JP2017105793A - Hivインテグラーゼ阻害薬として有用な置換されたキノリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
体を含む組成物、および対象者でのHIV感染の治療もしくは予防のための置換されたキ
ノリジン誘導体の使用方法に関する。
−1)ウィルスおよび2型(HIV−2)ウィルスとして知られる株は、免疫系の進行性
破壊(後天性免疫不全症候群;AIDS)ならびに中枢神経系および末梢神経系の変性を
含む複合疾患の病原体である。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ウィルスにコードさ
れたインテグラーゼによる+プロウィルスDNAの宿主細胞ゲノムへの挿入であり、これ
はヒトT−リンパ系細胞および単球様細胞におけるHIV複製に必要とされる段階である
。組込みは、3段階、すなわち、安定な核タンパク質複合体とウィルスDNA配列のアセ
ンブリ、線状プロウィルスDNAの3′末端からの2つのヌクレオチドの開裂、宿主標的
部位に作製された段違い切断におけるプロウィルスDNAの3′陥凹末端の共有結合にお
いて、インテグラーゼによって媒介されると考えられている。このプロセスの第4段階、
すなわち、結果として生じた間隙の修復合成は、細胞酵素によって達成される可能性があ
る。
l遺伝子の存在を示す[Ratner, L. et al., Nature, 31
3, 277(1985)]。アミノ酸配列の相同性は、pol配列が逆転写酵素、イン
テグラーゼ、およびHIVプロテアーゼをコードする証拠を提供する[Toh, H e
t al., EMBO J. 4, 1267(1985);Power, M. D
. et al., Science, 231, 1567(1986);Pearl
, L. H. et al., Nature, 329, 351(1987)]。
3種の酵素はすべてHIVの複製に必須であることが示されている。
テグラーゼ阻害活性を有する大環状化合物が開示されている。
: pp.6552−6555には、HIV−1インテグラーゼ阻害薬の骨格としてのテ
トラヒドロピリドピリミドン類の合成が開示されている。
7), pp. 8379−8382には、HIVインテグラーゼ阻害薬として有用なヘ
キサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミド誘導体の合成が開示さ
れている。
861−874には、強力かつ経口的に生物が利用可能なHIV−1インテグラーゼ阻害
薬としての二環式ピリミジノン類の設計および合成が開示されている。
開示されている。
阻害薬としてのある種の5,6−ジヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド類が開示
されている。
、HIVインテグラーゼ阻害薬としてのある種のN−置換された5−ヒドロキシ−6−オ
キソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボキサミド類が開示されている。
シナフチリジノンカルボキサミド類が開示されている。
て有用なある種のピリミジンカルボキサミド類が開示されている。
合物が開示されている。
トラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンカルボキサミド類、ヘキサヒドロピ
リミド[1,2−a]アゼピンカルボキサミド類、および関連する化合物が開示されてい
る。
ヒドロ−2H−ピリド[1′,2′:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサ
ジン−9−カルボキサミド類、および関連する化合物が開示されている。
のテトラヒドロ−4H−ピリミドオキシアゼピンカルボキサミド類、テトラヒドロピラジ
ノピリミジンカルボキサミド類、ヘキサヒドロピリミドジアゼピンカルボキサミド類、お
よび関連する化合物が開示されている。
2−カルボキシレート類および関連する化合物の製造方法が開示されている。
のヒドロキシピリミジノン誘導体が開示されている。
01、US7157447、US7173022、US7176196、US71929
48、US7273859、およびUS7419969にも開示されている。
二環式ピリミジノン化合物が開示されている。
11985、US2007/0112190、US2007/0281917、US20
08/0004265にはそれぞれ、HIVインテグラーゼ阻害薬として有用な一連の二
環式ピリミジノン化合物が開示されている。
Xは、単結合、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよび−N(R6)C(O)
−から選択され;
Yは、単結合またはC1−C3アルキレンであり;
R1は、C6−C10アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよび9員
もしくは10員の二環式ヘテロアリールから選択され、前記C6−C10アリール基、前
記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基および前記9員もしくは10員の二環式ヘ
テロアリール基はそれぞれ、3個以下のR8基で置換されていても良く;
R2は、H、C1−C6アルキル、−N(R11)2もしくは−OR7であり、または
R2およびR4がそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、5から8員の単
環式シクロアルキル基、5から8員の単環式複素環アルキル基、5から8員の単環式複素
環アルケニル基または8から11員の二環式複素環アルキルを形成していることができ、
前記5から8員の単環式シクロアルキル基、前記5から8員の単環式複素環アルキル基、
前記5から8員の単環式複素環アルケニル基および前記8から11員の二環式複素環アル
キル基は、3個以下の同一であっても異なっていても良いR8基で置換されていても良く
;
R3は、H、C1−C6アルキル、−N(R11)2または−OR7であり;
R4は、H、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6ア
ルキル)、−N(R11)2および−OR7から選択され、ただしR2および/またはR
3が−N(R11)2である場合、R4はH以外であり;
R5は、H、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6ア
ルキル)、−N(R11)2および−OR7から選択されであり、ただし、R2および/
またはR3が−N(R11)2である場合、R5はH以外であり;
R6の各場合は独立に、HまたはC1−C6アルキルであり;
R7の各場合は独立に、H、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−O−
(C1−C6アルキル)およびC3−C7シクロアルキルから選択され;
R8の各場合は独立に、C1−C6アルキル、ハロ、−OR6、−SR6、C1−C6
ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−
CN、−NO2、−N(R6)2、−C(O)OR7、−C(O)N(R7)2および−
NHC(O)R7から選択され;
R9は、H、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル,
−C1−C6アルキル−NR6−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、−C
1−C6ヒドロキシアルキルから選択され;
R10は、H、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
,−C1−C6アルキル−NR6−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、−
C1−C6ヒドロキシアルキルから選択され;
R11の各場合は独立に、H、C1−C6アルキル、−S(O)2R12および−C(
O)R12から選択され;
R12の各場合は独立に、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C6−C
10アリール、4から7員の単環式複素環アルキル、8から11員の二環式複素環アルキ
ル、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよび9員もしくは10員の二環式ヘテロ
アリールから選択され、前記C3−C7シクロアルキル基、前記C6−C10アリール基
、4から7員の単環式複素環アルキル、前記8から11員の二環式複素環アルキル基、前
記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基および前記9員もしくは10員の二環式ヘ
テロアリール基はそれぞれ、3個以下のR8基で置換されていても良い。
および医薬として許容される塩またはそれのプロドラッグは、例えばHIVウィルス複製
もしくはレプリコン活性の阻害、または対象者におけるHIV感染の治療もしくは予防に
有用であることができる。いずれか特定の理論に拘束されるものではないが、置換された
キノリジン誘導体が、HIVインテグラーゼを阻害することで、HIVウィルス複製を阻
害するものと考えられている。
投与することを含む、対象者におけるHIV感染の治療または予防方法を提供する。
で用いることが可能であるが、ここでは、例示的な方法および材料について説明する。本
発明の他の実施形態、態様および特徴については、さらに説明されているか、後述の説明
、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
体を含む組成物、および対象者におけるHIV感染を治療もしくは予防するために置換さ
れたキノリジン誘導体を用いる方法を含むものである。
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独
立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全
体および特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示
すために互換的に用いていることがあり得る。これらの定義は、別段の断りがない限り、
用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適
用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアル
キル」、「ハロアルキル」、「−O−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
り、以下の意味を有すると理解すべきである。
ある。別の実施形態では、対象者は霊長類である。別の実施形態では、対象者はサルであ
る。別の実施形態では、対象者はチンパンジーである。別の実施形態では、対象者はアカ
ゲザルである。
た対象に投与した場合に、HIV複製を阻害し、そして所望の治療効果、改善効果、阻害
効果または予防効果を生じるのに有効な、置換されたキノリジン誘導体および/またはさ
らなる治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量
は、個々の各薬剤を示している場合、または併用薬全体を示している場合があることがで
き、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であり、併用薬の個々の
成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
いる場合、HIV感染またはAIDSの可能性または重度の低減を指す。
換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく
、約1から約20個の炭素原子を含む。1実施形態において、アルキル基は約1から約1
2個の炭素原子を含むものである。異なる実施/形態では、アルキル基は1から6個の炭
素原子(C1−C6アルキル)または約1から約4個の炭素原子(C1−C4アルキル)
を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネ
オペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられ
る。アルキル基は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい1以上の置換
基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アル
キニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−O−アリ
ール、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−
N(アルキル)2、−NH(シクロアルキル)、−O−C(O)−アルキル、−O−C(
O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O
−アルキルからなる群から選択される。1実施形態において、アルキル基は線形である。
別の実施形態では、アルキル基は分枝である。別段の断りがない限り、アルキル基は置換
されていない。
重結合を含み、その水素原子の1個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。ア
ルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約2から約15個の炭素原子を含む
。1実施形態において、アルケニル基は約2から約12個の炭素原子を含むものである。
別の実施形態では、アルケニル基は約2から約6個の炭素原子を含むものである。アルケ
ニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト
−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基
は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい1以上の置換基で置換された
ものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキ
レン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)
2、−NH(シクロアルキル)、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール
、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−アルキルから
なる群から選択される。1実施形態において、アルケニル基は置換されていない。「C2
−C6アルケニル」という用語は2から6個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別
段の断りがない限り、アルケニル基は置換されていない。
重結合を含み、その水素原子の1個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。ア
ルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約2から約15個の炭素原子を含む
。1実施形態において、アルキニル基は約2から約12個の炭素原子を含むものである。
別の実施形態では、アルキニル基は約2から約6個の炭素原子を含むものである。アルキ
ニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニルおよび3−メチル
ブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換のもの、または同一であっても異なってい
てもよい1以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハ
ロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−O−
アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−
NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(シクロアルキル)、−O−C(O)−
アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(O)O
Hおよび−C(O)O−アルキルからなる群から選択される。1実施形態において、アル
キニル基は置換されていない。「C2−C6アルキニル」という用語は2から6個の炭素
原子を有するアルキニル基を指す。別段の断りがない限り、アルキニル基は置換されてい
ない。
いて水素原子の1個が結合で置き換えられたアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的
な例としては、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH
2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH(CH3)−および−CH
2CH(CH3)CH2−が挙げられる。1実施形態において、アルキレン基1から約6
個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、アルキレン基は約3から約5個の
炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は分枝である。別の実施形態では、
アルキレン基は線形である。1実施形態において、アルキレン基は−CH2−である。「
C1−C6アルキレン」という用語は1から6個の炭素原子を有するアルキレン基を指す
。「C2−C4アルキレン」という用語は2から4個の炭素原子を有するアルキレン基を
指す。
ちの一つが結合によって置き換わっている上記で定義のアルケニル基を指す。アルケニレ
ン基の例には、−CH=CH−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH
2CH=CHCH2−、−CH=CHCH2CH2−、−CH2CH2CH=CH−およ
び−CH(CH3)CH=CH−などがあるが、これらに限定されるものではない。1実
施形態において、アルケニレン基は、2から約6個の炭素原子を有する。別の実施形態に
おいて、アルケニレン基は、約3から約5個の炭素原子を有する。別の実施形態において
、アルケニレン基は分岐である。別の実施形態において、アルケニレン基は線形である。
「C2−C6アルキレン」という用語は、2から6個の炭素原子を有するアルケニレン基
を指す。「C3−C5アルキレン」という用語は、3から5個の炭素原子を有するアルケ
ニレン基を指す。
む芳香族の単環式または多環式の環系をいう。1実施形態において、アリール基は約6か
ら約10個の炭素原子を含むものである。アリール基は、同一であっても異なっていても
よい1以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)で、置換されていても
良い。1実施形態において、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基
に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチル
が挙げられる。1実施形態において、アリール基はフェニルである。別段の断りがない限
り、アリール基は置換されていない。
いて、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによって誘導される2価の基を指
す。アリーレン基は、約6から約14個の炭素原子を含む単環式または多環式の環系から
誘導されるものであり得る。1実施形態において、アリーレン基は約6から約10個の炭
素原子を含むものである。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の
実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同一であっても異
なっていてもよい1以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)で、置換
されていても良い。アリーレン基は2価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な
結合によって、そのアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリ
ーレン基が
縮合されていてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタ
レンが挙げられる。1実施形態において、アリーレン基は置換されていない。別の実施形
態では、アリーレン基は下記のものである。
原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。1実施形態において、シクロア
ルキルは約5から約10個の環炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロア
ルキルは約3から約7個の環原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキル
は約5から約6個の環原子を含むものである。また、「シクロアルキル」という用語は、
アリール(例えば、ベンゼン)またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義したシク
ロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオク
チルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1−デカリニル、ノ
ルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同一であっても異な
っていてもよい1以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)で、置換さ
れていても良い。1実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。「3から
7員シクロアルキル」という用語は3から7個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を
指す。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は置換されていない。シクロアルキル基
の環炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。かかるシクロアルキ
ル基(本明細書において、「シクロアルカノイル」基ともいう)の実例の一例としては、
限定されないが、シクロブタノイル:
味する。
おいて水素原子の1個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基を指す。1実施形態に
おいて、ハロアルキル基は1から6個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアル
キル基は、1から3個のF原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例
としては、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2Clおよび−CCl3が挙げら
れる。「C1−C6ハロアルキル」という用語は、1から6個の炭素原子を有するハロア
ルキル基を指す。
ル基において水素原子の1個以上が−OH基で置き換えられたアルキル基を指す。1実施
形態において、ヒドロキシアルキル基は1から6個の炭素原子を有するものである。ヒド
ロキシアルキル基の非限定的な例としては、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH
2CH2CH2OHおよび−CH2CH(OH)CH3が挙げられる。「C1−C6ヒド
ロキシアルキル」という用語は1から6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指
す。
を含み、環原子のうち1から4個が独立して、O、NまたはSであり、残りの環原子が炭
素原子である芳香族単環式または多環式の環系をいう。1実施形態において、ヘテロアリ
ール基は5から10個の環原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール
基は単環式であり、5または6個の環原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテ
ロアリール基は二環式である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式であり、9
個もしくは10個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同一であっても異なっていて
もよい1以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)で、置換されていて
も良い。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールのいず
れかの窒素原子が、対応するN−オキシドに酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリ
ール」という用語は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリール基も包含す
る。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニ
ル、ピリミジニル、ピリドン(例えば、N置換ピリドン)、イソオキサゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロ
リル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキ
サリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミ
ダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チ
エノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、
イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリル
など、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、「ヘテロアリール」という用
語は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロ
キノリルなどもいう。1実施形態において、ヘテロアリール基は5員ヘテロアリールであ
る。別の実施形態では、ヘテロアリール基は6員単環式ヘテロアリールである。別の実施
形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合された5員から6員の単環式ヘテロア
リール基を含むものである。別段の断りがない限り、ヘテロアリール基は置換されていな
い。
含み、環原子のうち1から4個が独立して、O、S、NまたはSiであり、残りの環原子
が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系をいう。複素環アルキル基
は、環炭素、環シリコン原子または環窒素原子を介して連結されていてもよい。1実施形
態において、複素環アルキル基は単環式であり、約3から約7個の環原子を有するもので
ある。別の実施形態では、複素環アルキル基は単環式であり、約5から約8個の環原子を
有するものである。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式であり、約8から
約11の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であ
り、5個もしくは6個の環原子を有する。1実施形態において、複素環アルキル基は単環
式である。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式である。環系内に、隣接し
て存在する酸素および/または硫黄原子はない。複素環アルキル環内のいずれかの−NH
基が、例えば、−N(BOC)、−N(Cbz)、−N(Tos)基などの保護型で存在
していてもよく;かかる保護型複素環アルキル基は、本発明の一部とみなす。また、「複
素環アルキル」という用語は、アリール(例えば、ベンゼン)またはヘテロアリール環に
縮合された上記に定義した複素環アルキル基も包含する。複素環アルキル基は、同一であ
っても異なっていてもよい1以上の「環系置換基」(本明細書において以下に定義する)
で、置換されていても良い。複素環アルキルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキ
シド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式複素環ア
ルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テト
ラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ−ラクタム、δ−ラクトンなど、およ
びそのすべての異性体が挙げられる。
形態では、複素環アルキル基は6員単環式複素環アルキルである。「4から7員単環式複
素環アルキル」という用語は、4から7個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指
す。「5から8員単環式複素環アルキル」という用語は、5から8個の環原子を有する単
環式複素環アルキル基を指す。「8から11員二環式複素環アルキル」という用語は、8
から11個の環原子を有する二環式複素環アルキル基を指す。別段の断りがない限り、複
素環アルキル基は置換されていない。
隣接する環原子間に少なくとも1個の環内二重結合を含む、上記で定義の複素環アルキル
基を指す。複素環アルケニル基は、環炭素、環ケイ素原子または環窒素原子を介して連結
されていることができる。1実施形態において、複素環アルケニル基は単環式であり、約
3から約7個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルケニル基は単環式で
あり、約5から約8個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルケニル基は
二環式であり、約8から約11個の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素
環アルケニル基は単環式であり、5または6個の環原子を有する。1実施形態において、
複素環アルケニル基は単環式である。別の実施形態において、複素環アルケニル基は二環
式である。その環系には、酸素および/または硫黄原子が隣接して存在することはない。
複素環アルケニル環におけるいずれの−NH基も置換されていても良く、または、例えば
−N(BOC)、−N(Cbz)、−N(Tos)基などのように保護されて存在してい
ても良く、そのような保護された複素環アルケニル基は、本発明の一部と考えられる。「
複素環アルケニル」という用語は、アリール(例えば、ベンゼン)またはヘテロアリール
環に縮合した上記で定義の複素環アルケニル基も包含する。複素環アルケニル基は、1以
上の「環系置換基」によって置換されていることができ、その置換基は同一でも異なって
いても良く、本明細書において下記で定義の通りである。複素環アルケニルの窒素原子ま
たは硫黄原子は、酸化されて、相当するN−オキサイド、S−オキサイドまたはS,S−
ジオキサイドとなっていても良い。
実施形態において、複素環アルケニル基は6員単環式複素環アルケニルである。「4から
7員の単環式複素環アルケニル」という用語は、4から7個の環原子を有する単環式複素
環アルケニル基を指す。「5から8員の単環式複素環アルケニル」という用語は、5から
8個の環原子を有する単環式複素環アルケニル基を指す。「8から11員の二環式複素環
アルケニル」という用語は、8から11個の環原子を有する二環式複素環アルケニル基を
指す。別段の断りがない限り、複素環アルケニル基は置換されていない。
な水素原子と置き換えられる、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基を指す。
環系の置換基は同一であっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン
−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アル
キニレン−ヘテロアリール、−OH、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−O−アルキ
ル、−O−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、−O−アリール、−O−アルキ
レン−アリール、アシル、−C(O)−アリール、ハロ、−NO2、−CN、−SF5、
−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−ア
ルキレン−アリール、−S(O)−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)−ア
リール、−S(O)2−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−ヘテロ
アリール、−S−アルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S−アルキレン
−アリール、−S−アルキレン−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキレン−アリール
、−S(O)2−アルキレン−ヘテロアリール、−Si(アルキル)2、−Si(アリー
ル)2、−Si(ヘテロアリール)2、−Si(アルキル)(アリール)、−Si(アル
キル)(シクロアルキル)、−Si(アルキル)(ヘテロアリール)、シクロアルキル、
複素環アルキル、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O
)−シクロアルキル、−C=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=N
H)−NH(アルキル)、−N(Y1)(Y2)、−アルキレン−N(Y1)(Y2)、
−C(O)N(Y1)(Y2)および−S(O)2N(Y1)(Y2)(式中、Y1およ
びY2は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、
シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から選択される)からなる群
から選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接した2個の炭素原子上の利用可能
な2つの水素(各炭素上の1つのH)を同時に置き換える単一の部分も意味することがあ
り得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−C(CH3)2−
などであり、これらは、例えば、
列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定され
た原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされる
ものとする。置換基および/または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合
物がもたらされる場合のみ、可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、
反応混合物から有用な度合の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化におい
て残存するだけの充分に堅牢な化合物を意味する。
ロセス(例えば、反応混合物)、天然供給源またはその組合せから単離された後の該化合
物の物理的状態をいう。また、「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が、
本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス(1回もしくは複数回)(
例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)から得られた後の、本明細書に記載の、また
は当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能であるだけの純度を有する当該
化合物の物理的状態も指す。
たされていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす上で十分な数の水素
原子を有すると仮定される。
されたとき、保護される部位で望ましくない副反応が排除されるように当該基が修飾され
た形態であることを意味する。好適な保護基については、当業者であれば理解するもので
あり、標準的な参考書、例えば、T. W. Greene et al., Prot
ective Groups in Organic Synthesis (1991
), Wiley, New Yorkなどを参照することで理解される。
(I)において複数存在する場合、別段の断りがない限り、各場合におけるその定義は、
他のあらゆる場合におけるその定義からも独立している。
、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから得られる製造品を包含するものである。
プロドラッグについての説明は、T. Higuchi and V. Stella,
Pro−drugs as Novel Delivery Systems (19
87) 14 of the A.C.S. Symposium Series、なら
びにBioreversible Carriers in Drug Design,
(1987) Edward B. Roche ed., American Ph
armaceutical Association and Pergamon Pr
essにある。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて、置換されたキ
ノリジン誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩を生成させる化合物(例えば
、薬物前駆体)を意味する。この変換は、種々の機構によって(例えば、代謝的または化
学的プロセスによって)、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原
子が、例えば、(C1−C8)アルキル、(C2−C12)アルカノイルオキシメチル、
4から9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5から10個の炭素
原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3から6個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7個の炭素原子を有する1−(アル
コキシカルボニルオキシ)エチル、5から8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(ア
ルコキシカルボニルオキシ)エチル、3から9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカ
ルボニル)アミノメチル、4から10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカル
ボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−4−イル、ジ−N,N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(β
−ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、N,N−ジ(
C1−C2)アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロ
リジノ−またはモルホリノ(C2−C3)アルキルなどの基で置き換えられることによっ
て形成されたエステルを含み得る。
、そのアルコール基の1以上の水素原子が、例えば、(C1−C6)アルカノイルオキシ
メチル、1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1
−C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−C6)アルコキシカルボニルオキシメチ
ル、N−(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1−C
6)アルカノイル、α−アミノ(C1−C4)アルキル、α−アミノ(C1−C4)アル
キレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−
α−アミノアシル(ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するL−ア
ミノ酸もしくはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によ
って生じる基)から選択される)などの基で置き換えられることによって形成され得る。
、該アミン基の水素原子を、例えば、R−カルボニル−、RO−カルボニル−、NRR′
−カルボニル−、式中、RおよびR′は各々、独立に、(C1−C10)アルキル、(C
3−C7)シクロアルキル、ベンジル、天然□−アミノアシル、−C(OH)C(O)O
Y1(式中、Y1は、H、(C1−C6)アルキルまたはベンジル、−C(OY2)Y3
(式中、Y2は(C1−C4)アルキルであり、Y3は(C1−C6)アルキルである)
;カルボキシ(C1−C6)アルキル;アミノ(C1−C4)アルキルまたはモノ−N−
もしくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノアルキル;−C(Y4)Y5(式中
、Y4はHまたはメチルでありY5はモノ−N−またはジ−N,N−(C1−C6)アル
キルアミノモルホリノである);ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルなど
の基で置き換えられることによって形成され得る。
シル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、
エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル(例えば
、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチル、sec−ブチルもしくは
n−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、
ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば
、ハロゲン、C1−4アルキルもしくは−O−C1−4アルキルもしくはアミノなどで置
換されていてもよいフェニル)から選択される;(2)スルホン酸エステル、例えば、ア
ルキル−もしくはアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル);(3)天然アミ
ノ酸および非天然アミノ酸の両方に相当するものなどのアミノ酸エステル(例えば、L−
バリルまたはL−イソロイシル);(4)リン酸エステルおよび(5)1、2または3リ
ン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、C1−20アルコールもしくは
その反応性誘導体または2,3−ジ(C6−24)アシルグリセロールで、さらにエステ
ル化されていてもよい。
れる溶媒(例えば、水、エタノールなど)と溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶
媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和
物」は、本発明の化合物と1以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合
は、種々の度合のイオン結合および共有結合(例えば、水素結合)を伴う。一部の特定の
場合では、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込
まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物
との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラー
トなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
に知られている。したがって、例えば、M. Caira et al., J. Ph
armaceutical Sci., 93(3), 601−611 (2004)
には、酢酸エチル中ならびに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載さ
れている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、E. C. van T
onder et al., AAPS PharmSciTechours., 5(
1), article 12(2004);およびA. L. Bingham et
al., Chem. Commun., 603−604 (2001)に記載され
ている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒(有機
または水またはその混合物)に、室温より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を
、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によ
ってによって単離することを伴う。例えば、IR分光法などの解析手法によって、溶媒和
物(または水和物)としての結晶中の溶媒(または水)の存在が示される。
範囲に含まれる。本明細書における置換されたキノリジン誘導体に対する参照は、別段の
断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。本明細書で用いる場合に「
塩(1種類または複数種)」という用語は、無機および/または有機酸とともに形成され
る酸性塩、ならびに無機および/または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。ま
た、置換されたキノリジン誘導体が塩基性部分(限定されないが、ピリジンまたはイミダ
ゾールなど)と、酸性部分(限定されないが、カルボン酸など)との両方を含む場合、両
性イオン(「分子内塩」)が形成され得て、本明細書で用いる「塩(1種類または複数種
)」という用語に包含される。1実施形態において、塩は医薬として許容される(すなわ
ち、無毒性の生理的に許容される)塩である。別の実施形態では、塩は、医薬として許容
される塩以外の塩である。式(I)の化合物の塩は、例えば、置換されたキノリジン誘導
体をある量(例えば、同等量)の酸または塩基と、媒体(例えば、塩が沈殿するもの、ま
たは水性媒体)中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
ン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、
フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩
、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸
塩(トシル酸塩としても知られている)などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物
からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、P.
Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook
of Pharmaceutical Salts. Properties, Se
lection and Use. (2002) Zurich: Wiley−VC
H; S. Berge et al., Journal of Pharmaceu
tical Sciences (1977) 66(1) 1−19; P. Gou
ld, International J. of Pharmaceutics (1
986) 33 201−217; Anderson et al., The Pr
actice of Medicinal Chemistry (1996), Ac
ademic Press, New York;およびThe Orange Boo
k (Food & Drug Administration, Washingto
n, D. C.(ウェブサイト上))に記載されている。これらの開示内容は引用によ
り本明細書に組み込まれる。
、およびカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(カルシウムおよびマグネシウム塩など
)、有機塩基(例えば、有機アミン)との塩(ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミ
ン、コリンなど)、ならびにアミノ酸との塩(アルギニン、リジンなど)などが挙げられ
る。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、塩化、臭化およびヨ
ウ化メチル、エチルおよびブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル
およびジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリ
ルおよびステアリル)、ハロゲン化アリールアルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェ
ネチル)などの薬剤で四級化してもよい。
あることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明に関しては対応する化合物の遊離形
態と等価とみなす。
えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶などによって、その個々のジアステレ
オマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアル
コールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤)との反応によってエナンチオマ
ー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアス
テレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば、加水分解)することにより
分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、
または塩分割手法を用いることにより製造され得る。また、一部の置換されたキノリジン
誘導体は、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であることができ、本発明の一部
とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離さ
れ得る。
、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノール
およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
にそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルなど)のあらゆる立体異性体(例えば
、幾何異性体、光学異性体など)、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得
るもの、例えば、エナンチオマー形態(これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得
る)、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが本発明の範
囲内で想定される。置換されたキノリジン誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれて
いる場合、シス型とトランス型との両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
あってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択さ
れた立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC
1974 Recommendationsによって定義されるS配置またはR配置を有
するものであり得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用
語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、
ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等し
く適用されることを意図する。
く、1種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が、自然界
に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい
。本発明は、一般式Iの化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例え
ば、水素(1H)の異なる同位体形態としては、プロチウム(1H)と重水素(2H)が
挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化
により、特定の治療上の利点(イン・ビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など)
がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が
提供され得る。同位体富化された式(I)の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく
、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書の図式および実施例に記
載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用い
て調製され得る。1実施形態において、式(I)の化合物は、1個以上の水素原子が重水
素に置き換えられたものである。
のヒト医薬および動物薬で有用である。1実施形態において、置換されたキノリジン誘導
体は、HIVウィルス複製の阻害薬であることができる。ある具体的な実施形態において
、置換されたキノリジン誘導体は、HIV−1の阻害薬である。従って、置換されたキノ
リジン誘導体は、HIV感染およびAIDSの治療に有用である。本発明によれば、置換
されたキノリジン誘導体を、HIV感染の治療または予防を必要とする対象者に投与する
ことができる。
ジン誘導体またはそれの医薬として許容される塩を対象者に投与することを含む、対象者
におけるHIV感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形態において、本発明は、
有効量の少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体またはそれの医薬として許容され
る塩を対象者に投与することを含む、対象者におけるAIDSの治療方法を提供する。
Anal.=分析
ACN=アセトニトリル
AcOH=酢酸
M−BuLi=M−ブチルリチウム
BnBr=ベンジルブロマイド
br=広い
calc.=計算値
m−CPBA=3−クロロ過安息香酸
d=二重線
DBU=1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン
DCM=ジクロロメタン
DEA=ジエチルアミン
DIPEAまたはDIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
ESI=エレクトロスプレーオン化
Et2O=ジエチルエーテル
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
HCl=塩酸
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
IPA=イソ−プロピルアルコール
IPAc=酢酸イソ−プロピル
KF=カール−フィッシャー滴定(含水量を求めるため)
KOt−Bu=カリウムtert−ブトキシド
LCMS=液体クロマトグラフィー−質量分析
LiHMDS=リチウムヘキサメチルシラザン
m=多重線
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メチルアルコール
MPa=ミリパスカル
MS=質量分析
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
NBS=N−ブロモコハク酸イミド
NHS=正常ヒト血清
NMP=N−メチルピロリジン
NMR=核磁気共鳴分析法
Piv=ピバリン酸2,2−ジメチルプロパノイル
Pd/C=炭素担持パラジウム
rt=室温
s=一重線
SFC=超臨界液体クロマトグラフィー
SiO2=シリカゲル
t=三重線
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TMSN3=トリメチルシリルアジド
p−TsOH=パラ−トルエンスルホン酸
wt%=重量パーセント。
R5、R9およびR10は、式(I)の化合物について上記で定義されている。)。
れていても良い9員もしくは10員の二環式ヘテロアリールである。
である。
立にFおよびClから選択される1から3個の基で置換されている。
1個もしくは2個のF基によって置換されている。
ルキル)である。
−C6アルキル)である。
キル)である。
ル)である。
ル)である。
−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)である。
となって、5から8員の単環式複素環アルキル基を形成している。
C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)である。
R2およびR4が、それらが結合している炭素原子とともに一体となって、5から8員
の単環式複素環アルキル基を形成しており;
R5はHまたはC1−C6アルキルであり;
R8は、それぞれ独立にハロから選択される1もしくは2個のフェニル基置換基を表す
。
れらが結合している炭素原子とともに一体となって、5から8員の単環式複素環アルキル
基、5から8員の単環式複素環アルケニル基または8から11員の二環式複素環アルキル
を形成していることができ、前記5から8員の単環式複素環アルキル基、前記5から8員
の単環式複素環アルケニル基および前記8から11員の二環式複素環アルキル基は、3個
以下の同一であっても異なっていても良いR8基で置換されていても良い。
それらが結合している炭素原子とともに一体となって5から8員の単環式複素環アルキル
基を形成しており、R3はHであり、R5はHである。
、それらが結合している炭素原子とともに一体となって5から8員の単環式複素環アルキ
ル基を形成しており、R3はHであり、R5はメチルである。
、それらが結合している炭素原子とともに一体となって6員単環式複素環アルキル基を形
成している。
R4が、それらが結合している炭素原子とともに一体となって5員単環式複素環アルキル
基を形成している。
、それらが結合している炭素原子とともに一体となって1,3−ジオキサン基または1,
4−ジオキサン基を形成している。
R5はメチルであり;R2およびR4が、それらが結合している炭素原子とともに一体と
なって下記構造を有する基を形成している。
R3はHまたは−O−C1−C6アルキルであり;
R4はH、C1−C6アルキルまたは−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6
アルキル)であり;
R5はHまたはC1−C6アルキルであり;
R8はそれぞれ独立にハロから選択される1個もしくは2個のフェニル基置換基を表す
。
ル)である。
る。
ン)−O−(C1−C6アルキル)である。
である。
る。
ン)−O−(C1−C6アルキル)である。
、H、C1−C6アルキルまたは−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキ
ル)である。
−C6アルキルである。
れメチルである。
ル)であり、R4は−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)である。
ン)−O−(C1−C6アルキル)であり、R5はC1−C6アルキルである。
であり、R5はメチルである。
オルトフルオロ置換基を表す。
R4、R5、R9およびR10は、互いに独立に選択される。
して許容される担体を含む医薬組成物、
(b)さらに、HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択さ
れる第2の治療用薬剤を含む、(a)の医薬組成物、
(c)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害
薬、ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、CCR5コレセプター拮抗薬および非ヌクレオチド
逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(b)の医薬組成物、
(d)(i)式(I)の化合物と、(ii)HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗
感染剤からなる群から選択される第2の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式(I
)の化合物と第2の治療用薬剤は各々、その組合せがHIV複製の阻害、あるいはHIV
感染の処置および/またはHIV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減に有効となる
量で使用される医薬の組合せ、
(e)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害
薬、ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、CCR5コレセプター拮抗薬および非ヌクレオチド
逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(d)の組合せ、
(f)対象者に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、HIV複製の阻害を
必要とする対象におけるその阻害方法、
(g)対象者に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、HIV感染の処置お
よび/またはHIV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象における
その処置および/または低減方法、
(h)式(I)の化合物が、HIV抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる
群から選択される少なくとも1種類の第2の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与され
る、(g)の方法、
(i)HIV抗ウイルス剤が、HIVプロテアーゼ阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害
薬、ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、CCR5コレセプター拮抗薬および非ヌクレオチド
逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(h)の方法、
(j)対象者に、(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(
e)の組合せを投与することを含む、HIV複製の阻害を必要とする対象におけるその阻
害方法、
(k)対象者に、(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(
e)の組合せを投与することを含む、HIV感染の処置および/またはHIV感染の尤度
もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置および/または低減方
法が挙げられる。
処置および/またはHIV感染の可能性もしくは症状の重症度の低減における使用(i)
、該阻害あるいは処置および/または低減のための医薬としての使用(ii)、あるいは
該阻害あるいは処置および/または低減のための医薬の調製における使用(iii)のた
めの本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、HIV抗ウイ
ルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される1種類以上の第2の治療用薬剤と組み
合わせて使用してもよい。
よび方法、ならびに先の段落に示した使用を含み、その場合に使用される本発明の化合物
は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型または特徴のうちの一つである化合
物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、医薬として許容される塩または
水和物(適宜)の形態で使用してもよい。化合物に言及する場合、それは自体の実際の形
態ならびに該当する場合は、多形体、溶媒和物および水和物などの異なった形態での化合
物を含むものであることは明らかである。
実施形態は、その化合物のあらゆる実施形態(例えば、実施形態の組合せによってもたら
されるものなどの実施形態)を含むものと理解される。
ることができる。式(I)の化合物の構造および名称が提供され、化学構造と相当する化
学名の間に不一致が存在することが認められる場合、化学構造の方が優先するものと理解
される。
式(I)の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知または容易に製
造される原料から製造することができる。式(I)の化合物を製造する上で有用な方法を
、下記の実施例に記載し、下記の図式1および2にその概要を示す。別途合成経路および
類縁構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
びMg)である。
得ることができる。次に、iiiのヒドロキシル基を保護することができ、オレフィンを
ハイドロボレーションを介して参加し、次に、相当するアルコールivを環化させて、式
vの二環式化合物を得ることができる。次に、vのヒドロキシル基を脱保護し、酸化して
、式viの二環式ケトンを得ることができ、それを、アミンおよび一酸化炭素を用いて、
式viiのアミド誘導体に変換し、次に塩化リチウムと反応させて、viiのメトキシ基
を相当するヒドロキシル基に変換し、Xが−NHC(O)−である式(I)の化合物に相
当する式viiiの化合物を提供することができる。別法として、式viの化合物を酸化
して式ixのカルボン酸とすることができ、それを次に環化して、Xが5員もしくは6員
のヘテロアリールである式(I)の化合物に相当する式xの1,3,4−チアジアゾール
誘導体を提供することができる。
当するジオールを得ることができ、それを次に環化して、式xiiの二環式化合物を提供
することができる。次に、式xiiの化合物をアルキルハライドおよび塩基と反応させて
、xiiの遊離ヒドロキシ基を誘導体化し、次に他方のヒドロキシル基の脱保護および酸
化を行って、式xiiiの二環式ケトンを得ることができる。式xiiiの化合物を、ア
ミンおよび一酸化炭素を用いて式xivのアミド誘導体に変換し、次に塩化リチウムと反
応させて、xivのメトキシ基を相当するヒドロキシル基に変換し、Xが−NHC(O)
−である式(I)の化合物に相当する式xvの化合物を得ることができる。次に、vのヒ
ドロキシル基を脱保護および酸化して、式viiの二環式ケトンを得ることができ、それ
を塩化リチウムと反応させて、viiのメトキシ基をヒドロキシル基に変換し、Xが−N
HC(O)−であり、R3が−OR7である式(I)の化合物に相当する式viiiの化
合物を得ることができる。あるいは、式xiiの化合物を酸化して式xviのカルボン酸
を得ることができ、次にそれを環化して、Xが5員もしくは6員のヘテロアリールであり
、R3が−OR7である式(I)の化合物に相当する式xviiの1,3,4−チアジア
ゾール誘導体を得ることができる。
る官能基(前記図式ですでに明瞭に記載されているものに加えて)は、使用される反応条
件下で、および/または使用される試薬の存在下で、感受性もしくは反応性である可能性
がある。そのような感受性/反応性が、所望の反応の進行を妨げて、所望の生成物の収量
を低下させたり、それの生成を妨害することすらあり得る。従って、関係するいずれかの
分子上の感受性または反応性基を保護することが必要または望ましい場合がある。保護は
、Protective Groups in 有機 Chemistry, ed.
J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973およびT.
W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Gro
ups in 有機 Synthesis. John Wiley & Sons,
第3版、1999および第2版、1991に記載のものなどの従来の保護基によって行う
ことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用い、以降の簡便な段階で除去すること
ができる。あるいは、問題の反応段階後に分子に妨害基を導入することができる。
の合成では、ある種の官能基の保護(すなわち、特定の反応条件との化学的適合性のため
の誘導体化)が必要となる場合があることは明らかであろう。これら化合物の各種官能基
に好適な保護基ならびにそれらの導入および除去方法は、有機化学業界において公知であ
る。これらの方法の多くのものの要約が、Greene & Wuts, Protec
ting Groups in 有機 Synthesis. John Wiley
& Sons, 第3版(1999)にある。
に応じて、より望ましい場合があることも明らかであろう。さらに、関連する業界の当業
者には、場合により、反応の順序を本明細書に示したものと異なるものとすることで、官
能基の不適合を回避することで、合成経路を相応に調節可能であることは明らかであろう
。
の方法を用いて、式vii、x、xvおよびxviiの化合物をさらに処理することで、
全範囲の式(I)の化合物を作ることができる。
れらに限定されるものではない)などを用いて、使用される原料ならびに図式1および2
に記載の方法を用いて製造された中間体を単離および精製することができる。そのような
材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定することが
できる。
一般的方法
下記の実施例は、本発明およびそれの実施を説明することのみを目的とするものである
。実施例は、本発明の範囲または精神を限定するものと解釈すべきではない。これらの実
施例において、別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏単位であり、「室温」は約2
0℃から約25℃の範囲の温度を指す。水分または空気に対して感受性の反応は、脱水さ
れた溶媒および試薬を用いて窒素下に行った。反応の進行は、E. Merckプレコー
トTLCプレート、シリカゲル60F−254、層厚0.25mmを用いて行う分析薄層
クロマトグラフィー(TLC)または液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)
によって確認した。HPLC/MSデータについては、使用した二つのHPLC条件は次
の通りであった。1)LC2(Waters C18 XTerra(商標名) 3.5
μm 2.1×20mmカラム、1.25分かけての勾配10:90から98:2(体積
比)CH3CN/H2O+0.05%TFA(体積)と0.75分間98:2(体積比)
CH3CN/H2O+0.05%TFA(体積)で保持;流量1.5mL/分、UV波長
254nm);および2)LC4(Waters C18 XTerra 3.5μm
2.1×20mmカラム、3.25分かけての勾配10:90から98:2(体積比)C
H3CN/H2O+0.05%TFA(体積)、次に0.75分間98:2(体積比)C
H3CN/H2O+0.05%TFA(体積)に保持;流量1.5mL/分、UV波長2
54nm)。
H NMRスペクトラムは、VarianまたはBruker装置で400から500M
Hzにて記録した。溶液の濃縮は、減圧下でのロータリーエバポレータで、または凍結乾
燥によって行った。フラッシュクロマトグラフィーは、市販のMPLCシステムを用いる
プレパックシリカゲルカラムで行った。本明細書に記載の化合物は、実験手順において別
段の断りがない限り、ラセミ混合物として合成した。
いて製造した。
NaI(279mg、1.862mmol)、インジウム粉末(891mg、7.76
mmol)およびプレニルブロマイド(278mg、1.862mmol)のDMF(3
mL)中混合溶液に、4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メトキシピコリンアル
デヒド(500mg、1.552mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。
反応液をEtOAc 100mLで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それを
20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行う分取TLCプレートを用いて精製して、化合物
Int−2aを無色油状物として得た。LCMS分析、C19H22BrNO3の計算値
:391.08;実測値:392.07(M+1)+。
化合物Int−2a(380mg、0.969mmol)のDMF(0.1mL)中溶
液に、TBSCl(292mg、1.937mmol)およびイミダゾール(198mg
、2.91mmol)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。それをEtOAc 2
0mLで希釈した。有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃
縮した。得られた残留物を、15%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム
(40g)を用いて精製して、化合物Int−2bを無色油状物として得た。LCMS分
析、C25H36BrNO3Siの計算値:505.16;実測値:506.14(M+
1)+。
4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−(1−((tert−ブチルジメチルシリ
ル)オキシ)−2,2−ジメチルブタ−3−エン−1−イル)−3−メトキシピリジン(
200mg、0.395mmol)の脱水THF(4mL)中溶液を氷冷したものに、窒
素雰囲気下でボラン−テトラヒドロフラン錯体(1M THF中溶液)(0.592mL
、0.592mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。水(2.0mL)、
水酸化ナトリウム(水溶液)(1.974mL、3.95mmol)および過酸化水素水
溶液(35重量%)(448mg、3.95mmol)をその順で加えた後、得られた混
合物をさらに1時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わ
せた有機抽出液をブライン20mLで洗浄し、無水MgSO4で脱水した。濃縮後、得ら
れた残留物を、30%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いて精製して、化合物Int−2cを透明油状物として得た。LCMS分析、
C25H38BrNO4Siの計算値:523.18;実測値:524.10(M+1)
+。
トリフェニルホスフィン(255mg、0.972mmol)のジクロロメタン(4m
L)中溶液を撹拌しながら、それにヨウ素(247mg、0.972mmol)を加えた
。混合物を室温で5分間撹拌し、次に4−(4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−
メトキシピリジン−2−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−
3,3−ジメチルブタン−1−オール(170mg、0.324mmol)およびイミダ
ゾール(66.2mg、0.972mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した
。完了後、それを濃縮して、ほとんどのジクロロメタンを除去した。得られた残留物に2
:1ACN/H2O 3mLを加え、得られた溶液を、C18逆相カラム(40mg、1
2ラン長さ、5%ACN/H2Oから100%ACN/H2O(0.1%TFA含有))
を用いて直接精製して、化合物Int−2dを無色油状物として得た。LCMS分析、C
18H30BrNO3Siの計算値:415.12;実測値:416.10(M+1)+
。
7−ブロモ−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−9−メトキシ−2
,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリジン−8(2H)−オン(50mg、
0.120mmol)、2,4−ジフルオロベンジルアミン(25.8mg、0.180
mmol)、ジエチルプロピルエチルアミン(38.8mg、0.300mmol)およ
びPd(PPh3)4(13.87mg、0.012mmol)のDMSO(1mL)中
混合物を脱気し、CO風船下に90℃で16時間加熱した。LC−質量分析で、反応完了
が部分的であることが示された。上記の反応液をC18逆相カラム(40mg、12ラン
長さ、5%ACN/H2Oから100%ACN/H2O(0.1%TFA))に直接注入
して、化合物Int−2eを白色固体として得た。LCMS分析、C26H36F2N2
O4Siの計算値:506.24;実測値:507.30(M+1)+。
1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−(2,4−ジフルオロベン
ジル)−9−メトキシ−2,2−ジメチル−8−オキソ−2,3,4,8−テトラヒドロ
−1H−キノリジン−7−カルボキサミド(14.0mg、0.028mmol)のTH
F(1mL)中溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(1N THF中溶液)(
0.055mL、0.055mmol)に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。
完了後、反応混合物を、EtOAcで溶離を行う分取TLCプレートを用いて直接精製し
て、化合物Int−2fを白色固体として得た。LCMS分析、C20H22F2N2O
4の計算値:392.15;実測値:393.08(M+1)+。
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−2,2−ジメ
チル−8−オキソ−2,3,4,8−テトラヒドロ−1H−キノリジン−7−カルボキサ
ミド(8.0mg、0.020mmol)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、デス−
マーチンペルヨージナン(17.29mg、0.041mmol)を加えた。混合物を室
温で30分間撹拌した。反応液を、EtOAcで溶離を行う分取TLCプレートを用いて
直接精製して、化合物Int−2gを白色固体として得た。LCMS分析、C20H20
F2N2O4の計算値:390.14;実測値:391.07(M+1)+。
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−9−メトキシ−2,2−ジメチル−1,8−ジ
オキソ−2,3,4,8−テトラヒドロ−1H−キノリジン−7−カルボキサミド(5.
0mg、0.013mmol)および塩化リチウム(5.43mg、0.128mmol
)のDMF(1mL)中混合物を100℃で4時間加熱した。それを冷却して室温とした
。混合物を、逆相HPLC(Waters Sunfire C18 ODB搭載Gil
sonシステム、5μM、19mm×100mm、部品番号186002567、シリア
ルNo.20913930114、10分かけて10%から75%MeCN/水+0.1
0%TFA、25mL/分、UV254nM)を用いて直接精製した。生成物含有分画を
凍結乾燥して、化合物1を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl
3):δ10.41(s、1H);8.47(s、1H);7.40(m、1H);6.
81−6.86(m、2H);4.67(d、J=4.8Hz、2H);4.27−4.
29(t、J=4.8Hz、2H);2.20−2.22(t、J=4.8Hz、2H)
;1.40(s、6H)。LCMS分析、C19H18F2N3O5の計算値:376.
12;実測値:377.12(M+1)+。
化合物Int−2d(60mg、0.144mmol)のTHF(2.0mL)中溶液
に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF中溶液)(0.288mL、0.2
88mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、10%M
eOH/ジクロロメタンで溶離を行う分取TLCプレートを用いて直接精製して、少量の
TBAF不純物を含む粗化合物Int−3aを得た。LCMS分析、C12H16BrN
O3の計算値:301.03;実測値:301.98(M+1)+。
7−ブロモ−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−
1H−キノリジン−8(2H)−オン(43.0mg、0.142mmol)のジクロロ
メタン(2mL)中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(121mg、0.285m
mol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応液を、EtOAcで溶離を行
う分取TLCプレートを用いて直接精製して、化合物Int−3bを白色固体として得た
。LCMS分析、C12H14BrNO3の計算値:299.02;実測値:300.0
0(M+1)+。
7−ブロモ−9−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリジン
−1,8(2H)−ジオン(20mg、0.067mmol)、4−フルオロベンジルア
ミン(12.5mg、0.101mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(34.4m
g、0.267mmol)およびPd(PPh3)4(7.70mg、6.66mmol
)のDMSO(2mL)中混合物を脱気し、CO風船下に90℃で16時間加熱した。冷
却して室温とした後、反応混合物を、逆相C18カラム(40mg、12ラン長さ、5%
ACN/H2Oから100%ACN/H2O(0.1%TFA))を用いて直接精製して
、化合物Int−3cを得た。LCMS分析、C20H21FN2O4の計算値:372
.15;実測値:373.16(M+1)+。
N−(4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2,2−ジメチル−1,8−ジオキソ
−2,3,4,8−テトラヒドロ−1H−キノリジン−7−カルボキサミド(5.0mg
、0.013mmol)および塩化リチウム(5.69mg、0.134mmol)のD
MF(1mL)中混合物を100℃で2時間加熱した。それを冷却して室温とし、逆相H
PLC(Waters Sunfire C18 ODB搭載Gilsonシステム、5
μM、19mm×100mm、部品番号186002567、シリアルNo.20913
930114、10分間かけて10%から75%0.1%TFAのMeCN中溶液/0.
1%TFA水溶液、25mL/分、UV254nM)を用いて直接精製した。生成物含有
分画を凍結乾燥して、化合物2を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、C
DCl3):δ10.41(s、1H);8.46(s、1H);7.35(m、2H)
;7.01(m、2H);5.3(s、2H);4.64(d、J=4.8Hz、2H)
;4.28(t、J=4.8Hz、2H);2.21(t、J=4.8Hz、2H);1
.40(s、6H)。LCMS分析、C19H19FN2O4の計算値:358.13;
実測値:359.12(M+1)+。
−2−イルメタンアミンを用い、実施例3における段階Cおよび段階Dに記載のものとほ
ぼ同じ方法を用いて、化合物3を化合物Int−3bから製造した。1H NMR(40
0MHz、CDCl3):δ10.60(s、1H);8.53(d、J=4.9Hz、
1H);8.52(s、1H);7.48(d、J=7.2Hz、1H);7.15(d
d、J=7.2、5.2Hz、1H);6.78(dd、J=5.2、5.1Hz、1H
);6.54(s、1H);4.90(d、J=4.0Hz、1H);4.30(t、J
=4.8Hz、2H);2.21(t、J=4.8Hz、2H);1.40(s、6H)
。LCMS分析、C20H20N4O4の計算値:380.15;実測値:381.16
(M+1)+。
1−(4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−2
,2−ジメチルブタ−3−エン−1−オール(230mg、0.586mmol)のジク
ロロメタン(10mL)中溶液に水1滴を加え、次にデス−マーチンペルヨージナン(4
97mg、1.173mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。それをジク
ロロメタン20mLで希釈した。有機相をNa2CO3(水溶液)20mLで洗浄し、N
a2SO4で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、20%EtOAc/ヘキサンで溶離
を行うシリカゲルカラム(40g)を用いて精製して、化合物Int−4aを無色油状物
として得た。LCMS分析、C19H20BrNO3の計算値:389.06;実測値:
390.09(M+1)+。
1−(4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−2
,2−ジメチルブタ−3−エン−1−オン(190mg、0.487mmol)のTHF
(4mL)および水(1mL)中溶液に、四酸化オスミウムのt−BuOH(2.5重量
%)(0.122mL、9.74mmol)および4−メチルモルホリンN−オキサイド
(171mg、1.461mmol)中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。そ
れをEtOAc 20mLで希釈した。有機相をNaS2O3(水溶液)およびブライン
で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、EtOAcで溶離
を行うシリカゲルカラムを用いて精製して、化合物Int−4bを明緑色油状物として得
た。LCMS分析、C19H22BrNO5の計算値:423.07;実測値:423.
97(M+1)+。
1−(4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3
,4−ジヒドロキシ−2,2−ジメチルブタン−1−オン(170mg、0.401mm
ol)のピリジン(3mL)中溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド(153mg
、0.801mmol)を加えた。反応液を室温で6時間撹拌した。それをMeOH 1
0mLで希釈した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDMSO 2m
Lで希釈し、逆相C18カラム(40g、12ラン長さ、5%ACN/H2Oから100
%ACN/H2O(0.1%TFA))を用いて精製して粗生成物を得て、それをさらに
、10%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行う分取TLCプレートを用いて精製して、
化合物Int−4cを黄色油状物として得た。LCMS分析、C12H14BrNO4の
計算値:315.01;実測値:316.05(M+1)+。
7−ブロモ−3−ヒドロキシ−9−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−
1H−キノリジン−1,8(2H)−ジオン(9mg、0.028mmol)、2,4−
ジフルオロベンジルアミン(6.11mg、0.043mmol)、ジイソプロピルエチ
ルアミン(9.20mg、0.071mmol)およびPd(PPh3)(3.29mg
、2.85μmol)のDMSO(1mL)中混合物をCOガス気流を5分間通すことで
脱気した。それをCO風船下に90℃で16時間加熱した。反応液を冷却して室温とした
後、それを、逆相C18カラム(40mg、12ラン長さ、5%ACN/H2Oから10
0%ACN/H2O(0.1%TFA))を用いて精製して、化合物Int−4dを得た
。LCMS分析、C20H20F2N2O5の計算値:406.13;実測値:407.
16(M+1)+。
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−メトキシ−2,2−ジメ
チル−1,8−ジオキソ−2,3,4,8−テトラヒドロ−1H−キノリジン−7−カル
ボキサミド(5.0mg、0.012mmol)および塩化リチウム(5.22mg、0
.123mmol)のDMF(1mL)中混合物を100℃で2時間加熱した。それを冷
却して室温とした。得られた溶液を、逆相HPLC(Waters Sunfire C
18 ODB搭載Gilsonシステム、5μM、19mm×100mm、部品番号18
6002567、シリアルNo.20913930114、10分間かけて10%から7
5%MeCN/水(0.10%TFA含有)、25mL/分、UV254nM)を用いて
直接精製した。生成物含有分画を凍結乾燥して、化合物4を白色固体として得た。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.40(s、1H);8.34(s、
1H);7.35(m、1H);6.84(m、2H);4.65(d、J=3.0Hz
、2H);4.46−4.48(見かけのd、J=10.0Hz、1H);4.23−4
.27(dd、J=11.6、2.4Hz、1H);4.11(見かけのbrs、1H)
;1.48(s、1H);1.35(s、1H)。LCMS分析、C19H18F2N2
O5の計算値:392.12;実測値:393.14(M+1)+。
4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−2−(1−((tert−ブチルジメチルシリ
ル)オキシ)−2,2−ジメチルブタ−3−エン−1−イル)−3−メトキシピリジン(
430mg、0.849mmol)の(4:1)THF/水(5mL)中溶液に、t−B
uOH(0.213mL、0.017mmol)中の四酸化オスミウム(2.5重量%)
および4−メチルモルホリンN−オキサイド(298mg、2.55mmol)を加えた
。混合物を室温で終夜撹拌した。完了後、それをEtOAc 20mLに加えた。有機相
をNa2S2O3水溶液およびブラインで洗浄した。それを無水Na2SO4で脱水し、
濃縮した。得られた残留物を、50%EtOAcで溶離を行うシリカゲルカラムを用いて
精製して、化合物Int−5aを明緑色油状物として得た。LCMS分析、C25H38
BrNO5Siの計算値:539.17;実測値:540.22(M+1)+。
4−(4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−4
−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3,3−ジメチルブタン−1,2−
ジオール(650mg、1.202mmol)および4−メチルベンゼン−1−スルホニ
ルクロライド(344mg、1.804mmol)のピリジン(10mL)中混合物を室
温で終夜撹拌した。完了後、それを減圧下に濃縮して、ほとんどのピリジンを除去した。
得られた残留物に、DMSO 2mLを加え、得られた溶液を、逆相C18カラム(12
0mg、12ラン長さ、5%ACN/H2Oから100%ACN/H2O(0.1%TF
A))を用いて精製して、化合物Int−5bを白色固体として得た。C18H30Br
NO4Si:431.11;実測値:432.15(M+1)+。
7−ブロモ−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−ヒドロキシ−
9−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリジン−8(2H)−
オン(160mg、0.370mmol)のTHF(4mL)中溶液に、ヨードメタン(
158mg、1.11mmol)を加え、次にNaH(鉱油中60重量%品)(44.4
mg、1.11mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。水1mLを加える
ことで、それを反応停止した。得られた混合物を、50%EtOAc/ヘキサンで溶離を
行う分取TLCプレートを用いて直接精製して、化合物Int−5cを明黄色油状物とし
て得た。LCMS分析、C19H32BrNO4Siの計算値:445.13;実測値:
446.01(M+1)+。
7−ブロモ−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3,9−ジメトキ
シ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリジン−8(2H)−オン(10
5mg、0.235mmol)のTHF(2mL)中溶液に、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム(1M THF中溶液)(0.470mL、0.470mmol)を加えた。混合
物を室温で1.5時間撹拌した。反応溶液を、10%MeOH/ジクロロメタンで溶離を
行う分取TLCプレートを用いて直接精製して、粗化合物Int−5dを得て、それを次
の反応で直接用いた。LCMS分析、C13H18BrNO4の計算値:331.94;
実測値:333.02(M+1)+。
7−ブロモ−1−ヒドロキシ−3,9−ジメトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−キノリジン−8(2H)−オン(78mg、0.235mmol)のジクロ
ロメタン(2mL)中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(199mg、0.470
mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで溶離
を行う分取TLCプレートを用いて直接精製して、化合物Int−5eを明黄色固体とし
て得た。LCMS分析、C13H16BrNO4の計算値:329.03;実測値:33
0.05(M+1)+。
合物Int−4cに代えて化合物Int−5eを用い、化合物5を製造した。1H NM
R(400MHz、CDCl3):10.41(s、1H)、8.42(s、1H);7
.38(m、1H);6.83−6.85(m、2H);4.67(m、2H);4.3
8(dd、J=11.2、1.6Hz、1H);4,35(dd、J=11.2、2.8
Hz、1H);3.57(dd、J=2.8、1.6Hz、1H);3.46(s、3H
);1.43(s、3H);1.35(s、3H)。LCMS分析、C20H20F2N
2O5の計算値:406.13;実測値:407.12(M+1)+。
7−ブロモ−3,9−ジメトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノ
リジン−1,8(2H)−ジオン(120mg、0.363mmol)、メタノール(5
8.2mg、1.817mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(235mg、1.8
17mmol)およびPd(PPh3)4(84mg、0.073mmol)のDMSO
(3mL)中混合物を、CO気流を5分間流すことで脱気した。反応混合物をCO風船下
に90℃で16時間加熱した。反応液を冷却して室温とした後、それを、逆相C18カラ
ム(40mg、12ラン長さ、5%ACN/H2Oから100%ACN/H2O(0.1
%TFA))を用いて直接精製して、化合物Int−6aを褐色固体として得た。LCM
S分析、C15H19NO6の計算値:309.12;実測値:310.12(M+1)
+。
3,9−ジメトキシ−2,2−ジメチル−1,8−ジオキソ−2,3,4,8−テトラ
ヒドロ−1H−キノリジン−7−カルボン酸メチル(20.0mg、0.065mmol
)のMeOH(1mL)中溶液に、2N水酸化リチウム水溶液(0.323mL、0.6
47mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。それを濃縮して、ほとんどの
MeOHを除去した。得られた残留物に、DMSO 2mLを加え、得られた溶液を、G
ilson(10%ACN(0.1%TFA)/H2Oから90%ACN(0.1%TF
A)/H2O、12分)を用いて直接精製して、化合物Int−6bを白色固体として得
た。LCMS分析、C14H17NO6の計算値:295.11;実測値:296.12
(M+1)+。
3,9−ジメトキシ−2,2−ジメチル−1,8−ジオキソ−2,3,4,8−テトラ
ヒドロ−1H−キノリジン−7−カルボン酸(14.0mg、0.047mmol)のD
MF(1mL)中溶液を撹拌しながら、それに、2−(2,4−ジフルオロフェニル)ア
セトヒドラジド(10.59mg、0.057mmol)、ジイソプロピルエチルアミン
(24.51mg、0.190mmol)および((1H−ベンゾ[d][1,2,3]
トリアゾール−1−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム・ヘキサ
フルオロホスフェート(V)(29.6mg、0.057mmol)をその順で加えた。
混合物を室温で1時間撹拌した。それをDMF 1.0mLおよび水0.3mLで希釈し
た。得られた透明溶液を、逆相GilsonHPLC(10%ACN(0.1%TFA)
/H2Oから90%ACN(0.1%TFA)/H2O、12分)を用いて精製して、化
合物Int−6cを明黄色固体として得た。LCMS分析、C22H23F2N3O6の
計算値:463.16;実測値:464.25(M+1)+。
N−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル)−3,9−ジメトキシ−2,2
−ジメチル−1,8−ジオキソ−2,3,4,8−テトラヒドロ−1H−キノリジン−7
−カルボヒドラジド(12mg、0.026mmol)およびローソン試薬(11.52
mg、0.028mmol)のTHF(0.5mL)中混合物を60℃で終夜加熱した。
溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、DMSO 2mLに溶かした。得られた溶
液を、逆相GilsonHPLC(10%ACN(0.1%TFA)/H2Oから90%
ACN(0.1%TFA)/H2O、12分)を用いて精製して、化合物Int−6dを
黄色固体として得た。LCMS分析、C22H21F2N3O4Sの計算値:461.1
2;実測値:462.20(M+1)+。
7−(5−(2,4−ジフルオロベンジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル
)−3,9−ジメトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリジン−1
,8(2H)−ジオン(6.0mg、0.013mmol)および塩化リチウム(16.
54mg、0.390mmol)のDMF(1mL)中混合物を100℃で1時間加熱し
た。それを冷却して室温とし、混合物をDMF 1.0mLおよび水0.3mLで希釈し
た。得られた溶液を、逆相GilsonHPLC(10%ACN(0.1%TFA)/H
2Oから90%ACN(0.1%TFA)/H2O、12分)によって精製して、化合物
6を明黄色固体として得た。1H NMR(399MHz、CDCl3):8.76(s
、1H);7.35(m、1H);6.86−6.91(m、2H);4.49(dd、
J=1.6、11.2Hz、1H);4.45(dd、J=2.8、11.2、Hz、1
H);3.63(dd、J=2.8、1.6Hz、1H);3.50(s、3H);1.
44(s、3H);1.39(s、3H)。LCMS分析、C21H19F2N3O4S
の計算値447.11;実測値:448.01(M+1)+。
6−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−メチルヘキサ−2−エン
−1−オール(3g、8.14mmol)のジクロロメタン(60mL)中溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン(3.54mL、20.35mmol)と次にメタンスルホニル
クロライド(1.029mL、13.02mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹
拌した。それをジクロロメタン200mLで希釈し、0.2N HCl(水)溶液100
mLと、次にブライン100mLで洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残留物を、5%
EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム(80g)を用いて精製して、化合
物Int−7aを(E)および(Z)立体異性体の混合物(2.5:1)として得た。1
H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.71−7.74(m、4H);7.4
1−7.50(m、6H);5.42−5.56(m、1H);4.12&4.13(d
、J=8.0Hz、2H);3.71&3.72(t、J=6.4Hz、2H);2.1
9&2.26(dd、J=8.0、7.7Hz、2H);1.74&1.79(s、3H
)、1.66−1.76(m、2H)、1.11&1.12(s、9H)。
0℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド(7.17mL、14.34mmol)
のTHF(20mL)中溶液に、水素化トリブチルスズ(3.48mL、13.04mm
ol)を加えた。反応液を0℃で15分間撹拌した。それを冷却して−78℃とし、化合
物Int−7a(2523mg、6.52mmol)のTHF(10mL)中溶液を注射
器によって加えた。反応液を−78℃で30分間撹拌した。それを20%EtOAc/ヘ
キサン150mLで希釈し、水150mLで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮した。得ら
れた残留物を、最初にヘキサンで溶離を行って水素化トリブチルスズを除去し、次に3%
EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム(80g)を用いて精製して、化合
物Int−7bを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):
δ7.69−7.73(m、4H);7.38−7.47(m、6H);5.28−5.
37(m、1H);3.64−3.75(m、2H);2.01−2.13(m、2H)
;1.63−1.70(m、5H);1.46−1.59(m、8H);1.28−1.
36(m、6H)、1.08(s、9H)、0.84−0.94(m、15H)。
4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メトキシピコリンアルデヒド(390mg
、1.21mmol)およびtert−ブチル((4−メチル−6−(トリブチルスタン
ニル)ヘキサ−4−エン−1−イル)オキシ)ジフェニルシラン(932mg、1.45
mmol)のACN(11mL)中溶液を0℃で撹拌し、それに、スズ(II)Cl2(
344mg、1.50mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、15分間撹拌
した。これを30%EtOAc/ヘキサン100mLおよび(15重量%)NH4F水溶
液100mLで希釈した。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。固体を濾去した。
母液からの有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、最初にジクロロメタンで溶離を
行ってスズ試薬を除去し、次に3%EtOAc/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲル
カラム(80g)を用いて精製して、化合物Int−8aを立体異性体の混合物として得
た。LCMS分析、C37H44BrNO4Siの計算値:675.22;実測値:67
6.18(M+1)+。
化合物Int−8a(1200mg、1.78mmol)の無水酢酸(8mL)中溶液
に、トリエチルアミン(2200mg、21.7mmol)およびDMAP(65.2m
g、0.534mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。それをジクロロメ
タン50mLで希釈した。その溶液を冷却して0℃とし、MeOH 10mLを加えた。
それを室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、25%Et
OAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム(120g)を用いて精製して、化合物
Int−8bを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C39H46BrNO5S
iの計算値:717.23;実測値:718.35(M+1)+。
化合物Int−8b(410mg、0.572mmol)のTHF/t−BuOH/水
(5:5:1)(3.6mL)中溶液に、4−メチルモルホリン4−オキサイド(67m
g、0.572mmol)と次に酸化オスミウム(VIII)(t−BuOH中2.5重
量%品)(1.06mL、0.086mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌
した。これに、固体Na2S2O5 10gを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。
内容物を50%EtOAc/ヘキサン70mLで希釈した。得られた褐色固体を濾去した
。濾過物を水で洗浄し、濃縮した。得られた残留物を、55%EtOAc/ヘキサンで溶
離を行うシリカゲルカラム(40g)を用いて精製して、化合物Int−8cを無色油状
物として得た。LCMS分析、C39H48BrNO7Siの計算値:751.24;実
測値:752.29(M+1)+。
化合物Int−8c(300mg、0.400mmol)および4−メチルベンゼン−
1−スルホニルクロライド(137mg、0.719mmol)の混合物に、ピリジン3
mLを加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した。これに、MeOH 10mLを加えた。
それを室温で1時間撹拌した。それをEtOAc 80mLで希釈し、0.4N HCl
(水溶液)100mLで洗浄した。有機相を濃縮した。得られた残留物を、5%MeOH
/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム(40g)を用いて精製して、化合物I
nt−8dを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C32H40BrNO6Si
の計算値:643.18;実測値:644.05(M+1)+。
化合物Int−8d(125mg、0.195mmol)のジクロロメタン(4mL)
中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(165mg、0.389mmol)を加えた
。反応液を室温で30分間撹拌した。それをEtOAc 15mLで希釈した。固体を濾
去した。液体部分を飽和Na2CO3(水)溶液15mLと次にブライン15mLで洗浄
した。それを減圧下に濃縮し、4%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカ
ラム(40g)を用いて精製して、化合物Int−8eを白色固体として得た。LCMS
分析、C32H38BrNO6Siの計算値:641.16;実測値:642.13(M
+1)+。
化合物Int−8e(115mg、0.180mmol)の1.25M HCl/Me
OH(4mL)(50mL、63.4mmol)中溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒
を減圧下に除去した。得られた残留物に、ジクロロメタン5mLおよびジイソプロピルエ
チルアミン0.5mLを加えた。得られた溶液を、6%MeOH/ジクロロメタンで溶離
を行うシリカゲルカラム(25g)を用いて精製して、化合物Int−8fを白色固体と
して得た。LCMS分析、C16H20BrNO6の計算値:401.05;実測値:4
02.09(M+1)+。
化合物Int−8f(66mg、0.164mmol)のジクロロメタン(2mL)中
溶液に、トリエチルシラン(382mg、3.28mmol)と次にメタンスルホン酸(
200mg、2.08mmol)を加えた。反応液を室温で10時間撹拌した。これをジ
クロロメタン15mLで希釈した。固体NaHCO3(2g)を加えた。混合物の色が明
黄色様になるまで、得られた混合物を室温で撹拌した。それを濾過した。濾液を、5%M
eOH/ジクロロメタンで溶離を行う分取TLCプレートを用いて精製して、化合物In
t−8gを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C16H20BrNO5の計算
値:387.05;実測値:388.06(M+1)+。
化合物Int−8g(57mg、0.148mmol)のMeOH(5mL)中溶液に
、K2CO3(82mg、0.59mmol)を加えた。反応液を60℃で1時間撹拌し
た。ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物に、ジクロロメタン50mLを
加えた。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、7%MeOH/ジクロロメタンで
溶離を行うシリカゲルカラム(25g)を用いて精製して、化合物Int−8hを白色固
体として得た。LCMS分析、C14H18BrNO4の計算値:343.04;実測値
:344.05(M+1)+。
化合物Int−8h(46mg、0.134mmol)のジクロロメタン(4mL)中
溶液に、デス−マーチン試薬(85mg、0.20mmol)を加えた。反応液を室温で
45分間撹拌した。それをEtOAc 15mLで希釈した。固体を濾去した。液体部分
を濃縮した。得られた残留物を、15カラム長かけて0.05%TFA水溶液/0.05
%TFAのACN中溶液(0%から90%)で溶離を行う逆相C18カラム(120g)
によって精製して、シス縮合異性体化合物Int−8iおよびトランス縮合異性体化合物
Int−8jを別個に白色固体として得た。LCMS分析、C14H16BrNO4の計
算値:341.03;実測値:342.04(M+1)+。
化合物Int−8i(18mg、0.053mmol)のDMSO(1mL)中溶液に
、(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミン(11.3mg、0.079mmol)
、ジイソプロピルエチルアミン(17.0mg、0.132mmol)およびPd(PP
h3)4(12.2mg、10.5μmol)をその順で加えた。反応容器にCOガスを
充填した。それをCO風船下に90℃で8時間撹拌した。それを冷却して室温とした。内
容物を、12カラム長かけて0.05%TFA水溶液/0.05%TFAのACN中溶液
(5%から100%)で溶離を行う逆相C18カラム(40mg)を用いて精製して、粗
化合物Int−8kのトリフェニルホスフィンオキサイドとの混合物を得た。この取得物
を、キラル分取SFC(ChiralPak IA、30×250mm、70mL/分、
120バール、40%(2:1MeOH:ACN)/CO2、35℃)を用いてさらに精
製して、化合物Int−8kのエナンチオマーA(先に溶出した成分)および化合物In
t−8kのエナンチオマーB(後で溶出した成分)を得た。LCMS分析、C22H22
F2N2O5の計算値:432.15;実測値:433.18(M+1)+。
化合物Int−8kの先に溶出したエナンチオマーA(5mg、0.012mmol)
のDMF(1mL)中溶液に、塩化リチウム(4.90mg、0.116mmol)を加
えた。反応液を100℃で2時間撹拌した。それを冷却して室温とし、内容物を、0.0
5%TFA水溶液/0.05%TFAのACN中溶液(10%から90%)で溶離を行う
Gilson逆相HPLCを用いて精製して、化合物7を白色固体として得た。1H N
MR(400MHz、CDCl3):δ10.44(brs、1H);8.46(s、1
H);7.35−7.40(m、1H);6.80−6.86(m、2H);4.67(
m、2H);4.50(dd、J=11.2、1.6Hz、1H);4.24(dd、J
=11.2、2.4Hz、1H);4.00(dd、J=9.2、1.6Hz、1H);
3.82(dd、J=2.4、1.6Hz、1H)、3.51−3.56(m、1H);
2.69(dd、J=9.2、1.2Hz、1H);1.56−1.58(m、2H);
1.43−1.50(m、1H);1.30(s、3H)。LCMS分析、C21H20
F2N2O5の計算値:418.13;実測値:419.18(M+1)+。
のDMF(1mL)中溶液に、塩化リチウム(4.90mg、0.116mmol)を加
えた。反応液を100℃で2時間撹拌した。それを冷却して室温とし、内容物を、0.0
5%TFA水溶液/0.05%TFAのACN中溶液(10%から90%)で溶離を行う
Gilson逆相HPLCを用いて精製して、化合物8を白色固体として得た。1H N
MR(400MHz、CDCl3):δ10.46(brs、1H);8.48(s、1
H);7.35−7.40(m、1H);6.80−6.86(m、2H);4.67(
m、2H);4.50(dd、J=11.2、1.6Hz、1H);4.25(dd、J
=11.2、2.4Hz、1H);3.99(dd、J=9.2、1.6Hz、1H);
3.82(dd、J=2.4、1.6Hz、1H)、3.51−3.56(m、1H);
2.69(dd、J=9.2、1.2Hz、1H);1.56−1.58(m、2H);
1.42−1.50(m、1H);1.29(s、3H)。LCMS分析、C21H20
F2N2O5の計算値:418.13;実測値:419.18(M+1)+。
化合物Int−8kのエナンチオマーA(61mg、0.141mmol)のトルエン
(1mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(123mg、0.564m
mol)と次にDMAP(51.7mg、0.423mmol)を加えた。反応液を11
0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、MeOH 2mL
に溶かした。得られた溶液に、炭酸カリウム(78mg、0.564mmol)を加えた
。反応液を室温で2.5時間撹拌した。得られた混合物に、0.5N LiOH水溶液1
.4mLを加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた
残留物を、逆相Gilson(5%から100%0.05%TFAのACN中溶液/0.
05%TFA水溶液)を用いて精製して、化合物Int−15aを白色固体として得た。
C15H17NO6 307.11;実測値:308.02(M+1)+。
化合物Int−15a(12mg、0.039mmol)のDMF(0.5mL)中溶
液に、(2,4,6−トリフルオロフェニル)メタンアミン(9.44mg、0.059
mmol)、4−メチルモルホリン(15.80mg、0.156mmol)、およびH
ATU(22.27mg、0.059mmol)をその順で加えた。反応液を室温で16
時間撹拌した。反応溶液を、Gilson逆相HPLC(0%から100%0.05%T
FAのACN中溶液/0.05%TFA水溶液)を用いて精製して、化合物Int−15
bを明黄色フィルム状物として得た。C22H21F3N2O5:450.14;実測値
:451.01(M+1)+。
実施例10の段階Kに記載の方法を用い、化合物14を、化合物Int−15bから製
造した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ10.40(brs、1H);
8.48(s、1H);6.69(t、J=8.2Hz、2H);4.65−4.74(
m、2H);4.46−4.55(m、1H);4.20−4.28(m、1H);3.
99(dd、J=11.5、2.0Hz、1H);3.82(m、1H);3.48−3
.57(m、1H);2.64−2.78(m、1H);1.53−1.61(m、2H
);1.42−1.52(m、1H);1.29(s、3H)。LCMS分析、C21H
19F3N2O5の計算値:436.12;実測値:437.01(M+1)+。
)メタンアミンに代えて適切なアミンを用いて、実施例11の段階Bおよび段階Cに記載
のものと実質的に同じ方法に従って、化合物15から18を製造した。
H);8.50(s、1H);7.27−7.35(m、2H);7.06(t、J=7
.9Hz、1H);4.70−4.78(m、2H);4.52(dd、J=13.7、
1.4Hz、1H);4.27(dd、J=13.8、2.4Hz、1H);3.99(
dd、J=11.5、2.4Hz、1H);3.82(m、1H);3.51−3.56
(m、1H);2.65−2.78(m、1H);1.53−1.61(m、2H);1
.42−1.52(m、1H);1.30(s、3H)。LCMS分析、C21H20C
lFN2O5の計算値:434.10;実測値:434.97(M+1)+。
H);8.51(s、1H);7.40(d、J=7.0Hz、1H);7.19−7.
27(m、1H);7.11(t、J=8.6Hz、1H);4.57−4.66(m、
2H);4.48−4.55(m、1H);4.28(dd、J=13.6、1.6Hz
、1H);4.00(dd、J=11.5、2.0Hz、1H);3.83(m、1H)
;3.50−3.58(m、1H);2.66−2.79(m、1H);1.53−1.
61(m、2H);1.22−1.52(m、1H);1.30(s、3H)。LCMS
分析、C21H20ClFN2O5の計算値:434.10;実測値:434.97(M
+1)+。
;8.45(s、1H);7.10−7.14(m、1H);6.91−6.96(m、
1H);4.65−4.70(m、2H);4.51(dd、J=10.8Hz、1H)
;4.24(dd、J=1.6、11.2Hz、1H);3.99(dd、J=8.8H
z、1H);3.83(m、1H);3.52−3.56(m、1H);2.68−2.
73(m、1H);1.55−1.60(m、2H);1.43−1.50(m、1H)
;1.30(s、3H)。LCMS分析、C21H19F3N2O5の計算値:436.
12;実測値:437.17(M+1)+。
;8.48(s、1H);7.33−7.36(m、2H);7.01−7.05(m、
2H);4.60−4.68(m、2H);4.51(dd、J=10.8Hz、1H)
;4.26(dd、J=1.6、11.2Hz、1H);3.98(dd、J=1.2、
8.8Hz、1H);3.83(m、1H);3.51−3.57(m、1H);2.6
8−2.73(m、1H);1.56−1.61(m、2H);1.44−1.50(m
、1H);1.30(s、3H)。LCMS分析、C21H21FN2O5の計算値:4
00.14;実測値:401.18(M+1)+。
化合物19から30の製造
化合物Int8kのエナンチオマーBを原料とし、実施例11の段階Aから段階Cに記
載のものとほぼ同じ方法を用い、唯一、段階Bで適切なアミンに代えて、下記の化合物を
製造した。
Jおよび段階Kに記載の方法を用いて、化合物9に変換した。1H NMR(400MH
z、CDCl3):δ10.36(brs、1H);8.49(s、1H);7.35−
7.41(m、1H);6.82−6.88(m、2H);4.68(d、J=5.9H
z、2H);4.12−4.24(m、3H);3.92(dd、J=11.3、5.4
Hz、1H);3.52−3.59(m、1H);2.25−2.31(m、1H);1
.96−2.03(m、1H);1.68−1.79(m、2H);1.37(s、3H
)。LCMS分析、C21H20F2N2O5の計算値:418.13;実測値:419
.18(M+1)+。
発して、化合物9の合成における最終段階前の中間体のキラル分離(ICカラム、20×
250mm、50%MeOH(0.2%NH4OH)/CO2、50mL/分、100バ
ール)によって化合物33および34を製造した。実施例10の段階Kに記載の条件を用
いて、先に溶出した化合物を脱保護して化合物33を得て、後で溶出した化合物を脱保護
して、化合物34を得た。
H);8.49(s、1H);7.35−7.41(m、1H);6.82−6.88(
m、2H);4.68(d、J=5.9Hz、2H);4.12−4.24(m、3H)
;3.92(dd、J=11.3、5.4Hz、1H);3.52−3.59(m、1H
);2.25−2.31(m、1H);1.96−2.03(m、1H);1.68−1
.79(m、2H);1.37(s、3H)。LCMS分析、C21H20F2N2O5
の計算値:418.13;実測値:419.18(M+1)+。
H);8.49(s、1H);7.35−7.41(m、1H);6.82−6.88(
m、2H);4.68(d、J=5.9Hz、2H);4.12−4.24(m、3H)
;3.92(dd、J=11.3、5.4Hz、1H);3.52−3.59(m、1H
);2.25−2.31(m、1H);1.96−2.03(m、1H);1.68−1
.79(m、2H);1.37(s、3H)。LCMS分析、の計算値C21H20F2
N2O5:418.13;実測値:419.18(M+1)+。
アミンを用い、実施例10の段階JおよびKに記載のものと実質的に同じ方法によって、
化合物Int8jから出発して、化合物35および36を製造した。段階Jのキラル分離
プロセス(ICカラム、20×250mm、40%MeOH(0.2%NH4OH)/C
O2、55mL/分、100バール)で先に溶出した化合物を脱保護して化合物35を得
て、後で溶出した化合物を脱保護して化合物36を得た。
H)、8.49(s、1H)、7.34−7.27(m、2H)、7.05(t、J=7
.8Hz、1H)、4.73(m、2H)、4.20−4.28(m、1H)、4.09
−4.19(m、2H)、3.88−3.96(m、1H)、3.48−3.59(m、
1H)、2.21−2.32(m、1H)、1.96−2.06(m、1H)、1.68
−1.78(m、2H)、1.36(s、3H)。LCMS分析、C21H20ClFN
2O5の計算値:434.10;実測値:435.04(M+1)+。
H)、8.49(s、1H)、7.35−7.27(m、2H)、7.05(t、J=7
.8Hz、1H)、4.73(m、2H)、4.20−4.28(m、1H)、4.09
−4.19(m、2H)、3.88−3.98(m、1H)、3.51−3.57(m、
1H)、2.21−2.32(m、1H)、1.96−2.06(m、1H)、1.68
−1.78(m、2H)、1.36(s、3H)。LCMS分析、C21H20ClFN
2O5の計算値:434.10;実測値:435.06(M+1)+。
5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンタ−2−エン−1−オール(
2070mg、9.57mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液に、ジイソプロ
ピルエチルアミン(1545mg、11.96mmol)を加えた。反応溶液を冷却して
0℃とし、メタンスルホニルクロライド(1205mg、10.52mmol)を加えた
。反応液を室温で終夜撹拌した。それをジクロロメタン60mLで希釈し、0.5N H
Cl(水溶液)50mLと次に飽和Na2CO3(水)溶液60mLで洗浄した。有機相
を濃縮した。得られた残留物を、10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカ
ラム(40g)を用いて精製して、化合物Int−9aを無色油状物として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3):δ5.62−5.84(m、2H)、4.06(
d、J=7.0Hz、2H)、3.68(t、J=6.5Hz、2H)、2.31(見か
けのq、J=6.6Hz、2H)、0.92(s、9H)、0.08(s、6H)。
リチウムジイソプロピルアミド(3.85mL、7.69mmol)のTHF(10m
L)中溶液を冷却して0℃とし、それに水素化トリブチルスズ(1.953mL、7.3
1mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間撹拌した。得られたリチウムトリブチル
スズ溶液を−78℃で冷却し、化合物Int−9a(903mg、3.85mmol)の
THF(10mL)中溶液を加えた。反応液を−78℃で30分間撹拌した。それを20
%EtOAc/ヘキサン80mLで希釈し、水100mLで洗浄した。有機相を減圧下に
濃縮した。得られた残留物を、ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム(80g)を用い
て精製して、化合物Int−9bを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz
、CDCl3):δ5.62(dt、J=15.3、8.4Hz、1H)、5.62(d
t、J=15.1、7.0Hz、1H)、3.87(t、J=7.3Hz、2H)、2.
22(見かけのq、J=7.3Hz、2H)、1.72(d、J=8.5Hz、2H)、
1.42−1.58(m、6H)、1.28−1.36(m、6H)、0.79−1.0
6(m、24H)、0.08(s、6H)。
化合物Int−1(500mg、1.552mmol)および化合物Int−9b(9
12mg、1.862mmol)のACN(15mL)中溶液を0℃で撹拌しながら、そ
れにスズ(II)Cl2(441mg、2.328mmol)を加えた。反応液を30分
間撹拌した。内容物を30%EtOAc/ヘキサン100mLで希釈し、15重量%NH
4Fの水溶液100mLで洗浄した。有機相を分離し、濾過した。母液を減圧下に濃縮し
、得られた残留物を、最初にジクロロメタンで溶離してスズ試薬を除去し、次に5%Et
OAc/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラム(80g)を用いて精製して、化合
物Int−10aを立体異性体の混合物として得た。LCMS分析、C25H36BrN
O4Siの計算値:523.16;実測値:524.07(M+1)+。
化合物Int−10a(610mg、1.167mmol)のジクロロメタン(8mL
)中溶液に、無水酢酸(2000mg、19.59mmol)、トリエチルアミン(80
0mg、7.91mmol)、およびDMAP(143mg、1.167mmol)をそ
の順で加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。それをさらにジクロロメタン20mLで
希釈し、MeOH 3mLを加えた。それを室温で2時間撹拌して、過剰の無水酢酸を失
活させた。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、15%EtOAc/ヘキサンで溶
離を行うシリカゲルカラム(120g)を用いて精製して、化合物Int−10bを無色
フィルム状物として得た。LCMS分析、C27H38BrNO4Siの計算値:565
.17;実測値:566.11(M+1)+。
化合物Int−10b(293mg、0.519mmol)のTHF/t−BuOH/
水(5:5:1)(4.5mL)中溶液に、4−メチルモルホリン4−オキサイド(66
.9mg、0.571mmol)と次に4−メチルモルホリンN−オキサイド(66.9
mg、0.571mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。これに、固体
Na2S2O5 5gを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。内容物を50%EtO
Ac/ヘキサン70mLで希釈した。褐色固体を濾去した。濾液を水で洗浄し、濃縮した
。得られた残留物を、5%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム(4
0g)を用いて精製して、化合物Int−10cを無色油状物として得た。LCMS分析
、C27H40BrNO7Siの計算値:599.17;実測値:600.12(M+1
)+。
化合物Int−10c(272mg、0.454mmol)のピリジン(3mL)中溶
液に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(130mg、0.682mmo
l)を加えた。反応液を室温で36時間撹拌した。その反応液に、MeOH 1mLを加
えた。それを室温で1時間撹拌した。内容物をジクロロメタン30mLで希釈し、0.5
N HCl(水)溶液20mLで洗浄した。有機相を濃縮した。得られた残留物を、Et
OAcで溶離を行うシリカゲルカラム(80g)を用いて精製して、化合物Int−10
dを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C20H32BrNO6Siの計算値
:491.12;実測値:492.02(M+1)+。
化合物Int−10d(80mg、0.163mmol)のMeOH(2mL)中溶液
に、1.25N HCl/MeOH(0.5mL、0.625mmol)を加えた。反応
液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、20%MeO
H/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム(40g)を用いて精製して、化合物
Int−10eを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C14H18BrNO6
の計算値:377.03;実測値:378.00(M+1)+。
化合物Int−10e(18.64mg、0.090mmol)のACN(1mL)中
溶液に、メタンスルホン酸無水物(14.82mg、0.085mmol)を加えた。反
応液を室温で30分間撹拌した。この溶液を、注射器によって、7−ブロモ−3−ヒドロ
キシ−2−(2−ヒドロキシエチル)−9−メトキシ−8−オキソ−2,3,4,8−テ
トラヒドロ−1H−キノリジン−1−イルアセテート(20mg、0.053mmol)
の入ったバイアルに加えた。反応液を50℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。
得られた残留物を、0.05%TFAのACN中溶液/0.05%TFA水溶液(0%か
ら90%)で溶離を行うGilson逆相カラムを用いて精製して、化合物Int−10
fを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C14H16BrNO5の計算値:3
59.02;実測値:359.96(M+1)+。
nt−8gに代えて化合物Int−10fを用いて、化合物10を製造した。1H NM
R(400MHz、CDCl3):δ10.27(b、1H)、8.46(s、1H)、
7.35−7.40(m、1H)、6.81−6.86(m、2H)、4.67(m、2
H)、4.59(m、1H)、4.24(dd、J=2.4、11.2Hz、1H)、3
.98(dd、J=1.6、9.2Hz、1H)、3.76(m、1H)、3.54(m
、1H)、3.42(m、1H)、2.77(m、1H)、2.48(m、1H)。LC
MS分析、C19H16F2N2O5の計算値:390.10;実測値:391.12(
M+1)+。
03)に記載の方法を用い、化合物Int−11を、(E)異性体および(Z)異性体の
ほぼ1:1混合物として製造した。
−ブチルジメチルシリル)オキシ)ペンタ−2−エン−1−オールに代えて化合物Int
−11を用いて、化合物Int−12を(E)異性体および(Z)異性体のほぼ1:1混
合物として製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ5.60&5.4
0(dt、J=9.0、1.1Hz、1H)、4.16&4.03(s、2H)、1.7
0−1.84(m、2H)、1.61&1.59(s、3H)、1.42−1.58(m
、6H)、1.28−1.36(m、6H)、0.79−1.02(m、24H)、0.
11&0.08(s、6H)。
代えて化合物Int−12を用いて、化合物Int−13を製造した。LCMS分析、C
20H32BrNO6Siの計算値:491.12;実測値:492.04(M+1)+
。
パラホルムアルデヒド(93mg、3.09mmol)のAcOH(4mL)中溶液に
、硫酸(120mg、1.224mmol)を加えた。反応液を室温で20分間撹拌して
から、化合物Int−13(160mg、0.309mmol)を加えた。反応液を、室
温で1時間、次に70℃で1時間撹拌した。それを冷却して室温とした。内容物に、Na
HCO3固体1gを少量ずつ加えた。混合物をEtOAc 20mLで希釈し、濾過した
。濾液を減圧下に濃縮し、0.05%TFA水溶液および0.05%TFAのACN中溶
液(10カラム長かけて0%から90%)で溶離を行う逆相カラム(120g)を用いて
精製して、化合物Int−14aを得た。LCMS分析、C15H18BrNO6の計算
値:389.03;実測値:390.02(M+1)+。
化合物Int−14a・TFA塩(150mg、0.299mmol)のMeOH(5
mL)中溶液に、炭酸カリウム(165mg、1.195mmol)を加えた。反応液を
室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、8%MeOH/ジ
クロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム(40g)を用いて精製して、化合物Int
−14bを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C13H16BrNO5の計算
値:347.02;実測値:348.11(M+1)+。
化合物Int−14b(88mg、0.254mmol)のジクロロメタン(5mL)
中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(162mg、0.381mmol)を加えた
。反応液を室温で45分間撹拌した。それをEtOAc 60mLで希釈した。固体を濾
去した。液体部分を濃縮した。得られた残留物を、EtOAcで溶離を行うシリカゲルカ
ラム(40g)によって精製して、シス縮合化合物Int−14cおよびトランス縮合化
合物Int−14dを個別に白色固体として得た。LCMS分析、C13H14BrNO
5の計算値:345.00;実測値:346.02(M+1)+。
化合物Int−14d(42mg、0.122mmol)のDMSO(2mL)中溶液
に、(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミン(34.9mg、0.244mmol
)、ジイソプロピルエチルアミン(39.4mg、0.305mmol)およびPd(P
Ph3)4(35.3mg、0.031mmol)をその順で加えた。針から溶液中にC
Oを20分間かけて吹き込むことで、反応容器にCOガスを充填した。それをCO風船下
に90℃で6時間撹拌した。それを冷却して室温とした。内容物を、0.05%TFA水
溶液/0.05%TFAのACN中溶液(10%から90%)で溶離を行う逆相Gils
onを用いて精製して、粗化合物Int−14eを得た。この取得物を、キラル分取SF
C(Chiral AD 30×250mmカラム、40%2:1MeOH:ACN/C
O2、70mL/分、100バール、4mg/mLのMeOH/ジクロロメタン中溶液、
35℃、254nM)を用いてさらに精製して、化合物Int−14eのエナンチオマー
A(先に溶出した成分)および化合物Int−14eのエナンチオマーB(後で溶出した
成分)を得た。LCMS分析、C21H20F2N2O6の計算値:434.13;実測
値:435.04(M+1)+。
化合物Int−14eのエナンチオマーA(4.0mg、9.21μmol)のDMF
(4mL)中溶液に、塩化リチウム(7.81mg、0.184mmol)を加えた。混
合物を100℃で1時間撹拌した。それを冷却して室温とした。混合物を逆相Gilso
n(10%ACN(0.05%TFA)/H2Oから90%ACN(0.05%TFA)
/H2O、12分)によって分離して、化合物11を白色固体として得た。1H NMR
(400MHz、CDCl3):δ10.25(b、1H)、8.51(s、1H)、7
.35−7.40(m、1H)、6.81−6.87(m、2H)、5.19(d、J=
5.2Hz、1H)、4.80(d、J=5.2Hz、1H)、4.67(d、J=4.
8Hz、2H)、4.28−4.34(4H)、3.87(d、J=9.2Hz、1H)
、1.6(brs、1H)、1.57(s、3H)。LCMS分析、C20H18F2N
2O6の計算値:420.11;実測値:421.04(M+1)+。
(4mL)中溶液に、塩化リチウム(7.81mg、0.184mmol)を加えた。混
合物を100℃で1時間撹拌した。それを冷却して室温とした。混合物を、逆相Gils
on(10%ACN(0.05%TFA)/H2Oから90%ACN(0.05%TFA
)/H2O、12分)によって分離して、化合物12を白色固体として得た。1H NM
R(400MHz、CDCl3)δ10.29(b、1H);8.53(s、1H)、7
.35−7.40(m、1H)、6.81−6.87(m、2H)、5.19(d、J=
5.2Hz、1H)、4.80(d、J=5.2Hz、1H)、4.67(d、J=4.
8Hz、2H)、4.27−4.34(4H)、3.87(d、J=9.2Hz、1H)
、1.6(brs、1H);1.61(s、3H)。LCMS分析、C20H18F2N
2O6の計算値:420.11;実測値:421.04(M+1)+。
Dおよび段階Eに記載の方法を用いて化合物13に変換した。1H NMR(400MH
z、CDCl3)δ10.38(b、1H);8.47(s、1H);7.35−7.4
2(m、1H);6.81−6.88(m、2H)、5.07(d、J=6.3Hz、1
H)、4.82(d、J=6.3Hz、1H)、4.78(d、J=11.5Hz、1H
)、4.62−4.73(m、2H)、4.51(d、J=13.8Hz、1H)、4.
31(d、J=13.9Hz、1H)、4.16(s、1H)、3.45(d、J=11
.4Hz、1H)、1.21(s、3H)。LCMS分析、C20H18F2N2O6の
計算値:420.11;実測値:421.06(M+1)+。
ブタ−3−イン−1−オール(10g、143mmol)のジクロロメタン(110m
L)中溶液に、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(37.3g、136mmol
)と次に1H−イミダゾール(14.6g、214mmol)およびN,N−ジメチルピ
リジン−4−アミン(17.4g、143mmol)を加えた。反応液を20℃で2時間
撹拌した。反応の進行を、TLCによってモニタリングした。それを水150mLで希釈
し、50%EtOAc/ヘキサンによって抽出した(150mLで2回)。有機相を減圧
下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PET:EtO
Ac=200:1)を用いて精製して、化合物Int−16aを無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.68(d、J=6.4Hz、4H)
、7.34−7.48(m、6H)、3.79(t、J=7.0Hz、2H)、2.45
(dt、J=7.0、2.4Hz、2H)、1.95(brs、1H)、1.06(s、
9H)。
化合物Int−16a(13.4g、43.4mmol)のTHF(200mL)中溶
液を−78℃で撹拌しながら、それにブチルリチウム(18.24mL、45.6mmo
l)を加えた。それをこの温度で20分間撹拌した。これに、メチルカルボノクロリデー
ト(5.336g、56.5mmol)のTHF(20mL)中溶液をカニューレを介し
て加え、反応液を2時間撹拌し、その間に昇温させて0℃とした。飽和NH4Cl溶液(
100mL)を加えることで反応停止し、EtOAcで抽出した(200mLで2回)。
有機層を無水Na2SO4で脱水した。溶媒を濾過し、濾液を濃縮して、化合物Int−
16bを透明油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.6
7(d、J=6.4Hz、4H)、7.33−7.50(m、6H)、3.81(t、J
=6.8Hz、2H)、3.76(s、3H)、2.58(t、J=6.8Hz、2H)
、1.05(s、9H)。
ヨウ化銅(I)(13.8g、72.6mmol)のTHF(10mL)中溶液を0℃
で撹拌しながら、それにメチルリチウム(29.7mL、47.5mmol)を加え、0
℃で15分間撹拌した。得られた溶液を冷却して−78℃とし、化合物Int−16b(
17.4mg、47.5mmol)のTHF(5mL)中溶液をカニューレを介して加え
、その温度で2時間撹拌した。飽和NH4Cl(10mL)と次に水(200mL)を加
えることで反応混合物を反応停止した。混合物をEtOAcで抽出し(20mLで3回)
、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、化合物In
t−16cを透明油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7
.66(d、J=6.4Hz、4H)、7.35−7.42(m、6H)、5.72(s
、1H)、3.83(t、J=6.4Hz、2H)、3.62−3.70(m、3H)、
2.91(t、J=6.4Hz、2H)、1.92(s、3H)、1.03(s、9H)
。
−78℃に冷却した化合物Int−16c(19g、49.7mmol)のジクロロメ
タン(200mL)中溶液に、水素化ジイソプロピルアルミニウム(109mL、109
mmol)を加えた。反応液を−78℃で1時間撹拌し、昇温させて0℃とした。この時
点で、飽和ロッシェル塩溶液500mLを加えることで、それを反応停止した。混合物を
0℃で1時間撹拌し、有機相を単離した。有機層をブライン50mLで洗浄し、Na2S
O4で脱水し、それを濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(PET:EtOAc=10:1)を用いて精製して、化合物Int−
16dを無色油状物として得た。
)、7.36−7.44(m、6H)、5.64(t、J=6.8Hz、1H)、4.0
4(d、J=6.8Hz、2H)、3.67(t、J=6.4Hz、2H)、2.36(
t、J=6.4Hz、2H)、1.69(s、3H)、1.04(s、9H)。
化合物Int−16d(7g、19.74mmol)および塩化リチウム(1.7g、
39.5mmol)のジクロロメタン(70mL)中溶液に、N−エチル−N−イソプロ
ピルプロパン−2−アミン(6.4g、49.4mmol)と次にメタンスルホニルクロ
ライド(3619mg、31.6mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌
した。それをジクロロメタン200mLで希釈し、0.2Ν HCl(水)溶液200m
Lおよびブライン100mLで洗浄した。有機相を濃縮して、化合物Int−16eを無
色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.66(d、J
=6.4Hz、4H)、7.36−7.46(m、6H)、5.50(t、J=7.6H
z、1H)、3.96−4.14(m、2H)、3.64−3.80(m、2H)、2.
35(t、J=6.8Hz、2H)、1.63−1.77(m、3H)、1.04(s、
9H)。
0℃に冷却したリチウムジエチルアミド(19.17mL、38.3mmol)のTH
F(70mL)中溶液に、トリブチルスタンナン(10g、34.9mmol)を加えた
。反応液を0℃で30分間撹拌した。それを冷却して−78℃とし、化合物Int−16
e(6.5g、17.43mmol)のTHF(30mL)中溶液を注射器によって加え
た。反応液を−78℃で30分間撹拌した。それを20%EtOAc/ヘキサン100m
Lで希釈し、水100mLで洗浄した。有機相を単離し、水相を20%EtOAc/ヘキ
サン100mLで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した
。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PET:EtOAc=10
0:1)を用いて精製して、化合物Int−16fを無色油状物として得た。1H NM
R(400MHz、CDCl3):δ7.63−7.75(m、4H)、7.32−7.
45(m、6H)、5.30(t、J=8.8Hz、1H)、3.66(t、J=7.6
Hz、2H)、2.18−2.33(m、2H)、1.54−1.63(m、5H)、1
.39−1.50(m、6H)、1.21−1.33(m、6H)、1.03−1.08
(m、9H)、0.74−0.92(m、15H)。MS(M+H)+:628。
化合物Int−16f(7.6g、12.11mmol)および化合物Int−1(3
.3g、10.09mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液を0℃で撹拌しな
がら、それに塩化スズ(II)(5.8g、30.3mmol)を加えた。反応液を昇温
させて20℃とし、15分間撹拌した。この色は5分かけて徐々に消失した。反応の進行
をTLCによってモニタリングした。色がほぼ完全に消えた時点で反応が完了したことが
認められた。これを30%EtOAc/ヘキサン100mLおよび15%(重量)NH4
F水溶液100mLで希釈した。得られた混合物を20℃で20分間撹拌した。固体を濾
去した。母液からの有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(PET:EtOAc=10:1)を用いて精製して、化合物Int−1
6gを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.35
(brs、1H)、7.66(brs、4H)、7.48(d、J=5.4Hz、2H)
、7.36(brs、9H)、5.61−5.81(m、1H)、5.15−5.27(
m、1H)、4.90−5.14(m、2H)、4.77(d、J=18.0Hz、2H
)、3.84(brs、3H)、3.59−3.78(m、3H)、1.87(d、J=
5.4Hz、1H)、1.68−1.80(m、1H)、1.03(brs、9H)、0
.88−0.96(m、3H)。MS(M+H)+:662。
化合物Int−16g(11g、16.65mmol)、N,N−ジメチルピリジン−
4−アミン(407mg、3.33mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロ
パン−2−アミン(10g、83mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、
クロロ(メトキシ)メタン(6.7g、83mmol)を加えた。反応混合物を30℃で
16時間撹拌したところ、LCMSで出発原料が完全に消費されたことが示された。溶媒
を減圧下に除去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PET
:EtOAc=10:1)を用いて精製して、化合物Int−16hを無色油状物として
得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.43(s、1H)、7.64
(d、J=6.8Hz、4H)、7.47(d、J=5.8Hz、2H)、7.30−7
.43(m、9H)、5.75−5.85(m、1H)、5.18−5.25(m、1H
)、5.11(d、J=11.6Hz、1H)、4.98(d、J=11.0Hz、1H
)、4.84−4.90(m、1H)、4.71−4.79(m、1H)、4.54−4
.60(m、1H)、4.37−4.44(m、1H)、3.85(s、3H)、3.6
2−3.72(m、2H)、3.12−3.31(m、3H)、1.94−2.03(m
、1H)、1.59−1.68(m、1H)、1.02(s、9H)、0.82−0.9
6(m、3H)。MS(M+H)+:706。
化合物Int−16h(10g、14.19mmol)のTHF/水(3:2)(10
0mL)中溶液に、4−メチルモルホリン4−オキサイド(3.3g、28.4mmol
)と次に酸化オスミウム(VIII)(541mg、2.128mmol)を加えた。反
応液を35℃で48時間撹拌した。この混合物に、固体Na2S2O5 10gを加えた
。混合物を35℃で1時間撹拌した。混合物を50%EtOAc/ヘキサン100mLで
希釈した。褐色固体を濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し
た。固体を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(PET:EtOAc=1:1)を用いて精製して、化合物Int−16iを白色
固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.27−8.48(
m、1H)、7.62−7.74(m、4H)、7.27−7.46(m、11H)、5
.18−5.26(m、1H)、5.10−5.16(m、1H)、5.07(d、J=
3.6Hz、1H)、4.49(t、J=7.0Hz、1H)、4.34(d、J=6.
8Hz、1H)、3.77−3.89(m、5H)、3.45−3.76(m、3H)、
3.08−3.26(m、3H)、2.40−2.58(m、1H)、1.67−2.0
7(m、1H)、1.40−1.58(m、1H)、1.01−1.10(m、9H)、
0.78(s、3H)。MS(M+H)+:740。
4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(2.8g、14.62mmol)の
ピリジン(10mL)中溶液を、化合物Int−16i(6g、8.12mmol)のピ
リジン(50mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で16時間撹拌した。LCMS
により、原料が完全に消費されたことが示された。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残
留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PET:EtOAc=1:1、次にジク
ロロメタン:MeOH=100:1)を用いて精製して、化合物Int−16iを白色固
体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.52−7.82(m
、5H)、7.34−7.51(m、6H)、4.62−4.96(m、3H)、4.3
3−4.57(m、2H)、3.91−4.00(m、3H)、3.64−3.90(m
、3H)、3.24−3.41(m、3H)、1.21−1.31(m、2H)、0.6
0−1.17(m、12H)。MS(M+H)+:632。
化合物Int−16j(246mg、0.390mmol)のDMF(5mL)中溶液
に、ヨウ化アリル(262mg、1.560mmol)と次に水素化ナトリウム(31.
2mg、0.780mmol)を加えた。反応液を室温で40分間撹拌した。それを冷却
して0℃とし、水1mLを加えることで反応停止した。混合物を70%EtOAc/ヘキ
サン(80mL)で希釈し、水80mLで洗浄した。有機相を濃縮した。得られた残留物
を、3%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いて精製して、化
合物Int−16kを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C34H44BrN
O6Siの計算値:670.7;実測値:671.9(M+1)+。
化合物Int−16k(248mg、0.370mmol)のTHF(4mL)中溶液
に、1M TBAF/THF(387mg、1.479mmol)を加えた。反応液を室
温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、8%MeOH/ジク
ロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム(40g)を用いて精製して、化合物Int−
16lを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C18H26BrNO6の計算値
:433.1;実測値:433.8(M+1)+。
化合物Int−16l(152mg、0.352mmol)のジクロロメタン(4mL
)中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(373mg、0.879mmol)を加え
た。反応液を室温で1時間撹拌した。これに、水2滴を加え、得られた混合物をEtOA
c20mLで希釈した。固体を濾去した。母液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、
6%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いて精製して、化合物
Int−16mを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C18H24BrNO6
の計算値:429.1;実測値:429.9(M+1)+。
0℃に冷却したブロモ(メチル)トリフェニルホスホラン(7472mg、20.92
mmol)(フラスコ中120℃で施設真空下で終夜にわたり予備乾燥したもの)のTH
F(60mL)中混合物に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(13.94mL
、20.92mmol)を加えた。それを0℃で0.5時間撹拌した。化合物Int−1
6m(3000mg、6.97mmol)のTHF(20mL)中溶液を加えた。反応液
を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。これを70%EtOAc/ヘキサン200mL
で希釈した。固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、70%Et
OAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム(220g))を用いて精製して、化合
物Int−16nを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C19H26BrNO
5の計算値:427.1;実測値:428.0(M+1)+。
化合物Int−16n(28mg、0.065mmol)のジクロロメタン(5mL)
中溶液に、チャン(Zhang)の(IB)オレフィンメタセシス触媒(8mg、10.
89μmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。それを減圧下に濃縮した。得
られた残留物を、5%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム(25g
)を用いて精製して、化合物Int−16oを無色フィルム状物として得た。LCMS分
析、C17H22BrNO5の計算値:401.1;実測値:401.8(M+1)+。
化合物Int−16o(24mg、0.060mmol)のMeOH(1mL)中溶液
に、12N HCl水溶液(200μL、2.435mmol)を加えた。反応液を60
℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、Et3Nを加
えることで中和した。それを、ジクロロメタン/MeOH(100%DCM5分間;12
分かけて10%MeOH/ジクロロメタンとする勾配、定組成5分間)で溶離を行うIS
CO、順相HP Goldシリカゲル(12g)を用いて精製して、化合物Int−16
pを白色固体として得た。LCMS分析、C15H18BrNO4の計算値:355.0
4;実測値:355.84(M+1)+。
化合物Int−16p(190mg、0.533mmol)の脱水ジクロロメタン(8
mL)中溶液に、デス−マーチンペルヨージネート(periodinate)(339
mg、0.800mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液に
、水2滴を加えた。白色固体が生成した。混合物をジクロロメタン20mLで希釈し、濾
過した。濾液を飽和Na2CO3水溶液10mLで洗浄した。有機相を単離した。水層を
10%MeOH/ジクロロメタン溶液20mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。
得られた残留物を、EtOAcで溶離を行うシリカゲルカラム(80g)を用いて精製し
て、シス縮合化合物Int−16qおよびトランス縮合化合物Int−16rを別個に白
色固体として得た。LCMS分析、C15H16BrNO4の計算値:353.03;実
測値:353.82(M+1)+。
化合物Int−16q(25.6mg、0.072mmol)、N−エチル−N−イソ
プロピルプロパン−2−アミン(38.6μL、0.217mmol))、(3−クロロ
−2−フルオロフェニル)メタンアミン(14.99mg、0.094mmol)および
(オキシビス(2,1−フェニレン))ビス(ジフェニルホスフィン)(11.68mg
、0.022mmol)のDMSO(1.8mL)中混合物を5分間脱気してから、ジア
セトキシパラジウム(4.87mg、0.022mmol)を加えた。得られた混合物に
、CO風船下にCO気流を30分間流した。混合物を90℃でCO風船下に1時間加熱し
た。完了後、反応液をDMSOで希釈し、濾過した。粗取得物を、アセトニトリル/水/
0.05%TFA(10分以内に20%から90%有機分、次に2分以内に100%、2
0mL/分)で溶離を行う分取HPLC(逆相、YMC−Pack ODSC−18 1
00×20mm)を用いて精製した。関連する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化
合物Int−16sをそれのラセミ混合物として得た。この取得物をキラル分取SFC(
ChiralPak OJ、20×250mm、50mL/分、100バール、25%M
eOH(0.2%NH4OH)/CO2、35℃)によって分割して、化合物Int−1
6sのエナンチオマーA(第1の溶出化合物))および化合物Int−16sのエナンチ
オマーB(第2の溶出化合物)を得た。LCMS分析、C23H22ClFN2O5ラセ
ミ体の計算値:460.12;実測値:461.01(M+1)+。
化合物Int−16sの2種類のエナンチオマーを、実施例10の段階Kに記載のもの
と同じ方法に従うことで、別個に化合物Int−16tのエナンチオマーに変換した。L
CMS分析、C22H20ClFN2O5の計算値:446.10;実測値:エナンチオ
マーA−446.97(M+1)+;エナンチオマーB−446.99(M+1)+。
化合物Int−16tのエナンチオマーB(6mg、10.70μmol)のMeOH
(2mL)中溶液に、Pd−C(0.569mg、5.35μmol)を加えた。混合物
をH2風船下に室温で1時間撹拌した。完了した時点で、触媒を濾去した。濾液を減圧下
に濃縮した。得られた残留物を、アセトニトリル/水/0.1%TFA(10分以内に2
0%から90%有機分、次に2分以内に100%へ、20mL/分)で溶離を行う分取H
PLC(逆相、YMC−Pack ODS C−18 100×20mm)を用いて精製
した。関連する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合物38を得た。実質的に同じ
条件下で、化合物Int−16tのエナンチオマーBを化合物37に変換した。
NMR(500MHz、CDCl3):δ10.48(brs、1H);8.48(s
、1H);7.29−7.33(m、2H);7.05(t、J=7.7Hz、1H);
4.74(m、2H);4.42−4.45(m、1H);4.23−4.31(m、1
H);3.94−3.98(m、1H);3.85(m、1H);3.67−3.69(
m、1H);2.33−2.46(m、1H);1.77−1.80(m、1H);1.
62−1.75(m、4H);1.30(s、3H)。LCMS分析、C22H22Cl
FN2O5の計算値:448.12;実測値:448.97(M+1)+。
ンに代えて適切なベンジルアミンを用いて、実施例25の段階Rから段階Tに記載のもの
と実質的に同じ方法によって、化合物39から42を製造した。段階Rでの相当する中間
体のキラル分離プロセスにおける先に溶出したエナンチオマーから、化合物39および4
1を製造した。段階Rでの相当する中間体のキラル分離プロセスにおける後で溶出したエ
ナンチオマーから、化合物40および42を製造した。
施例25の段階Rから段階Tに記載のものと実質的に同じ方法によって、化合物43から
46を製造した。段階Rでの相当する中間体のキラル分離プロセスにおける先に溶出した
エナンチオマーから、化合物43および45を製造した。段階Rでの相当する中間体のキ
ラル分離プロセスにおける後で溶出したエナンチオマーから、化合物44および46を製
造した。
;8.51(s、1H);7.38(q、J=7.7Hz、2H);7.29(s、1H
);6.81−6.86(m、2H);4.68(m、2H);4.05−4.20(m
、3H);3.88−3.92(m、2H);2.26−2.29(m、1H);1.9
2−2.01(m、1H);1.85−1.91(m、1H);1.72−1.83(m
、3H);1.32(s、3H)。LCMS分析、C22H22F2N2O5の計算値:
432.15;実測値:433.06(M+1)+。
的に同じ方法によって、化合物47および化合物48を製造した。段階Rでの相当する中
間体のキラル分離プロセスにおける先に溶出したエナンチオマーから、化合物47を製造
した。段階Rでの相当する中間体のキラル分離プロセスにおける後で溶出したエナンチオ
マーから、化合物48を製造した。同様に、化合物Int16rから出発して、化合物4
9および化合物50を製造した。
);8.53(s、1H);7.30−7.39(m、1H);6.75−6.90(m
、2H);5.81−5.96(m、1H);5.62−5.77(m、1H);4.6
3−4.73(m、2H);4.12−4.53(m、4H);3.90−4.12(m
、1H);2.90(dd、J=14.2、6.6Hz、1H);2.38(dd、J=
14.4、6.7Hz、1H);1.39(s、3H)。LCMS分析、C22H20F
2N2O5の計算値:430.13;実測値:431.00(M+1)+。
);8.53(s、1H);7.30−7.39(m、1H);6.75−6.90(m
、2H);5.81−5.96(m、1H);5.62−5.77(m、1H);4.6
3−4.73(m、2H);4.12−4.53(m、4H);3.90−4.12(m
、1H);2.90(dd、J=14.2、6.6Hz、1H);2.38(dd、J=
14.4、6.7Hz、1H);1.39(s、3H)。LCMS分析、C22H20F
2N2O5の計算値:430.13;実測値:431.00(M+1)+。
H);8.52(s、1H);7.32−7.45(m、1H);6.81−6.85(
m、2H);5.94(m、2H);4.60−4.72(m、2H);4.35−4.
50(m、1H);4.06−4.32(m、4H);3.02−3.15(m、1H)
;2.35−2.50(m、1H);1.33(s、3H)。LCMS分析、C22H2
0F2N2O5の計算値:430.13;実測値:430.98(M+1)+。
H);8.52(s、1H);7.32−7.45(m、1H);6.81−6.85(
m、2H);5.94(m、2H);4.60−4.72(m、2H);4.35−4.
50(m、1H);4.06−4.32(m、4H);3.02−3.15(m、1H)
;2.35−2.50(m、1H);1.33(s、3H)。LCMS分析、C22H2
0F2N2O5の計算値:430.13;実測値:430.98(M+1)+。
ブタン−1,3−ジオール(3.8g、42.2mmol)のDMF(30mL)中溶
液に、1H−イミダゾール(5.74g、84mmol)を加えた。溶液を冷却して0℃
とし、tert−ブチルクロロジメチルシラン(6.67g、44.3mmol)を加え
た。反応液を室温で終夜撹拌した。溶液を水200mLに投入した。得られた混合物を4
0%EtOAc/ヘキサンによって抽出した(120mLで2回)。合わせた有機相を0
.2N HCl水溶液100mLと次にブライン100mLで洗浄した。溶媒を減圧下に
除去して、化合物Int−17aを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz
、CDCl3):δ4.00−4.08(m、1H)、3.80−3.94(m、2H)
、1.55−1.72(m、2H)、1.21(d、J=6.2Hz、3H)、0.92
(s、9H)、0.10(s、6H)。
化合物Int−17a(1500mg、7.34mmol)のTHF(23mL)中溶
液に、トリフェニルホスフィン(4812mg、18.35mmol)および1−フェニ
ル−1H−テトラゾール−5−チオール(1962mg、11.01mmol)を加えた
。溶液を冷却して0℃とし、ジアゼン−1,2−ジカルボン酸ジイソプロピル(3.61
mL、18.35mmol)を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、20時間撹拌し
た。混合物を20%EtOAc/ヘキサン100mLで希釈した。それを濾過した。濾液
を濃縮した。得られた残留物を、10%EtOAC/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカ
ラム(120g)を用いて精製して、化合物Int−17bを無色油状物として得た。L
CMS分析、C17H28N4OSSiの計算値:364.2;実測値:365.1(M
+1)+。
0℃に冷却した化合物Int−17b(1.840g、5.05mmol)のEtOH
(20mL)中溶液に、NH4モリブデート・4水和物(2.495g、2.019mm
ol)の30%H2O2水溶液(10mL)中予混合溶液を加えた。得られた混合物を昇
温させて室温とし、3時間撹拌した。これに、飽和NaHCO3水溶液100mLを加え
た。それを50%EtOAc/ヘキサンで抽出した(60mLで2回)。有機相を濃縮し
た。得られた残留物を、20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムを用
いて精製して、化合物Int−17cを無色油状物として得た。LCMS分析、C17H
28N4OSSiの計算値:396.2;実測値:397.2(M+1)+。
−78℃に冷却した化合物Int−17c(98mg、0.248mmol)のTHF
(4mL)中溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF中溶液
)(0.497mL、0.497mmol)を加えた。得られた黄色様溶液を−78℃で
30分間撹拌した。化合物Int−1(80mg、0.248mmol)のTHF(1m
L)中溶液を加えた。反応液を−78℃で1時間撹拌した。氷浴を外すことで、それを昇
温させて0℃とした。その間に、反応液の色が青/緑から黄色様に変わった。飽和NH4
Cl水溶液10mLによってそれを反応停止した。得られた混合物を50%EtOAc/
ヘキサン20mLによって抽出した。有機相を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、1
2%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラム(40g)を用いて精製して、
化合物Int−17dを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C24H34Br
O3Siの計算値:491.2;実測値:492.0(M+1)+。
化合物Int−17d(40mg、0.081mmol)のt−BuOH/水/ピリジ
ン(5:5:1)(1mL)中溶液に、メタンスルホンアミド(15.45mg、0.1
62mmol)、フェリシアン化カリウム(80mg、0.244mmol)、および炭
酸カリウム(67.3mg、0.487mmol)と、次に酸化オスミウム(VIII)
(0.050mL、4.06μmol)を加えた。反応液を室温で1日間撹拌した。LC
MSで、反応の完了が半分に達していなかったことが分かる。それに、1M水酸化ナトリ
ウムの溶液(0.162mL、0.162mmol)を加えた。反応液をさらに1日撹拌
した。それをTHF 1mLで希釈し、重亜硫酸ナトリウム700mgを加えることで反
応停止した。混合物をEtOAc 20mLで希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機
相を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリ
カゲル分取TLCプレート(1000mm)を用いて精製して、化合物Int−17eを
白色フィルムとして得た。LCMS分析、C24H36BrNO5Siの計算値:527
.2;実測値:528.0(M+1)+。
2−ヨードオキシ安息香酸(42.5mg、0.152mmol)を、それが溶解する
までDMSO 1mL中で5分間撹拌した。得られた溶液を、化合物Int−17e(4
0mg、0.076mmol)の入ったフラスコに加えた。反応液を室温で4時間撹拌し
た。これを50%EtOAc/ヘキサン20mLで希釈し、水で洗浄した。有機相を減圧
下に濃縮し、30%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル分取TLCプレート(
1000mm)を用いて精製して、化合物Int−17fを無色フィルム状物として得た
。LCMS分析、C24H34BrNO5Siの計算値:525.1;実測値:526.
0(M+1)+。
化合物Int−17f(28mg、0.053mmol)のDMF(1mL)中溶液に
、ヨードメタン(30.3mg、0.214mmol)を加えた。これを冷却して0℃と
し、水素化ナトリウム(6.41mg、0.160mmol)を加えた。反応液を0℃で
15分間撹拌した。次に、水10mLを加えることでそれを反応停止した。これを40%
EtOAc/ヘキサン20mLによって抽出した。有機相を濃縮した。得られた残留物を
、10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル分取TLCプレート(1000m
m)を用いて精製して、化合物Int−17gを無色フィルム状物として得た。LCMS
分析、C25H36BrNO5Siの計算値:539.2;実測値:540.1(M+1
)+。
化合物Int−17g(20mg、0.037mmol)のMeOH(1mL)中溶液
に、1.25M HCl/MeOH 0.5mLを加えた。反応液を室温で15分間撹拌
した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をジクロロメタン2mLで希釈した。こ
れに、NEt3 0.2mLを加えた。得られた溶液を、80%EtOAc/ヘキサンで
溶離を行うシリカゲルカラム(25g)を用いて精製して、化合物Int−17hを無色
フィルム状物として得た。LCMS分析、C19H22BrNO5の計算値:425.1
;実測値:425.9(M+1)+。
化合物Int−17h(10mg、0.024mmol)のピリジン(0.5mL)中
溶液に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(17.97mg、0.094
mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。この時点で、MeOH 0.5mL
を加えた。それを室温で1時間撹拌した。反応液をトルエン2mLで希釈し、減圧下に濃
縮した。得られた残留物を、EtOAcで溶離を行うシリカゲル分取TLCプレートを用
いて精製して、化合物Int−17iを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C
12H14BrNO4の計算値:317.0;実測値:318.1(M+1)+。
化合物Int−17i(18mg、0.057mmol)、N−エチル−N−イソプロ
ピルプロパン−2−アミン(30.4μL、0.171mmol))、(2,4−ジフル
オロフェニル)メタンアミン(10.19μL、0.085mmol)および(オキシビ
ス(2,1−フェニレン))ビス(ジフェニルホスフィン)(6.13mg、0.011
mmol)のDMSO(569μL)中混合物に、ジアセトキシパラジウム(2.56m
g、0.011mmol)を加えた。CO風船を反応容器に取り付け、室温で20分間に
わたり長い針から混合物にCOガスを吹き込んだ。混合物をCO風船下に80℃で2時間
加熱した。完了後、反応液をDMSO 1.5mLで希釈し、濾過した。濾液を、アセト
ニトリル/水/0.1%TFA(10分以内に10%から90%有機分、次に2分以内に
100%とする。20mL/分)で溶離を行う分取HPLC(逆相、YMC−Pack
ODSC−18 100×20mm)を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧下
に溶媒留去して、化合物Int−17jをラセミ体として得た。この取得物を、キラル分
取SFC(ChiralPak AD、30×250mm、70mL/分、100バール
、40%MeOH(0.2%NH4OH)/CO2、35℃)によってさらに分割して、
化合物Int−17jのエナンチオマーA(最初に溶出したもの)および化合物Int−
17jのエナンチオマーB(2番目に溶出したもの)を純粋なエナンチオマーとして得た
。LCMS分析、C20H20F2N2O5の計算値:406.13;実測値:407.
05(M+1)+。
実施例10における段階Kに記載の方法を用い、化合物51を、化合物Int−17j
のエナンチオマーAから製造した。同様に、化合物52を、化合物Int−17jのエナ
ンチオマーBから製造した。
H);8.46(s、1H);7.35−7.42(m、1H);6.78−6.88(
m、2H);4.56−4.71(m、3H);4.01−4.15(m、1H);3.
30(s、3H);2.26−2.47(m、2H);1.51(s、3H)。LCMS
分析、C19H18F2N2O5の計算値:392.12;実測値:392.94(M+
1)+。
H);8.46(s、1H);7.35−7.42(m、1H);6.78−6.88(
m、2H);4.56−4.71(m、3H);4.01−4.15(m、1H);3.
30(s、3H);2.26−2.47(m、2H);1.51(s、3H)。LCMS
分析、C19H18F2N2O5の計算値:392.12;実測値:392.94(M+
1)+。
順に従って、化合物53をそれのラセミ混合物として製造した。1H NMR(500M
Hz、DMSO):δ10.29(brs、1H);8.42(s、1H);7.37−
7.42(m、1H);7.21−7.25(m、1H);7.05(m、1H);6.
02(s、1H);4.50−4.58(m、2H);4.27−4.45(m、2H)
;2.11−2.30(m、2H);1.36(s、3H)。LCMS分析、C18H1
6F2N2O5の計算値:378.10;実測値:378.94(M+1)+。
0℃に冷却したNaH(鉱油中60重量%品)(8.5g、212mmol)のTHF
(800mL)中混合物に、2−(ジメトキシホスホリル)酢酸メチル(33.7g、1
85mmol)を滴下した(注意!)。それを0℃で10分間撹拌した。1−メトキシプ
ロパン−2−オン(12.5g、143mmol)のTHF(100mL)中溶液を加え
た。反応液を18℃で16時間撹拌した。飽和NH4Cl(水溶液)200mLを加える
ことで、混合物を反応停止した。それをさらに、水800mLおよび50%EtOAc/
ヘキサン600mLで希釈した。有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得
られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:PET=1:50
)を用いて精製して、化合物Int−18aを無色油状物として得た。1H NMR(4
00MHz、CDCl3):δ5.92(s、1H)、3.89(s、2H)、3.69
(s、3H)、3.34(s、3H)、2.08(s、3H)。
−78℃に冷却した化合物Int−18a(15g、104mmol)のジクロロメタ
ン(600mL)中溶液に、DIBAL−H(228mL、228mmol)を加えた。
反応液を−78℃で1時間撹拌し、昇温させて0℃とした。この時点で、(飽和)ロシェ
ット塩溶液600mLを加えることで、それを反応停止した。混合物を20℃で2時間撹
拌した。有機相を単離した。それをブライン200mLで洗浄した。有機相を30℃で減
圧下に濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、PETからE
tOAc:PET=1:2)を用いて精製して、化合物Int−18bを無色油状物とし
て得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ5.62(s、1H)、4.1
7(t、J=6.0Hz、2H)、3.79(s、2H)、3.29(s、3H)、1.
66(s、3H)。
化合物Int−18b(7.5g、65mmol)のジクロロメタン(100mL)中
溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(34mL、194mmol)と次にメタンスルホ
ニルクロライド(7.5mL、97mmol)を加えた。反応液を17℃で2時間撹拌し
た。それをジクロロメタン200mLで希釈し、水200mLで洗浄した。有機相を30
℃で減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラム(SiO2、PET:EtO
Ac=30:1)によって迅速に精製して、化合物Int−18cを黄色油状物として得
た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ5.69(t、J=8.0Hz、1
H)、4.11−4.14(m、2H)、3.83(s、2H)、3.31(s、3H)
、1.73(s、3H)。
0℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド(31.2mL、2M THF中溶液、
63mmol)のTHF(100mL)中溶液に、トリブチルスタンナン(15.1g、
52mmol))を加えた。反応液を0℃で15分間撹拌した。それを冷却して−78℃
とし、化合物Int−18c(7g、52mmol)のTHF(5mL)中溶液を注射器
によって加えた。反応液を−78℃で30分間撹拌した。それを50%EtOAc:PE
T400mLで希釈し、水500mLで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮した。得られた
残留物を、最初にPETで溶離してBu3SnHを除去し、次にEtOAc:PET=1
:50で溶離を行うシリカゲルカラムを用いて精製して、化合物Int−18dを黄色油
状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.60−5.72(m
、1H)、4.11−4.15(m、2H)、3.31(s、3H)、1.62−1.8
2(m、5H)、1.43−1.53(m、6H)、1.24−1.34(m、6H)、
0.76−0.96(m、15H)。
0℃で撹拌した化合物Int−1(4.1g、12.7mmol)および化合物Int
−18d(6g、15.27mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液に、塩化
スズ(II)(3.62g、19.1mmol)を加えた。反応液を昇温させて16℃と
し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニタリングした。混
合物をEtOAc 50mLおよび15%(重量)NH4F水溶液100mLで希釈した
。得られた混合物を16℃で15分間撹拌した。固体を濾去した。母液からの有機層をE
tOAcで抽出し(50mLで3回)、有機相を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃
縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2;PET:EtOAc=
3:1)を用いて精製して、化合物Int−18eを無色油状物として得た。1H NM
R(400MHz、CDCl3):δ8.37(s、1H)、7.47(d、J=6.0
Hz、2H)、7.35−7.39(m、3H)、6.04−6.12(m、1H)、4
.88−5.22(m、4H)、3.87−3.98(m、1H)、3.86(s、3H
)、3.48−3.55(m、2H)、3.37(s、3H)、3.24−3.27(m
、1H)、0.93(s、3H)。MS(M+H)+:422。
窒素雰囲気下に、化合物Int−18e(4.8g、11.4mmol)、ジイソプロ
ピルエチルアミン(20mL、114mmol)およびDMAP(0.72g、5.76
mmol)の脱水ジクロロメタン(80mL)中溶液に0℃で、MOMCl(4.3mL
、56.8mmol)を加えた。反応混合物を35℃で16時間撹拌し、飽和NaHCO
3水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した(40mLで3回)。有機相を無水Na2
SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタ
ン:EtOAc=1:1)を用いて精製して、化合物Int−18fを黄色油状物として
得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.42(s、1H)、7.47
(d、J=6.0Hz、2H)、7.35−7.39(m、3H)、6.08−6.14
(m、1H)、5.16−5.29(m、4H)、4.87−5.11(m、2H)、4
.46−4.65(m、2H)、3.88(s、3H)、3.58−3.60(m、1H
)、3.35(s、3H)、3.20(s、3H)、1.12(s、3H)。MS(M+
H)+:466。
化合物Int−18f(4.8g、10.3mmol))のTHF/t−BuOH/水
(5:5:1)(110mL)中溶液に、NMO(2.4g、20.6mmol)と、次
に四酸化オスミウム(262mg、1mmol)/H2Oを加えた。反応液を16℃で1
6時間撹拌した。これに、Na2SO3水溶液を加えた。混合物を16℃で1時間撹拌し
、EtOAcで抽出し(50mLで3回)、有機相を無水Na2SO4で脱水し、濃縮し
て、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2;ジクロロメタン:MeO
H=20:1)を用いて精製して、化合物Int−18gを黄色油状物として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3):δ8.44(s、1H)、7.47(d、J=
6.0Hz、2H)、7.35−7.39(m、3H)、5.17−5.35(m、4H
)、4.44−4.60(m、2H)、3.91(s、3H)、3.63−3.66(m
、4H)、3.19−3.34(m、8H)、1.04(s、3H)。MS(M+H)+
:500。
化合物Int−18g(4.0g、8.00mmol)のピリジン(30mL)中混合
物に、p−TsCl(2.0g、10.4mmol)を加えた。反応溶液を30℃で16
時間撹拌した。反応液を濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(Si
O2、DCM:EtOAc=1:1)を用いて精製して、化合物Int−18hを黄色油
状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.68(s、1H)
、4.38−5.00(m、4H)、3.75−4.25(m、4H)、3.18−3.
47(m、8H)、2.96−3.03(m、1H)、0.85−0.88(m、3H)
。MS(M+H)+:392。
化合物Int−18h(2.0g、5.1mmol)のDMF(20mL)中溶液に、
NaH(鉱油中60重量%品)(0.6g、15.3mmol)を加えた。反応混合物を
15℃で10分間撹拌し、ヨードメタン(3.2mL、51mmol)を加え、反応混合
物を15℃で1時間撹拌した。それを水によって反応停止し、ジクロロメタンで抽出し(
20mLで5回)、有機相を濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(
SiO2、DCM:MeOH=30:1)を用いて精製して、化合物Int−18iを黄
色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.63(s、1
H)、4.61−5.04(m、4H)、3.94−3.98(m、4H)、3.20−
3.45(m、12H)、0.83−0.87(m、3H)。MS(M+H)+:406
。
化合物Int−18i(1.0g、2.46mmol)のMeOH(20mL)中溶液
を撹拌しながら、それにp−TsOH(1.873g、9.85mmol)を加えた。反
応混合物を35℃で48時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を飽和
NaHCO3水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(30mLで5回)、有機相を減
圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:MeOH=30
:1)を用いて精製して、化合物Int−18jを黄色油状物として得た。1H NMR
(400MHz、CDCl3):δ7.63(s、1H)、4.70−5.08(m、2
H)、3.79−4.79(m、4H)、3.30−3.51(m、10H)、1.19
−1.26(m、3H)。MS(M+H)+:362。
化合物Int−18j(500mg、1.38mmol)の1,2−ジクロロエタン(
15mL)中溶液を撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージナン(585mg、
1.38mmol)を加えた。反応混合物を15℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃
縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:Me
OH=10:1)を用いて精製して、化合物Int−18kを黄色固体として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3):δ7.69(s、1H)、3.26−4.35
(m、14H)、1.17(m、3H)。MS(M+H)+:360。
化合物Int−18k(60mg、0.167mmol)、ジイソプロピルエチルアミ
ン(0.116mL、0.666mmol)および(2,4−ジフルオロフェニル)メタ
ンアミン(47.7mg、0.333mmol)のDMSO(5mL)中混合物に、N2
下にPd(Ph3P)4(96mg、0.083mmol)を加えた。混合物をCO風船
下に80℃で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、希HClで洗浄した。
有機相を無水Na2SO4で脱水した。それを減圧下に濃縮し、分取TLC(SiO2、
EtOAc:PET=1:1)によって精製して、化合物Int−18lおよび化合物I
nt−18mを黄色油状物として得た。
s、1H)、8.37(s、1H)、7.26−7.32(m、1H)、6.70−6.
78(m、2H)、4.56(d、J=5.6Hz、2H)、4.22−4.34(m、
2H)、3.93(s、3H)、3.75(s、1H)、3.67(d、J=8.8Hz
、1H)、3.54(d、J=8.8Hz、1H)、3.36(s、3H)、3.30(
s、3H)、1.21(m、3H)。MS(M+H)+:451。
s、1H)、8.39(s、1H)、7.26−7.32(m、1H)、6.75−6.
81(m、2H)、4.62(d、J=5.6Hz、2H)、4.46−4.49(m、
1H)、4.10−4.19(m、1H)、4.00(s、3H)、3.84(d、J=
3.2Hz、1H)、3.71(d、J=8.8Hz、1H)、3.38−3.42(m
、4H)、3.25(s、3H)、1.17(m、3H)。MS(M+H)+:451。
S−H 250×4.6mm(内径)、5μm 移動相:イソプロパノール(0.05%
DEA)/CO2 5%から40%、流量:2.5mL/分、波長:220nm)を用い
て精製して、先に溶出した成分(化合物Int−18lのエナンチオマーAに相当(MS
(M+H)+:451))および後で溶出した成分(化合物Int−18lのエナンチオ
マーBに相当(MS(M+H)+:451))を得た。
S−H 250×4.6mm(内径)、5μm 移動相:イソプロパノール(0.05%
DEA)/CO2 5%から40%、流量:2.5mL/分、波長:220nm)を用い
て精製して、先に溶出した成分(化合物Int−18mのエナンチオマーAに相当(MS
(M+H)+:451))および後で溶出した成分(化合物Int−18mのエナンチオ
マーBに相当(MS(M+H)+:451))を得た。
実施例10の段階Kに記載のものと実質的に同じ方法に従って、化合物Int−18l
のエナンチオマーAから出発して、化合物54を製造した。同様に、化合物55を、化合
物Int−18lのエナンチオマーBから製造した。
、8.43(s、1H)、7.32−7.36(m、1H)、6.77−6.83(m、
2H)、4.63−4.66(m、2H)、4.41(d、J=4.0Hz、1H)、4
.28−4.32(m、1H)、3.83(s、1H)、3.67−3.74(m、2H
)、3.44(s、3H)、3.37(s、3H)、1.35(m、3H)。MS(M+
H)+:437。
、8.43(s、1H)、7.32−7.36(m、1H)、6.77−6.83(m、
2H)、4.63−4.66(m、2H)、4.41(d、J=4.0Hz、1H)、4
.28−4.32(m、1H)、3.82(s、1H)、3.67−3.74(m、2H
)、3.44(s、3H)、3.37(s、3H)、1.35(m、3H)。MS(M+
H)+:437。
のエナンチオマーAから出発して、化合物56を製造した。同様に、化合物57を、化合
物Int−18mのエナンチオマーBから製造した。
、8.43(s、1H)、7.32−7.36(m、1H)、6.77−6.83(m、
2H)、4.58−4.66(m、3H)、4.26−4.29(m、1H)、3.81
(d、J=2.4Hz、1H)、3.65(d、J=9.6Hz、1H)、3.43−3
.47(m、4H)、3.24(s、3H)、1.27(m、3H)。MS(M+H)+
:437。
、8.43(s、1H)、7.32−7.36(m、1H)、6.77−6.83(m、
2H)、4.58−4.66(m、3H)、4.26−4.29(m、1H)、3.81
(d、J=2.4Hz、1H)、3.65(d、J=9.6Hz、1H)、3.43−3
.47(m、4H)、3.25(s、3H)、1.27(m、3H)。MS(M+H)+
:437。
化合物Int−16j(6.65g、10.54mmol)のTHF(60mL)中溶
液を撹拌しながら、それに1Mフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF中溶液(10.
54mL、10.54mmol)を加えた。反応混合物を10℃で18時間撹拌し、溶媒
を減圧下に除去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン:MeOH=20:1)を用いて精製して、化合物Int−19aを無色油状物
として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.70(s、1H)、4
.80−4.98(m、1H)、4.65−4.72(m、1H)、4.34−4.58
(m、2H)、4.09−4.33(m、2H)、3.96(d、J=7.2Hz、3H
)、3.70−3.90(m、2H)、3.34−3.50(m、3H)、1.64(b
rs、1H)、1.45(m、1H)、0.80(d、J=13.8Hz、3H)。MS
(M+H)+:392。
0℃に冷却した化合物Int−19a(3.5g、8.92mmol)のTHF(50
mL)中混合物を撹拌しながら、それにNaH(鉱油中60重量%品)(2.141g、
53.5mmol)を加えた。反応混合物を10℃で20分間撹拌し、ヨードメタン(1
9g、134mmol)を加えた。反応混合物を10℃で16時間撹拌した。それを水(
2mL)によって反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:MeOH=25:1)を用いて精製して、
化合物Int−19bを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl
3):δ7.60−7.69(m、1H)、4.89−5.05(m、1H)、4.36
−4.76(m、3H)、4.07−4.23(m、1H)、3.93−4.05(m、
3H)、3.69−3.85(m、1H)、3.55(t、J=7.0Hz、1H)、3
.22−3.48(m、10H)、1.66−1.73(m、1H)、1.42−1.5
2(m、1H)、0.71−1.03(m、3H)。MS(M+H)+:420。
化合物Int−19b(3.4g、8.09mmol)のMeOH(30mL)中溶液
を撹拌しながら、それにTsOH(4616mg、24.27mmol)を加えた。反応
混合物を35℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:MeOH=10:1)を用いて精製
して、化合物Int−19cを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、C
DCl3):δ7.59(s、1H)、4.94(brs、1H)、4.10−4.17
(m、2H)、4.01(s、3H)、3.78−3.88(m、1H)、3.47−3
.55(m、2H)、3.42(s、3H)、3.31(s、3H)、1.24−1.2
7(m、2H)、1.17(s、3H)。MS(M+H)+:376。
化合物Int−19c(2.5g、6.64mmol)の1,2−ジクロロエタン(3
0mL)中溶液を撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージナン(3.4g、7.
97mmol)を加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し
、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:MeOH
=10:1)を用いて精製して、化合物Int−19dを無色油状物として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3):δ7.68(s、1H)、4.08−4.43(
m、3H)、4.00(s、3H)、3.77−3.85(m、1H)、3.53(t、
J=5.6Hz、1H)、3.42(d、J=8.8Hz、3H)、3.19−3.32
(m、3H)、2.10−2.24(m、1H)、1.94−2.03(m、1H)、1
.28(d、J=7.8Hz、3H)。MS(M+H)+:374。
化合物Int−19d(300mg、0.802mmol)のDMSO(5mL)中溶
液に、(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミン(215mg、1.499mmol
)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(259mg、2.004mm
ol)およびPd(Ph3P)4(232mg、0.200mmol)を加えた。反応液
をCO風船下に96℃で2時間撹拌した。それを冷却して25℃とした。反応混合物を濾
過し、濾液を濃縮し、得られた残留物を、分取TLC(ジクロロメタン:EtOAc=1
:1)を用いて精製して、化合物Int−19eおよび19fの4種類全ての立体異性体
の粗混合物を無色油状物として得た。これをさらに、SFC(M7「カラム:Chira
lpak AD−H 250×4.6mm(内径)、5μm、移動相:エタノール(0.
05%DEA)/CO2 5%から40%、流量:2.35mL/分、波長:220nm
」)を用いて精製して、各個々の立体異性体:化合物Int−19eのエナンチオマーA
(最初に溶出化合物)、化合物Int−19eのエナンチオマーB(第2の溶出化合物)
、化合物Int−19fのエナンチオマーA(第3の溶出化合物)、および化合物Int
−19fのエナンチオマーB(第4の溶出化合物)を得た。MS(M+H)+:465。
):δ10.48(brs、1H)、8.40(s、1H)、7.32−7.42(m、
1H)、6.74−6.87(m、2H)、4.57−4.70(m、2H)、4.44
(dd、J=1.60、13.60Hz、1H)、4.22(dd、J=4.40、13
.60Hz、1H)、4.00(s、3H)、3.79(d、J=1.20Hz、1H)
、3.46−3.51(m、1H)、3.35−3.44(m、4H)、3.20(s、
3H)、1.94−2.02(m、1H)、1.78(m、1H)、1.30(s、3H
)。
):δ10.49(brs、1H)、8.40(s、1H)、7.31−7.41(m、
1H)、6.80(d、J=8.40Hz、2H)、4.63(dd、J=6.40、8
.80Hz、2H)、4.44(d、J=13.60Hz、1H)、4.23(dd、J
=4.00、13.60Hz、1H)、3.99(s、3H)、3.78(brs、1H
)、3.46−3.50(m、1H)、3.36−3.44(m、4H)、3.20(s
、3H)、1.92−2.04(m、1H)、1.78(m、1H)、1.30(s、3
H)。
):δ10.35−10.56(m、1H)、8.40(s、1H)、7.30−7.4
2(m、1H)、6.73−6.88(m、2H)、4.63(d、J=5.60Hz、
2H)、4.24−4.35(m、2H)、4.00(s、3H)、3.85(brs、
1H)、3.49−3.59(m、2H)、3.39(s、3H)、3.30(s、3H
)、2.14−2.23(m、1H)、1.95−2.03(m、1H)、1.27(s
、3H)。
):δ10.35−10.56(m、1H)、8.40(s、1H)、7.30−7.4
2(m、1H)、6.73−6.88(m、2H)、4.63(d、J=5.60Hz、
2H)、4.24−4.35(m、2H)、4.00(s、3H)、3.85(brs、
1H)、3.49−3.59(m、2H)、3.39(s、3H)、3.30(s、3H
)、2.14−2.23(m、1H)、1.95−2.03(m、1H)、1.27(s
、3H)。
化合物Int−19eのエナンチオマーAから出発して、実施例10の段階Kに記載の
ものと実質的に同じ方法に従って、化合物58を製造した。同様に、化合物59を、化合
物Int−19eのエナンチオマーBから製造した。
H)、8.41(s、1H)、7.32−7.39(m、1H)、6.76−6.85(
m、2H)、4.65(d、J=3.60Hz、2H)、4.52(d、J=13.60
Hz、1H)、4.28(dd、J=3.60、13.60Hz、1H)、3.82(d
、J=1.60Hz、1H)、3.52−3.59(m、1H)、3.41(s、4H)
、3.22(s、3H)、1.98−2.06(m、1H)、1.73−1.80(m、
1H)、1.38(s、3H)。MS(M+H)+:451。
)、8.41(s、1H)、7.31−7.40(m、1H)、6.75−6.87(m
、2H)、4.65(brs、2H)、4.52(d、J=13.60Hz、1H)、4
.24−4.31(m、1H)、3.82(brs、1H)、3.56(t、J=7.2
0Hz、1H)、3.42(s、4H)、3.22(s、3H)、2.02(m、1H)
、1.76(d、J=15.20Hz、1H)、1.38(s、3H)。MS(M+H)
+:451。
ものと実質的に同じ方法に従って、化合物60を製造した。同様に、化合物61を、化合
物Int−19eのエナンチオマーBから製造した。
)、8.42(s、1H)、7.31−7.40(m、1H)、6.74−6.89(m
、2H)、4.65(t、J=5.60Hz、2H)、4.28−4.39(m、2H)
、3.91(brs、1H)、3.52−3.63(m、2H)、3.40(s、3H)
、3.31(s、3H)、2.20(dd、J=5.60、7.60Hz、1H)、2.
09−2.16(m、1H)、1.33(s、3H)。MS(M+H)+:451。
)、8.44(s、1H)、7.30−7.40(m、1H)、6.72−6.89(m
、2H)、4.64(t、J=5.60Hz、2H)、4.28−4.40(m、2H)
、3.91(brs、1H)、3.58(m、2H)、3.40(s、3H)、3.31
(s、3H)、2.08−2.26(m、2H)、1.33(s、3H)。MS(M+H
)+:451。
ルアミンを用い、実施例32に記載のものと実質的に同じ方法によって、化合物62から
71を製造した。
)、8.38(s、1H)、7.27−7.31(m、2H)、7.02(t、J=7.
83Hz、1H)、4.72(brs、2H)、4.52(d、J=12.72Hz、1
H)、4.26(dd、J=4.01、13.99Hz、1H)、3.82(brs、1
H)、3.55(dd、J=2.93、9.00Hz、1H)、3.42(s、4H)、
3.23(s、3H)、1.99−2.05(m、1H)、1.75−1.79(m、1
H)、1.38(s、3H)。MS(M+H)+:467。
)、8.38(s、1H)、7.26−7.32(m、2H)、7.02(t、J=7.
83Hz、1H)、4.68−4.75(m、2H)、4.52(d、J=13.11H
z、1H)、4.26(dd、J=4.11、13.89Hz、1H)、3.82(d、
J=1.76Hz、1H)、3.53−3.59(m、1H)、3.38−3.47(m
、4H)、3.22(s、3H)、2.00−2.06(m、1H)、1.78(brs
、1H)、1.38(s、3H)。MS(M+H)+:467。
)、8.40(s、1H)、7.28(brs、2H)、7.02(t、J=7.73H
z、1H)、4.71(brs、2H)、4.33(brs、2H)、3.91(brs
、1H)、3.53−3.62(m、2H)、3.40(s、3H)、3.32(s、3
H)、2.18−2.23(m、1H)、2.11−2.17(m、1H)、1.34(
s、3H)。MS(M+H)+:467。
)、8.40(s、1H)、7.28(brs、2H)、7.02(t、J=7.63H
z、1H)、4.71(brs、2H)、4.32(brs、2H)、3.91(brs
、1H)、3.53−3.62(m、2H)、3.40(s、3H)、3.32(s、3
H)、2.18−2.24(m、1H)、2.14(t、J=4.99Hz、1H)、1
.34(s、3H)。MS(M+H)+:467。
)、8.40(s、1H)、7.36−7.40(m、1H)、7.17−7.25(m
、1H)、6.98−7.12(m、2H)、4.70(d、J=4.50Hz、2H)
、4.51(d、J=13.89Hz、1H)、4.26(dd、J=3.72、13.
89Hz、1H)、3.81(brs、1H)、3.38−3.60(m、5H)、3.
22(s、3H)、2.00−2.05(m、1H)、1.74−1.78(m、1H)
、1.37(s、3H)。MS(M+H)+:433。
)、8.40(s、1H)、7.38(t、J=6.85Hz、1H)、7.17−7.
25(m、1H)、6.95−7.14(m、2H)、4.70(d、J=3.91Hz
、2H)、4.50(d、J=13.69Hz、1H)、4.26(dd、J=3.72
、13.89Hz、1H)、3.81(brs、1H)、3.52−3.58(m、1H
)、3.41(s、4H)、3.22(s、3H)、1.99−2.05(m、1H)、
1.73−1.79(m、1H)、1.37(s、3H)。MS(M+H)+:433。
)、8.41(s、1H)、7.38(t、J=7.14Hz、1H)、7.17−7.
25(m、1H)、6.98−7.12(m、2H)、4.70(brs、2H)、4.
25−4.39(m、2H)、3.89(brs、1H)、3.50−3.64(m、2
H)、3.39(s、3H)、3.32(s、3H)、2.19(dd、J=5.58、
7.73Hz、1H)、2.09−2.16(m、1H)、1.33(s、3H)。MS
(M+H)+:433。
)、8.44(brs、1H)、7.37(t、J=6.75Hz、1H)、7.17−
7.25(m、1H)、6.97−7.14(m、2H)、4.70(brs、2H)、
4.24−4.41(m、2H)、3.88(brs、1H)、3.50−3.64(m
、2H)、3.39(s、3H)、3.31(s、3H)、2.08−2.25(m、2
H)、1.33(s、3H)。MS(M+H)+:433。
)、8.37(s、1H)、7.16−7.25(m、1H)、6.87(t、J=7.
63Hz、2H)、4.65−4.81(m、2H)、4.49(d、J=13.50H
z、1H)、4.23(dd、J=3.91、13.89Hz、1H)、3.81(br
s、1H)、3.51−3.59(m、1H)、3.36−3.47(m、4H)、3.
21(s、3H)、1.97−2.06(m、1H)、1.73−1.78(m、1H)
、1.36(s、3H)。MS(M+H)+:451。
)、8.36(s、1H)、7.14−7.23(m、1H)、6.86(t、J=7.
53Hz、2H)、4.64−4.79(m、2H)、4.47(d、J=13.50H
z、1H)、4.22(dd、J=3.72、13.69Hz、1H)、3.79(br
s、1H)、3.49−3.56(m、1H)、3.39(s、4H)、3.20(s、
3H)、1.97−2.04(m、1H)、1.75(d、J=4.30Hz、1H)、
1.34(s、3H)。MS(M+H)+:451。
)、8.36−8.44(m、1H)、7.16−7.25(m、1H)、6.88(t
、J=7.53Hz、2H)、4.73(dq、J=5.38、14.51Hz、2H)
、4.26−4.36(m、2H)、3.89(brs、1H)、3.51−3.62(
m、2H)、3.39(s、3H)、3.31(s、3H)、2.10−2.21(m、
2H)、1.32(s、3H)。MS(M+H)+:451。
)、8.40(s、1H)、7.14−7.25(m、1H)、6.87(t、J=7.
63Hz、2H)、4.66−4.80(m、2H)、4.31(brs、2H)、3.
89(brs、1H)、3.51−3.63(m、2H)、3.38(s、3H)、3.
31(s、3H)、2.10−2.22(m、2H)、1.32(s、3H)。MS(M
+H)+:451。
で適切なベンジルアミンに代えて、実施例32に記載のものと実質的に同じ方法によって
、化合物74から93を製造した。
)、8.39(s、1H)、7.29−7.38(m、1H)、6.72−6.85(m
、2H)、4.55−4.71(m、2H)、4.23−4.41(m、2H)、3.6
4(s、1H)、3.26−3.48(m、8H)、1.86−1.92(m、2H)、
1.59−1.68(m、1H)、1.47−1.57(m、1H)、1.27(s、3
H)。MS(M+H)+:465。
)、8.44(s、1H)、7.31−7.38(m、1H)、6.75−6.86(m
、2H)、4.56−4.70(m、2H)、4.26−4.46(m、2H)、3.6
5(s、1H)、3.33−3.47(m、8H)、1.85−1.95(m、2H)、
1.60−1.71(m、1H)、1.48−1.58(m、1H)、1.29(s、3
H)。MS(M+H)+:465。
)、8.38(s、1H)、7.29−7.39(m、1H)、6.73−6.84(m
、2H)、4.56−4.69(m、2H)、4.24−4.44(m、2H)、3.6
5(s、1H)、3.32−3.43(m、4H)、3.18−3.30(m、4H)、
1.69−1.80(m、1H)、1.53−1.66(m、3H)、1.33(s、3
H)。MS(M+H)+:465。
)、8.42(s、1H)、7.31−7.40(m、1H)、6.74−6.86(m
、2H)、4.56−4.71(m、2H)、4.25−4.47(m、2H)、3.6
6(s、1H)、3.35−3.44(m、4H)、3.21−3.31(m、4H)、
1.72−1.83(m、1H)、1.54−1.69(m、3H)、1.35(s、3
H)。MS(M+H)+:465。
)、8.47(s、1H)、7.24−7.31(m、2H)、7.02(t、J=7.
6Hz、1H)、4.64−4.78(m、2H)、4.26−4.45(m、2H)、
3.65(s、1H)、3.32−3.47(m、8H)、1.87−1.94(m、2
H)、1.60−1.70(m、1H)、1.47−1.58(m、1H)、1.29(
s、3H)。MS(M+H)+:481。
)、8.46(s、1H)、7.23−7.32(m、2H)、7.02(t、J=7.
6Hz、1H)、4.64−4.77(m、2H)、4.26−4.45(m、2H)、
3.65(s、1H)、3.30−3.49(m、8H)、1.84−1.96(m、2
H)、1.60−1.71(m、1H)、1.48−1.59(m、1H)、1.28(
s、3H)。MS(M+H)+:481。
)、8.44(s、1H)、7.24−7.31(m、2H)、7.02(t、J=7.
6Hz、1H)、4.65−4.77(m、2H)、4.29−4.44(m、2H)、
3.66(s、1H)、3.35−3.43(m、4H)、3.22−3.31(m、4
H)、1.72−1.82(m、1H)、1.54−1.67(m、3H)、1.35(
s、3H)。MS(M+H)+:481。
)、8.44(s、1H)、7.23−7.31(m、2H)、7.02(t、J=7.
6Hz、1H)、4.65−4.77(m、2H)、4.29−4.45(m、2H)、
3.66(s、1H)、3.34−3.45(m、4H)、3.21−3.31(m、4
H)、1.72−1.82(m、1H)、1.54−1.68(m、3H)、1.35(
s、3H)。MS(M+H)+:481。
)、8.40(s、1H)、7.14−7.23(m、1H)、6.86(t、J=7.
6Hz、2H)、4.64−4.77(m、2H)、4.25−4.40(m、2H)、
3.63(s、1H)、3.28−3.46(m、8H)、1.81−1.93(m、2
H)、1.58−1.67(m、1H)、1.46−1.55(m、1H)、1.26(
s、3H)。MS(M+H)+:465。
)、8.41(s、1H)、7.16−7.23(m、1H)、6.86(t、J=7.
6Hz、2H)、4.63−4.77(m、2H)、4.34−4.41(m、1H)、
4.24−4.31(m、1H)、3.63(s、1H)、3.31−3.44(m、8
H)、1.84−1.92(m、2H)、1.58−1.67(m、1H)、1.46−
1.56(m、1H)、1.26(s、3H)。MS(M+H)+:465。
)、8.40(s、1H)、7.17−7.24(m、1H)、6.87(t、J=7.
6Hz、2H)、4.65−4.79(m、2H)、4.36−4.42(m、1H)、
4.25−4.33(m、1H)、3.65(s、1H)、3.33−3.43(m、4
H)、3.19−3.30(m、4H)、1.71−1.81(m、1H)、1.53−
1.67(m、3H)、1.34(s、3H)。MS(M+H)+:465。
)、8.42(s、1H)、7.16−7.25(m、1H)、6.87(t、J=7.
6Hz、2H)、4.65−4.79(m、2H)、4.36−4.43(m、1H)、
4.25−4.34(m、1H)、3.65(s、1H)、3.34−3.43(m、4
H)、3.20−3.30(m、4H)、1.70−1.81(m、1H)、1.54−
1.66(m、3H)、1.34(s、3H)。MS(M+H)+:465。
)δ10.38(s、1H)、8.43(s、1H)、7.37(t、J=7.2Hz、
1H)、7.18−7.24(m、1H)、6.99−7.12(m、2H)、4.64
−4.76(m、2H)、4.36−4.44(m、1H)、4.24−4.31(m、
1H)、3.63(s、1H)、3.30−3.47(m、8H)、1.87−1.93
(m、2H)、1.60−1.68(m、1H)、1.47−1.57(m、1H)、1
.28(s、3H)。MS(M+H)+:447。
8.45(s、1H)、7.37(t、J=12Hz、1H)、7.19−7.24(m
、1H)、7.00−7.11(m、2H)、4.64−4.76(m、2H)、4.3
6−4.44(m、1H)、4.24−4.31(m、1H)、3.63(s、1H)、
3.32−3.47(m、8H)、1.85−1.95(m、2H)、1.60−1.7
0(m、1H)、1.47−1.57(m、1H)、1.27(s、3H)。MS(M+
H)+:447。
8.40(s、1H)、7.36(t、J=12Hz、1H)、7.16−7.23(m
、1H)、6.98−7.10(m、2H)、4.63−4.74(m、2H)、4.2
6−4.42(m、2H)、3.64(s、1H)、3.33−3.43(m、4H)、
3.19−3.30(m、4H)、1.72−1.79(m、1H)、1.54−1.6
6(m、3H)、1.33(s、3H)。MS(M+H)+:447。
8.40(s、1H)、7.36(t、J=12Hz、1H)、7.16−7.23(m
、1H)、6.98−7.09(m、2H)、4.63−4.74(m、2H)、4.2
6−4.40(m、2H)、3.63(s、1H)、3.32−3.42(m、4H)、
3.20−3.29(m、4H)、1.72−1.78(m、1H)、1.54−1.6
4(m、3H)、1.33(s、3H)。MS(M+H)+:447。
)、8.37(s、1H)、6.63(t、J=8.0Hz、2H)、4.56−4.7
2(m、2H)、4.23−4.39(m、2H)、3.63(s、1H)、3.27−
3.46(m、8H)、1.83−1.93(m、2H)、1.57−1.67(m、1
H)、1.44−1.55(m、1H)、1.26(s、3H)。MS(M+H)+:4
83。
)、8.37(s、1H)、6.63(t、J=8.0Hz、2H)、4.57−4.7
2(m、2H)、4.24−4.38(m、2H)、3.63(s、1H)、3.25−
3.47(m、8H)、1.84−1.93(m、2H)、1.58−1.67(m、1
H)、1.45−1.55(m、1H)、1.26(s、3H)。MS(M+H)+:4
83。
)、8.33(s、1H)、6.59(t、J=8.0Hz、2H)、4.54−4.6
7(m、2H)、4.30−4.36(m、1H)、4.18−4.25(m、1H)、
3.59(s、1H)、3.28−3.36(m、4H)、3.15−3.23(m、4
H)、1.66−1.74(m、1H)、1.49−1.59(m、3H)、1.28(
s、3H)。MS(M+H)+:483。
)、8.34(s、1H)、6.64(t、J=8.0Hz、2H)、4.59−4.7
3(m、2H)、4.23−4.46(m、2H)、3.64(s、1H)、3.33−
3.41(m、4H)、3.19−3.28(m、4H)、1.66−1.74(m、1
H)、1.49−1.59(m、3H)、1.32(s、3H)。MS(M+H)+:4
83。
水素化ナトリウム(鉱油中60重量%品)(2.56g、64.00mmol)のTH
F(90mL)中混合物に0℃で、THF(50mL)中の2−オキソシクロヘキサンカ
ルボン酸メチル(5.00g、32.00mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃
で30分間撹拌した。上記混合物に、ジエチルホスホロシアニデート(4.91mL、3
2.3mmol)を加えた。反応液を0℃でさらに1時間撹拌した。それをNH4Cl飽
和水溶液200mLでゆっくり反応停止した。水層をEtOAc 150mLで2回抽出
した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、実質的に純粋なホスホノ
エステル誘導体化合物Int−20aを無色油状物として得た。1H NMR(400M
Hz、CDCl3):δ4.17−4.23(m、4H);3.72(s、3H);2.
45−2.48(m、2H);2.35−2.37(m、2H);1.70−1.74(
m、2H);1.62−1.64(m、2H);1.35−1.37(m、6H)。
500mL丸底フラスコ中、メチルリチウム(40.6mL、65.0mmol)を、
ヨウ化銅(I)(4.95g、26.0mmol)のエーテル(180mL)中懸濁液に
0℃で滴下した。得られた溶液を直ちに冷却して−40℃とし、化合物Int−20a(
7.6g、26.0mmol)のEt2O(10mL)中溶液を加えた。反応液を、終夜
にわたりゆっくり昇温させて室温とした。飽和NH4Cl(20mL)をゆっくり加えて
、反応停止した。濾過とそれに続く濾液の濃縮によって残留物を得て、それを、10%E
tOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して
、化合物Int−20bを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDC
l3):δ3.73(s、3H);2.25−2.28(m、2H);2.11−2.1
4(m、2H);2.00(s、3H);1.61−1.62(m、4H)。
1M水素化ジイソブチルアルミニウム/ジクロロメタン(20.75mL、20.75
mmol)を、−78℃に冷却した化合物Int−20b(1.6g、10.38mmo
l)のCH2Cl2(100mL)中溶液に加えた。反応液をこの温度で1.5時間撹拌
した。それにMeOH 10mLを加え、次に飽和Na2CO3溶液10mLを加えた。
混合物を室温で1時間撹拌した。上記の混合物に、Na2SO4を加えた。それをセライ
トで濾過し、ケーキをCH2Cl2 50mLで洗浄した。合わせた有機相を濃縮して、
実質的に純粋な化合物Int−20cを無色油状物として得た。1H NMR(400M
Hz、CDCl3):δ4.13(s、2H);2.11−2.13(m、2H);1.
98−2.00(m、2H);1.72(s、3H);1.62−1.67(m、4H)
。
化合物Int−20cのEt2O(50mL)中溶液に、トリブロモホスフィン(0.
452mL、4.75mmol)を0℃で加えた。反応液を終夜にわたりゆっくり昇温さ
せて室温とした。それを、0℃で飽和NaHCO3水溶液100mLによって反応停止し
た。水層をEt2O 100mLで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、
Na2SO4で脱水し、濃縮して、化合物Int−20dを無色油状物として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3):δ4.05(s、2H);2.14−2.15
(m、2H);2.01−2.03(m、2H);1.74(s、3H);1.60−1
.67(m、4H)。
ヨウ化ナトリウム(1.331g、8.88mmol)および化合物Int−20d(
1.550g、8.19mmol)のDMF(15mL)中混合物に、インジウム粉末(
3.92g、34.1mmol)を加えた。それを室温で10分間撹拌した。化合物In
t−1(2.2g、6.83mmol)を上記混合物に加えた。反応液を室温で1時間、
次に50℃で30分間撹拌した。それをEtOAc 100mLで希釈し、濾過した。有
機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機溶媒を
減圧下に除去して残留物を得て、それを、20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int−21aを無色油状物
として得た。LCMS分析、C22H26BrNO3の計算値:431.11;実測値:
432.00(M+1)+。
化合物Int−21a(2.10g、4.86mmol)の無水酢酸(10mL、10
6mmol)中溶液に、トリエチルアミン(2.45g、24.29mmol)および4
−ジメチルアミノピリジン(0.30g、2.429mmol)を加えた。反応液を室温
で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、20%EtOAc/ヘ
キサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物In
t−21bを無色泡状物として得た。LCMS分析、C24H28BrNO4の計算値:
473.12;実測値:474.03(M+1)+。
化合物Int−21b(2.10g、4.43mmol)のTHF(35mL)/H2
O(9mL)中溶液を、t−BuOH中の四酸化オスミウム(4.50mL、0.443
mmol)および4−メチルモルホリン4−オキサイド(1.56g、13.28mmo
l)に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。それをEtOAc 100mLで希釈し、
メタチオ亜硫酸ナトリウム固体3gを加えた。混合物を30分間撹拌した。それを濾過し
、濾液を濃縮した。得られた残留物を、60%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int−21cを白色固体とし
て得た。LCMS分析、C24H30BrNO6の計算値:507.13;実測値:50
8.02(M+1)+。
化合物Int−21c(1.9g、3.74mmol)のピリジン(12mL)中溶液
を撹拌しながら、それに4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.07g、
5.61mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、次に60℃で2時間加熱した
。次に、反応液にMeOH 5mLを加え、濃縮してほとんどのピリジンを除去した。得
られた残留物を、10%MeOH/DCMで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用いて精製して、化合物Int−21dを白色固体として得た。LCMS分析、C
17H22BrNO5の計算値:399.07;実測値:400.03(M+1)+。
化合物Int−21d(0.22g、0.550mmol)のMeOH(6mL)中溶
液に、炭酸カリウム(380mg、2.75mmol)を加えた。反応液を60℃で30
分間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物に、10%mLMe
OH/ジクロロメタン10mLを加えた。得られた混合物を濾過した。母液を減圧下に濃
縮し、得られた残留物を、10%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int−21eを白色固体として得た。
LCMS分析、C15H20BrNO4の計算値:357.06;実測値:357.98
(M+1)+。
化合物Int−21e(0.70g、1.95mmol)のジクロロメタン(20mL
)中溶液を撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージネート(periodina
te)(1.32g、3.13mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。そ
れに、H2O 1mLを加え、沈澱を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物
にDMSO 2mLを加えた。混合物を、5%ACN/H2Oから100%ACN/H2
O(0.1%TFA含有)で溶離を行うC18逆相カラム(150g)を用いて精製して
、化合物Int−21fを白色固体として得た。LCMS分析、C15H18BrNO4
の計算値:355.04;実測値:356.02(M+1)+。
化合物Int−21f(0.50g、1.404mmol)、N−エチル−N−イソプ
ロピルプロパン−2−アミン(0.54g、4.21mmol)、(2,4−ジフルオロ
フェニル)メタンアミン(0.30g、2.105mmol)および(オキシビス(2,
1−フェニレン))ビス(ジフェニルホスフィン)(0.15mg、0.281mmol
)のDMSO(12mL)中混合物に、ジアセトキシパラジウム(63.0mg、0.2
81mmol)を加えた。上記の混合物に室温でCO風船によりCOを20分間流し、次
にCO風船下に80℃で2時間加熱した。反応液を冷却し、5%ACN/H2Oから10
0%ACN/H2O(0.1%TFA含有)で溶離を行うC18逆相カラム(150g)
を用いて直接精製して、所望の生成物をそれのラセミ混合物として得た。次に、エナンチ
オマーを、70mL/分で50%MeOH/CO2で溶離を行うキラルADカラム(30
×250mm)によって分離して、化合物Int−21gおよび化合物Int−21hを
白色固体として得た。LCMS分析、C23H24F2N2O5の計算値:446.17
;実測値:446.99(M+1)+。
化合物Int−21g(0.13g、0.291mmol)のDMF(3mL)中溶液
を撹拌しながら、それに塩化リチウム(0.25g、5.82mmol)を加えた。混合
物を100℃で30分間撹拌した。それを冷却し、H2O 0.2mLを加えた。混合物
を、5%ACN/H2Oから100%ACN/H2O(0.1%TFA含有)で溶離を行
うC18逆相カラム(40g)によって直接精製した。その分画を回収し、凍結乾燥機に
よって乾燥させて、化合物94(0.11g、0.250mmol)を白色固体として得
た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.46(s、1H);8.40
(s、1H);7.33−7.37(m、1H);6.81−6.86(m、2H);4
.63(d、2H);4.21−4.33(2H);1.52−2.01(8H);1.
39(s、3H)。LCMS分析、C22H22F2N2O5の計算値:432.15;
実測値:433.06(M+1)+。
Int−21hを用い、化合物95を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl
3):δ10.47(s、1H);8.43(s、1H);7.35−7.38(m、1
H);6.81−6.86(m、2H);4.65(d、2H);4.21−4.33(
2H);1.52−2.03(8H);1.39(s、3H)。LCMS分析、C22H
22F2N2O5の計算値:432.15;実測値:433.06(M+1)+。
,4−ジフルオロフェニル)メタンアミンに代えて(3−クロロ−4−フルオロフェニル
)メタンアミンを用い、化合物96を製造した。立体異性体混合物を、段階Gにおいてキ
ラルADカラムに代えてキラルODカラムによって分離した。1H NMR(400MH
z、CDCl3):δ10.52(s、1H);8.42(s、1H);7.38(d、
J=5.2Hz、1H);7.22(d、J=1.6Hz、1H);7.10(dd、J
=6.8、1.6Hz、1H);4.55−4.62(m、2H);4.18−4.32
(2H);2.02−2.03(m、2H);1.51−1.84(6H);1.40(
s、3H)。LCMS分析、C22H22ClFN2O5の計算値:448.87;実測
値:449.05(M+1)+。
た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.52(s、1H);8.44
(s、1H);7.39(d、J=5.2Hz、1H);7.22(d、J=1.6Hz
、1H);7.10(dd、J=6.8、1.6Hz、1H);4.54−4.60(m
、2H);4.18−4.32(2H);2.02−2.03(m、2H);1.51−
1.84(6H);1.40(s、3H)。LCMS分析、C22H22ClFN2O5
の計算値:448.87;実測値:449.05(M+1)+。
シクロヘキサンカルボン酸メチルに代えて2−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチルを
用い、化合物Int−22を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ
4.10(s、2H);2.28−2.29(m、2H);2.19−2.21(m、2
H);1.82(s、3H);1.72−1.77(m、2H);1.54−1.58(
m、2H);1.46−1.50(m、2H)。
t−20dに代えて化合物Int−22を用い、化合物Int−23を製造した。LCM
S分析、C16H2BrNO4の計算値:369.06;実測値:370.95(M+1
)+。
dの合成
化合物Int−23(0.12g、0.32mmol)、N−エチル−N−イソプロピ
ルプロパン−2−アミン(0.13g、0.97mmol)、(2,4−ジフルオロフェ
ニル)メタンアミン(0.07g、0.48mmol)および(オキシビス(2,1−フ
ェニレン))ビス(ジフェニルホスフィン)(0.03mg、0.05mmol)のDM
SO(3mL)中混合物に、ジアセトキシパラジウム(11.0mg、0.049mmo
l)を加えた。得られた混合物に室温でCO風船によりCOを20分間流し、次にCO風
船下に80℃で2時間加熱した。反応液を冷却し、5%ACN/H2Oから100%AC
N/H2O(0.1%TFA含有)で溶離を行うC18逆相カラム(40g)を用いて直
接精製して、立体異性体混合物(104mg、0.226mmol)を黄色固体として得
た。次に、立体異性体混合物を、70mL/分の30%MeOH/CO2で溶離を行うキ
ラルICカラム(30×250mm)によって分離して、化合物Int−24a、化合物
Int−24b、化合物Int−24c、化合物Int−24dを個別に白色固体として
得た。LCMS分析、C24H26F2N2O5の計算値:460.18;実測値:46
1.15(M+1)+。
化合物Int−24a(15.0mg、0.032mmol)のDMF(3mL)中溶
液を撹拌しながら、それに塩化リチウム(0.27g、6.52mmol)を加えた。混
合物を100℃で30分間撹拌した。それを冷却し、H2O 0.2mLを加えた。混合
物を、5%ACN/H2Oから100%ACN/H2O(0.1%TFA含有)で溶離を
行うC18逆相カラム(40g)によって直接精製した。分画を回収し、凍結乾燥機によ
って乾燥させて、化合物98を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CD
Cl3):δ10.49(s、1H);8.69(s、1H);7.35−7.38(m
、1H);6.83−6.87(m、2H);4.54−4.59(m、2H);3.8
6(d、J=9.6Hz、1H);3.77(d、J=9.6Hz、1H);2.34−
2.37(m、2H);2.13−2.19(m、2H);1.53−1.90(6H)
;1.46(s、3H)。LCMS分析、C23H24F2N2O5の計算値:446.
44;実測値:446.99(M+1)+。
Int−24bを用いて、化合物99を製造した。LCMS分析、C23H24F2N2
O5の計算値:446.44;実測値:446.99(M+1)+。1H NMR(40
0MHz、CDCl3):δ10.39(s、1H);8.79(s、1H);7.39
−7.42(m、1H);6.81−6.86(m、2H);4.54−4.62(m、
2H);3.88(d、J=9.2Hz、1H);3.87(d、J=9.2Hz、1H
);2.34−2.39(m、2H);2.15−2.19(m、2H);1.53−1
.90(6H);1.45(s、3H)。
Int−24cを用いて、化合物100を製造した。1H NMR(400MHz、CD
Cl3):δ10.51(s、1H);8.32(s、1H);7.33−7.37(m
、1H);6.81−6.84(m、2H);4.63−4.65(m、2H);4.4
8(d、J=9.6Hz、1H);4.16(d、J=9.6Hz、1H);2.24−
2.27(m、1H);2.03−2.11(m、2H);1.49−1.82(7H)
;1.44(s、3H)。LCMS分析、C23H24F2N2O5の計算値:446.
44;実測値:446.99(M+1)+。
Int−24dを用いて、化合物101を製造した。1H NMR(400MHz、CD
Cl3):δ10.45(s、1H);8.32(s、1H);7.30−7.33(m
、1H);6.82−6.84(m、2H);4.61−4.63(m、2H);4.4
8(d、J=9.6Hz、1H);4.16(d、J=9.6Hz、1H);2.24−
2.27(m、1H);2.03−2.11(m、2H);1.49−1.82(7H)
;1.44(s、3H)。LCMS分析、C23H24F2N2O5の計算値:446.
44;実測値:446.99(M+1)+。
ジフルオロフェニル)メタンアミンに代えて化合物(3−クロロ−2−フルオロフェニル
)メタンアミンを用いて、化合物102を製造した。1H NMR(400MHz、CD
Cl3):δ10.55(s、1H);8.38(s、1H);7.32(m、1H);
7.22(m、1H);7.05(m、1H);4.65(m、2H);4.51(d、
J=9.2Hz、1H);4.37(d、J=9.2Hz、1H);3.05(m、1H
);1.28−2.18(9H);1.43(s、3H)。LCMS分析、C23H24
ClFN2O5の計算値:462.14;実測値:462.79(M+1)+。
オロフェニル)メタンアミンに代えて(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミ
ンを用いて、化合物103を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ
8.45(s、1H);7.38(m、1H);7.34(m、1H);7.12(m、
1H);4.68(m、2H);4.51(d、J=9.2Hz、1H);4.18(d
、J=9.2Hz、1H);1.59−2.20(10H);1.40(s、3H)。L
CMS分析、C23H24ClFN2O5の計算値:462.14;実測値:462.7
9(M+1)+。
ヘキサンカルボン酸メチルに代えて2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを用いて
、化合物Int−25を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.
12(s、2H);2.48−2.51(m、2H);2.35−2.38(m、2H)
;1.83−1.88(m、2H);1.73(s、3H)。
ヨウ化ナトリウム(0.907g、6.05mmol)および化合物Int−25(1
.06g、6.05mmol)のDMF(10mL)中混合物に、インジウム(2.67
g、23.28mmol)を加えた。それを室温で10分間撹拌した。化合物Int−1
(1.5g、4.66mmol)を上記混合物に加えた。反応液を室温で1時間、次に5
0℃で30分間撹拌した。それをEtOAc 100mLで希釈し、濾過した。有機相を
水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、有機溶媒を減圧下
に除去して残留物を得て、それを、20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int−26aを無色油状物として
得た。LCMS分析、C21H24BrNO3の計算値:417.09;実測値:417
.93(M+1)+。
化合物Int−26a(1.30g、3.11mmol)のDMF(6mL)中溶液に
、tert−ブチルクロロジメチルシラン(0.94g、6.22mmol)およびイミ
ダゾール(0.64g、9.32mmol)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。
それに、EtOAc 50mLを加えた。有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na
2SO4で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、5%EtOAc/ヘキサンで溶離を行
うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int−26bを無色
油状物として得た。LCMS分析、C27H38BrNO3Siの計算値:531.18
;実測値:532.03(M+1)+。
化合物Int−26b(1.40g、2.63mmol)のTHF(21mL)および
水(5mL)中溶液に、四酸化オスミウム(1.67mL、0.263mmol)および
4−メチルモルホリン4−オキサイド(0.92g、7.89mmol)を加えた。混合
物を室温で終夜撹拌した。それに、EtOAc 20mLを加えた。有機相に、メタチオ
亜硫酸ナトリウム固体2gを加え、30分間撹拌した。それを濾過し、濾液を濃縮した。
得られた残留物を、30%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを用いて精製して、化合物Int−26cを明緑色油状物として得た。LCM
S分析、C27H40BrNO5の計算値:565.19;実測値:566.04(M+
1)+。
化合物Int−26c(0.50g、0.88mmol)のピリジン(4mL)中溶液
を撹拌しながら、それに4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(022g、1
.15mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、次に60℃で2時間加熱した。
次に、反応液にMeOH 5mLを加え、濃縮してほとんどのピリジンを除去した。得ら
れた残留物を、5%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを用いて精製して、化合物Int−26dを白色固体として得た。LCMS分析
、C20H32BrNO4の計算値:457.13;実測値:457.98(M+1)+
。
化合物Int−26d(0.12g、0.26mmol)のTHF(2mL)中溶液に
室温で、1Nフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF中溶液(0.52mL、0.52
4mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を、10%MeOH/ジ
クロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製して、
化合物Int−26eを白色固体として得た。LCMS分析、C14H18BrNO4の
計算値:343.03;実測値:344.01(M+1)+。
化合物Int−26e(86mg、0.25mmol)のジクロロメタン(3mL)中
溶液を撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージネート(periodinate
)(0.15g、0.38mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。それに
H2O 1mLを加え、沈澱を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物にDM
SO 2mLを加えた。混合物を、5%ACN/H2Oから100%ACN/H2O(0
.1%TFA含有)で溶離を行うC18逆相カラム(40g)を用いて精製して、化合物
Int−26fを白色固体として得た。LCMS分析、C14H16BrNO4の計算値
:341.03;実測値:341.97(M+1)+。
化合物Int−26f(12mg、0.035mmol)、N−エチル−N−イソプロ
ピルプロパン−2−アミン(14mg、0.105mmol)、(2,4−ジフルオロフ
ェニル)メタンアミン(7.5mg、0.053mmol)および(オキシビス(2,1
−フェニレン))ビス(ジフェニルホスフィン)(4.7mg、0.008mmol)の
DMSO(2mL)中混合物に、ジアセトキシパラジウム(2.0mg、0.008mm
ol)を加えた。上記の混合物に、CO風船により室温で20分間にわたりCOを流し、
次にCO風船下に80℃で2時間加熱した。反応液を冷却し、5%ACN/H2Oから1
00%ACN/H2O(0.1%TFA含有)で溶離を行うC18逆相カラム(25g)
を用いて直接精製して、化合物Int−26gの立体異性体混合物を黄色固体として得た
。LCMS分析、C22H22F2N2O5の計算値:432.15;実測値:433.
10(M+1)+。
化合物Int−26g(8.0mg、0.019mmol)のDMF(1mL)中溶液
を撹拌しながら、それに塩化リチウム(16mg、0.37mmol)を加えた。混合物
を100℃で30分間撹拌した。それを冷却し、H2O 0.2mLを加えた。混合物を
、5%ACN/H2Oから100%ACN/H2O(0.1%TFA含有)で溶離を行う
C18逆相カラム(40g)によって直接精製した。分画を回収し、凍結乾燥機によって
乾燥して、化合物104を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CD3O
D):δ10.52(m、1H);8.45(s、1H);7.39−7.44(m、1
H);6.91−6.98(m、2H);4.59−4.77(m、2H);4.36(
d、J=10.8、1H);4.20(d、J=10.8、1H);3.30(s、3H
);2.26−2.31(m、1H);1.83−2.04(m、4H);1.64−1
.69(m、1H);1.34(s、3H)。LCMS分析、C21H20F2N2O5
の計算値:418.13;実測値:418.98(M+1)+。
化合物Int−26d(145mg、0.316mmol)のTHF(2mL)中溶液
に室温で、ヨードメタン(135mg、0.949mmol)を加え、次に水素化ナトリ
ウム(22.77mg、0.949mmol))を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し
た。H2O 1mLによって反応停止した。反応液を、30%EtOAc/ヘキサンで溶
離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製して、化合物Int−2
7aを明黄色固体として得た。LCMS分析、C21H34BrNO4Siの計算値:4
71.14;実測値:472.28(M+1)+。
化合物Int−27a(90mg、0.19mmol)のTHF(2mL)中溶液に室
温で、1Nフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF中溶液(0.40mL、0.40m
mol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を、10%MeOH/ジクロ
ロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製して、化合
物Int−27bを白色固体として得た。LCMS分析、C15H20BrNO4の計算
値:357.06;実測値:358.01(M+1)+。
化合物Int−27b(60mg、0.17mmol)のジクロロメタン(2mL)中
溶液を撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージネート(periodinate
)(71mg、0.17mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。それにH
2O 1mLを加え、沈澱を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物にDMS
O 2mLを加えた。混合物を、5%ACN/H2Oから100%ACN/H2O(0.
1%TFA含有)で溶離を行うC18逆相カラム(40g)を用いて精製して、化合物I
nt−27cを白色固体として得た。LCMS分析、C15H18BrNO4の計算値:
355.04;実測値:356.04(M+1)+。
化合物Int−27c(20mg、0.056mmol)、N−エチル−N−イソプロ
ピルプロパン−2−アミン(21mg、0.168mmol)、(2,4−ジフルオロフ
ェニル)メタンアミン(12mg、0.084mmol)および(オキシビス(2,1−
フェニレン))ビス(ジフェニルホスフィン)(7.6mg、0.014mmol)のD
MSO(2mL)中混合物に、ジアセトキシパラジウム(3.0mg、0.014mmo
l)を加えた。上記混合物に、室温でCO風船により20分間にわたりCOを流し、次に
CO風船下に80℃で2時間加熱した。反応液を冷却し、5%ACN/H2Oから100
%ACN/H2O(0.1%TFA含有)で溶離を行うC18逆相カラム(25g)を用
いて直接精製して、化合物Int−27dの立体異性体混合物を黄色固体として得た。L
CMS分析、C23H24F2N2O5の計算値:446.17;実測値:447.18
(M+1)+。
化合物Int−27d(12.0mg、0.027mmol)のDMF(1mL)中溶
液を撹拌しながら、それに塩化リチウム(23mg、0.54mmol)を加えた。混合
物を100℃で30分間撹拌した。それを冷却し、H2O 0.2mLを加えた。混合物
を、5%ACN/H2Oから100%ACN/H2O(0.1%TFA含有)で溶離を行
うC18逆相カラム(40g)によって直接精製した。分画を回収し、凍結乾燥機によっ
て乾燥して、化合物105を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CD3
OD):δ8.54(s、1H);7.43−7.45(m、1H);6.90−6.9
7(m、2H);4.61−4.64(2H);4.34−4.36(2H);3.31
(s、3H);2.26−2.32(m、1H);2.13−2.19(m、1H);1
.97−2.00(m、1H);1.84−1.91(m、2H);1.73−1.79
(m、1H);1.34(s、3H)。LCMS分析、C22H22F2N2O5の計算
値:432.15;実測値:433.17(M+1)+。
階Dで(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミンに代えて(4−フルオロフェニル)
メタンアミンを用いることで、化合物106を製造した。1H NMR(400MHz、
CD3OD):δ8.56(s、1H);7.36−7.39(m、2H);7.05−
7.08(m、2H);4.60−4.65(2H);4.31−4.37(2H);3
.31(s、3H);2.26−2.32(m、1H);2.14−2.20(m、1H
);1.97−2.01(m、1H);1.84−1.91(m、2H);1.73−1
.79(m、1H);1.34(s、3H)。LCMS分析、C22H23FN2O5の
計算値:414.16;実測値:415.16(M+1)+。
階Dで(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミンに代えて(2,3,4−トリフルオ
ロフェニル)メタンアミンを用いることで、化合物107を製造した。1H NMR(4
00MHz、CD3OD):δ8.53(s、1H);7.04−7.21(m、2H)
;4.60−4.67(2H);4.33−4.36(2H);3.31(s、3H);
2.26−2.31(m、1H);2.14−2.20(m、1H);1.97−2.0
1(m、1H);1.84−1.90(m、2H);1.73−1.79(m、1H);
1.34(s、3H)。LCMS分析、C22H21F3N2O5の計算値:450.1
4;実測値:450.97(M+1)+。
水素化ジイソブチルアルミニウム(35.50mL、35.50mmol)を、−40
℃に冷却した2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1−エンカルボアルデヒド(4.5
0g、29.60mmol)のCH2Cl2(200mL)中溶液に加えた。得られた混
合物をこの温度で1.5時間撹拌した。それに、MeOH 10mLと次に飽和ロッシェ
ル溶液200mLを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。有機相を分離し、水層をE
tOAc 50mLで2回抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過
し、濃縮して、化合物Int−28aを無色油状物として得た。1H NMR(400M
Hz、CDCl3):δ4.15(s、2H);1.99(t、J=4.8Hz、2H)
;1.77(s、3H);1.59−1.64(m、2H);1.45−1.48(m、
2H);1.06(s、6H)。
化合物Int−28a(3.70g、23.99mmol)のEt2O(200mL)
中溶液に、0℃でトリブロモホスフィン(1.14mL、11.99mmol)を加えた
。反応液を終夜で徐々に昇温させて室温とした。それを、飽和NaHCO3水溶液200
mLにより0℃で反応停止した。水層をEt2O 200mLで2回抽出した。合わせた
有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、化合物Int−28
bを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.11(
s、2H);2.05(t、J=4.8Hz、2H);1.77(s、3H);1.57
−1.64(m、2H);1.45−1.49(m、2H);1.13(s、6H)。
Aにおいて化合物Int−20dに代えて化合物Int−28bを用いることで、化合物
108を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.51(s、1
H);8.52(s、1H);7.36−7.41(m、1H);6.81−6.87(
m、2H);4.64−4.73(m、2H);4.37(d、J=10.4、1H);
4.23(d、J=10.4、1H);2.32−2.34(m、1H);1.57−1
.72(m、3H);1.37(s、3H);1.29−1.34(m、2H);1.2
4(s、3H);0.73(s、3H)。LCMS分析、C24H26F2N2O5の計
算値:460.18;実測値:461.18(M+1)+。
Aにおいて化合物Int−20dに代えて化合物Int−28bを用いることで、化合物
109を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.46(s、1
H);8.49(s、1H);7.37−7.40(m、1H);6.84−6.89(
m、2H);4.66−4.69(m、2H);4.34(d、J=10.4、1H);
4.22(d、J=10.4、1H);2.33−2.35(m、1H);1.61−1
.72(m、3H);1.37(s、3H);1.29−1.34(m、2H);1.1
4(s、3H);0.73(s、3H)。LCMS分析、C24H26F2N2O5の計
算値:460.18;実測値:461.18(M+1)+。
化合物Int−21f(70mg、0.197mmol)のCH2Cl2(2mL)中
溶液を撹拌しながら、それにクロロ(メトキシ)メタン(15.82mg、0.197m
mol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(25.4mg、0.1
97mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(24.01mg、0.1
97mmol)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、
得られた残留物に、DMSO 2mLを加えた。それを、12分にわたり10%ACN(
0.1%TFA)/H2Oから90%ACN(0.1%TFA)/H2Oで溶離を行うG
ilsonを用いて精製して、化合物Int−29aを明黄色固体として得た。LCMS
分析、C17H22BrNO5の計算値:399.07;実測値:400.07(M+1
)+。
化合物Int−29a(50mg、0.125mmol))、N−エチル−N−イソプ
ロピルプロパン−2−アミン(48.4mg、0.375mmol))、(2,4−ジフ
ルオロフェニル)メタンアミン(26.8mg、0.187mmol)および(オキシビ
ス(2,1−フェニレン))ビス(ジフェニルホスフィン)(10.09mg、0.01
9mmol)のDMSO(2mL)中混合物に、ジアセトキシパラジウム(4.21mg
、0.019mmol)を加えた。上記の混合物に、CO風船により室温でCOを20分
間流し、CO風船下に80℃で2時間加熱した。反応液を冷却し、5%ACN/H2Oか
ら100%ACN/H2O(0.1%TFA含有)で溶離を行うC18逆相カラム(40
g)を用いて直接精製して、所望の生成物の立体異性体混合物を得て、それを、70mL
/分で45%MeOH/CO2で溶離を行うキラルADカラム(30×250mm)によ
って分離して、化合物Int−29bおよび化合物Int−29cを個別に白色固体とし
て得た。LCMS分析、C25H228F2N2O6の計算値:490.19;実測値:
491.15(M+1)+。
化合物94についての実施例36に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段階
Hで化合物Int−21gに代えて化合物Int−29bを用いることで、化合物110
を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.48(s、1H);
8.47(s、1H);7.36−7.40(m、1H);6.81−6.87(m、2
H);4.98(d、J=6.4Hz、1H);4.64−4.67(m、2H);4.
58(d、J=6.4Hz、1H);4.54(1H);4.35(d、J=11.2、
1H);3.20(s、3H);1.66−1.96(6H);1.49−1.51(2
H);1.42(s、3H)。LCMS分析、C24H26F2N2O5の計算値:47
6.18;実測値:477.16(M+1)+。
いて化合物Int−21hに代えて化合物Int−29cを用いることで、化合物111
を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.46(s、1H);
8.45(s、1H);7.36−7.40(m、1H);6.80−6.86(m、2
H);4.97(d、J=6.4Hz、1H);4.64−4.67(m、2H);4.
57(d、J=6.4Hz、1H);4.53(1H);4.35(d、J=11.2、
1H);3.20(s、3H);1.66−1.95(6H);1.48−1.49(2
H);1.41(s、3H)。LCMS分析、C24H26F2N2O5の計算値:47
6.18;実測値:477.16(M+1)+。
化合物Int−21e(0.25g、0.698mmol)のCH2Cl2(7mL)
中溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.45g、3.49
mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(17.05mg、0.140mm
ol)およびクロロ(メトキシ)メタン(281mg、3.49mmol)を加えた。混
合物を50℃で1時間撹拌した。それを冷却し、濃縮した。得られた残留物をDMSO
5mLに溶かし、Gilson(10%ACN(0.1%TFA)/H2Oから90%A
CN(0.1%TFA)/H2O、12分)を用いて精製して、化合物Int−30aを
明黄色固体として得た。LCMS分析、C17H24BrNO5の計算値:401.08
;実測値:402.07(M+1)+。
化合物Int−30a(85mg、0.211mmol)のDMF(2mL)中溶液に
ヨードメタン(90mg、0.634mmol)と次に水素化ナトリウム(15.21m
g、0.634mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。飽和NH4Cl
水溶液0.5mLでそれを反応停止した。混合物をDMF 3mLによって希釈し、Gi
lson(10%ACN(0.1%TFA)/H2Oから90%ACN(0.1%TFA
)/H2O、12分)を用いて精製して、化合物Int−30bを明黄色固体として得た
。LCMS分析、C18H26BrNO5の計算値:415.10;実測値:415.9
8(M+1)。
化合物Int−30b(50mg、0.120mmol)のMeOH(2mL)中溶液
を撹拌しながら、それに塩化水素(1201μL、1.201mmol)を加えた。混合
物を50℃で30分間撹拌した。それを濃縮した。その粗生成物に、CH2Cl2 2m
Lと、次にデス−マーチンペルヨージナン(102mg、0.240mmol)を加えた
。反応液を室温で30分間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた残留物を、DMS
O 3mLに溶かした。混合物を、Gilson(10%ACN(0.1%TFA)/H
2Oから90%ACN(0.1%TFA)/H2O、12分)を用いて精製して、化合物
Int−30cを白色固体として得た。LCMS分析、C16H20BrNO4の計算値
:369.06;実測値:370.05(M+1)+。
実施例48に記載の化合物Int−29bおよび化合物Int−29cと実質的に同じ
方法に従い、そして段階Bにおいて化合物Int−29aに代えて化合物Int−30c
を用い、化合物Int−30dおよび化合物Int−30eを製造した。LCMS分析、
C24H26F2N2O5の計算値:460.18;実測値:461.08(M+1)+
。
化合物94についての実施例36に記載のものと実質的に同じ方法に従い、そして段階
Hにおいて化合物Int−21gに代えて化合物Int−30dを用いることで、化合物
112を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.56(s、1
H);8.52(s、1H);7.36−7.40(m、1H);6.82−6.87(
m、2H);4.64−4.67(m、2H);4.40(1H);4.25(d、J=
10.8、1H);3.26(s、3H);1.47−1.97(8H);1.37(s
、3H)。LCMS分析、C24H26F2N2O5の計算値:446.16;実測値:
447.07(M+1)+。
Hにおいて化合物Int−21hに代えて化合物Int−30eを用いることで、化合物
113を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.56(s、1
H);8.47(s、1H);7.32−7.40(m、1H);6.81−6.86(
m、2H);4.67−4.69(m、2H);4.37(1H);4.22(d、J=
10.8、1H);3.27(s、3H);1.47−1.97(8H);1.37(s
、3H)。LCMS分析、C24H26F2N2O5の計算値:446.16;実測値:
447.07(M+1)+。
階Bにおいてヨードメタンに代えて1−ブロモ−2−メトキシエタンを用いることで、化
合物114を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.42(s
、1H);8.37(s、1H);7.36−7.40(m、1H);6.82−6.8
7(m、2H);4.67(d、、J=4.8,2H);4.35(1H);4.22(
d、J=11.2、1H);3.63−3.65(m、2H);3.49−3.53(m
、2H);3.42(s、3H);3.28(s、3H);1.43−1.97(8H)
;1.39(s、3H)。LCMS分析、C25H28F2N2O6の計算値:490.
19;実測値:491.06(M+1)+。
階Bにおいてヨードメタンに代えて1−ブロモ−2−メトキシエタンを用いることで、化
合物115を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.42(s
、1H);8.39(s、1H);7.34−7.40(m、1H);6.79−6.8
6(m、2H);4.67(d、、J=4.4,2H);4.40(1H);4.23(
d、J=10.8、1H);3.62−3.66(m、2H);3.49−3.53(m
、2H);3.42(s、3H);3.27(s、3H);1.43−1.97(8H)
;1.39(s、3H)。LCMS分析、C25H28F2N2O6の計算値:490.
19;実測値:491.06(M+1)+。
階Bにおいてヨードメタンに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、
化合物116を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.46(
s、1H);8.44(s、1H);7.36−7.39(m、1H);6.81−6.
86(m、2H);4.67(d、、J=4.4、2H);4.38(1H);4.22
(d、J=10.8、1H);3.58−3.62(m、2H);3.29−3.41(
4H);3.25(6H);1.43−1.97(8H);1.38(s、3H)。LC
MS分析、C25H28F2N2O6の計算値:504.21;実測値:505.11(
M+1)+。
階Bにおいてヨードメタンに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、
化合物117を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.46(
s、1H);8.44(s、1H);7.36−7.41(m、1H);6.81−6.
86(m、2H);4.67(d、、J=4.4、2H);4.38(1H);4.22
(d、J=10.8、1H);3.58−3.62(m、2H);3.29−3.41(
4H);3.25(6H);1.43−1.97(8H);1.38(s、3H)。LC
MS分析、C25H28F2N2O6の計算値:504.21;実測値:505.11(
M+1)+。
0dに代えて化合物Int−22を用いて、化合物Int−31を製造した。LCMS分
析、C16H22BrNO4の計算値:371.06;実測値:372.95(M+1)
+。
階Aにおいて化合物Int−21eに代えて化合物Int−31を用いることで、化合物
118を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.60(s、1
H);8.54(s、1H);7.36−7.40(m、1H);6.82−6.87(
m、2H);4.65−4.73(m、2H);4.52(d、J=11.2、1H);
4.30(d、J=10.8、1H);3.17(s、3H);1.48−2.02(1
0H);1.43(s、3H)。LCMS分析、C24H26F2N2O5の計算値:4
60.18;実測値:461.16(M+1)+。
おいて化合物Int−21eに代えて化合物Int−31を用いることで、化合物119
を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.60(s、1H);
8.55(s、1H);7.36−7.40(m、1H);6.82−6.87(m、2
H);4.64−4.73(m、2H);4.52(d、J=11.2、1H);4.3
0(d、J=10.8、1H);3.16(s、3H);1.48−2.02(10H)
;1.43(s、3H)。LCMS分析、C24H26F2N2O5の計算値:460.
18;実測値:461.16(M+1)+。
トリ−O−アセチル−D−グルカール(10.0g、36.7mmol)のCH2Cl
2(100mL)中溶液を撹拌しながら、それに0℃でトリエチルシラン(5.13g、
44.1mmol)および三フッ化ホウ素・エーテラート(5.21g、36.7mmo
l)を加えた。混合物をこの温度で2時間撹拌した。0.2N HCl水溶液100mL
およびCH2Cl2 200mLを加えることで、それを反応停止した。有機相を分離し
、無水Na2SO4で脱水した。それを減圧下に濃縮し、得られた残留物を、40%Et
OAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、
化合物Int−32aを無色油状物として得た。LCMS分析、C10H14O5の計算
値:214.08;実測値:237.07(M+Na)+。
化合物Int−32a(6.8g、31.7mmol)のMeOH(100mL)中溶
液に、ナトリウムメタノレート(0.686g、3.17mmol)を加えた。反応液を
室温で終夜撹拌した。それを濃縮した。得られた残留物を、80%EtOAc/ヘキサン
で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int−3
2bを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ5.81
−5.89(2H);4.16−4.24(3H);3.89(dd、J=3.2、5.
6Hz、1H);3.83(dd、J=3.2、5.6Hz、1H);3.34−3.3
8(m、1H)、2.67(2H)。
化合物Int−32b(3.5g、26.9mmol)のMeOH(120mL)中溶
液に、10重量%炭素担持パラジウム(2.86g、2.69mmol)を加えた。混合
物をH2風船下に終夜撹拌した。それをセライトによって濾過した。濾液を濃縮して、化
合物Int−32cを無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3
):δ3.93(dd、J=0.8、9.6Hz、1H);3.84(dd、J=2.4
、9.2Hz、1H);3.78(dd、J=4.0、5.6Hz、1H);3.54−
3.59(m、1H);3.36−3.43(m、1H);3.13−3.16(m、1
H);2.84(広い、1H);2.12−2.15(m、1H);1.67−1.74
(m、2H);1.41−1.49(m、1H)。
化合物Int−32c(3.0g、22.70mmol)のDMF(40mL)中溶液
に、イミダゾール(4.64g、68.10mmol)およびtert−ブチルジメチル
クロロシラン(4.45g、29.50mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌
した。それに、H2O 200mLを加えた。水層をEtOAc 200mLで2回抽出
した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、15%E
tOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して
、化合物Int−32dを無色油状物として得た。LCMS分析、C12H26O3Si
の計算値:246.17;実測値:247.17(M+H)+。
化合物Int−32d(5.0g、20.29mmol)のCH2Cl2(150mL
)およびDMSO(30mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(6.16g、60.
9mmol))およびPySO3錯体(6.46g、40.6mmol)を加えた。10
分後、氷浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物に、H2O 100
mLおよびCH2Cl2 100mLを加えた。有機相を分離し、水層をCH2Cl2
50mLで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。得られた
残留物を、10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製して、化合物Int−32eを無色油状物として得た。LCMS分析、C
12H26O3Siの計算値:244.40;実測値:245.33(M+H)+。
2−(トリメチルシリル)酢酸エチル(4.98g、31.1mmol)の(150m
L)THF中溶液に−78℃で、2NリチウムジイソプロピルアミドのTHF中溶液(1
7.10mL、34.2mmol)を滴下した。反応混合物を15分間撹拌し、化合物I
nt−32e(3.8g、15.55mmol)を加えた。反応混合物を3時間かけて昇
温させて40℃とし、飽和NH4Cl水溶液100mLを加えることで反応停止した。混
合物を酢酸エチル150mLで2回抽出し、合わせた有機抽出液をブライン150mLで
洗浄した。MgSO4での脱水および濾過後、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物
を、15%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
いて精製して、化合物Int−32fを無色油状物として得た。LCMS分析、C16H
30O4Siの計算値:314.19;実測値:315.12(M+H)+。
−78℃に冷却した化合物Int−32f(4.0g、12.72mmol)の(12
0mL)CH2Cl2中溶液に、1N水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン(28
.0mL、28.0mmol)を加えた。反応液を−78℃で1時間撹拌し、次に昇温さ
せて0℃とした。この時点で、飽和ロッシェル塩溶液100mLを加えることで、それを
反応停止した。混合物を室温で1時間撹拌した。有機相を分離した。それをブライン50
mLで洗浄し、濃縮して、化合物Int−32gを無色油状物として得た。LCMS分析
、C14H28O3Siの計算値:272.18;実測値:255.05(M−H2O)
+。
化合物Int−32g(1.0g、3.67mmol)のTHF(36mL)中溶液に
、0℃でトリエチルアミン(1.11g、11.01mmol)と次にメタンスルホニル
クロライド(0.84g、7.34mmol)を加えた。反応液を0℃で1時間撹拌した
。それをEtOAc 100mLで希釈し、0.2N HCl水溶液100mLで3回洗
浄し、次にブライン100mLで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮した。得られた粗メシ
レートを、THF 10mLに溶かし、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
.53mmol)を冷却して0℃とした。これに、トリブチルスタンナン(1.993g
、6.85mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間撹拌した。それを冷却して−7
8℃とし、上記のメシレート溶液を注射器によって加えた。反応液を−78℃で30分間
撹拌した。それを20%EtOAc/ヘキサン150mLで希釈し、水150mLで洗浄
した。有機相を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、最初にヘキサンで溶離してBu3
SnHを除去し、次に10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを用いて精製して、化合物Int−32hを無色油状物として得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3):δ5.40−5.43(m、1H);4.52−
4.54(m、1H);3.91−3.98(2H);3.76−3.90(m、2H)
;3.62−3.68(m、2H);2.31−2.37(m、2H);2.11−2.
18(m、2H);1.58−1.70(m、6H);1.44(m、6H);1.30
−1.37(m、6H);0.86−1.00(19H);0.09−0.11(6H)
。
化合物Int−1(810mg、2.51mmol))および化合物Int−32h(
1.50g、2.75mmol)のACN(25mL)中溶液に0℃で、塩化第一スズ(
763mg、4.02mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、30分間撹拌
した。それに飽和NH4Cl水溶液20mLを加えた。得られた混合物を室温で5分間撹
拌した。これを30%EtOAc/ヘキサン100mLで希釈し、水100mLで洗浄し
た。有機相を分離し、濾過した。母液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、10%Et
OAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、
化合物Int−33aを無色油状物として得た。LCMS分析、C28H40BrNO5
Siの計算値:577.19;実測値:578.12(M+H)+。
化合物Int−33a(755mg、1.305mmol)の無水酢酸(6mL、63
.5mmol)中溶液に、トリエチルアミン(660mg、6.52mmol)およびN
,N−ジメチルピリジン−4−アミン(80mg、0.652mmol)を加えた。反応
液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、20%EtO
Ac/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化
合物Int−33bを無色フィルム状物として得た。LCMS分析、C30H42BrN
O6Siの計算値:619.20;実測値:620.16(M+H)+。
化合物Int−33b(800mg、1.289mmol)のTHF(12mL)中溶
液を撹拌しながら、それに1Nフッ化テトラブチルアンモニウム/THF(2578μL
、2.58mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。それを濃縮して、ほと
んどのTHFを除去した。得られた残留物を、50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行う
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int−33cを無色泡
状物として得た。LCMS分析、C30H42BrNO6の計算値:505.11;実測
値:505.96(M+H)+。
化合物Int−33c(70mg、0.138mmol)のTHF(10mL)中溶液
に0℃で、トリエチルアミン(42.0mg、0.415mmol)およびメタンスルホ
ニルクロライド(31.7mg、0.276mmol)を加えた。混合物をこの温度で1
5分間撹拌した。それをEtOAc 20mLで希釈した。有機相を0.5N HCl
20mLで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過後、それを濃縮した。得られた残留物
を、DMF 2mLに溶かし、ヨウ化ナトリウム(207mg、1.382mmol)を
加えた。反応液を70℃で30分間撹拌した。冷却して室温とした後、それを、Gils
on(10%ACN(0.1%TFA)/H2Oから90%ACN(0.1%TFA)/
H2O、12分)を用いて精製して、所望のヨード中間体を得た。この中間体をDMF
2mLに溶かし、次に炭酸セシウム(225mg、0.691mmol)を加えた。反応
混合物を70℃で30分間撹拌した。それを冷却して室温とし、Gilson(10%A
CN(0.1%TFA)/H2Oから90%ACN(0.1%TFA)/H2O、12分
)を用いて精製して、化合物Int−33dを白色固体として得た。LCMS分析、C1
7H20NO5の計算値:397.05;実測値:398.02(M+H)+。
化合物Int−33d(40mg、0.101mmol)のMeOH(2mL)中混合
物を撹拌しながら、それに炭酸カリウム(45mg,0.303mmol)を加えた。混
合物を室温で1時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた残留物を、DMSO 3
mLに溶かした。これを、Gilson(10%ACN(0.1%TFA)/H2Oから
90%ACN(0.1%TFA)/H2O、12分)を用いて精製して、所望のアルコー
ル中間体を得て、それをCH2Cl2 3mLに溶かした。デス−マーチンペルヨージナ
ン(79mg、0.187mmol)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌した。それ
に、水1滴を加え、得られた反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残
留物を、DMSO 3mLに溶かした。それを、Gilson(10%ACN(0.1%
TFA)/H2Oから90%ACN(0.1%TFA)/H2O、12分)を用いて精製
して、化合物Int−33eを白色固体として得た。LCMS分析、C15H16BrN
O4の計算値:353.03;実測値:353.97(M+H)+。
化合物Int−33e(20mg、0.056mmol)、N−エチル−N−イソプロ
ピルプロパン−2−アミン(21.89mg、0.169mmol)、(2,4−ジフル
オロフェニル)メタンアミン(12.12mg、0.085mmol)および(オキシビ
ス(2,1−フェニレン))ビス(ジフェニルホスフィン)(6.08mg、0.011
mmol)のDMSO(1mL)中混合物に、ジアセトキシパラジウム(2.54mg、
0.011mmol)を加えた。上記混合物に、室温でCO風船により20分間にわたり
COを流し、CO風船下に80℃で2時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、Gil
son(10%ACN(0.1%TFA)/H2Oから90%ACN(0.1%TFA)
/H2O、12分)を用いて直接精製して、カルボニル化生成物を得て、それを次にMe
OH 2mLに溶かした。これに、10%Pd/炭素10mgを加えた。反応液をH2風
船下に室温で3時間撹拌した。それを濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物
を、20%EtOAc/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用いて精製して、化合物Int−33fを白色固体として得た。LCMS分析、C23
H24F2N2O5の計算値:446.17;実測値:447.12(M+H)+。
実施例36に記載の化合物94と実質的に同じ方法に従い、そして段階Hにおいて化合
物Int−21gに代えて化合物Int−33fを用いることで、化合物120を製造し
た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.36(s、1H);8.47
(s、1H);7.36−7.40(m、1H);6.81−6.87(m、2H);4
.68(d、J=8.4Hz、2H);4.20(m、2H);4.13(dd、J=4
.8、9.2Hz、1H);3.99(dd、、J=4.8、9.2Hz、1H);3.
56(m、1H);2.45−2.48(m、1H);2.27(m、1H);1.85
(m、1H);1.65(m、1H);1.54(m、1H);0,91(t、J=5.
6、3H)。LCMS分析、C22H22F2N2O5の計算値:432.15;実測値
:433.07(M+1)+。
化合物Int−8a(4.85g、7.19mmol)のCH2Cl2(71.9mL
)中溶液に、ヒューニッヒ塩基(6.28mL、35.9mmol)と次にクロロメチル
メチルエーテル(2.457mL、32.3mmol)およびDMAP(0.044g、
0.359mmol)を加えた。反応液を室温で72時間撹拌した。完了後、揮発分を減
圧下に除去した。得られた残留物を、ヘキサン/EtOAc(100%ヘキサン5分間;
30分かけて30%EtOAc/ヘキサンへの勾配、定組成5分間)で溶離を行うISC
O、順相HP Goldシリカゲル(120g)を用いて精製して、化合物Int−34
aを無色油状物として得た。LCMS分析、C39H48BrNO5Siの計算値:71
7.25;実測値:717.81(M+1)+。
化合物Int−34a(4.35g、6.05mmol)のTHF(30.3mL)中
溶液に、TBAF(1M THF中溶液)(18.16mL、18.16mmol)を加
えた。反応液を室温で2時間撹拌した。完了後、揮発分を減圧下に除去した。得られた残
留物を、ヘキサン/EtOAc(100%ヘキサン5分間;25分かけての100%Et
OAc/ヘキサンへの勾配、定組成10分間)で溶離を行うISCO、順相HP Gol
dシリカゲル(80g)を用いて精製して、化合物Int−34bを無色油状物として得
た。LCMS分析、C23H30BrNO5の計算値:479.13;実測値:480.
01(M+1)+。
化合物Int−34b(3g、6.24mmol)のTHF(62.4mL)中溶液に
、ヒューニッヒ塩基(3.27mL、18.73mmol)を加えた。それを冷却して0
℃とし、メタンスルホニルクロライド(0.888mL、11.24mmol)を加えた
。反応液を0℃で30分間撹拌した。それをヘキサン60mLで希釈し、濾過した。濾液
を減圧下に濃縮した。得られた残留物をアジ化ナトリウム(4.06g、62.4mmo
l)と混合し、DMF(62.4mL)を加えた。得られた混合物を60℃で1時間加熱
した。反応液を放冷して室温とした。それを50%EtOAc/ヘキサン500mLで希
釈し、水300mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮した。得られた残留物を、35分でEtOAc/ヘキサン0%から35%で溶離を行
うシリカゲルカラム(120g)を用いて精製して、化合物Int−34cを得た。LC
MS分析、C23H29BrN4O4の計算値:504.14;実測値:505.08(
M+1)+。
化合物Int−34c(2.4g、4.75mmol)のTHF/t−BuOH/水(
5:5:1)(47.3mL)中溶液に、4−メチルモルホリンn−オキサイド(0.6
12g、5.22mmol)と次に4重量%四酸化オスミウム水溶液(8.93mL、0
.712mmol)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌した。これに、固体Na2S
2O5 30gを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。内容物を50%EtOAc/
ヘキサン300mLで希釈した。褐色固体を濾去した。濾液を水で洗浄し、濃縮した。得
られた残留物を、30分間かけての0%から100%EtOAc/ヘキサン、100%5
分間で溶離を行うシリカゲルカラム(120g)を用いて精製して、化合物Int−34
dを無色油状物として得た。LCMS分析、C23H31BrN4O6の計算値:538
.14;実測値:539.09(M+1)+。
化合物Int−34d(2.2g、4.08mmol)および4−メチルベンゼン−1
−スルホニルクロライド(1.555g、8.16mmol)の混合物に、ピリジン(2
0.39mL)を加えた。反応溶液を室温で7時間撹拌した。これに、MeOH 20m
Lを加えた。それを室温で20分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留
物をCH2Cl2 200mLで希釈し、0.5N HCl(水溶液)100mLで2回
洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン
/EtOAc(100%ヘキサン5分間;25分間かけての100%EtOAc/ヘキサ
ンへの勾配、定組成5分間)で溶離を行うISCO、順相HP Goldシリカゲル(1
20g)を用いて精製して、化合物Int−34eを得た。LCMS分析、C16H23
BrN4O5の計算値:430.09;実測値:431.00(M+1)+。
化合物Int−34e(1.55g、3.59mmol)のCH2Cl2(71.9m
L)中溶液に室温でN2下、デス−マーチンペルヨージナン(3.05g、7.19mm
ol)を少量ずつ加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、水1mLを加
え、しばらくの間撹拌した。次に、反応液をEtOAc 50mLで希釈した。固体を濾
去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン/EtOAc(100%
ヘキサン5分間;15分かけての100%EtOAcへの勾配、定組成10分間)で溶離
を行うISCO、順相HP Goldシリカゲル(120g)を用いて精製して、化合物
Int−34fを得た。LCMS分析、C16H21BrN4O5の計算値:428.0
7;実測値:429.00(M+1)+。
化合物Int−34f(1.4g、3.26mmol)およびEt3N(2.273m
L、16.31mmol)のTHF(26.1mL)および水(6.52mL)中溶液に
、Ρh3Ρ(1.711g、6.52mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した
。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を、アセトニトリル((0.1%TFA)
)/水(0%水2分間;30分間かけて100%ACN/水への勾配、定組成5分間)で
溶離を行うISCO、逆相HP Gold C18(100g)を用いて精製した。関係
する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合物Int−34gを得た。LCMS分析
、C16H23BrN2O5の計算値:402.08;実測値:402.98(M+1)
+。
化合物Int−34g・TFA塩型(1.641g、3.29mmol)のCH2Cl
2(49.8mL)およびMeOH(9.96mL)中混合物に、水素化ホウ素シアノナ
トリウム(0.413g、6.57mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した
。混合物をHOAc 1mLを滴下することで混合物を反応停止し、次に減圧下に濃縮し
た。得られた残留物を、アセトニトリル(0.1%TFA含有)/水(0%水4分間;3
0分かけての40%ACN/水への勾配、定組成5分間)で溶離を行うISCO、逆相H
P Gold C18(275g)を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧下に
溶媒留去して、化合物Int−34hを無色油状物として得た。LCMS分析、C16H
23BrN2O4の計算値:386.08;実測値:387.00(M+1)+。
化合物Int−34h・TFA塩型(600mg、1.197mmol)のCH2Cl
2(12mL)中混合物に、トリエチルアミン(1001μL、7.18mmol)と次
にクロルギ酸ベンジル(342μL、2.394mmol)を滴下した。混合物を室温で
2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機分画を
ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残留物を、ヘキサン/EtOAc(100%ヘキサン5分間;20分かけての100%
EtOAcへの勾配、定組成10分間)で溶離を行うISCO、順相HP Goldシリ
カゲル(40g)を用いて精製して、化合物Int−34iを得た。LCMS分析、C2
4H29BrN2O6の計算値:520.12;実測値:521.03(M+1)+。
化合物Int−34i(527mg、1.011mmol)のMeOH(10mL)中
溶液に、12N HCl水溶液2mLを加えた。反応液を60℃で5時間撹拌した。揮発
分を減圧下に除去した。得られた残留物を、EtOAcに溶かし、Et3Nを滴下するこ
とで中和した。得られた混合物を水と次にブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO
4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、CH2Cl2/MeOH(
100%CH2Cl25分間;24分間かけての10%MeOH/CH2Cl2への勾配
、定組成5分間)で溶離を行うISCO、順相HP Goldシリカゲル(80g)を用
いて精製して、化合物Int−34jを得た。LCMS分析、C22H25BrN2O5
の計算値:476.09;実測値:477.05(M+1)+。
化合物Int−34j(482mg、1.010mmol)のCH2Cl2(20mL
)中溶液に室温でN2下に、デス−マーチンペルヨージナン(557mg、1.313m
mol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、飽和
Na2CO3水溶液で洗浄した。有機懸濁液を減圧下に濃縮した。得られた残留物に、C
H2Cl2 10mLを加えた。固体を濾過によって回収して、化合物Int−34kを
得た。濾液を、ヘキサン/EtOAc(100%ヘキサン5分間;35分間かけての10
0%EtOAcへの勾配、定組成6分間)で溶離を行うISCO、順相HP Goldシ
リカゲル(80g)カラムによって精製して、追加の化合物Int−34kを白色固体と
して得た。LCMS分析、C22H23BrN2O5の計算値:474.08;実測値:
475.03(M+1)+。
化合物Int−34k(93.7mg、0.197mmol)、N−エチル−N−イソ
プロピルプロパン−2−アミン(105μL、0.591mmol))、(2,4−ジフ
ルオロフェニル)メタンアミン(42.3μL、0.355mmol)および(オキシビ
ス(2,1−フェニレン))ビス(ジフェニルホスフィン)(42.5mg、0.079
mmol)のDMSO(5mL)中混合物に、ジアセトキシパラジウム(17.70mg
、0.079mmol)を加えた。混合物にCO風船で30分間流した。次に、混合物を
CO風船下に90℃で1時間加熱した。反応混合物を、アセトニトリル/水/0.05%
TFA(10分以内に20%から90%有機層、次に2分以内に100%とする。20m
L/分)で溶離を行う分取HPLC(逆相、YMC−Pack ODS C−18 10
0×20mm)を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合
物Int−34lをそれのラセミ混合物として得た。この取得物をキラル分取SFC(C
hiralPak AS、30×250mm、70mL/分、100バール、50%Me
OH(0.2%NH4OH)/CO2、35℃)によって分割して、化合物Int−34
lのエナンチオマーA(最初に溶出)および化合物Int−34lのエナンチオマーB(
2番目に溶出)を得た。LCMS分析、C30H29F2N3O6の計算値:565.2
0;実測値:566.16(M+1)+。
化合物Int−34lのエナンチオマーA(8.8mg、0.016mmol)のMe
OH(2mL)中溶液に、10重量%Pd−C(2.484mg、2.334μmol)
を加えた。混合物をH2風船下に1時間撹拌した。完了後、触媒を濾去した。濾液を減圧
下に濃縮して、化合物Int−34mのエナンチオマーAを淡黄色固体として得た。LC
MS分析、C22H23F2N3O4の計算値:431.17;実測値:432.11(
M+1)+。
化合物Int−34mのエナンチオマーA(7.5mg、0.017mmol)および
塩化リチウム(7.37mg、0.174mmol)のDMF(435μL)中混合物を
100℃で2時間加熱した。完了後、それを冷却し、DMSO 1mLで希釈した。粗取
得物を、アセトニトリル/水/0.1%TFA(10分以内に0%から70%有機層、次
に2分以内に100%とする。20mL/分)で溶離を行う分取HPLC(逆相、YMC
−Pack ODS C−18 100×20mm)を用いて精製した。関係する分画を
蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合物121を淡黄色固体として得た。1H NMR(
500MHz、CD3OD):δ10.3(brs、1H);8.50(s、1H);7
.41−7.45(m、1H);6.93−6.99(m、2H);4.93−5.02
(m、1H);4.51−4.67(m、3H);4.02−4.07(m、1H);3
.36−3.45(m、1H);3.13−3.24(m、1H);2.60−2.75
(m、1H);1.83−1.93(m、1H);1.52−1.68(m、2H);1
.48(s、3H)。LCMS分析、C21H21F2N3O4の計算値:417.15
;実測値:418.11(M+1)+。
方法を用いて、化合物Int−34lのエナンチオマーBから化合物122を製造した。
1H NMR(500MHz、CD3OD):δ10.3(brs、1H);8.50(
s、1H);7.41−7.45(m、1H);6.93−6.99(m、2H);4.
93−5.02(m、1H);4.51−4.67(m、3H);4.02−4.07(
m、1H);3.36−3.45(m、1H);3.13−3.24(m、1H);2.
60−2.75(m、1H);1.83−1.93(m、1H);1.52−1.68(
m、2H);1.48(s、3H)。LCMS分析、C21H21F2N3O4の計算値
:417.15;実測値:418.11(M+1)+。
化合物Int−34h(724mg、1.870mmol)のCH2Cl2(15mL
)およびMeOH(3mL)中混合物に、ホルムアルデヒド(696μL、9.35mm
ol)と次に水素化シアノホウ素ナトリウム(235mg、3.74mmol)を加えた
。混合物を室温で1時間撹拌した。完了後、酢酸(642μL、11.22mmol)を
混合物にゆっくり加えて、反応を停止した。混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物
を、アセトニトリル(0.05%TFA)/水(0.05%TFA)(0%水で4分間;
10分かけての60%ACN/水への勾配、定組成5分間)で溶離を行うISCO、逆相
HP Gold C18(150g)を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧下
に溶媒留去して、化合物Int−35aを無色油状物として得た。LCMS分析、C17
H25BrN2O4の計算値:400.10;実測値:401.01(M+1)+。
化合物Int−35a・TFA塩型(680mg、1.320mmol)のMeOH(
10mL)中溶液に、HCl(濃)(2mL、24.35mmol)を加えた。反応液を
60℃で5時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物をCH2Cl2に
再溶解し、Et3Nを滴下することで中和した。得られた残留物を、アセトニトリル(0
.05%TFA)/水(0.05%TFA)(0%水で4分間;10分かけての50%A
CN/水への勾配、定組成5分間)で溶離を行うISCO、逆相HP Gold C18
(150g)を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合物
Int−35bを無色油状物として得た。LCMS分析、C21H21F2N3O4の計
算値:356.07;実測値:357.01(M+1)+。
化合物Int−35b・TFA塩型(520mg、1.103mmol)の(22mL
)CH2Cl2中溶液を室温でN2下に撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージ
ナン(608mg、1.434mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。混
合物に水1滴を加え、5分間撹拌した。固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。得ら
れた残留物を、CH2Cl2/MeOH(25分かけての5%から10%MeOH/CH
2Cl2への勾配、定組成5分間)で溶離を行うISCO、順相HP Goldシリカゲ
ル(80g)を用いて精製して、化合物Int−35cを白色固体として得た。LCMS
分析、C15H19BrN2O3の計算値:354.06;実測値:355.01(M+
1)+。
化合物Int−35c(20mg、0.056mmol)、N−エチル−N−イソプロ
ピルプロパン−2−アミン(30.1μL、0.169mmol))、(2,4−ジフル
オロフェニル)メタンアミン(8.06μL、0.068mmol)および(オキシビス
(2,1−フェニレン))ビス(ジフェニルホスフィン)(18.19mg、0.034
mmol)のDMSO(1408μL)中混合物に、ジアセトキシパラジウム(7.58
mg、0.034mmol)を加えた。上記の反応液について、長い針から溶液にCO風
船で30分間流した。次に、混合物をCO風船下に90℃で1時間加熱した。反応液をD
MSO 2mLで希釈し、フィルターディスクで濾過した。濾液を、アセトニトリル(0
.05%TFA)/水(0.05%TFA)(10分以内に0%から70%有機層、次に
2分以内に100%とする。20mL/分)で溶離を行う分取HPLC(逆相、YMC−
Pack ODS C−18 100×20mm)を用いて精製した。関係する分画を蓄
積し、減圧下に溶媒留去して、化合物Int−35dをそれのラセミ混合物として得た。
この取得物をキラル分取SFC(ChiralPak OJ、20×250mm、50m
L/分、100バール、40%MeOH(0.2%NH4OH)/CO2、35℃)によ
って分割して、化合物Int−35dのエナンチオマーA(最初に溶出)および化合物I
nt−35dのエナンチオマーB(2番目に溶出)を得た。LCMS分析、C21H21
F2N3O4の計算値:445.18;実測値:446.14(M+1)+。
化合物Int−35dのエナンチオマーA(3.9mg、8.76μmol)および塩
化リチウム(7.42mg、0.175mmol)のDMF(292μL)中混合物を1
00℃で2時間加熱した。完了後、それを冷却し、DMSO 1mLで希釈した。粗取得
物を、アセトニトリル(0.05%TFA)/水(0.05%TFA)(10分以内に0
%から70%有機層、次に2分以内に100%とする。20mL/分)で溶離を行う分取
HPLC(逆相、YMC−Pack ODS C−18 100×20mm)を用いて精
製した。関係する分画を蓄積し、減圧下に溶媒留去して、化合物123を淡黄色固体とし
て得た。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ8.63(s、1H);7.4
3(m、1H);6.92−6.99(m、2H);4.81−5.16(m、2H);
4.57−4.69(m、2H);3.93−4.04(m、1H);3.47−3.5
7(m、1H);3.15−3.26(m、1H);3.07(s、3H);2.64−
2.75(m、1H);1.80−1.92(m、1H);1.60−1.73(m、2
H);1.52(s、3H)。LCMS分析、C21H21F2N3O4の計算値:43
1.17;実測値:432.12(M+1)+。
75mmol)のDMF(88μL)中混合物を100℃で2時間加熱した。完了後、そ
れを冷却し、DMSO 1mLで希釈した。粗取得物を、アセトニトリル(0.05%T
FA)/水(0.05%TFA)(10分以内に0%から70%有機層、次に2分以内に
100%とする。20mL/分)で溶離を行う分取HPLC(逆相、YMC−Pack
ODS C−18 100×20mm)を用いて精製した。関係する分画を蓄積し、減圧
下に溶媒留去して、化合物124を淡黄色固体として得た。1H NMR(500MHz
、CD3OD):δ8.63(s、1H);7.43(m、1H);6.92−6.99
(m、2H);4.81−5.16(m、2H);4.57−4.69(m、2H);3
.93−4.04(m、1H);3.47−3.57(m、1H);3.15−3.26
(m、1H);3.07(s、3H);2.64−2.75(m、1H);1.80−1
.92(m、1H);1.60−1.73(m、2H);1.52(s、3H)。LCM
S分析、C21H21F2N3O4の計算値:431.17;実測値:432.12(M
+1)+。
HIV複製阻害のアッセイ
このアッセイは、レポーター細胞系(MT4−gag−GFP)を用いて、各複製ラウ
ンドで感染する新たな細胞の数を定量する動態アッセイである。
感染多重度(MOI)で24時間にわたりHIV−1(NL4−3株)でバルク感染させ
た。次に、細胞をRPMI+10%FBSで1回洗浄し、RPMI+0%または10%ま
たは100%正常ヒト血清(NHS)に再懸濁させた。試験化合物を、ECHOにてDM
SOで連続希釈した。感染MT4−GFP細胞を、希釈した試験化合物を入れた透明底の
384ウェルのポリ−D−リジンをコーティングした黒色プレートに加えた。細胞を80
00細胞/ウェルで接種し、最終DMSO濃度は0.4%であった。感染細胞(緑色GF
P細胞)を、Acumen eX3を用いて、インキュベーションから24時間後および
48時間後の両方で定量した。48時間での感染細胞数を24時間での感染細胞数で割っ
た値を用いて、ウィルス増殖比(R0)を求めた。ウィルス増殖阻害パーセントを、[1
−(R−Rtripledrug)/(RDMSO−Rtripledrug)]×10
0によって計算した。化合物効力IPまたはIC50を、4−パラメータ用量応答曲線解
析によって求めた。
置換されたキノリジン誘導体は、HIVの阻害、HIVインテグラーゼの阻害、HIV
感染の治療および/またはHIV感染の可能性低下もしくは症状重度の軽減、ならびに細
胞に基づく系でのHIVウィルス複製および/またはHIVウィルス産生の阻害において
有用である。例えば、その置換されたキノリジン誘導体は、輸血、体液交換、噛みつき、
偶発的な針刺し、または手術その他の医療処置時の対象者血液への曝露などによる過去の
HIVへの曝露が疑われる場合のHIVによる感染を治療する上で有用である。
れたキノリジン誘導体またはそれの医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを投与
することを含む、対象者におけるHIV感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形
態において、投与される量は、対象者におけるHIVによる感染を治療または予防する上
で有効なものである。別の具体的な実施形態において、投与される量は、対象者における
HIVウィルス複製および/またはウィルス産生を阻害する上で有効なものである。1実
施形態において、HIV感染は進行してAIDSとなっている。
備および実施においても有用である。例えば、前記置換されたキノリジン誘導体は、より
強力な抗ウィルス化合物についての優れたスクリーニング手段である突然変異を有する抵
抗性HIV細胞系を確認する上で有用である。さらに、前記置換されたキノリジン誘導体
は、他の抗ウィルス剤のHIVインテグラーゼへの結合部位を確立または決定する上で有
用である。
対象者を治療する上で有用となり得る。
別の実施形態において、HIV感染を治療または予防するための本発明は、1以上の置
換されたキノリジン誘導体ではない別の治療剤の投与をさらに含むことができる。
たキノリジン誘導体(2以上の異なる置換されたキノリジン誘導体を含むことも可能)ま
たはそれの医薬として許容される塩もしくはプロドラッグ、および(ii)少なくとも一
つの置換されたキノリジン誘導体以外の別の治療剤を投与することを含み、投与される量
が一緒で、ウィルス感染を治療もしくは予防する上で有効なものである、対象者における
ウィルス感染の治療方法を提供する。
成物(もしくは複数組成物)は、例えば、順次、同時点、一緒、同時などのいずれの順序
でも投与可能である。そのような併用療法における各種活性剤の量は、異なる量(異なる
用量)であっても同じ量(同じ用量)であっても良い。従って、例として挙げると(それ
に限定されるものではない)、置換されたキノリジン誘導体および別の治療剤が、単一の
用量単位(例えば、カプセル、錠剤など)中に固定量(用量)で存在することができる。
間中に、少なくとも一つの置換されたキノリジン誘導体を投与するか、またはその逆を行
う。
治療剤は、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に
用いられる用量で投与される。
治療剤は、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に
用いられる用量より低い用量で投与される。
記別の治療剤は相乗的に作用し、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用
いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
療剤は、同じ組成物中に存在する。1実施形態において、この組成物は、経口投与に好適
である。別の実施形態において、この組成物は、静脈投与に好適である。別の実施形態に
おいて、この組成物は、皮下投与に好適である。さらに別の実施形態において、この組成
物は、非経口投与に好適である。
には、上記で挙げたものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
たは相乗的に作用し得る。相乗的組み合わせにより、1以上の薬剤の用量をより低くし、
および/または併用療法の1以上の薬剤の投与回数を減らすことができる。1以上の薬剤
の用量低減または投与回数低減により、治療法の効力を下げることなく治療法の毒性を下
げることができる。
療剤の投与によって、これら薬剤に対するウィルス感染の抵抗性を阻害することができる
。
もある。「抗HIV剤」は、HIV複製または感染に必要なHIV逆転写酵素または別の
酵素の阻害、HIV感染の治療もしくは予防、および/またはAIDSの治療、予防また
は発症もしくは進行の遅延で直接または間接に有効である薬剤である。HIV感染または
AIDSおよび/またはそれから生じるもしくはそれに関連する疾患もしくは状態の治療
、予防または発症もしくは進行の遅延において、抗HIV剤が有効であることは明らかで
ある。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時点および/または曝露後の時点を問わず、
HIV感染もしくはAIDSの治療に有用なHIV抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗感染薬
またはワクチンから選択される1以上の抗HIV剤の有効量と組み合わせて、効果的に投
与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用される好適なHIV抗ウィルス
剤には、例えば下記のような表Aに挙げたものなどがある。
オシド逆転写酵素阻害剤;II=インテグラーゼ阻害剤;nnRTI=非ヌクレオシド逆
転写酵素阻害剤。表に記載の薬物の一部は塩形態で使用される。例えば硫酸アバカビル、
硫酸インジナビル、硫酸アタザナビル、メシル酸ネルフィナビルである。
ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリンおよびロピナ
ビルから選択される。
される。
。
て使用される。
み合わせて使用される。
される。
せて使用される。
て使用される。
せて使用される。
される塩もしくはプロドラッグ;(ii)医薬として許容される担体;および(iii)
ラミブジン、アバカビル、リトナビルおよびロピナビルまたはそれらの医薬として許容さ
れる塩もしくはプロドラッグから選択される1以上の別の抗HIV剤を含む医薬組成物で
あって、成分(i)および(iii)の存在量が、一緒で、処置を必要とする対象者にお
けるHIVによる感染の治療もしくは予防またはAIDSの治療、予防または発症もしく
は進行の遅延において有効である医薬組成物を提供する。
の治療もしくは予防またはAIDSの治療、予防または発症もしくは進行の遅延のための
方法であって、対象者に対して、(i)式(I)の化合物またはそれの医薬として許容さ
れる塩もしくはプロドラッグおよび(ii)ラミブジン、アバカビル、リトナビルおよび
ロピナビルまたはそれらの医薬として許容される塩もしくはプロドラッグから選択される
1以上の別の抗HIV剤を投与することを有し、成分(i)および(ii)の投与される
量が一緒で、処置を必要とする対象者におけるHIVによる感染の治療もしくは予防また
はAIDSの治療、予防または発症もしくは進行の遅延において有効である方法を提供す
る。
ス剤に限定されず、原則的にAIDSの治療または予防に有用な任意の医薬組成物との任
意の組み合わせが含まれることが理解される。HIV抗ウィルス剤および他の作用剤は、
典型的に当分野で報告されている通常の用量範囲およびレジメンに従ってこれらの組み合
わせで用いられ、例えば、Physicians′ Desk Reference、
Thomson PDR、 Thomson PDR、第57版(2003)、第58版
(2004)、第59版(2005)などに記載の用量が含まれる。これらの組み合わせ
において、本発明の化合物の用量範囲は、上に記載されたものと同じである。
および投与法は、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投与法;対
象者の年齢、性別および全身健康状態;ならびにウィルス感染または関連疾患もしくは障
害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、置換されたキノ
リジン誘導体(1種類または複数種)と他の薬剤(1種類または複数種)は、同時に投与
してもよく(すなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方)、逐次
投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合(例
えば、ある成分は1日1回投与され、別の成分は6時間毎に投与される)、または医薬組
成物が異なる場合(例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である)、特
に有用である。従って、別々の製剤を含むキットが好都合である。
対象者に投与する場合、置換されたキノリジン誘導体は、医薬として許容される担体ま
たはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも
一つの置換されたキノリジン誘導体と、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提
供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図される
投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤(固形物充填型、半固形物充填型または液状
物充填型のいずれか)、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロッ
プ剤、懸濁剤などに関して好適に選択された適しており、かつ、慣用的な製薬実務に整合
する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与
では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の医薬として許容される不活性な担体、例え
ば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン
酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液状形態
)などと合わされ得る。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カ
シェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約0.5から約9
5パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適し
た固体製剤として使用され得る。
色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然
糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナト
リウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げ
られる。潤滑剤の中でも、このような製剤における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプ
ン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤および
フレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。
は水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
ことが意図された固体製剤を含むものである。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤お
よび乳剤が挙げられる。
アバターなど)を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させ
た均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化さ
せる。
ために任意の1以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製
剤化し得る。徐放に好適な製剤としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層また
は制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリッ
クスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。
単位製剤である。かかる形態において、製剤は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分
される。
とができ、本発明の組成物は、1実施形態において、重量または容量基準で約0.1%か
ら約99%の置換されたキノリジン誘導体(1種類または複数種)を含むものであり得る
。種々の実施形態において、本発明の組成物は、1実施形態において、重量または容量基
準で約1%から約70%または約5%から約60%の置換されたキノリジン誘導体(1種
類または複数種)を含むものであり得る。
/哺乳動物(例えば、ヒト)の体重kgの用量範囲で経口的に投与することができる。一
つの用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に1日当たり0.01から500m
g/体重kgである。別の用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に1日当たり
0.1から100mg/体重kgである。経口投与の場合、組成物は、活性成分1.0か
ら500ミリグラム、特に治療される対象者の症状に合わせて用量を調節するために、活
性成分1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250
、300、400、および500ミリグラムを含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提
供することができる。特定の対象者に対する具体的な用量レベルおよび投与回数は多様で
あってよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、
年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、併用薬物、
具体的な状態の重度、ならびに治療を受ける宿主を含む様々な要因によって決まる。
施形態では、1日用量を1回で投与する。別の実施形態では、総1日用量を、24時間の
期間で2回の分割用量で投与する。別の実施形態では、総1日用量を、24時間の期間で
3回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、総1日用量を、24時間の期間で
4回の分割用量で投与する。
施形態において、単位用量の置換されたキノリジン誘導体を、1日1回投与することがで
きる。別の実施形態において、単位用量の置換されたキノリジン誘導体を、週に2回投与
することができる。別の実施形態において、単位用量の置換されたキノリジン誘導体を、
週に1回投与することができる。さらに別の実施形態において、単位用量の置換されたキ
ノリジン誘導体を、二週間に1回投与することができる。別の実施形態において、単位用
量の置換されたキノリジン誘導体を、月に1回投与することができる。さらに別の実施形
態において、単位用量の置換されたキノリジン誘導体を、2ヶ月に1回投与することがで
きる。別の実施形態において、単位用量の置換されたキノリジン誘導体を、3ヶ月ごとに
1回投与することができる。さらに別の実施形態では、単位用量の置換されたキノリジン
誘導体を、6ヶ月ごとに1回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の
置換されたキノリジン誘導体を、年に1回投与することができる。
ならびに治療される症状の重度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節され
る。本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される1以上のさ
らなる治療用薬剤を含むものであり得る。
一態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの置換されたキノリジン誘
導体または前記化合物の医薬として許容される塩もしくはプロドラッグと、医薬として許
容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
は前記化合物の医薬として許容される塩もしくはプロドラッグと、ある量の上記の少なく
とも一つのさらなる治療用薬剤を含むキットであって、当該2種類以上の活性成分の量で
所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。1実施形態では、1以上の置換された
キノリジン誘導体と1以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器内に提供される。1実施形態
では、1以上の置換されたキノリジン誘導体と1以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器
に提供される。
よって限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態はいずれも本発明の範囲に
包含される。実際に、本明細書において示されたり記載されているもの以外の本発明の各
種変更形態は当業者には明らかとなろうし、添付の特許請求の範囲に包含されるものとす
る。
って本明細書に組み込まれる。
Claims (22)
- 下記式を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
Xは、単結合、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよび−N(R6)C(O)
−から選択され;
Yは、単結合またはC1−C3アルキレンであり;
R1は、C6−C10アリール、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよび9員
もしくは10員の二環式ヘテロアリールから選択され、前記C6−C10アリール基、前
記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基および前記9員もしくは10員の二環式ヘ
テロアリール基はそれぞれ、3個以下のR8基で置換されていても良く;
R2は、H、C1−C6アルキル、−N(R11)2もしくは−OR7であるか、また
はR2およびR4がそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、5から8員の
単環式シクロアルキル基、5から8員の単環式複素環アルキル基、5から8員の単環式複
素環アルケニル基または8から11員の二環式複素環アルキルを形成することができ、前
記5から8員の単環式シクロアルキル基、前記5から8員の単環式複素環アルキル基、前
記5から8員の単環式複素環アルケニル基および前記8から11員の二環式複素環アルキ
ル基は、3個以下の同一であっても異なっていても良いR8基で置換されていても良く;
R3は、H、C1−C6アルキル、−N(R11)2または−OR7であり;
R4は、H、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6ア
ルキル)、−N(R11)2および−OR7から選択され、ただしR2および/またはR
3が−N(R11)2である場合、R4はH以外であり;
R5は、H、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6ア
ルキル)、−N(R11)2および−OR7から選択されであり、ただし、R2および/
またはR3が−N(R11)2である場合、R5はH以外であり;
R6の各場合は独立に、HまたはC1−C6アルキルであり;
R7の各場合は独立に、H、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−O−
(C1−C6アルキル)およびC3−C7シクロアルキルから選択され;
R8の各場合は独立に、C1−C6アルキル、ハロ、−OR6、−SR6、C1−C6
ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−
CN、−NO2、−N(R6)2、−C(O)OR7、−C(O)N(R7)2および−
NHC(O)R7から選択され;
R9は、H、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル,
−C1−C6アルキル−NR6−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、−C
1−C6ヒドロキシアルキルから選択され;
R10は、H、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル
,−C1−C6アルキル−NR6−C1−C6アルキル、−C1−C6ハロアルキル、−
C1−C6ヒドロキシアルキルから選択され;
R11の各場合は独立に、H、C1−C6アルキル、−S(O)2R12および−C(
O)R12から選択され;
R12の各場合は独立に、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C6−C
10アリール、4から7員の単環式複素環アルキル、8から11員の二環式複素環アルキ
ル、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールおよび9員もしくは10員の二環式ヘテロ
アリールから選択され、前記C3−C7シクロアルキル基、前記C6−C10アリール基
、4から7員の単環式複素環アルキル、前記8から11員の二環式複素環アルキル基、前
記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基および前記9員もしくは10員の二環式ヘ
テロアリール基はそれぞれ、3個以下のR8基で置換されていても良い。] - Xが−NHC(O)−である請求項1に記載の化合物。
- Xが5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
- YがCH2である請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、置換されていても良いC6−C10アリールまたは置換されていても良い9員
もしくは10員の二環式ヘテロアリールである請求項1から4のいずれか1項に記載の化
合物。 - R1が、同一であっても異なっていても良い1から3個のハロ基によって置換されたフ
ェニルである請求項5に記載の化合物。 - R1が2,4−ジフルオロフェニルまたは3−クロロ−2−フルオロフェニルである請
求項5に記載の化合物。 - R2およびR3がそれぞれ独立に、H、−OHおよび−O−(C1−C6アルキル)か
ら選択される請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。 - R2のうちの一つがHであり、R3が−OHまたは−O−(C1−C6アルキル)であ
る請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。 - R4およびR5がそれぞれ独立に、H、C1−C6アルキルおよび−(C1−C6アル
キレン)−O−(C1−C6アルキル)から選択される請求項1から9のいずれか1項に
記載の化合物。 - R4およびR5がそれぞれ独立に、H、メチルおよび−CH2CH2OCH3から選択
される請求項9に記載の化合物。 - R2およびR4が、それらが結合している炭素原子とともに一体となって、5から8員
の単環式複素環アルキル基を形成している請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物
。 - R5がメチルである請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。
- 明細書中で1から124の番号を付された化合物のいずれかである化合物、または該化
合物の医薬として許容される塩。 - 有効量の請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として
許容される塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。 - 対象者に対して、有効量の請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物または該化
合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者における
HIVインテグラーゼの阻害方法。 - 対象者に対して、有効量の請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物または該化
合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者における
HIVによる感染の治療、またはAIDSの治療、予防または発症もしくは進行の遅延方
法。 - 処置を必要とする対象者における、HIVインテグラーゼの阻害、HIVによる感染の
治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防または発症もしくは進行の遅延のための
医薬の製造において使用される、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物または
該化合物の医薬として許容される塩。 - ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン
、テノホビル、リルピビリンおよびロピナビルから選択される1以上の別の治療剤をさら
に含む請求項17に記載の医薬組成物。 - 対象者に対してアバカビル、ラミブジン、リトナビルおよびロピナビルから選択される
1以上の別の治療剤を投与することをさらに含み、請求項1から16のいずれか1項に記
載の化合物の投与量および前記1以上の別の治療剤の投与量が共同で、HIVによる感染
を治療し、またはAIDSを治療、予防または発症もしくは進行遅延する上で有効である
請求項19に記載の方法。
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JOP20190130A1 (ar) | 2016-12-02 | 2019-06-02 | Merck Sharp & Dohme | مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv) |
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JP2019016012A (ja) * | 2017-07-03 | 2019-01-31 | 東芝テック株式会社 | プリンタ装置及びプログラム |
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WO2019230857A1 (ja) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | 塩野義製薬株式会社 | 多環性ピリドン誘導体 |
AR115455A1 (es) | 2018-05-31 | 2021-01-20 | Shionogi & Co | Derivado de piridotriazina policíclica |
LT3938047T (lt) | 2019-03-22 | 2022-10-10 | Gilead Sciences, Inc. | Tilteliniai tricikliniai karbamoilpiridono junginiai ir jų naudojimas farmacijoje |
US20200398978A1 (en) | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Bell Helicopter Textron Inc. | Low-drag rotor blade extension |
DK3833657T3 (da) | 2019-07-31 | 2022-08-15 | Advanced Biodesign | Aminothiolester-forbindelser og anvendelser deraf |
CN112521386B (zh) * | 2019-09-19 | 2023-05-26 | 周雨恬 | 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途 |
JPWO2021107066A1 (ja) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | ||
JP7453399B2 (ja) | 2020-02-24 | 2024-03-19 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hiv感染症を治療するための四環式化合物及びその使用 |
KR20230134529A (ko) | 2021-01-19 | 2023-09-21 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 치환된 피리도트리아진 화합물 및 이의 용도 |
FR3119314A1 (fr) | 2021-01-29 | 2022-08-05 | Advanced Biodesign | Nanocapsule lipidique comprenant au moins un composé aminothiolester ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptable |
TW202400172A (zh) | 2022-04-06 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000017197A1 (en) * | 1998-09-21 | 2000-03-30 | Biochem Pharma Inc. | Quinolizinones as integrin inhibitors |
JP2004527566A (ja) * | 2001-05-03 | 2004-09-09 | ヴィロゲン リミテッド | 抗ウイルス化合物 |
JP2006506352A (ja) * | 2002-09-11 | 2006-02-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオン化合物 |
WO2006033422A1 (ja) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Japan Tobacco Inc. | キノリジノン化合物、およびそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
WO2006066414A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Virochem Pharma Inc. | Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase |
WO2006088173A1 (ja) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する2環性カルバモイルピリドン誘導体 |
JP2006232849A (ja) * | 2003-08-13 | 2006-09-07 | Japan Tobacco Inc | 含窒素縮合環化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
JP2006342115A (ja) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Shionogi & Co Ltd | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物 |
JP2007528379A (ja) * | 2004-03-09 | 2007-10-11 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | Hivインテグラーゼ阻害薬 |
JP2007528401A (ja) * | 2004-03-09 | 2007-10-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hivインテグラーゼ阻害薬 |
JP2008540343A (ja) * | 2005-04-28 | 2008-11-20 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
US20120220571A1 (en) * | 2009-08-26 | 2012-08-30 | Wai John S | Hiv integrase inhibitors |
JP2016531863A (ja) * | 2013-09-27 | 2016-10-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Hivインテグラーゼ阻害薬として有用な置換されたキノリジン誘導体 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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KR20050087865A (ko) | 2002-12-27 | 2005-08-31 | 이스티투토 디 리세르쉐 디 비올로지아 몰레콜라레 피. 안젤레티에스.피.에이. | HIV 인테그라제 억제제로서 유용한테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘 및 관련화합물 |
US7135467B2 (en) | 2003-01-13 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
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US7494984B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-02-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines as HIV viral DNA integrase inhibitors |
WO2007059125A2 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hiv integrase inhibitors |
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US8039458B2 (en) | 2005-11-17 | 2011-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
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Patent Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000017197A1 (en) * | 1998-09-21 | 2000-03-30 | Biochem Pharma Inc. | Quinolizinones as integrin inhibitors |
JP2004527566A (ja) * | 2001-05-03 | 2004-09-09 | ヴィロゲン リミテッド | 抗ウイルス化合物 |
JP2006506352A (ja) * | 2002-09-11 | 2006-02-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオン化合物 |
JP2006232849A (ja) * | 2003-08-13 | 2006-09-07 | Japan Tobacco Inc | 含窒素縮合環化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
JP2007528401A (ja) * | 2004-03-09 | 2007-10-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hivインテグラーゼ阻害薬 |
JP2007528379A (ja) * | 2004-03-09 | 2007-10-11 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | Hivインテグラーゼ阻害薬 |
WO2006033422A1 (ja) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Japan Tobacco Inc. | キノリジノン化合物、およびそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
WO2006066414A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Virochem Pharma Inc. | Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase |
WO2006088173A1 (ja) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する2環性カルバモイルピリドン誘導体 |
JP2008540343A (ja) * | 2005-04-28 | 2008-11-20 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
JP2006342115A (ja) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Shionogi & Co Ltd | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物 |
US20120220571A1 (en) * | 2009-08-26 | 2012-08-30 | Wai John S | Hiv integrase inhibitors |
JP2016531863A (ja) * | 2013-09-27 | 2016-10-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Hivインテグラーゼ阻害薬として有用な置換されたキノリジン誘導体 |
JP6081662B2 (ja) * | 2013-09-27 | 2017-02-15 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Hivインテグラーゼ阻害薬として有用な置換されたキノリジン誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 31(20), JPN6016032321, 1990, pages 2829 - 2832, ISSN: 0003978780 * |
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