CN108558952A - 一种2-苯基吡啶双核钯(ii)配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种2-苯基吡啶双核钯(ii)配合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2‑苯基吡啶双核钯(II)配合物，该配合物的结构式如下所示本发明还公开了所述2‑苯基吡啶双核钯(II)配合物的制备方法，将冰醋酸、醋酸钯和2‑苯基吡啶混合均匀，在搅拌加热下反应完全，冷却至室温，除去冰醋酸，得到红棕色液体，加入极性溶剂，静置至黄色晶体析出完全，即得2‑苯基吡啶双核钯(II)配合物。本发明还公开了所述2‑苯基吡啶双核钯(II)配合物的应用。本发明所述2‑苯基吡啶双核钯(II)配合物具有明显的体外抗肿瘤活性和细胞毒性选择性，制备方法简单，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及双核金属配合物，尤其涉及2-苯基吡啶双核钯(II)配合物及其制备方法和应用。
背景技术
随着我国社会经济的高速发展，工业化、城市化和老龄化日渐加剧，人口增长，生活方式改变，居民癌症发病水平呈上升趋势。此时，抗癌药物及其对遗传物质作用机理的研究具有非常有重要的理论价值和现实意义。
顺铂自从上世纪70年代被发现可以抑制肿瘤细胞生长后，就广泛应用于癌症化学治疗，在化疗药物中占有非常重要的位置。顺铂类抗癌药物具有抗癌谱广、作用强、与多种抗癌药物有协同作用等特点，在治疗肺癌、卵巢癌、膀胱癌、睾丸癌、头颈癌、食道癌、胃癌等方面作为一线药物，特别是睾丸癌早期治愈率达100％、卵巢癌早期治愈率达80％以上。然而顺铂类抗癌药物具有较大的细胞毒性，接收治疗的患者会出现副作用，且在治疗过程中会逐渐产生耐药性。因此，研发一种高效、低毒的靶向性非铂类抗癌化疗药物，为肿瘤的治疗提供更多更好的选择迫在眉睫。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种2-苯基吡啶双核钯(II)配合物。该配合物能抑制肿瘤细胞的活性，且对人体正常肝细胞的毒副作用小。
本发明上述目的通过以下技术方案来实现：一种2-苯基吡啶双核钯(II)配合物，其晶体学和结构修正数据见表1，其结构式如下式所示。
表1 2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的晶体学和结构修正数据
本发明的第二个目的在于提供上述2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案来实现：一种2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将冰醋酸置于装有醋酸钯和2-苯基吡啶的反应容器中，混合均匀，得到混合溶液；
(2)将所述混合溶液在搅拌加热下反应完全，然后冷却至室温，除去冰醋酸，得到红棕色液体；
(3)在所述红棕色液体中加入极性溶剂，静置5～34天，至黄色晶体析出完全，即得2-苯基吡啶双核钯(II)配合物。
所述步骤(1)中，醋酸钯、2-苯基吡啶和冰醋酸的摩尔比为1:1:0.0875～1:3:0.1。
所述步骤(2)中，混合溶液加热至60～135℃，反应搅拌时间为10～70h。
所述步骤(3)中，极性溶剂为甲醇、乙腈以及乙醇中的任意一种与三氯甲烷、二氯甲烷以及丙酮中的任意一种或两种组合，极性溶剂中各溶剂的摩尔比可为任意比。
所述步骤(3)中，极性溶剂的用量为每1.0mol醋酸钯和1.0mol 2-苯基吡啶反应得到的红棕色液体中加入5～100mL极性溶剂。
所述步骤(3)中，黄色晶体的产率为80.0％～98.3％。
本发明的第三个目的在于提供上述2-苯基吡啶双核钯(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明具有以下优点：
1.经检测，本发明提供的2-苯基吡啶双核钯(II)配合物对NCI-H460、SK-OV-3、T-24和HeLa等人类肿瘤细胞均具有明显的体外抗肿瘤活性，其半抑制浓度(IC50值)为0.35μM～7.93μM，体外抗肿瘤活性远远大于2-苯基吡啶和顺铂。
2.本发明对人正常肝细胞(HL-7702)的IC50>85.89μM，表明对人正常肝细胞毒性很小，具有一定的细胞毒性选择性。
3.本发明有明显的体外抗肿瘤活性和细胞毒性选择性，具有良好的潜在药用价值，有望用于抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的红外谱图；
图2为2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的X-射线单晶衍射谱图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的技术方案作进一步描述，但不构成对本发明的任何限制。
实施例1
(1)称取1.0mol醋酸钯和1.0mol 2-苯基吡啶，置于100mL圆底烧瓶中，加入5.0mL冰醋酸，即醋酸钯、2-苯基吡啶和冰醋酸的摩尔比为1:1:0.0875，混合均匀，获得混合溶液。
(2)将混合溶液加热并搅拌，使其在100℃下充分反应24h，然后冷却至室温，除去溶剂，得到少量红棕色液体。
(3)在红棕色液体中加入3.0mL甲醇和2.0mL三氯甲烷，静置34天，至黄色晶体析出完全，即得2-苯基吡啶双核钯(II)配合物，产率为98.3％。
(4)将析出的黄色晶体经过红外光谱(参见图1)、X-射线单晶衍射(参见图2)和元素分析(参见表2)测定。红外光谱IR(KBr):1680cm-1，1563cm-1，1484cm-1，1412cm-1，1197cm-1，1157cm-1，1023cm-1，825cm-1，793cm-1，749cm-1，688cm-1。将2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的晶体学和结构修正数据(参加表1)结合红外光谱图、X-射线单晶衍射谱图及元素分析结果，最终确定该配合物的结构为2-苯基吡啶双核钯(II)配合物。
表2配体2-苯基吡啶和实施例中2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的元素分析结果
实施例2
(1)称取1.0mol醋酸钯和1.0mol 2-苯基吡啶，置于100mL圆底烧瓶中，加入5.0mL冰醋酸，即醋酸钯、2-苯基吡啶和冰醋酸的摩尔比为1:1:0.0875，混合均匀，获得混合溶液。
(2)将混合溶液加热并搅拌，使其在60℃下充分反应70h，然后冷却至室温，除去溶剂，得到少量红棕色液体。
(3)在红棕色液体中加入92mL乙醇和2mL丙酮，静置34天，至黄色晶体析出完全，即得2-苯基吡啶双核钯(II)配合物，产率为85.0％。
(4)将析出的黄色晶体经过经过与实施例1相同的测定，测定结果与实施例1的相同，确定该黄色晶体为2-苯基吡啶双核钯(II)配合物。
实施例3
(1)称取1.0mol醋酸钯和1.0mol 2-苯基吡啶，置于100mL圆底烧瓶中，加入5.0mL冰醋酸，即醋酸钯、2-苯基吡啶和冰醋酸的摩尔比为1:1:0.0875，混合均匀，获得混合溶液。
(2)将混合溶液加热并搅拌，使其在135℃下充分反应10h，冷却至室温，除去溶剂，得到少量红棕色液体。
(3)在红棕色液体中加入50mL乙醇和3mL的二氯甲烷，静置34天，至黄色晶体析出完全，即得2-苯基吡啶双核钯(II)配合物，产率为90.0％。
(4)将析出的黄色晶体经过经过与实施例1相同的测定，测定结果与实施例1的相同，确定该黄色晶体为2-苯基吡啶双核钯(II)配合物。
实施例4
(1)称取1.0mol醋酸钯和1.0mol 2-苯基吡啶，置于100mL圆底烧瓶中，加入5.0mL冰醋酸，即醋酸钯、2-苯基吡啶和冰醋酸的摩尔比为1:1:0.0875，混合均匀，获得混合溶液。
(2)将混合溶液加热并搅拌，使其在90℃下充分反应24h，冷却至室温，除去溶剂，得到少量红棕色液体。
(3)在红棕色液体中加入35mL乙腈和5mL二氯甲烷，静置34天，析出黄色晶体，即得2-苯基吡啶双核钯(II)配合物，产率为80.0％。
(4)将析出的黄色晶体经过与实施例1相同的测定，测定结果与实施例1的相同，确定该黄色晶体为2-苯基吡啶双核钯(II)配合物。
实验例1抗肿瘤活性实验和毒性实验
(1)细胞培养：实验选用人肺癌细胞(NCI-H460)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人膀胱癌细胞(T-24)和人宫颈癌细胞(HeLa)，所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置于37℃，5％体积浓度CO2的孵箱中培养。
(2)待测化合物配制：将浓度均≥95％的配体2-苯基吡啶和2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)。测试该浓度下配体2-苯基吡啶和2-苯基吡啶双核钯(II)配合物对人正常肝细胞HL-7702和所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
(3)细胞生长抑制实验(MTT法)
1)取对数生长期的正常细胞和肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液。将细胞悬液接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至5000个/孔，边缘孔用无菌PBS填充。
2)在37℃，5％体积浓度CO2条件下孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔分别加入10μL终浓度为0.313、0.625、1.25、2.5、5.0、10.0以及20.0μM的2-苯基吡啶和实施例1所得2-苯基吡啶双核钯(II)配合物，每个浓度梯度设4个复孔。
3)在37℃，5％体积浓度CO2条件下孵育48h，倒置于显微镜下观察。
4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h。
5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀，使用酶标仪以570nm为波长，450nm为参比波长测定各孔的光密度值。
6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
7)根据测得的光密度值(OD值)来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用以下公式计算配体2-苯基吡啶和2-苯基吡啶双核钯(II)配合物对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值，其结果如以下表3所示。
表3配体2-苯基吡啶和2-苯基吡啶双核钯(II)配合物对各细胞株的IC50值(μM)
从IC50活性筛选结果来看，2-苯基吡啶双核钯(II)配合物对所选的肿瘤细胞均表现出较好的增殖抑制活性，其IC50值分别为0.35μM～7.93μM，体外抗肿瘤活性远远大于2-苯基吡啶和经典的金属基抗癌药物顺铂。其中，2-苯基吡啶双核钯(II)配合物对HeLa细胞的抑制作用最好，其活性(IC50值＝0.35±0.29μM)比顺铂和配体的活性提高了42.9和51.2倍。另一方面，2-苯基吡啶双核钯(II)配合物对人正常肝细胞HL-7702细胞毒性很小，IC50值为85.59±0.89μM，小于顺铂对正常细胞的毒性，表明2-苯基吡啶双核钯(II)配合物选择性抑制肿瘤细胞的生长，同时还具有较低的肝脏毒性，即2-苯基吡啶双核钯(II)配合物具有一定的细胞毒性选择性。
Claims (8)
1.一种2-苯基吡啶双核钯(II)配合物，其特征在于，所述配合物其结构式如下式所示：
2.权利要求1所述的2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将冰醋酸置于装有醋酸钯和2-苯基吡啶的反应容器中，混合均匀，得到混合溶液；
(2)将所述混合溶液在搅拌加热下反应完全，然后冷却至室温，除去冰醋酸，得到红棕色液体；
(3)在所述红棕色液体中加入极性溶剂，静置5～34天，至黄色晶体析出完全，即得2-苯基吡啶双核钯(II)配合物。
3.根据权利要求2所述的2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，醋酸钯、2-苯基吡啶和冰醋酸的摩尔比为1:1:0.0875～1:3:0.1。
4.根据权利要求2所述的2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，混合溶液加热至60～135℃，反应搅拌时间为10～70h。
5.根据权利要求2所述的2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，极性溶剂为甲醇、乙腈以及乙醇中的任意一种与三氯甲烷、二氯甲烷以及丙酮中的任意一种或两种组合，极性溶剂中各溶剂的摩尔比可为任意比。
6.根据权利要求2所述的2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，极性溶剂的用量为每1.0mol醋酸钯和1.0mol 2-苯基吡啶反应得到的红棕色液体中加入5～100mL极性溶剂。
7.根据权利要求2所述的2-苯基吡啶双核钯(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，黄色晶体的产率为80.0％～98.3％。
8.一种如权利要求1所述的2-苯基吡啶双核钯(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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