CN103896970B - 2-吡啶甲醇铜配合物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2-吡啶甲醇铜化合物及其制备方法，是将Cu(OAc)2·H2O溶于乙醇与乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入2-吡啶甲醇，加入三乙胺，和叠氮酸钠，继续常温搅拌用溶液培养得到绿色晶体。熔点是256-258℃。该化合物的最高产率达63.5%。本发明铜化合物具有较高的抗癌活性，可以其为原料制备治疗人肺癌、人结肠癌的药物，与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比，本发明铜配合物具有抗癌活性较高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等特点。为开发抗癌药物提供了新途径。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体是涉及2-吡啶甲醇铜配合物及制备方法和应用。
背景技术
金属配合物近几年来被广泛的应用于医药领域，尽管它们的反应机理还不是完全被理解(V. Milacic, D. Chen, L.
Ronconi, K.R. Landis-Piwowar, D. Fregona, Q.P. Dou, Cancer Res. 2006; 66:
10478.)。大家众所周知的是金属离子的加入不仅可以加速药物作用还可以提高有机配体的效能(Z.A. Siddiqi, M. Khalid,
S. Kumar, M. Shahid, S. Noor, Eur. J. Med. Chem. 2010; 45: 264.)。1912年，德国就用一种由铜的氯化物和蛋黄素组成的混合物来治疗患有面部癌的病人。这一治疗的成功说明铜化合物具有抗癌功能。总之，铜在生物体内的必要性以及抗癌活性吸引了我们合成铜的金属配合物。
2-吡啶甲醇作为一种可以提供N、O原子配位的一种重要的配体，它可以用作螯合剂与金属铜离子螯合形成金属配合物并研究它们的抗癌活性。目前关于2-吡啶甲醇的铜化合物在抗癌活性方面未进行报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明旨在提供2-吡啶甲醇铜配合物及制备方法和应用。本发明是通过以下技术方案实现的：
以2-吡啶甲醇铜配合物的结构式如下：
。
本发明还提供了2-吡啶甲醇铜化合物的制备方法，将Cu(OAc)2·H2O溶于乙醇与乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入2-吡啶甲醇、三乙胺、叠氮酸钠，继续常温搅拌反应完毕。用溶液培养得到绿色晶体。
前面所述的制备方法，优选的方案在于：一水合乙酸铜、2-吡啶甲醇、三乙胺、叠氮酸钠物质的量之比为：1.0-2.0:1.5-3.0:1.0-2.0:0.5-1。
前面所述的制备方法，优选的方案在于：将1mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入1.5mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1mmol三乙胺，0.5-1小时后加入0.5mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。
本发明还提供了2-吡啶甲醇铜配合物在治疗人肺癌和人结肠癌药物中的应用。
以2-吡啶甲醇铜的制备方法，步骤为：将1mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入1.5mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1mmol三乙胺，1小时后加入0.5mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达63.5%；以一水合乙酸铜、2-吡啶甲醇、三乙胺、叠氮酸钠物质的量之比为：1.0-2.0:1.5-3.0:1.0-2.0
0.5-1适宜范围。
本发明的铜配合物经X-单晶衍射分析，晶体学数据如下：配合物属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：a = 10.1982(9) Å，b = 13.7631(13) Å，c = 14.6278(13) Å，α = 90°，β = 104.8940(10) °，γ = 90°，V = 1984.2(3) Å3，Z = 2，D = 1.665 Mg·m-3，μ = 2.189 mm-1，F(000) = 1016，2.54 < θ < 25.02，晶体尺寸大小为0.2×0.17×0.1 mm，独立衍射点为9941，R 1 = 0.0371，wR 2 = 0.0936。
所述的以2-吡啶甲醇为配体的铜配合物的制备及其在治疗人肺癌细胞（A-549）和人结肠癌细胞（HCT-116）药物中的应用。
本发明的铜配合物的分子式为[Cu4(hmp)4(CH3COO)4.4H2O]
(hmp-=2-吡啶甲醇)，且具有较高的抗癌活性，可以其为原料制备治疗人肺癌和人结肠癌的药物。与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比，本发明的铜配合物具有抗癌活性较高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等优点，可为研发抗癌药物提供新的思路和方法。
具体实施方式
下面结合实施例和实验例对本发明作进一步的说明：
实施例1：
将1mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入1.5mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1mmol三乙胺，1小时后加入0.5mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达63.5%；
本发明的铜配合物经X-单晶衍射分析，晶体学数据如下：配合物属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：a = 10.1982(9) Å，b = 13.7631(13) Å，c = 14.6278(13) Å，α = 90°，β = 104.8940(10) °，γ = 90°，V = 1984.2(3) Å3，Z = 2，D = 1.665 Mg·m-3，μ = 2.189 mm-1，F(000) = 1016，2.54 < θ < 25.02，晶体尺寸大小为0.2×0.17×0.1 mm，独立衍射点为9941，R 1 = 0.0371，wR 2 = 0.0936。
实施例2：
将1.1mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入1.65mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1.1mmol三乙胺，1小时后加入0.55mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达62.1%；
实施例3：
将1.2mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入1.8mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1.2mmol三乙胺，1小时后加入0.6mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达62.3%；
实施例4：
将1.3mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入1.95mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1.3mmol三乙胺，1小时后加入0.65mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达60.8%；
实施例5：
将1.4mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入2.1mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1.4mmol三乙胺，1小时后加入0.7mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达59.1%；
实施例6：
将1.5mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入2.25mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1.5mmol三乙胺，1小时后加入0.75mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达58.7%；
实施例7：
将1.6mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入2.4mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1.6mmol三乙胺，1小时后加入0.8mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达60.2%；
实施例8：
将1.7mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入2.55mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1.7mmol三乙胺，1小时后加入0.85mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达59.4%；
实施例9：
将1.8mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入2.7mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1.8mmol三乙胺，1小时后加入0.9mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达58.4%；
实施例10：
将1.9mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入2.85mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入1.9mmol三乙胺，1小时后加入0.95mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达61.6%；
实施例11：
将2mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10ml乙醇与10ml乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入3mmol 2-吡啶甲醇，15分钟后加入2mmol三乙胺，1小时后加入1mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时。用溶液培养得到绿色晶体。熔点为256℃,该化合物的最高产率达59.8%；
上述实施例1-11可得，以一水合乙酸铜、2-吡啶甲醇、三乙胺、叠氮酸钠物质的量之比为：1.0-2.0:1.5-3.0:1.0-2.0
0.5-1适宜范围，所得配合物的产率较高，达到了预期的目标。得到的2-吡啶甲醇铜配合物的考核指标如下：外观，绿色固体；熔点为256℃,产率最高达63.5%。
实验例：本发明的以2-吡啶甲醇为配体的铜配合物的体外抗癌活性测试定时通过MTT实验方法实现，其原理为：
MTT分析法：以代谢还原3-(4,5-dimethylthiazil-2-yl)-2,5-diphenyl
terrazolium bromide为基础。活细胞线粒体中存在的与NADP相关的脱氢酶可将黄色MTT还原成不溶性的蓝紫色的甲瓒，而死细胞中无此酶，MTT不能被还原。用DMSO溶解甲瓒后，用酶标仪测定其特征波长的光密度，并进行有关数据处理，得出结论。
以MTT分析法对人肺癌A-549细胞株和人结肠癌HCT-116细胞株进行分析，测定其IC50值，结果如表1所示，结论为：本发明的抗癌药物对人肺癌细胞和人结肠癌细胞具有较高的抗癌活性，可作为抗癌药物的候选化合物。
表1 以2-吡啶甲醇为配体的铜配合物抗癌药物
体外活性测试数据
| 人肺癌细胞 | 人结肠癌细胞 | |
| 化合物/IC50 (μM) | 2.76 | 8.61 |
| 方法 | MTT | MTT |
| 细胞株 | A-549 | HCT-116 |
Claims (2)
1.一种2-吡啶甲醇铜配合物的制备方法，其特征是，将Cu(OAc)2·H2O溶于乙醇与乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入2-吡啶甲醇，后加入三乙胺，再加入叠氮酸钠，继续常温搅拌，用溶液培养得到绿色晶体；2-吡啶甲醇铜配合物结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将1mmol Cu(OAc)2·H2O溶于10mL乙醇与10mL乙腈的混合溶液中，在搅拌下加入1.5mmol2-吡啶甲醇，15分钟后加入1mmol三乙胺，1小时后加入0.5mmol叠氮酸钠，继续常温搅5-6小时，用溶液培养得到绿色晶体。
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