JP2017523197A - ２−ピリドン部分を含む選択的抗菌剤としてのアリールヒドラジド - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗菌剤の分野、より具体的にはアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症を治療する抗菌剤に属する。本発明は、２−ピリドン部分を含み、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する選択的抗菌活性を示す、式（Ｉ）【化１】のアリールヒドラジドを提供する。本発明はこのほか、その薬剤としての使用、具体的にはＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症を治療する抗菌剤としての使用ならびにそれを調製する工程およびそれを含有する医薬組成物に関する。【選択図】なし
Description
本発明は新規な抗菌剤、特に、グラム陰性菌のアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対して選択的抗菌活性を示す、２−ピリドン部分を含むアリールヒドラジド化合物に関する。
アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）（Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ））菌を原因とする感染症は、特に医療施設において健康に深刻な脅威をもたらすものとして認識されつつあり、有病率、死亡率および入院期間の増大ならびに高い医療費の原因となっている（Ｇｉａｍａｒｅｌｌｏｕら，Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ：ａ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｔｈｒｅａｔ ｔｏ ｐｕｂｌｉｃ ｈｅａｌｔｈ？ Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ，２００８，３２（２），１０６−９；Ｈｏｗａｒｄら，Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ．Ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ．Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ ２０１２，３（３），２４３−２５０）。
Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、好気性で非運動性の桿状グラム陰性桿菌である。同菌は日和見病原菌として振る舞い、主として易感染性の対象、例えば、慢性肺疾患または糖尿病などの基礎疾患を有する対象のほか、長期間入院し、侵襲的処置を何度も受けた対象が罹患する。
Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は多くの場合、院内感染に関与するため、入院期間の長い患者での発生率が高く、病院の集中治療施設（ＩＣＵ）では特に重要な感染源となっている。Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）には環境表面で長時間生存するという悪名高い能力があることから、病院内でよく用いられる透析器、人工呼吸器、縫合糸またはカテーテルなどの人工装置の使用がその感染の主な危険因子となっている。
Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、実質的に人体のあらゆる器官系に肺炎、手術部位感染症、皮膚および軟部組織感染症、尿路感染症、術後髄膜炎ならびにカテーテル関連感染症を含めた感染症を引き起こし得る。
院内肺炎は、生命を脅かす院内感染のなかでも最もよくみられ、主として人工呼吸器の使用を原因とし、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）として知られている。ＶＡＰの全症例のうち、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）を原因とするＶＡＰ感染症が８％〜３５％を占める。
血流感染症（ＢＳＩ）もよくみられる院内感染であり、有病率、死亡率および入院期間の増大の原因にもなっている。アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）を原因とする感染症はＢＳＩの全症例の２％に相当し、特にＩＣＵ獲得型ＢＳＩの発生頻度が高い。
Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）による院内感染で報告されているものとしてはほかにも、例えば手術部位感染症（ＳＳＩ）および尿路感染症、例えばカテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）または院内獲得型尿路感染症などがある。
Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症は現在、例えば第一選択薬のカルバペネム、イミペネム、メロペネムおよびドリペネムを含めた様々な広域抗生物質もしくは準広域抗生物質またはその組合せで治療される。しかし、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は高薬剤耐性病原菌、特にカルバペネム耐性菌として出現したものであることから、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症の治療は困難であり、このため、治療には他の代替的広域抗菌剤、例えばポリミキシン（コリスチン、ポリミキシンＥおよびポリミキシンＢ）、チゲサイクリン、テトラサイクリン（ミノサイクリンおよびドキシサイクリン）またはアミノグリコシド（アミカシンおよびトブラマイシン）なども使用される。現在用いられている治療薬でＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に特異的なものはない。
このような広域抗菌剤は、例えばＪｅｒｎｂｅｒｇら，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｉｍｐａｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｏｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１５６（Ｐｔ １１），３２１６−３２２３に開示されているように、正常な細菌叢に大きな影響を及ぼし、微生物叢の免疫機能を低下させ、耐性菌株を原因とする治療誘導性共感染を引き起こす可能性があるため、その使用には重大な欠点を伴う。
さらに、Ｖｉｌｌａｒｒｅａｌら，Ｕｓｅ ｏｆ ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＷＭＪ，２０１２，１１１（１），１７−２０に開示されているように、患者２６，１０７例を対象に実施された後向き研究では、広域抗生物質の使用には過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の発症と何らかの関係があり得るとする結論が得られている。
これに対して、感染細菌のみを殺菌する病原菌特異的抗菌剤を用いて治療すれば、正常な細菌叢に及ぼす影響が最小限に抑えられ、微生物叢の非感染細菌の耐性菌株の選択が回避され、それによりあらゆる治療誘導性併存症が最小限に抑えられるものと思われる。
これまでに先行技術で記載されている唯一の病原菌特異的化合物は、研究室コードＰＯＬ７０８０として知られ現在臨床開発中の合成環状ペプチドである。ＰＯＬ７０８０はシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）菌に対してのみ抗菌活性があることが報告されているが、逆に言えば、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）菌に対しては活性を示さないということである。
したがって、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）菌を原因とする生命を脅かす感染症の治療に効果があり、現在治療に用いられている非選択的広域抗生物質による欠点を回避できる選択的抗菌パターンも示す新規な抗菌剤の開発が依然として必要とされている。
（本発明の目的）
本発明の目的は以下に定義される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の目的は以下に定義される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の第二の態様は、薬剤として使用する式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の第三の態様は、特にＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症を治療または予防するのに抗菌剤として使用する式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、薬剤の製造への式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様は、好ましくはＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症を治療または予防する抗菌剤の製造への式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様は、必要とする対象の細菌感染症を治療または予防する方法であって、好ましくはＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症を治療するのに有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤および／または担体とを含む、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物を調製する工程に関する。
（発明の詳細な説明）
第一の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関するものであり、式中、
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
であり；
Ａ２は
であり；
Ａ３は
であり；
Ａ４は
であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ただし、以下の生成物は除外される：
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−フェニルヒドラジド、
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジド、
１−ベンジル−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸Ｎ’−（２，４，６−トリクロロフェニル）−ヒドラジド、
１−（（３−メチルフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジドおよび
１−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−Ｎ’−メチル−ヒドラジド。
第一の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物：
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
Ａ２は
Ａ３は
Ａ４は
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ただし、以下の生成物は除外される：
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−フェニルヒドラジド、
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジド、
１−ベンジル−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸Ｎ’−（２，４，６−トリクロロフェニル）−ヒドラジド、
１−（（３−メチルフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジドおよび
１−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−Ｎ’−メチル−ヒドラジド。
本発明者らは、グラム陰性菌のＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する選択的抗菌活性を示す、式（Ｉ）に示される２−ピリドン部分を含む１群のアリールヒドラジド化合物を開発し、したがって、腸内細菌叢の損傷および現在用いられている広域抗菌剤での治療に関連する多剤耐性を回避しながらこの細菌を原因とする感染症をより安全な方法で治療する新規な治療手段を提供する。
先行技術には抗菌活性を示す２−ピリドン置換アリールヒドラジドは開示されていない。さらに、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）菌に対して選択性を示す抗菌剤はこれまで開示されていない。
Ｗｅｂｅｒ Ｈ．の論文、Ｄｅｃｋｅｒ−Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ２−ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ Ｎ−Ａｌｋｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ，５ Ｍｉｔｔ．Ｄｉｅ Ｄｅｃｋｅｒ−Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｖｏｎ Ｈｏｍａｒｉｎ．Ａｒｃｈｉｖ．Ｐｈａｒｍ．１９７６，３０９（８），６６４−９には、ホマリンの酸化にデッカー酸化を用いることに関連して、生成物１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−フェニルヒドラジドの調製が開示されており、この生成物は式（Ｉ）の一般的範囲に含まれる。しかし、この化合物に何らかの治療活性があることについては開示も示唆もされていない。したがって、生成物１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−フェニルヒドラジドは、式（Ｉ）の化合物に関連する本発明の第一の態様から除外され、それが包含されるこの第一の態様のさらに具体的なあらゆる実施形態からも除外される。
さらに、以下の化学ライブラリーの化合物が式（Ｉ）の一般的範囲に含まれる：１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジド（ＣＡＳ１２９８６４９−４５−２）、１−ベンジル−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド（ＣＡＳ３５６５８３−１９−２）、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸Ｎ’−（２，４，６−トリクロロフェニル）−ヒドラジド（ＣＡＳ１４２４３４７−１０−３）、１−（（３−メチルフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジド（ＣＡＳ１３１７３０６−４１−４）および１−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−Ｎ’−メチル−ヒドラジド（ＣＡＳ１０６１１８７−８０−１）。しかし、上記の生成物は、特にその調製に関する詳細な情報は示さずに化学ライブラリーに列挙されているのみである。さらに、上記の化合物に何らかの治療活性があることについて開示も示唆も報告されていない。
したがって、本発明の第一の態様では、以下の生成物が除外される：
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジド、
１−ベンジル−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸Ｎ’−（２，４，６−トリクロロフェニル）−ヒドラジド、
１−（（３−メチルフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジドおよび
１−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−Ｎ’−メチル−ヒドラジド。
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジド、
１−ベンジル−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸Ｎ’−（２，４，６−トリクロロフェニル）−ヒドラジド、
１−（（３−メチルフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジドおよび
１−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−Ｎ’−メチル−ヒドラジド。
上記の化合物も、それが包含される本発明の第一の態様について記載されるさらに具体的なあらゆる実施形態から特に除外されることが理解される。
定義
本発明の意義の範囲内では、基または基の一部としてのＣ１〜６アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル鎖を意味し、このようなアルキル鎖としては特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルの基が挙げられる。基または基の一部としてのＣ１〜４アルキルという用語も同様に、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルの基を含めたＣ１〜６アルキルのサブグループである。Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキルという用語は、特に対応する直鎖または分岐鎖ビラジカル（すなわち、直鎖または分岐鎖アルキレニル）が得られるように１個の水素原子を置換することによる、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ１〜４アルキル基の１つまたは複数の水素原子の異なる置換基または基への置換から生じる他の基、例えば下に挙げるいずれかの基などと関連し得る。直鎖ビラジカルの特定の場合には、Ｃ１〜４アルキルという用語は、ｎが１〜４である−（ＣＨ２）ｎ−部分を指し、Ｃ１〜６アルキルという用語は、ｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎ−を指す。
本発明の意義の範囲内では、基または基の一部としてのＣ１〜６アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル鎖を意味し、このようなアルキル鎖としては特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルの基が挙げられる。基または基の一部としてのＣ１〜４アルキルという用語も同様に、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルの基を含めたＣ１〜６アルキルのサブグループである。Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキルという用語は、特に対応する直鎖または分岐鎖ビラジカル（すなわち、直鎖または分岐鎖アルキレニル）が得られるように１個の水素原子を置換することによる、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ１〜４アルキル基の１つまたは複数の水素原子の異なる置換基または基への置換から生じる他の基、例えば下に挙げるいずれかの基などと関連し得る。直鎖ビラジカルの特定の場合には、Ｃ１〜４アルキルという用語は、ｎが１〜４である−（ＣＨ２）ｎ−部分を指し、Ｃ１〜６アルキルという用語は、ｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎ−を指す。
Ｃ２〜６アルキニル基は、直鎖状または分岐鎖状であり得、２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む、直線状の炭化水素基を意味し、このような炭化水素基としては、特にエチニル、２−プロピニル（またはプロパルギル）、２−ブチニルおよび３−メチル−２−ブチニルの基が挙げられる。Ｃ２〜４アルキニル基も同様に、直鎖状または分岐鎖状であり得、２〜４個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む、直線状の炭化水素基を意味し、例えばエチニル、２−プロピニル（またはプロパルギル）および２−ブチニルの基を含めたＣ２〜６アルキニルのサブグループである。
Ｃ２〜６アルケニル基は、直鎖状または分岐鎖状であり得、２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む直線状の炭化水素基を意味し、このような炭化水素基としては、特にエテニル（またはビニル）、アリル、１−プロペニル、３−ブテニルまたは２−メチル−１−プロペニルが挙げられる。
ハロゲンまたはその略語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
ハロＣ１〜６アルキル基は、Ｃ１〜６アルキル基の１つまたは複数の水素原子を、同じものまたは異なるものであり得る１つまたは複数のハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）に置き換えることによって生じる基を意味する。例としては、特にフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、ノナフルオロブチル、５−フルオロペンチル、５−クロロペンチル、５−ブロモペンチル、５−ヨードペンチル、ウンデカフルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、６−クロロヘキシル、６−ブロモヘキシル、６−ヨードヘキシルの基が挙げられる。ハロＣ１〜４アルキル基も同様に、Ｃ１〜４アルキル基の１つまたは複数の水素原子を、同じものまたは異なるものであり得る１つまたは複数のハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）に置き換えることによって生じる基を意味し、ハロＣ１〜６アキル（ａｋｙｌ）のサブグループである。例としては、特にフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチルおよびノナフルオロブチルの基が挙げられる。
ヒドロキシＣ１〜６アルキル基は、Ｃ１〜６アルキル基の１つまたは複数の水素原子を１つまたは複数のヒドロキシ基に置き換えることによって生じる基を意味する。例としては、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、５−ヒドロキシヘキシル、４−ヒドロキシヘキシル、３−ヒドロキシヘキシル、２−ヒドロキシヘキシルおよび１−ヒドロキシヘキシルの基が挙げられる。ヒドロキシＣ１〜４アルキル基も同様に、Ｃ１〜４アルキル基の１つまたは複数の水素原子を１つまたは複数のヒドロキシ基に置き換えることによって生じる基を意味し、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基のサブグループである。ヒドロキシＣ１〜４アルキル基の例としては、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２、３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチルおよび１−ヒドロキシブチルが挙げられる。
基または基の一部としてのＣ１〜４アルコキシ基は式−ＯＣ１〜４アルキルの基を意味し、Ｃ１〜４アルキル部分の意味は上記のものと同じである。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル基は、Ｃ１〜６アルキル基の１つまたは複数の水素を、同じものまたは異なるものであり得る上で定義した１つまたは複数のＣ１〜４アルコキシ基に置き換えることによって生じる基を意味する。例としては、特にメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、ジメトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，２−ジエトキシエチル、１−ブトキシエチル、２−ｓｅｃ−ブトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−ブトキシプロピル、１−メトキシ−２−エトキシプロピル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、４−エトキシペンチルおよび２−メトキシ−３−メチルペニル（ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｙｌ）の基が挙げられる。Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル基も同様に、Ｃ１〜４アルキル基の１つまたは複数の水素原子を上で定義した１つまたは複数のＣ１〜４アルコキシ基に置き換えることによって生じる基を意味し、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル基のサブグループである。Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルの例としては、特にメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、ジメトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，２−ジエトキシエチル、１−ブトキシエチル、２−ｓｅｃ−ブトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−ブトキシプロピル、１−メトキシ−２−エトキシプロピル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピルおよび４−メトキシブチルが挙げられる。
基または基の一部としてのＣ３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含み、任意選択でＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてよい、すなわち、環の１つまたは複数の水素原子がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはハロゲンに置き換わっていてよい非芳香族単環式炭化水素環基を意味する。置換が２つ以上存在する場合、置換基は同じものであっても、異なるものであってもよい。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル基は、Ｃ１〜４アルキル基の１つの水素原子を上で定義した１つのＣ３〜６シクロアルキルに置き換えることによって生じる基を意味する。例としては、特にシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルプロピル、３−シクロペンチルプロピルおよび４−シクロペンチルブタン−２−イルが挙げられる。
Ｃ０アルキルという用語は、アルキル基が存在しないことを表す。
したがって、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキルという用語は、上で定義したＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルを包含する。
Ｐｈという用語は、任意選択でＣ１〜４アルキル，Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてよい、すなわち、フェニル基の１つまたは複数の水素原子がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはハロゲンに置き換わっていてよいフェニル基を意味する。置換が２つ以上存在する場合、置換基は同じものであっても、異なるものであってもよい。
ＰｈＣ１〜４アルキル基は、Ｃ１〜４アルキル基の１つの水素原子を上で定義した１つのＰｈ基に置き換えることによって生じる基を意味する。例としては、特にベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−フェニルプロピルが挙げられる。
−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３基は、Ｃ１〜４アルキル基の１つの水素原子を１つの−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３基に置き換えることによって生じる基を意味する。
本発明の説明を通して、式（Ｉ）の化合物に任意の可変物（例えば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシなど）が２回以上出現する場合、その定義は出現するごとにそれぞれ独立したものとなるため、その可変物は、各場合で同じものであっても、異なるものであってもよいことが理解される。
式（Ｉ）の化合物にＲ１２またはＲ１３などの可変基が２回以上出現する場合も同様に、その定義は出現するごとにそれぞれ独立したものとなるため、可変基は、出現ごとに独立してその可能な意味から選択され、各場合で同じ意味または異なる意味を有し得る。それは「それぞれ独立して、〜から選択される」という表現によって表され得る。
１群の様々な可変基（例えば、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１）の定義に適用される「独立して〜選択される」という用語も同様に、その基の各可変物の定義が、独立して同じ基の他の可変物の定義から選択され、同じ意味または異なる意味を有し得ることを意味する。
本発明の化合物
本発明の範囲内に含まれるものとしてほかにも、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体および多形がある。したがって、本明細書全体を通じて式（Ｉ）の化合物に言及する場合はいずれも、そのような式（Ｉ）の化合物のあらゆる薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体または多形にも言及することになる。
本発明の範囲内に含まれるものとしてほかにも、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体および多形がある。したがって、本明細書全体を通じて式（Ｉ）の化合物に言及する場合はいずれも、そのような式（Ｉ）の化合物のあらゆる薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体または多形にも言及することになる。
本発明の化合物は塩基性窒素原子含み、したがって、有機酸または無機酸と塩を形成し得る。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、それが患者への投与が許容されるものである、すなわち、過度の中毒、刺激、アレルギー反応などを引き起こさない限り、あらゆる塩を包含し、使用し得る塩の種類に制限はない。薬学的に許容される塩は当該技術分野で周知である。
例えば、本発明に使用するのに適した薬学的に許容される塩としては、以下の酸に由来する塩が挙げられる：臭化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸および酒石酸など。
式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば本発明の化合物を最終的に単離および精製する際に得るか、式（Ｉ）の化合物を従来の方法で十分な量の所望の酸で処理して塩を生じさせることによって調製することができる。
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、式（Ｉ）の化合物と溶媒分子が非共有結合によって結合して組み合わさったものを包含する。溶媒和物を形成することが可能な周知の溶媒分子としては、水、アルコールをはじめとする極性有機溶媒が挙げられる。溶媒和物が水を用いて形成されている場合、それは水和物としても知られる。
本明細書で使用される「同位体」という用語は、１つまたは複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が天然に通常みられるものと異なっている原子に置き換わっている任意の同位体標識型の式（Ｉ）の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込み得る同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈなどの水素同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素同位体、３６Ｃｌなどの塩素同位体、１８Ｆなどのフッ素同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素同位体ならびに３５Ｓなどの硫黄同位体が挙げられる。このような同位体標識化合物、特に２Ｈ、３Ｈおよび１４Ｃで標識した化合物は、例えば代謝試験または動態試験に有用である。さらに、ジュウテリウム２Ｈなどの重い同位体で置換すれば、代謝安定性が増大することによって得られる特定の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の減少がもたらされ得る。
本発明の同位体標識化合物は一般に、他の方法で用いる非標識試薬の代わりにしかるべき同位体標識試薬を用いることによって、本明細書に記載されるものと類似した工程により調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、異なる物理的形態、すなわち非晶質形態および結晶形態で存在し得る。さらに、本発明の化合物は、多形性として知られる性質である、２種類以上の形態に結晶化する能力を有し得る。多晶形は、融点または溶解度などの当該技術分野で周知の様々な物理的特性によって区別することができる。式（Ｉ）の化合物のこのような物理的形態は、あらゆる多晶形（「多形」）を含め、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本明細書に記載される任意の式は、その対応する互変異性型も表すものとする。「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる分子の交互に入れ替わる形態を指す。例としては、特にアミド−イミド酸形態またはアミン−イミン形態が挙げられる。
本発明の第一の態様は、以下に開示するいくつかの特定の好ましい実施形態によってさらに定義される。
一実施形態では、本発明は、ＡがＡ１である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ＡがＡ２である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ＡがＡ３である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ＡがＡ４である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、独立して水素およびＣ１〜４アルキル、好ましくは水素およびメチルから選択される化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素であり、他方がＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルである化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくはＲ１およびＲ２が同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくはＲ１およびＲ２がともにメチルである、化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される、化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ５が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくはＲ５がフッ素であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素およびハロゲン；好ましくは水素およびフッ素から選択され、より好ましくはＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素である、化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；より好ましくは、Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択される、化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され；より好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素およびＣ１〜４アルコキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素およびメチルから選択され；より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；好ましくはＲ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素およびＣ１〜４アルキル、好ましくは水素およびメチルから選択され、より好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３はともに水素であるか、ともにメチルである。
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素およびメチルから選択され；より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；好ましくはＲ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素およびＣ１〜４アルキル、好ましくは水素およびメチルから選択され、より好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３はともに水素であるか、ともにメチルである。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、メチル、エチル、フルロメチル（ｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、トリフルオロエチル（２，２，２−トリフルオロエチルなど）、プロピニル、メトキシメチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２および−ＣＨ２−ＣＯ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素およびメトキシから選択される。
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、メチル、エチル、フルロメチル（ｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、トリフルオロエチル（２，２，２−トリフルオロエチルなど）、プロピニル、メトキシメチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２および−ＣＨ２−ＣＯ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素およびメトキシから選択される。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｆ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｆ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ１であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ２であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ２であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ２であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ２であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ２であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ２であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５はハロゲン、好ましくはフッ素であり；
Ｒ８はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５はハロゲン、好ましくはフッ素であり；
Ｒ８はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ３であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ３であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ３であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ３であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ３であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ３であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ３であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５はハロゲン、好ましくはフッ素であり；
Ｒ８はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５はハロゲン、好ましくはフッ素であり；
Ｒ８はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ４であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ４であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ４であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ４であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ４であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ４であり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ、より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ４であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、式中：
ＡはＡ４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５はハロゲン、好ましくはフッ素であり；
Ｒ８はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
ＡはＡ４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ５はハロゲン、好ましくはフッ素であり；
Ｒ８はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
さらに、本発明は、上記の特定の好ましい実施形態の可能な組合せをすべて包含する。
本発明の第一の態様はほかにも、以下の実施形態に関する：
１．ＡがＡ１である、式（Ｉ）の化合物。
２．ＡがＡ２である、式（Ｉ）の化合物。
３．ＡがＡ３である、式（Ｉ）の化合物。
４．ＡがＡ４である、式（Ｉ）の化合物。
５．Ａが、Ａ１、Ａ２およびＡ３から選択される、式（Ｉ）の化合物。
６．Ａが、Ａ１、Ａ３およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
７．Ａが、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
８．Ａが、Ａ１、Ａ２およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
９．Ａが、Ａ１およびＡ２から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１０．Ａが、Ａ１およびＡ３から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１１．Ａが、Ａ１およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１２．Ａが、Ａ２およびＡ３から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１３．Ａが、Ａ２およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１４．Ａが、Ａ３およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１５．Ｒ１およびＲ２が独立して、水素およびＣ１〜４アルキル、好ましくは水素およびメチルから選択される、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物。
１６．Ｒ１およびＲ２が水素である、実施形態１５に記載の化合物。
１７．Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素であり、他方がＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルである、実施形態１５に記載の化合物。
１８．Ｒ１およびＲ２が、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２が同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２がともにメチルである、実施形態１５に記載の化合物。
１９．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物。
２０．Ｒ５が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５がフッ素であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素である、実施形態１９に記載の化合物。
２１．Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択される、実施形態１〜２０のいずれかに記載の化合物。
２２．Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される、実施形態１〜２１のいずれかに記載の化合物。
２３．Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、実施形態２２に記載の化合物。
１．ＡがＡ１である、式（Ｉ）の化合物。
２．ＡがＡ２である、式（Ｉ）の化合物。
３．ＡがＡ３である、式（Ｉ）の化合物。
４．ＡがＡ４である、式（Ｉ）の化合物。
５．Ａが、Ａ１、Ａ２およびＡ３から選択される、式（Ｉ）の化合物。
６．Ａが、Ａ１、Ａ３およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
７．Ａが、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
８．Ａが、Ａ１、Ａ２およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
９．Ａが、Ａ１およびＡ２から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１０．Ａが、Ａ１およびＡ３から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１１．Ａが、Ａ１およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１２．Ａが、Ａ２およびＡ３から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１３．Ａが、Ａ２およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１４．Ａが、Ａ３およびＡ４から選択される、式（Ｉ）の化合物。
１５．Ｒ１およびＲ２が独立して、水素およびＣ１〜４アルキル、好ましくは水素およびメチルから選択される、実施形態１〜１４のいずれかに記載の化合物。
１６．Ｒ１およびＲ２が水素である、実施形態１５に記載の化合物。
１７．Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素であり、他方がＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルである、実施形態１５に記載の化合物。
１８．Ｒ１およびＲ２が、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２が同じＣ１〜４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２がともにメチルである、実施形態１５に記載の化合物。
１９．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくは水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される、実施形態１〜１８のいずれかに記載の化合物。
２０．Ｒ５が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；好ましくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ；より好ましくはハロゲン、メチルおよびメトキシから選択され；さらにより好ましくは、Ｒ５がフッ素であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素である、実施形態１９に記載の化合物。
２１．Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択される、実施形態１〜２０のいずれかに記載の化合物。
２２．Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される、実施形態１〜２１のいずれかに記載の化合物。
２３．Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、実施形態２２に記載の化合物。
上記のように、本発明の第一の態様では、以下に挙げる化合物は、本明細書に記載されるあらゆる特定の実施形態、特にそれが包含される本明細書に記載の実施形態１〜２３のいずれかから除外される：
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジド、
１−ベンジル−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸Ｎ’−（２，４，６−トリクロロフェニル）−ヒドラジド、
１−（（３−メチルフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジドおよび
１−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−Ｎ’−メチル−ヒドラジド。
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジド、
１−ベンジル−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸Ｎ’−（２，４，６−トリクロロフェニル）−ヒドラジド、
１−（（３−メチルフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジドおよび
１−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−Ｎ’−メチル−ヒドラジド。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物のリストから選択される：
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−クロロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−メチルフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジド；
１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；および
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；ならびに
その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−クロロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−メチルフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジド；
１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；および
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；ならびに
その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
別の実施形態では、本発明は、実施例２２に記載されるようなアッセイでアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）が約８μｇ／ｍＬ未満、より好ましくは約４μｇ／ｍＬ未満、さらにより好ましくは約２μｇ／ｍＬ未満である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、実施例２２に記載されるようなアッセイで、（ａ）アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対するＭＩＣが約８μｇ／ｍＬ未満、より好ましくは約４μｇ／ｍＬ未満、さらにより好ましくは約２μｇ／ｍＬ未満であり；（ｂ）以下の細菌：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）のうち少なくとも１種類、好ましくは上記の細菌のうち少なくとも２種類、さらにより好ましくは上記の細菌のうち少なくとも３種類に対するＭＩＣが約１００μｇ／ｍＬを上回る、式（Ｉ）の化合物に関する。
化合物の使用
実施例２２に示されるように、本発明の化合物は驚くべきことに、細菌のＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対して高い抗菌活性を示し、アッセイに供したほぼすべての化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ）値が１μｇ／ｍＬ以下であったのに対し、他の被験細菌、すなわち、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対しては不活性であり、ほぼすべての化合物のＭＩＣ値が１２８を上回った。
実施例２２に示されるように、本発明の化合物は驚くべきことに、細菌のＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対して高い抗菌活性を示し、アッセイに供したほぼすべての化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ）値が１μｇ／ｍＬ以下であったのに対し、他の被験細菌、すなわち、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対しては不活性であり、ほぼすべての化合物のＭＩＣ値が１２８を上回った。
したがって、本発明の別の態様は、薬剤として使用する式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関するものであり、式中、
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
であり；
Ａ２は
であり；
Ａ３は
であり；
Ａ４は
であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
Ａ２は
Ａ３は
Ａ４は
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
本発明の別の態様は、好ましくはＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症を治療または予防する抗菌剤として使用する式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関するものであり、式中、
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
であり；
Ａ２は
であり；
Ａ３は
であり；
Ａ４は
であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
Ａ２は
Ａ３は
Ａ４は
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
特定の実施形態は、上に明記したように使用する式（Ｉ）の化合物であって、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、式（Ｉ）の化合物に関して既に定義されたものであるか、式（Ｉ）の化合物が上記の特定の化合物、すなわち：
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−クロロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−メチルフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジド；
１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；および
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
からなる群より選択される化合物である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−クロロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−メチルフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジド；
１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；および
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
からなる群より選択される化合物である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
好ましい実施形態は、好ましくはＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症を治療または予防する抗菌剤として使用する、本発明の第一の態様に関連して上に開示した式（Ｉ）の化合物の特定の好ましい実施形態のいずれかに関する。
本発明のこの態様も同様に、以下の態様に従って再び明記され得るものである。
したがって、本発明の別の態様は、必要とする対象の細菌感染を治療する方法であって、対象に上で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有効量投与することを含む、方法に関する。
本発明の別の態様は、上で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の抗菌剤としての使用に関する。
本発明の別の態様は、必要とする対象のＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症を治療する方法であって、対象に上で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有効量投与することを含む、方法に関する。
本発明のまた別の態様は、上で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症の治療への使用に関する。
本発明の化合物は、限定されることなくＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）を原因とするあらゆる感染症の治療に使用し得る。例えば、本発明の化合物を肺炎、特に人工呼吸器関連肺炎；手術部位感染症；創傷感染症；皮膚および軟部組織感染症；尿路感染症；術後髄膜炎；あらゆる種類のカテーテル関連感染症、例えばカテーテル関連尿路感染症；または血流感染症の治療に使用することができる。
本明細書で使用される「治療」という用語は、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症の予防的処置および治療的処置の両方、すなわち、感染しやすい傾向があり得るが未だ感染症であると診断されていない対象に感染が起こるのを予防または抑制すること、対象に感染症が発症した後にそれを軽減または除去することのほか、感染症による症状を緩和および軽減することを指す。
特に「予防」という用語は、より具体的には、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症の予防的処置治療、すなわち、感染しやすい傾向があり得るが未だ感染症であると診断されていない対象に感染が起こるのを予防または抑制することを指す。
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒトを指す。
本明細書で使用される「必要とする対象の」という用語は、未だ感染していないが感染症に罹患しやすい傾向があり得る対象および既にＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に感染している対象の両方に関連するものである。
本発明の化合物は、感染症の治療に治療活性を示す用量で投与し、当業者であれば、患者の種類、治療する具体的な感染症およびその重症度に基づいて正確な用量を調節するのは困難なことではない。
本発明の化合物は通常、体重１ｋｇ当たり１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与する。
医薬組成物
本発明の別の態様は、既に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤および／または担体とを含む、医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、既に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤および／または担体とを含む、医薬組成物に関する。
本発明の態様となる医薬組成物は、任意の形態の投与、例えば経口投与、非経口投与、吸入による投与、経直腸投与、経皮投与または局所投与に適合させることができる。同様に、意図する経路に応じて、組成物は固体、液体または半固体の形態であってよく、そのいずれも本発明の範囲に包含される。
医薬組成物およびその調製方法に使用するのに適した添加剤は、投与形態および意図する投与経路によって異なるものとなる。
経口使用のための固体組成物としては、例えば錠剤、カプセル剤および顆粒剤が挙げられる。これらは、例えば固結防止剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、香味剤および甘味剤などの添加剤を含有し得る。錠剤は多様なコーティング剤でコートされ得る。カプセル剤は、当該技術分野で周知の硬カプセル剤または軟カプセル剤のいずれかであり得る。
経口投与用の液体形態としては、乳剤、液剤、懸濁剤およびシロップ剤が挙げられ、多様な薬学的に許容される担体または添加剤、例えば液体賦形剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤、着色剤、緩衝剤、保存剤および希釈剤などをこれらに組み込むことができる。
注射用製剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは植物油などの水性または非水性の溶媒を用いた滅菌液剤、懸濁剤または乳剤を含み、静脈内、皮下または筋肉内に投与することができる。
経直腸投与用の組成物は、例えば油を基剤とする坐剤の形態であり得る。これらは吸着剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤および着色剤などの他の添加剤を含有し得る。
局所投与用の組成物は、例えばクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはパスタ剤の形態であり得る。これらは乳化剤、増粘剤、保存剤、抗酸化剤および安定剤などの添加剤を含有し得る。
医薬組成物はいずれの場合も、製薬技術に関する手引書、例えば書籍Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０００［ＩＳＢＮ：０−６８３−３０６４７２］）に記載されているような当業者に周知の標準的方法を用いて調製することができる。
このような組成物に使用する添加剤および／または担体についても周知であり、例えば書籍Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ ａｎｄ Ｍ．Ｅ．Ｑｕｉｎｎ，第６版，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２００９［ＩＳＢＮ：９７８ ０ ８５３６９ ７９２ ３］）に開示されている。
このような組成物は通常、式（Ｉ）の化合物を１〜４０重量％含有し、組成物の残りの部分は医薬担体および／または添加剤である。
本発明の化合物を調製する工程
本発明の化合物は、本明細書に記載される方法によって、またはこれと同様の方法を用いて調製することができる。この工程を実施するのに好ましいいくつかの条件、例えば温度、試薬または溶媒などが本明細書に記載されるが、最適な結果を得るためにそのような条件をそれぞれの特定の場合に合わせて調節するのは当業者には日常的な事柄であることが理解されよう。
本発明の化合物は、本明細書に記載される方法によって、またはこれと同様の方法を用いて調製することができる。この工程を実施するのに好ましいいくつかの条件、例えば温度、試薬または溶媒などが本明細書に記載されるが、最適な結果を得るためにそのような条件をそれぞれの特定の場合に合わせて調節するのは当業者には日常的な事柄であることが理解されよう。
さらに、当業者に周知のように、一部の反応基または不安定基が望ましくない反応を起こさないよう従来の保護基の使用が必要になることがある。特定の官能基に適した保護基ならびに様々な官能基の保護および脱保護に適した条件の選択については当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基ならびにその導入および除去については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
したがって、本発明の別の態様は、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製する工程に関するものであり、この工程は、式（ＩＩ）の化合物
と、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
とを反応させることを含み、式中、ＡおよびＲ１〜Ｒ１３は、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義したものと同じ意味を有する。
別の実施形態は、ＡがＡ１である、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製する工程に関するものであり、この工程は、式（ＩＩａ）の化合物
と、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
とを反応させることを含み、式中、Ｒ１〜Ｒ１３は、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義したものと同じ意味を有する。
別の実施形態は、ＡがＡ２である、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製する工程に関するものであり、この工程は、式（ＩＩｂ）の化合物
と、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
とを反応させることを含み、式中、Ｒ１〜Ｒ１３は、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義したものと同じ意味を有する。
別の実施形態は、ＡがＡ３である、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製する工程に関するものであり、この工程は、式（ＩＩｃ）の化合物
と、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
とを反応させることを含み、式中、Ｒ１〜Ｒ１３は、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義したものと同じ意味を有する。
別の実施形態は、ＡがＡ４である、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製する工程に関するものであり、この工程は、式（ＩＩd）の化合物
と、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
とを反応させることを含み、式中、Ｒ１〜Ｒ１３は、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義したものと同じ意味を有する。
上の実施形態に明記したカップリング反応は、医薬品化学の当業者に周知のカップリング剤の存在下で実施するのが好ましい。例えば、以下のカップリング剤：エチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ．ＨＣｌとしても知られる）または（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵとしても知られる）を用い得る。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）は、カップリング剤の存在下および塩基の存在下で適切に反応させる。適切な塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはその混合物が挙げられる。
カップリング反応は不活性有機溶媒中で起こり得る。適切な有機溶媒には、例えば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルなどのエーテル；アセトニトリルもしくはプロピオニトリルなどのニトリル；アセトン、メチルエチルケトンもしくはジエチルケトンなどのケトン；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールもしくはｎ−ブタノールなどのアルコール；およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはその混合物がある。好ましい溶媒はジクロロメタンである。
上で明記した化合物（ＩＩ）（ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄのいずれか）と化合物（ＩＩＩ）とのカップリングを実施するのに好ましい方法では、カップリング剤であるＥＤＣｌ．ＨＣｌおよびＥｔ３Ｎ塩基とＤＭＡＰ塩基との混合物を用いる。この反応は、窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン中、室温で実施することができる。
このカップリング反応を実施するのに好ましい別の方法では、カップリング剤のＨＡＴＵを用い、塩基としてＤＩＰＥＡを用いる。この反応は、窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン中、室温で実施することができる。
このカップリング反応を実施するのに好ましいまた別の方法では、カップリング剤であるＥＤＣｌ．ＨＣｌを用い、塩基のＤＩＰＥＡおよびカップリング助剤の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる。この反応は、窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン中、室温で実施することができる。
式（ＩＩ）の化合物は市販のものであるか、あるいは当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、式（ＩＩａ’）の化合物から式（ＩＩａ）の化合物を調製するのに適した方法をスキーム１に図示する。
このように、最初に化合物（ＩＩａ’）のカルボン酸基をエステル（エチルエステル）の形態で保護し、これをさらに化合物Ｒ８Ｘ（式中、Ｘは脱離基である）と反応させ、次いで、このエチルエステルを塩基、通常ＮａＯＨで加水分解して、化合物（ＩＩａ）（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は式（Ｉ）の化合物に関連して上に開示したものと同じ意味を有する）を得る。
適切な脱離基は当該技術分野で周知であり、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラートまたはメシラートがある。
これに類似した方法で、同等の化合物（ＩＩｂ’）、（ＩＩｃ’）および（ＩＩｄ’）：
から式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）の化合物を得ることができる。
化合物（ＩＩ’）および（ＩＩＩ）は市販のものであるか、あるいは当業者に公知の従来の方法により入手することができる。
以下の実施例は例示として記載されるものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
全般的方法
乾燥したガラス器具（ゴム製セプタムで密閉したシュレンクフラスコ）中、窒素下で、湿度および酸素に敏感な反応を実施した。
乾燥したガラス器具（ゴム製セプタムで密閉したシュレンクフラスコ）中、窒素下で、湿度および酸素に敏感な反応を実施した。
溶媒
使用した溶媒はいずれも分析グレード品質のものとし、別途記載されない限り、脱塩水を使用した。
使用した溶媒はいずれも分析グレード品質のものとし、別途記載されない限り、脱塩水を使用した。
以下の無水溶媒を使用前にＮ２雰囲気下で新たに蒸留した：
−ナトリウム−ベンゾフェノンケチルからテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
−マグネシウムメタノラートからメタノール、
−水素化カルシウムからジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）。
−ナトリウム−ベンゾフェノンケチルからテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
−マグネシウムメタノラートからメタノール、
−水素化カルシウムからジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）。
ＨＰＬＣ溶媒は分析グレード品質のものとし、再蒸留水を使用した。溶離液はいずれも、使用前に超音波処理により脱気した。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｃ）
固定相にシリカゲル（１００〜２００μｍ）（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ社）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｃ）を実施した。圧縮空気を用いて溶媒をカラムに通した。
固定相にシリカゲル（１００〜２００μｍ）（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ社）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｃ）を実施した。圧縮空気を用いて溶媒をカラムに通した。
ＨＰＬＣ法
モデル：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ Ｃ１８（５μｍ）
２．１×２５０ｍｍカラム
溶媒：Ａ：ギ酸を０．０５％（ｖ／ｖ）含むアセトニトリル
Ｂ：ギ酸を０．０５％（ｖ／ｖ）含む水
勾配：
流速：０．３０ｍＬ／分
注入：体積：２．０μＬ
波長：２１０〜２４０ｎｍ
ベースラインオートゼロ：０．０分
計算：同じ組からのブランク減算を使用
積分：手動
計算方法：面積％
ＨＰＬＣ法はいずれも室温で実施した。
モデル：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ Ｃ１８（５μｍ）
２．１×２５０ｍｍカラム
溶媒：Ａ：ギ酸を０．０５％（ｖ／ｖ）含むアセトニトリル
Ｂ：ギ酸を０．０５％（ｖ／ｖ）含む水
勾配：
注入：体積：２．０μＬ
波長：２１０〜２４０ｎｍ
ベースラインオートゼロ：０．０分
計算：同じ組からのブランク減算を使用
積分：手動
計算方法：面積％
ＨＰＬＣ法はいずれも室温で実施した。
質量分析
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｒｏ ｍｉｃｒｏ（商標）ＡＰＩ 質量分析計で質量スペクトルを記録した。全試料を陽イオン／陰イオンモードで測定したため、明記されるフラグメントはいずれも正荷電イオンまたはラジカルを示す。イオンの質量電荷比ｍ／ｚおよび相対シグナル強度［％］を記載する。
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｒｏ ｍｉｃｒｏ（商標）ＡＰＩ 質量分析計で質量スペクトルを記録した。全試料を陽イオン／陰イオンモードで測定したため、明記されるフラグメントはいずれも正荷電イオンまたはラジカルを示す。イオンの質量電荷比ｍ／ｚおよび相対シグナル強度［％］を記載する。
ＮＭＲ分光測定
Ｂｒｕｃｋｅｒ ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ（５００ＭＨｚ）を２３℃で稼働させて１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）スペクトルおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトδを参照化合物のテトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で報告し、非重水素化溶媒のシグナルの化学シフトを用いて計算する。
Ｂｒｕｃｋｅｒ ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ（５００ＭＨｚ）を２３℃で稼働させて１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）スペクトルおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトδを参照化合物のテトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で報告し、非重水素化溶媒のシグナルの化学シフトを用いて計算する。
シグナルの多重度の略号：
ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項など。
ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項など。
実施例１：１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸６２０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶かし、これにＤＩＰＥＡ（３当量）およびＨＡＴＵ（１当量）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩（１．５当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を除去し、残渣をブラインで洗浄し（２回、５ｍＬ）、ジクロロメタンで抽出した（３回、１０ｍＬ）。集めた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物２００ｍｇ（１９％）を得た。
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸６２０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶かし、これにＤＩＰＥＡ（３当量）およびＨＡＴＵ（１当量）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩（１．５当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を除去し、残渣をブラインで洗浄し（２回、５ｍＬ）、ジクロロメタンで抽出した（３回、１０ｍＬ）。集めた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物２００ｍｇ（１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）；ＮＨプロトンのシグナルは観察されなかった；ＬＣ−ＭＳ：２６２．２（Ｍ＋Ｈ）；純度（ＨＰＬＣ）：９４．４４％。
実施例２：１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド
段階１：６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸８５０ｍｇ（６．１１ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール１４ｍＬに溶かし、これに氷冷条件下で濃Ｈ２ＳＯ４０．７５ｍＬを徐々に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩、還流攪拌した。反応終了後、反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物に溶液のｐＨが８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。次いで、これをジクロロメタンで抽出し（３回、１５ｍＬ）、集めた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗表題化合物８００ｍｇ（７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
段階１：６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
段階２：１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
段階１で得られた６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル５００ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ ６ｍＬに溶かした攪拌溶液にＫ２ＣＯ３１．０３ｇ（７．４８ｍｍｏｌ）およびテトラｎ−ブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＢ）９６．４ｍｇ（０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、これにヨウ化エチル０．４８ｍＬ（５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、冷水で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（３回、１５ｍＬ）。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの４％ヘキサン溶液）により精製して、表題化合物２５５ｍｇ（４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
段階３：１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
段階２で得られた１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール８ｍＬに溶かし、これに２（Ｎ）ＮａＯＨ水溶液４ｍＬを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に反応混合物のｐＨが２になるまで２（Ｎ）ＨＣｌ溶液を加えた。得られた混合物をメタノールの１０％ジクロロメタン溶液で抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物１２６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：１６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
段階４：１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
段階３で得られた１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸１２５ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ジクロロメタン７ｍＬに溶かし、これにＥｔ３Ｎ（３当量）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（２当量）およびＤＭＡＰ（１当量）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩（１．５当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を除去し、残渣をブラインで洗浄し（２回、５ｍＬ）、ジクロロメタンで抽出した（３回、１０ｍＬ）。集めた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物２２ｍｇ（１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．４７（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，３２Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）；ＮＨプロトンのシグナルは観察されなかった；ＬＣ−ＭＳ：２７６．３（Ｍ＋Ｈ）；純度（ＨＰＬＣ）：９４．４０％。
実施例３：１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
段階１：１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１の段階１の通りに調製）２００ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ ６ｍＬに溶かした攪拌溶液にＫ２ＣＯ３３３０ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ ３９ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、これに１−ブロモ−２−メトキシエタン０．２２ｍＬ（２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、冷水で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（３回、１５ｍＬ）。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの４％ヘキサン溶液）により精製して、表題化合物６５ｍｇ（２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２２６．４（Ｍ＋Ｈ）。
段階１：１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
段階２：１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
段階１で得られた１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル６５ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍＬに溶かし、これに２（Ｎ）ＮａＯＨ水溶液１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に反応混合物のｐＨが２になるまで２（Ｎ）ＨＣｌ溶液を加えた。得られた混合物をメタノールの１０％ジクロロメタン溶液で抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物５３ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：１９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
段階３：１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
段階３で得られた１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸５２ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶かし、これにＤＩＰＥＡ（３当量）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（１．３当量）およびＨＯＢｔ（１当量）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩（１．５当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を除去し、残渣をブラインで洗浄し（２回、５ｍＬ）、ジクロロメタンで抽出した（３回、１０ｍＬ）。集めた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物２２．８ｍｇ（１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３０６．５（Ｍ＋Ｈ）；純度（ＨＰＬＣ）：９７．９７％。
実施例４：１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
実施例２の段階４に記載した方法と同じ溶媒、反応条件および精製条件を用いた類似の方法に従い、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ、Ｅｔ３ＮおよびＤＭＡＰを用いて１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸と（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩とをカップリングさせることにより表題化合物を調製し、表題化合物（２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２９６．３（Ｍ−Ｈ）；純度（ＨＰＬＣ）：９６．６％。
実施例２の段階４に記載した方法と同じ溶媒、反応条件および精製条件を用いた類似の方法に従い、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ、Ｅｔ３ＮおよびＤＭＡＰを用いて１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸と（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩とをカップリングさせることにより表題化合物を調製し、表題化合物（２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２９６．３（Ｍ−Ｈ）；純度（ＨＰＬＣ）：９６．６％。
実施例５：１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
実施例１に記載した方法と同じ溶媒、反応条件および精製条件を用いた類似の方法に従い、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸と（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩とをカップリングさせることにより表題化合物を調製し、表題化合物（１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）；純度（ＨＰＬＣ）：９５．３％。
実施例１に記載した方法と同じ溶媒、反応条件および精製条件を用いた類似の方法に従い、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸と（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩とをカップリングさせることにより表題化合物を調製し、表題化合物（１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）；純度（ＨＰＬＣ）：９５．３％。
実施例６：１−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
実施例１に記載した方法と同じ溶媒、反応条件および精製条件を用いた類似の方法に従い、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸と（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩とをカップリングさせることにより表題化合物を調製し、表題化合物（１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３０３．１（Ｍ＋Ｈ）；純度（ＨＰＬＣ）：９６．６％。
実施例１に記載した方法と同じ溶媒、反応条件および精製条件を用いた類似の方法に従い、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを用いて１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸と（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩とをカップリングさせることにより表題化合物を調製し、表題化合物（１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３０３．１（Ｍ＋Ｈ）；純度（ＨＰＬＣ）：９６．６％。
実施例７：１−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
段階１：メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート
６−ヒドロキシピコリン酸（１ｇ、７．１９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に濃硫酸（０．９ｍＬ）を徐々に加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１０時間還流した。減圧下で過剰のメタノールを蒸発させ、ｐＨ７〜８になるまで１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を徐々に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）およびメタノールの５％ジクロロメタン溶液（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物８００ｍｇ（収率７２％）を白色固体として得た。
段階１：メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，６．８８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ）。
段階２：メチル６−オキソ−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート
メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、３．２６７ｍｍｏｌ）を水（０．２ｍＬ）とトルエン（８．３ｍＬ）の混合物に溶かした攪拌溶液に炭酸カリウム（９００ｍｇ、６．５１１ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（５６０ｍｇ、６．５１１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロミド（５８０ｍｇ、４．９０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０分間攪拌した。セライトのパッドでろ過することにより無機残渣を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物１５０ｍｇ（収率２４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２９（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ）。
段階３：６−オキソ−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸
メチル６−オキソ−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．９５ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同じ温度で１０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を再び水に溶かした。１Ｎ ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを４〜５に調整した。得られた固体をろ過し、乾燥させて、表題化合物１００ｍｇ（収率７６％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１６（１Ｈ，ｂｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．２（１Ｈ，ｓ）。
段階４：１−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
６−オキソ−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６９３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、氷水（５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を調製用ＴＬＣにより精製して、表題化合物３０ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，６．７６Ｈｚ），７．０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），６．８９−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．５７（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ），３．３（１Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ，［ｍ−Ｈ］：２８４。
実施例８：６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
段階１：メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート
実施例７の段階１に記載した通りにこの化合物を調製した。
段階１：メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート
実施例７の段階１に記載した通りにこの化合物を調製した。
段階２：メチル６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート
メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート（６００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５４ｇ、７．８４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに懸濁させた攪拌懸濁液に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．８ｇ、７．８４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。無機固体をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物２８０ｍｇ（収率３０％）をオフホワイト固体として得た。ＮＯＥ実験により生成物の構造をさらに確認した（データ不掲載）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，６．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），５．４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，），３．９１（３Ｈ，ｓ）。
段階３：６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸
メチル６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート（３１０ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１１０ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応終了後、ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４〜５に調整した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて、表題化合物２５０ｍｇ（収率８５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．１（１Ｈ，ｂｓ），δ７．５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），δ６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），δ６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），δ５．４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ）。
段階４：６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。次いで、反応混合物を同じ温度で１０分間攪拌し、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（８１ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、氷水（５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物４０ｍｇ（収率２７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ），７．６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６８Ｈｚ，Ｊ＝１６．７２Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）：３２８。
実施例９：１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−ヒドラジド
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９２７ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７４０ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、氷水（５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで研和し、固体を形成させてこれをろ過し、乾燥させて、表題化合物３０ｍｇ（収率８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１６，６．７６Ｈｚ），６．８１−６．７６（４Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１２，０．９６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６４，１．０４Ｈｚ），３．７（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ，［ｍ＋Ｈ］：２７４。
実施例１０：１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−クロロフェニル）−ヒドラジド
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（５０５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルヒドラジンＨＣｌ（２５８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７４４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、氷水（１５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物１００ｍｇ（収率２７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６２（ｓ，１Ｈ），δ８．２４（ｓ，１Ｈ），δ７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ），δ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），δ６．５５−６．４７（ｍ，２Ｈ），δ３．３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７８．１６。
実施例１１：１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−メチルフェニル）−ヒドラジド
４−メチルフェニルヒドラジンＨＣｌ（２８４ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．８９１ｍｍｏｌ）、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９３０ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、氷冷水（５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物２６ｍｇ（収率６％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｓ，１Ｈ），δ７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），δ６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２５８．２。
実施例１２：１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９３８ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１９４ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５８．３ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、氷冷水（５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ）により精製して、表題化合物３５ｍｇ（収率１２％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ），δ７．４９−７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ），δ７．２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．５５−６．４５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）：２７８。
実施例１３：１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド
２，６−ジフルオロフェニルヒドラジンＨＣｌ（３２４ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．８９１ｍｍｏｌ）、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９３０ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、氷冷水（５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物３１ｍｇ（収率約７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），δ７．４５（ｓ，１Ｈ），δ７．００（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２８０。
実施例１４：１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
段階１：メチル１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート
メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート（７００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（２３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に水（０．２ｍＬ）、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（７９４ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１４７．４０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルブロモアセトアミド（１．０６ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニターした。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物６００ｍｇ（収率５５％）をオフホワイト固体として得た。
段階１：メチル１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７（２Ｈ，ｔ，４．０４Ｈｚ），δ７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ），δ５．１（２Ｈ，ｓ），δ３．９（３Ｈ，ｓ），δ３．１（３Ｈ，ｓ），δ３．０（３Ｈ，ｓ）
段階２：１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸
メチル１−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（６ｍＬ、３：１）に溶かした攪拌溶液に水酸化リチウム（２１１ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で１５分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨを３に調整し、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物３７５ｍｇ（収率６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ），δ７．９（１Ｈ，ｍ），δ７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），δ７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），δ５．１（２Ｈ，ｓ），δ３．０（３Ｈ，ｓ），δ２．８（３Ｈ，ｓ）。
段階３：１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
１−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．４６０ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１５９．６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、氷水（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物３５ｍｇ（収率１１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），７．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），７．０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｍ），５．３（２Ｈ，ｓ），３．０（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ［ｍ＋Ｈ］３３３。
実施例１５：１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
段階１：メチル１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート
メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート（７５０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をトルエン（２３．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に水（０．２ｍＬ）、炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（８５０ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１５７．８０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（１．０１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトのパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物１８０ｍｇ（収率１７％）を白色固体として得た。
段階１：メチル１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），７．５（１Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），４．７（２Ｈ，ｓ），３．８（３Ｈ，ｓ）。
段階２：１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸
メチル１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（１．８ｍＬ、３：１）に溶かした攪拌溶液に水酸化リチウム（７２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１５分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝３）、形成された固体をろ過し、乾燥させて、表題化合物７５ｍｇ（収率４４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３（１Ｈ ｓ），７．９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ），７．５（１Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｓ），７．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），４．９（１Ｈ，ｓ），４．７（１Ｈ，ｓ）。
段階３：１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（２１０ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（４１４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応終了後、氷冷水（１０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物３５ｍｇ（収率１０％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３（１Ｈ，ｓ），７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２４），７．５（１Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，ｓ）７．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），６．９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｍ），４．９（２Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３０５．１３。
実施例１６：１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
段階１：１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
２−ヒドロキシニコチン酸（２ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＫＯＨ（１．６ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶かした溶液を室温で加えた。反応混合物を１０分間攪拌した後、ヨウ化エチル（１．２ｍＬ、１５．８２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２０時間攪拌を継続した。減圧下で過剰のメタノールを蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを２〜３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物０．８ｇ（収率３４％）をオフホワイト固体として得た。
段階１：１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．６７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
段階２：１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、氷水（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を調製用ＴＬＣにより精製して、表題化合物５０ｍｇ（収率３１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋１）。
実施例１７：１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
段階１：１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
２−ヒドロキシニコチン酸（１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１０体積）に溶かした攪拌溶液にＫＯＨ（８ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）および水（０．１５ｍＬ、０．１５体積）、次いでＭｅｌ（０．６７ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物５００ｍｇ（収率４５％）をオフホワイト固体として得た。
段階１：１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．６５（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ）。
段階２：１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、５．２９９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２３３ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７４５ｍｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を調製用ＴＬＣにより精製して、表題化合物３５ｍｇ（収率１０％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０８（１Ｈ，ｂｓ），８．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ），８．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｓ），７．０（２Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），３．６（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ［ｍ＋Ｈ］：２６２。
実施例１８：１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、氷水（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を調製用ＴＬＣにより精製して、表題化合物４０ｍｇ（収率２４％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０（Ｍ−１）。
実施例１９：１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１３２．８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、氷水（１０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物５０ｍｇ（収率２９％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ １Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ １Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）：２６０．１。
実施例２０：１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．７５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（９３１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジン塩酸塩（３１７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、氷水（１５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物７０ｍｇ（収率１５％）をベージュ色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１０．８５（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ）７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．２（３Ｈ，ｓ）。
実施例２１：４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
段階１：４−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド
メチル−４−メトキシピコリナート（５．５ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１１０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にｍＣＰＢＡ（２８．３７ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル層を分離した。メタノールの１０％ジクロロメタン溶液（５×５０ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、表題化合物３ｇ（収率７２％）をオフホワイト固体として得た。
段階１：４−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８４。
段階２：メチル６−ヒドロキシ−４−メトキシピコリナート
４−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−オキシド（２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした溶液にＴＦＡＡ（５．４ｍＬ、４３．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ、３体積）を０℃で１５分間かけて加えた。得られた反応混合物を０〜１０℃で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン１００ｍＬに溶かし、水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１ｇ（収率５０％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．１６（１Ｈ，ｂｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７２），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ）。
段階３：メチル４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート
メチル６−ヒドロキシ−４−メトキシピコリナート（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物２５０ｍｇ（収率４６％）をオフホワイト固体として得た。化合物の構造をＮＯＥ（データ不掲載）および１３Ｃ ＮＭＲ実験によりさらに確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６６．０１，１６４．４１，１６２．４８，１３８．３５，１０５．６２，９９．９１，５５．６２，５２．９９，３２．８０。
段階４：４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸
メチル４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１０７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留出させ、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４〜５に調整した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物１００ｍｇ（収率４３％）をオフホワイト固体として得た。
段階５：４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド
４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１１ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（９７ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、氷水（５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、表題化合物４０ｍｇ（収率２５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６８），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），６．８５−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）：２９０。
実施例２２：抗菌活性
本発明の生成物のＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ならびに以下の細菌：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ．）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）（Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対する活性を試験した。
本発明の生成物のＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ならびに以下の細菌：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ．）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）（Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対する活性を試験した。
臨床・検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）の手順、具体的にはＭ０７−Ａ９：「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」に従い、標準的なマイクロタイター希釈法を用いて最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定した。
簡潔に述べれば、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１２．８ｍｇ／ｍＬで溶かした。ＤＭＳＯで化合物の連続２倍希釈を実施し、各希釈液１μｌをマイクロタイター培養プレートに移し、次いで接種培地１００μｌで最終微生物濃度を５×１０５コロニー形成単位／ｍＬにした。プレートを３７℃で２４時間インキュベートし、化合物が増殖を阻害する最低濃度であるＭＩＣを決定した。決定に用いた培地は、培地に２．５％の溶解ウマ血液を添加した肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）を除き、いずれの微生物も陽イオンで調整したミュラー・ヒントンブロスである。インキュベーションは、５％ＣＯ２雰囲気下でインキュベートした肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を除き、空気雰囲気下で実施した。
結果を表１〜４に示す。
表１〜４に示されるように、本発明による式（Ｉ）の化合物はＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する効果が極めて高い抗菌剤であり、被験化合物のほとんどはＭＩＣ値が１以下である。驚くべきことに、被験化合物はいずれも、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）以外の被験細菌に対しては実質的に不活性であったことから、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する活性に高い選択性を示した。
Claims (30)
- 式（Ｉ）の化合物：
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
Ａ２は
Ａ３は
Ａ４は
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ただし、以下の生成物：
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−フェニルヒドラジド、
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジド、
１−ベンジル−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸Ｎ’−（２，４，６−トリクロロフェニル）−ヒドラジド、
１−（（３−メチルフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジドおよび
１−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−フェニル−Ｎ’−メチル−ヒドラジド
は除外される］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
- ＡがＡ１である、請求項１または２に記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ２が独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項４に記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素であり、他方がＣ１〜４アルキルである、請求項４に記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ２がＣ１〜４アルキルである、請求項４に記載の化合物。
- Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ５が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素およびハロゲンから選択される、請求項８に記載の化合物。
- Ｒ５が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素である、請求項８または９に記載の化合物。
- Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＰｈＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
- Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素およびＣ１〜４アルコキシから選択される、請求項１４に記載の化合物。
- Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素である、請求項１４に記載の化合物。
- １−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−ジフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−クロロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−メチルフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジド；
１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸，Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；および
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジド；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 薬剤として使用する式（Ｉ）の化合物：
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
Ａ２は
Ａ３は
Ａ４は
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Ａ、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、請求項２〜１６のいずれか１項で定められるものであるか、前記式（Ｉ）の化合物が、請求項１７で定められるものである、請求項１８に記載の使用する化合物。
- 好ましくはＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症を治療または予防する抗菌剤として使用する、式（Ｉ）の化合物：
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
Ａ２は
Ａ３は
Ａ４は
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、請求項２〜１６のいずれか１項で定められるものであるか、前記式（Ｉ）の化合物が、請求項１７で定められるものである、請求項２０に記載の使用する化合物。
- 式（Ｉ）の化合物：
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
Ａ２は
Ａ３は
Ａ４は
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の薬剤製造への使用。 - Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、請求項２〜１６のいずれか１項で定められるものであるか、前記式（Ｉ）の化合物が、請求項１７で定められるものである、請求項２２に記載の化合物の使用。
- 式（Ｉ）の化合物：
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
Ａ２は
Ａ３は
Ａ４は
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の好ましくはＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症を治療または予防する抗菌剤製造への使用。 - Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、請求項２〜１６のいずれか１項で定められるものであるか、前記式（Ｉ）の化合物が、請求項１７で定められるものである、請求項２２に記載の化合物の使用。
- 必要とする対象の細菌感染症を治療または予防する、好ましくはＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症を治療または予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物：
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
Ａ２は
Ａ３は
Ａ４は
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。 - Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、請求項２〜１６のいずれか１項で定義されるものであるか、前記式（Ｉ）の化合物が、請求項１７で定義されるものである、請求項２６に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物：
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４から選択されるラジカルであり；
Ａ１は
Ａ２は
Ａ３は
Ａ４は
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、ＰｈＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜４アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１３、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される］
あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤および／または担体とを含む、医薬組成物。 - Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、請求項２〜１６のいずれか１項で定められるものであるか、前記式（Ｉ）の化合物が、請求項１７で定められるものである、請求項２８に記載の医薬組成物。
- 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を調製する工程であって、
式（ＩＩ）の化合物
ＡおよびＲ１〜Ｒ１３が、請求項１〜１６のいずれかに記載されるものと同じ意味を有する、工程。
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