CN116462693A - 一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法及其应用。本发明提供的磷酸特地唑胺中间体的制备方法，通过在反应前期向反应体系中加入微量水，有效缩短了反应时长，降低了钯催化剂的用量，使得反应成本有所降低；另外，该制备方法无需利用柱层析分离法或者使用大量有机溶剂对所得磷酸特地唑胺中间体进行繁琐的纯化操作，在反应完全并降温后，只需向反应体系中加水、搅拌后过滤、干燥即可得高收率高纯度的磷酸特地唑胺中间体，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法及其应用。
背景技术
磷酸特地唑胺又称磷酸泰地唑胺或泰地唑胺磷酸盐，学名为：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯，是一种恶唑烷酮类抗菌药，适用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤组织感染及皮肤软组织感染。
磷酸特地唑胺的制备方法有多种，这些制备方法采用的初始原料不尽相同，对应的反应条件也不同，但大多采用的合成思路为“原料—中间体—磷酸特地唑胺”，其中，硼酸频那醇酯为已经公开的制备方法中常用的中间体之一。
对于磷酸特地唑胺中间体硼酸频那醇酯的制备方法，在已公开的现有技术中，有研究选择乙酸乙酯作溶剂进行萃取后利用柱层析分离法对硼酸频那醇酯粗品进行纯化，但是柱层析分离法操作繁琐，并不适合工业化生产；另外，还有研究使用溶剂二氧六环洗涤硼酸频那醇酯粗品并浓缩，之后用溶剂甲基叔丁基醚打浆，但这一过程所用有机溶剂数量较大，而且步骤复杂，也不适合工业化生产；也有研究采用正庚烷对硼酸频那醇酯粗品进行淋洗使其纯化，但此过程所产生的大量正庚烷溶剂对环境并不友好。除此之外，更重要的是，上述现有技术在制备中间体硼酸频那醇酯的过程中，均使用了钯催化剂且其用量均在0.01当量以上(以2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑计)，同时需要较长的反应时间(大多在3小时以上)。因此，现有技术中较长的反应时间、大量的昂贵钯催化剂的使用以及繁琐的分离纯化操作直接导致生产成本的增加，同时加大了磷酸特地唑胺中间体硼酸频那醇酯工业化生产的难度。
发明内容
针对以上技术问题，本发明提供一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法及其应用，该制备方法缩短了反应时间，降低了反应过程中钯催化剂的用量，简化了磷酸特地唑胺中间体粗品的分离纯化步骤，更适于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、向容器中加入有机溶剂、水、2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶、联硼酸频那醇酯和缚酸剂，置换氮气或惰性气体，加入钯催化剂，在氮气或惰性气体保护下，搅拌，加热回流；
S2、反应完全后，降温，加水，搅拌，过滤，干燥，即得磷酸特地唑胺中间体，其中，所述磷酸特地唑胺中间体为硼酸频那醇酯。
在已公开的制备磷酸特地唑胺中间体硼酸频那醇酯的反应体系中，其组成主要包括有机溶剂、2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶、联硼酸频那醇酯、缚酸剂和钯催化剂，并不包含组分水。发明人通过大量研究实验，创造性地发现：当反应体系中存在微量水时，该反应所需时间可直接降至3小时以下，而且反应结束后只需进行降温、加水、搅拌、过滤、干燥即可获得高收率高纯度的硼酸频那醇酯；另外，发明人还意外发现，反应体系中微量水的存在还可以在不影响反应进程的前提下降低钯催化剂的用量，从而降低了贵金属钯催化剂的使用成本。发明人的以上发现十分有效地简化了现有技术繁琐的纯化步骤，在提高生产效率的同时还可以减少有机试剂的大量使用，使得该发明提供的硼酸频那醇酯的制备方法更有利于工业化生产。
结合第一方面，S1中所述有机溶剂包括1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为1,4-二氧六环。
结合第一方面，S1中所述有机溶剂的加入体积与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的加入质量之间的比为5～20：1，优选为8～10：1，其中，所述体积的单位为毫升，所述质量的单位为克。
结合第一方面，S1中所述水与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的质量比为0.005～0.05：1，优选为0.008～0.02：1。
结合第一方面，S1中所述联硼酸频那醇酯与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的摩尔比为1～1.5：1，优选为1.1～1.3：1。
结合第一方面，S1中所述所述缚酸剂包括碳酸钾、碳酸钠和乙酸钾中的至少一种，优选为乙酸钾。
结合第一方面，所述缚酸剂与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的摩尔比为1～4：1，优选为2～3：1。
结合第一方面，S1中所述的催钯化剂包括[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和四(三苯基膦)钯中的至少一种，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
结合第一方面，S1中所述钯催化剂与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的摩尔比为0.003～0.02：1，优选为0.005～0.015：1。
结合第一方面，S1中所述加热回流的温度为80℃～110℃，优选为90℃～100℃。
结合第一方面，S2中所述水与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的质量比为2～8：1，优选为4～6：1。
本发明的第二方面提供一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法在制备磷酸特地唑胺中的应用。
本发明提供的磷酸特地唑胺中间体的制备方法较现有制备方法简便易行，效率高、成本低，更适合用于磷酸特地唑胺的工业化生产。
本发明提供的磷酸特地唑胺中间体硼酸频那醇酯的制备方法，通过向反应体系中加入微量水，有效缩短了反应时长，使得反应时间降至3小时以下；同时还降低了钯催化剂的用量，使得反应成本有所降低；另外，本发明提供的制备方法无需利用柱层析分离法或者使用大量有机溶剂对所得中间体硼酸频那醇酯进行繁琐的纯化操作，在反应完全并降温后，只需向反应体系中加水搅拌后过滤干燥即可得高收率高纯度的硼酸频那醇酯，该制备方法更适合规模较大的工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例和对比例制备得到的磷酸特地唑胺中间体硼酸频那醇酯的纯度和杂质含量使用高效液相色谱仪进行检测。
实施例1
本发明实施例提供一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法，步骤如下：
S1、室温下向反应瓶中加入1,4-二氧六环(100mL)、水(0.1mL)、2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶(10g，41.66mmol)、联硼酸频那醇酯(10.58g，41.66mmol)和乙酸钾(8.65g，88.13mmol)，置换三次氮气，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.17g，0.2mmol)，在氮气保护下，加热至回流，反应1h；
S2、将S1中反应瓶温度降至室温，加入水(50mL)，搅拌，过滤，干燥，得磷酸特地唑胺中间体10.02g，收率83.77％，纯度99.70％，偶联杂质0.02％。
实施例2
本发明实施例提供一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法，步骤如下：
S1、室温下向反应瓶中加入二甲基亚砜(200mL)、水(1mL)、2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶(20g，83.31mmol)、联硼酸频那醇酯(25.39g，99.98mmol)和碳酸钠(9.34g，88.13mmol)，置换三次氮气，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.97g，1.2mmol)，在氮气保护下，加热至回流，反应0.5h；
S2、将S1中反应瓶温度降至室温，加入水(300mL)，搅拌，过滤，干燥，得磷酸特地唑胺中间体20.14g，收率84.19％，纯度99.66％，偶联杂质0.06％。
对比例1
本发明实施例提供一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法，步骤如下：
S1、室温下向反应瓶中加入1,4-二氧六环(100mL)、2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶(10g，41.66mmol)、联硼酸频那醇酯(10.58g，41.66mmol)和乙酸钾(8.65g，88.13mmol)，置换三次氮气，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.17g，0.2mmol)，在氮气保护下，加热至回流，反应10h；
S2、将S1中反应瓶温度降至室温，加入水(50mL)，搅拌，过滤，干燥，得磷酸特地唑胺中间体9.02g，收率75.41％，纯度99.62％，偶联杂质0.09％。
对比例2
本发明实施例提供一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法，步骤如下：
S1、室温下向反应瓶中加入1,4-二氧六环(200mL)、2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶(20g，83.31mmol)、联硼酸频那醇酯(25.39g，99.98mmol)和乙酸钾(24.53g，249.94mmol)，置换三次氮气，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.02g，1.25mmol)，在氮气保护下，加热至回流，反应6h；
S2、将S1中反应瓶温度降至室温，加入水(300mL)，搅拌，过滤，干燥，得磷酸特地唑胺中间体18.22g，收率76.16％，纯度99.41％，偶联杂质0.08％。
由对比例1可知，当反应体系中不存在微量水时，反应时间需要10h才可反应完全，但最终所得产物的收率仅有75.41％，明显低于实施例1中微量水存在时的收率83.77％，同时偶联杂质的含量也增加至0.09％，说明微量水的存在可以加快反应速度，并且在缩短反应时间的同时还可以使产物的收率有所提高，杂质含量有所降低。
由对比例2可知，当反应体系中不加入微量水但将钯催化剂的用量增大时，虽然反应时间较对比例1有所缩短，但是收率仍然只有76.16％，偶联杂质含量也较实施例1有所增加。
综合实施例1和对比例1-2的反应条件及结果可知，反应体系中微量水的存在在缩短反应时间的同时还可降低钯催化剂的用量，另外还可以提高产物收率并降低杂质含量。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、向容器中加入有机溶剂、水、2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶、联硼酸频那醇酯和缚酸剂，置换氮气或惰性气体，加入钯催化剂，在氮气或惰性气体保护下，搅拌，加热回流；
S2、反应完全后，降温，加水，搅拌，过滤，干燥，即得磷酸特地唑胺中间体，其中，所述磷酸特地唑胺中间体为硼酸频那醇酯。
2.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于，S1中所述有机溶剂包括1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚中的至少一种；和/或
所述有机溶剂的加入体积与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的加入质量之间的比为5～20：1，其中，所述体积的单位为毫升，所述质量的单位为克。
3.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于，S1中所述水与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的质量比为0.005～0.05：1。
4.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于，S1中所述联硼酸频那醇酯与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的摩尔比为1～1.5：1。
5.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于，S1中所述缚酸剂包括碳酸钾、碳酸钠和乙酸钾中的至少一种；和/或
所述缚酸剂与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的摩尔比为1～4：1。
6.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于，S1中所述的催钯化剂包括[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和四(三苯基膦)钯中的至少一种。
7.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于，S1中所述钯催化剂与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的摩尔比为0.003～0.02：1。
8.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于，S1中所述加热回流的温度为80℃～110℃。
9.如权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体的制备方法，其特征在于，S2中所述水与所述2-(2-甲基四氮唑)-5-溴吡啶的质量比为2～8：1。
10.权利要求1～9任一项所述的磷酸特地唑胺中间体的制备方法在制备磷酸特地唑胺中的应用。
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