NO339525B1 - Polycyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende denne samt denne forbindelsen og sammensetningener omfattende denne for behandling av sykdom. - Google Patents

Polycyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende denne samt denne forbindelsen og sammensetningener omfattende denne for behandling av sykdom. Download PDF

Info

Publication number
NO339525B1
NO339525B1 NO20075165A NO20075165A NO339525B1 NO 339525 B1 NO339525 B1 NO 339525B1 NO 20075165 A NO20075165 A NO 20075165A NO 20075165 A NO20075165 A NO 20075165A NO 339525 B1 NO339525 B1 NO 339525B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
solution
added
salts
mmol
Prior art date
Application number
NO20075165A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20075165L (no
Inventor
Takashi Kawasuji
Brian A Johns
Teruhiko Taishi
Yoshiyuki Taoda
Original Assignee
Shionogi & Co
Viiv Healthcare Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37215098&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO339525(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi & Co, Viiv Healthcare Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of NO20075165L publication Critical patent/NO20075165L/no
Publication of NO339525B1 publication Critical patent/NO339525B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler et polycyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende denne samt denne forbindelsen og sammensetningenerfor behandling av sykdom, spesielt som et anti-HIV middel.
Blant virus, er humant immunsvikt-virus (HIV), en type retrovirus, kjent for å forårsake ervervet immunsvikt syndrom (AIDS). Det terapeutiske midlet for AIDS velges hovedsakelig fra en gruppe revers transkriptaseinhibitorer (f.eks. AZT, 3TC) og proteaseinhibitorer (f.eks. Indinavir), men de er vist å være ledsaget av bivirk-ninger så som nefropati og utvikling av resistente virus. Derfor, er det ønsket ut-viklingen av anti-HIV midler som har annen virkningsmekanisme.
På den annen side, er det rapportert at en kombinasjonsterapi er effektiv i
behandling av AIDS på grunn av den hyppige utvikling av den resistente mutanten. Revers transkriptaseinhibitorer og proteaseinhibitorer anvendes klinisk som et anti-HIV middel, imidlertid viser midler som har samme virkningsmekanisme ofte kryss-resistens eller bare en tilleggsaktivitet. Det er derfor ønsket med anti-HIV midler
som har den andre virkningsmekanismen.
Under betingelsene ovenfor, har det blitt fokusert på en HIV integraseinhibitor som et anti-HIV middel som har en ny virkningsmekanisme (ref: patentdokumenter 1 og 2). Som et kjent anti-HIV middel med en slik virkningsmekanisme, er karbamoyl-substituert hydroksypyrimidinonderivat (ref: patentdokumenter 3 og 4) og karbamoyl-substituert hydroksypyrrolidionderivat (ref: patentdokument 5) Videre har det blitt innlevert en patentsøknad som omhandler karbamoyl-substituert hydroksypyridonderivat (ref: patentdokument 6, eksempel 8).
Andre kjente karbamoylpyridonderivater inkluderer 5-alkoksypyridin-3-kar-boksamid-derivater og y-pyron-3-karboksamid-derivater, som er en plantevekst-inhibitor eller herbicid (ref: patentdokumenter 7-9).
Andre HIV integraseinhibitorer omfatter N-inneholdende kondenserte cykliske forbindelser (ref: patentdokument 10).
[Patentdokument 1] WO03/0166275
[Patentdokument 2] WO2004/024693
[Patentdokument 3] WO03/035076
[Patentdokument 4] WO03/035076
[Patentdokument 5] WO2004/004657
[Patentdokument 6] JP patentsøknad 2003-32772
[Patentdokument 7] JP patentpublikasjon 1990-108668
[Patentdokument 8] JP patentpublikasjon 1990-108683
[Patentdokument 9] JP patentpublikasjon 1990-96506
[Patentdokument 10] WO2005/016927
US 2005054645 vedrører en nitrogenholdig kondensert ringforbindelse representert eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et anti-HIV-middel inneholdende en slik forbindelse.
Foreliggende oppfinnere har forsket intensivt for å finne at et nytt polycyklisk karbamoylpyridonderivat har en kraftig HIV integrase inhiberende aktivitet.
Foreliggende oppfinnere har dessuten funnet at en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk preparat som inneholder denne er anvendelige som et antiviralt middel, et antiretroviralt middel, et anti-HIV middel, et anti-HTLV-1 (Human T-celle leukemi virus type 1) middel, et anti-FIV (Felint immunsvikt-virus) middel eller et anti-SIV (Simian immunsvikt-virus) middel, spesielt et anti-HIV middel eller anti-AIDS middel, for å oppnå foreliggende oppfinnelse vist nedenfor.
(4R, 9aS) -5-hydroksy-4-metyl-6,10-diokso-3,4,6,9,9a, 10-heksahydro-2H-1 - oksa-4a, 8a-diaza- antracen-7-karboksylsyre 2,4-difluor-benzylamid, og farmasøytisk akseptabelt salter derav.
En forbindelse som definert over, hvor det farmasøytisk akseptable salt er et natriumsalt.
Et farmasøytisk preparat som omfattende forbindelsen som definert over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Et farmasøytisk preparat som definert over, som er et anti-HIV middel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen vist ovenfor, et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat derav, spesielt en anti-HIV middel.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har en integraseinhiberende aktivitet og/eller en cellevekstinhiberende aktivitet mot virus, spesielt HIV. Følgelig er den anvendelig for forebyggingen eller behandlingen av forskjellige sykdommer medi-ert av integrase eller virusinfeksjonssykdommer (f.eks. AIDS). Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat av forbindelsen overFarmasøytisk akseptable salter av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, som grunnleggende salter, for eksempel alkalimetallsalter så som natrium- eller kaliumsalter; jordalkalimetallsalter så som kalsium- eller magnesiumsalter; ammoniumsalter; alifatiske aminsalter så som trimetylamin-, trietylamin-, dicykloheksylamin-, etanolamin-, dietanolamin-, trietanolamin- eller prokainsalter; aralkylaminsalter så som N, N-dibenzyletylendiaminsalter; heterocykliske aromatiske aminsalter så som pyridinsalter, pikolinsalter, kinolinsalter eller isokinolinsalter; kvaternære ammoniumsalter så som tetrametylammoniumsalter, tetraetylammoniumsalter, benzyltrimetylammoniumsalter, benzyltrietylammoniumsalter, benzyltributylammoniumsalter, metyltrioktylammoniumsalter eller tetrabutylammo-niumsalter; og basiske aminosyresalter så som argininsalter eller lysinsalter. Syresalter inkluderer for eksempel mineralsyresalter så som hydroklorid, sulfatsalter, nitratsalter, fosfatsalter, karbonatsalter, hydrogenkarbonat- eller perklorat; organiske syresalter så som acetater, propionater, laktater, maleater, fumarater, vin-syresalter, malater, citratsalter, askorbater, maursyre; sulfonater så som metansul-fonater, isetionater, benzensulfonater eller p-toluensulfonater; og sure aminosyresalter så som aspartater eller glutamater.
Solvater av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer alko-holater og hydrater.
Foreliggende forbindelse er anvendelig som et medikament så som et anti-virus medikament. Foreliggende forbindelse har den bemerkelsesverdige inhiberende virkning på integrase for et virus. Foreliggende forbindelse kan derfor forventes å ha forebyggende eller terapeutisk effekt for forskjellige sykdommer avledet fra et virus som gir minst integrase og blir dyrket ved infeksjon i en dyrecelle og er anvendelige som et integraseinhiberende middel for retrovirus (f.eks. HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV etc.) og er nyttig som et anti-HIV medikament etc.
Foreliggende forbindelse kan i tillegg anvendes i felles anvendelsesterapi ved å kombinere et anti-HIV medikament som har forskjellig virkningsmekanisme så som en revers transkriptaseinhibitor og/eller et proteaseinhiberende middel. For tiden, er det spesielt ikke markedsført en integraseinhibitor og den er nyttig å anvende i felles anvendelsesterapi ved å kombinere foreliggende forbindelse med en revers transkriptaseinhibitor og/eller en proteaseinhibitor.
Videre inkluderer den oven nevnte anvendelse ikke bare anvendelse som en medisinsk blanding for anti-HIV, men også anvendelse som et felles anvendel-sesmiddel for å øke anti-HIV aktiviteten for et annet anti-HIV medikament så som cocktailterapi.
I tillegg kan foreliggende forbindelse anvendes for å forhindre at infeksjon med en retrovirusvektor sprer seg til et vev annet enn et målvev, etter anvendelse av en retrovirusvektor basert på HIV eller MLV innen feltet genterapi. Spesielt, når en celle er infisert med en vektor in vitro og cellen returneres til en kropp, kan ekstra infeksjon forhindres i en kropp, hvis foreliggende forbindelse blir administ-rert på forhånd.
Foreliggende forbindelse kan administreres oralt eller parenteralt. I tilfellet med oral administrering, kan foreliggende forbindelse også anvendes som et kon-vensjonelt preparat, for eksempel som hvilken som helst doseform av et fast middel så som tabletter, pulvere, granuler, kapsler og lignende; en vandig middel; en oljeaktig suspensjon; eller et flytende middel så som sirup og eliksir. I tilfellet med parenteral administrering, kan foreliggende forbindelse anvendes som en vandig eller oljeaktig suspensjon som er injiserbar eller en nesedråpe. Etter fremstilling av det kan konvensjonelle tilsetningsmidler, bindemidler, glattemidler, vandige lø-semidler, oljeaktige løsemidler, emulgeringsmidler, suspenderingsmidler, konser-veringsmidler, stabiliseringsmidler og lignende vilkårlig anvendes. Som et anti-HlV-medikament, er spesielt et oralt middel foretrukket. Et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å kombinere (f.eks. blande) en terapeutisk effektiv mengde av foreliggende forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
En dose ifølge foreliggende oppfinnelse er forskjellig avhengig av admini-streringsmetode, alder, vekt og tilstand for en pasient og sykdomstype og, vanlig-vis, i tilfellet med oral administrasjon, kan omkring 0,05 mg til 3000 mg, fortrinnsvis omkring 0,1 mg til 1000 mg administreres per voksen per dag, hvis nødvendig, ved å dele dosen. I tillegg, i tilfellet med parenteral administrering, administreres omkring 0,01 mg til 1000 mg, fortrinnsvis omkring 0,05 mg til 500 mg per voksen per dag.
Referanseeksempler og eksempler er vist nedenfor.
Referanseeksempel A-1)
9-hydroksy-2-(2-metoksy-etyl)-1,8-diokso-1,8-dihydro-2H-pyrid[1,2-a]pyrazin-7-karboksylsyre 4-fluor-benzylamid.
1) Maltol 1 (189 g, 1,5 mol) ble oppløst i dimetylformamid (1890 ml) og benzylbromid (184 ml, 1,5 mol) ble tilsatt. Etter at løsningen var omrørt ved 80°C i 15 minutter, ble kaliumkarbonat (228 g, 1,65 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter at reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur, ble et uorganisk salt filtrert og filtratet ble avdestillert under redusert trykk. Til det uorganisk saltet som igjen var utfelt, ble det tilsatt tetrahydrofuran (1000 ml), dette ble filtrert og filtratet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå råproduktet (329 g, >100 %) 3-benzyloksy-2-metyl-pyran-4-on 2 som en brun olje.
NMR (CDCb) 6: 2,09 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,36 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,29-7,41 (5H, m), 7,60 (1H, d, J=5,6 Hz). 2) Forbindelsen 2 (162,2 g, 750 mmol) ble oppløst i etanol (487 ml) og vandig ammoniakk (28 %, 974 ml) og en 6N vandig natriumhydroksidløsning (150 ml, 900 mmol) ble tilsatt. Etter at reaksjonsløsningen var omrørt ved 90°C i 1 time, ble dette avkjølt under is-avkjøling og ammoniumklorid (58 g, 1080 mmol) ble tilsatt. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt kloroform, dette ble ekstrahert og det organiske laget ble vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk, isopropyl-alkohol og dietyleter ble satt til residuet og utfelte krystaller ble filtrert for å oppnå 3-benzyloksy-2-metyl-1H-pyridin-4-on 3 (69,1 g, 43 %) som en blekgul krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 2,05 (3H, s), 5,04 (2H, s), 6,14 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,31-7,42 (5H, m), 7,46 (1H, d, J=7,2 Hz), 11,29 (1H, brs). 3) Forbindelsen over 3 (129 g, 599 mmol) ble suspendert i acetonitril (1300 ml) og N-bromravsyre imid (117 g, 659 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 90 minutter. Utfelte krystaller ble filtrert og vasket med acetonitril og dietyleter for å oppnå 3-benzyloksy-5-brom-2-metyl-pyridin-4-ol 4 (154 g, 88 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 2,06 (3H, s), 5,04 (2H, s), 7,32-7,42 (5H, m), 8,03 (1H, d, J=5,5 Hz), 11,82 (1H, brs). 4) Til en løsning av forbindelsen 4 (88 g, 300 mmol), palladiumacetat (13,4 g, 60 mmol) og 1,3-bis(difenylfosfino)propan (30,8 g, 516 mmol) i dimetylformamid (660 ml) ble det tilsatt metanol (264 ml) og trietylamin (210 ml, 1,5 mol) ved romtemperatur. Det indre av en reaksjonsbeholder ble erstattet med karbonmonoksid og materialet ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og omrørt ved 80 grader i 18 timer. En beholder som etylacetat (1500 ml), en vandig mettet ammoniumklo-ridløsning (1500 ml) og vann (1500 ml) hadde blitt tilsatt til ble omrørt under is-av-kjøling og reaksjonsløsningen ble tilsatt til dette. Utfellinger ble filtrert og vasket med vann (300 ml), etylacetat (300 ml) og dietyleter (300 ml) for å oppnå 5-benzyl-oksy-4-hydroksy-6-metyl-nikotinsyre-metylester 5 (44,9 g, 55 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 2,06 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,33-7,42 (5H, m), 8,07 (1H, s). 5) Etterat en løsning av forbindelsen 5 (19,1 g, 70 mmol) i eddiksyreanhydrid (134 ml) ble omrørt ved 130°C i 40 minutter, ble løsemidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå 4-acetoksy-5-benzyloksy-6-metyl-nikotinsyre-metylester 6 (19,9 g, 90 %) som en "kjøttfarget" krystall.
NMR (CDCI3) 8: 2,29 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,98 (2H, s), 7,36-7,41 (5H, m), 8,85 (1H, s). 6) Til en løsning av forbindelsen 6 (46,2 g, 147 mmol) i kloroform (370 ml) ble det tilsatt metaklorperbenzosyre (65 %) (42,8 g, 161 mmol) i porsjoner under is-avkjøling og dette ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Til reaksjonsløs-ningen ble det tilsatt en 10 % vandig kaliumkarbonatløsning og dette ble omrørt i 10 minutter, fulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket suksessivt med en 10 % vandig kaliumkarbonatløsning, en vandig mettet ammoni-umkloridløsning og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med diisopropyleter for å oppnå 4-acetoksy-5-benzyloksy-6-metyl-1-oksy-niko-tinsyre-metylester 7 (42,6 g, 87 %) som en fargeløs krystall.
NMR (CDCI3) 6: 2,30 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,37-7,39 (5H, m), 8,70 (1H, s). 7) Til eddiksyreanhydrid (500 ml) som hadde blitt varmet opp for å røres ved 130°C ble det tilsatt forbindelsen 7 (42,6 g, 129 mmol) over 2 minutter og dette ble omrørt i 20 minutter. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå 4-acetoksy-6-acetoksymetyl-5-benzyloksy-nikotinsyre-metylester 8 (49,6 g, >100 %) som en sort olje.
NMR (CDCI3) 5: 2,10 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,20 (2H,s), 7,35-7,41 (5H, m), 8,94 (1H,s). 8) Til en løsning av forbindelsen 8 (46,8 g, 125 mmol) i metanol (140 ml) ble det tilsatt en 2N vandig natriumhydroksidløsning (376 ml) under is-avkjøling og dette ble omrørt ved 50°C i 40 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt dietyleter og 2N saltsyre under is-avkjøling og utfelte krystaller ble filtrert. Resulterende krystaller ble vasket med vann og dietyleter for å oppnå 5-benzyloksy-4-hydroksy-6-hydroksymetyl-nikotinsyre 9 (23,3 g, 68 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 4,49 (2H, s), 5,19 (2H, s), 5,85 (1H, brs), 7,14-7,20 (2H, m), 7,33-7,43 (7H, m), 8,30 (1H, s), 10,73 (1H, t, J=5,8 Hz), 11,96 (1H, brs). 9) Til en løsning av forbindelsen 9 (131 g, 475 mmol), 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (219 g, 1140 mmol) og 1-hydroksybenzotria-zol (128 g, 950 mmol) i dimetylformamid (1300 ml) ble det tilsatt 4-fluorbenzylamin (109 ml, 950 mmol) og dette ble omrørt ved 80°C i 1,5 timer. Etter at reaksjons-løsningen var avkjølt til romtemperatur, ble saltsyre tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en 5 % vandig kaliumkarbonatløsning, en vandig mettet ammoniumkloridløsning og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en blanding (175 g) av 10 og 11. Den resulterende blandingen ble oppløst i eddiksyre (1050 ml) og vann (1050 ml) og sink (31,1 g, 475 mmol) ble tilsatt, fulgt av oppvarmning til tilbakeløp i 1 time. Etter at reaksjonsløsningen var avkjølt til romtemperatur, ble en 10 % vandig kaliumkarbonatløsning tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig mettet ammoni-umkloridløsning og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Etter at løsemidlet var avdestillert under redusert trykk, ble dette vasket med dietyleter for å oppnå 5-benzyloksy-N-(4-fluor-benzyl)-4-hydroksy-6-hydroksymetyl-nikotinsyre amid 10 (107 g, 59 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 4,45 (2H, d, J=4,3 Hz), 4,52 (2H, d, J=5,8 Hz), 5,09 (2H, s), 6,01 (1H, brs), 7,36-7,43 (5H, m), 8,31 (1H, s), 12,63 (1H, brs). 10) Etter at mangandioksid (49 g) ble satt til en suspensjon av forbindelsen 10 (9,8 g, 25,6 mmol) i kloroform (490 ml), ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonsløsningen var omrørt ved 60°C i 20 minutter, ble ce-littfiltrering utført og dette ble vasket med kloroform varmet opp ved 50°C. Filtratet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå 5-benzyloksy-N-(4-fluor-benzyl)-6-formyl-4-hydroksy-nikotinsyre amid 12 (8,2 g, 84 %) som en blekgul krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 4,53 (2H, d, J=5,8 Hz), 5,38 (2H, s), 7,15-7,21 (2H, m), 7,35-7,46 (7H, m), 8,33 (1H, s), 9,90 (1H, s), 10,35 (1H, t, J=5,8 Hz), 12,49 (1H, brs).
11) Til en vandig løsning (105 ml) av natriumkloritt (7,13 g, 78,8 mmol) og sulfaminsyre (7,65 g, 78,8 mmol) ble det tilsatt en løsning av forbindelsen 12 (15,0 g, 39,4 mmol) i tetrahydrofuran (630 ml) under is-kjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at vann (2500 ml) ble satt til reaksjonsløsnin-gen, ble utfelte krystaller filtrert. Vasking med dietyleter ga 3-benzyloksy-5-(4-fluor-benzylkarbamoyl)-4-hydroksy-pyridin-2-karboksylsyre 13 (14,0 g, 90 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 4,52 (2H, d, J=5,8 Hz), 5,13 (2H, s), 7,14-7,19 (2H, m), 7,31-7,40 (5H, m), 7,47-7,49 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=4,5 Hz), 10,44 (1H, t, J=5,9 Hz), 12,47 (1H, brs). 12) En løsning av forbindelsen 13 (198 mg, 0,500 mmol), 1 -(3-dimetylami-nopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (115 mg, 0,600 mmol) og 1-hydroksyben-zotriazol (81 mg, 0,600 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Deretter ble metanol (3 ml) og trietylamin (153 ul, 1,10 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet opp til tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatløs-ning, en 10 % vandig sitronsyreløsning og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med dietyleter for å oppnå 3-benzyloksy-5-(4-fluor-benzylkarbamoyl)-4-hydroksy-pyridin-2-karboksylsyre-metylester 14 (141 mg, 69 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 3,85 (3H, s), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,13-7,21 (2H, m), 7,31-7,47 (7H, m), 8,33 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,59 (1H, brs). 13) Etter at 3-brompropen (2,15 ml, 24,8 mmol) ble satt til en løsning av forbindelsen 14 (6,79 g, 16,5 mmol) og cesiumkarbonat (8,09 g, 24,8 mmol) i dimetylformamid (54 ml), ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Til reak-sjonsløsningen ble det tilsatt en vandig ammoniumkloridløsning og dette ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med dietyleter for å oppnå 1 -allyl-3-benzyloksy-5-(4-fluor-benzylkarbamoyl)-4-okso-1,4-dihydro-pyridin-2-karboksylsyre-metylester 15 (6,15 g, 83 %) som en fargeløs krystall.
NMR (CDCb) 6: 3,76 (3H, s), 4,54 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,60 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,20-5,37 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,80-5,93 (1H, m), 6,98-7,04 (2H, m), 7,31-7,35 (7H, m), 8,45 (1H, s), 10,41 (1H, m). 14) Til en løsning av forbindelsen 15 (7,6 g, 16,9 mmol) i 1,4-dioksan (228 ml) ble det tilsatt en vandig løsning (38 ml) av kalium osmat dihydrat (372 mg, 1,01 mmol) og natrium metaperiodat (14,5 g, 67,6 mmol) ble videre tilsatt, fulgt av om-røring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble satt til en beholder som etylacetat (300 ml) og vann (300 ml) hadde blitt tilsatt til, under omrøring. Det organiske laget ble vasket med vann, en 5 % vandig natriumhydrogen sulfittløs-ning og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med dietyleter for å oppnå 3-benzyloksy-5-(4-fluor-benzylkarbamoyl)-4-okso-1-(2-okso-etyl)-1,4-dihydro-pyridin-2-karboksylsyre-metylester 16 (5,39 g, 71 %) som en far-geløs krystall.
NMR (CDCI3) 8: 3,74 (3H, s), 4,60 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,87 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,30-7,40 (7H, m), 8,39 (1H, s), 9,58 (1H, s), 10,38 (1H, s). 15) Til en løsning av forbindelsen 16 (400 mg, 0,884 mmol) i metylenklorid (12 ml) ble det tilsatt 2-metoksyetylamin (77 ul, 0,884 mmol) og eddiksyre (18 ul) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Deretter, ble reaksjonen utført ved 140°C i 30 minutter i et mikrobølge reaksjonsapparat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk, residuet ble underkastet silikagel kolonnekroma-tografi og fraksjoner som elueres med toluen-aceton ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå 9-benzyloksy-2-(2-mety-etyl)-1,8-diokso-1,8-dihydro-2H-py-rid[1,2-a]pyrazin-7-karboksylsyre 4-fluor-benzylamid 17-1 (226 mg, 54 %) som et gult, fast stoff.
NMR (CDCI3) 8: 3,35 (3H, s), 3,65 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,97 (2H, t, J=4,5 Hz), 4,63 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,28 (2H, s), 6,56 (2H, m), 7,01 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,38-7,30 (5H, m), 7,65 (2H, d, J=6,6 Hz), 10,63 (1H, s).
16) Til forbindelsen 17-1 (140 mg, 0,293 mmol) ble det tilsatt trifluoreddik-syre (1,4 ml) under is-avkjøling og blandingen ble omrørt ved 0°C i 5 minutter og, deretter, ved romtemperatur i 1,5 timer. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og dette ble fortynnet med kloroform og satt til isvann. Dette ble vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatløsning, en 10 % vandig sitronsyreløsning og vann og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert med metylenklorid-etanol for å oppnå
referanseeksempel A-1 (89 mg, 79 %) som en gul krystall,
smeltepunkt: 223-224°C
NMR (DMSO-de) 5: 3,25 (3H, s), 3,58 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,92 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,53 (2H, d, J=5,7 Hz), 6,87 (1H, d, 6,3 Hz), 7,14 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,33-7,38 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,77 (1H, s), 10,56 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,00 (1H, brs).
Referanseeksempel C-1
1) En forbindelse 33 ble syntetisert ved anvendelse av 1-aminometylcyklo-pentanol hydroksyetylamin i henhold til fremgangsmåten for syntetisering av en forbindelse 17-1. <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,30-1,80 (10H, m), 3,47 (1H, d, J=11,4 Hz), 3,61 (1H, d, J=11,4 Hz), 3,80-3,95 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J=14,7, 3,0 Hz), 4,60 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,17-5,23 (2H, m), 5,39 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,95-7,10 (2H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 7,58 (2H, d, J=7,2 Hz), 8,41 (1H, s), 10,40 (1H, s). 2) En forbindelse 33-2 ble syntetisert ved anvendelse av hydroksyetylamin i henhold til den lignende fremgangsmåten. Forbindelse 33-2) 5-benzyloksy-4,6-diokso-2,3,4,6,9,9a-heksahydro-1 - oksa-3a,8a-diaza-cyklopenta[b]naftalen-7-karboksylsyre 4-fluorbenzylamid <1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,48-3,58 (1H, m), 3,73-3,86 (1H, m), 3,97-4,10 (2H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,46-4,60 (2H, m), 4,85 (1H, dd, J=12,3, 3,5 Hz), 5,40 (1H, d, J=10,2 Hz), 5,18 (1H, d, J=10,2 Hz), 5,28 (1H, dd, J=10,2, 3,2 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,50-7,73 (2H, m), 8,60 (1H, s), 10,22 (1H, m). 3) Referanseeksempel C-1 ble syntetisert ved anvendelse av en forbindelse 33, i henhold til fremgangsmåten ifølge syntetiseringsreferanseeksempel A-1.
Smeltepunkt: >300°C
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,10-1,60 (10H, m), 3,25 (1H, d, J=11,4Hz), 3,37 (1H, d, J=11,4 Hz), 3,76 (1H, t, J=10,5 Hz), 4,30 (2H, d, J=5,8 Hz), 4,66 (1H, dd, J=12,2, 3,8 Hz), 5,22 (1H, dd, J=3,8, 10,4 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,10-7,15 (2H, m), 8,25 (1H, s), 10,10 (1H, brs), 11,32 (1H, brs).
Den følgende forbindelse ble syntetisert ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte.
Referanseeksempel C-21) 5-hydroksy-2-metyl-6,10-diokso-3,4,6,9,9a, 10-heksahydro-2H-1-oksa-4a,8a-dizazaantracen-7-karboksylsyre 4-fluorbenzylamid
NMR (CDCI3) 8: 1,27 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,55-1,78 (2H, m), 3,11 (1H, td, J=12,9, 3,7 Hz), 3,89-4,00 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J=13,8, 3,9 Hz), 4,34 (1H, dd, J=13,8, 3,9 Hz), 4,60 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,71 (1H, ddd, J=13,5, 4,8, 1,8 Hz), 5,08 (1H, t, J=3,9 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 7,26-7,35 (2H, m), 8,32 (1H, s), 10,41 (1H, br s), 12,41 (1H, brs).
I henhold til den samme måten som den for referanseeksempel C-21, ble følgende eksempelforbindelse Y-3 syntetisert.
Eksempel Y-3)
(4R,9aS)-5-hydroksy-4-metyl-6,10-diokso-3,4,6,9,9a, 10-heksahydro-2H-1 - oksa-4a,8a-diaza-antracen-7-karboksylsyre 2,4-difluor-benzylamid
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,42 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,56 (1H, dd, J=2,0, 14,0 Hz), 2,19-2,30 (1H, m), 4,02 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,05 (1H, t, J=2,3 Hz), 4,12 (1H, dd, J=6,0, 13,6 Hz), 4,27 (1H, dd, J=4,2, 13,4 Hz), 4,64 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 5,26 (2H, d, J=4,1, 5,8 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 8,30 (1H, s), 10,38 (1H, brs), 12,45 (1H, s).
Tilsvarende aminoalkoholderivater anvendt i syntesen av Y-3 ble fremstilt som optisk ren versjon ved anvendelse av metoder lignende de beskrevet i de følgende rapporter.
3-amino-2-metyl-propan-1-ol og 4-amino-butan-2-ol ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge Russell A. Barrow(J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2479-2490).
3-amino-butan-1-ol ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge P. Besse (Tetrahedron Asymmetry 10 (1999) 2213-2224).
Eksperimentelt eksempel 1
Den HIV integrase inhiberende aktivitet ble undersøkt basert på den følgende forsøksmetode.
(1) Fremstilling av DNA løsning
Ved den samme fremgangsmåten som den beskrevet i eksperimentelt eksempel 1 i WO 2004/024693, ble det fremstilt en substrat DNA løsning (2 pmol/ul) og en mål DNA løsning (5 pmol/ul). Etter at hver mål-DNA løsning var kokt én gang, ble temperaturen langsomt senket for å herde komplementære kjeder, som ble anvendt. Hver sekvens av en substrat DNA og en mål DNA er som beskrevet i det samme eksperimentelle eksempel.
(2) Måling av inhiberingsforhold (ICso verdi)
Streptavidin (fremstilt av Vector Laboratories) ble oppløst i en 0,1 M karbo-nat bufferløsning (sammensetning: 90 mM Na2C03, 10 mM NaHC03) til en kon-sentrasjon på 40 ug/ml. Hver 50 ul av denne løsningen ble satt til en brønn på en immunoplate (fremstilt av NUNC), denne får stå ved 4°C natten overfor å adsor-bere. Deretter ble hver brønn vasket med en fosfatbuffer (sammensetning: 13,7 mM NaCI, 0,27 mM KCI, 0,43 mM Na2HP04, 0,14 mM KH2PO4) to ganger og 300 ul av fosfatbuffer som inneholder 1 % skummet melk å blokkere det i 30 minutter. Videre ble hver brønn vasket med en fosfatbuffer to ganger, 50 ul av en substrat DNA løsning (2 pmol/ul) ble satt til for å adsorberes ved romtemperatur i 30 minutter under risting og dette ble vasket med en fosfatbuffer to ganger og, deretter destillert vann én gang.
Deretter ble det til hver brønn fremstilt som beskrevet ovenfor, tilsatt 12 ul av en buffer (sammensetning: 150 mM MOPS (pH 7,2), 75 mM MnCb, 50 mM 2-merkaptoetanol, 25 % glyserol, 500 ug/ml bovint serumalbumin-fraksjon V) og 51 ul av en reaksjonsløsning fremstilt fra 39 ul destillert vann. Deretter ble 9 ul av en integraseløsning (30 pmol) tilsatt og blandingen ble blandet godt. Til en brønn som en negativ kontroll (NC) ble det tilsatt 9 ul av en fortynningsløsning (sammensetning: 20 mM MOPS (pH 7,2), 400 mM kalium glutamat, 1 mM EDTA, 0,1 % NP- 40, 20 % glyserol, 1 mM DTT, 4 M urinstoff) og dette ble blandet godt ved anvendelse av en plateblander.
Etter at platen var inkubert ved 30°C i 60 minutter, ble reaksjonsløsningen kastet, fulgt av vasking med 250 ul av en vaskebuffer (sammensetning: 150 mM MOPS (pH 7,2), 50 mM 2-merkaptoetanol, 25 % glyserol, 500 ug/ml bovint serumalbumin-fraksjon V) tre ganger.
Deretter ble det til hver brønn tilsatt 12 ul av en buffer (sammensetning: 150 mM MOPS (pH 7,2), 75 mM MgCb, 50 mM 2-merkaptoetanol, 25 % glyserol, 500 ug/ml bovint serumalbumin-fraksjon V) og 53 ul av en reaksjonsløsning fremstilt fra 41 ul destillert vann. Videre ble 6 ul av en løsning av en testforbindelse i DMSO satt til hver brønn og 6 ul DMSO ble satt til en brønn som en positiv kontroll (PC), fulgt av grundig blanding ved anvendelse av en plateblander. Etter at platen var inkubert ved 30°C i 30 minutter, ble 1 ul av et mål DNA (5 pmol/ul) tilsatt og dette ble blandet godt ved anvendelse av en plateblander.
Etter at hver plate var inkubert ved 30°C i 10 minutter, ble reaksjonsløsnin-gen kastet, fulgt av vasking med en fosfatbuffer to ganger. Deretter ble et anti-digoxigenin antistoff merket med alkalisk fosfatase (sauer Fab-fragment: fremstilt av Boehringer) fortynnet 2000 ganger med en antistoffortynnende løsning, 100 ul av fortynningsmidlet ble satt til for å binde ved 30°C i 1 time og dette ble vasket suksessivt med en fosfatbuffer inneholdende 0,05 % Tween20 to ganger og en fosfatbuffer én gang. Deretter ble 150 ul av en alkalisk fosfatase fargende buffer (sammensetning: 10 mM paranitrofenylfosfat (fremstilt av Vector Laboratories), 5 mM MgCI2, 100 mM NaCI, 100 mM Tris-HCI (pH 9,5)) ble satt til for å reagere ved 30°C i 2 timer, 50 ul av en 1N NaOH-løsning ble satt til for å stoppe reaksjonen, en absorbans (OD405 nm) for hver brønn ble målt og et inhiberingsforhold (ICso) ble oppnådd i henhold til den følgende beregningsligning.
Inhiberingsforhold (%) = 100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)}] C abs.; absorbans for brønn av forbindelse
NC abs.: absorbans av NC
PC abs.: absorbans av PC
Foreliggende forbindelse viste den sterke integrase inhiberende aktivitet mot HIV.
Eksperimentelt eksempel 2
Et derivat av 293T-celler som uttrykker en bindingsfaktorfor å forbedre kle-bing til plast ble anvendt for forsøket. En VSV-g pseudotypet HIV vektor som uttrykker luciferase (her referert til som PH IV) ble produsert ved transfeksjon av celler med pGJ3-Luci vektor plasmidet (Jårmy, G. et al., J. Medical Virology, 64:223-231, 2001) og pVSV-g (Clontech). Celler ble blandet med PHIV vektoren og deretter blandet med serielt fortynnede forbindelser. Etter inkubering ved 37°C og 5 % CO2i to dager, ble platene lest ved anvendelse av Steady Glo luciferase forsøks-reagens (Promega) som anbefalt av produsenten. For å bedømme ikke-HIV spe-sifikk inhibering, ble det utført et lignende forsøk, bortsett fra at celle/PHIV vektor-blanding ble erstattet med celler som tidligere hadde blitt transdusert og konstitu-tivt uttrykt luciferase.
Formuleringseksempel
En betegnelse "aktiv bestanddel" betyr foreliggende forbindelse, en tauto-mer derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav.
(Formuleringseksempel 1)
En hard gelatinkapsel fremstilles ved anvendelse av de følgende bestanddeler:
En tablett fremstilles ved anvendelse av de følgende bestanddeler:
Bestanddeler blir blandet og sammenpresset for å oppnå tabletter, som hver veier 665 mg.

Claims (7)

1. Forbindelse som er (4R, 9aS) -5-hydroksy-4-metyl-6,10-diokso-3,4,6,9,9a,10-heksahydro-2H-1-oksa-4a, 8a-diaza- antraæn-7-karboksylsyre 2,4-difluor-benzylamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable saltet er et natriumsalt.
3. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse som definert i krav 1 eller 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, som er et anti-HIV-middel.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, hvor nevnte sammensetning omfatter minst et ytterligere terapeutisk middel valgt fra revers transkriptaseinhibitorer og proteaseinhibitorer.
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.
7. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, for anvendelse ved behandling eller profylakse av en HIV-infeksjon.
NO20075165A 2005-04-28 2007-10-10 Polycyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende denne samt denne forbindelsen og sammensetningener omfattende denne for behandling av sykdom. NO339525B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005131161 2005-04-28
JP2005312076 2005-10-27
PCT/US2006/016604 WO2006116764A1 (en) 2005-04-28 2006-04-28 Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20075165L NO20075165L (no) 2007-11-22
NO339525B1 true NO339525B1 (no) 2016-12-27

Family

ID=37215098

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075165A NO339525B1 (no) 2005-04-28 2007-10-10 Polycyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende denne samt denne forbindelsen og sammensetningener omfattende denne for behandling av sykdom.
NO20161315A NO340111B1 (no) 2005-04-28 2016-08-18 Polysyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende samme samt slike forbindelser for anvendelse i medisinsk terapi
NO2017010C NO2017010I2 (no) 2005-04-28 2017-03-27 Dolutegravir eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav
NO2021018C NO2021018I1 (no) 2005-04-28 2021-05-10 kabotegravir eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav
NO2023042C NO2023042I1 (no) 2005-04-28 2023-11-08 Dolutegravir

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20161315A NO340111B1 (no) 2005-04-28 2016-08-18 Polysyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende samme samt slike forbindelser for anvendelse i medisinsk terapi
NO2017010C NO2017010I2 (no) 2005-04-28 2017-03-27 Dolutegravir eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav
NO2021018C NO2021018I1 (no) 2005-04-28 2021-05-10 kabotegravir eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav
NO2023042C NO2023042I1 (no) 2005-04-28 2023-11-08 Dolutegravir

Country Status (29)

Country Link
US (21) US8129385B2 (no)
EP (9) EP1874117B8 (no)
JP (2) JP4295353B2 (no)
KR (4) KR101848819B1 (no)
AU (1) AU2006239177B8 (no)
BR (1) BRPI0610030B8 (no)
CA (1) CA2606282C (no)
CY (6) CY1115151T1 (no)
DK (6) DK2465580T3 (no)
EA (1) EA014162B1 (no)
ES (7) ES2667868T5 (no)
FI (1) FIC20210017I1 (no)
FR (1) FR14C0041I2 (no)
HK (4) HK1107227A1 (no)
HU (6) HUE056603T2 (no)
IL (4) IL186555A (no)
LT (4) LT3372281T (no)
LU (2) LU92446I2 (no)
MA (1) MA29460B1 (no)
MX (2) MX302718B (no)
NL (2) NL300676I2 (no)
NO (5) NO339525B1 (no)
NZ (1) NZ562339A (no)
PL (5) PL2465580T3 (no)
PT (5) PT3284520T (no)
SI (6) SI3045206T1 (no)
TW (1) TWI378931B (no)
VN (1) VN34404A1 (no)
WO (1) WO2006116764A1 (no)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2287167A1 (en) 2003-12-24 2011-02-23 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
US7273859B2 (en) * 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
ES2667868T5 (es) 2005-04-28 2023-06-01 Viiv Healthcare Co Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
EP1881825B1 (en) 2005-05-10 2013-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
CA2622639C (en) 2005-10-04 2012-01-03 Istituto Di Recerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hiv integrase inhibitors
ES2569357T3 (es) * 2005-10-27 2016-05-10 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora sobre integrasa de HIV
TWI423972B (zh) 2006-09-28 2014-01-21 Biota Scient Management 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑
JP5269086B2 (ja) 2007-11-15 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
JP5269085B2 (ja) * 2007-11-15 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
CN101918365B (zh) 2007-11-16 2013-10-09 吉联亚科学股份有限公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
EP2320909B8 (en) 2008-07-25 2016-03-30 VIIV Healthcare Company Chemical compounds
WO2010011815A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP2330902B1 (en) * 2008-07-25 2012-11-14 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
PT2320908E (pt) * 2008-07-25 2014-03-06 Shionogi & Co Pró-fármacos de dolutegravir
AU2014277831C1 (en) * 2008-12-11 2022-10-06 Shionogi & Co. Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
ES2763540T3 (es) * 2008-12-11 2020-05-29 Viiv Healthcare Co Intermedios para inhibidores de la integrasa del VIH de carbamoilpiridona
BRPI0923217A2 (pt) * 2008-12-11 2017-05-23 Glaxosmithkline Llc processos para a preparação de um composto de piridona, e para a preparação de uma forma cristalina, composto, sal ou um hidrato deste, forma cristalina de um sal de sódio ou um hidrato deste, e, composição farmacêutica.
EP2370419B1 (en) * 2008-12-11 2017-09-27 Shionogi&Co., Ltd. Maltol ether processes and intermediates
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI520959B (zh) 2009-06-15 2016-02-11 鹽野義製藥股份有限公司 經取代的多環胺甲醯吡啶酮衍生物及其用途
WO2011011483A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2488521B1 (en) 2009-10-13 2013-12-18 Elanco Animal Health Ireland Limited Macrocyclic integrase inhibitors
EA202190473A3 (ru) * 2010-01-27 2021-12-31 Вайв Хелткер Компани Противовирусная терапия
AU2014202404C1 (en) * 2010-01-27 2022-06-23 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
AU2014202405B2 (en) * 2010-01-27 2016-02-25 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
TWI508968B (zh) * 2010-02-08 2015-11-21 Biota Scient Management 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物
NZ601847A (en) * 2010-02-26 2014-03-28 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
TWI582097B (zh) * 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
US8716293B2 (en) 2010-04-02 2014-05-06 Janssen R&D Ireland Macrocyclic integrase inhibitors
JP5766690B2 (ja) * 2010-04-12 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体
US9073941B2 (en) 2010-06-28 2015-07-07 Academia Sinica Compounds and methods for treating tuberculosis infection
ES2710609T3 (es) 2010-08-05 2019-04-26 Shionogi & Co Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV
TWI577377B (zh) * 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
AU2011307087B2 (en) * 2010-09-24 2016-11-10 Shionogi & Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
PL2742051T3 (pl) 2011-09-14 2017-06-30 Mapi Pharma Limited Amorficzna postać soli sodowej dolutegrawiru
BR112014008896A2 (pt) * 2011-10-12 2017-04-18 Shionogi & Co derivado de piridona policíclico tendo atividade inibidora de integrase
HUE035069T2 (en) 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
WO2014099586A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
SI2822954T1 (sl) * 2012-12-21 2016-07-29 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova farmacevtska uporaba
SG11201504982PA (en) * 2012-12-27 2015-07-30 Japan Tobacco Inc SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
CA2897137A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
EP2767272A1 (en) 2013-02-18 2014-08-20 Ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
WO2014128545A2 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of dolutegravir
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20151900A1 (es) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2986291B1 (en) 2013-04-16 2020-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
US9951079B2 (en) * 2013-06-13 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as HIV integrase inhibitors
WO2015001572A2 (en) * 2013-07-04 2015-01-08 Hetero Research Foundation Process for the preparation of intermediate of dolutegravir
NO2865735T3 (no) 2013-07-12 2018-07-21
EP3252058B1 (en) * 2013-07-12 2021-01-20 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
WO2015009927A1 (en) 2013-07-17 2015-01-22 Ratiopharm Gmbh Dolutegravir salts
WO2015019310A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof
WO2015039348A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
EP3049081B1 (en) * 2013-09-27 2019-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015092752A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Novel crystalline form of dolutegravir sodium
WO2015089847A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2015108945A2 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2015110897A2 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Laurus Labs Private Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN114181194A (zh) 2014-02-07 2022-03-15 全球血液疗法股份有限公司 一种化合物的结晶多晶型物
WO2015138933A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of dolutegravir sodium
CN106866701B (zh) * 2014-03-19 2019-03-19 杭州普晒医药科技有限公司 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
WO2015140569A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Cipla Limited Pharmaceutical composition
ZA201503540B (en) * 2014-05-20 2016-10-26 Cipla Ltd Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
TWI744723B (zh) * 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (no) * 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) * 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
JPWO2016027879A1 (ja) * 2014-08-22 2017-06-01 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
WO2016057866A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2016092527A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of dolutegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3045461A1 (en) 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
WO2016125192A2 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of dolutegravir
CZ201599A3 (cs) 2015-02-13 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy
WO2016154527A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate-substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
CA2980362C (en) * 2015-04-02 2020-02-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
SI3428170T1 (sl) * 2015-04-28 2021-03-31 Shionogi & Co., Ltd Policiklični piridonski derivat proti gripi in njegovo predzdravilo
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
CZ2015537A3 (cs) 2015-08-04 2017-02-15 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního dolutegraviru
US10597404B2 (en) 2015-08-19 2020-03-24 Laurus Labs Ltd. Polymorphs of dolutegravir and salts thereof
NZ741957A (en) 2015-11-09 2019-04-26 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
EP3377066B1 (en) 2015-11-17 2021-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
SG10201912511WA (en) 2015-12-04 2020-02-27 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10544155B2 (en) 2015-12-15 2020-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
US10696636B2 (en) 2015-12-21 2020-06-30 Lupin Limited Process for the preparation of HIV integrase inhibitors
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
WO2017208105A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Lupin Limited Novel crystalline form of dolutegravir sodium
WO2017223280A2 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Viiv Healthcare Company Compositions and methods for the delivery of therapeutics
US20190175511A1 (en) 2016-08-08 2019-06-13 Hetero Labs Limited A Multi-Class Anti-Retroviral Composition
US11045423B2 (en) 2016-08-08 2021-06-29 Hetero Labs Limited Anti-retroviral compositions
EP3496724B8 (en) * 2016-08-12 2021-11-17 Madera Therapeutics, LLC Protein kinase regulators
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018057408A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Drug delivery system for the delivery of integrase inhibitors
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
JP2020500866A (ja) 2016-12-02 2020-01-16 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用な三環式複素環化合物
JOP20190130A1 (ar) * 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
WO2018109786A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Cipla Limited Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
US10786488B2 (en) 2017-01-26 2020-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
EP3363802B1 (en) 2017-02-16 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
AU2018221379B2 (en) * 2017-02-16 2021-11-04 ViiV Healthcare UK (No.3) Limited Crystalline forms of cabotegravir sodium
EP3655106A4 (en) * 2017-07-18 2021-04-21 VIIV Healthcare Company COMBINED INGREDIENTS THERAPY
WO2019016732A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Viiv Healthcare Company REGIMES FOR THE TREATMENT OF HIV AND AIDS INFECTIONS
EP3661940A1 (en) 2017-09-07 2020-06-10 Cipla Limited New polymorphs of dolutegravir sodium
SG11202002789XA (en) 2017-10-06 2020-04-29 Shionogi & Co Stereoselective process for preparing substituted polycyclic pyridone derivatives
WO2019140365A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
WO2019199756A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
CN110526930B (zh) 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
TW202323254A (zh) * 2018-05-31 2023-06-16 日商鹽野義製藥股份有限公司 多環性吡啶并三𠯤衍生物
CN117327072A (zh) 2018-05-31 2024-01-02 盐野义制药株式会社 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物
WO2019230857A1 (ja) 2018-05-31 2019-12-05 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドン誘導体
US11634431B2 (en) 2018-07-12 2023-04-25 Laurus Labs Limited Process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
WO2020086555A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and nanoformulations thereof
US11084832B2 (en) 2019-03-22 2021-08-10 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
US20230059640A1 (en) 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent
UY38982A (es) 2019-12-09 2021-06-30 Viiv Healthcare Co Composiciones farmacéuticas
CN115151545A (zh) 2020-02-24 2022-10-04 吉利德科学公司 用于治疗hiv感染的四环化合物
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
JP2023539344A (ja) 2020-09-01 2023-09-13 ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー カボテグラビルおよびレボノルゲストレルの組合せ
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
EP4255472A2 (en) 2020-12-07 2023-10-11 VIIV Healthcare Company Combination therapy
LT4196479T (lt) 2021-01-19 2023-12-11 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji piridotriazino junginiai ir jų panaudojimo būdai
CN117715908A (zh) 2021-06-03 2024-03-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其药用用途
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
WO2023102374A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Viiv Healthcase Company Process of synthesizing (r)-3-aminobutan-1-ol

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050054645A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-10 Susumu Miyazaki Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959316A (en) * 1972-03-13 1976-05-25 Snam Progetti S.P.A. Procedure for propylene oxide synthesis
JPH0296506A (ja) 1988-09-30 1990-04-09 Daicel Chem Ind Ltd 除草剤組成物
JP2533796B2 (ja) 1988-10-18 1996-09-11 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
JP2551472B2 (ja) 1988-10-18 1996-11-06 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシ−γ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
AU755707B2 (en) 1997-12-22 2002-12-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
US20040039060A1 (en) † 2000-06-14 2004-02-26 Ryuichi Kiyama Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers
US6580562B2 (en) 2000-07-24 2003-06-17 Yazaki Corporation On-vehicle display unit
US6384263B1 (en) 2000-08-04 2002-05-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-hydroxyalkanelnitriles and conversion of the 3-hydroxyalkanelnitrile to an hydroxyaminoalkane
WO2002030426A1 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
JP2003032772A (ja) 2001-07-12 2003-01-31 Foster Electric Co Ltd 耳掛け式イヤホン
CN101513402B (zh) 2001-08-10 2012-03-21 盐野义制药株式会社 抗病毒药
DE60218511T2 (de) 2001-10-26 2007-10-25 Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
ES2258668T3 (es) 2001-10-26 2006-09-01 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hidroxipirimidina carboxamidas n-sustituidas inhibidoras de hiv integrasa.
CA2472372C (en) 2002-01-17 2010-08-17 Melissa Egbertson Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
WO2004004657A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP1541558B1 (en) 2002-08-13 2008-08-13 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having hiv integrase inhibitory activity
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
RU2329265C2 (ru) 2002-12-27 2008-07-20 Институто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П.Анджелетти Спа ТЕТРАГИДРО-4Н-ПИРИДО[1,2-а]ПИРИМИДИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВИЧ-ИНТЕГРАЗЫ
US6960680B2 (en) 2003-01-08 2005-11-01 Rhodia Chirex, Inc. Manufacture of water-soluble β-hydroxynitriles
JP2004244320A (ja) 2003-02-10 2004-09-02 Shionogi & Co Ltd 含窒素複素環抗ウイルス剤
WO2004101512A2 (en) 2003-05-13 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine integrase inhibitors
AU2003273190A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-25 Rachel Beijer Scheduled message service
JP4530642B2 (ja) 2003-10-31 2010-08-25 オリンパス株式会社 内視鏡装置
RU2006128848A (ru) 2004-02-11 2008-03-20 СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) Ингибиторы вич-интегразы
US7820680B2 (en) 2004-03-09 2010-10-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
JP2007528379A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
WO2005110415A1 (en) 2004-05-07 2005-11-24 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
CA2634499A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
EP1852434B1 (en) 2005-02-21 2011-07-13 Shionogi Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity
CA2600832C (en) 2005-03-31 2011-12-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hiv integrase inhibitors
ES2667868T5 (es) * 2005-04-28 2023-06-01 Viiv Healthcare Co Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
JP2005312076A (ja) 2005-05-26 2005-11-04 Olympus Corp 電子撮像装置
JP2009503081A (ja) 2005-08-04 2009-01-29 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
ES2569357T3 (es) 2005-10-27 2016-05-10 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora sobre integrasa de HIV

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050054645A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-10 Susumu Miyazaki Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
LT3045206T (lt) 2018-06-11
CY1116331T1 (el) 2017-02-08
EP3045206B1 (en) 2018-03-28
CY1115151T1 (el) 2015-12-09
SI3372281T1 (sl) 2021-11-30
CY1122052T1 (el) 2020-10-14
EP3372281B1 (en) 2021-07-07
EP1874117A1 (en) 2008-01-09
EP2465580B1 (en) 2013-12-18
LTC2465580I2 (no) 2022-10-10
SI1874117T1 (sl) 2014-01-31
HUS1400039I1 (hu) 2016-08-29
NO2017010I1 (no) 2017-03-27
IL186555A0 (en) 2008-01-20
NO2017010I2 (no) 2017-03-27
SI2465580T1 (sl) 2014-04-30
MX2007013351A (es) 2008-01-21
EA200702080A1 (ru) 2008-04-28
EP3284520B1 (en) 2019-06-05
KR20160003889A (ko) 2016-01-11
US8129385B2 (en) 2012-03-06
US20130172559A1 (en) 2013-07-04
NZ562339A (en) 2011-01-28
US8410103B2 (en) 2013-04-02
DK3187225T3 (da) 2022-02-28
CA2606282A1 (en) 2006-11-02
CY2014024I2 (el) 2015-12-09
HUS2100023I1 (hu) 2021-07-28
PL1874117T3 (pl) 2014-01-31
LU92446I2 (fr) 2015-10-29
IL225207A (en) 2017-11-30
US20170029438A1 (en) 2017-02-02
NL301109I2 (nl) 2021-09-15
ES2437268T3 (es) 2014-01-09
IL225206A (en) 2017-11-30
EP2465580A1 (en) 2012-06-20
PT1874117E (pt) 2013-10-17
FR14C0041I2 (fr) 2015-11-13
NO2021018I1 (no) 2021-05-10
JP2008540343A (ja) 2008-11-20
HUE044978T2 (hu) 2019-11-28
US20090318421A1 (en) 2009-12-24
LUC00210I2 (no) 2022-10-07
ES2667868T3 (es) 2018-05-14
EP3045206B2 (en) 2023-02-15
US20140200209A1 (en) 2014-07-17
TWI378931B (en) 2012-12-11
NO20161315A1 (no) 2007-11-22
VN34404A1 (en) 2013-07-25
US20170224694A1 (en) 2017-08-10
US20190152990A1 (en) 2019-05-23
US20200339598A1 (en) 2020-10-29
CY1124601T1 (el) 2022-07-22
US11267823B2 (en) 2022-03-08
LTPA2021512I1 (no) 2021-07-12
US20170224695A1 (en) 2017-08-10
US20170260203A1 (en) 2017-09-14
ES2667868T5 (es) 2023-06-01
EP3187225B1 (en) 2022-01-05
NO2023042I1 (no) 2023-11-08
DK1874117T3 (da) 2013-09-23
EP2527007A1 (en) 2012-11-28
EP1874117B8 (en) 2014-03-12
ES2743531T3 (es) 2020-02-19
ES2906792T3 (es) 2022-04-20
HUE037795T2 (hu) 2018-09-28
HUS2100022I1 (hu) 2021-07-28
US20170209454A1 (en) 2017-07-27
US20170145033A1 (en) 2017-05-25
KR101363875B1 (ko) 2014-02-21
SI3187225T1 (sl) 2022-04-29
US8778943B2 (en) 2014-07-15
WO2006116764A1 (en) 2006-11-02
AU2006239177B8 (en) 2012-02-16
MX302718B (es) 2012-08-27
US20160207939A1 (en) 2016-07-21
ES2567197T3 (es) 2016-04-20
BRPI0610030A2 (pt) 2011-10-11
DK2465580T3 (en) 2014-03-10
KR20080009733A (ko) 2008-01-29
LT3372281T (lt) 2021-12-10
LT3284520T (lt) 2019-09-25
KR101848819B1 (ko) 2018-04-16
MA29460B1 (fr) 2008-05-02
TW200716635A (en) 2007-05-01
US20170267693A1 (en) 2017-09-21
JP4295353B2 (ja) 2009-07-15
EP3045206A1 (en) 2016-07-20
US9051337B2 (en) 2015-06-09
US20160304535A1 (en) 2016-10-20
KR101504998B1 (ko) 2015-03-23
NO20075165L (no) 2007-11-22
CY1120345T1 (el) 2019-07-10
PL3372281T3 (pl) 2021-12-27
DK3284520T3 (da) 2019-09-16
EP3284519A8 (en) 2018-04-18
IL186555A (en) 2016-10-31
AU2006239177B2 (en) 2011-10-20
FIC20210017I1 (fi) 2021-06-10
EA014162B1 (ru) 2010-10-29
DK3372281T3 (da) 2021-09-27
EP2527007B1 (en) 2016-03-30
NL300676I2 (no) 2016-10-11
NO340111B1 (no) 2017-03-13
EP3187226A1 (en) 2017-07-05
US20170253616A1 (en) 2017-09-07
HK1249742A1 (zh) 2018-11-09
PT3372281T (pt) 2021-10-14
HK1107227A1 (en) 2008-04-03
US20220213121A1 (en) 2022-07-07
NL301109I1 (nl) 2021-09-15
MX312216B (en) 2013-08-12
US20150232479A1 (en) 2015-08-20
EP3284520A1 (en) 2018-02-21
EP3284519A1 (en) 2018-02-21
SI3284520T1 (sl) 2019-10-30
HUE056603T2 (hu) 2022-02-28
US20160137666A1 (en) 2016-05-19
JP2009079058A (ja) 2009-04-16
ES2892304T3 (es) 2022-02-03
HK1251191A1 (zh) 2019-01-25
PT3284520T (pt) 2019-09-10
KR20140097438A (ko) 2014-08-06
EP3187225A1 (en) 2017-07-05
CY2014024I1 (el) 2015-12-09
FR14C0041I1 (no) 2014-06-27
PL3045206T3 (pl) 2018-08-31
CA2606282C (en) 2016-04-26
ES2446324T3 (es) 2014-03-07
HK1172282A1 (en) 2013-04-19
EP3372281A1 (en) 2018-09-12
IL215788A0 (en) 2011-12-29
BRPI0610030B1 (pt) 2020-09-15
AU2006239177A1 (en) 2006-11-02
BRPI0610030B8 (pt) 2022-01-11
US20190284208A1 (en) 2019-09-19
KR20130133061A (ko) 2013-12-05
PT2465580E (pt) 2014-02-25
PL2465580T3 (pl) 2014-05-30
US9273065B2 (en) 2016-03-01
DK3045206T3 (en) 2018-05-22
US10927129B2 (en) 2021-02-23
US20170369509A1 (en) 2017-12-28
PL3284520T3 (pl) 2020-01-31
EP1874117B1 (en) 2013-08-28
PT3045206T (pt) 2018-07-05
KR101580310B1 (ko) 2016-01-04
EP1874117A4 (en) 2009-12-30
SI3045206T1 (en) 2018-07-31
US20120115875A1 (en) 2012-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339525B1 (no) Polycyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende denne samt denne forbindelsen og sammensetningener omfattende denne for behandling av sykdom.
RU2259372C2 (ru) Производные азаиндола
BR112019015484A2 (pt) ligantes de cereblon e compostos bifuncionais compreendendo os mesmos
US10023591B2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
TW201427981A (zh) Ｂｅｔ蛋白抑制性二氫吡啶并吡□酮
CN104736569A (zh) 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
WO2015004075A1 (de) Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone
KR101419320B1 (ko) 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제
CN107427506A (zh) 低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂及其用途
JPWO2019230857A1 (ja) 多環性ピリドン誘導体
AU2015293578B2 (en) Phenyl and tertbutylacetic acid substituted pyridinones having anti-HIV effects
EP3183006A1 (en) Quinolium conjugates of cyclosporin
EP2382215A1 (fr) Dérivés de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU2017314148A1 (en) Sofosbuvir derivatives for the treatment of Hepatitis C
CN111675661A (zh) 一种含有反式双键的二芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
JP2013517302A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼを阻害するためのピリドキシン誘導体
WO2015193228A1 (de) Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
JP2015524835A (ja) トリ（ヘテロ）アリールピラゾール及びその使用
RU2772422C2 (ru) Ингибирующие ask1 производные пирролопиримидина и пирролопиридина
Bockbrader A Substituted Indole Scaffold as a Class of Allosteric HIV-1 Integrase Inhibitor
JP2021091671A (ja) 多環性ピリドン誘導体を含有する医薬組成物
CN117715908A (zh) 具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其药用用途
EA042593B1 (ru) Полициклическое производное пиридона, полезное для лечения вич-инфекции, его фармацевтическая композиция и применение
CN109810044A (zh) 一种具有hiv-1整合酶抑制活性的化合物及其制备和应用
AU2017208874A1 (en) Amine derivatives of lupanes with HIV maturation inhibitory activity

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: SHIONGI & CO LTD, US

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: DOLUTEGRAVIR ELLER ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT ELLER SOLVAT DERAV; REG. NO/DATE: EU/1/13/892 20140128

Spc suppl protection certif: 2017010

Filing date: 20170327

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: SHIONGI & CO LTD, US

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: SHIONOGI & CO., US

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: DOLUTEGRAVIR ELLER ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT ELLER SOLVAT DERAV; REG. NO/DATE: EU/1/13/892 20140128

Spc suppl protection certif: 2017010

Filing date: 20170327

Extension date: 20290121

SPCS Change of name or address of the owner of a supplementary protection certificate

Owner name: SHIONOGI & CO., US

Spc suppl protection certif: 2017010

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: DOLUTEGRAVIR; REG. NO/DATE: EU/1/13/892 20140128

Spc suppl protection certif: 2023042

Filing date: 20231108