TW202313623A - 具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其藥用用途 - Google Patents

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Abstract

本公開提供具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其藥用用途。具體而言，本公開提供式I所示的化合物結構或其可藥用鹽，可用於治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。

Description

具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其藥用用途
本公開屬於醫藥領域，涉及一種具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其藥用用途。
人體免疫缺陷病毒(HIV)，又稱人體免疫缺損病毒。是已知結構最複雜的一種反轉錄病毒，包括艾滋病病毒(AIDS)。進入艾滋病期，艾滋病病毒感染會引起各種機會性感染和腫瘤的發生，這些併發症會對人的健康生活帶來影響，甚至可能會威脅生命，因此艾滋病病毒會引發人們的恐慌情緒。
1型人類免疫缺陷性病毒(HIV-1)編碼三種病毒複製所需的酶：逆轉錄酶、蛋白酶和整合酶。雖然靶向逆轉錄酶和蛋白酶的藥物廣泛使用且已經顯示有效，特別是當組合應用時，但是毒性和抗性株的發展限制了它們的有用性。
另一方面，由於耐藥病毒的頻繁出現，多藥聯合治療在AIDS的治療中有效。在臨床上將逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑中的兩種用作 抗HIV藥，但是具有相同作用機制的藥物常呈現交叉耐藥性或僅呈現附加的效能。因此，要求開發具有不同作用機制的抗HIV藥。
在這種情況下，作為具有新的作用機制的抗HIV藥，整合酶抑制劑備受關注(WO2006116764A1和WO2013054862A1)。HIV整合酶抑制劑(integrase inhibitors)是一種全新作用機制的抗HIV/AIDS藥物，可與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合用藥有效治療HIV感染，且臨床不易產生耐藥性。
HIV整合酶抑制劑與已上市的逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑組成的雞尾酒療法，可能解決單一用藥的耐藥性及易產生的交叉耐藥問題，將顯著改善現有HIV藥物的治療效果，並成為新的治療途徑和選擇。
目前已批准上市並進入臨床應用的HIV整合酶抑制劑藥物有：拉替拉韋(raltegravir)、埃替拉韋(elvitegravir)、度魯格韋(dolutegravir)、比克替拉韋、卡博特韋以及固定劑量複方製劑Stribild。
本公開提供一種式I所示的化合物或其可藥用鹽，
Figure 111120664-A0202-12-0002-4
其中，
R1選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、羥基；該C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基視需要被1-3個R5a所取代；
R2選自氫、鹵素、1-3個鹵素取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、羥基、亞甲基環丙基、側氧；該C3-6環烷基、3-6員雜環基、亞甲基環丙基視需要被1-3個R5b所取代；
R3獨立地選自鹵素、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、羥基；該C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基視需要被1-3個R5c所取代；
n選自0-4的整數；
R4獨立地選自鹵素、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、羥基、側氧；該C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基視需要被1-3個R5d所取代；
m為0-2的整數；
R5a、R5b、R5c、R5d各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、羥基、氰基、胺基、硝基。
在某些實施方案中，式I所示的化合物可以為：
Figure 111120664-A0202-12-0003-5
在某些實施方案中，式I、式II或式III所示的化合物或其可藥用鹽中，R1選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基；該C1-6烷基、C3-6環烷基視需要被1-3個R5a所取代；
R5a選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、氰基、胺基、硝基；
較佳R1選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基；該C1-6烷基、C3-6環烷基視需要被1-3個R5a所取代；R5a選自鹵素、甲基、乙基、異丙基、環丙基、正丙基、羥基、氰基、胺基、硝基。
在某些實施方案中，式I、式II或式III所示的化合物或其可藥用鹽中，R4獨立地選自鹵素、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、側氧；該C1-6烷基、C3-6環烷基視需要被1-3個R5d所取代；
R5d各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、氰基、胺基、硝基；
較佳R4獨立地選自鹵素、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、側氧。
在某些實施方案中，式I、式II或式III所示的化合物或其可藥用鹽中，m為0-2的整數；較佳m為0-1的整數；更佳m為0。
在某些實施方案中，式I、式II或式III所示的化合物或其可藥用鹽中，R3獨立地選自鹵素、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基；該C1-6烷基、C3-6環烷基視需要被1-3個R5c所取代；
n選自0-4的整數；
R5c各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、氰基、胺基、硝基；
較佳R3獨立地選自鹵素、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基；該C1-6烷基、C3-6環烷基視需要被1-3個R5c所取代；
n選自0-2的整數；
R5c各自獨立地選自鹵素、甲基、乙基、環丙基、異丙基、羥基、氰基、胺基、硝基；
更佳R3獨立地選自鹵素、氰基、胺基、硝基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、羥基；該甲基、乙基、環丙基、異丙基視需要被1-3個R5c所取代；
n選自0-2的整數；
R5c各自獨立地選自鹵素、甲基、乙基、環丙基、異丙基、羥基、氰基、胺基、硝基；
最佳R3獨立地選自鹵素；n選自0-2的整數。
本公開還提供了一種式IV所示的化合物或其可藥用鹽，
Figure 111120664-A0202-12-0005-6
R1、R2、R3、R4、m如式I中定義。
本公開還提供了一種式V所示的化合物或其可藥用鹽，
Figure 111120664-A0202-12-0006-7
R2如式I中定義。
在某些實施方案中，式I、式II、式III、式IV或式V所示的化合物或其可藥用鹽中，R2選自氫、鹵素、1-3個鹵素取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、亞甲基環丙基、側氧；該C3-6環烷基、亞甲基環丙基視需要被1-3個R5b所取代；
較佳R2選自氫、鹵素、1-3個鹵素取代的C1-6烷基、C3-6環烷基；該C3-6環烷基視需要被1-3個R5b所取代；
更佳R2選自1-3個氟取代的甲基、環丙基；該環丙基視需要被1-3個鹵素所取代；
最佳R2選自單氟甲基、環丙基。
在某些實施方案中，式I、式II、式III、式IV或式V所示的化合物或其可藥用鹽中，R5b選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、氰基、胺基、硝基；較佳R5b選自鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、羥基、氰基、胺基、硝基；更佳R5b選自氟、甲基、羥基、氰基、胺基、硝基。
第二方面，本公開還提供了一種下式所示的化合物或其可藥用鹽，
Figure 111120664-A0202-12-0007-8
第三方面，本公開還提供了一種下式所示的化合物或其可藥用鹽，
Figure 111120664-A0202-12-0007-9
第四方面，本公開還提供一種如式I、式II、式III、式IV、式V、第二方面或第三方面所示的化合物或其可藥用鹽所示的化合物的同位素取代物，較佳地，該的同位素取代為氘原子取代。
第五方面，本公開還提供一種醫藥組成物，包括式I、式II、式III、式IV、式V、第二方面、第三方面、第四方面所示的化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的化合物或其可藥用的鹽。在某些實 施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的化合物或其可藥用的鹽。本公開還提供一種治療或預防人類HIV感染的的方法，其藉由向人類施用治療有效量的如式I、式II、式III、式IV、式V、第二方面、第三方面、第四方面所示的化合物或其可藥用鹽或第五方面所述的醫藥組成物。
本公開還提供一種用於治療或預防人類HIV感染的如式I、式II、式III、式IV、式V、第二方面、第三方面、第四方面所示的化合物或其可藥用鹽或第五方面所述的醫藥組成物，該化合物或其可藥用鹽或醫藥組成物與一種或多種另外的治療劑聯用。
在某些實施方案中，該另外的治療劑選自HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑、逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑、逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑中的一個或幾個。
在某些實施方案中，其中該另外的治療劑選自雷特格韋、拉米夫定、阿巴卡韋、利托那韋、度魯格韋、達蘆那韋、阿紮那韋、恩曲他濱、替諾福韋、埃替格韋、利匹韋林或洛匹那韋中的一種或幾種。
雖然為簡便起見將全部上述結構式畫成某些異構體形式，但是本發明可以包括所有的異構體，如互變異構體、旋轉異構體、幾何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。
互變異構體是有機化合物的結構異構體，藉由被稱為互變異構化的化學反應容易相互轉化。這種反應常導致氫原子或質子的形式遷移，伴隨著單鍵和鄰近的雙鍵的轉換。一些常見的互變異構對為：酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 111120664-A0202-12-0009-10
本發明中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本發明的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C1-C6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111120664-A0202-12-0009-43
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 111120664-A0202-12-0009-44
”可以為“
Figure 111120664-A0202-12-0009-45
”或“
Figure 111120664-A0202-12-0009-46
”，或者同時包含“
Figure 111120664-A0202-12-0009-47
”和“
Figure 111120664-A0202-12-0009-48
”兩種構型。本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111120664-A0202-12-0009-49
”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
本公開所述化合物或其可藥用鹽、或其異構體的任何同位素標記的衍生物都被本公開所覆蓋。能夠被同位素標記的原子包括但不限於氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它們可分別被同位素2H(D)、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I等代替。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻入)。
術語解釋：
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。如無特殊說明，烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
“環烷基”或“環烴”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至8個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。如無特殊說明，環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴基團，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至7個環原子。單環雜環烷基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環烷基。“雜環烷基”非限制性實例包括：
Figure 111120664-A0202-12-0012-11
Figure 111120664-A0202-12-0012-13
和
Figure 111120664-A0202-12-0012-14
，等等。
雜環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自如鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C5-8環烯基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C5-8環烯氧基、C6-10芳基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。
該雜環基環可以稠合於芳環、雜芳環或環烴上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 111120664-A0202-12-0012-15
和
Figure 111120664-A0202-12-0012-16
等。
“被一個或多個A、B......取代”是指可以被單個或多個取代基取代。當被多個取代基取代時，可以是複數個相同取代基，也可以是一個或複數個不同取代基的組合。
圖1顯示化合物1和化合物2針對WT(野生型)毒株的抗病毒活性EC50。
圖2顯示化合物1和化合物2針對G140S/Q148R毒株的抗病毒活性EC50。
圖3顯示化合物1和化合物2針對Q148R/N155H毒株的抗病毒活性EC50。
圖4顯示化合物1和化合物2針對E138K毒株的抗病毒活性EC50。
圖5顯示化合物1和化合物2針對R263K毒株的抗病毒活性EC50。
圖6顯示化合物1和化合物2針對Y143R/Q148H毒株的抗病毒活性EC50。
圖7顯示化合物1和化合物2針對Q148H毒株的抗病毒活性EC50。
上述圖式中，RAL代表拉替拉韋(raltegravir)；CAB代表卡博特韋(cabotegravir0，CAB對於每個突變病毒株的抗病毒活性EC50設定為1，**：與CAB有顯著差異且p-value小於0.05，N顯示重複檢測次數。
以下結合實施例進一步描述本公開中，但這些實施例並非限制本公開中的範圍。
本公開中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。化合物的光學異構體(異構體)空間構型可進一步藉由測量單晶參數的方式確認。
HPLC的測定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色譜管柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
MS的測定用Waters SQD2質譜儀，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為100~1200。
手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mmI.D.，3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um色譜管柱；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60、12g、25g、40g、80g或其他規格)。
反相管柱層析一般使用常州三泰預填超純C18矽膠管柱(20-45μm，100Å，40g、80g、120g、220g或其他規格)。
高壓管柱純化系統使用Waters AutoP，配合使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep Column，130Å，5μm，19mm X 150mm或者Atlantis T3 OBD Prep Column，100Å，5μm，19mm X 150mm。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
本公開中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
Figure 111120664-A0202-12-0016-17
Figure 111120664-A0202-12-0017-18
1、化合物1b的合成
Figure 111120664-A0202-12-0017-19
氮氣保護，將1a(250.4mg,0.794mmol，1.0eq)加入到10mL反應瓶中，加入2.5mL的乙腈，再加入AcOH(227μL)，MsOH(16μL)，加完移入66℃油浴中攪拌約20h，取樣LCMS檢測，加入(S)-2-胺基-2-環丙基乙醇鹽酸鹽(153.3mg,1.114mmol，1.4eq)，約5min後加入碳酸鉀(158.3mg,1.145mmol，1.4eq)，MeCN(2.1mL)，66℃油浴中繼續攪拌20h。取樣LCMS檢測，反應完成，停止反應，反應液冷卻，減壓濃縮乾，殘餘物加1N HCl和DCM稀釋，分液，水相用DCM提取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，得到粗品產物1b(240mg)。直接用於下一步反應。Ms(ESI)：m/z 321.1[M+1]+。
2、化合物1d的合成
Figure 111120664-A0202-12-0018-21
室溫下，將1b(300mg,0.94mmol，1.0eq)，1c(158.4mg,1.1mmol，1.2eq)加入到25mL茄形瓶中，加入5mL的DCM，攪拌下，加入DIEA(302mg,2.34mmol，2.5eq)，HATU(448.3mg,1.18mmol，1.3eq)，然後氮氣球保護在室溫下攪拌2-3小時，取樣LCMS檢測，反應完成，停止反應，反應液直接加入矽膠拌樣，經管柱層析後得到油狀物粗品1d(786mg)，收率188%，直接用於下一步反應。Ms(ESI)：m/z 446.1[M+1]+。
3、化合物1的合成
Figure 111120664-A0202-12-0018-20
室溫下，在50mL茄形瓶中，加入粗品1d(739.2mg，1.0eq)，LiBr(368mg，4.24mmol，2.5eq)，THF(10mL)，加完移入62-65℃油浴中攪拌約24h，取樣LCMS檢測，反應完成，停止反應，反應液冷卻，濃縮除去THF，殘餘物冰浴下加入3N HCl(3mL)，再用DCM(3mL)稀釋，分液，水相用DCM提取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸乾，經製備HPLC純化，凍乾後得到化合物1(270mg)。Ms(ESI)：m/z 432.1[M+1]+。1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ 10.32-10.29(t,1H),8.35(s,1H),7.39-7.33(q,1H),6.84-6.77(m,2H),5.44-5.41(m,1H),4.69-4.59(m,2H),4.44-4.40(q,1H),4.32-4.28(q,1H),4.02-3.98(q,1H),3.92-3.86(m,2H),1.07-1.03(m,1H),0.79-0.62(m,3H),0.37-0.30(m,1H)。
實施例2
Figure 111120664-A0202-12-0019-22
1、化合物2b的合成
Figure 111120664-A0202-12-0019-23
室溫下(20℃)，將2e(503mg,2.6mmol)(根據文獻WO2020167628製備得到)，HCl/二噁烷(4M，2.6ml,10.4mmol)加入到 25mL茄形瓶中，室溫下(20℃)攪拌16小時，LCMS監控反應完全。將反應液濃縮，得到化合物2b(320mg)，收率95%，直接用於下一步反應。
2、化合物2c的合成
Figure 111120664-A0202-12-0020-25
氮氣保護，將2a(399mg,1.266mmol，1.0eq)加入到25mL反應瓶中，加入4mL的乙腈，再加入AcOH(364μL)，MsOH(28.8μL)，加完移入66℃油浴中攪拌約24h，取樣LCMS檢測，原料剩餘小於1%，加入2c(234mg,1.806mmol，1.4eq)，約10min後加入碳酸鉀(284.6mg,2.059mmol，1.6eq)，66℃油浴中繼續攪拌21h。取樣LCMS檢測，反應完成，停止反應，反應液冷卻，減壓濃縮乾，殘餘物加1N HCl和DCM稀釋，分液，水相用DCM提取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，得到粗品產物2c(420mg)。直接用於下一步反應。Ms(ESI)：m/z313.0[M+1]+。
3、化合物2d的合成
Figure 111120664-A0202-12-0020-24
室溫下，將2c(450mg,1.44mmol，1.0eq)，2f(222.6mg,1.56mmol，1.1eq)加入到50mL茄形瓶中，加入8mL的DCM，攪拌下， 加入DIEA(385mg,2.98mmol，2.1eq)，HATU(641.5mg,1.68mmol，1.2eq)，然後氮氣球保護在室溫下攪拌2-3小時，取樣LCMS檢測，反應完成，停止反應，反應液直接加入矽膠拌樣，經管柱層析得到油狀物粗品2d(877mg)，收率139%，直接用於下一步反應。Ms(ESI)：m/z438.1[M+1]+。
4、化合物2的合成
Figure 111120664-A0202-12-0021-26
室溫下，在50mL茄形瓶中，加入粗品2d(754mg)，LiBr(386.3mg，4.448mmol)，THF(10mL)，加完移入62-65℃油浴中攪拌約24h，取樣LCMS檢測，反應完成，停止反應，反應液冷卻，濃縮除去THF，殘餘物冰浴下加入3N HCl(3mL)，再用DCM(3mL)稀釋，分液，水相用DCM提取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸乾得到粗品506mg，經製備HPLC純化，凍乾後得到化合物2(44mg)，Ms(ESI)：m/z 424.1[M+1]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26-10.20(m,1H),8.35(s,1H),7.39-7.31(m,1H),6.84-6.78(m,2H),5.33-5.30(m,1H),5.10-5.07(q,0.5H),4.98-4.95(q,0.5H),4.65-4.41(m,6H),4.25-4.21(m,1H),3.97-3.91(m,1H)。
測試例1：
評估測試化合物在不同濃度下對人類免疫缺陷病毒一型IIIB毒株(HIV-1IIIB)感染MT-4細胞的保護效果。
材料和方法
測試化合物溶解在DMSO中，濃度為10mM，並儲存在-20℃。
1)化合物細胞毒性的測試，使用100nM起始濃度和五次連續半對數稀釋液評估測試化合物。每種化合物在測定培養基中濃度為最終所需測試濃度的2倍。將化合物在DMSO中稀釋至1mM。然後在含有998μL測定培養基的藥物稀釋管中將化合物稀釋至200nM(加入2μL的1mM原液)。將320微升(320μL)的200nM溶液轉移到680μL的測定培養基(半對數稀釋)中，總共進行五次系列稀釋。將100微升(100μL)的每種濃度添加到兩複孔用於細胞毒性的評估，每個濃度加入一個孔用於比色評估。
2)化合物抗HIV-1IIIB感染活性的測試，使用10nM起始濃度和五次連續五倍稀釋化合物。每種化合物在測定培養基中濃度為最終所需測試濃度的2倍。將100微升(100μL)的每種濃度添加到三次重複孔中以用於效力評估，每個濃度加入一個孔用於比色評估。AZT購自Sigma Aldrich(美國密蘇裡州聖路易斯)，並在抗病毒測定中作為對照化合物進行了評估。
抗HIV感染的細胞保護檢測方法
細胞培養：MT-4細胞在用於抗病毒試驗之前在T-75瓶中傳代。在測定前一天，細胞以1：2的比例分瓶傳代，以確保它們在感染時處於指數生長期。使用血細胞計數器和台盼藍染料進行總細胞和活細胞定量。 用於測定的活細胞比例大於95%。將細胞以每毫升5 x 104個細胞重新懸浮於組織培養基中，並以50μL的體積加入含藥物的微量滴定板中。
病毒製備：用於該測定的病毒是嗜淋巴細胞病毒株HIV-1IIIB。在CEM-SS細胞中擴增，用於製備病毒儲液。從冰箱(-80℃)中取出預先滴定的病毒分裝管，並在生物安全櫃中緩慢解凍至室溫。將病毒稀釋到組織培養基中，50ul的稀釋後的病毒會在感染後6天產生85%至95%的細胞殺傷率。在含有細胞和藥物的微量滴定板中，立即加入50μL稀釋好的病毒。
利用XTT評估化合物功效和毒性：在37℃,5% CO2培養箱中培養六天後，將細胞培養板加入四唑染料XTT(2,3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)染色-5-[(苯基胺基)羰基]-2H-氫氧化四唑)進行測試。XTT溶液為當天製備1mg/ml的RPMI1640儲備液。在PBS中製備濃度為0.15mg/ml的吩嗪硫酸甲酯(PMS)溶液，並在-20℃下避光保存。在使用前藉由每毫升XTT溶液添加40μl PMS的比例來製備XTT/PMS儲備液。將50微升XTT/PMS添加到板的每個孔中，並將板在37℃下重新孵育4小時。將板用黏性板密封劑密封並輕輕搖動或倒轉數次以混合可溶性甲臢產物，讀取450/650nm吸光值。
Figure 111120664-A0202-12-0023-27
測試例2：
針對含有HIV-1整合酶常見臨床突變位點的假病毒(G140S/Q148R，Q148R/N155H，E138K,Q148H,R263K及Y143R/Q148H)抑制劑活性測試。
基於假病毒的化合物抗HIV-1活性檢測方法
假病毒的製備：以慢病毒質粒pNL4-3-Luc-R-E-(海吉浩格)為骨架，構建整合酶點突變質粒。將HEK293T細胞(ATCC)按每孔細胞數5X105接種於6孔板中。24小時後，待細胞密度達到60%~80%時，進行轉染。在轉染試劑中，按照一定比例加入pNL4-3-Luc-R-E-或pNL4-3-Luc-R-E--IN-mutant質粒和慢病毒包裝質粒pMD2.G(北京莊盟)。根據轉染試劑PEI25K(懋康生物)說明書進行細胞轉染。48小時後，收集上清液，3000rpm離心5分鐘，用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，於-80℃保存待用。在HEK293T細胞中，根據螢光素酶活性，檢測假病毒滴度。
化合物抗病毒活性的檢測：在96孔V型底板中，用DMSO對待測化合物進行半對數稀釋，準備4倍於終濃度的化合物溶液備用。根據不同病毒滴定的結果用完全培養基稀釋病毒待用。胰酶消化HEK293T細胞，製成2X105/mL的細胞懸液。在96孔平底板中，依次加入50ul化合物稀釋液，50ul病毒稀釋液，和100ul細胞懸液。化合物終濃度為1000nM-0.1nM。將96孔檢測板置於37℃，5%CO2培養箱孵育。72小時後，從96孔板每孔小心吸出100uL培養上清液，每孔避光加入25uL Steady-Glo檢測試劑(Promega,Cat#E2550)，上機檢測(Tecan,Type#Spark)。
表2化合物1、化合物2、cabotegravir針對不同突變毒株EC50、EC90數據
Figure 111120664-A0202-12-0025-28
對於整合酶常見臨床突變毒株(G140S/Q148R，Q148R/N155H，E138K,Q148H,R263K及Y143R/Q148H)，化合物2的活性優於cabotegravir，並具有顯著差異。
測試例3：針對臨床HIV-1毒株的抑制劑活性測試。
病毒的製備：臨床HIV-1病毒株(表三)來源於美國NIH艾滋病研究和參考試劑庫。從三份HIV和HBV血清陰性的新鮮血液中提取PBMC，混合培養，同時加入PHA-P(植物血球凝集素)刺激活化。將細胞與病毒在37℃/5%CO2下孵育，收集感染後細胞培養物上清液，冷凍儲存在-80℃。在三個供體混合的PBMCs中滴定每個病毒滴度。
化合物抗病毒活性的檢測：
Figure 111120664-A0202-12-0025-29
化合物抗病毒活性的檢測：將凍存的PBMCs重新懸浮於新鮮培養基中(1 x 106細胞/mL)，加入到圓底96孔板(50μL/孔)。每孔加入100ul含有2倍化合物終濃度的培養基，之後加入50μL病毒液(最終感染劑量為 MOI=0.002)。培養7天之後檢測上清中逆轉錄酶活性評估HIV-1的複製。同時準備僅有化合物和細胞的96孔培養板，用於化合物細胞毒性的檢測。
在人原代PBMC中，化合物的CC50均大於100nM，對於不同亞型的HIV-1臨床分離毒株(RW/92/009、MW/93/959、UG/92/001)，在人PBMC中，化合物2的活性優於cabotegravir。
Figure 111120664-A0202-12-0026-30
Figure 111120664-A0202-11-0002-3

Claims (13)

  1. 一種式I所示的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 111120664-A0202-13-0001-31
    其中，
    R1選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基；該C1-6烷基、C3-6環烷基視需要被1-3個R5a所取代；
    R5a選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、氰基、胺基、硝基；
    R2選自氫、鹵素、1-3個鹵素取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、羥基、亞甲基環丙基、側氧；該C3-6環烷基、3-6員雜環基、亞甲基環丙基視需要被1-3個R5b所取代；
    R5b選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、氰基、胺基、硝基；
    R3獨立地選自鹵素、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基；該C1-6烷基、C3-6環烷基視需要被1-3個R5c所取代；
    n選自0-4的整數；
    R5c各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、氰基、胺基、硝基；
    R4獨立地選自鹵素、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、側氧；
    m為0-2的整數，較佳m為0-1的整數，更佳m為0。
  2. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中
    R3獨立地選自鹵素、氰基、胺基、硝基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、羥基；該甲基、乙基、環丙基、異丙基視需要被1-3個R5c所取代；
    n選自0-2的整數；
    R5c各自獨立地選自鹵素、甲基、乙基、環丙基、異丙基、羥基、氰基、胺基、硝基；
    最佳R3獨立地選自鹵素；n選自0-2的整數。
  3. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示的化合物選自
    Figure 111120664-A0202-13-0002-32
    其中
    R1、R2、R3、R4、m如請求項1中定義。
  4. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示的化合物選自
    Figure 111120664-A0202-13-0002-33
     R2如請求項1中定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中
    R2選自氫、鹵素、1-3個鹵素取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、亞甲基環丙基、側氧；該C3-6環烷基、亞甲基環丙基視需要被1-3個R5b所取代，R5b如請求項1中定義；
    較佳R2選自氫、鹵素、1-3個鹵素取代的C1-6烷基、C3-6環烷基；該C3-6環烷基視需要被1-3個R5b所取代，R5b如請求項1中定義；
    更佳R2選自1-3個氟取代的甲基、環丙基；該環丙基視需要被1-3個鹵素所取代；
    最佳R2選自單氟甲基、環丙基。
  6. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示的化合物選自
    Figure 111120664-A0202-13-0003-34
  7. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示的化合物選自
    Figure 111120664-A0202-13-0003-35
  8. 一種如請求項1至7中任一項所示的化合物或其可藥用鹽的同位素取代物，較佳地，該的同位素取代為氘原子取代。
  9. 一種醫藥組成物，包括請求項1至7中任一項的所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項8所述的同位素取代物和可藥用賦形劑。
  10. 一種治療或預防人類HIV感染的方法，其藉由向人類施用治療有效量的如請求項1至7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、如請求項8所述的同位素取代物或請求項9所述的醫藥組成物。
  11. 一種用於治療或預防人類HIV感染的如請求項1至7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、如請求項8所述的同位素取代物或請求項9所述的醫藥組成物，該化合物或其可藥用鹽、同位素取代物或醫藥組成物與一種或多種另外的治療劑聯用。
  12. 如請求項11所述的化合物或其可藥用鹽、同位素取代物或醫藥組成物，其中該另外的治療劑選自HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑、逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑、逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑中的一個或幾個。
  13. 如請求項12所述的化合物或其可藥用鹽、同位素取代物或醫藥組成物，其中該另外的治療劑選自雷特格韋、拉米夫定、阿巴卡韋、利托那韋、度魯格韋、達蘆那韋、阿紮那韋、恩曲他濱、替諾福韋、埃替格韋、利匹韋林或洛匹那韋中的一種或幾種。
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