滤、洗涤滤饼、干燥即得。其中顺二碘二氨合铂与硝酸银反应摩尔比为1∶2，顺二碘二氨合铂与羟基乙酸钠反应摩尔比为1∶1。
本发明操作简单、直观，无需向反应液中添加新的化学试剂，不会引入新的杂质，工艺重现性好，易于工业化生产。经本发明方法制备的奈达铂中银离子能控制在1.00ppm以下，伴生杂质少，奈达铂含量大于99.00％，有关物质小于1.00％，质量稳定。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的制备方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
于反应瓶中加入顺二碘二氨合铂19.32g(0.04mol)和去离子水90ml，搅拌下加入由硝酸银13.59g(0.08mol)和去离子水50ml配成的溶液，25℃避光搅拌反应5h。滤除黄色碘化银固体，得亮黄色滤液(硝酸顺二水二氨合铂溶液)。
将滤液置于200mL烧杯中，插入阳极(石墨柱，Φ0.8×4.0cm)和阴极(不锈钢板，3.0×4.0cm)，极距1cm，调节电解电压1.75伏，电流20毫安，通电电解2h(至不锈钢板上析出的黑色沉积物无明显增加)。HPLC跟踪表明，电解前后反应液主成分及杂质无明显变化。
过滤，向滤液中加入3.92g羟基乙酸钠(0.04mol)，用2M氢氧化钠溶液调节pH至7.0，加热60℃，搅拌反应6小时。减压浓缩，析晶，过滤，少量冰水洗涤滤饼，干燥得奈达铂6.78g，收率55.9％。
经原子吸收光谱法检测，奈达铂中含银量0.35ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.36％，有关物质＜1.00％。
实施例2
于反应瓶中加入顺二碘二氨合铂19.32g(0.04mol)和去离子水90ml，搅拌下加入由硝酸银13.59g(0.08mol)和去离子水50ml配成的溶液，20℃避光搅拌反应6h。滤除黄色碘化银固体，得亮黄色滤液(硝酸顺二水二氨合铂溶液)。
将滤液置于200mL烧杯中，电解装置同实施例1，调节电解电压1.50伏，电流10毫安，通电电解3h(至不锈钢板上析出的沉积物无明显增加)。HPLC跟踪表明，电解前后反应液主成分及杂质无明显变化。
过滤，向滤液中加入3.92g羟基乙酸钠(0.04mol)，用2M氢氧化钠溶液调节pH至7.0，加热60℃，搅拌反应7小时。减压浓缩，析晶，过滤，少量冰水洗涤滤饼，干燥得奈达铂6.42g，收率52.9％。
经原子吸收光谱法检测，奈达铂中含银量0.38ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.53％，有关物质＜1.00％。
实施例3
于反应瓶中加入顺二碘二氨合铂19.32g(0.04mol)和去离子水90ml，搅拌下加入由硝酸银13.59g(0.08mol)和去离子水50ml配成的溶液，25℃避光搅拌反应5h。滤除黄色碘化银固体，得亮黄色滤液(硝酸顺二水二氨合铂溶液)。
向滤液中加入3.92g羟基乙酸钠(0.04mol)，用2M氢氧化钠溶液调节pH至7.0，加热60℃，搅拌反应6小时。减压浓缩，析晶，过滤，少量冰水洗涤滤饼，干燥得奈达铂6.51g，收率53.7％。
经原子吸收光谱法检测，奈达铂中含银量83ppm；采用高效液相色谱法分析，奈达铂含量为99.11％，有关物质＜1.00％。
Claims (5)
1.一种奈达铂的制备方法，其特征在于由顺二碘二氨合铂与硝酸银反应，滤除碘化银，制得水合物硝酸顺二水二氨合铂溶液，将水合物溶液置入由阳极和阴极组成的电解池中，调节电解电压为0.6-3.0伏、电流为5-200毫安，使溶液中残余银离子在阴极上还原析出，过滤，向滤液中加入羟基乙酸钠，调节pH至中性，加热反应，减压浓缩，析晶，过滤、洗涤滤饼、干燥即得奈达铂；其中顺二碘二氨合铂与硝酸银的摩尔比为1∶2；所述顺二碘二氨合铂与硝酸银反应的反应温度为10-90℃，反应时间为0.5-8小时；羟基乙酸钠与顺二碘二氨合铂的摩尔比为1∶1；所述加热反应的反应温度为40-70℃，反应时间为3-10小时；电解池的阴极是不锈钢板、钛板、银板、铜板、铁板中的一种，阳极是石墨棒。
2.根据权利要求1所述的一种奈达铂的制备方法，其特征在于阴极为不锈钢板。
3.根据权利要求1所述的一种奈达铂的制备方法，其特征在于电压为1.75伏，电流为20毫安。
4.根据权利要求1所述的一种奈达铂的制备方法，其特征在于所述顺二碘二氨合铂与硝酸银反应的反应温度为25℃，反应时间为5小时。
5.根据权利要求1所述的一种奈达铂的制备方法，其特征在于所述加热反应的反应温度为60℃，反应时间为6小时。
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