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Description
vmm. B6 經濟部屮央標準：:工消费合作社卬^ 五、發明説明（1 ) 發明背景 (1 )發明範圍 本發明是有關新穎的抗生素红徽素衍生物，持言之是 有關新穎的6 — 0 -甲基紅徽素A 9 —肟衍生物及其鹽 類，具有拮抗红徽素抗性細菌強的抗菌活性。 (2 )先前技藝 紅徽素A是一種抗生素，其在臨床上廣泛地當做感染 性疾病之治療劑，如由許多革蘭氏陽性細菌，某些革蘭氏 陰性細菌及徽漿菌所引起之感染性疾病。紅徽素A的主要 缺點為酸穩定性很低，如此使口服趿收率低且不一致。在 革蘭氏陽性細菌中已知有.些細菌對紅徽素A之敏感性低於 其他病原《，且耐受紅黴素。為了改進红徽素此種生物及 藥物動力特性，已製成許多衍生物。例如，於美國專利第 4 , 3 4 9 , 5 4 6中掲示之紅徽.素9 -肟醚衍生物，於 美國專利第4, 331, 803及4, 680, 386及 E. P.專利第245, 013中所掲示之6-0—甲基 红徽素衍生物。 上述之衍生物可適度地解決酸穩定性難題，此為红徽 素的一個缺點。因此，這些衍生物當口服時可較紅徽素有 更佳之活體内抗菌活性。然而拮抗紅徽素A之耐受菌問題 仍未充份解決。 另一方面，E. P.專利第194，833號是有關 一糸列6 — 〇 —甲基红徽素9 —肟®f衍生物。然而，此專 本紙张尺度逍用中國S家標準(CNS)T4規格(210X297公犮） -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} i990S8 A6 _____B6 _ 五、發明说明（2 ) 利只掲示於操作實例中之甲基醚衍生物，但對於拮抗紅徽 素耐受細菌之活性根本未報告。 本發明者已發現某些6-0-甲基紅徽素A 9-肟 衍生物，對拮抗紅徽素耐受細菌有強的抗菌活性，且因而 完成本發明。 發明要點 本發明之主題是提供6-0_甲基紅徽素A 9-肟 衍生物，由下式代表 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫)
經濟部中央棣準局印裝 其中X是苄基，在其苯環上被選自下列1至5成負基圃所 取代·•鹵原子，C^5烷基、硝基、三氣甲基、苯基、笮 基、苯乙烯基、2 -氣苄氣基、3 - （4~氣苯基）一 1 ，2 4-嗒二唑-5 -基及2-甲氣羰基窄醯基；經1至 3個硝基取代之苯基；α -甲基窄基；α~甲基苯乙基； 二苯甲基；三苯甲基；二苯駢環庚烷基；下式基圍一（ 甲 4(210Χ 297公寿)_______ - 5 - 199098 A6 B6 經濟部中喪搮準扃印处♦ 五、發明說明（3 ) CH2 ) „ -R (其中R是苯基、苯硫基、被鹵原子取代 之苯硫基、C5-6之環烷基、某基；葸基、喹啉基、苯乙 烯基、正葙基、5 -氣- 2 _睡噍基、2 -苄氧羰基胺基 噻唑一 4 —基，酞醯亞胺基、9_溴_9_葙基、1 一烷 氧羰基甲基D引跺一 3 -基，其中為烷氧基、4一 （ 吡啶-2 -基）哌嗪基或被1或2成員選自鹵原子所取代 的吡啶基及2，2，2_三氟乙氣基，且η為1至6之整 數），¥是氫原子，經硝基取代之苯基，或2-胺基瞜唑 - 4 -基甲羰基，及其藥學上可接受之鹽類。 發明之詳細說明 於本發明中，C:-5烷基像指拮直或分支之烷基*如 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及第三、丁基。 烷氣基為1 -烷氣羰基甲基°引跺- 3 -基之部份，偽指甲 氧基、乙氧基及異丙氣基。鹵原子條指氟原子、氣原子、 溴原子及碘原子。 本發明藥學上可接受之鹽類包括與酸形成之鹽，酸如氫 氣酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、醋酸、丙酸、丁酸、 檸樣酸、乙醇酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、延胡 索酸、葡萄糖酸、草酸、硬脂酸、杏仁酸、硫氮酸、苯甲 酸、琥珀酸、對位甲苯磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸、月桂基 磺酸、天冬胺酸、穀胺酸、己二酸、半胱胺酸、菸鹼酸、 丙烯酸聚合物及羧乙烯基聚合物。 本發明的式I化合物呈現二個異構物（E-及Z -型 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打· •綠. 'f 4(210Χ ‘297公辞） 199098 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 裝 A6 __B6 五、發明说明（4 > )，偽衍自P-肟基圍。本發明並不限於二種異構物之一 ，但以E-型為較佳。 在本發明較佳化合物中，為式I其中X為苄基而在苯 環上被烷基或鹵原子所取代，式-（CH2) „—R 基團（其中R為Μ基且η是1至3的整數）◊最佳之化合 物為其中X是葸甲基，2，4，6 -二甲基苄基及4 一 （ 第三，丁基）苄基。 本發明化合物之製備可如下： 6 - 0_甲基红徽素A 9 -肟（由美國專利第4， 6 8 0，3 8 6號中得知）溶於適當的有機溶劑中，再於 鹼存在下與式X- 2化合物反應（其中X如上所定義，且 j Z為鹵原子）可生成有良好産迕之式I化合物。此處所用 之適當有機溶劑意指：丙酮、四氫呋喃、N，N-二甲替 甲醛胺、二甲亞砚、及其混合物◊驗係指如：氫化鈉、氫 氧化鈉及氫氧化鉀。反應溫度由- 2 0至5 0 - °C，最好 是 0 - 2 5 *C。 本發明化合物對於拮抗革蘭氏-陽性及革蘭氏-陰性 細菌有強的抗菌活性，包括紅徽素A耐受蘭在内，且因此 可當做抗菌劑用於治療人類及動物（包括農場動物）之細 菌性感染。 針對此目的，本發明化合物可口服或腸外投藥，呈如 錠劑、膠囊劑、散劑、糖錠、油膏、懸液劑、栓劑及注射 溶液劑之劑量型式，其均可依據習知之藥學操作製備。 式I化合物於成人之每天劑量可達每天約5 0 - (請先《讀背面之注意事項再填寫本|1> 甲（？10X 297y -7 - 199098 A6 B6 烛濟部中夹螵準Λ印嚷 五、發明説明（5 ) 3 0 0 0毫克，呈單一或達三次之多的分別劑置。 式I化合物是低毒性。口服時之L 05。值 > 在老鼠為 2 〇 〇 〇毫克/公斤以上。 實驗〔活體外抗菌活性〕 本發明化合物拮抗各種受試細菌之活體外抗菌活性， 可由瓊脂稀釋技術來偵測，以敏感試驗瓊脂（Eiken)為試 驗培養基，依據日本化學治療學會指定Μ I C方法而行。 比較用藥物使用：紅徽素A、6 - 0 -甲基紅徽素a ’紅徽素A 9 —甲氧基乙氧基甲后（roxithromycin若 西素徽素）及6-0_甲基紅徽素A 9-甲肟。 結果以Μ I C值示出（對微生物之最小抑制濃度，毫 克/毫升），示於表1。 表I中受試藥物之符號表示以下化合物。 a ;紅徽素A b;6-0-甲基紅徽素A c;若西素徽素 d;6-0-甲基紅徽素A 9-甲B A;下述實例中之7號化合物 B;下述實例中之2號化合物 C ;下述實例中之3 5號化合物 D ;下述實例中之4號化合物 E ·，下述實例中之8號化合物 F;下述實例中之1號化合物 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) f 4(210X 297 -8 199088 A6 B6 五、發明説明（6 ) G ;下述實例中之5 6號化合物 Η ;下述實例中之5 5號化合物 I;下述實例中之45號化合物 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· •線· 經濟部中央抹準局印裝 -9 - 甲 4(210X297公;* 199098 A6 B6 五、發明说明（7 )表1 活髏外抗菌活性M 1C值（毫克/毫升） 級濟部中央樣準局印裝 細菌 受試藥物 金黃色葡萄球菌 J-109 金黃色葡萄球菌 B1 a >100 >100 b >100 >100 c >100 >100 d >100 >100 A 6.25 6.25 B 6.25 6.25 C 25 50 D 12.5 12.5 E 12.5 12.5 F 6.25 6.25 G 25 25 H 12.5 12.5 I 12.5 12.5 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝♦ .訂· •綠· 本發明由以下實例更詳細説明。實例1至7示出本發 明化合物，利用典型製備法a至g獲得，且表2列出本發 f 4(210X 297^：^) ___~ 10 ~ 199088 A6 B6 五、發明説明（8 ) 明化合物，其物理特性及製法。 實例1 (製法a ) 製備6 - 〇-甲基紅徽素A 9 -〔0 - (2，4，6-三甲基苄基）肟〕 對6-0-甲基紅徽素A 9_甲肟（1克，1. 3 1毫莫耳）於四氫呋喃（2 0毫升）之溶液，加入四丁基 銨化碩（25毫克，0.07毫莫耳），2，4，6 -三 甲基苄基氛（33 1毫克，1. 96毫莫耳）及85%氫 氣化鉀粉末（103毫克，1. 56毫莫耳），混合物在 室溫度下攪拌2 0小時。反應混合物以乙酸乙酯萃取，乙 酸乙酯層再以飽和的氛化鈉水溶液洗滌並於無水硫酸鎂上 乾燥。乙酸乙酯減壓蒸發，殘留物以矽膠管柱層析純化（ 溶離劑；氣仿：甲醇：氨=19:1:0.1)可得81 3毫克的標題化合物（1號化合物）呈白色晶狀粉末。 賁例2 (製法b ) 製備6 — 0 -甲基紅徽素A 9_〔0; (α -甲基苄基 )肟〕 雉濟部中央详率扃印裝 {請先聞績背面之注意事項再填寫本頁) 將6-0 -甲基紅徽素A 9 -甲肟（1克，1. 31 毫莫耳），α —甲基苄基溴（0. 54毫升，3. 93毫 某耳），85%氫氣化鉀粉末（103毫克，1. 56毫 某耳）及Ν，Ν -二甲替甲醯胺（2 0毫升）之混合物於 冰冷卻下搜拌2 . 5小時。之後依循實例1中相似之操作 f 4(210Χ 297-i：^)__- 11 ~ ____ 199098 A6 B6 經濟部中央梯準扃印¾ 五、發明説明（9 ) ，可得7 3 0毫克標題化合物（4號化合物）呈白色泡沫狀。 實例3 (製法c ) 製備6-0 —甲基紅徽素A 9 -〔0 —二苯甲基）肟〕 將6-0 -甲基紅徽素A 9 -涉肟（2克， 2. 6 2毫莫耳），於N，N-二甲替甲醯胺（4 0毫升 )之溶液，在冰冷卻下加入二苯基甲基氯（1. 4毫升， 7· 8 7毫莫耳）及6 0%氫化鈉（1 5 8毫克， 3. 95毫莫耳），且混合物在室溫下攪拌7小時。之後 依循實例1相似萃取及純化，可得7 2 0毫克檫題化合物 (9號化合物）呈白色泡沫狀。 實例4 (製法d ) 製備6 — 0 -甲基紅徽素A 9 —〔〇 - （2 -硝基苯基 )肟〕（a)及 4"-0-（2 -硝基苯基）—6 - 0 — 甲基紅徽素A 9-〔0_(2_硝基苯基）肟〕（b) 將6 - 0-甲基紅徽素A 9 -肟（5. 33克，7 毫莫耳）於二噁烷（8 0毫升）之溶液，在冰冷卻下加入 2 —氟硝基苯（1. 1毫升，10. 5毫莫耳）及60% 氫化納（3 3 6毫克，8· 4毫莫耳）且混合物在室溫下 搜拌2小時◊之後依循實例1相似的萃取，分離及純化， 可得3 · 9 2克的標題化合物（a ) 〔 2 7 ( a )號化合 物〕，及730毫克標題化合物（b) 〔27 (b)號化 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· .訂. .線. 甲 4(2l〇x 297乂兮}_ -12 - 199088 A6 B6 域滴部中决嫖準局印5<· 五、發明说明（10 ) 合物〕，各自為白色泡沫狀。 實例5 (製法e ) 製備6-0 -甲基紅徽素A 9 -〔〇 —(三苯甲基）后 3 對6 - 0-甲基紅撇素A 9 -肟（2克，2. 62 毫莫耳）於N，N —二甲替甲醯胺（2 0毫升）之溶液， 加入三苯甲基氯（1· 1克，5. 2 4毫莫耳）及三乙胺 (2毫升，14· 35毫莫耳），混合物在室溫下攪拌6 小時。之後，依循實例1相似的萃取及純化，可得6 0毫 克的標ή化合物（4 0號化合物）呈白色泡沫狀。 實例6 (製法f ) 製備6 — 0—甲基紅徽素A 9-〔0 - （2_笮氣羰基 胺基睡唑-4 -基甲基）肟〕 將6 — 0-甲基紅徽素A 9-肟（3克，3. 93 毫莫耳）於四氫呋喃（5 0毫升）之溶液，加入2 -苄氧 羰基胺基_ 4 —氯甲基瞎唑（1 . 2毫克，4 . 2毫莫耳 )、四丁基銨化碘（144毫克，0. 39毫莫耳）及 6 0%氫化鈉（4 7 2毫克，11. 8毫莫耳）。依循實 例1之相似步驟，可得1. 12克標題化合物（4 1號化 合物）呈淺黃色泡沫^ 實例7 (製法g ) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .¾. •打· •線· 甲 4(210X 297公泠） -13 - 199088 A6 _B6 五、發明说明（11 ) 製備4" - 0 - （2 —胺基ί*唑—4 -基）甲羰基一 6 -〇 -甲基紅徽素A 9-〔0 - (2，4，6-三甲基笮 基）肟〕 對實例1所得化合物（4 4 7毫克，0. 5毫莫耳） 於二氣甲烷（5毫升）之溶液，在_7 0eC下加入碩酸氫 鈉（8 4毫克，1毫莫耳）及溴乙醯乙醯基溴（1 2 2毫 克，0. 5毫莫耳），混合物在-7 0 °C下攪拌5分鐘， 再於室溫下3 0分鐘。二氣甲烷於減壓下蒸發後，殘留物 溶於N，N -二甲基乙醯胺（5毫升），對之加入硫脲（ 7 6毫克，1.〇毫莫耳），混合物再於室溫下攪拌17 小時。反應溶液以乙酸乙酯萃取，再以飽和的氣化鈉水溶 液洗滌，且乙醯乙酯層置無水硫酸鎂上乾燥。乙酸乙酯於 減壓下蒸發，殘留物以矽膠管柱層析純化（溶離劑：氣仿 :甲醇：氨=95:5:0.1)可得170毫克的標題 化合物（4 4號化合物）呈橘黃色泡沫狀。 t請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) k· •打· 經濟部中央棣準局印裝 千4(210乂 297公角） -14 - 199088 A6 B6 五、發明説明（12) 經濟部中央橾準局印装 H-1 化合物 編號 1 -C丨丨2"~^—‘1 丨丨 9 _ti 1 .o -Q ¢-3 CN3 O v r\ rf-X. X 工 f 1. 32(911, s) 2. 28(011, s) 3. 05(311, s) 3. 33(311. s) 4. 03(111, s) 4. 9ϋ. 5. 00(211, ΛΙΙη) 7. 20. 7. 30, 7. 3G. 7. 40(411) Own-^tocorororo C3〇cr)COOC〇r〇CN3 -s- cn o *— cc in cc re \ S. /»—s y-\ N /--s /·—N C<〇 CO CO CxC CT> CO *W^ 〇·»_✓ Nw>· M-I-NIVIRiCDCjPa) 〇'(ppm) m_p. 13卜 14「C (ΘΦ醉中W結晶） 質贵（FAB) m/z ; 909Π1ΙΙ〕'- m. i)· 198〜202Ό (自乙酸乙δϋ中再結晶） 5¾ 贵（FAB) ra/z ; 895CH1I)' 除HNMR外之 物理待性 P P mm
0 2 ......................................................¾..............................乜.............................媒 {請先《讀背面之注意事項再填K本页) -15 - 甲 4(210X 297 公辞） 199088
A B 13 明 说 明 發 五 6
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II Η 谢 3S1U) 9SI1. S) 31(31u) mill's) 3G, 5.4-1(211. ABq.vllllz) 22. 7. 2G- 7· 34, 7. 38(=) p— CT^ CO CO ΓΌ cn ^ co C3 )/>—N *v /-~"N ( C«0 C_O s»» i s) 3G(5=m) ΓΟ CO CO co ^ ro cn 〇 )N /*—> S (CO C£ CO 〇2 mmmm ^"ma mmmm CJ to i/> ^ M ς,Π ^ ^ '*—^ ·»—<«· 251I.S) 02(3=s) 33(3=s) 25(l=s) 08, 5. 09(2ll.>Bq) 5 ) •打· •綠.
經濟部中央抹準局印$L a B!a{i) 3/ζ ; 9191 53珀(ΡΛΒ)3/ζ ; scmlr nrp. 17-J〜17CO。。 (四召§|二-3群卽) σ cr a Ψ W_〇v 297 公发） -16 - 199098 A6 B6 五、發明説明（14 )
-a^ CO 〇 r〇 -^1 CS ¢-3 05 Ο ), 0—<> y~s S /^—s (cn 一 c«3 co o • 〇 - C~* C~* Γ™ CO 〇 M M M P〇 <·"» 'w^ Nw*· N·^ »wX CV2 C.
•O 2. s(fi=s) 2.95(3=s) 3. 31(3=0 4· 35(l=s) G· OG(ll-s) 7. 19/7b(10=m) ^ --J O CO CO CO cn co =)^―1» /«—N «<—·>» /***·» • ( CV3 ►— CO CO mmm ___ Vw^ ··»»-- ◦ >> ⑺ Μ 0Ί c/> —J cn S—✓ -w» V—<· V—✓ 5 C5 -a>^ O -3*» C-5 CC l\3 • >— O CO O CO CT> 05 ) κ-~\ X~S y—«\ <—n CO ( CV3 一 OJ C*； C·)
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A B 五、發明說明（15 ) 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 甲
1—» A t—1 u> 1—1 to J—4 1—1 I - 1 o 1 〇 1 o cCT ο ro" o C\J ΓΝ3 丄 ifV7 Λ 力 u kA. I T ° 1 c~> cT to - cn co to ro tvs CTi CO CC P〇 CND CJl CO PO ΓΟ —j co co ro CO O CJ O CO to CS CO 〇 C〇 C-2 cn co 〇 cs -=^ λ. cn co iw r\D • 〇 二 c〇 ►— 一 —-J o co o ro cn co cn 么 ). X—\ S (cn C-O CO cr> cr> \ X—N. /<—S V \ (CO CO o o 〇 ) - /-~s κ—S V —j ( cn *— co co CT3 (OJ C-O C75 -j · =: iz = r= 7° F F } · =:= 一 一 (· cn ^ · · ' • * Ml I _ aw PO CVS to on M to 〇 #«—«v >—✓ %_✓ v—> f«〇 i/i ΧΛ Vi Vi /•"•y >—/ *»-✓ ^w* >-✓ co tn ^ m ^ (Λ • ςη 产，》 ΓΌ \n \λ ^ r~S s^·/ Vw/ \ ΓΟ CO 二 ««*>· CO ►— * CO ^ —j r= C£ ~ > 3 =3 H —j y > r= CO 33 i c_ >t c_ • If a〇 to ►— V^/ 飞 P P P m to m {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页)
97 2 X 8 199098
A B 五、發明説明（16 ) 經濟部中央搮準局印狀
00 h-4 H-* »—1 U1 I· ο 1 〇 ΤΓ 〇 ό I o G 1 o 〇 rS* rs :¾ CO CO 1 〇 pc' ό ό - 工 kaw« = -O CT CT CO CO ΡΟ cn〇 tn ro co c-J ο ς〇 cn oj )~ 1 /«—n y—s (CT5 ( CO CO CT5 -j ♦ cn =— • cn · ' ^ ' C*) to Ui (Λ PO X—\ 'w/ cn = 一 zr '―^ rr * >w/ on 〇j co cnj -*0 O CJ O C"5 CO CS5 ω CN3 *N * ·»—S· *N \ CNi c^t CJ C£ ^ <· ¢3 * · * C/1 CO 沾的的 V—✓ 'w* >«—✓ ro k 匕 II ►— n" cn co co tv3 ro end ro w-c^toococccvsro ►— core—JCNSOCnCO , \ *>—V i*—\ ✓—>k /^N y—w /*"*V cn>— COCOCTiC^COC^ • t - · · · ^ ^ ^ C〇 in in Vi t^i (/1 y>-m^ 、.- -* w——t Sm/ %w/ v«^ ΓΟ > S3 «_·> 11 f\3 ? NW* -j cn λ· co co evi cj 〇 to 〇 ro CO O 〇 CNJ CJ o cc • ( cn — CO CO C"5 S . 二=== w · 〇 - ' ' ^ ΙΛ iA iA tA CJ3 ^»*~Ν »»«✓ 'W# >W» Nw» - re ZZ > -J cs l子 —J c— • 11 C"> λ- ro N v^/ < Ϊ3 二 a CJS 1 CO > CJ , 03 /—1 三 U-< 十 P 紲 2 (5 ......................................................¾...............................^..............................# {請先閱讀背面之注意事項再填tr本页) -19 - 199098 A6 B6 五、發明説明（17 ) 2 2 2 1 2 0 19 -c=2l^-c=3
Λ-ζο-一。-Cl-HQ J 0112 h {請先閱讀背面之注意事項再填荈本页) 裝 Π： m w rc ro co ς〇 ς〇 css ro μ— CO to O CO ro pc cn cn cc _ · «v /—S \ -J ^ C-£ C-£ ω 2 t^· - * · "· » CO C3 vi Vt (Λ v% i/i ， *«—N V—✓ V»·*·» V««^ Sw» V—✓ —4 ro 乙·= CJ > ，C3 二 ro --J II > H— 35(G=S) 33-l-s) 2(3=s) 32(311, s) gull- s) 98, 5. Qo(z=gq,v12llz) 09/7. 29(=, m) S(G=S) 3-K31I.S) 02(3=s) 32(3=5) 57(1=5) 03, 5. 0G(2ll>Bq, V11HZ) 13〜7_ 35(=, m) S(GFS) 93(3=s) 31(311. s) 27(1=:0 Ί1. 5. 4G(2II,>一 q, V121IZ) i5/7.s;(5=m) 2 § ίτ..............................練 經濟部中央橾準局印裝 N* 彐一 cr 甲 4(210X 297公《) -20 - 經濟部中央搮準局印焚· 1990S8 A6 B6 五、發明説明（18)
to to U1 to 厶 to ω |· ο ότ o ΓΌ & -n 1 o Φ i o 5 o 6r; - Π： :r cn Λ. CO ΓΟ ^ Ο ο 么 CO ΓΌ λ. ο co in ς〇 •一 C ro »— co c-: CT3 t/i 6Λ t/i CO C3 ·*—✓ '»—✓ ,Λ —J 'W> CSD / —J cn co co ro n CO CO O CO ^ ΓΌ O CO ·ΐ>» O ) , /-—s r—S <«""S , (cn c-〇 c-J crs 3 -*4 ·==：二= ·〇·'*· ►— C\3 ΙΛ ν*ί ΓΌ y—S ·»—✓ ^ Ί—»» N—^ ， ro CO > cn 35 L已 -o CO CD 05 ^ CO U3 tN3 C3 ¢0 cn CJ 〇 CO CD cn cc ro co C3 )- S />-^ N ^-s { -=^ ►— CO C-2 CT5 ^ ^ i==== 〇 —J Μ (Λ V) M ^ / v—✓ • CN3 =: - ro > CO Z3 l ^ -*J <— * II U3 — -JO ' zzz N rr ^ V_^ tn ^ co co ro cj ro 二 co o ro 二一 C〇 公 C3 )S κ—N r**s (ro *— cj co cd CT5 >· ΙΛ n 4Λ cc CS? '—^ ^ ^ v—✓ <*—N Λ ^ ^ 3 P P ......................................................St..............................^..............................#!.{請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) -21 - 甲 4(210X 297公*) 199098 A6B6 五、發明説明（19) 經濟部中央搮準局印¾ to ISJ CO E" * 1 〇 ro" ά ζ ο t\3 o ΖΣ. 〇 ΓΌ O w-j-4 = co cn co co ro >—tn CO CO O CS5 o »— cj^ ro —j ) )· /«—N \ N ( (CTJ C-3 C-J CD ===：=： = t\3 CJ> CO t/» M w CJl -*>J ^ <—N CO rc ro == r- c— > 3 2 C3 s·_<* V·_/ 二 II N— cc N v_^ go co -j co ro ro 〇 ^ CO O CO Ο O ->J C-5 Ci： O - , V /—X CS CC C-J CO CT5 CS CO ™ C\3 t/t (Λ bo /*—V 零 V 一 CO 一 N_^ CJ GT «-*s Nw^ —j cn co ro rc -5-. e3 CO C3 CO CO —J cn CD CO ( (CO CJ ->«J *~-J —^ zz ······ CO (Λ <Λ M ς/ι v^/ s—^ n—✓ S cn co 3 3 -0 CO to ΓΟ —4 O CO O CVS * CO O CD C£5 ) s /«—s U3 ( C5 CO --j == n =: -j · ' · * • »>·« Μ (Λ (/> cp ^»· V—✓ >—✓ c〇 , /*~N —-3 二. ZZ — ' CS 己/ —J cn a a a 0. 2 ( ？ ......................................................it..............................iT..............................#*. {請先閱讀背面之注意事項再填¾本页) f 4(210X 297公辞） -22 i99〇98 A6 B6 五、發明說明（20 ) 3 3 3 2 3 1 3 0 IC112
a c=2-n a° IC=2C1I21
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(請先閏讀背面之注意事項再填寫本页) ·«._
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H 0 —co co cj co ro ^-· ( *—^ )- y—S ✓—N /—N (cn cj co CT5 CN5 V5 «λ V» to '«w^ v CS5 CO =： c.
> C3 -D cn co co co to 35 tS 一 — CO y—N r—~s. y^N «κ—N r〇 C.5 C-3 o
一 ◦ co <〇 ro ^ oj co cn cs )y—s <«—»v y—»\ y—S (►— 05 CJ 25= 11(3= 33(3= 41(1 = 31, 5· 49〜7 GG/7 05〜Η s)s) s) s) s) 95(=,3)
CO Ln (/) ΙΛ ΙΛ C^O 3 32(2=ABq) 5G(2i=m) 73(217) 19(211,3) i) .打. •綠. 經濟部中央搮準局印製 甲 4(210X297公沒）
O
P cr -23 - i99088 A6B6 五、發明説明（21) 經濟部中央搮準局印裝 Ό) 10 CN U) Ul 1 o CN3 ό 1 o ro -3 二 Π： 二 co co rc ro cj o tn cj cn ►— / L· L —4 · · · • O -=^ cd σ> fc— <—s> /-"s x CJ C*5 CO =:=:== =-W^ ✓ V—X -j cn co co m 〇 〇 CO O -5*» CO 〇 OJ — )/—> /<—s /*—s · (►— cj c-i ro « ·— ·—~ · ~«j ——— • » « - ζ_Π {Λ ίΛ «Λ CT3 ^ N_✓ S._✓ «*»«✓ y— g p rc s = ·>_✓ ^ CO CC CO CO <=> CO t\3 CJi CC X—> ^-*N >—> C£ CO ^ μ ς〇 、—） cri -a- ω c-: rc c_n ^- 〇 ¢7¾ CO ο ΓΌ f~~*> nm <**~> Cp*2 "«J cs )^-S * /·-^ -S. <—X (CSS CJ1 c»0 C-3 C"> • '_^ * * ~ CH CO «Λ V» ν» «Λ «a*» '~v s—✓ ·«—✓ v—/ —J ΓΌ L-^ · —— =ro广 -· o > 2 )二 w (二 - * ^ tl 一一 y^-N Γ〇 cn :n =N ， Sw^ a v_x cr cr P σ 2 § ......................................................¾...............................打 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 甲 4(210X 297 公兮） -24 - 199088 A6 B6 五、發明説明（22) 經濟部中央抹準局印裴 A Η-*· 〇 ω VO CO /=pG~ yi- sz o o CO ό rt· ►— · cq o c 0' t〇 〇· h—t /=^ O — 2 1- 〇 1 o >-H to 2 2： = —o cr; cn co rc ro ro —j co rc cn t-2 **J rv5 ro cs (►— ·— C£ C£ 2 _丨 J rn^m m «— — — 二》；Λ t/> </> 的 f S_x «w» N—^ ✓—>s cn " 3 -J CO tS3 一 cc o ►— o )\ (2 J zc C3 ^ ►—· cn 3 —J -J 各 OO ΓΌ Cs3 cn ro css cj CD cj CTi C-D ►— CO CO CO \ i y—K -S. s ((ro to co *~J * J ιι·ι· IMW W> CT> CN3 ΪΛ (Λ 1Λ C\5 CO w v—«* n_x 'w*· /—V /^*N t— ·—· u === 3 2 N~ '-•X S-✓ CS -J cc ω ΓΟ 〇 ^ cj ►— rs： CC —J ^ o o 1 1 <—S X—X <—N C ( CJ OJ 〇 CO -J 2= ~ fs3 C"> ίΛ 的 z f〇 >-✓ 'w/ %»✓ «Sk> 3 B >W» ·«-✓ Ϊ3 -N·速 Ξ 5 〇 so cn '― r—i *-s cr ......................................................K-..............................ir..............................冰， {請先閱讀背面之注意事項再填苒本頁) 甲 4(210X 297公辞） -25 - 199098 A6B6 五、發明説明（£3 ) 經濟部中央揉準局印装
U) A NJ 1 〇一〇 〇 c*3 ό 1 o t\3 rr -0 CO CO CN3 • · · · —CO 〇 C-5 CO *2» C? U (CO CJ -4 = . =r • - ►— · “ ς〇 一 t/t CT> 'w* ✓—> V CJ S£3 = 、 %Λ 3 一 —j cn ω co ro 一 * N * * *— ΓΟ >— CO O CO -=>-= 〇 CO ►— CJ C«3 (> cn CJ C-5 c=: ·==:== • -s , - ，- · ， _=*. · —j tn ΙΛ 5Λ '>^-/ N—^ ^ s > =fl -- 一 3 co CO N* 07 二二一二 Gf. “ 一《4 —| j 一一 — 一 <«-Ν ζ_Π。CO ~η — ^ ,'- <L3rccor〇rocn--jx： zz ^ J -=^ ^ ^ f\j • . · coc^cjcn·^: — ico^-N ^ cn N -J · · · . Ξ N 1 — π 益 現二 ---«Pf=pr-〇z- - =m -s*. cn —j ^ ^ ^ ·—^ / 〇〇λ.^— 〇—=··*^ ^ 1 • · · ro r〇 -^4 ^ ·--! co 〇 三— c〇 p p p ^ —匕〜二 ' 屋；q cn 〇j ·— - P {請先閱讀背面之注意事項再填窝本页) .¾.. .打· .綠· 甲 4(210X 297公 26 199038 A6 B6 五、發明説明（24 ) 經濟部中央橾準局印製 KTi 1 〇 CO Λ c= 口 -ι I Ο NM to 力\ 0^-0 ^-¾ rra 1 o 0 1 o O tN3 〇 Cl cIT 二 X s- N=*2： ω co ro CJ O CO o cc cs i X—N -J CO 0¾ cn广^广 CC 5Λ (Λ Nw〇 V—/ CO 2 co co ro ro co »— co O -a- O --J S, #-~N /^«v ΓΟ CO to C2 ΙΛ ΙΛ to 5Λ s_X v_^« CJ CO CO CO O 二 CO cc <=> /—-s /—s CO CiJ 〇 ΙΛ 的 t/> S_✓ Vw^ s—/ cr> cn ω co ro r\5 cc 二 co ο ω ro «»· ro 〇 — cn cn y—S ^ X—N X - ^***V CS5 一 CO CO ΓΟ C«5 广 r*· ·Τ- Γ- q Γ*~ tyt (λ \λ u» ς〇 ίΛ Ν_^ ^_Χ· *>W^ ν_^ <»—V C£ bo σ P cn {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) ·«.· .打. •線· 甲4(210X 297公沒） -27 199098 A6 B6 五、發明説明（25 ) 經濟部中央揉準局印焚‘
U1 ]—1 o v〇 CO -(CII2)3-i{3-{3 > 1 o CnT &； CO 1 o CS3 -(cii2O - 工 2. 33(011. s) 3. 00(311, s) 3. 33(311, s) Π. 59~G. 71(211, m) 7. 心卜7.Γ)1(川.m) 8. 17~B.21(111,n.) 2.27(311, (1) 2. 3C(GII. s) 2.98(311, s) 3.32(311,5) 5. 07(211, m) Γ). 95~7. 25(311, m) 2. 2iJ(fill. s) 2. 90(311, -0 3. 32(311, s) 5. 20(211. m) fi. 95~7. 30(311, n.) 2. 3i)(f.ll, s) 3. OCCill, s) 3. 33(311, s) 7. 11~7. 32(511, m) 質贵（ΡΛΒ) m/z ; OGCtMin' I R(Kllr) cnr1 ； 343G, 1734 5¾ 贵（ΡΛΒ) m/z ; 885[ΗΙΙ〕+ I R (Kl)r) cm-1 ； 3Ί36, 1735 m_P. 〗fi3〜IGf/C (自乙6?.屮W.结品） SW(FAU) m/z ; 905Π1ΙΙ31· I R(KBr) cnr1 ; 3470, 1734 P P 紲 2 (豌) ......................................................¾..............................^..............................& {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297公犮） -28 - 1990S8 A6B6 五、發明説明（26) 經濟部中央棟準局印製
νπ U1 υι Ui to • Λ Λ ! 〇 £Ν3 Q ο 1 ο 2-p CH2PH Φ 〇—0 Q 5 Ό P :o2ch3 - 工 二 cn -a- co co ro — ς〇 c〇 Ο CO co ro c*? ο } \ ** N <»—N —>3 CS3 =*» CJ CJ -o to co ro —cs 0 co 0 ro 0 CD CS CN3 — <〇 (· \ -^4 cn ro cj cj 2. 43(G1 3. 0Γ>(3Ι 3. 31(31 3. 01(31 5. 04, 5. 7. 38~0. ΟΊ， CO · ，~ CO ιλ CJl <yt ίΛ <<—S /^-N >w^ ^ cc rvs CO 0 - ~， - ~- CC 4 «Λ <Λ «Λ V> N \ crs ro 〇 1— - ^ ~ * CO 〇 V» 4Λ ΙΛ ^ y—*V /^-S. N—^ N—✓ '«―/ Sw/ co ro s > 'w*» 二 <— > C II ro 2 > 33 J3 c_ > s II b—· ro N 3 > w r=i «— > c u · ►— C-5 n" V—✓ Πΐ·ρ. Ill〜113X： (自己烷屮Fi結品） 質贵（FAB) m/z ; 9S)：3〔HII〕+ I R (K13r) cm-1 ; 3/130. 1734. 1G13 丨 m. p. 1G8〜17CTC (自甲醉屮W結品） 質贵（ΡΛΐυ m/z ; 9C31HUV I R(KIk) cnr1 ; 3457.173G m. p. 137〜13JTC (自φβ?屮ra结品） 質贵（ΡΛΒ) tn/z ; 101Γ,[ΜΙϋ + I R(KQr) cm-1 ； 3^(5, 1730, 1G73 IGOi) P (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打· .綠· 甲 4(210X297公发） -29 - 199098 A6 B6 經濟部中央搮準局印裝
五、發明説明（27) ΟΙ CO U1 Ul Ul Ul • 1 〇 A -η -Π Λ - (Cn2)“Q> -CH2-^>-C3ll7-i 二 工 二 2. 3KGII, s) 3. 07(31!. s) 3. 33(311, s) <1. 9Γ). Π. 02(211, ABq. JA»=13llz) G. ()ίί~Π. 76(111, n.) 6. 00~G. 8B(2li, m) 2. 29(011, s) 3. 02(311, s) 3. 33(311, s) 5.07, 5. 15(211, ΛΒη, JAD=13l!z) 7. 10~7. 50(-111. m) 2. 32((511, s) 3. 06(311, s) 3. 33(211, s) 7. 13~7. 30(511, m) 2. 29(011, s) 3. 04(311, s) 3. 33(311, s) 4. 9Cu 5. 02(211, ABq, JAd=12IIz) 7. 1!)~7. 32(411, m) m. p. 129〜131°C (自甲S?中ΓΪ結晶） 5¾贵（FAB) m/z ； Βϋ9ΠΐΙΙ]'' I R(KI)r) cm-1 ； 3473, 1733.1G28 m.i). 131)〜141°C (Qtpg?屮Fi結晶） ma (FAR) m/z ; 931CHII广 I R (Ktlr) cm-1 ； 34Π4, 173Ί m. p.卯〜98°C： 質贵（FAB) m/z ; 〇95[MII]' I R(KBr) cm—1 ; 345G, 1735 m. p. 149〜ΙίΗΧ： (ΘΦδίΨΡί結品） 質慑（FAB) m/z ; I R(KIU) οηΓ1 ； 345«, 173G.1G32 P P (請先聞讀背面之注意事項再填"本頁) .裝. •打· •線. 甲 4(210X 297 公韙） -30 - 199098 A6 B6 五、發明説明（28 ) 經濟部中央搮準局印裂
Ο CO H-* 〇 ΟΊ o i * 〇 ά 1 ^ 1 o ότ 1 -π 1 o ro 0 1 o ro Φ e 二 二 —J -¾. OJ CJ CN3 O CS CO O CO 一 ro cj tn 一 i ’ S /—V. -¾. CJ CC CT3 CV3 O 〇 CO ΪΛ (Λ ⑺ y^—S /—s ✓ N—✓ c£ ro ik > s π CJ 'w, —j cd c-π co co ro co —j o ro o co —j ro co ο o { 1 /—s v <»—s y«—v —J C"> ΓΌ CJ CJ· C·? co ς〇 -3--,， ς〇 〇 ν*ι v> ιλ N \ Ν»✓ Vw» CO Ξ 3 ν_^» V_^ -^j -^J Λ-. co CO CN5 C3 CO O CJ cn cs co c*5 cn cj { J ， y-~v y—N X —J 二 CC CO C"> cn ro cn ~ ~ ~ 〇 ju. CC ut bo to jsi c\3 ro 3 3 > '«✓ ZS r> c^_ > c II . »—· ro ?7 s_^ —0 A* CO to C\3 Cs3 <J5 CJ o ro cn cj cn ts { , s s s in CO C£ 2 CO o c_n ►— μ m 的 ^―s κ—S '—^ N—<· w« -=5- ro 3 > ^ C3 二 t— > 二 i! ro N VwK 1—1 -—· ψ S2^e： -§ -N琴己 —i re ， ΤΓ Cn5 —j 一 S > —* ) co 52 = ^ ( co 〇 ° w -3 二 trTu _ 丨 ZC =2“ Ξ.：5 -cl cn + ? 1— * C3 ^ · -T1 CO —-i > -r zj^Ss a / ^ n ^ :¾ ^- • 2 广， Πίτ <» .1 —*"l ZS =Q 〇 -= ^ri ro _ · w 、J ΓΟ 十 Pgr. 5 1^ fsl |? g 9 二 m ^ 1 ^ P0 〇 -Γ5 已 d 十 *—h r ^ ~ 5 尨·? 兰一；r戒 —*j ✓*> -—^ ►— ， ro ^ i； f^5 2 / CO π 〜 — cj H ^ ro 1 ΖΣ. ^ ,：5 cl P (Ϊ (請先閲讀背面之注意事項再填坏本頁) •裝. •訂· •線· 甲4(210X 297公沒） -31 -
1990SB A6B6 五、發明説明（29 ) 經濟部中央捃準局印裝
U) -1 OCII2CF3 -cu^-(j 1 o ΓΟ 二 3. 00(311, s) 3. 33(311, s) 5. 13(211, s) G. 79(111, dd, J=Gll7., 31!z) 0.95(111, d.J = 3llz) 8. cJ, J=G)lz) 2. 3KGII. s) 3. 03(311. s) 3. 33(311, s) 5. 00, Γ). 05(211, AlUi，JAn=13ll7.) fi. y 卜7. 120丨UO ------ m/z ; 952CHII]'· I R (Kl]r) cm-1 ; 3-M6. 1734 m. i). 134〜13G°C (自中17+結品） 踅贵（FAB) m/z ; 889[HII)h' 1 R(KIir) cm-'; 3470. 1734 cr P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •打· 甲 4(210X 297公沒） -32 -
Claims (1)
199088 A 7 B7 C7 D7 六、申功專利範園 附件二：第79108273號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 代表 公告 民國81年2月修訂 6 — ◦一甲基紅徽素A 9 —B衍生物，由下式
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 其中X是苄基，在苯環上被選自下列1至5成員基圍所取 代，包括鹵原子，C2-5烷基、硝基、三氟甲基、苯基、 笮基、苯乙烯基、2—氯苄氧基、3— （4一氯苯基）一 1, 2, 4 —腭二唑一 5 —基及2 —甲基羰基笮醯基；經 1至3個硝基取代之苯基；α —甲基笮基；α —甲基苯乙 基；二苯甲基；三苯甲基；二苯駢環庚烷基；下式一（ CH2 ) n - R基圍（其中R是苯基、苯硫基、被1¾°原子 取代之苯硫基、C5-5之環烷基、棻基；Μ基、瞎啉基、 〇 苯乙烯基、正葙基、5 —氯—2 —卩塞嗯基、2 —笮氣羰基 木紙張尺度適ffl十闲闼家捃-!MCNS)'P4规格(210x297公釐）_ j _ AT B7 - 六、申請專利範® 胺基DS唑一 4 一基，酞醯亞胺基、9 一溴_9 —葙基、1 一烷氧羰基甲基蚓跺一 3 —基，其中為C;-3烷氣基、4 一（吡啶一2_基）哌嗪基或被1或2成員選自鹵原子所 取代之吡啶基及2, 2, 2—三氟乙氧基，且η為1至6 的整數），Υ是氫原子，及其藥學上可接受之鹽類。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X是笮 基經Ci-5烷基或鹵原子所取代；或下式—CH2 ) η — R基圍（其中R是葸基，且η是1至6之整數）。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X是Μ 基甲基、2, 4, 6 —三甲基苄基、或4 —(第三，丁基 )苄基。 - (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •R. 綠. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 木紙張尺度適Λ十raw家樣準(CNSVfM规格(210x297公釐）-2 -
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