JP2005508283A - 抗tb活性を有する新規ファーマコフォアとしてのピラノクマリン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、マイコバクテリウム感染に関連した状態および疾病の治療または予防に有用な化合物および組成物、ならびにそれらに関する使用法に関する。
Description
【技術分野】
【0001】
優先権データおよび政府の権利
本出願は、2001年3月16日出願の米国特許仮出願番号60/276,531への優先権を主張するものである。この仕事は、SBIR助成金(#1 R43 AI49053−01)を通して合衆国国立衛生研究所[National Institutes of Health(NIH)]による支援を一部受けている。従って、米国政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
【0002】
技術分野
本発明は、結核菌感染に関連した状態を治療するための方法に関する。本発明は、結核菌感染の治療に有用な化合物および組成物にも関する。さらに、本発明は、ケトンの段階的還元的アミノ化に有用な方法に関する。
【0003】
背景技術
今日、感染症は、心臓血管疾患または癌より多い、いまだ世界で最も多い死因である1。結核菌、通性細胞内桿菌によって引き起こされる結核(TB)は、感染症の中で世界一のキラーであり、生殖可能年齢の女性の主要な死因である2。改善された予防法、検出法、診断法および治療法が、病気に罹る人およびそれによって死亡する人の数を大きく減少させたとはいえ、多剤耐性(MDR)菌株3の出現および世界的なヒト免疫不全ウイルス(HIV)の流行は、TBの発生率を増幅した。
【0004】
1500万人のアメリカ人を含む世界人口の概算三分の一(約20億人)が、結核菌に感染している4。TB発生による寿命危険率は、感染した人の約10%であり、一方、残りの90%は、生桿菌に潜在感染している。この比率10%のTBが、300万の死をもたらす、年に800万の症例の原因である。この状況の重要性から、1993年、世界保健機構(WHO)は、一般大衆の意識および政治的意識を高めるべく、世界結核緊急事態宣言をするに至った。
【0005】
HIVは、TBの危険率を高めることが知られている最も強力な因子である。最初は、HIVが人間の結核菌感染に対する感受性を増加させる。1995年、世界1700万のHIV感染者の約三分の一が、結核菌に同時感染していた5。HIVの感染が進行するにつれ、CD4+リンパ球の数および機能が低下し、そのため免疫系は、結核菌の増殖および局所的な広がりをほとんど防ぐことができず、その結果、TBの感染から疾病へと急速に進行することとなる。HIVと結核菌に同時感染している個体は、HIVに感染していない個体と比較して、結核の発症の危険率が10倍大きい。他方、HIVに感染している人のTB感染は、HIVをさらに急速に増加させ、AIDSのより急速な疾病進行を招きうる。
【0006】
TBの推奨治療は、ピラジンアミドを最初の2ヶ月間補給し、イソニアジド耐性に気づいた時にエタンブトールを追加する、6ヶ月より長くかけてイソニアジドおよびリファンピンを含む薬物を併用する、直接観察療法ショートコース[Directry Observed Therapy Short−course(DOTS)]である。感染性細菌を有する患者を完全に治療するために、時として2年にもわたる治療を必要とすることがあるとはいえ、DOTSは、一般に、成功を収めている。しかし、こうした長く、複雑で不快な薬物併用の劣ったコンプライアンスは、有意な治療失敗率をもたらす。さらに悪いことに、耐性がこれらの第一線の薬剤に対して生じ、その後、広範な第二線の抗マイコバクテリウム薬に対して生じる。多剤耐性TB(MDR−TB)菌株は、処置が困難であるばかりでなく、命をあやうくし、時として、短期間(例えば、4〜6週間)での高い死亡率(例えば、72〜89%)をもたらす6。一般に、MDR−TBに感染している個体の治療は、高価であり、毒性に耐え難く、多くの場合、成功しない。薬物不耐性TBの治療は、患者一人あたり約2000ドルの費用が掛かるのに対し、MDR−TBについては、一症例あたり250,000ドルにも費用が上がる7。1998年後期、FDAは、新薬リファペンチン(リファンピンの誘導体、25年間認可された最初の抗TB薬)を認可した。8リファペンチンのTB再発率は、リファンピンのTB再発率(5%)より僅かに高い(10%)とはいえ、治療の最後の4ヶ月間、リファンピンの週に2回に対して週1回しか摂取する必要がないので、FDAは、新薬として認可した。
【0007】
現在、AIDS患者における標準的で最適な抗菌療法はなく、また、両方の感染に対して活性である単一の薬剤は、存在しない。AIDS患者におけるTBを取り扱う挑戦は、AIDSではない患者におけるものより有意に多い。最初の挑戦は、丸薬負荷(the pill burden)である。TBのためのDOTSプログラムは、患者が一日に10〜12個の丸薬を摂取することを求めており、HIV感染のための推奨高活性抗レトロウイルス療法(HAART)によって、通常、20個以上の別の丸薬が追加される。食事制限を伴い、または伴わず、毎日、昼夜を問わずすべての薬物を摂取しなければならず、これは、患者にとって甚だ困難な薬物投与計画を生む。第二の挑戦は、TB感染用の薬物とHIV感染用の薬物の間の相互作用であり、これは、薬物投与計画の不耐性および/または禁忌を招き、治療計画をさらに困難にする。例えば、リファンピンは、それらの禁忌性相互作用のために、ほぼすべての抗HIV NNRTIおよびプロテアーゼ抑制薬との併用が推奨されていない。
【0008】
MRD菌株に対する強化された活性、低減された毒性、短縮された治療期間、迅速な殺マイコバクテリウム作用メカニズム、宿主細胞に浸透する能力および細胞内環境での抗マイコバクテリウム作用の発揮といった改善された特性を有する抗TB薬に対する差し迫った要求があることは、明らかである。
【0009】
本発明の目的は、(+)−カラノライドAによって示されるものと同じ単一耐性プロフィールおよび単一作用メカニズムを保持し、改良された薬効を有する、新規抗TB薬を開発することを最終的な目的としたピラノクマリン類似体ライブラリの設計、合成および評価を提供することである。
【0010】
本発明のもう一つの目的は、単一抗TB活性に必要なピラノクマリンの構造的特徴をさらに理解することである。本発明の化合物は、結核菌を抑制および/または殺すべく他の分子を選択および/または設計するための、構造と活性の関係(SAR)の研究に有用なツールである。加えて、本発明の本化合物は、抗TB薬開発のための結核菌のライフサイクルにおける新規ターゲットの特定および評価に有用なツールおよび/または試薬である。さらに、本発明の本化合物を用いて、抗TB剤についての作用メカニズムを調査することができる。
【0011】
発明の概要
本発明は、下記式I:
【化1】
【0012】
(式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、OH、またはNH2であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R3とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R2とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R5とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R4とともに4〜7員環を任意に形成することができ;および
R6は、=O、OH、=NH、NH2、SH、P(O)nHm置換イミンおよび置換アミン(この場合、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)から成る群より選択される)
の化合物を提供し、上記式Iの化合物を含む組成物を提供し、ならびに少なくとも一つの上記式Iの化合物の治療有効量の投与を含む、マイコバクテリウム感染を随伴する状態または疾病を有し、そうした治療が必要である患者を治療する方法を提供する。
【0013】
本発明は、ケトンと、式R’NH2(式中、R’は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから成る群より選択される)の化合物とを接触させることを含む、ケトンの還元的アミノ化法も提供する。
【0014】
定義
本明細書中で用いられる場合、用語「マイコバクテリウム」は、マイコバクテリウムとして分類されるあらゆる菌株を意味すると考えられる。一定の状況において、マイコバクテリウムの特定の菌株(複数を含む)には、鳥型結核菌群(マイコバクテリウム アビウム コンプレックス)(MAC)、マイコバクテリウム カンサシイ、マイコバクテリウム マリヌム、チモテ菌(マイコバクテリウム フレイ)、マイコバクテリウム ウルセランス、マイコバクテリウム キセノーピー、マイコバクテリウム ゴルドネ、マイコバクテリウム テレエ コンプレックス、マイコバクテリウム ヘモフィルム、マイコバクテリウム フォルチュイツム、結核菌(マイコバクテリウム テューバクロシス)、らい菌、マイコバクテリウム スクロフラセウムおよびスメグマ菌(マイコバクテリウム スメグマチス)が挙げられるが、それらに限定されない。
【0015】
本明細書中で用いられる場合、用語「マイコバクテリウムによる感染に関連した状態」または「マイコバクテリウムによる感染に関連した疾病」は、上で定義したようなマイコバクテリウムによって生じる、または上で定義したようなマイコバクテリウムによってさらに悪化する、上で定義したようなマイコバクテリウムによる感染と認識されるあらゆる疾病または状態を意味すると考えられる。
【0016】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」、「低級アルキル」または「C1〜C6アルキル」は、炭素原子を1〜12個有する直鎖または分枝鎖炭化水素を包含することを意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。
【0017】
本明細書中で用いられる場合、「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合によって置換されている、炭素原子2〜12個のアルキル基を意味する。こうした基の例には、エチレン、1−プロペン、2−プロペン、1−ブテン、2−ブテン、イソブテン、ならびにペンテンおよびヘキセンなどの異性体が挙げられる。すべてのcis−およびtrans−異性体が、この定義の範囲に包含される。
【0018】
本明細書中で用いられる場合、「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合によって置換されている、炭素原子2〜12個のアルキル基を意味する。こうした基の例には、アセチレン、1−プロピン、2−プロピン、1−ブチン、2−ブチン、3−ブチン、ならびにペンチンおよびヘキシンなどの異性体が挙げられる。
【0019】
アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基のすべては、通常の合成法によって得ることができる安定な構造を結果として生じるあらゆる炭素原子上で、アリールのために下に挙げる一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【0020】
用語「アリール」は、非置換であるか、またはアルキル、O−アルキル(アルコキシ)およびS−アルキル、OH、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−NHアルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(CH2)mSO2NH2、および−(CH2)mSO2NH−アルキル(これらの式中のアルキルは、上で定義したとおりであり、mは、0、1、2または3である)から選択された置換基1〜4個によって置換されている、単環(例えば、フェニル、ピリジンもしくはチオフェン)、多環(例えば、ビフェニル、インドールもしくはベンゾイミダゾール)、または少なくとも一つの環が芳香族である多環式縮合環(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルもしくは1,2−ジヒドロインドール)を有する芳香族環状炭素基または複素環基を意味する。
【0021】
本発明における「アルコキシ」、「低級アルコキシ」または「C1〜C6アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、2−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、および3−メチルペントキシおよびこれらに類するものなどの、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【0022】
本明細書中で用いられる場合、「4〜7員環」は、炭素−炭素二重結合を0、1または2個有し、且つ、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択された1個または2個のへテロ原子を任意に含有する、安定であり、通常の化学合成によって得ることができる芳香族または非芳香族環を包含することを意味する。好ましい環は、単一の酸素原子を含有し、且つ、複数の炭素−炭素二重結合を任意に含まない、すなわち、単一の炭素−炭素二重結合を任意に含むものを包含する複素環式6員環を含む。
【0023】
最近、米国アレルギー・感染症協会(National Institute of Allergy and Infectious Diseases(NIAID))がスポンサーとなった結核抗菌性獲得および調整施設(Tuberculosis Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility(TAACF))スクリーニングプログラムにより、(+)−カラノライドA(図1の1)は、TBに対して活性であることがわかった。元は多雨林樹木カロフィルム−ラニゲルム(Calophyllum lanigerum)から単離された天然産物である(+)−カラノライドAは、以前に抗HIV剤であると特定されており、目下、HIV感染に対する臨床試験を受けている。
【0024】
BACTEC 460放射分析システムを用いて、BACTEC 12B培地中の結核菌H37Rv菌株に対し、(+)−カラノライドAは、12.5μg/mLの濃度で、96%より大きな抑制を示した。そして、(+)−カラノライドAの最小阻止濃度(MIC)(接種材料の99%を抑制する最低濃度と定義される)は、3.13μg/mLまたは8μMと判定された。このMIC値は、TBに対する(+)−カラノライドAの活性が、下限に近いことを示唆している。比較のため、第一線の抗TB薬についてのMICは、イソニアジドについては0.025〜0.05μg/mL、リファンピンについては0.005〜0.2μg/mL、およびエタンブトールについては0.4〜10μg/mLである。しかし、骨髄由来マウスマクロファージモデルにおける(+)−カラノライドAのBC99値(結核菌接種材料の99%を破壊する濃度)は、正の対照薬イソニアジドについての0.7〜0.8μg/mL(5〜6μM)と比較して、エールドマン菌株(TMCC 107/ATCC 35801)に対して1.1μg/mL(3μM)およびCSU 93菌株(CDC−95−031551)に対して1.8μg/mL(5μM)であった。この研究で観察された薬物抑制パターンによって、(+)−カラノライドAが殺菌剤であると確信するに至った。加えて、(+)−カラノライドAは、トリ型結核菌に対する活性が弱く、12.5μg/mLの濃度で81%の抑制を示した。
【0025】
さらに重要なことに、(+)−カラノライドAは、すべての第一線抗TB薬耐性菌株に対して活性であった。表1に示すように、(+)−カラノライドAは、イソニアジド、リファンピン、ストレプトマイシンおよびエタンブトール、それぞれに対して耐性である結核菌株への活性を喪失しなかった。
【表1】
【0026】
機械論的な予備研究において、適切に放射性標識された前駆体のマイコバクテリウム高分子成分への組込みを測定することによって、結核菌の蛋白質合成、RNA合成、DNA合成および脂質合成に対する(+)−カラノライドAの作用を評価した。(+)−カラノライドAが、8x MIC濃度(64μg/mL)でこれらすべての生物学的事象を抑制することは、明らかであった。しかし、その抑制パターンは、それぞれの正の対照薬とは多少異なっていた。例えば、結核菌の蛋白質合成に対する(+)−カラノライドAの作用は、正の対照ストレプトマイシンで観察されたものより早く発生した(2時間で32%の抑制対5時間で43%の抑制)。ストレプトマイシンは、30Sリボソームサブユニットと結合し、その後、開始複合体を「フリージング」する、蛋白質合成の既知抑制剤である。(+)−カラノライドAで観察される阻害パターンが、ストレプトマイシンと異なるということは、(+)−カラノライドAが、直接的にではないが最終的に蛋白質合成に影響を及ぼすターゲットに作用しうることを示唆している。(+)−カラノライドAは、正の対照リファンピン(DNA依存性RNAポリメラーゼの既知抑制剤)に非常に類似した程度および時間枠でRNA合成を抑制した。また、(+)−カラノライドAは、DNA合成と脂質合成の両方を抑制するように見える。DNA合成の約77%が、3時間の間に抑制された一方で、12時間の時点で測定した時、脂質合成の99%が抑制されていた。しかし、これらの抑制は、(+)−カラノライドAを溶解するために用いたのと同等の濃度のDMSOが、同じサンプリング時点の間に、DNA合成および脂質合成のそれぞれ24%および51%の抑制を示したので、多少控えて見なければならない。
【0027】
上で提供したデータに基づき、TBに対する(+)−カラノライドAの作用は、他の薬剤よりリファンピンに似ていたように見える。しかし、(+)−カラノライドAは、リファンピン耐性菌株に対して活性であり、このことは、両方の化合物が、異なるターゲットを伴うが、同じ生物学的事象(RNA合成)に作用しうることを示唆している。蛋白質合成および脂質合成に対する(+)−カラノライドAの抑制作用は、作用を受けるターゲットが、これらの生物学的事象を進行させるので、おそらく二次的なものである。従って、イソニアジド耐性菌株とストレプトマイシン耐性菌株の両方が、(+)−カラノライドAに感受性であること(表1)は、驚くべきことではない。明らかに、(+)−カラノライドAは、抗TB活性のための新規ファーマコフォアを代表する。
【0028】
(+)−カラノライドAの結果に刺激され、他の七(7)つの抗HIV−1活性ピラノクマリン化合物(構造については、図1参照)も抗TB活性についてスクリーニングした。興味深いことに、表2に示すように、化合物2〜5は、すべて、(+)−カラノライドAと同レベルのMIC値で結核菌のH37Rv菌株に対して活性であると判定された。しかし、化合物6〜8は、12.5μg/mLの濃度で43〜78%の抑制しか示さなかったので、活性は弱かった。
【表2】
【0029】
上に報告した結果は、これらのピラノクマリンが抗TB活性を発揮するために必要な構造の幾つかの重要な特徴を示している。まず第一に、2〜5にあるような12−OH基を有する化合物は活性であるが、6〜8にあるようなそれを伴わない化合物(これらは、すべて、12位にカルボニル基を有する)は活性でないことから、12−OH基は、ただ一つの最も重要な構造要素であるように見える。しかし、その抗HIV活性iとは対照的に、これらのピラノクマリンにおける12−OH基の立体化学は、β位の12−OH基を有する(−)−カラノライドA(2)が(+)−カラノライドA(1)および化合物3〜5(これらは、すべて、α位の12−OH基を有する)と同じようにTBに対して活性であったため、抗TB活性には重要ではない可能性がある。さらに、クマリン環(環A、図1の環の名称を参照)およびクロメン環(環B)が変形自在であることは明らかである。例えば、3におけるn−プロピル基をフェニルで置換して4を生じても、または4の環Bにおける二重結合を飽和して5を導びいても、抗TB活性はまだ維持されている。しかし、クロマン環(環C)におけるメチル基の必要性は、明らかではない。従って、抗TB活性に必要なピラノクマリンの構造的特徴は、図2に示すような構造Iによって要約することができる。
【0030】
一つの実施態様において、本発明は、下記式I:
【化2】
【0031】
(式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、OH、またはNH2であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R3とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R2とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R5とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R4とともに4〜7員環を任意に形成することができ;および
R6は、=O、=NH、OH、NH2、NRH、NR、SH、およびP(O)nHm(この場合、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)から選択される)
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を提供する。
【0032】
一つの実施態様において、本発明は、少なくとも一つの下記式I:
【化3】
【0033】
(式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、OH、またはNH2であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R3とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R2とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R5とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R4とともに4〜7員環を任意に形成することができ;および
R6は、=O、OH、=NH、NH2、SH、P(O)nHm置換イミンおよび置換アミン(この場合、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)から成る群より選択される)
の化合物またはその医薬適合性の塩の治療有効量を投与することを含む、マイコバクテリウム感染に関連した状態または疾病を有し、そうした治療が必要である患者を治療するための方法を提供する。
【0034】
一つの実施態様において、本治療法は、疾病が結核である場合に用いることができる。
【0035】
一つの実施態様において、本治療法は、疾病が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、後天的免疫不全症候群(AIDS)またはAIDS関連群(ARC)を含む(しかし、これらの限定されない)免疫不全を随伴する結核である場合に用いることができる。
【0036】
一つの実施態様において、本治療法は、既存のマイコバクテリウム感染に関連した状態または疾病を治療するために用いることができる。
【0037】
一つの実施態様において、本治療法は、例えば、易感染性免疫系を有する患者において、マイコバクテリウム感染を予防するために用いることができる。
【0038】
好ましい実施態様において、本治療法は、特に、マイコバクテリウムが結核菌である際、マイコバクテリウム感染を治療または予防するために用いることができる。
【0039】
本発明の化合物は、非経口投与のために、凍結乾燥粉末の溶液として調合することができる。粉末は、使用前に、適する希釈剤または他の医薬適合性の担体を添加することによって再構成することができる。液体調合薬は、一般には緩衝等張水溶液である。適する希釈剤の例は、正常等張食塩溶液、水中または緩衝酢酸ナトリウム溶液中または緩衝酢酸アンモニウム溶液中5%の標準デキストロースである。こうした調合薬は、非経口投与に特に適するが、経口投与に用いることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加することが望ましいこともある。
【0040】
あるいは、本発明の化合物は、経口投与のために、カプセル化することができ、錠剤成形することができ、またはエマルジョン(水中油型または油中水型)シロップの形態で調製することができる。組成物を強化もしくは安定化するために、または組成物の調製を容易にするために、調剤分野において一般に知られている医薬適合性の固体または液体担体を添加しもよい。固体担体には、デンプン(コーンスターチもしくは馬鈴薯デンプン)、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロース、またはコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。液体担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ゴマ油、生理食塩水および水が挙げられる。担体には、単独のまたはワックスを伴う、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの持続放出性材料を挙げることもできる。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投薬単位あたり約10mg〜約1gの間であろう。
【0041】
本発明の化合物を投与するための用量範囲は、感染の症状が改善される望ましい効果を生じるような範囲である。例えば、本明細書中で用いられる場合、「マイコバクテリウム感染に対する医薬有効量」は、標準的なアッセイ(複数を含む)によって証明されるような、マイコバクテリウム感染を抑制または阻止する量を維持するために投与される量を指す。用量は、化合物に随伴しうるあらゆる有害な副作用の存在によっても決まるだろう。いかなる時も、有害な副作用を最小限に保つことが、常に望ましい。
【0042】
当業者は、個々の患者に望ましい有効な濃度を実現するために用いられる正確な調合の組成物についての適切な用量、スケジュールおよび投与方法を容易に決定することができる。とはいえ、用量は、約0.001mg/kg/日〜約50mg/kg/日の間で、好ましくは約0.01〜約20mg/kg/日の間で変化しうる。
【0043】
医薬組成物は、併用療法に用いるために、本発明の化合物と共に他の医薬品を含有することができる。例えば、他の医薬品には、他の抗ウイルス化合物[例えば、AZT、ddC、ddI、D4T、3TC、アシクロビル、ガンシクロビル、フッ素化ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド類似化合物(TIBO誘導体およびネビラピンなど)、α−インターフェロンおよび組換えCD4]、プロテアーゼ抑制剤[例えば、インジナビル、サキナビル、リトナビルおよびネルフィナビル]、免疫修飾物質[例えば、免疫増強薬(例えば、様々なインターロイキンおよびサイトカイン)、抗生物質(例えば、抗TB剤、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ピラジンアミドおよびエタンブトールなどの抗菌物質、ならびに抗菌剤、抗真菌剤、抗ニューモシスチス剤)およびケモカイン阻害剤など]を挙げることができるが、それらに限定されない。プロテアーゼ、インテルグラーゼおよびTATなどの他のHIV蛋白に対して作用する抗レトロウイルス剤と共に阻害化合物を投与すると、ウイルスのライフサイクルの大部分またはすべての複製段階が、一般に、抑制されることとなる。
【0044】
本明細書に記載の化合物は、複数の感染と戦うために、単独で用いてもよいし、または他の医薬組成物と併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、単独で用いることができ、あるいはHSV−1を治療するために併用療法でアシクロビルと併用することができ;予防的または治療的処置の際、イソニアジド、リファマイシン(例えば、リファンピン、リファブチンおよびリファペンチン)、ピラジンアミドおよびエタンブトールなどの抗TB剤のような抗マイコバクテリウム薬一つ以上と併用することができ;B型肝炎を治療するためにイントロンAおよび/またはビフラバノイドと併用することができ;ヘルペスウイルスを処置するためにガンシクロビル、プロガンシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、ビダラビン、シドビルおよび/またはアシクロビルと併用することができ;ならびに呼吸器ウイルスを処置するために、リババリン、アマンチジンおよび/またはリマンチジンと併用することができる。
【0045】
もう一つの実施態様において、本発明は、
(a)一定量の式R’NH2(式中、R’は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから成る群より選択される)の化合物を含む溶液とケトンを、イミン中間化合物の生成が可能な条件下で接触させる段階;および
(b)段階(a)で生じたイミン中間化合物と、前記イミン中間化合物をそのアミノ類似体に還元するために充分な量の還元剤とを、前記イミン中間化合物からそのアミノ類似体への還元が可能な条件下で接触させる段階
を含む、ケトンの段階的還元的アミノ化法に関する。
【0046】
一つの実施態様において、R’NH2の量は、還元されるケトンの量に対して1〜500モル当量の間の範囲である。過剰量のR’NH2の使用は、イミン中間体の生成のための反応時間を短縮する、ならびに反応を完了させる傾向がある。好ましい実施態様において、この方法は、30〜70モル当量のアンモニア(R’がHである)または10〜40モル当量のアミン化合物(すなわち、R’がHではない)を含む。
【0047】
好ましい実施態様において、この方法で用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、テトラグリムなどを含む(しかし、これらに限定されない)アルコールおよびエーテルである。式R’−NH2の化合物は、ケトンを含む溶液に添加してもよいし、またはケトンが添加される溶液に存在していてもよい。好ましい実施態様において、ケトン化合物は、化合物R’NH2を含む溶液に添加される。
【0048】
式R’NH2の化合物は、溶媒中での気相R’NH2のバブリング;または溶媒への液体R’NH2の添加を含む(しかし、これらに限定されない)当該技術分野において知られているいずれかの方法によって、溶媒に添加することができる。
【0049】
一つの実施態様において、この方法のこの段階は、−78〜120℃で行うことができる。好ましい実施態様おいて、この反応温度は、ほぼ室温である。
【0050】
一つの実施態様において、還元剤は、イミンをアミンに還元することができる通常の還元剤を含み、これらは、当業者には既知である。こうした還元剤の例には、LiAlH4、(i−Bu)2AlH、(N−Bu)3SnH、NaBH3CN、NaB(OAc)3H、LiBH4、Zn(BH4)2、BH3、または9−BBNおよびDIP−クロライドなどのボラン化合物が挙げられるが、これらに限定されない。イミン中間体は、還元する前に単離および精製することができ、または実質的に精製せずにイミン中間体を還元することができる。好ましい実施態様において、還元は、実質的に精製していない粗製生成物を用いて行われる。この反応は、−78〜120℃で行うことができる。好ましい実施態様において、この反応温度は、ほぼ室温である。
【0051】
一つの実施態様において、この方法は、還元剤を含む段階で添加される金属添加剤をさらに含む。金属添加剤の例には、CeCl3、ZnCl2、AlCl3、TiCl4、SnCl3、およびLnCl3が挙げられるが、これらに限定されない。
【0052】
一つの実施態様において、用いられる還元剤の量は、0.1〜50モル当量の範囲である。
【0053】
好ましい実施態様において、還元剤は、粗製イミン中間体に添加され、また、還元剤は、NaBH4を含む。特に好ましい実施態様において、NaBH4の添加量は、イミン中間体の量に対して3〜6モル当量であり、これは、ほぼ室温で行われる。
【0054】
もう一つの実施態様において、本発明は、(a)ケトンと、一定量の式R’NH2(式中、R’は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから成る群より選択される)とを、イミン中間化合物の精製が可能な条件下で接触させる段階を含む、式I(R6は、=NH、または置換イミンである)の化合物を製造する方法に関する。
【0055】
好ましい実施態様において、(a)式(I)(式中、R6は、=Oである)のケトン化合物と、過剰な式R’NH2の化合物とを、式(I)(R6は、=NHまたは=NRである)のイミン中間化合物の生成が可能な条件下で接触させる段階;および(b)その式(I)のイミン中間化合物と、前記式(I)のイミン中間化合物のイミン部分を還元してそのアミノ類似体にするために充分な量の還元剤とを、前記還元が可能な条件下で接触させる段階を含む段階的還元的アミノ化法を用いて、R6がNH2またはRNHである式(I)の化合物を生じる。
【0056】
化合物の合成
当業者は、本発明の化合物を製造するために用いることができる代替合成経路を特定することができる。以下は、一つの合成アプローチの例を表すものであり、本発明の精神または範囲を制限するものとは見なさないでいただきたい。
【0057】
本発明の化合物の生成に有用な一つの合成アプローチは、クロメン環およびクロマン環(式(II)のBおよびC、下記参照)を系統的に変性することである。対象となる類似体の多数の特徴を特定し、図3に列挙した。初めに、少数の化合物ライブラリを設計し、合成して、抗TB活性について試験した(図3)。図3に列挙した化合物の最初の3つのカテゴリーは、環BおよびCの重要性をさらに明らかにするために示し、一方、第4のカテゴリーは、対応するアミノ誘導体を表す。アミノ化合物は、水素結合に加わることができ、OH基と比べて酸性条件下で除去されにくいので、特に興味深い化合物である。さらに、アミノ化合物は、特に酸と塩を生成することによって、水溶性を増す傾向があり、これは、バイオアベイラビリティの向上をもたらす。
【0058】
初めの生物学的スクリーニング結果に基づき、式(II)として下に示す構造から選択された化合物を包含するように、化合物ライブラリを拡張した。BおよびCは、置換基を伴うまたは伴わない、開環構造または4〜7員環、好ましくは6員環であることができ:Xは、O、OH、NH、NH2、NRH、NR、SHおよびP(O)nHm(式中、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)であることができる。
【化4】
【0059】
タイプIの化合物の合成
環Cの変性によってタイプIの化合物を生じて、環構造の剛性が必要であるかを判定した。化合物9は、カラノライドAまたはBの非環状形と見ることができ、カラノライドAまたはB分子と同数の炭素原子を有するが、キラル中心は二つ少なく、その結果、容易に合成することができる。この化合物は、以前に合成されている10。従って、クマリン28から出発して、図式1に記載されているような報告されている手順に従う。簡単に言うと、AlCl3の存在下での28とプロピオン酸無水物との選択的フリーデル・クラフツアシル化によって、8−アシル化クマリン29を生じ、その後、これを4,4−ジメトキシ−2−メチルブタン−2−オールで処理して、30を生じる。30をヨードエタンでアルキル化し、続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、9を生じる。NH4OH−弱力化PtO2を触媒として11用いて9を水素化することによって、対応するジヒドロ化合物10を生じる。同様に、ヨードメタンまたは塩化アセチルで30を処理し、続いて、NaBH4で還元することによって、11bおよび11dを生じる(図式1)。30を直接還元すると、11aが生成されることとなる。また、NH4OH−弱力化PtO2を触媒として用いて11a、11bおよび11dを水素化することによって、対応するジヒドロ化合物12a、12bおよび12dをそれぞれ生じる。31を水素化することによって、対応する飽和ケトン44を生じる。
【化5】
【0060】
ホルミル化クロメノ−クマリン33は、文献12に報告されているので、化合物13〜16は、この中間体から容易に調製される(図式2)。例えば、POCl3の存在下、N−メチルホルムアニリドでの処理よるクマリン28に対するVilsmeier反応によって、8−ホルミル化クマリン32が生じる。
【化6】
【0061】
その後、DMFおよび2−ブテノン中、K2CO3およびn−Bu4NIの存在下、3−クロロ−3−メチル−1−ブチンで32を処理し、続いて無水ZnCl2を添加することによって、33を生じる。上に記載したものに類似した手順に従って、33をアルキル化またはアシル化することによって、34を生じる。NaBH4で33および34を還元することによって、意図した化合物13a〜dを生じる(図式2)。CrO3またはKMnSO4で34を酸化することによって、酸誘導体15を生じる。もう一度、Pd/CまたはPtO2触媒を用いて13a〜dおよび15を水素化することによって、対応するジヒドロ化合物14a〜dおよび16をそれぞれ生じる。
【0062】
上に記載したものと同じ化学的手法に従って、置換基R1、R2およびR3を変化させることにより、多数のライブラリ化合物を製造した。
【0063】
タイプIIの化合物の合成
タイプIIの化合物は、環Cを保持することによって、環Bの重要性に対処している(式II)。本発明者らは、クロマリノ−クロマノン37aの合成法13を以前に開発し、そのフェノール基の容易なアルキル化を実証した(図式3)。その結果、29は、ベンジル基によって容易に保護される。その後、BBr3(1.0当量)を用いて、カルボニル官能基に隣接する7−ベンジル基を選択的に脱保護して、フェノール35を生じる。TiCl4の存在下、CH3CHOとのアルドール反応によって、synジアステレオマー36を結晶性化合物として生じる。36のミツノブ(Mitsunobu)環化、続いての脱ベンジル化によって、trans−クロマノン37aを生じる。
【0064】
DMF中、K2CO3の存在下で臭化アリルを用いる37aのアルキル化は、一般には2、3時間で完了し、微量しかcis異性体を伴わない37cの生成を導く13。図式3に特に示したような他のアルキル化剤(RX)に37aのアルキル化を拡大することによって、フェニルエステル37bおよび37dを生じる。あるいは、ROHでの37aのミツノブ(Mitsunobu)カップリングによって、フェノールエーテル結合を形成する。NaBH4で37a〜dを還元することによって、意図した化合物17a〜dを生じる(図式3)。この還元中にα異性体とβ異性体の両方が生成されることは理解される。しかし、CeCl3 14の存在下でのNaBH4を用いる還元は、主としてβ形を生じる結果となる。
【化7】
【0065】
化合物18によって、環Cにメチル基が必要であるかを判定した。カラノライド化合物に比べて、化合物18は、二つ少ないキラル中心を有し、また、たとえCの環構造が抗TB活性を維持する必要があったとしても製造が比較的容易でなければならない。18の合成を図式4に記載する。クマリン29に類似して、AlCl3の存在下、無水酢酸でのクマリン28の選択的フリーデル・クラフツアシル化14によって、8−アセチルクマリン38を合成する。38をベンジル化し、続いて1.0当量のBBr3 13を用いて選択的に脱ベンジル化することによって、フェノール39を生じる。p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)iiの存在下、p−ホルムアルデヒドで39を処理し、続いて脱ベンジル化することによって、ケトン誘導体40aを生じる。DMF中、K2CO3の存在下、アルキル化剤での40aのアルキル化、または対応するアルコール性化合物とのミツノブカップリングによって、フェニルエーテル40b〜dが生成することとなる。NaBH4で40a〜dを還元することによって、意図した化合物18a〜dを生じる(図式4)。もう一度、18a〜dのαおよびβ異性体は、生物学的スクリーニングのために分離しない。
【化8】
【0066】
上に記載したものと同じ化学的手法に従って、R1、R2、R3およびR4を変化させることにより、申し分のない数のライブラリ化合物を蓄積した。
【0067】
タイプIIIの化合物の合成
図3において特定されているようなタイプIIIの代表化合物は、通常の医薬品化学アプローチによって合成することができる。この系列の第一の代表化合物は、化合物19であり、これは、カラノライドAまたはB分子と同数の炭素原子を有する、カラノライドAまたはBの二重非環式形(dual−acyclic form)である。環Bと環Cの両方が除去されているさらに一般化された構造を21に図示する。これらの化合物の合成は、非常に簡単である。
【0068】
従って、前の図式に示したような8アシル化クマリン29、32および38は、文献手順に従って得られる。これらの化合物をNaBH4で還元することによって、所望の21(図式5中、R1=R2=H、R3=H、MeまたはEt)を生じる。29、32および38をベンジル化し、続いて1.0当量のBBr3 13を用いて選択的に脱ベンジル化することにより、モノベンジル化フェノール32、39および41を生じる。後者の化合物をDMF中、K2CO3の存在下でアルキル化剤(R1X)を用いてアルキル化すると、脱ベンジル化後にフェニルエーテル42が生成することとなる。42に対して同様のアルキル化を行うことにより43を生じる。42および43をNaBH4で還元することによって、意図した化合物21を生じる(図式5)。化合物19は、21の特別ケースであり、同じ順序に従って調製される。弱力化PtO2触媒を用いる19の水素化によって、20を生じる。さらに、CrO3またはKMnSO4で43(R3=H)および21(R1=R2=R3=H)を酸化することによって、その酸誘導体21(R3=カルボニル)を生じる(図式5)。
【化9】
【0069】
上に記載したものと同じ化学的手順に従い、中または高処理能力の組合せアプローチを用いて、タイプIIIの化合物のさらに大きなライブラリを調査した。
【0070】
タイプIVの化合物の合成
タイプIVの化合物は、式(I)のアミノ誘導体である。上で述べたように、アミノ化合物は、水素結合を形成する能力および(特に、酸との塩形成によって)向上した水溶性を含む多数の理由から、特に興味深い化合物でありうる。本発明のこれらの化合物は、バイオアベイラビリティの向上をもたらし、将来のインビボ及び臨床研究を助長する。
【0071】
一般に、アミノ化合物は、対応するカルボニル誘導体からの還元的アミノ化16またはアミンでのヒドロキシル基の直接置換17のいずれかによって誘導することができる。アミノ化合物23は、既知であり、カラノライドトリフレートエステルをNaN3で求核置換し、その後、弱力化PtO2触媒を用いて水素化分解することによって合成されている。最初に、還元的アミノ化アプローチを調査する。12−オキソカラノライドA(6)、29、30および31(図式1)、32、33および34(図式2)、38および40(図式4)、ならびに42および43(図式5)などの前駆体カルボニル化合物を、上記手順に従って得る。これらのカルボニル化合物をNH4ClおよびNaBH3CN16で還元的アミノ化することによって、対応するアミノ誘導体22、24、26、27(図式6)を生じる。22および24の触媒水素化によって、ジヒドロアミノ化合物23および25を生じる。
【化10】
【0072】
あるいは、アミノ化合物22、24、26、27は、対応するアルコール性前駆体をPPh3およびDEADの存在下、HN3で処理し、その後、加水分解17することによって、得られる(図式7)。
【化11】
【0073】
本出願人は、非常に一般的な用途を有する単一反応釜の段階的還元的アミノ化を成功裏に開発した。本出願人は、有機溶媒中、過剰な量のNH3(g)でケトンを処理することによって、おそらく対応するイミンAであるとTLCで示されるような極性スポットが生成されることを見出した(図式8)。単離生成物での1HNMRによって、その構造がイミンAであることを確認した。NaBH4でイミンAを還元することによって、対応するアミンBを生じた。本出願人が知る限り、NH3(g)が段階的アミノ化に利用されたのは、これが初めてである。さらに、NH3(g)をアミン誘導体(R’NH2)で置換すると、対応する置換アミノ類似体を調製することができる。例えば、ケトン化合物6、29、30および31をNH3(g)またはアミン誘導体(R’NH2)で処理し、その後、NaBH4で還元することによって、対応するアミン化合物22、45および46が生じた(図式8)。
【化12】
【0074】
冒頭のピラノクマリン化合物において抗TB活性に必要な重要構造要素であると特定されたOH基の融通性ををさらに評価するために、7,8−ジヒドロケトン44を合成した(図式9)。二つの合成経路を用いた。一つは、30および31の水素化であり、もう一つは、44aの直接アルキル化である。
【化13】
【0075】
実施例
以下の実施例は、単に説明のために提供するものであり、本発明の精神または範囲を制限するためのものではない。
【0076】
実施例1
5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31)
【化14】
【0077】
DMF(10〜30mL/mmol)中の5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30)(1.0当量)と炭酸カリウム(5〜10当量)の混合物に、アルキル化試薬を添加した。この混合物を、反応が完了するまで(16〜24時間)、周囲温度で攪拌した。混合物を水(DMFの10容積)と酢酸エチル(50mL/mmol)の間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで連続的に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中10〜30%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、所望の生成物を精製した。化合物31bがこの代表であり、その分析データを下に示す。
【0078】
5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31b):収率73%。
【数1】
【0079】
実施例2
5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31e)
【化15】
【0080】
DMF(60mL)中の5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30)(3.40g、10mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(13.8g、100mmol、10.0当量)を添加し、続いて酢酸2−ブロモエチル(5g、30mmol、3.0当量)を添加した。その反応混合物を周囲温度で2日間攪拌し、それを水(600mL)と酢酸エチル(300mL)の間で分配した。有機層を追加分の水(600mL)で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。固体残留物をメタノール(200mL)に再び溶解し、その後、2Nの水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を添加した。その混合物を室温で2時間攪拌し、濃塩酸でpHを6.0にして、真空下で濃縮した。残留物を水(200mL)と酢酸エチル(200mL)の間で分配した。有機層を分離して、水(100mL)、ブライン(100mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。固体残留物を80/20のシクロヘキサン/エタノールから結晶化し、95/5のメタノール/水から再び結晶化して、1.23gの31eを生じた(収率32%)。
【数2】
【0081】
実施例3
5−アルキルオキシ−6−(1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11)
【化16】
【0082】
無水DMF(出発材料の10〜15mL/mmol)中の5−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11a)(1.0当量)と炭酸カリウム(10当量)の混合物に、アルキル化試薬(2.0〜2.5当量)を添加した。その反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を水(DMFの10容積)に注入し、酢酸エチル(出発原料の50mL/mmol)で抽出した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、ヘキサン中10〜30%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムを用いてその生成物を精製した。化合物11bがこの代表であり、その分析データを下に示す。
【0083】
6−(1−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11b):収率81%。
【数3】
【0084】
実施例4
5−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11a)
【化17】
【0085】
エタノール(500mL)とTHF(200mL)の混合物中の5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30)(10.0g、29.2mmol、1.0当量)の溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.7g、45.0mmol、1.54当量)を1時間以内に少しずつ添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、3.5時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液(20mL)で反応を停止させた。真空下で溶媒を除去し、残留物を1Nの氷冷塩酸(200mL)と酢酸エチル(500mL)の間で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム(200mL)、ブライン(200mL)で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中20〜50%エチルで溶離するシリカカラムで精製することによって、7.1gの11aを生じた(収率71%)。
【数4】
【0086】
実施例5
5−アルキルオキシ−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11)
【化18】
【0087】
エタノール(100mL/mmol)中の5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31)の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(3〜5当量)を少しずつ添加した。その反応混合物を放置して室温にし、すべての出発原料が消費されるまで(3〜4時間)攪拌した。過剰な水素化ホウ素ナトリウムを塩化アンモニウム飽和水溶液で失活させ、その混合物を真空下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで連続的に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフに付して、所望の化合物11を生じた。化合物11eは、この代表であり、その分析データを下に示す。
【0088】
5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11e):収率64%。
【数5】
【0089】
実施例6
5−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(12a)
【化19】
【0090】
トルエン(50mL)中の5−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11a)(400mg、1.16mmol)とアンモニアで弱力した酸化白金(100mg)の混合物を、水素大気圧下、周囲温度で、2時間、水素化した。ヘキサン中30%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、その後のヘキサン中20%のアセトンからの結晶化によって、252mgの12aを生じた(収率63%)。
【数6】
【0091】
実施例7
5−アルキルオキシ−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(12)
【化20】
【0092】
エタノール(50mL/mmol)中の5−アルキルオキシ−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11)の溶液を15分間、窒素でフラッシュした。炭素担持硫化白金(Aldrich、100〜150mg/mmol)をその溶液に添加し、その混合物を一晩、周囲温度、水素大気圧下で攪拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中15〜30%の酢酸エチルで溶離するシリカカラムでその生成物を精製した。代表化合物を下に示す。
【0093】
6−(1−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(12b):収率73%。
【数7】
【0094】
5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−(1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(12e):収率365。
【数8】
【0095】
実施例8
5,10−ジヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17a)
【化21】
【0096】
メタノール(300mL)中の5−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−8,9−ジヒドロ−ピラノ[2,3−f]クロメン−2,10−ジオン(cis−とtrans−37aの混合物)(2g、6.61mmol、1.00当量)および塩化セシウム(III)・七水和物(2.5g、6.71mmol、1.02当量)の溶液を、0℃に冷却した。温度を0〜5℃で維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム(0.62g、16.39mmol、2.48当量)を1時間以内にその攪拌溶液に少しずつ添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、2時間攪拌し続けた。真空下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(200mL)と1Nの氷冷塩酸(100mL)の間で分配した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(200mL)、ブライン(200mL)で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.97g(98%)のcis−17aとtrans−17aの混合物を生じた。この粗製生成物をさらに精製せずに次の段階に用いた。
【0097】
実施例9
5−アルキルオキシ−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17)
【化22】
【0098】
無水DMF(50mL)中の粗製10−ヒドロキシ−5−メトキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−17aとtrans−17aの混合物)(0.5g、1.64mmol、1.00当量)と炭酸カリウム(4.18g、30.24mmol、18.44当量)の攪拌混合物に、アルキル化試薬(4.00〜5.00当量)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物を水(200mL)に注入し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を分離し、水(2x100mL)、ブラインで連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をショートシリカカラム(ヘキサン中15〜30%の酢酸エチル)で精製して、異性体混合物を生じた。二つの主異性体を、分取HPLC(Alltech Econosil 10um、250x22mmカラム、ヘキサン中15〜30%の酢酸エチル)を用い、比率65:45で分離した。代表化合物を下に示す。
【0099】
5−メトキシ−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17b):併せた収率69%。
【0100】
【数9】
【0101】
5−(i−プロピルオキシ)−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17e):併せた収率74%。
【数10】
【0102】
5−(プロプ−2−イニルオキシ)−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17f):併せた収率71%。
【数11】
【0103】
5−(アリルオキシ)−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17c):併せた収率69%。
【数12】
【0104】
5−(1−メチルアリルオキシ)−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17g):併せた収率75%。
【数13】
【0105】
5−(2−メチルアリルオキシ)−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17h):併せた収率75%。
【数14】
【0106】
実施例10
5,7−ジメトキシ−8−プロピオニル−4−プロピル−クロメン−2−オン(43b)
【化23】
【0107】
31aの調製で用いたものと同じ手順。
【数15】
【0108】
実施例11
5,7−ビス−アリルオキシ−8−(1−ヒドロキシ−プロピル)−4−プロピル−クロメン−2−オン(21d)
【化24】
【0109】
11eの調製で用いたものと同じ手順。
【数16】
【0110】
実施例12
6−(1−アミノプロピル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(24a)
【化25】
【0111】
5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30)(1.0g、2.9mmol、1.0当量)をメタノール中7Nのアンモニア(100mL、0.7mol、241当量)に溶解した。その混合物を周囲温度で一晩攪拌した。真空下で溶媒および過剰なアンモニアを除去し、残留物をメタノール(100mL)に再び溶解した。その溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(550mg、14.6mmol、5.0当量)を少しずつ添加した。その混合物を放置して室温に温め、3時間攪拌した。その後、混合物を氷水に注入し、濃塩酸でpHを8.5にした。生成物を酢酸エチル(3x50mL)に抽出した。抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中5〜10%のメタノールで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフに付して、612mgの24aを生じた(収率61%)。
【数17】
【0112】
実施例13
5−アルキルオキシ−6−(1−アミノ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(24)
【化26】
【0113】
5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31)を7Nのアンモニアメタノール溶液(5〜10mL/mmol)に溶解した。その反応混合物を一晩または出発原料が完全に消費されるまで、周囲温度で攪拌した。Rotavaporで揮発物を除去して、残留物をメタノール(5〜10mL/mmol)に再び溶解し、その溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を少しずつ添加し、その混合物を放置して室温にした。混合物を2時間攪拌し、水で反応を停止させて、酢酸エチル(50mL/mmol)で希釈した。混合物を水、ブラインで順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その溶液をRotavaporで濃縮した。ジクロロメタン中2〜10%のメタノールで溶離するシリカゲルカラムで所望の生成物を分離した。化合物24eは、この代表であり、その分析データを下に示す。
【0114】
6−(1−アミノプロピル)−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(24e):収率47%。
【数18】
【0115】
実施例14
N−置換6−(1−アミノプロピル)−5−メトキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(24)
【化27】
【0116】
メタノールまたはメタノール/テトラヒドロフラン(50〜100mL/mmol)中の5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31b)およびアミン(10〜40当量)の溶液を、出発原料が消費されるまで(16〜36時間)攪拌した。その後、その反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を少しずつ添加し、反応が完了するまで(2〜4時間)攪拌し続けた。過剰な水素化ホウ素ナトリウムを水で失活させ、その混合物を真空下で濃縮した。残留物を水(50mL/mmol)と酢酸エチル(100mL/mmol)の間で分配した。有機層を分離し、水(2x50mL)、ブラインで順次洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中2〜10%のメタノールで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。化合物24gは、この代表であり、その分析データを下に示す。
【0117】
6−(1−エチルアミノプロピル)−5−メトキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン・塩酸塩(24g):収率27%。
【数19】
【0118】
実施例15
8−(1−アミノプロピル)−5,7−ジイソプロポキシ−4−プロピル−クロメン−2−オン・塩酸塩(26k)
【化28】
【0119】
24eの調製で用いたものと同じ手順。
【数20】
【0120】
実施例16
5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44)
【化29】
【0121】
DMF(15mL/mmol)中の5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44a)と炭酸カリウム(10当量)の混合物に、ハロゲン化アルキル(2〜5当量)を添加し、周囲温度で16時間、反応を遂行した。その混合物を水(DMFの10容積)と酢酸エチル(50mL/mmol)の間で分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その代表化合物を下に示す。
【0122】
5−イソプロポキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44i):収率89%。
【数21】
【0123】
5−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44k):収率33%。
【数22】
【0124】
2,2−ジメチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44m):収率73%。
【数23】
【0125】
5−エトキシカルボニルメチル−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44n):収率81%。
【数24】
【0126】
実施例17
5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44a)
【化30】
【0127】
トルエン/イソプロピルアルコール(200/50mL)中の5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30)(5g、14.60mmol)と硫化白金(炭素に対して5%、1g)の混合物を水素大気圧下、室温で16時間、水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。固体残留物をエタノールから結晶化し、アセトンから再び結晶化して、2.66gの44aを生じた(収率53%)。
【数25】
【0128】
実施例18
5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44)
【化31】
【0129】
エタノール(30〜100mL/mmol)中の5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30または31)の溶液を、硫化白金(Aldrich,炭素に対して5%、100mg/mmol)の存在下、水素大気圧下で水素化した。この反応を周囲温度で一晩行った。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中15〜30%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。化合物44bは、この代表例であり、その分析データを下に示す。
【0130】
5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44b):収率68%。
【数26】
【0131】
実施例20
合成した化合物の結核菌に対する活性についての評価
青色から赤色への色素の代謝還元によって増殖および生存度を示すREDOX指示薬アラマー・ブルーを取り入れた比色微量液体希釈検定(colorimetric microdilution broth assay)を用いて、上で合成した化合物の結核菌H37Raに対する活性について評価した18。
【0132】
初期スクリーニングでは、化合物を4log10希釈で二重反復検定し、最高濃度は128μg/mLであった(従って、試験した濃度は、0.128、1.28、12.8および128μg/mLであった)。溶解した各試験化合物を望ましい濃度の2倍の液体培地(Middlebrook 7H9 + 濃縮ADC + グリセロール0.2%)で希釈し、その後、各希釈物の0.05mLを、二重反復で、96ウエル(U型)マイクロタイタープレートの適切なウエルに添加した。プレートの形式は、1プレートにつき七(7)以下の化合物に設計した。各プレートには、未接種薬物対照、生死判別用対照、未接種培地対照および正の薬物対照も含まれていた。各マイクロタイターウエルに約105CFU/mLの接種材料を供給するために、各ウエルの接種材料は、上に記載したとおり標準化した培養物0.05mLから成った。プレートに蓋をかぶせ、ポリエチレンバッグに入れて、37℃で6日間インキュベートした。その時、Tween80で希釈したアラマーBlueを各ウエルに添加し、その後、約20時間、さらにインキュベートした。570nmでの吸収から600nmでの吸収を減算するようにプログラムされた光学マイクロプレート読取機で、各プレートを読取った。これによって、酸化された色素に起因する濁度および吸収が有効に消去された。青色から赤色への変化を生じる還元された色素の量は、0以下の吸収差を生じる薬物を示す。この初期スクリーニングの結果を表3に示す。
【0133】
この方法を中または高処理能力のスクリーニングに簡単に修正して、さらに多くの化合物を評価する。例えば、4濃度、二重反復の代わりに、一つの切り離した濃度(例えば、12.8μg/mL)で化合物を個々に試験する。
【表3】
【表4】
【表5】
【化32】
【0134】
初期スクリーニングにおいて12.8μg/mL未満のMIC範囲を有する活性を示す化合物は、2倍希釈を用い、適切な濃度の範囲内でさらに再検定を行って、最小阻止濃度(MIC;結核菌の増殖を完全に抑制する、薬物の最低濃度と定義されている)およびMBC(最小殺菌濃度)を判定した。結果を表4に示す。4つの化合物(cis−17c、22、45eおよび26c)は、MIC/MBCが4以下だったので、結核菌に対する作用が殺菌性であった。これらの化合物は、すべて、MIC値16μg/mLを有した。
【表6】
(参考文献1)
【0135】
【図面の簡単な説明】
【0136】
【図1】幾つかのピラノクマリン化合物の構造を開示する図である。環の命名(すなわち、環A、BおよびC)ならびに番号付図式を、(+)−カラノライドA(1)のために提供する。
【図2】抗TB活性の調節に重要であると考えられるピラノクマリンの幾つかの構造的特徴を開示するとともに、本発明の四つの一般的なタイプの化合物(I〜IV)の一般構造も提供する図である。
【図3】幾つかのピラノクマリン化合物類似体を開示する図である。
【0001】
優先権データおよび政府の権利
本出願は、2001年3月16日出願の米国特許仮出願番号60/276,531への優先権を主張するものである。この仕事は、SBIR助成金(#1 R43 AI49053−01)を通して合衆国国立衛生研究所[National Institutes of Health(NIH)]による支援を一部受けている。従って、米国政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
【0002】
技術分野
本発明は、結核菌感染に関連した状態を治療するための方法に関する。本発明は、結核菌感染の治療に有用な化合物および組成物にも関する。さらに、本発明は、ケトンの段階的還元的アミノ化に有用な方法に関する。
【0003】
背景技術
今日、感染症は、心臓血管疾患または癌より多い、いまだ世界で最も多い死因である1。結核菌、通性細胞内桿菌によって引き起こされる結核(TB)は、感染症の中で世界一のキラーであり、生殖可能年齢の女性の主要な死因である2。改善された予防法、検出法、診断法および治療法が、病気に罹る人およびそれによって死亡する人の数を大きく減少させたとはいえ、多剤耐性(MDR)菌株3の出現および世界的なヒト免疫不全ウイルス(HIV)の流行は、TBの発生率を増幅した。
【0004】
1500万人のアメリカ人を含む世界人口の概算三分の一(約20億人)が、結核菌に感染している4。TB発生による寿命危険率は、感染した人の約10%であり、一方、残りの90%は、生桿菌に潜在感染している。この比率10%のTBが、300万の死をもたらす、年に800万の症例の原因である。この状況の重要性から、1993年、世界保健機構(WHO)は、一般大衆の意識および政治的意識を高めるべく、世界結核緊急事態宣言をするに至った。
【0005】
HIVは、TBの危険率を高めることが知られている最も強力な因子である。最初は、HIVが人間の結核菌感染に対する感受性を増加させる。1995年、世界1700万のHIV感染者の約三分の一が、結核菌に同時感染していた5。HIVの感染が進行するにつれ、CD4+リンパ球の数および機能が低下し、そのため免疫系は、結核菌の増殖および局所的な広がりをほとんど防ぐことができず、その結果、TBの感染から疾病へと急速に進行することとなる。HIVと結核菌に同時感染している個体は、HIVに感染していない個体と比較して、結核の発症の危険率が10倍大きい。他方、HIVに感染している人のTB感染は、HIVをさらに急速に増加させ、AIDSのより急速な疾病進行を招きうる。
【0006】
TBの推奨治療は、ピラジンアミドを最初の2ヶ月間補給し、イソニアジド耐性に気づいた時にエタンブトールを追加する、6ヶ月より長くかけてイソニアジドおよびリファンピンを含む薬物を併用する、直接観察療法ショートコース[Directry Observed Therapy Short−course(DOTS)]である。感染性細菌を有する患者を完全に治療するために、時として2年にもわたる治療を必要とすることがあるとはいえ、DOTSは、一般に、成功を収めている。しかし、こうした長く、複雑で不快な薬物併用の劣ったコンプライアンスは、有意な治療失敗率をもたらす。さらに悪いことに、耐性がこれらの第一線の薬剤に対して生じ、その後、広範な第二線の抗マイコバクテリウム薬に対して生じる。多剤耐性TB(MDR−TB)菌株は、処置が困難であるばかりでなく、命をあやうくし、時として、短期間(例えば、4〜6週間)での高い死亡率(例えば、72〜89%)をもたらす6。一般に、MDR−TBに感染している個体の治療は、高価であり、毒性に耐え難く、多くの場合、成功しない。薬物不耐性TBの治療は、患者一人あたり約2000ドルの費用が掛かるのに対し、MDR−TBについては、一症例あたり250,000ドルにも費用が上がる7。1998年後期、FDAは、新薬リファペンチン(リファンピンの誘導体、25年間認可された最初の抗TB薬)を認可した。8リファペンチンのTB再発率は、リファンピンのTB再発率(5%)より僅かに高い(10%)とはいえ、治療の最後の4ヶ月間、リファンピンの週に2回に対して週1回しか摂取する必要がないので、FDAは、新薬として認可した。
【0007】
現在、AIDS患者における標準的で最適な抗菌療法はなく、また、両方の感染に対して活性である単一の薬剤は、存在しない。AIDS患者におけるTBを取り扱う挑戦は、AIDSではない患者におけるものより有意に多い。最初の挑戦は、丸薬負荷(the pill burden)である。TBのためのDOTSプログラムは、患者が一日に10〜12個の丸薬を摂取することを求めており、HIV感染のための推奨高活性抗レトロウイルス療法(HAART)によって、通常、20個以上の別の丸薬が追加される。食事制限を伴い、または伴わず、毎日、昼夜を問わずすべての薬物を摂取しなければならず、これは、患者にとって甚だ困難な薬物投与計画を生む。第二の挑戦は、TB感染用の薬物とHIV感染用の薬物の間の相互作用であり、これは、薬物投与計画の不耐性および/または禁忌を招き、治療計画をさらに困難にする。例えば、リファンピンは、それらの禁忌性相互作用のために、ほぼすべての抗HIV NNRTIおよびプロテアーゼ抑制薬との併用が推奨されていない。
【0008】
MRD菌株に対する強化された活性、低減された毒性、短縮された治療期間、迅速な殺マイコバクテリウム作用メカニズム、宿主細胞に浸透する能力および細胞内環境での抗マイコバクテリウム作用の発揮といった改善された特性を有する抗TB薬に対する差し迫った要求があることは、明らかである。
【0009】
本発明の目的は、(+)−カラノライドAによって示されるものと同じ単一耐性プロフィールおよび単一作用メカニズムを保持し、改良された薬効を有する、新規抗TB薬を開発することを最終的な目的としたピラノクマリン類似体ライブラリの設計、合成および評価を提供することである。
【0010】
本発明のもう一つの目的は、単一抗TB活性に必要なピラノクマリンの構造的特徴をさらに理解することである。本発明の化合物は、結核菌を抑制および/または殺すべく他の分子を選択および/または設計するための、構造と活性の関係(SAR)の研究に有用なツールである。加えて、本発明の本化合物は、抗TB薬開発のための結核菌のライフサイクルにおける新規ターゲットの特定および評価に有用なツールおよび/または試薬である。さらに、本発明の本化合物を用いて、抗TB剤についての作用メカニズムを調査することができる。
【0011】
発明の概要
本発明は、下記式I:
【化1】
【0012】
(式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、OH、またはNH2であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R3とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R2とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R5とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R4とともに4〜7員環を任意に形成することができ;および
R6は、=O、OH、=NH、NH2、SH、P(O)nHm置換イミンおよび置換アミン(この場合、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)から成る群より選択される)
の化合物を提供し、上記式Iの化合物を含む組成物を提供し、ならびに少なくとも一つの上記式Iの化合物の治療有効量の投与を含む、マイコバクテリウム感染を随伴する状態または疾病を有し、そうした治療が必要である患者を治療する方法を提供する。
【0013】
本発明は、ケトンと、式R’NH2(式中、R’は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから成る群より選択される)の化合物とを接触させることを含む、ケトンの還元的アミノ化法も提供する。
【0014】
定義
本明細書中で用いられる場合、用語「マイコバクテリウム」は、マイコバクテリウムとして分類されるあらゆる菌株を意味すると考えられる。一定の状況において、マイコバクテリウムの特定の菌株(複数を含む)には、鳥型結核菌群(マイコバクテリウム アビウム コンプレックス)(MAC)、マイコバクテリウム カンサシイ、マイコバクテリウム マリヌム、チモテ菌(マイコバクテリウム フレイ)、マイコバクテリウム ウルセランス、マイコバクテリウム キセノーピー、マイコバクテリウム ゴルドネ、マイコバクテリウム テレエ コンプレックス、マイコバクテリウム ヘモフィルム、マイコバクテリウム フォルチュイツム、結核菌(マイコバクテリウム テューバクロシス)、らい菌、マイコバクテリウム スクロフラセウムおよびスメグマ菌(マイコバクテリウム スメグマチス)が挙げられるが、それらに限定されない。
【0015】
本明細書中で用いられる場合、用語「マイコバクテリウムによる感染に関連した状態」または「マイコバクテリウムによる感染に関連した疾病」は、上で定義したようなマイコバクテリウムによって生じる、または上で定義したようなマイコバクテリウムによってさらに悪化する、上で定義したようなマイコバクテリウムによる感染と認識されるあらゆる疾病または状態を意味すると考えられる。
【0016】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」、「低級アルキル」または「C1〜C6アルキル」は、炭素原子を1〜12個有する直鎖または分枝鎖炭化水素を包含することを意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。
【0017】
本明細書中で用いられる場合、「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合によって置換されている、炭素原子2〜12個のアルキル基を意味する。こうした基の例には、エチレン、1−プロペン、2−プロペン、1−ブテン、2−ブテン、イソブテン、ならびにペンテンおよびヘキセンなどの異性体が挙げられる。すべてのcis−およびtrans−異性体が、この定義の範囲に包含される。
【0018】
本明細書中で用いられる場合、「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合によって置換されている、炭素原子2〜12個のアルキル基を意味する。こうした基の例には、アセチレン、1−プロピン、2−プロピン、1−ブチン、2−ブチン、3−ブチン、ならびにペンチンおよびヘキシンなどの異性体が挙げられる。
【0019】
アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基のすべては、通常の合成法によって得ることができる安定な構造を結果として生じるあらゆる炭素原子上で、アリールのために下に挙げる一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【0020】
用語「アリール」は、非置換であるか、またはアルキル、O−アルキル(アルコキシ)およびS−アルキル、OH、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−NHアルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(CH2)mSO2NH2、および−(CH2)mSO2NH−アルキル(これらの式中のアルキルは、上で定義したとおりであり、mは、0、1、2または3である)から選択された置換基1〜4個によって置換されている、単環(例えば、フェニル、ピリジンもしくはチオフェン)、多環(例えば、ビフェニル、インドールもしくはベンゾイミダゾール)、または少なくとも一つの環が芳香族である多環式縮合環(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルもしくは1,2−ジヒドロインドール)を有する芳香族環状炭素基または複素環基を意味する。
【0021】
本発明における「アルコキシ」、「低級アルコキシ」または「C1〜C6アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、2−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、および3−メチルペントキシおよびこれらに類するものなどの、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【0022】
本明細書中で用いられる場合、「4〜7員環」は、炭素−炭素二重結合を0、1または2個有し、且つ、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択された1個または2個のへテロ原子を任意に含有する、安定であり、通常の化学合成によって得ることができる芳香族または非芳香族環を包含することを意味する。好ましい環は、単一の酸素原子を含有し、且つ、複数の炭素−炭素二重結合を任意に含まない、すなわち、単一の炭素−炭素二重結合を任意に含むものを包含する複素環式6員環を含む。
【0023】
最近、米国アレルギー・感染症協会(National Institute of Allergy and Infectious Diseases(NIAID))がスポンサーとなった結核抗菌性獲得および調整施設(Tuberculosis Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility(TAACF))スクリーニングプログラムにより、(+)−カラノライドA(図1の1)は、TBに対して活性であることがわかった。元は多雨林樹木カロフィルム−ラニゲルム(Calophyllum lanigerum)から単離された天然産物である(+)−カラノライドAは、以前に抗HIV剤であると特定されており、目下、HIV感染に対する臨床試験を受けている。
【0024】
BACTEC 460放射分析システムを用いて、BACTEC 12B培地中の結核菌H37Rv菌株に対し、(+)−カラノライドAは、12.5μg/mLの濃度で、96%より大きな抑制を示した。そして、(+)−カラノライドAの最小阻止濃度(MIC)(接種材料の99%を抑制する最低濃度と定義される)は、3.13μg/mLまたは8μMと判定された。このMIC値は、TBに対する(+)−カラノライドAの活性が、下限に近いことを示唆している。比較のため、第一線の抗TB薬についてのMICは、イソニアジドについては0.025〜0.05μg/mL、リファンピンについては0.005〜0.2μg/mL、およびエタンブトールについては0.4〜10μg/mLである。しかし、骨髄由来マウスマクロファージモデルにおける(+)−カラノライドAのBC99値(結核菌接種材料の99%を破壊する濃度)は、正の対照薬イソニアジドについての0.7〜0.8μg/mL(5〜6μM)と比較して、エールドマン菌株(TMCC 107/ATCC 35801)に対して1.1μg/mL(3μM)およびCSU 93菌株(CDC−95−031551)に対して1.8μg/mL(5μM)であった。この研究で観察された薬物抑制パターンによって、(+)−カラノライドAが殺菌剤であると確信するに至った。加えて、(+)−カラノライドAは、トリ型結核菌に対する活性が弱く、12.5μg/mLの濃度で81%の抑制を示した。
【0025】
さらに重要なことに、(+)−カラノライドAは、すべての第一線抗TB薬耐性菌株に対して活性であった。表1に示すように、(+)−カラノライドAは、イソニアジド、リファンピン、ストレプトマイシンおよびエタンブトール、それぞれに対して耐性である結核菌株への活性を喪失しなかった。
【表1】
【0026】
機械論的な予備研究において、適切に放射性標識された前駆体のマイコバクテリウム高分子成分への組込みを測定することによって、結核菌の蛋白質合成、RNA合成、DNA合成および脂質合成に対する(+)−カラノライドAの作用を評価した。(+)−カラノライドAが、8x MIC濃度(64μg/mL)でこれらすべての生物学的事象を抑制することは、明らかであった。しかし、その抑制パターンは、それぞれの正の対照薬とは多少異なっていた。例えば、結核菌の蛋白質合成に対する(+)−カラノライドAの作用は、正の対照ストレプトマイシンで観察されたものより早く発生した(2時間で32%の抑制対5時間で43%の抑制)。ストレプトマイシンは、30Sリボソームサブユニットと結合し、その後、開始複合体を「フリージング」する、蛋白質合成の既知抑制剤である。(+)−カラノライドAで観察される阻害パターンが、ストレプトマイシンと異なるということは、(+)−カラノライドAが、直接的にではないが最終的に蛋白質合成に影響を及ぼすターゲットに作用しうることを示唆している。(+)−カラノライドAは、正の対照リファンピン(DNA依存性RNAポリメラーゼの既知抑制剤)に非常に類似した程度および時間枠でRNA合成を抑制した。また、(+)−カラノライドAは、DNA合成と脂質合成の両方を抑制するように見える。DNA合成の約77%が、3時間の間に抑制された一方で、12時間の時点で測定した時、脂質合成の99%が抑制されていた。しかし、これらの抑制は、(+)−カラノライドAを溶解するために用いたのと同等の濃度のDMSOが、同じサンプリング時点の間に、DNA合成および脂質合成のそれぞれ24%および51%の抑制を示したので、多少控えて見なければならない。
【0027】
上で提供したデータに基づき、TBに対する(+)−カラノライドAの作用は、他の薬剤よりリファンピンに似ていたように見える。しかし、(+)−カラノライドAは、リファンピン耐性菌株に対して活性であり、このことは、両方の化合物が、異なるターゲットを伴うが、同じ生物学的事象(RNA合成)に作用しうることを示唆している。蛋白質合成および脂質合成に対する(+)−カラノライドAの抑制作用は、作用を受けるターゲットが、これらの生物学的事象を進行させるので、おそらく二次的なものである。従って、イソニアジド耐性菌株とストレプトマイシン耐性菌株の両方が、(+)−カラノライドAに感受性であること(表1)は、驚くべきことではない。明らかに、(+)−カラノライドAは、抗TB活性のための新規ファーマコフォアを代表する。
【0028】
(+)−カラノライドAの結果に刺激され、他の七(7)つの抗HIV−1活性ピラノクマリン化合物(構造については、図1参照)も抗TB活性についてスクリーニングした。興味深いことに、表2に示すように、化合物2〜5は、すべて、(+)−カラノライドAと同レベルのMIC値で結核菌のH37Rv菌株に対して活性であると判定された。しかし、化合物6〜8は、12.5μg/mLの濃度で43〜78%の抑制しか示さなかったので、活性は弱かった。
【表2】
【0029】
上に報告した結果は、これらのピラノクマリンが抗TB活性を発揮するために必要な構造の幾つかの重要な特徴を示している。まず第一に、2〜5にあるような12−OH基を有する化合物は活性であるが、6〜8にあるようなそれを伴わない化合物(これらは、すべて、12位にカルボニル基を有する)は活性でないことから、12−OH基は、ただ一つの最も重要な構造要素であるように見える。しかし、その抗HIV活性iとは対照的に、これらのピラノクマリンにおける12−OH基の立体化学は、β位の12−OH基を有する(−)−カラノライドA(2)が(+)−カラノライドA(1)および化合物3〜5(これらは、すべて、α位の12−OH基を有する)と同じようにTBに対して活性であったため、抗TB活性には重要ではない可能性がある。さらに、クマリン環(環A、図1の環の名称を参照)およびクロメン環(環B)が変形自在であることは明らかである。例えば、3におけるn−プロピル基をフェニルで置換して4を生じても、または4の環Bにおける二重結合を飽和して5を導びいても、抗TB活性はまだ維持されている。しかし、クロマン環(環C)におけるメチル基の必要性は、明らかではない。従って、抗TB活性に必要なピラノクマリンの構造的特徴は、図2に示すような構造Iによって要約することができる。
【0030】
一つの実施態様において、本発明は、下記式I:
【化2】
【0031】
(式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、OH、またはNH2であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R3とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R2とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R5とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R4とともに4〜7員環を任意に形成することができ;および
R6は、=O、=NH、OH、NH2、NRH、NR、SH、およびP(O)nHm(この場合、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)から選択される)
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を提供する。
【0032】
一つの実施態様において、本発明は、少なくとも一つの下記式I:
【化3】
【0033】
(式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、OH、またはNH2であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R3とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R2とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R5とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R4とともに4〜7員環を任意に形成することができ;および
R6は、=O、OH、=NH、NH2、SH、P(O)nHm置換イミンおよび置換アミン(この場合、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)から成る群より選択される)
の化合物またはその医薬適合性の塩の治療有効量を投与することを含む、マイコバクテリウム感染に関連した状態または疾病を有し、そうした治療が必要である患者を治療するための方法を提供する。
【0034】
一つの実施態様において、本治療法は、疾病が結核である場合に用いることができる。
【0035】
一つの実施態様において、本治療法は、疾病が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、後天的免疫不全症候群(AIDS)またはAIDS関連群(ARC)を含む(しかし、これらの限定されない)免疫不全を随伴する結核である場合に用いることができる。
【0036】
一つの実施態様において、本治療法は、既存のマイコバクテリウム感染に関連した状態または疾病を治療するために用いることができる。
【0037】
一つの実施態様において、本治療法は、例えば、易感染性免疫系を有する患者において、マイコバクテリウム感染を予防するために用いることができる。
【0038】
好ましい実施態様において、本治療法は、特に、マイコバクテリウムが結核菌である際、マイコバクテリウム感染を治療または予防するために用いることができる。
【0039】
本発明の化合物は、非経口投与のために、凍結乾燥粉末の溶液として調合することができる。粉末は、使用前に、適する希釈剤または他の医薬適合性の担体を添加することによって再構成することができる。液体調合薬は、一般には緩衝等張水溶液である。適する希釈剤の例は、正常等張食塩溶液、水中または緩衝酢酸ナトリウム溶液中または緩衝酢酸アンモニウム溶液中5%の標準デキストロースである。こうした調合薬は、非経口投与に特に適するが、経口投与に用いることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加することが望ましいこともある。
【0040】
あるいは、本発明の化合物は、経口投与のために、カプセル化することができ、錠剤成形することができ、またはエマルジョン(水中油型または油中水型)シロップの形態で調製することができる。組成物を強化もしくは安定化するために、または組成物の調製を容易にするために、調剤分野において一般に知られている医薬適合性の固体または液体担体を添加しもよい。固体担体には、デンプン(コーンスターチもしくは馬鈴薯デンプン)、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロース、またはコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。液体担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ゴマ油、生理食塩水および水が挙げられる。担体には、単独のまたはワックスを伴う、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの持続放出性材料を挙げることもできる。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投薬単位あたり約10mg〜約1gの間であろう。
【0041】
本発明の化合物を投与するための用量範囲は、感染の症状が改善される望ましい効果を生じるような範囲である。例えば、本明細書中で用いられる場合、「マイコバクテリウム感染に対する医薬有効量」は、標準的なアッセイ(複数を含む)によって証明されるような、マイコバクテリウム感染を抑制または阻止する量を維持するために投与される量を指す。用量は、化合物に随伴しうるあらゆる有害な副作用の存在によっても決まるだろう。いかなる時も、有害な副作用を最小限に保つことが、常に望ましい。
【0042】
当業者は、個々の患者に望ましい有効な濃度を実現するために用いられる正確な調合の組成物についての適切な用量、スケジュールおよび投与方法を容易に決定することができる。とはいえ、用量は、約0.001mg/kg/日〜約50mg/kg/日の間で、好ましくは約0.01〜約20mg/kg/日の間で変化しうる。
【0043】
医薬組成物は、併用療法に用いるために、本発明の化合物と共に他の医薬品を含有することができる。例えば、他の医薬品には、他の抗ウイルス化合物[例えば、AZT、ddC、ddI、D4T、3TC、アシクロビル、ガンシクロビル、フッ素化ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド類似化合物(TIBO誘導体およびネビラピンなど)、α−インターフェロンおよび組換えCD4]、プロテアーゼ抑制剤[例えば、インジナビル、サキナビル、リトナビルおよびネルフィナビル]、免疫修飾物質[例えば、免疫増強薬(例えば、様々なインターロイキンおよびサイトカイン)、抗生物質(例えば、抗TB剤、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ピラジンアミドおよびエタンブトールなどの抗菌物質、ならびに抗菌剤、抗真菌剤、抗ニューモシスチス剤)およびケモカイン阻害剤など]を挙げることができるが、それらに限定されない。プロテアーゼ、インテルグラーゼおよびTATなどの他のHIV蛋白に対して作用する抗レトロウイルス剤と共に阻害化合物を投与すると、ウイルスのライフサイクルの大部分またはすべての複製段階が、一般に、抑制されることとなる。
【0044】
本明細書に記載の化合物は、複数の感染と戦うために、単独で用いてもよいし、または他の医薬組成物と併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、単独で用いることができ、あるいはHSV−1を治療するために併用療法でアシクロビルと併用することができ;予防的または治療的処置の際、イソニアジド、リファマイシン(例えば、リファンピン、リファブチンおよびリファペンチン)、ピラジンアミドおよびエタンブトールなどの抗TB剤のような抗マイコバクテリウム薬一つ以上と併用することができ;B型肝炎を治療するためにイントロンAおよび/またはビフラバノイドと併用することができ;ヘルペスウイルスを処置するためにガンシクロビル、プロガンシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、ビダラビン、シドビルおよび/またはアシクロビルと併用することができ;ならびに呼吸器ウイルスを処置するために、リババリン、アマンチジンおよび/またはリマンチジンと併用することができる。
【0045】
もう一つの実施態様において、本発明は、
(a)一定量の式R’NH2(式中、R’は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから成る群より選択される)の化合物を含む溶液とケトンを、イミン中間化合物の生成が可能な条件下で接触させる段階;および
(b)段階(a)で生じたイミン中間化合物と、前記イミン中間化合物をそのアミノ類似体に還元するために充分な量の還元剤とを、前記イミン中間化合物からそのアミノ類似体への還元が可能な条件下で接触させる段階
を含む、ケトンの段階的還元的アミノ化法に関する。
【0046】
一つの実施態様において、R’NH2の量は、還元されるケトンの量に対して1〜500モル当量の間の範囲である。過剰量のR’NH2の使用は、イミン中間体の生成のための反応時間を短縮する、ならびに反応を完了させる傾向がある。好ましい実施態様において、この方法は、30〜70モル当量のアンモニア(R’がHである)または10〜40モル当量のアミン化合物(すなわち、R’がHではない)を含む。
【0047】
好ましい実施態様において、この方法で用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、テトラグリムなどを含む(しかし、これらに限定されない)アルコールおよびエーテルである。式R’−NH2の化合物は、ケトンを含む溶液に添加してもよいし、またはケトンが添加される溶液に存在していてもよい。好ましい実施態様において、ケトン化合物は、化合物R’NH2を含む溶液に添加される。
【0048】
式R’NH2の化合物は、溶媒中での気相R’NH2のバブリング;または溶媒への液体R’NH2の添加を含む(しかし、これらに限定されない)当該技術分野において知られているいずれかの方法によって、溶媒に添加することができる。
【0049】
一つの実施態様において、この方法のこの段階は、−78〜120℃で行うことができる。好ましい実施態様おいて、この反応温度は、ほぼ室温である。
【0050】
一つの実施態様において、還元剤は、イミンをアミンに還元することができる通常の還元剤を含み、これらは、当業者には既知である。こうした還元剤の例には、LiAlH4、(i−Bu)2AlH、(N−Bu)3SnH、NaBH3CN、NaB(OAc)3H、LiBH4、Zn(BH4)2、BH3、または9−BBNおよびDIP−クロライドなどのボラン化合物が挙げられるが、これらに限定されない。イミン中間体は、還元する前に単離および精製することができ、または実質的に精製せずにイミン中間体を還元することができる。好ましい実施態様において、還元は、実質的に精製していない粗製生成物を用いて行われる。この反応は、−78〜120℃で行うことができる。好ましい実施態様において、この反応温度は、ほぼ室温である。
【0051】
一つの実施態様において、この方法は、還元剤を含む段階で添加される金属添加剤をさらに含む。金属添加剤の例には、CeCl3、ZnCl2、AlCl3、TiCl4、SnCl3、およびLnCl3が挙げられるが、これらに限定されない。
【0052】
一つの実施態様において、用いられる還元剤の量は、0.1〜50モル当量の範囲である。
【0053】
好ましい実施態様において、還元剤は、粗製イミン中間体に添加され、また、還元剤は、NaBH4を含む。特に好ましい実施態様において、NaBH4の添加量は、イミン中間体の量に対して3〜6モル当量であり、これは、ほぼ室温で行われる。
【0054】
もう一つの実施態様において、本発明は、(a)ケトンと、一定量の式R’NH2(式中、R’は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから成る群より選択される)とを、イミン中間化合物の精製が可能な条件下で接触させる段階を含む、式I(R6は、=NH、または置換イミンである)の化合物を製造する方法に関する。
【0055】
好ましい実施態様において、(a)式(I)(式中、R6は、=Oである)のケトン化合物と、過剰な式R’NH2の化合物とを、式(I)(R6は、=NHまたは=NRである)のイミン中間化合物の生成が可能な条件下で接触させる段階;および(b)その式(I)のイミン中間化合物と、前記式(I)のイミン中間化合物のイミン部分を還元してそのアミノ類似体にするために充分な量の還元剤とを、前記還元が可能な条件下で接触させる段階を含む段階的還元的アミノ化法を用いて、R6がNH2またはRNHである式(I)の化合物を生じる。
【0056】
化合物の合成
当業者は、本発明の化合物を製造するために用いることができる代替合成経路を特定することができる。以下は、一つの合成アプローチの例を表すものであり、本発明の精神または範囲を制限するものとは見なさないでいただきたい。
【0057】
本発明の化合物の生成に有用な一つの合成アプローチは、クロメン環およびクロマン環(式(II)のBおよびC、下記参照)を系統的に変性することである。対象となる類似体の多数の特徴を特定し、図3に列挙した。初めに、少数の化合物ライブラリを設計し、合成して、抗TB活性について試験した(図3)。図3に列挙した化合物の最初の3つのカテゴリーは、環BおよびCの重要性をさらに明らかにするために示し、一方、第4のカテゴリーは、対応するアミノ誘導体を表す。アミノ化合物は、水素結合に加わることができ、OH基と比べて酸性条件下で除去されにくいので、特に興味深い化合物である。さらに、アミノ化合物は、特に酸と塩を生成することによって、水溶性を増す傾向があり、これは、バイオアベイラビリティの向上をもたらす。
【0058】
初めの生物学的スクリーニング結果に基づき、式(II)として下に示す構造から選択された化合物を包含するように、化合物ライブラリを拡張した。BおよびCは、置換基を伴うまたは伴わない、開環構造または4〜7員環、好ましくは6員環であることができ:Xは、O、OH、NH、NH2、NRH、NR、SHおよびP(O)nHm(式中、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)であることができる。
【化4】
【0059】
タイプIの化合物の合成
環Cの変性によってタイプIの化合物を生じて、環構造の剛性が必要であるかを判定した。化合物9は、カラノライドAまたはBの非環状形と見ることができ、カラノライドAまたはB分子と同数の炭素原子を有するが、キラル中心は二つ少なく、その結果、容易に合成することができる。この化合物は、以前に合成されている10。従って、クマリン28から出発して、図式1に記載されているような報告されている手順に従う。簡単に言うと、AlCl3の存在下での28とプロピオン酸無水物との選択的フリーデル・クラフツアシル化によって、8−アシル化クマリン29を生じ、その後、これを4,4−ジメトキシ−2−メチルブタン−2−オールで処理して、30を生じる。30をヨードエタンでアルキル化し、続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、9を生じる。NH4OH−弱力化PtO2を触媒として11用いて9を水素化することによって、対応するジヒドロ化合物10を生じる。同様に、ヨードメタンまたは塩化アセチルで30を処理し、続いて、NaBH4で還元することによって、11bおよび11dを生じる(図式1)。30を直接還元すると、11aが生成されることとなる。また、NH4OH−弱力化PtO2を触媒として用いて11a、11bおよび11dを水素化することによって、対応するジヒドロ化合物12a、12bおよび12dをそれぞれ生じる。31を水素化することによって、対応する飽和ケトン44を生じる。
【化5】
【0060】
ホルミル化クロメノ−クマリン33は、文献12に報告されているので、化合物13〜16は、この中間体から容易に調製される(図式2)。例えば、POCl3の存在下、N−メチルホルムアニリドでの処理よるクマリン28に対するVilsmeier反応によって、8−ホルミル化クマリン32が生じる。
【化6】
【0061】
その後、DMFおよび2−ブテノン中、K2CO3およびn−Bu4NIの存在下、3−クロロ−3−メチル−1−ブチンで32を処理し、続いて無水ZnCl2を添加することによって、33を生じる。上に記載したものに類似した手順に従って、33をアルキル化またはアシル化することによって、34を生じる。NaBH4で33および34を還元することによって、意図した化合物13a〜dを生じる(図式2)。CrO3またはKMnSO4で34を酸化することによって、酸誘導体15を生じる。もう一度、Pd/CまたはPtO2触媒を用いて13a〜dおよび15を水素化することによって、対応するジヒドロ化合物14a〜dおよび16をそれぞれ生じる。
【0062】
上に記載したものと同じ化学的手法に従って、置換基R1、R2およびR3を変化させることにより、多数のライブラリ化合物を製造した。
【0063】
タイプIIの化合物の合成
タイプIIの化合物は、環Cを保持することによって、環Bの重要性に対処している(式II)。本発明者らは、クロマリノ−クロマノン37aの合成法13を以前に開発し、そのフェノール基の容易なアルキル化を実証した(図式3)。その結果、29は、ベンジル基によって容易に保護される。その後、BBr3(1.0当量)を用いて、カルボニル官能基に隣接する7−ベンジル基を選択的に脱保護して、フェノール35を生じる。TiCl4の存在下、CH3CHOとのアルドール反応によって、synジアステレオマー36を結晶性化合物として生じる。36のミツノブ(Mitsunobu)環化、続いての脱ベンジル化によって、trans−クロマノン37aを生じる。
【0064】
DMF中、K2CO3の存在下で臭化アリルを用いる37aのアルキル化は、一般には2、3時間で完了し、微量しかcis異性体を伴わない37cの生成を導く13。図式3に特に示したような他のアルキル化剤(RX)に37aのアルキル化を拡大することによって、フェニルエステル37bおよび37dを生じる。あるいは、ROHでの37aのミツノブ(Mitsunobu)カップリングによって、フェノールエーテル結合を形成する。NaBH4で37a〜dを還元することによって、意図した化合物17a〜dを生じる(図式3)。この還元中にα異性体とβ異性体の両方が生成されることは理解される。しかし、CeCl3 14の存在下でのNaBH4を用いる還元は、主としてβ形を生じる結果となる。
【化7】
【0065】
化合物18によって、環Cにメチル基が必要であるかを判定した。カラノライド化合物に比べて、化合物18は、二つ少ないキラル中心を有し、また、たとえCの環構造が抗TB活性を維持する必要があったとしても製造が比較的容易でなければならない。18の合成を図式4に記載する。クマリン29に類似して、AlCl3の存在下、無水酢酸でのクマリン28の選択的フリーデル・クラフツアシル化14によって、8−アセチルクマリン38を合成する。38をベンジル化し、続いて1.0当量のBBr3 13を用いて選択的に脱ベンジル化することによって、フェノール39を生じる。p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)iiの存在下、p−ホルムアルデヒドで39を処理し、続いて脱ベンジル化することによって、ケトン誘導体40aを生じる。DMF中、K2CO3の存在下、アルキル化剤での40aのアルキル化、または対応するアルコール性化合物とのミツノブカップリングによって、フェニルエーテル40b〜dが生成することとなる。NaBH4で40a〜dを還元することによって、意図した化合物18a〜dを生じる(図式4)。もう一度、18a〜dのαおよびβ異性体は、生物学的スクリーニングのために分離しない。
【化8】
【0066】
上に記載したものと同じ化学的手法に従って、R1、R2、R3およびR4を変化させることにより、申し分のない数のライブラリ化合物を蓄積した。
【0067】
タイプIIIの化合物の合成
図3において特定されているようなタイプIIIの代表化合物は、通常の医薬品化学アプローチによって合成することができる。この系列の第一の代表化合物は、化合物19であり、これは、カラノライドAまたはB分子と同数の炭素原子を有する、カラノライドAまたはBの二重非環式形(dual−acyclic form)である。環Bと環Cの両方が除去されているさらに一般化された構造を21に図示する。これらの化合物の合成は、非常に簡単である。
【0068】
従って、前の図式に示したような8アシル化クマリン29、32および38は、文献手順に従って得られる。これらの化合物をNaBH4で還元することによって、所望の21(図式5中、R1=R2=H、R3=H、MeまたはEt)を生じる。29、32および38をベンジル化し、続いて1.0当量のBBr3 13を用いて選択的に脱ベンジル化することにより、モノベンジル化フェノール32、39および41を生じる。後者の化合物をDMF中、K2CO3の存在下でアルキル化剤(R1X)を用いてアルキル化すると、脱ベンジル化後にフェニルエーテル42が生成することとなる。42に対して同様のアルキル化を行うことにより43を生じる。42および43をNaBH4で還元することによって、意図した化合物21を生じる(図式5)。化合物19は、21の特別ケースであり、同じ順序に従って調製される。弱力化PtO2触媒を用いる19の水素化によって、20を生じる。さらに、CrO3またはKMnSO4で43(R3=H)および21(R1=R2=R3=H)を酸化することによって、その酸誘導体21(R3=カルボニル)を生じる(図式5)。
【化9】
【0069】
上に記載したものと同じ化学的手順に従い、中または高処理能力の組合せアプローチを用いて、タイプIIIの化合物のさらに大きなライブラリを調査した。
【0070】
タイプIVの化合物の合成
タイプIVの化合物は、式(I)のアミノ誘導体である。上で述べたように、アミノ化合物は、水素結合を形成する能力および(特に、酸との塩形成によって)向上した水溶性を含む多数の理由から、特に興味深い化合物でありうる。本発明のこれらの化合物は、バイオアベイラビリティの向上をもたらし、将来のインビボ及び臨床研究を助長する。
【0071】
一般に、アミノ化合物は、対応するカルボニル誘導体からの還元的アミノ化16またはアミンでのヒドロキシル基の直接置換17のいずれかによって誘導することができる。アミノ化合物23は、既知であり、カラノライドトリフレートエステルをNaN3で求核置換し、その後、弱力化PtO2触媒を用いて水素化分解することによって合成されている。最初に、還元的アミノ化アプローチを調査する。12−オキソカラノライドA(6)、29、30および31(図式1)、32、33および34(図式2)、38および40(図式4)、ならびに42および43(図式5)などの前駆体カルボニル化合物を、上記手順に従って得る。これらのカルボニル化合物をNH4ClおよびNaBH3CN16で還元的アミノ化することによって、対応するアミノ誘導体22、24、26、27(図式6)を生じる。22および24の触媒水素化によって、ジヒドロアミノ化合物23および25を生じる。
【化10】
【0072】
あるいは、アミノ化合物22、24、26、27は、対応するアルコール性前駆体をPPh3およびDEADの存在下、HN3で処理し、その後、加水分解17することによって、得られる(図式7)。
【化11】
【0073】
本出願人は、非常に一般的な用途を有する単一反応釜の段階的還元的アミノ化を成功裏に開発した。本出願人は、有機溶媒中、過剰な量のNH3(g)でケトンを処理することによって、おそらく対応するイミンAであるとTLCで示されるような極性スポットが生成されることを見出した(図式8)。単離生成物での1HNMRによって、その構造がイミンAであることを確認した。NaBH4でイミンAを還元することによって、対応するアミンBを生じた。本出願人が知る限り、NH3(g)が段階的アミノ化に利用されたのは、これが初めてである。さらに、NH3(g)をアミン誘導体(R’NH2)で置換すると、対応する置換アミノ類似体を調製することができる。例えば、ケトン化合物6、29、30および31をNH3(g)またはアミン誘導体(R’NH2)で処理し、その後、NaBH4で還元することによって、対応するアミン化合物22、45および46が生じた(図式8)。
【化12】
【0074】
冒頭のピラノクマリン化合物において抗TB活性に必要な重要構造要素であると特定されたOH基の融通性ををさらに評価するために、7,8−ジヒドロケトン44を合成した(図式9)。二つの合成経路を用いた。一つは、30および31の水素化であり、もう一つは、44aの直接アルキル化である。
【化13】
【0075】
実施例
以下の実施例は、単に説明のために提供するものであり、本発明の精神または範囲を制限するためのものではない。
【0076】
実施例1
5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31)
【化14】
【0077】
DMF(10〜30mL/mmol)中の5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30)(1.0当量)と炭酸カリウム(5〜10当量)の混合物に、アルキル化試薬を添加した。この混合物を、反応が完了するまで(16〜24時間)、周囲温度で攪拌した。混合物を水(DMFの10容積)と酢酸エチル(50mL/mmol)の間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで連続的に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中10〜30%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、所望の生成物を精製した。化合物31bがこの代表であり、その分析データを下に示す。
【0078】
5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31b):収率73%。
【数1】
【0079】
実施例2
5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31e)
【化15】
【0080】
DMF(60mL)中の5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30)(3.40g、10mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(13.8g、100mmol、10.0当量)を添加し、続いて酢酸2−ブロモエチル(5g、30mmol、3.0当量)を添加した。その反応混合物を周囲温度で2日間攪拌し、それを水(600mL)と酢酸エチル(300mL)の間で分配した。有機層を追加分の水(600mL)で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。固体残留物をメタノール(200mL)に再び溶解し、その後、2Nの水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を添加した。その混合物を室温で2時間攪拌し、濃塩酸でpHを6.0にして、真空下で濃縮した。残留物を水(200mL)と酢酸エチル(200mL)の間で分配した。有機層を分離して、水(100mL)、ブライン(100mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。固体残留物を80/20のシクロヘキサン/エタノールから結晶化し、95/5のメタノール/水から再び結晶化して、1.23gの31eを生じた(収率32%)。
【数2】
【0081】
実施例3
5−アルキルオキシ−6−(1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11)
【化16】
【0082】
無水DMF(出発材料の10〜15mL/mmol)中の5−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11a)(1.0当量)と炭酸カリウム(10当量)の混合物に、アルキル化試薬(2.0〜2.5当量)を添加した。その反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を水(DMFの10容積)に注入し、酢酸エチル(出発原料の50mL/mmol)で抽出した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、ヘキサン中10〜30%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムを用いてその生成物を精製した。化合物11bがこの代表であり、その分析データを下に示す。
【0083】
6−(1−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11b):収率81%。
【数3】
【0084】
実施例4
5−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11a)
【化17】
【0085】
エタノール(500mL)とTHF(200mL)の混合物中の5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30)(10.0g、29.2mmol、1.0当量)の溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.7g、45.0mmol、1.54当量)を1時間以内に少しずつ添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、3.5時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液(20mL)で反応を停止させた。真空下で溶媒を除去し、残留物を1Nの氷冷塩酸(200mL)と酢酸エチル(500mL)の間で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム(200mL)、ブライン(200mL)で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中20〜50%エチルで溶離するシリカカラムで精製することによって、7.1gの11aを生じた(収率71%)。
【数4】
【0086】
実施例5
5−アルキルオキシ−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11)
【化18】
【0087】
エタノール(100mL/mmol)中の5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31)の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(3〜5当量)を少しずつ添加した。その反応混合物を放置して室温にし、すべての出発原料が消費されるまで(3〜4時間)攪拌した。過剰な水素化ホウ素ナトリウムを塩化アンモニウム飽和水溶液で失活させ、その混合物を真空下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで連続的に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフに付して、所望の化合物11を生じた。化合物11eは、この代表であり、その分析データを下に示す。
【0088】
5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11e):収率64%。
【数5】
【0089】
実施例6
5−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(12a)
【化19】
【0090】
トルエン(50mL)中の5−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11a)(400mg、1.16mmol)とアンモニアで弱力した酸化白金(100mg)の混合物を、水素大気圧下、周囲温度で、2時間、水素化した。ヘキサン中30%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、その後のヘキサン中20%のアセトンからの結晶化によって、252mgの12aを生じた(収率63%)。
【数6】
【0091】
実施例7
5−アルキルオキシ−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(12)
【化20】
【0092】
エタノール(50mL/mmol)中の5−アルキルオキシ−6−(1−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(11)の溶液を15分間、窒素でフラッシュした。炭素担持硫化白金(Aldrich、100〜150mg/mmol)をその溶液に添加し、その混合物を一晩、周囲温度、水素大気圧下で攪拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中15〜30%の酢酸エチルで溶離するシリカカラムでその生成物を精製した。代表化合物を下に示す。
【0093】
6−(1−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(12b):収率73%。
【数7】
【0094】
5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−(1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(12e):収率365。
【数8】
【0095】
実施例8
5,10−ジヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17a)
【化21】
【0096】
メタノール(300mL)中の5−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−8,9−ジヒドロ−ピラノ[2,3−f]クロメン−2,10−ジオン(cis−とtrans−37aの混合物)(2g、6.61mmol、1.00当量)および塩化セシウム(III)・七水和物(2.5g、6.71mmol、1.02当量)の溶液を、0℃に冷却した。温度を0〜5℃で維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム(0.62g、16.39mmol、2.48当量)を1時間以内にその攪拌溶液に少しずつ添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、2時間攪拌し続けた。真空下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(200mL)と1Nの氷冷塩酸(100mL)の間で分配した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(200mL)、ブライン(200mL)で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.97g(98%)のcis−17aとtrans−17aの混合物を生じた。この粗製生成物をさらに精製せずに次の段階に用いた。
【0097】
実施例9
5−アルキルオキシ−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17)
【化22】
【0098】
無水DMF(50mL)中の粗製10−ヒドロキシ−5−メトキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−17aとtrans−17aの混合物)(0.5g、1.64mmol、1.00当量)と炭酸カリウム(4.18g、30.24mmol、18.44当量)の攪拌混合物に、アルキル化試薬(4.00〜5.00当量)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物を水(200mL)に注入し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を分離し、水(2x100mL)、ブラインで連続的に洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をショートシリカカラム(ヘキサン中15〜30%の酢酸エチル)で精製して、異性体混合物を生じた。二つの主異性体を、分取HPLC(Alltech Econosil 10um、250x22mmカラム、ヘキサン中15〜30%の酢酸エチル)を用い、比率65:45で分離した。代表化合物を下に示す。
【0099】
5−メトキシ−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17b):併せた収率69%。
【0100】
【数9】
【0101】
5−(i−プロピルオキシ)−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17e):併せた収率74%。
【数10】
【0102】
5−(プロプ−2−イニルオキシ)−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17f):併せた収率71%。
【数11】
【0103】
5−(アリルオキシ)−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17c):併せた収率69%。
【数12】
【0104】
5−(1−メチルアリルオキシ)−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17g):併せた収率75%。
【数13】
【0105】
5−(2−メチルアリルオキシ)−10−ヒドロキシ−8,9−ジメチル−4−プロピル−9,10−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(cis−およびtrans−17h):併せた収率75%。
【数14】
【0106】
実施例10
5,7−ジメトキシ−8−プロピオニル−4−プロピル−クロメン−2−オン(43b)
【化23】
【0107】
31aの調製で用いたものと同じ手順。
【数15】
【0108】
実施例11
5,7−ビス−アリルオキシ−8−(1−ヒドロキシ−プロピル)−4−プロピル−クロメン−2−オン(21d)
【化24】
【0109】
11eの調製で用いたものと同じ手順。
【数16】
【0110】
実施例12
6−(1−アミノプロピル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(24a)
【化25】
【0111】
5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30)(1.0g、2.9mmol、1.0当量)をメタノール中7Nのアンモニア(100mL、0.7mol、241当量)に溶解した。その混合物を周囲温度で一晩攪拌した。真空下で溶媒および過剰なアンモニアを除去し、残留物をメタノール(100mL)に再び溶解した。その溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(550mg、14.6mmol、5.0当量)を少しずつ添加した。その混合物を放置して室温に温め、3時間攪拌した。その後、混合物を氷水に注入し、濃塩酸でpHを8.5にした。生成物を酢酸エチル(3x50mL)に抽出した。抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中5〜10%のメタノールで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフに付して、612mgの24aを生じた(収率61%)。
【数17】
【0112】
実施例13
5−アルキルオキシ−6−(1−アミノ−プロピル)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(24)
【化26】
【0113】
5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31)を7Nのアンモニアメタノール溶液(5〜10mL/mmol)に溶解した。その反応混合物を一晩または出発原料が完全に消費されるまで、周囲温度で攪拌した。Rotavaporで揮発物を除去して、残留物をメタノール(5〜10mL/mmol)に再び溶解し、その溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を少しずつ添加し、その混合物を放置して室温にした。混合物を2時間攪拌し、水で反応を停止させて、酢酸エチル(50mL/mmol)で希釈した。混合物を水、ブラインで順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その溶液をRotavaporで濃縮した。ジクロロメタン中2〜10%のメタノールで溶離するシリカゲルカラムで所望の生成物を分離した。化合物24eは、この代表であり、その分析データを下に示す。
【0114】
6−(1−アミノプロピル)−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(24e):収率47%。
【数18】
【0115】
実施例14
N−置換6−(1−アミノプロピル)−5−メトキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(24)
【化27】
【0116】
メタノールまたはメタノール/テトラヒドロフラン(50〜100mL/mmol)中の5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(31b)およびアミン(10〜40当量)の溶液を、出発原料が消費されるまで(16〜36時間)攪拌した。その後、その反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(5当量)を少しずつ添加し、反応が完了するまで(2〜4時間)攪拌し続けた。過剰な水素化ホウ素ナトリウムを水で失活させ、その混合物を真空下で濃縮した。残留物を水(50mL/mmol)と酢酸エチル(100mL/mmol)の間で分配した。有機層を分離し、水(2x50mL)、ブラインで順次洗浄した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中2〜10%のメタノールで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。化合物24gは、この代表であり、その分析データを下に示す。
【0117】
6−(1−エチルアミノプロピル)−5−メトキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン・塩酸塩(24g):収率27%。
【数19】
【0118】
実施例15
8−(1−アミノプロピル)−5,7−ジイソプロポキシ−4−プロピル−クロメン−2−オン・塩酸塩(26k)
【化28】
【0119】
24eの調製で用いたものと同じ手順。
【数20】
【0120】
実施例16
5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44)
【化29】
【0121】
DMF(15mL/mmol)中の5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44a)と炭酸カリウム(10当量)の混合物に、ハロゲン化アルキル(2〜5当量)を添加し、周囲温度で16時間、反応を遂行した。その混合物を水(DMFの10容積)と酢酸エチル(50mL/mmol)の間で分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その代表化合物を下に示す。
【0122】
5−イソプロポキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44i):収率89%。
【数21】
【0123】
5−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44k):収率33%。
【数22】
【0124】
2,2−ジメチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44m):収率73%。
【数23】
【0125】
5−エトキシカルボニルメチル−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44n):収率81%。
【数24】
【0126】
実施例17
5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44a)
【化30】
【0127】
トルエン/イソプロピルアルコール(200/50mL)中の5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30)(5g、14.60mmol)と硫化白金(炭素に対して5%、1g)の混合物を水素大気圧下、室温で16時間、水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。固体残留物をエタノールから結晶化し、アセトンから再び結晶化して、2.66gの44aを生じた(収率53%)。
【数25】
【0128】
実施例18
5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44)
【化31】
【0129】
エタノール(30〜100mL/mmol)中の5−アルキルオキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(30または31)の溶液を、硫化白金(Aldrich,炭素に対して5%、100mg/mmol)の存在下、水素大気圧下で水素化した。この反応を周囲温度で一晩行った。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中15〜30%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。化合物44bは、この代表例であり、その分析データを下に示す。
【0130】
5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(44b):収率68%。
【数26】
【0131】
実施例20
合成した化合物の結核菌に対する活性についての評価
青色から赤色への色素の代謝還元によって増殖および生存度を示すREDOX指示薬アラマー・ブルーを取り入れた比色微量液体希釈検定(colorimetric microdilution broth assay)を用いて、上で合成した化合物の結核菌H37Raに対する活性について評価した18。
【0132】
初期スクリーニングでは、化合物を4log10希釈で二重反復検定し、最高濃度は128μg/mLであった(従って、試験した濃度は、0.128、1.28、12.8および128μg/mLであった)。溶解した各試験化合物を望ましい濃度の2倍の液体培地(Middlebrook 7H9 + 濃縮ADC + グリセロール0.2%)で希釈し、その後、各希釈物の0.05mLを、二重反復で、96ウエル(U型)マイクロタイタープレートの適切なウエルに添加した。プレートの形式は、1プレートにつき七(7)以下の化合物に設計した。各プレートには、未接種薬物対照、生死判別用対照、未接種培地対照および正の薬物対照も含まれていた。各マイクロタイターウエルに約105CFU/mLの接種材料を供給するために、各ウエルの接種材料は、上に記載したとおり標準化した培養物0.05mLから成った。プレートに蓋をかぶせ、ポリエチレンバッグに入れて、37℃で6日間インキュベートした。その時、Tween80で希釈したアラマーBlueを各ウエルに添加し、その後、約20時間、さらにインキュベートした。570nmでの吸収から600nmでの吸収を減算するようにプログラムされた光学マイクロプレート読取機で、各プレートを読取った。これによって、酸化された色素に起因する濁度および吸収が有効に消去された。青色から赤色への変化を生じる還元された色素の量は、0以下の吸収差を生じる薬物を示す。この初期スクリーニングの結果を表3に示す。
【0133】
この方法を中または高処理能力のスクリーニングに簡単に修正して、さらに多くの化合物を評価する。例えば、4濃度、二重反復の代わりに、一つの切り離した濃度(例えば、12.8μg/mL)で化合物を個々に試験する。
【表3】
【表4】
【表5】
【化32】
【0134】
初期スクリーニングにおいて12.8μg/mL未満のMIC範囲を有する活性を示す化合物は、2倍希釈を用い、適切な濃度の範囲内でさらに再検定を行って、最小阻止濃度(MIC;結核菌の増殖を完全に抑制する、薬物の最低濃度と定義されている)およびMBC(最小殺菌濃度)を判定した。結果を表4に示す。4つの化合物(cis−17c、22、45eおよび26c)は、MIC/MBCが4以下だったので、結核菌に対する作用が殺菌性であった。これらの化合物は、すべて、MIC値16μg/mLを有した。
【表6】
(参考文献1)
【0135】
【図面の簡単な説明】
【0136】
【図1】幾つかのピラノクマリン化合物の構造を開示する図である。環の命名(すなわち、環A、BおよびC)ならびに番号付図式を、(+)−カラノライドA(1)のために提供する。
【図2】抗TB活性の調節に重要であると考えられるピラノクマリンの幾つかの構造的特徴を開示するとともに、本発明の四つの一般的なタイプの化合物(I〜IV)の一般構造も提供する図である。
【図3】幾つかのピラノクマリン化合物類似体を開示する図である。
Claims (60)
- 下記式(I):
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、OH、またはNH2であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R3とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R2とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R5とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R4とともに4〜7員環を任意に形成することができ;および
R6は、=O、OH、=NH、NH2、SH、P(O)nHm置換イミンおよび置換アミン(この場合、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)から成る群より選択されるが、但し、R2とR3またはR4とR5のいずれか一方のみが、任意に6員環を形成し、結果として三縮合6員環を含む式(I)の化合物を生じることを条件とする)
の化合物またはその医薬適合性の塩。 - R2とR3間で任意に形成される4〜7員環が、6員環である、請求項1に記載の化合物。
- R4とR5間で任意に形成される4〜7員環が、6員環である、請求項1に記載の化合物。
- 下記式I:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、OH、またはNH2であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R3とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R2とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R5とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R4とともに4〜7員環を任意に形成することができ;および
R6は、=O、OH、=NH、NH2、SH、P(O)nHm置換イミンおよび置換アミン(この場合、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)から成る群より選択されるが、但し、R2とR3またはR4とR5のいずれか一方のみが、任意に6員環を形成し、結果として三縮合6員環を含む式(I)の化合物を生じることを条件とする)
の化合物、および医薬適合性の担体を含む組成物。 - R2とR3間で任意に形成される4〜7員環が、6員環である、請求項11に記載の組成物。
- R4とR5間で任意に形成される4〜7員環が、6員環である、請求項11に記載の組成物。
- 一つ以上の非毒性で医薬適合性の担体および下記式(I):
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、OH、またはNH2であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R3とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R2とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R5とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R4とともに4〜7員環を任意に形成することができ;および
R6は、=O、OH、=NH、NH2、SH、P(O)nHm置換イミンおよび置換アミン(この場合、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)から成る群より選択されるが、但し、R2とR3またはR4とR5のいずれか一方のみが、任意に6員環を形成し、結果として三縮合6員環を含む式(I)の化合物を生じることを条件とする)
の化合物またはその医薬適合性の塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物においてマイコバクテリウムによる感染または前記感染に関連した状態を治療する方法。 - マイコバクテリウムが、鳥型結核菌群(マイコバクテリウム アビウム コンプレックス)(MAC)、マイコバクテリウム カンサシイ、マイコバクテリウム マリヌム、チモテ菌(マイコバクテリウム フレイ)、マイコバクテリウム ウルセランス、マイコバクテリウム キセノーピー、マイコバクテリウム ゴルドネ、マイコバクテリウム テレエ コンプレックス、マイコバクテリウム ヘモフィルム、マイコバクテリウム フォルチュイツム、結核菌(マイコバクテリウム テューバクロシス)、らい菌、マイコバクテリウム スクロフラセウムおよびスメグマ菌(マイコバクテリウム スメグマチス)から成る群より選択される、請求項21に記載の方法。
- マイコバクテリウムが、結核菌である、請求項21に記載の方法。
- 請求項2〜10のいずれかに記載の化合物またはその医薬適合性の塩を哺乳動物に投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物において、鳥型結核菌群(マイコバクテリウム アビウム コンプレックス)(MAC)、マイコバクテリウム カンサシイ、マイコバクテリウム マリヌム、チモテ菌(マイコバクテリウム フレイ)、マイコバクテリウム ウルセランス、マイコバクテリウム キセノーピー、マイコバクテリウム ゴルドネ、マイコバクテリウム テレエ コンプレックス、マイコバクテリウム ヘモフィルム、マイコバクテリウム フォルチュイツム、結核菌(マイコバクテリウム テューバクロシス)、らい菌、マイコバクテリウム スクロフラセウムおよびスメグマ菌(マイコバクテリウム スメグマチス)から成る群より選択されたマイコバクテリウムによる感染または前記感染に関連した状態を治療する方法。
- 請求項2〜10のいずれかに記載の化合物またはその医薬適合性の塩を哺乳動物に投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物において、結核菌であるマイコバクテリウムによる感染または前記感染に関連した状態を治療する方法。
- 抗菌剤、抗ウイルス化合物、免疫増強薬、免疫調節薬、抗生物質、ケモカイン抑制薬、またはそれらの医薬適合性の塩の投与をさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 抗菌剤が、抗マイコバクテリウム剤である、請求項27に記載の方法。
- 抗マイコバクテリウム剤が、抗TB剤である、請求項28に記載の方法。
- 抗TB剤が、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ピラジンアミドまたはエタンブトールを含む、請求項29に記載の方法。
- 抗ウイルス化合物が、プロテアーゼ抑制薬である、請求項27に記載の方法。
- プロテアーゼ抑制薬が、インジナビル、サキナビル、リトナビル、およびネルフィナビルから成る群より選択される、請求項31に記載の方法。
- 抗ウイルス化合物が、ビフラバノイドである、請求項27に記載の方法。
- ビフラバノイドが、ロブスタフラボン、アメントフラボン、およびその誘導体または塩から成る群より選択される、請求項33に記載の方法。
- 抗ウイルス化合物が、AZT、ddC、ddI、D4T、3TC、アシクロビル、ガンシクロビル、フッソ化ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド類似化合物(デラビルジンおよびネビラピンなど)、ならびにエファビレンズ、α−インターフェロン、組換CD4、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ならびにビダラビンから成る群より選択される、請求項27に記載の方法。
- 免疫増強薬が、インターロイキンまたはサイトカインである、請求項27に記載の方法。
- 抗生物質が、抗菌剤、抗真菌剤または抗ニューモシスチス剤である、請求項27に記載の方法。
- 下記式(I):
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、OH、またはNH2であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R3とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R2とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R5とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R4とともに4〜7員環を任意に形成することができ;および
R6は、=O、OH、=NH、NH2、SH、P(O)nHm置換イミンおよび置換アミン(この場合、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)から成る群より選択されるが、但し、R2とR3またはR4とR5のいずれか一方のみが、任意に6員環を形成し、結果として三縮合6員環を含む式(I)の化合物を生じることを条件とする)
の化合物またはその医薬適合性の塩の治療上有効量の投与を含む、結核、免疫抑制を随伴する結核、免疫不全を随伴する結核、ヒト免疫不全ウイスル(HIV)による感染を随伴する結核、および後天的免疫不全症候群(AIDS)を随伴する結核から成る群より選択された疾病または状態を有し、そうした治療が必要である患者を治療する方法。 - (a)ケトン部分と、過剰な式R’NH2(式中、R’は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから成る群より選択される)の化合物とを、前記ケトン部分がイミン中間化合物を生成できる条件下で接触させる段階;および
(b)段階(a)の中間化合物と、前記中間化合物のイミン部分を還元してそのアミノ類似体にするために充分な量の還元剤とを、前記イミン中間化合物からそのアミノ類似体への還元が可能な条件下で接触させる段階
を含む、段階的還元的アミノ化法。 - (a)R6が=Oである式(I)の化合物と、過剰な式R’NH2(式中、R’は、H、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群より選択される)の化合物とを、R6が=NHである式(I)のイミン中間化合物の生成が可能な条件下で接触させる段階;および
(b)段階(a)の中間化合物と、前記中間化合物のイミン部分を還元してそのアミノ類似体にするために充分な量の還元剤とを、前記イミン中間体からそのアミノ類似体への還元が可能な条件下で接触させる段階
を含む、R6がNH2である式(I)の化合物を調製するための段階的還元的アミノ化法。 - 式R’NH2の化合物が、NH3である、請求項41の方法。
- 還元剤が、NaBH4である、請求項41に記載の方法。
- 式R’NH2の化合物を含む溶液に、R6が=Oである式(I)の化合物を添加する、請求項41に記載の化合物。
- 還元剤の量が、イミン中間体の量に対して0.1〜50モル当量である、請求項41に記載の方法。
- 式R’NH2の化合物の量が、R6が=Oである式(I)の化合物の量に対して1〜500モル当量である、請求項41に記載の方法。
- イミン中間体の還元を含む段階において、金属添加剤をさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 金属添加剤が、CeCl3、ZnCl2、AlCl3、TiCl4、SnCl3、およびLnCl3から成る群より選択される、請求項47に記載の方法。
- 約−78〜120℃の温度で行われる、請求項41に記載の方法。
- ほぼ室温の温度で行われる、請求項41に記載の方法。
- (a)R6が=Oである式(I)の化合物と、過剰な式R’NH2(式中、R’は、H、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群より選択される)の化合物とを、R6が=NHまたは=NR’である式(I)のイミンまたは置換イミン化合物の生成が可能な条件下で接触させる段階
を含む、R6が=NHまたは=NR’である式(I)の化合物を調製する方法。 - 下記式(I):
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、OH、またはNH2であり;
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R3とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R2とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R5とともに4〜7員環を任意に形成することができ;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択され、且つ、R4とともに4〜7員環を任意に形成することができ;および
R6は、=O、OH、=NH、NH2、SH、P(O)nHm置換イミンおよび置換アミン(この場合、nは、2〜4であり、mは、1〜3である)から成る群より選択されるが、但し、R2とR3およびR4とR5の両方が6員環を形成する場合には、R6は、=OまたはOHでありえないことを条件とする)
の化合物またはその医薬適合性の塩。 - 請求項52の化合物および医薬適合性の担体を含む組成物。
- 請求項52に記載の化合物またはその医薬適合性の塩の治療有効量を投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物においてマイコバクテリウムによる感染または前記感染に関連した状態を治療する方法。
- 一つ以上の非毒性で医薬適合性の担体および請求項52に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物においてマイコバクテリウムによる感染または前記感染に関連した状態を治療する方法。
- 抗菌剤、抗ウイルス化合物、免疫増強薬、免疫調節薬、抗生物質、ケモカイン抑制薬、またはそれらの医薬適合性の塩の投与をさらに含む、請求項55に記載の方法。
- 請求項10に記載の化合物またはその医薬適合性の塩の治療有効量を投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物においてマイコバクテリウムによる感染または前記感染に関連した状態を治療する方法。
- 一つ以上の非毒性で医薬適合性の担体および請求項10に記載の化合物またはその医薬適合性の塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物においてマイコバクテリウムによる感染または前記感染に関連した状態を治療する方法。
- 抗菌剤、抗ウイルス化合物、免疫増強薬、免疫調節薬、抗生物質、ケモカイン抑制薬、またはそれらの医薬適合性の塩の投与をさらに含む、請求項58に記載の方法。
- 請求項10に記載の化合物またはその医薬適合性の塩の治療有効量の投与を含む、結核、免疫抑制を随伴する結核、免疫不全を随伴する結核、ヒト免疫不全ウイスル(HIV)による感染を随伴する結核、および後天的免疫不全症候群(AIDS)を随伴する結核から成る群より選択された疾病または状態を有し、そうした治療が必要である患者を治療する方法。
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2002
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