ES2667868T3 - Derivado de carbamoilpiridona policiclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH - Google Patents

Derivado de carbamoilpiridona policiclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula: **Fórmula** donde, El anillo A es **Fórmula** Z >= O o NR26 (A-1); cada uno de R20 a R26 es independientemente H o alquilo C1-C; la estereoquímica de un carbono asimétrico representado por * muestra configuración R- o S- o una mezcla de las mismas; R14 y RX son hidrógeno; R3 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R es halógeno y m es un número entero de 0 a 3; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que poseen una actividad antiviral, en concreto, a derivados de carbamoilpiridona policíclicos que poseen una actividad inhibidora contra la integrasa del VIH y a una composición farmacéutica que contiene los mismos, especialmente, un agente contra el VIH.
Antecedentes de la técnica
Entre los virus, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un tipo de retrovirus, es conocido por provocar el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El agente terapéutico para el SIDA se selecciona principalmente de entre un grupo de inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, AZT, 3TC) y de inhibidores de la proteasa (por ejemplo, Indinavir), pero está demostrado que vienen acompañados de efectos secundarios tales como la nefropatía y la aparición de virus resistentes. Así pues, se ha deseado el desarrollo de agentes contra el VIH que tengan el otro mecanismo de acción.
Por otro lado, se ha informado sobre una terapia de combinación eficiente en el tratamiento del SIDA debido a la frecuente aparición del mutante resistente. Los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa se usan clínicamente como agentes contra el VIH. Sin embargo, los agentes que tienen el mismo mecanismo de acción suelen presentar resistencia cruzada o solo una actividad adicional. Por lo tanto, se desean agentes contra el VIH que tengan el otro mecanismo de acción.
En las circunstancias anteriores, un inhibidor de la integrasa del VIH ha sido objeto de estudio como agente contra el VIH que tiene un nuevo mecanismo de acción (Ref. Documentos de patente 1 y 2). Como agente contra el VIH que tiene dicho mecanismo de acción, se conocen el derivado de hidroxipirimidinona sustituido con carbamoílo (Ref.: Documentos de patente 3 y 4) y el derivado de hidroxipirrolidiona sustituido con carbamoílo (Ref.: Documento de patente 5). Además, se ha presentado una solicitud de patente relativa al derivado de hidroxipiridona sustituido con carbamoílo (Ref.: Documento de patente 6, Ejemplo 8).
Otros derivados de carbamoilpiridona conocidos incluyen derivados de 5-alcoxipiridin-3-carboxamida y derivados de y-pirona-3-carboxamida, que son inhibidores del crecimiento vegetal o herbicidas (Ref.: Documentos de patente 7-9).
Otros inhibidores de la integrasa del VIH incluyen los compuestos cíclicos condensados que contienen N (Ref.: Documento de patente 10).
[Documento de patente 1] WO03/0166275 [Documento de patente 2] WO2004/024693 [Documento de patente 3] WO03/035076 [Documento de patente 4] WO03/035076 [Documento de patente 5] WO2004/004657
[Documento de patente 6] Solicitud de patente de Japón 2003-32772 [Documento de patente 7] Solicitud de patente de Japón 1990-108668 [Documento de patente 8] Solicitud de patente de Japón 1990-108683 [Documento de patente 9] Solicitud de patente de Japón 1990-96506 [Documento de patente 10] WO2005/016927
La estructura de los compuestos de la invención tiene al menos las siguientes características.
(1) La estructura principal, heterociclo fusionado, está sustituida con oxo (=O), hidroxilo (OH) y oxo.
(2) Un grupo carbamoílo sustituido (-CONHCH2PhRm) está unido a la posición contigua al grupo oxo en el heterociclo fusionado.
Los documentos D1 (WO 2004/058757) y D2 (WO 29947024078) divulgan compuestos similares. Específicamente, D1 y D2 divulgan derivados de carbamoilpiridona sustituidos con halofenilo como inhibidores de la integrasa. No obstante, en contraste con los compuestos de la invención, los compuestos divulgados en D1 y D2 no contienen un tercer anillo heterocíclico condensado a la estructura de la carbamoilpiridona.
Divulgación de la invención
Problema a resolver por la invención
Se ha deseado el desarrollo de un nuevo inhibidor de la integrasa.
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Medios para resolver el problema
Los presentes inventores han estudiado en profundidad para descubrir que hay un nuevo derivado de carbamoilpiridona policíclico que posee una potente actividad inhibidora de la integrasa del VIH.
Además, los presentes inventores han descubierto que un compuesto de la presente invención y una composición farmacéutica que contiene el mismo son útiles como agente antiviral, agente antirretroviral, agente contra el VIH, agente contra el HTLV-1 (virus linfotrópico T humano de tipo 1), agente contra el FIV (virus de la inmunodeficiencia felina) o agente contra el SIV (virus de la inmunodeficiencia simia), especialmente, un agente contra el VIH o un agente contra el SIDA, para llevar a cabo la presente invención mostrada más adelante.
(1) Un compuesto de fórmula:
imagen1
donde
Un anillo es
Z = O o NR26
imagen2
cada uno de R20 a R26 es independientemente H o alquilo C1-C3;
la estequiometría de un carbono asimétrico representado por * muestra la configuración R o S o una mezcla de ambas;
R14 y Rx son hidrógeno;
R3 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno;
R es halógeno; y m es un número entero de 0 a 3;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
(2) También se proporciona en el presente documento un compuesto de acuerdo con el (1) anterior, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde uno de R20 a R25 es alquilo C1 a C3 y el resto son hidrógenos.
(3) Un compuesto de acuerdo con los (1) o (2) anteriores donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.
(4) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los (1) a (3) anteriores o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
(5) Una composición farmacéutica de acuerdo con el (4) anterior, que es un agente contra el VIH.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un agente contra el VIH.
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Efecto de la invención
Los compuestos de la presente invención poseen una actividad inhibidora de la integrasa y/o una actividad inhibidora del crecimiento celular antiviral, especialmente, contra el VIH. Por consiguiente, son útiles para la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades mediadas por la integrasa o enfermedades de infección viral (por ejemplo, SIDA).
Realización preferida de la invención
“Alquilo C1 a C3” significa un alquilo C1 a C3 lineal o ramificado, son más preferidos metilo, etilo o n-propilo. (Realizaciones más preferidas)
R preferentemente se ubica en la posición 4 y opcionalmente en otra posición del anillo de benceno.
En una realización, cada uno de R20 a R25 preferentemente es hidrógeno.
En una realización, R26 preferentemente es hidrógeno o alquilo C1-3. La estructura del compuesto (I-1-1) tiene al menos las siguientes características.
(1) La estructura principal, heterociclo fusionado, está sustituida con oxo (=O), hidroxilo (OH) y oxo.
(2) Un grupo carbamoílo sustituido (-CONHCH2PhRm) está unido a la posición contigua al grupo oxo en el heterociclo condensado. La estructura anterior contribuye a una actividad inhibidora de la integrasa notablemente potente y/o actividad inhibidora del crecimiento celular contra virus, incluyendo el VIH. Por el contrario, las estructuras de las otras partes de los compuestos desvelados en el presente documento, tal como el anillo A pueden variar, mientras mantengan la actividad inhibidora de la integrasa.
La presente invención proporciona una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto (I-1-1). Están incluidos dentro del alcance de la invención todos los tautómeros, isómeros geométricos, compuestos activos ópticamente y racematos del mismo teóricamente posibles.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención incluyen, como sales básicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o de magnesio; sales de amonio; sales de amina alifática tales como trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina o sales de procaína; sales de aralquilamina tales como W,W-dibenciletilendiamina; sales de amina aromática heterocíclica tales como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario tales como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácidos básicos tales como sales de arginina o sales de lisina. Las sales ácidas incluyen, por ejemplo, sales de ácidos minerales tales como clorhidrato, sales de sulfatos, sales de nitratos, sales de fosfatos, sales de carbonatos, hidrogenocarbonatos o perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, sales de ácido tartárico, malatos, sales de citratos, ascorbatos, ácido fórmico; sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos o p-toluenosulfonatos; y sales ácidas de aminoácidos tales como aspartatos o glutamatos.
Los solvatos de un compuesto de la presente invención incluyen alcoholatos e hidratos.
A continuación se ejemplificará un proceso general para producir compuestos tales como los que ahora se reivindican.
(Método de preparación de la materia prima)
imagen3
(donde L1 es un grupo saliente (por ejemplo, protector carboxi (por ejemplo, alquilo inferior); CH2PhRm).
halógeno); P1 y P2 son un grupo protector hidroxi; P3 es un grupo Ra y Rb son hidrógeno o un sustituyente o un grupo amino; R-X es
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Los ejemplos de un grupo protector hidroxi (P1, P2) incluyen acilo (por ejemplo, acetilo, pivaloílo, benzoílo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), alquilo inferior (por ejemplo, metilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo), 10 alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, metanosulfonilo), arilsulfonilo (por ejemplo, bencenosulfonilo, toluenosulfonilo), alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) y similares.
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Como un grupo protector carboxi (P3) se ejemplifican alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo) y aralquilo (por ejemplo, bencilo).
(Primera etapa)
La presente etapa es una reacción de condensación de un compuesto (II) y un compuesto (III) para sintetizar un compuesto (IV). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de amidación de ácido carboxílico que se realiza habitualmente. Puede hacerse reaccionar un compuesto (II) tal cual o puede hacerse reaccionar después de convertirse en su ácido clorhídrico o éster activo correspondiente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado en presencia de un agente de condensación.
Como agente de condensación, pueden usarse diclorohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida y similares. Si fuera necesario puede añadirse un reactivo tal como 1- hidroxibenzotriazol y N-hidroxisuccinimida o una base tal como trietilamina, N-metilmorfolina y piridina.
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 70 °C.
Como disolvente de la reacción, puede usarse ampliamente un disolvente no protónico y se prefieren tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, cloroformo y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 9 a 17 horas.
(Segunda etapa)
La presente etapa es una reacción para introducir un grupo hidroxi protegido (OP1) en un compuesto (IV) para producir un compuesto (V). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de alcoxilación que se realiza habitualmente.
Por ejemplo, puede sintetizarse un compuesto (V) donde P1 es metilo haciendo reaccionar un compuesto (IV) con alcóxido metálico (por ejemplo, metóxido de sodio).
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C, preferentemente de 80 a 120 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican alcohol, dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO).
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 5 a 10 horas. (Tercera etapa)
La presente etapa es una reacción para proteger un grupo hidroxi de un compuesto (V) para producir un compuesto (VI). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de protección de un grupo hidroxi que se realiza habitualmente. Por ejemplo, usando azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de dietilo junto con un alcohol y distintas fosfinas, puede sintetizarse un compuesto (VI) donde P2 es alquilo.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 0 °C a temperatura ambiente.
Como disolvente de la reacción se ejemplifican THF, tolueno, diclorometano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 3 horas. (Cuarta etapa)
La presente etapa es una reacción de oxidación de un átomo de nitrógeno de un compuesto (VI) para producir un compuesto (VII). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de oxidación usando un agente oxidante que se realiza habitualmente.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. Como disolvente de la reacción, se ejemplifican cloroformo, cloruro de metileno, ácido acético y similares.
Los ejemplos de agente oxidante incluyen ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno y similares.
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(Quinta etapa)
La presente etapa es una reacción de hidroxilación de un grupo metilo de un compuesto (VII). Preferentemente, después de la acetoxilación por una reacción con anhídrido acético (temperatura de reacción: de 0 a 150 °C, preferentemente de 120 a 140 °C), este puede hidrolizarse (por ejemplo, tratamiento con una base (por ejemplo, hidróxido de metal alcalino)).
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,5 a 2 horas para la acetoxilación y de 0,5 a 1 horas para la hidrólisis.
(Sexta etapa)
La presente etapa es una reacción para la oxidación de un grupo hidroxi de un compuesto (VIII) para sintetizar un compuesto (IX).
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 70 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican cloroformo y similares.
Como agente de oxidación, se ejemplifican sulfóxido de dimetilo y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,1 a 1 hora. (Séptima etapa)
La presente etapa es una reacción de oxidación de un grupo formilo de un compuesto (IX) para sintetizar un compuesto (X).
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. Como disolvente de la reacción, se ejemplifican un alcohol y similares.
Como agente de oxidación, se ejemplifican hidróxido de potasio y de yodo.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,5 a 3 horas.
(Octava etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de una parte OP2 de un compuesto (X) para sintetizar un compuesto (XI). La reacción se llevó a cabo de acuerdo con la condición para una reacción de desprotección de un grupo protector hidroxi que se realiza habitualmente.
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. Como disolvente de la reacción, se ejemplifican acetonitrilo, cloruro de metileno, THF y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 3 horas. (Novena etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de una parte OP1 de un compuesto (XI) para sintetizar un compuesto (I-A). Preferentemente, la reacción puede tratarse con un ácido Lewis (cloruro de aluminio).
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de 10 a 50 °C.
Como disolvente de la reacción se ejemplifican cloruro de metileno, THF y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 3 horas. (Décima etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección en una parte éster (COOP3) de un compuesto (X) para sintetizar ácido carboxílico (XII). Preferentemente, puede llevarse a cabo hidrólisis con un álcali (por ejemplo, NaOH).
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Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de 10 a 50 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican metanol, agua y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de unos pocos minutos a 2 horas.
El ácido carboxílico (XII) puede convertirse en distintos derivados (por ejemplo, amidas).
(Decimoprimera etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XII) con distintas aminas para sintetizar un compuesto (XII). La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción de amidación de ácido carboxílico que se realiza habitualmente y, por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo como en la primera etapa.
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 70 °C.
Como disolvente de la reacción, puede usarse ampliamente un disolvente no protónico, y se prefieren tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida (dMf) cloruro de metileno, cloroformo y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de unos pocos minutos a 3 horas.
Una parte amida del compuesto resultante (XIII) además puede modificarse químicamente (por ejemplo, N- alquilación).
(Decimosegunda etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de partes OP1 y OP2 de un compuesto (XIII) para sintetizar un compuesto (I-B). La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción de desprotección de un grupo protector hidroxi que se realiza habitualmente.
Por ejemplo, cuando se usa clorhidrato de piridina, una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C, preferentemente de 150 a 180 grados.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 5 minutos.
(Decimotercera etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de una parte éster (COOP3) de un compuesto (XI) para sintetizar ácido carboxílico (XIV). Preferentemente, puede llevarse a cabo hidrólisis con un álcali (por ejemplo, hidróxido de litio.
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de 10 a 50 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican metanol, agua y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de unos pocos minutos a 3 horas.
(Decimocuarta etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de una parte OP1 de un compuesto (XIV) para sintetizar un compuesto (I-C). Preferentemente, la reacción puede tratarse con un ácido Lewis (por ejemplo, tribromuro de boro).
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican diclorometano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de unos pocos minutos a 5 horas.
El derivado de carbamoilpiridona monocíclico obtenido anteriormente se transforma en un compuesto bicíclico por el siguiente método.
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(Proceso 1)
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(donde R1, X, R2, P1 y P3 son como se define anteriormente, R4 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido mediante un grupo heteroátomo seleccionado entre CO, O, S, SO, SO2, NRa (Ra es hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-)), O o CH2 y L2 es un grupo saliente tal como halógeno, etc.).
(Decimoquinta etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar el compuesto (XI) o un compuesto (XI') que es un tautómero del mismo con un compuesto alilo para sintetizar un compuesto (XV). Puede sintetizarse un compuesto (XI'), por ejemplo, de acuerdo con el método del ejemplo A-1.
La reacción se llevó a cabo preferentemente en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio).
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 10 a 40 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican dimetilformamida y similares.
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Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 10 horas. (Decimosexta etapa)
La presente etapa es una reacción de oxidación de un compuesto (XV) para sintetizar un compuesto (XVI). Como agente de oxidación, se ejemplifican tetraóxido de osmio y tetraóxido de osmio y metal alcalino (por ejemplo, K2OsO4).
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 10 a 40 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 5 horas. (Decimoséptima etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XVI) con una amina (XVII) para llevar a cabo deshidratación-condensación para sintetizar un compuesto (XVIII).
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C, preferentemente de 140 a 180 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican cloruro de metileno, acetonitrilo y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,5 a 1,5 horas.
(Decimoctava etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de un compuesto (XVIII) preferentemente con un ácido para sintetizar un compuesto (XIX) y puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción convencional de desprotección de un grupo hidroxi protegido.
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C.
Como ácido, se ejemplifican clorhidrato de piridina, ácido trifluoroacético y similares.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican el ácido y yoduro de trimetilsililo.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 15 minutos a 1 hora.
(Decimonovena etapa)
La presente etapa es una reacción para reducir un compuesto (XVIII) para sintetizar un compuesto (XX).
Como agente reductor, se ejemplifican H2/Pd • C y similares.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 10 a 30 °C.
Como disolvente de la reacción se ejemplifican dimetilformamida, metanol, tetrahidrofurano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 5 a 20 horas. (Proceso 2)
El intermedio (XVIII) también puede sintetizarse mediante un método mostrado a continuación.
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(Vigésima etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XIV) con un compuesto (XXI) para sintetizar un compuesto (XXII). La presente reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción de amidación habitual.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 0 a 50 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican dimetilformamida, cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 10 horas. (Vigesimoprimera etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XXII) con un ácido para llevar a cabo la desprotección y el cierre del anillo intramolecular, para sintetizar un compuesto (XXIII). La presente reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción convencional de desprotección del acetal.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 80 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican dioxano, tetrahidrofurano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,5 a 1 hora. Como ácido, se ejemplifican ácido clorhídrico y ácido paratoluenosulfónico.
(Vigesimosegunda etapa)
La presente etapa es una reacción para deshidratar un compuesto (XXIII) para sintetizar un compuesto (XXIV). La presente reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción habitual de deshidratación.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 80 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican acetonitrilo, cloruro de metileno y similares.
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(Proceso 3)
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cada uno de R a R es independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquil alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, aril alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, aril oxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclo alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido un grupo o grupos de heteroátomos seleccionados entre CO, O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se selecciona independientemente entre el mismo grupo de sustituyentes que R4). -N= y =N-) o cada combinación de (R15 y R16), (R17 y R18), (R16 y R18) y (R18 y R19) tomados junto con el átomo o átomos vecinos puede formar un carbociclo opcionalmente sustituido (preferentemente anillo de 5 a 6 miembros) o un heterociclo opcionalmente sustituido (preferentemente anillo de 5 a 6 miembros); o cada combinación de (R15 y R16) y (R17 y R18) tomados juntos puede formar oxo).
(Vigesimotercera etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XVI) con una amina (XXIV) para llevar a cabo deshidratación condensación para sintetizar un compuesto (XXV) de acuerdo con la decimoséptima etapa o un método para sintetizar un compuesto 17-1. Preferentemente, como catalizador de la reacción, se añade un ácido (por ejemplo: ácido acético) y se usa un aparato de reacción de microondas.
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C, preferentemente de 140 a 180 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican cloruro de metileno, acetonitrilo y similares.
(Vigesimocuarta etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de un compuesto (XXV) preferentemente con un ácido para sintetizar un compuesto (XXVI) de acuerdo con la etapa decimoctava y puede llevarse a cabo de acuerdo con la 5 condición para una reacción habitual de desprotección de un grupo hidroxi protegido.
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C.
Como ácido, se ejemplifican clorhidrato de piridina, ácido trifluoroacético y similares.
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Como disolvente de la reacción, se ejemplifican el anteriormente mencionado ácido y yoduro de trimetilsililo.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 15 minutos a 1 hora.
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(Proceso 4)
[Fórmula química 45]
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(Etapa vigesimoquinta)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XIV) con un compuesto (XXIV) para sintetizar un compuesto (XXVII) de acuerdo con la decimoséptima etapa. La presente reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición de una reacción habitual de amidación.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 0 a 50 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican dimetilformamida, cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 10 horas. (Vigesimosexta etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XXVII) o un tautómero del mismo con un compuesto alilo para sintetizar un compuesto (XXVIII) de acuerdo con la decimoquinta etapa.
Una reacción se realiza preferentemente en presencia de una base (por ejemplo: carbonato de cesio).
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 10 a 40 °C.
Como disolvente de la reacción se ejemplifican dimetilformamida y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 10 horas. (Etapa vigesimoséptima)
La presente etapa es una reacción de oxidación de un compuesto (XXVIII) para sintetizar un compuesto (XXIX) de acuerdo con la decimosexta etapa.
Como agente oxidante, se ejemplifican tetraóxido de osmio y tetraóxido de osmio y metal alcalino (por ejemplo: K2OsO4).
Una temperatura de reacción es de 0 a 1 °C, preferentemente de 10 a 40° C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 5 horas. (Vigesimoctava etapa)
La presente etapa es una reacción de deshidratación-condensación de un compuesto (XXIX) para sintetizar un compuesto (XXX) de acuerdo con la decimoséptima etapa o un método para sintetizar un compuesto 17-1. Preferentemente, como catalizador de la reacción, se añade un ácido (por ejemplo: ácido acético) y se usa un aparato de reacción de microondas.
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C, preferentemente de 140 a 180 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican cloruro de metileno, acetonitrilo y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,5 a 1,5 horas.
(Vigesimonovena etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de un compuesto (XXX) preferentemente con un ácido para sintetizar un compuesto (XXXI) de acuerdo con la decimoctava etapa y puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción habitual de desprotección de un grupo hidroxi protegido.
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C.
Como ácido, se ejemplifican clorhidrato de piridina, ácido trifluoroacético y similares.
Como disolvente de la reacción se ejemplifican el ácido anteriormente mencionado y yoduro de trimetilsililo
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Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 15 minutos a 1 hora.
(Proceso 5)
Puede sintetizarse un compuesto (I-3) donde Z es NR19 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción de acuerdo con el proceso 4.
[Fórmula química 46]
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R19 es como se define anteriormente.
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(Proceso 10)
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(Cuadragésimo quinta etapa)
Se obtiene un compuesto (XIV-16) haciendo reaccionar un compuesto (XIV) con un reactivo amina, de acuerdo con la trigésimo quinta etapa.
(Quincuagésima etapa)
Se obtiene un compuesto (XIV-17) sometiendo un compuesto (XIV-16) a una reacción de desprotección del acetal habitual de acuerdo con la cuadragésimo cuarta etapa.
(Quincuagésimo primera etapa)
Se obtiene un compuesto (XIV-18) (formación de anillo D) mediante desprotección de una parte P1 de un compuesto (XIV-14) de acuerdo con la trigésimo octava etapa.
A continuación se muestran distintos intermedios (I-P)
(Intermedios)
En el siguiente, P1 es un grupo protector de hidroxilo; los otros símbolos son como se define anteriormente.
A continuación se muestran los compuestos preferidos. Cada P1 es un grupo protector de hidroxilo, tal como aril C6-14alquilo C1-8 (por ejemplo, bencilo (=Bn)).
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz es alquilo C1-8, aril C6-14alquilo C1-8, arilo C6-14 o alcoxi y P1 es aril C6-14alquilo C1-8;
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz es alquilo C1-8, aril Ca-14alquilo C1-8, arilo Ca-14 o alcoxi y P1
es aril Ca-i4alquilo C1-8;
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y P1 es aril Ca-i4alquilo Ci-8;
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y P1 es aril Ca-14alquilo C1-8;
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y P1 es aril Ca-14alquilo C1-8;
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y P1 es aril Ca-14alquilo C1-8;
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y P1 es aril Ca-14alquilo C1-8;
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y P1 es aril C6-i4alquilo Ci-s;
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz es alquilo Ci-s; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo Ci-s.
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz es alquilo C1-8; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo C1-8.
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo C1-8 y P1 es aril C6-14alquilo C1-8.
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Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo C1-8 y P1 es aril C6-14alquilo C1-8.
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Preferentemente, donde Re es halógeno y P1 es aril C6-i4alquilo C1-8.
Los intermedios anteriores, compuesto (I-20a), (I-20b), (I-21a), (I-21b), (I-20a), (I-22a), (I-22b), (I-23a), (I-23b), (I-24a), (I-24b), (I-25), (I-26) o (I-27) pueden prepararse por condensación de un compuesto de fórmula:
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donde Re es uno o dos halógenos y R50 es alquilo C1-8; con cada amina mostrada a continuación, respectivamente:
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donde Rz es alquilo C1-8, aril C6-14alquilo C1.8, arilo C6-14 o alcoxi:
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donde Rz es alquilo C1-8, aril C6-14alquilo C1.8, arilo C6-14 o alcoxi:
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donde que Rz es alquilo C1-8; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1.8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo C1.8.
R*
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HN
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donde que Rz es alquilo C1.8; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo C1.8.
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donde que Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo C1-8.
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donde que Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo C1-8.
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A continuación se ilustra la condición para la condensación anterior a modo de ejemplo.
Los ejemplos de los disolventes incluyen halocarbonos tales como diclorometano, dicloroetano y ácido acético.
La temperatura de reacción es preferentemente de 0 a 200 °C, más preferentemente de 50 a 170 °C.
El tiempo de reacción es normalmente de varios minutos a varias horas.
Los intermedios anteriores, compuesto (I-20a), (I-20b), (I-21a), (I-21b), (I-20a), (I-22a), (I-22b), (I-23a), (I-23b), (I-24a), (I-24b), (I-25), (I-26) o (I-27), pueden desprotegerse para dar cada uno el correspondiente compuesto desprotegido donde P1 es hidrógeno o su sal farmacéuticamente aceptable, que están incluidos en el alcance del compuesto (I) de la presente invención.
Además, el presente compuesto obtenido anteriormente puede modificarse químicamente de manera adicional para sintetizar otro compuesto. Además, cuando hay un grupo funcional reactivo (por ejemplo: OH, COOH, NH2) en una parte lateral de la cadena, etc., en la anterior reacción, el grupo puede protegerse antes de la reacción y puede desprotegerse después de la reacción, si se desea.
El presente compuesto es útil, por ejemplo, como fármaco tal como un fármaco antiviral. El presente compuesto tiene una notable acción inhibidora de la integrasa de un virus. Por lo tanto, puede esperarse que el presente compuesto tenga el efecto preventivo o terapéutico para diversas enfermedades derivadas de un virus que produzca al menos integrasa y crezca en infección en una célula animal, y es útil como agente inhibidor de la integrasa para retrovirus (por ejemplo, VIH-1, VIH-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.), y es útil como fármaco contra el VIH, etc.
Además, el presente compuesto se puede usar en terapia de uso conjunto mediante la combinación de un fármaco contra el VlH que tenga un mecanismo diferente de acción tal como un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un agente inhibidor de la proteasa. Particularmente, en la actualidad, no se comercializa ningún inhibidor de la integrasa, y su uso es útil en terapia de uso conjunto mediante la combinación del presente compuesto con un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa.
Además, el uso anterior no solo incluye el uso como una mezcla médica contra el VIH, sino también el uso como agente de uso conjunto para aumentar la actividad contra el VIH de otro fármaco contra el VIH, tal como la terapia combinada.
Además, el presente compuesto se puede usar para evitar la propagación de la infección con un vector retroviral en un tejido distinto a un tejido diana tras el uso de un vector retroviral basado en el VIH o el MLV en el campo de la terapia génica. Particularmente, cuando se infecta una célula con un vector in vitro y se devuelve la célula a un cuerpo, si se administra el presente compuesto por anticipado, se puede evitar una mayor infección en un cuerpo.
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El presente compuesto se puede administrar oral o parenteralmente. En el caso de la administración oral, el presente compuesto también se puede usar como preparación convencional, por ejemplo, como cualquier forma de dosificación de un agente sólido tal como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas y similares; un agente acuoso; una suspensión oleosa o un agente líquido tal como jarabe o elixir. En el caso de la administración parenteral, el presente compuesto se puede usar como suspensión acuosa u oleosa inyectable, o como una gota nasal. Tras su preparación, se pueden usar arbitrariamente excipientes, aglutinantes, lubricantes, disolventes acuosos, disolventes oleosos, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, estabilizadores convencionales y similares. Como fármaco contra el VIH, se prefiere particularmente un agente oral. Una preparación de la presente invención se prepara mediante la combinación (por ejemplo, la mezcla) de una cantidad terapéuticamente eficaz del presente compuesto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La dosis de la presente invención es diferente dependiendo del método de administración, de la edad, del peso y del estado del paciente y del tipo de enfermedad y, normalmente, en el caso de la administración oral, se pueden administrar aproximadamente de 0,05 mg a 3,000 mg, preferentemente, aproximadamente de 0,1 mg a 1,000 mg por adulto al día, si es necesario, dividiendo la dosis. Además, en el caso de la administración parenteral, se pueden administrar aproximadamente de 0,01 mg a 1,000 mg, preferentemente, aproximadamente de 0,05 mg a 500 mg por adulto al día.
A continuación se muestran ejemplos. Los ejemplos correspondientes a compuestos que ya no se reivindican se incluyen como ejemplos de referencia.
Ejemplo A-1)
4-fluorobencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico Ejemplo B-1)
4-fluorobencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7- carboxílico
[Fórmula química 52]
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1) Se disolvió manitol 1 (189 g, 1,5 mol) en dimetilformamida (1,890 ml), y se añadió bromuro de bencilo (184 ml, 1,5 mol). Tras agitar la solución a 80 °C durante 15 minutos, se añadió carbonato de potasio (228 g, 1,65 mol) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Tras enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se filtró una sal inorgánica y se separó el filtrado por destilación a presión reducida. A la sal inorgánica precipitada de 10 nuevo, se le añadió tetrahidrofurano (1,000 ml), se filtró esto y se separó el filtrado por destilación a presión reducida, para obtener el producto en bruto (329 g, >100 %) de 3-benciloxi-2-metil-piran-4-ona 2 en forma de un aceite de color pardo.
RMN (CDCla) 8: 2,09 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,29-7,41 (5H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,6 Hz).
15 2) Se disolvió el compuesto 2 (162,2 g, 750 mmol) en etanol (487 ml), y se añadieron amoníaco acuoso (28 %,
974 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 6 N (150 ml, 900 mmol). Tras agitar la solución de reacción a 90 °C durante 1 hora, esta se enfrió bajo refrigeración con hielo y se añadió cloruro de amonio (58 g,
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I, 080 mmol). Se añadió cloroformo a la solución de reacción, se extrajo esta y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, se añadieron alcohol isopropílico y dietiléter al residuo, y se filtraron los cristales precipitados, obteniéndose 3-benciloxi-2-metil-1H-piridin-4-ona 3 (69,1 g, 43 %) en forma de un cristal de color amarillo claro.
RMN (DMSO-da) 8: 2,05 (3H, s), 5,04 (2H, s), 6,14 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,31-7,42 (5H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,2 Hz),
II, 29 (1H, sa).
3) Se suspendió el compuesto anterior 3 (129 g, 599 mmol) en acetonitrilo (1,300 ml) y se añadió imida de ácido W-bromosuccínico (117 g, 659 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se filtraron los cristales precipitados y se lavaron con acetonitrilo y dietiléter, obteniéndose 3-benciloxi-5-bromo-2- metil-piridin-4-ol 4 (154 g, 88 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) 8: 2,06 (3H, s), 5,04 (2H, s), 7,32-7,42 (5H, m), 8,03 (1H, d, J = 5,5 Hz), 11,82 (1H, sa).
4) A una solución del compuesto 4 (88 g, 300 mmol), acetato de paladio (13,4 g, 60 mmol) y 1,3- bis(difenilfosfin)propano (30,8 g, 516 mmol) en dimetilformamida (660 ml), se le añadieron metanol (264 ml) y trietilamina (210 ml, 1,5 mol) a temperatura ambiente. Se reemplazó el interior de una cuba de reacción por monóxido de carbono y se agitó el material a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agitó a 80 grados durante 18 horas. Se agitó un recipiente al que se habían añadido acetato de etilo (1,500 ml), una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1.500 ml) y agua (1.500 ml) bajo refrigeración con hielo, y se añadió a ello la solución de reacción. Se filtraron los precipitados y se lavaron con agua (300 ml), acetato de etilo (300 ml) y dietiléter (300 ml), obteniéndose metiléster de ácido 5-benciloxi-4-hidroxi-6-metil-nicotínico 5 (44,9 g, 55 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) 8: 2,06 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,33-7,42 (5H, m), 8,07 (1H, s).
5) Tras agitar una solución del compuesto 5 (19,1 g, 70 mmol) en anhídrido acético (134 ml) a 130 °C durante 40 minutos, se separó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniéndose metiléster de ácido 4-acetoxi-5- benciloxi-6-metil-nicotínico 6 (19,9 g, 90 %) en forma de un cristal de color carne.
RMN (CDCla) 8: 2,29 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,98 (2H, s), 7,36-7,41 (5H, m), 8,85 (1H, s).
6) A una solución del compuesto 6 (46,2 g, 147 mmol) en cloroformo (370 ml), se añadió ácido metacloroperbenzoico (65 %) (42,8 g, 161 mmol) en porciones bajo refrigeración con hielo, y se agitó esto a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 % y se agitó esto durante 10 minutos, tras lo que se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 %, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, y se lavó el residuo con diisopropiléter, obteniéndose metiléster de ácido 4-acetoxi-5-benciloxi-6-metil-oxi-nicotínico 7 (42,6 g, 87 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (CDCla) 8: 2,30 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,37-7,39 (5H, m), 8,70 (1H, s).
7) A anhídrido acético (500 ml) que se había calentado para agitarlo a 130 °C, se añadió el compuesto 7 (42,6 g, 129 mmol) durante 2 minutos, y se agitó esto durante 20 minutos. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniéndose metiléster de ácido 4-acetoxi-6-acetoximetil-5-benciloxi-nicotínico 8 (49,6 g, >100 %) en forma de un aceite negro.
RMN (CDCh) 8: 2,10 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,35-7,41 (5H, m), 8,94 (1H, s).
8) A una solución del compuesto 8 (46,8 g, 125 mmol) en metanol (140 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (376 ml) bajo refrigeración con hielo, y se agitó esto a 50 °C durante 40 minutos. A la solución de reacción, se añadieron dietiléter y ácido clorhídrico 2 N bajo refrigeración con hielo, y se filtraron los cristales precipitados. Se lavaron los cristales resultantes con agua y dietiléter, obteniéndose ácido 5-benciloxi-4- hidroxi-6-hidroximetil-nicotínico 9 (23,3 g, 68 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) 8: 4,49 (2H, s), 5,19 (2H, s), 5,85 (1H, sa), 7,14-7,20 (2H, m), 7,33-7,43 (7H, m), 8,30 (1H, s), 10,73 (1H, t, J = 5,8 Hz), 11,96 (1H, sa).
9) A una solución del compuesto 9 (131 g, 475 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (219 g, 1.140 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (128 g, 950 mmol) en dimetilformamida (1.300 ml), se añadió 4- fluorobencilamina (109 ml, 950 mmol), y se agitó esto a 80 °C durante 1,5 horas. Tras enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico, tras lo que se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5 %, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniéndose una mezcla (175 g) de 10 y 11. Se disolvió la mezcla resultante en ácido acético, (1.050 ml) y agua (1.050 ml), y se añadió cinc (31,1 g, 475 mmol), seguido del calentamiento a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 %, tras lo que se extrajo con acetato de
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etilo. Se lavó el extracto con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Tras separar el disolvente por destilación a presión reducida, se lavó esto con dietiléter, obteniéndose amida de ácido 5-benciloxi-N-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-6- hidroximetil-nicotínico 10 (107 g, 59 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-da) 8: 4,45 (2H, d, J = 4,3 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,09 (2H, s), 6,01 (1H, sa), 7,36-7,43 (5H, m), 8,31 (1H, s), 12,63 (1H, sa).
10) Tras añadir dióxido de manganeso (49 g) a una suspensión del compuesto 10 (9,8 g, 25,6 mmol) en cloroformo (490 ml), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras agitar la solución de reacción a 60 °C durante 20 minutos, se realizó la filtración a través de Celite, y se lavó esto con cloroformo calentado hasta 50 °C. Se separó el filtrado por destilación a presión reducida, obteniéndose amida de ácido 5- benciloxi-N-(4-fluoro-bencil)-6-formil-4-hidroxi-nicotínico 12 (8,2 g, 84 %) en forma de un cristal amarillo pálido. RMN (DMSO-d6) 8: 4,53 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,38 (2H, s), 7,15-7,21 (2H, m), 7,35-7,46 (7H, m), 8,33 (1H, s), 9,90 (1H, s), 10,35 (1H, t, J = 5,8 Hz), 12,49 (1H, sa).
11) A una solución acuosa (105 ml) de clorita sódica (7,13 g, 78,8 mmol) y ácido sulfámico (7,65 g, 78,8 mmol), se añadió una solución del compuesto 12 (15,0 g, 39,4 mmol) en tetrahidrofurano (630 ml) bajo refrigeración con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras añadir agua (2,500 ml) a la solución de reacción, se filtraron los cristales precipitados. El lavado con dietiléter proporcionó ácido 3-benciloxi-5-(4-fluoro- bencilcarbamoil)-4-hidroxi-piridin-2-carboxílico 13 (14,0 g, 90 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) 8: 4,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,13 (2H, s), 7,14-7,19 (2H, m), 7,31-7,40 (5H, m), 7,47-7,49 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 4,5 Hz), 10,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,47 (1H, sa).
12) Se agitó una solución del compuesto 13 (198 mg, 0,500 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (115 mg, 0,600 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,600 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Luego se añadieron metanol (3 ml) y trietilamina (153 ul, 1,10 mmol), y se calentó la mezcla a reflujo durante 1,5 horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, y se lavó el residuo con dietiléter, obteniéndose metiléster de ácido 3-benciloxi-5- (4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-piridin-2-carboxílico 14 (141 mg, 69 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) 8: 3,85 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,13-7,21 (2H, m), 7,31-7,47 (7H, m), 8,33 (1H, s), 10,41 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,59 (1H, sa).
13) Tras añadir 3-bromopropeno (2,15 ml, 24,8 mmol) a una solución del compuesto 14 (6,79 g, 16,5 mmol) y
carbonato de cesio (8,09 g, 24,8 mmol) en dimetilformamida (54 ml), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo esto con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con
sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida y se lavó el residuo con
dietiléter, obteniéndose metiléster de ácido 1-alil-3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin- 2-carboxílico 15 (6,15 g, 83 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (CDCla) 8: 3,76 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,20-5,37 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,80-5,93 (1H, m), 6,98-7,04 (2H, m), 7,31-7,35 (7H, m), 8,45 (1H, s), 10,41 (1H, m).
14) A una solución del compuesto 15 (7,6 g, 16,9 mmol) en 1,4-dioxano (228 ml), se añadió una solución acuosa
(38 ml) de osmato de potasio dihidratado (372 mg, 1,01 mmol), y se añadió además metaperyodato de sodio (14,5 g, 67,6 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió la solución de reacción a un recipiente al que se había añadido acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml), mientras se agitaba. Se lavó la capa orgánica con agua, una solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio al 5 % y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por
destilación a presión reducida, y se lavó el residuo con dietiléter, obteniéndose metiléster de ácido 3-benciloxi-5- (4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-oxo-1-(2-oxo-etil)-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico 16 (15,39 g, 71 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (CDCla) 8: 3,74 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,30-7,40 (7H, m), 8,39 (1H, s), 9,58 (1H, s), 10,38 (1H, s).
15) A una solución del compuesto 16 (400 mg g, 0,884 mmol) en cloruro de metileno (12 ml), se añadieron 2- metoxietilamina (77 ul, 0,884 mmol) y ácido acético (18 ul), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. Tras ello, se llevó a cabo la reacción a 140 °C durante 30 minutos en un aparato de reacción de microondas. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice, y se concentraron las fracciones eluyendo con tolueno-acetona a presión reducida, obteniéndose 4-fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(2-metil-etil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2- a]pirazina-7-carboxílico 17-1 (226 mg, 54 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN (CDCh) 8: 3,35 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,97 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,28 (2H, s), 6,56 (2H, m), 7,01 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,38-7,30 (5H, m), 7,65 (2H, d, J = 6,6 Hz), 10,63 (1H, s).
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16) Al compuesto 17-1 (140 mg, 0,293 mmol), se añadió ácido trifluoroacético (1,4 ml) bajo refrigeración con hielo y se agitó la mezcla a 0 °C durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, y esto se diluyó con cloroformo y se añadió a agua con hielo. Se lavó esto con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y agua, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, y se recristalizó el residuo con cloruro de metileno-etanol, obteniéndose el ejemplo A-1 (89 mg, 79 %) en forma de un cristal amarillo. Punto de fusión: 223-224 °C.
RMN (DMSO-da) 8: 3,25 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,92 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,53 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,87 (1H, d, 6,3 Hz), 7,14 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,33-7,38 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,77 (1H, s), 10,56 (1H, t, J =
6,0 Hz), 12,00 (1H, sa).
17) El compuesto 17-1 (157 mg, 0,329 mmol) se disolvió en dimetilformamida (18 ml) y metanol (1 ml), se añadió polvo de paladio al 10 %-carbono (31 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas en atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró con Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo, este se filtró de nuevo con Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a cristalizar con cloruro de metileno-metanol para obtener el ejemplo B-1 (66 mg, 52 %), en forma de un cristal de color pardo.
Punto de fusión: 197-199 °C.
RMN (DMSO-d6) 8: 3,27 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,68 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,79 (2H, s), 4,36 (2H, S), 4,51 (2H, d, J=5,7 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,32-7,37 (2H, m), 8,38 (1H, s), 10,46 (1H, t, J=5,4 Hz), 12,41 (1H, s).
Ejemplo de referencia C-1
[Fórmula química 55]
imagen32
1) Se sintetizó un compuesto 33 usando hidroxietilamina de 1-aminometilciclopentanol de acuerdo con el método de síntesis de un compuesto 17-1. RMN de 1H (CDCla) 8: 1,30-1,80 (10H, m), 3,47 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,61 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,80-3,95 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 14,7; 3,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,17-5,23 (2H, m), 5,39 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,95-7,10 (2H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,41 (1H, s), 10,40 (1H, s).
2) Se sintetizó un compuesto 33-2 usando hidroxietilamina de acuerdo con el método similar.
Compuesto 33-2) 4-fluorobencilamida de ácido 5-benciloxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1-oxa-3a,8a-diaza- ciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 3,48-3,58 (1H, m), 3,73-3,86 (1H, m), 3,97-4,10 (2H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,46-4,60 (2H, m), 4,85 (1H, dd, J = 12,3; 3,5 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,18 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 10,2; 3,2 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,50-7,73 (2H, m), 8,60 (1H, s), 10,22 (1H, m).
3) Se sintetizó el ejemplo C-1 usando un compuesto 33, de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo A-1. Punto de fusión: > 300 °C.
RMN de 1H (DMSO-d4) 8: 1,10-1,60 (10H, m), 3,25 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,37 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,76 (1H, t, J = 10,5 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 12,2; 3,8 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 3,8; 10,4 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,10-7,15 (2H, m), 8,25 (1H, s), 10,10 (1H, sa), 11,32 (1H, sa).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el método similar.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Punto de fusión: 272-274 °C
RNM de 1H (DMSO-da)8: 3,59-3,67 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 3,98-4,10 (2H, m), 4,27-4,35 (1H, m), 4,52 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,92 (1H, dd, J=12,3, 12,3 Hz), 5,27 (1H, dd, J=3,6, 9,9 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 8,49 (1H, s), 10,32 (1H, t, J=5,6 Hz), 11,53 (1H, s).
Ejemplo C-3)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7- carboxílico
Punto de fusión: 259 °C
RMN de 1H (DMSO-da)8: 1,60-1,67 (1H, m), 1,72-1,85 (1H, m), 3,25 (1H, td, J=12,8, 3,5 Hz), 3,86-3,93 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J=11,4, 4,2 Hz), 4,44-4,57 (5H, m), 5,28 (1H, t, J=3,8 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 8,51 (1H, s), 10,36 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,47 (1H, s).
Ejemplo C-4)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isopropil-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-tnaza-
ciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
Punto de fusión: 232-234 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,03 (3H, d, 6,6 Hz), 1,14 (3H, d, 6,6 Hz), 2,79-3,66 (5H, m), 3,82 (1H, t, 10,8 Hz), 4,51 (3H, m), 4,90 (1H, m), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,34 (2H, m), 8,45 (1H, s), 10,39 (1H, t, 5,4 Hz), 11,60 (1H, s).
Ejemplo C-5)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-tnaza-ciclopenta[b]naftalen-7- carboxílico
Punto de fusión: 256-258 °C
RMN (DMSO-d6)5: 3,00-3,55 (5H, m), 3,96 (1H, t, 11,4 Hz), 4,52 (2H, d, 11,7 Hz), 4,76 (2H, m), 7,16 (2H, t, 8,7 Hz), 7,35 (2H, m), 8,48 (1H, s), 10,42 (1H, t, 5,4 Hz), 11,91 (1H, s).
Ejemplo C-6)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto de fusión: 255 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,60 (1H, s), 2,75-3,16 (4H, m), 4,52 (2H, d, 6,0 Hz), 4,13-4,68 (4H, m), 7,16 (2H, 9,0 Hz, t), 7,34 (2H, m), 10,42 (1H, s), 10,44 (1H, 6,0 Hz, t), 12,81 (1H, s).
Ejemplo C-7)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(2-dietilamino-etil)-5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-triaza- ciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
Punto de fusión: 186-187 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,97 (6H, t, 7,2 Hz), 2,42-2,91 (10H, m), 3,44-3,87 (5H, m), 4,23 (1H, m), 4,51 (2H, d, 5,7 Hz),
5,00 (1H, m), 7,16 (2H, t, 9,0 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,43 (1H, s), 10,39 (1H, t, 5,7 Hz), 11,81 (1H, s).
Ejemplo C-8)
4-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5,5a,7,8,9,10,11-octahidro-6-oxa-4a,10a-diaza- ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 242-244 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,40-2,00 (4H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,66-3,77 (2H, m), 4,14-4,23 (1H, m), 4,38-4,41 (1H, m),
4,52 (2H, d, 6,3 Hz), 4,58-4,63 (1H, m), 5,34 (1H, bs a), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,50 (1H, s), 10,39 (1H, bs a), 12,14 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN (DMSO-da)8: 1,58-1,80 (1H, m), 2,70-3,60 (7H, m), 4,40-4,54 (6H, m), 4,77-4,82 (1H, m), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,33-7,38 (2H, m), 8,52 (1H, s), 10,43 (1H, bs a), 12,57 (1H, s).
Ejemplo C-10)
4-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triaza-
ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 256 °C
RMN (DMSO-da)8: 1,47-1,77 (4H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 3,34-3,41 (1H, m), 4,08-4,12 (1H, m), 4,26-4,40 (2H, m),
4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,15 (2H, t, 8,8 Hz), 7,33-7,36 (2H, m), 8,43 (1H, s), 10,46 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,68 (1H, s).
Ejemplo C-11)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza-
antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 147 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,56-1,74 (2H, m), 2,53-2,58 (1H, m), 2,66-3,10 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,41-3,39 (2H, m), 4,37
4,52 (5H, m), 4,73-4,80 (1H, m), 7,15 (2H, t, 8,8 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,56 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,62 (1H, s).
Ejemplo C-12)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-isopropoxi-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 151 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,02 (6H, dd, J=4,0, 6,0 Hz), 1,56-1,67 (2H, m), 2,53-2,58 (1H, m), 2,74-3,04 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,41-3,52 (3H, m), 4,41-4,59 (5H, m), 4,79-4,83 (1H, m), 7,15 (2H, t, 8,8 Hz), 7,34-7,36 (2H, m), 8,58 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,56 (1H, s).
Ejemplo C-13)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-3,3-dimetil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 275-277 °C
RMN (DMSO-d6)5: 2,97 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,00-3,18 (3H, m), 4,45-4,56 (5H, m), 5,16 (1H, s), 7,15 (2H, t, J=9 Hz), 7,35 (2H, dd, J=5,4 Hz, 8,7 Hz), 8,51 (1H, s), 10,36 (1H, t, J=5,7 Hz), 12,4 (1H, s).
Ejemplo C-14)
4-fluorobencilamida de ácido 1-ciclohexil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza-antracen-7- carboxílico
Punto de fusión: 275-277 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,22-1,70 (2H, m), 2,50-3,02 (3H, m), 4,45 (4H, m), 4,52 (2H, s), 4,78 (1H, d, J=13,2 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,35 (2H, dd, J=5,7 Hz, 8,4 Hz), 8,62 (1H, s), 10,52 (1H, s), 12,55 (1H, s).
Ejemplo C-15)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isopropil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7- carboxílico
Punto de fusión: 220 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,94 (6H, d, J=9,6 Hz), 1,53-1,67 (2H, m), 2,92-3,30 (3H, m), 4,32-4,40 (4H, m), 4,52 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=14,1 Hz), 7,16 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,35 (2H, dd, J=6,3 Hz, 9,0 Hz), 8,61 (1H, s), 10,46 (1H, s), 12,55 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Punto de fusión: 280 °C
RMN (DMSO-da)8: 0,87 (3H, s), 0,93 (3H, s), 2,59-3,15 (6H, m), 4,09-4,57 (6H, m), 7,14 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,34 (2H, dd, J=5,4 Hz, 8,4 Hz), 8,42 (1H, s), 10,46 (1H, s), 12,77 (1H, s).
Ejemplo C-17)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 140 °C
RMN (DMSO-da)8: 1,60 (2H, m), 2,91-3,62 (13H, m), 4,41 (2H, m), 4,51 (2H, d, J=4,8 Hz), 4,80 (2H, m), 7,15 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,34 (2H, m), 8,44 (1H, s), 10,43 (1H, s), 12,54 (1H, s).
Ejemplo C-18
4-fluorobencilamida de ácido 1-(3-acetilamino-propil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 177-178 °C
RMN (DMSO-da)8: 1,74 (3H, s), 1,49-2,98 (9H, m), 3,60 (1H, s), 4,25-4,65 (7H, m), 7,14 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,26 (1H, s), 10,60 (1H, s).
Ejemplo C-19)
4-fluorobencilamida de ácido 1-dimetilcarbamoilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 190 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,60 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,83 (3H, s), 2,90-3,59 (5H, s), 4,40 (2H, m), 4,51 (2H, d, 5,7 Hz), 4,80 (1H, d, d=14,4 Hz), 4,98 (1H, s), 7,16 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, m), 8,54 (1H, s), 10,42 (1H, s).
Ejemplo C-20)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(3-metanosulfonilamino-propil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro- 1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 176 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,54-1,75 (4H, m), 2,80 (3H, s), 2,30-3,04 (8H, m), 4,45 (2H, m), 4,52 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,75 (1H, d, J=13,2 Hz), 6,91 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,36 (2H, m), 8,61 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=5,6 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo C-21)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-dizazaantracen-7- carboxílico
RMN de 1H (CDCla) 8: 1,27 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,55-1,78 (2H, m), 3,11 (1H, td, J = 12,9; 3,7 Hz), 3,89-4,00 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 13,8; 3,9 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 13,8; 3,9 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,71 (1H, ddd, J = 13,5; 4,8; 1,8 Hz), 5,08 (1H, t, J = 3,9 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 7,26-7,35 (2H, m), 8,32 (1H, s), 10,41 (1H, sa), 12,41 (1H, sa).
Ejemplo F-1)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isobutil-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-
triazaciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Fórmula química 59]
imagen33
1) De acuerdo con el método para sintetizar un compuesto 17-1, se obtuvo el producto en bruto purificado (503 mg) de un compuesto 48 con un rendimiento del 82 % a partir de un compuesto 16 (600 mg).
2) A una solución de un compuesto 48 (100 mg, 0,22 mmol), isobutilaldehído (39 ml, 0,432 mmol) y ácido acético (25 ml, 0,432 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (92 mg, 0,432 mmol) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Además, se añadieron isobutilaldehído (20 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (46 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadió agua, esta se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después del secado, el disolvente se destiló a presión reducida y este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se obtuvo un compuesto 49 (87 mg) en forma de un cristal incoloro con un rendimiento del 78 %. RMN de 1H(CDCla)8: 0,96 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,97 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,72-1,86 (1H, m), 2,25-2,41 (2H, m), 2,47-2,58 (1H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 3,69-3,76 (2H, m), 3,853,93 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J=9,9, 2,7 Hz), 4,16-4,22 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J=15,3, 5,1 Hz), 4,64 (1H, dd, J=14,7,
5,1 Hz), 5,20 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,38 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,96-7,05 (2H, m), 7,28-7,36 (5H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 8,40 (1H, s), 10,44 (1H, s a).
3) De acuerdo con el método de una etapa 17) del ejemplo B-1, se obtuvo un compuesto F-1 (43 mg) con un rendimiento del 64 % a partir de un compuesto 49 (81 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 0,90 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,91 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,75-1,84 (1H, m), 2,24-2,39 (1H, m), 2,39-2,54 (2H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 3,52-3,60 (1H, m), 3,67-3,73 (1H, m), 3,81-3,88 (1H, m), 4,19-4,23 (1H, m),
4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,94-4,99 (1H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 8,45 (1H, s), 10,37 (1H, t, J=2,0 Hz), 11,74 (1H, s).
De acuerdo con la misma forma que la del ejemplo F-1, se sintetizaron los siguientes compuestos ejemplo F-2 a F- 63.
Ejemplo F-2)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isobutil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7- carboxílico
Punto de fusión: 146-148 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)5: 0,63 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,79 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,56-1,66 (2H, m), 1,67-1,75 (1H, m), 1,941,99 (1H, m), 2,41-2,54 (2H, m), 2,96-3,06 (2H, m), 4,41-4,59 (5H, m), 4,76-4,81 (1H, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,337,38 (2H, m), 8,61 (1H, s), 10,40 (1H, d, J=5,8 Hz), 12,56 (1H, s).
Ejemplo F-3)
4-fluorobencilamida de ácido 1-ciclopropilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 182-184 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,06 (2H, m), 0,43 (2H, d, 8,4 Hz), 0,80 (1H, m), 1,66 (2H, m), 2,28-3,30 (4H, m), 4,40-4,50 (4H, m), 4,52 (2H, d, 6,0 Hz), 4,78 (2H, m), 7,15 (2H, t, 8,7 Hz), 7,34 (2H, m), 8,55 (1H, s), 10,47 (1H, s), 12,55 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Punto de fusión: 184-185 °C
RMN (DMSO-da)8: 0,88-2,10 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,95-3,28 (2H, m), 4,38-4,53 (6H, m), 4,82 (1H, m), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,34 (2H, m), 8,57 (1H, s), 10,42 (1H, s), 12,45 (1H, s).
Ejemplo F-5)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(4-metilsulfanilbencil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-
triazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-da)8: 1,51-1,56 (1H, m), 1,69-1,74 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,55-2,62 (1H, m), 2,80-2,84 (1H, m), 3,00-3,08 (1H, m), 3,32-3,36 (1H, m), 3,93 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,45-4,53 (4H, m), 4,58 (1H, s), 4,83 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,11-7,19 (6H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 8,34 (1H, s), 10,38 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-6)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-
octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 1,56-1,59 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,37-2,45 (1H, m), 2,76-2,80 (1H, m), 3,00-3,06 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,87 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,40-4,55 (5H, m), 4,97 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,13-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 8,56 (1H, s), 10,39 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,46 (1H, s).
Ejemplo F-7)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(3-metoxibencil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 1,52-1,57 (1H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 2,60-2,68 (1H, m), 2,84-2,90 (1H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,36 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,61 (3H, s), 3,91 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,45-4,52 (4H, m), 4,58 (1H, s), 4,76 (1H, d, J=14,8 Hz), 6,68-6,73 (2H, m), 6,77 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,13-7,19 (3H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 8,17 (1H, s), 10,38 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-8)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(4-metanesulfonilbencil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 1,54-1,58 (1H, m), 1,74-1,80 (1H, m), 2,67-1,74 (1H, m), 2,83-2,87 (1H, m), 3,05-3,12 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,09 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,46-4,52 (4H, m), 4,67 (1H, s), 4,73 (1H, d, J=14,8 Hz), 7,12-7,18 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,80 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,17 (1H, s), 10,37 (1H, t, J=5,8 Hz), 12,59 (1H, s).
Ejemplo F-9)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 1,51-1,56 (1H, m), 1,71-1,77 (1H, m), 2,58-2,66 (1H, m), 2,80-2,86 (1H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,38 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,87 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,45-4,52 (4H, m), 4,60 (1H, s), 4,82 (1H, d, J=13,6 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,49 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,98 (1H, s), 8,30 (1H, s), 10,37 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-10)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isobutil-3,3-dimetil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 0,64 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,82 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,90 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,59-1,67 (1H, m), 1,92-1,97 (1H, m), 2,11-2,15 (1H, m), 2,51-2,57 (1H, m), 2,67 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,77 (1H, d, J=12,8 Hz), 4,13 (1H, s), 4,21 (1H, d, J=12,8 Hz), 4,47-4,59 (3H, s), 4,80 (1H, dd, J=14,4, 2,8 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 8,66 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,44 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(DMSO-da)8: 0,89 (6H, s), 2,14-2,18 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,54-2,58 (1H, m), 2,74-2,78 (1H, s), 3,88 (1H, s), 4,21 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,45-4,53 (3H, m), 4,72-4,76 (1H, m), 7,13-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 8,64 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,46 (1H, s).
Ejemplo F-12)
Etiléster de ácido 4-[7-(4-fluorobencilcarbamoil)-5-hidroxi-6,10-dioxi-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1,4a,8a-
triazaantracen-1-il]butanoico
(CDCl3)8: 1,23 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,70-1,79 (1H, m), 1,86-2,00 (1H, m), 2,17-2,34 (2H, m), 2,46-2,57 (1H, m), 2,612,77 (2H, m), 2,85-2,92 (1H, m), 3,13-3,18 (1H, m), 4,13 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,27-4,34 (2H, m), 4,57-4,63 (3H, m),
4,66-4,73 (1H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 8,36 (1H, s), 10,48 (1H, t, J=4,8 Hz), 12,50 (1H, s).
Ejemplo F-13)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(3-dimetilcarbamoilpropil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triazaantracen-7-carboxílico
(CDCl3)8: 1,62-1,82 (3H, m), 1,83-2,00 (1H, m), 2,10-2,35 (2H, m), 2,57-2,65 (2H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,07-3,14 (1H, m), 4,23-4,30 (2H, m), 4,60 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,68 (1H, dd, J=13,2, 4,5 Hz), 5,12 (1H, d, J=12,6 Hz), 6,95-7,02 (2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 8,42 (1H, s), 1054 (1H, t, J=5,4 Hz), 12,51 (1H, s).
Ejemplo F-14)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(4-morfolin-4-il-4-oxobutil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triazaantracen-7-carboxílico
(CDCl3)8: 1,61-1,83 (3H, m), 1,84-2,00 (1H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 2,25-2,36 (1H, m), 2,56-2,64 (2H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,09-3,15 (1H, m), 3,37 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,61-3,66 (6H, m), 4,26-4,32 (2H, m), 4,59 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,68 (1H, dd, J=13,2, 4,5 Hz), 4,95-5,01 (1H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 8,40 (1H, s), 10,52 (1H, t, J=5,7 Hz), 12,51 (1H, s).
Ejemplo F-15)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-metil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7- carboxílico
Punto de fusión: 252-253 °C
(DMSO-d6)5: 1,56-1,75 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,50-2,55 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,17 (1H, bs a), 4,39-4,42 (2H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,74-4,78 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 8,61 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,54 (1H, s).
Ejemplo F-16)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-tiofen-3-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-
triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 242-243 °C
(DMSO-d6)5: 1,52-1,73 (2H, m), 2,59-2,62 (1H, m), 2,87-3,03 (2H, m), 3,52 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,90 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,40-4,56 (5H, m), 4,83-4,90 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,28-7,37 (3H, m), 7,42-7,44 (1H, m), 8,46 (1H, s), 10,39 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-17)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-tiazol-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-
triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión 214-215 °C
(DMSO-d6)5: 1,54-1,72 (2H, m), 2,75-2,81 (1H, m), 2,95-3,07 (2H, m), 3,80 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,37 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,44-4,51 (4H, m), 4,69 (1H, bs a), 4,89-4,93 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,69 (1H, d, J=3,2 Hz), 8,37 (1H, s), 10,36 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,50 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Punto de fusión: 162-164 °C
(DMSO-da)8: 1,50-1,82 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,32-2,44 (3H, m), 2,60-2,82 (2H, m), 3,00-3,14 (2H, m), 4,37-4,59 (5H, m), 4,75-4,79 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,35 (2H, m), 8,60 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-19)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-pindin-4-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-
triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 180-183 °C
(DMSO-d6)5: 1,52-1,76 (2H, m), 2,62-2,80 (2H, m), 3,01-3,07 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,05 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,49-4,50 (4H, m), 4,64 (1H, bs a), 4,78-4,81 (1H, m), 7,12-7,21 (4H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,33 (1H, s), 8,42 (2H, d, J=4,4 Hz), 10,39 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,55 (1H, s).
Ejemplo F-20)
4-fluorobencilamida de ácido 1-ciclohexilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-
triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 201-202 °C
(DMSO-d6)5: 0,56-0,59 (1H, m), 0,87-0,84 (1H, m), 1,02-1,13 (3H, m), 1,23-1,29 (1H, m), 1,49-1,70 (6H, m), 1,921,97 (1H, m), 2,52-2,55 (1H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 4,40-4,43 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,73-4,77 (1H, m), 7,12-7,16 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,59 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=5,2 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-21)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-pindin-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-
triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 216-219 °C
(DMSO-d6)5: 1,52-1,76 (2H, m), 2,66-2,80 (1H, m), 2,90-3,07 (2H, m), 3,67 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,01 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,37-4,97 (4H, m), 4,62 (1H, bs a), 4,85-4,88 (1H, m), 7,07-7,25 (4H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 7,64-7,68 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,45 (1H, s), 10,36 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-22)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(2-etil-butil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen- 7-carboxílico
Punto de fusión: 137-140 °C
(DMSO-d6)5: 0,62 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,77 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,99-1,30 (5H, m), 1,57-1,71 (2H, m), 1,97-2,02 (1H, m), 2,44-2,58 (2H, m), 3,02-3,32 (2H, m), 4,34-4,57 (5H, m), 4,78-4,82 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,60 (1H, s), 10,39 (1H, t, J=5,2 Hz), 12,54 (1H, s).
Ejemplo F-23)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-morfolin-4-iletil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 254-256 °C
(DMSO-d6)5: 1,55-1,68 (2H, m), 2,28-2,39 (8H, m), 2,59-2,65 (1H, m), 2,82-3,09 (3H, m), 3,33-3,58 (5H, m), 4,344,50 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,79-4,84 (1H, m), 7,12-7,17 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,52 (1H, s), 10,45 (1H, t, J=5,2 Hz), 12,55 (1H, s).
Ejemplo F-24)
4-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-6-metil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triaza- ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 255 °C
(DMSO-d6)5: 1,48-1,55 (1H, m), 1,67-1,80 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,75-2,80 (2H, m), 3,23-3,31 (1H, m), 4,07-4,09 (1H,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
m), 4,36-4,40 (1H, m), 4,45-4,59 (3H, m), 4,68-4,69 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,30-7,37 (2H, m), 8,50 (1H, s), 10,42 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,42 (1H, s).
Ejemplo F-25)
4-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-6-isobutil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triaza-
cidohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 221-223 °C
DMSO-d6)5: 0,81 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,84 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,45-1,78 (5H, m), 2,36-2,54 (2H, m), 2,27-2,93 (2H, m),
3,17-3,23 (1H, m), 4,03-4,06 (1H, m), 4,32-4,56 (4H, m), 4,82-4,85 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,30-7,37 (2H, m), 8,48 (1H, s), 10,42 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,53 (1H, s).
Ejemplo F-26)
4-fluorobencilamida de ácido 6-ciclopropilmetil-1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-tnaza- ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 213 °C
DMSO-d6)8: 0,15-0,26 (2H, m), 0,46-0,48 (2H, m), 0,86-1,06 (1H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 2,45-2,65 (1H, m), 2,68-2,83 (1H, m), 2,91-2,98 (2H, m), 3,17-3,26 (1H, m), 4,08-4,14 (1H, m), 4,43-4,45 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,894,91 (1H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 8,50 (1H, s), 10,47 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,52 (1H, s).
Ejemplo F-27)
4-fluorobencilamida de ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza-
antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 193-197 °C
DMSO-d6)5: 1,67 (2H, m), 2,61 (1H, s), 2,93 (2H, m), 3,75 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,84 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,34-4,47 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,96 (1H, d, J=14,8 Hz), 6,36 (2H, s), 7,16 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,35 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,43 (1H, s), 12,51 (1H, s).
Ejemplo F-28)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(4-dimetilamino-bencil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 221-223 °C
DMSO-d6)5: 1,55-1,99 (2H, m), 2,87 (6H, s), 2,87-3,06 (4H, m), 3,80 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,50 (5H, m), 4,83 (1H, d, J=14,0 Hz), 6,58 (2H, d, J=9,6 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,35 (2H, m), 8,31 (1H, s), 10,39 (1H, s), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-29)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-(4-trifluorometil-bencil)-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 273-277 °C
DMSO-d6)5: 1,52-1,70 (2H, m), 2,63-3,04 (3H, m), 3,50 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,10 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,54 (5H, m), 4,79 (1H, d, J=14,8 Hz), 7,14 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,33 (2H, m), 7,55 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,22 (1H, s), 10,40 (1H, s), 12,56 (1H, s).
Ejemplo F-30)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-piridin-3-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 210-212 °C
DMSO-d6)5: 1,51-1,76 (2H, m), 2,63 (1H, t, J=12,8 Hz), 2,80 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,07 (1H, t, J=12,8 Hz), 3,44 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,00 (1H, d, 14,0 Hz), 4,47 (4H, m), 4,62 (1H, s), 4,84 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,33 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,30 (1H, s), 8,45 (2H, s), 10,41 (1H, s), 12,57 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Punto de fusión: 213-215 °C
DMSO-da)8: 1,58 (2H, 2H), 2,55-3,09 (3H, m), 3,45 (1H, d, J=12,4 Hz), 4,16 (1H, d, J=12,4 Hz), 4,40-4,58 (4H, m), 5,12 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,15-7,38 (7H, m), 8,66 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,4 Hz), 12,46 (1H, s).
Ejemplo F-32)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(4-metoxi-bencil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 191-193 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,50-1,77 (2H, m), 2,58-3,06 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,88 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,41-4,55 (4H, m), 4,80 (2H, d, J=14,4 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,35 (2H, m), 8,28 (1H, s), 10,48 (1H, s), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-33)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 275-277 °C
RMN (DMSO-d6)8: 1,58-1,88 (2H, m), 2,51-3,14 (3H, m), 3,33-4,10 (3H, m), 4,51 (2H, m), 4,73 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,82-7,93 (4H, m), 10,31 (1H, s), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-34)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(4-dietilamino-bencil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 182 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,04 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,50-1,69 (2H, m), 2,55-3,05 (3H, m), 3,26 (4H, q, J=7,2 Hz), 3,80 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,44-4,57 (4H, m), 4,91 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, m), 8,46 (1H, s), 10,41 (1H, s), 12,60 (1H, s).
Ejemplo F-35)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-((E)-2-metil-but-2-enil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 175-177 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,35 (3H, s), 1,51 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,52-1,69 (3H, m), 2,60-3,15 (3H, m), 4,31-4,52 (5H, m),
4,67-4,76 (1H, m), 5,30-5,40 (1H, m), 7,15 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,28-43 (2H, m), 8,46 (1H, s), 10,39 (1H, bs a), 12,60 (1H, s).
Ejemplo F-36)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(3-dimetilamino-2-metil-propil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro- 1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico
RMN (DMSO-d6)5: 0,63-0,68 (2H, m), 1,57-1,82 (3H, m), 2,11-2,49 (10H, m), 2,98-3,11 (2H, m), 4,41-4,54 (5H, m), 4,73-4,80 (1H, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,31-7,38 (2H, m), 8,58 (1H, s), 10,40 (1H, s), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-37)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(3,3-dimetil-butil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 175-177 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,19-1,36 (2H, m), 1,57-1,70 (2H, m), 2,23-2,30 (1H, m), 2,51-2,69 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 4,42-4,54 (5H, m), 4,78 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 8,63 (1H, s), 10,39 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,56 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Punto de fusión: 221 °C
RMN (DMSO-da)8: 0,94 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,56-1,71 (2H, m), 2,45-2,50 (1H, m), 2,59-2,76 (2H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 4,40-4,44 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,77-4,82 (1H, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 8,62 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,59 (1H, s).
Ejemplo F-39)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-(2-oxo-propil)-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-
antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 244-246 °C
RMN (DMSO-d6)8: 1,54-1,61 (1H, m), 1,67-1,76 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,50-2,56 (1H, m), 2,91-3,02 (2H, m), 4,18 (1H, s), 4,38-4,45 (2H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,76 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 8,61 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,54 (1H, s).
Ejemplo F-40)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-(4,4,4-tnfluoro-butil)-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 220 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,53-1,62 (2H, m), 1,67-1,75 (1H, m), 2,07-2,18 (2H, m), 2,40-2,47 (1H, m), 2,64-2,78 (2H, m), 2,96-3,04 (2H, m), 4,42-4,49 (2H, m), 4,53 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,74 (1H, d, J=12,8 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 8,61 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-41)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(3-metil-butil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza-
antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 151 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,78 (6H, dd, J=7,6, 16,2 Hz), 1,21-1,28 (2H, m), 1,41-1,48 (1H, m), 1,56-1,71 (2H, m), 2,22-2,31 (1H, m), 2,51-2,59 (1H, m), 2,66-2,73 (1H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 4,41-4,55 (5H, m), 4,80 (1H, d, J=13,2 Hz), 7,137,18 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 8,64 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-42)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isobutil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-
antracen -7-carboxílico
Punto de fusión: 180-182 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,62 (3H, d, J=6,0 Hz), 0,78 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,55-1,69 (3H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,97-3,08
(2H, m), 4,39-4,46 (3H, m), 4,59-4,64 (2H, m), 4,75-4,81 (1H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,27-7,34 (1H, m), 7,47-7,53
(1H, m), 8,59 (1H, s), 10,44 (1H, s), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-43)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 1-ciclopropilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-
triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 189-192 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,00-0,10 (2H, m), 0,35-0,41 (2H, m), 0,70-0,77 (1H, m), 1,57-1,69 (2H, m), 2,52-2,65 (1H, m),
2,67-2,85 (1H, m), 2,91-2,99 (1H, m), 4,30-4,41 (2H, m), 4,48-4,52 (2H, m), 4,71-4,80 (1H, m), 7,06-7,10 (1H, m),
7,18-7,22 (1H, m), 7,36-7,40 (1H, m), 8,52 (1H, s), 10,30 (1H, s), 12,26 (1H, s).
Ejemplo F-44)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza- antracen-7-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Punto de fusión: 190-192 °C
RMN (DMSO-da)8: 1,56-1,68 (2H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 2,89-2,99 (2H, m), 3,80 (2H, dd, J=18,4, 33,2 Hz), 4,374,51 (3H, m), 4,62 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,97 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,39 (2H, s), 7,18-7,22 (1H, m), 7,31-7,34 (1H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,58 (1H, s), 8,64 (1H, s), 10,45 (1H, t, J=6,0 Hz), s).
Ejemplo F-45)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-tiazol-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 217-219 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,59-1,74 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 3,90 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,36 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,45-4,69 (5H, m), 4,89 (1H, d, J=14,8 Hz), 7,18-7,22 (1H, m), 7,28-7,31 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,54 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,68 (1H, d, J=3,2 Hz), 8,34 (1H, s), 10,40 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,52 (1H, s).
Ejemplo F-46)
3-cloro-2-fluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-pindin-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a- triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 190-193 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,54-1,61 (1H, m), 1,69-1,75 (1H, m), 2,66-2,74 (1H, m), 2,91-3,08 (2H, m), 3,68 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,02 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,40-4,67 (5H, m), 4,85 (1H, d, J=12,4 Hz), 7,16-7,35 (3H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 7,617,69 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,43-8,47 (1H, m), 10,41 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-47)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isobutil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza-antracen- 7-carboxílico
Punto de fusión: 194 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,62 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,78 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,55-1,69 (3H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 4,39-4,46 (3H, m), 4,50-4,59 (2H, m), 4,77 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,367,43 (1H, m), 8,59 (1H, s), 10,39 (1H, s), 12,56 (1H, s).
Ejemplo F-48)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 1-ciclopropilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 169-171 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,00-0,10 (2H, m), 0,42-0,44 (2H, m), 0,77-0,81 (1H, m), 1,59-1,74 (2H, m), 2,27-2,32 (1H, m), 2,62-2,72 (1H, m), 3,05-3,12 (1H, m), 4,30-4,58 (5H, m), 4,69 (1H, d, J=14,8 Hz), 7,03-7,11 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 8,62 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s)
Ejemplo F-49)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 186-188 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,55-1,68 (2H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 3,80 (2H, dd, J=15,6, 34,8 Hz), 4,364,56 (5H, m), 4,97 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,39 (2H, s), 7,05-7,08 (1H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,37-7,44 (1H, m), 7,58 (1H, s), 8,64 (1H, s), 10,38 (1H, t, J=5,6 Hz), 12,53 (1H, s).
Ejemplo F-50)
2.4- difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-tiazol-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 168-170 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,59-1,74 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 3,89 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,36 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,44-4,55 (4H, m), 4,69 (1H, s), 4,89 (1H, d, J=14,8 Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,34-7,41 (1H, m), 7,54 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,68 (1H, d, J=3,2 Hz), 8,34 (1H, s), 10,35 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,50 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2.4- difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-pindin-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 200-203 °C
RMN (DMSO-da)8: 1,54-1,61 (1H, m), 1,69-1,78 (1H, m), 2,71-2,79 (1H, m), 2,91-3,09 (2H, m), 3,72 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,07 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,44-4,54 (4H, m), 4,70 (1H, s), 4,82 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,04-7,10 (1H, m), 7,21-7,42 (4H, m), 7,74-7,80 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,47-8,49 (1H, m), 10,35 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-52)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-6-metil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-tnaza- ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 230-231 °C
RMN (DMSO-da)8: 1,47-1,53 (1H, m), 1,62-1,78 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,77-2,81 (2H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 4,354,40 (1H, m), 4,54-4,64 (3H, m), 4,70 (1H, s), 7,18-7,22 (1H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,47-7,52 (H, m), 8,49 (1H, s), 10,47 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,44 (1H, s).
Ejemplo F-53)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-6-isobutil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-tnaza- ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 215-216 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,83 (6H, dd, J=6,8, 13,6 Hz), 1,45-1,80 (5H, m), 2,36-2,41 (1H, m), 2,77-2,93 (2H, m), 3,17-3,24 (1H, m), 4,02-4,09 (1H, m), 4,32-4,40 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,82-4,84 (1H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,307,33 (1H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 8,47 (1H, s), 10,48 (1H, t, J=6,0 Hz), s).
Ejemplo F-54)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 6-ciclopropilmetil-1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-
4a,6,10a-triaza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 212 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,00-0,10 (2H, m), 0,40-45 (2H, m), 0,80-0,87 (1H, m), 1,45-1,77 (3H, m), 2,64-2,69 (1H, m),
2,85-2,95 (2H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,36-4,40 (2H, m), 4,59 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,84-4,86 (1H,
m), 7,16-7,20 (1H, m), 7,28-7,32 (1H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 8,45 (1H, s), 10,46 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,50 (1H, s).
Ejemplo F-55)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 6-furan-2-ilmetil-1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a- triaza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 189-190 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,48-1,63 (3H, m), 1,70-1,77 (1H, m), 2,79-2,83 (2H, m), 3,90 (2H, dd, J=14,8, 39,6 Hz), 4,054,11 (1H, m), 4,40-4,51 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,89-4,91 (1H, m), 6,30-6,33 (1H, m), 6,38-6,40 (1H, m),
7,18-7,22 (1H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,45 (1H, s), 10,45 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,44 (1H, s).
Ejemplo F-56)
2.4- difluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-6-metil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triaza- ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 241 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,47-1,53 (1H, m), 1,62-1,78 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,77-2,81 (2H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 4,354,40 (1H, m), 4,53-4,61 (3H, m), 4,69 (1H, s), 7,03-7,08 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,37-7,43 (1H, m), 8,49 (1H, s), 10,42 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,43 (1H, s).
Ejemplo F-57)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 1-hidroxi-6-isobutil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triaza- ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Punto de fusión: 203 °C
RMN (DMSO-da)8: 0,82 (6H, dd, J=6,4, 13,2 Hz), 1,45-1,80 (5H, m), 2,36-2,42 (1H, m), 2,77-2,93 (2H, m), 3,15-3,23 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,32-4,41 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,82-4,84 (1H, m), 7,02-7,09 (1H, m), 7,20
7,27 (1H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 8,47 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,54 (1H, s).
Ejemplo F-58)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 6-ddopropilmetil-1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a- triaza-cidohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 182-183 °C
RMN (DMSO-da)8: 0,00-0,10 (2H, m), 0,40-45 (2H, m), 0,80-0,87 (1H, m), 1,43-1,77 (3H, m), 2,60-2,69 (1H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 4,00-4,06 (1H, m), 4,36-4,40 (2H, m), 4,51 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,83-4,87 (1H, m), 7,00-7,07 (1H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 8,44 (1H, s), 10,39 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,47 (1H, s).
Ejemplo F-59)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 6-furan-2-ilmetil-1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a- triaza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 171-173 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,47-1,64 (3H, m), 1,70-1,77 (1H, m), 2,79-2,83 (2H, m), 3,90 (2H, dd, J=15,6, 39,6 Hz), 4,054,11 (1H, m), 4,41-4,57 (4H, m), 4,90-4,92 (1H, m), 6,30-6,33 (1H, m), 6,38-6,40 (1H, m), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20
7,27 (1H, m), 7,37-7,45 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,44 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,43 (1H, s).
Ejemplo F-60)
3-doro-2-fluorobendlamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7- carboxílico
Punto de fusión: 276 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,60-1,68 (1H, m), 1,77-1,84 (1H, m), 3,85-3,93 (1H, m), 4,03-4,07 (1H, m), 4,43-4,62 (5H, m),
5.28 (1H, s), 7,17-7,22 (1H, m), 7,29-7,34 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 8,49 (1H, s), 10,41 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,48 (1H, s).
Ejemplo F-61)
2.4- difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7- carboxílico
Punto de fusión: 258 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,60-1,69 (1H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 3,86-3,92 (1H, m), 4,04-4,08 (1H, m), 4,43-4,55 (5H, m),
5.28 (1H, s), 7,03-7,09 (1H, m), 7,21-7,27 (1H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 8,50 (1H, s), 10,35 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,47 (1H, s).
Ejemplo F-62)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 193 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,53-1,73 (2H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 2,71-2,78 (1H, m), 2,81-2,87 (1H, m), 2,95-3,08 (2H, m),
3.17 (3H, s), 4,40-4,52 (3H, m), 4,62 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,78 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,18-7,22 (1H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 8,55 (1H, s), 10,45 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,59 (1H, s).
Ejemplo F-63)
2.4- difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 166-168 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,55-1,72 (2H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 2,70-2,77 (1H, m), 2,80-2,87 (1H, m), 2,97-3,07 (2H, m),
3.18 (3H, s), 4,39-4,52 (3H, m), 4,54 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,78 (1H, d, J=13,6 Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,37-7,43 (1H, m), 8,55 (1H, s), 10,40 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,58 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(DMSO-da)8: 1,55-1,59 (1H, m), 1,64-1,70 (1H, m), 2,58-2,66 (1H, m), 2,87-2,95 (2H, m), 3,67 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,73 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,34 (1H, s), 4,38-4,43 (1H, m), 4,47-4,54 (3H, m), 5,05 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,00 (1H, s), 7,13-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,59 (1H, s), 8,55 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=5,6 Hz), 11,95 (1H s s), 12,59 (1H, s).
Ejemplo H-1)
4-fluorobencilamida de ácido 1-acetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-triaza- cidopenta[b]naftalen-7-carboxílico
[Fórmula química 61]
imagen34
1) A una solución de un compuesto 48 (120 mg, 0,26 mmol) en cloruro de metileno (1,2 ml) se le añadió trietilamina (43 ml, 0,31 mmol), anhídrido acético (29 ml, 0,31 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cat.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Además se añadió trietilamina (18 ml, 0,13 mmol) y anhídrido acético (12 ml, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se añadió ácido acético 2 N, este se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se añadió éter diisopropílico para cristalizar el material, que se filtró para obtener 53 (112 mg) en forma de un cristal de color naranja claro con un rendimiento del 86 %.
2) SE obtuvo un compuesto del ejemplo H-1 (71 mg) con un rendimiento del 82 % a partir de un compuesto 53 (106 mg), de acuerdo con el método del ejemplo B-1 17).
Punto de fusión 290 °C
RMN (DMSO-d6)5: 2,08 (3H, s), 3,44-4,21 (5H, m), 4,51 (2H, d, 5,7 Hz), 4,93 (1H, m), 5,46-5,62 (1H, m), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,34 (2H, m), 8,49 (1H, s), 10,40 (1H, t, 5,7 Hz), 11,48 (1H, s).
Se sintetizó un compuesto del ejemplo H-2 de acuerdo con la misma manera que la del ejemplo H-1.
Ejemplo H-2)
4-fluorobencilamida de ácido 1-acetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7- carboxílico
Punto de fusión: 290 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,95 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,85 (2H, m), 4,45 (4H, m), 4,51 (2H, d, 5,7 Hz), 5,99 (1H, s), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,34 (2H, m), 8,37 (1H, s), 10,46 (1H, s), 12,28 (1H, s).
Ejemplo I-1)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-metanosulfonil-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-triaza- ciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
5
10
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40
imagen35
1) A una solución de un compuesto 48 (140 mg, 0,30 mmol) en piridina (1,4 ml) se le añadieron cloruro de metasulfonilo (28 ml, 0,36 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cat.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de añadir ácido clorhídrico 2 N, este se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se añadió diisopropiléter para cristalizar el material, que se filtró para obtener 54 (127 mg) en forma de un cristal de color naranja claro con un rendimiento del 78 %.
2) De acuerdo con el método del ejemplo B-1 17), se obtuvo un compuesto del ejemplo I-1 (21 mg) con un rendimiento del 21 % a partir de un compuesto 54 (123 mg).
Punto de fusión: 260 °C
RMN (DMSO-d6)8: 3,16 (3H, s), 3,30-4,15 (5H, m), 4,45 (2H, d, 5,7 Hz), 4,27 (2H, m), 5,36 (1H, m), 7,14 (2H, t, 8,7 Hz), 7,33 (2H, m), 8,22 (1H, s), 10,53 (1H, s).
De acuerdo con la misma manera que la del ejemplo I-1, se sintetizó un compuesto del ejemplo I-2.
Ejemplo I-2)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-metanosulfonil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza- antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 257-259 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,80-1,96 (2H, m), 3,02-3,58 (2H, m), 3,16 (3H, s), 4,76 (2H, m), 5,56 (1H, s), 7,16 (2H, t, 9,0 Hz), 7,35 (2H, m), 8,36 (1H, s), 10,39 (1H, s).
Ejemplo L-1)
4-fluorobencilamida de ácido 5,9-dihidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-1H-2-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7- carboxílico
[Fórmula química 65]
imagen36
1) De acuerdo con el método de síntesis de un compuesto 66, se obtuvo un compuesto 62 (278 mg, 57 %) a partir de un compuesto 13 (357 mg).
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2) De acuerdo con un método de síntesis de un compuesto 57, se obtuvo un compuesto 63 (202 mg, 79 %) a partir de un compuesto 62 (278 mg).
3) A una solución de un compuesto 63 (200 mg, 0,403 mmol) en cloroformo (2 ml) se le añadió sulfóxido de dimetilo (286 ml, 4,03 mmol) y trietilamina (337 ml, 2,42 mmol), la mezcla se agitó durante 10 minutos con enfriamiento en hielo, se añadió complejo de trióxido de azufre y piridina (321 mg, 2,02 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió agua (3 ml) y se eliminó el cloroformo por destilación a presión reducida, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo cristalino se lavó con acetato de etilo para obtener un compuesto 64 64 (60 mg) con un rendimiento del 30 %.
4) Usando un compuesto 64 y de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo A-1, se sintetizó un compuesto del ejemplo L-1.
RMN (DMSO-d6)5: 2,98-3,10 (1H, m), 3,38-3,60 (2H, m), 3,80-4,20 (5H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 5,48 (1H, bs a), 5,85 (1H, s), 7,15 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,60 (1H, s), 10,27-10,42 (1H, m), 12,61 (1H, bs a).
Ejemplo M-1)
4-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-2,10-dioxo-2,4b,5,6,7,8,9,10-octahidro-4a,9a-diaza-benzo[a]azulen-3- carboxílico
[Fórmula química 66]
imagen37
1) De acuerdo con el método de síntesis de un compuesto 21, se obtuvo un compuesto 65 (207 mg) con un rendimiento del 24 % a partir de un compuesto 13 (250 mg).
2) De acuerdo con el método de síntesis de un compuesto 64, se obtuvo un compuesto 66 (313 mg, 67 %) a partir de un compuesto 65 (470 mg).
3) Después se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a un compuesto 66 (100 mg, 0,020 mmol), la mezcla se agitó a 75 °C durante 4 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y se diluyó con cloroformo y se añadió a agua helada. Esto se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y agua, y se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice y las fracciones eluídas con cloroformo- metanol se concentraron a presión reducida y se volvieron a cristalizar con acetato de etilo-éter de diisopropilo para obtener un compuesto del ejemplo M-1 (23 mg, 16 %).
Punto de fusión 281-283 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,43-1,52 (2H, m), 1,62-1,83 (3H, m), 2,04-2,18 (1H, m), 2,23-2,35 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 4,48-4,53 (2H, m), 5,58-5,61 (1H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 8,29 (1H, s), 10,30-10,36 (1H, m), 12,78 (1H, bs a).
Ejemplo X-1)
4-fluorobencilamida de ácido (R)-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1,2-d]pirazin-8- carboxílico
5
10
15
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25
30
imagen38
AcOH
OBn
OBn
NaCIO
NH2S03H 0^,C02H
Se02
BrPh
acetona
NHBoc
WSC
HOBt
1)HCI 4 N, AcOEt
2) Na2C03 ac
THF
NHBoc
(pY' NH2 'Pr2
NEt
Br2
AcONa
Pd(PPh3)4
DMSO
Pd-C
KL , L/
n
THF
105
1) Se añadió dióxido de selenio (666 mg, 6,0 mmol) a la solución del compuesto 2 (216 mg, 1,0 mmol) en bromobenceno (2 ml). Después se calentó la mezcla hasta 160 °C y se agitó durante 16 h. Después se evaporó el disolvente por filtración con celite. Se purificó el precipitado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y las fracciones eluídas con n-hexano/EtOAc se concentraron a presión reducida para obtener un compuesto 100 (164 mg, 71 %) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN de 1H (CDCl3)8: 5,52 (1H, s), 6,50 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,36 (5H, m), 7,74 (1H, d, J=6,3 Hz), 9,88 (1H, s).
2) Se añadieron ácido sulfámico (1,50 g, 15,4 mmol)) y NaClO2 (1,05 g, 11,6 mmol) a la solución del compuesto 100 (2,54 g, 11,0 mmol) en acetona (20 ml) y agua (30 ml). Después se agitó la mezcla durante 3 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto 101 (2,18 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 5,11 (2H, s), 6,55 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,32-7,46 (5H, m), 8,21 (1H, d, J=5,7 Hz).
3) Se añadió (R)-2-N-BOC-aminometil pirrolidina (391 mg, 1,95 mmol) a la solución del compuesto 101 (400 mg, 1,62 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (373 mg, 1,95 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (219 mg, 1,62 mmol) en THF (6 ml). Después de agitar durante 16 h se añadió solución acuosa de NaHCO3 a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se lavó con solución acuosa de NH4Cl y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4. Después de filtrar, se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto 102 (694 mg, 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN de 1H (CDCl3)8: 1,46 (9H, s), 1,56-2,14 (4H, m), 3,29 (4H, m), 4,18 (1H, m), 5,24 (1H, s), 5,27 (1H, s), 6,46 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,35 (5H, m), 7,69 (1H, d, J=5,7 Hz).
4) Se agitó la solución del compuesto 102 (694 mg, 1,95 mmol) en HCl/EtOAc (4 mol/l, 8 ml) durante 30 min. Se eliminó el disolvente a presión reducida, después se diluyó con EtOH (16 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 a la solución para controlar el pH a 9. Se agitó la mezcla a 50 °C durante 2 h, después se diluyó con agua. Se extrajo la mezcla con CHCh, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto 103 (413 mg, 68 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN de 1H (CDCl3)8: 1,54-2,22 (4H, m), 3,60 (2H, m), 3,80 (1H, t, J=12,0 Hz), 4,18 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,15 (1H,
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d, J=9,9 Hz), 5,35 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,71 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,33 (3H, m), 7,50 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,63 (2H, d, J=7,2 Hz).
5) Se añadió NaOAc (118 mg, 1,44 mmol) y bromo (0,234 ml, 2,62 mmol) a la solución del compuesto 103 (408 mg, 1,31 mmol) en ácido acético (8 ml), después se agitó durante 30 min. Se añadió una solución acuosa de NaOH (2 M) a la mezcla y se extrajo con CH2O2, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto 104 (390 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCl3)8: 1,55-2,19 (4H, m), 3,55-4,02 (5H, m), 5,12 (1H, d, J=9,6 Hz), 5,35 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,297,38 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,67 (2H, d, J=6,6 Hz).
6) Se añadió tetrakis trifenilfosfina paladio (0) (77 mg, 0,067 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,29 ml, 1,67 mmol) a la solución del compuesto 104 (130 mg, 0,334 mmol) en DMSO (2,6 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de CO durante 2 h a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, después se extrajo con EtOAc. Y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se purificó el precipitado por cromatografía en columna sobre gel de sílice y las fracciones eluídas con MeOH/EtOAc se concentraron a presión reducida para obtener un compuesto 105 (115 mg, 75 %) en forma de un aceite de color blanco.
RMN de 1H (CDCl3)8: 1,56-2,33 (4H, m), 3,66 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,19 (1H, s), 4,66 (2H, m), 5,20 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,37 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,00 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,33 (5H, m), 7,61 (2H, m), 8,39 (1H, m), 10,50 (1H, s).
7) Se agitó una mezcla del compuesto 105 (111 mg, 0,241 mmol) y paladio-carbono (10 %, 22 mg) en THF (8 ml) y MeOH (2 ml) en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Después de filtrar con celite, se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el ejemplo X-1 (57 mg, 64 %) en forma de un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 274 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 1,56-2,25 (4H, m), 3,48-3,65 (2H, m), 4,01 (2H, m), 4,51 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,71 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,14 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,33 (2H, dd, J=5,7, 8,7 Hz), 8,41 (1H, s), 10,44 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,18 (1H, s).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando métodos similares.
Ejemplo X-2)
2, 4-difluorobencilamida de ácido (R)-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1,2- d]pirazin-8-carboxílico
Punto de fusión: 300 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 1,03-2,20 (4H, m), 3,39-3,66 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,71 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,06 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,38 (1H, m), 8,41 (1H, s), 10,43 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,19 (1H, s).
Ejemplo X-3)
3- cloro-2-fluorobencilamida de ácido (R)-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1,2- d]pirazin-8-carboxílico
Punto de fusión: 304 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 3,44-3,66 (2H, m), 4,01 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,70 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,20 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,49 (1H, m), 8,41 (1H, s), 10,49 (1H, t, J=5,7 Hz), 12,20 (1H, s).
Ejemplo X-4)
4- fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-2,9-dioxo-2,5,6,7,8,9,10,l0a-octahidro-4a,8a-diaza-antracen-3-carboxílico Punto de fusión: 259 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)6:1,33-1,79 (6H, m), 2,51 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J=9,3, 14,1 Hz), 4,38 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,53 (3H, m), 7,16 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,34 (2H, dd, J=5,7, 8,7 Hz), 8,39 (1H, s), 10,44 (1H, t, J=6,3 Hz), 12,84 (1H, s).
De acuerdo con la misma manera que la del ejemplo C-21, se sintetizaron los siguientes compuestos de los ejemplos Y-1 a Y-18.
Ejemplo Y-1)
2,4-difluorobencilamida de ácido (3S,9aS)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a- diaza-antracen-7-carboxílico
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2.4- difluorobencilamida de ácido (3R,9aR)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a- diaza-antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (CDCl3)8: 0,90 (3H, d, J=6,9 Hz), 2,00-2,10 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J=11,6, 13,4 Hz), 3,41 (1H, dd, J=11,2, 12,9 Hz), 4,05-4,45 (2H, m), 4,30-4,38 (1H, dd, J=4,0, 14,1 Hz), 4,63 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,65-4,75 (1H, m), 4,98 (1H, t, J=3,7 Hz), 6,80-6,84 (2H, m), 7,32-7,40 (1H, m), 8,31 (1H, s), 10,38 (1H, bs a), 12,37 (1H, s).
Ejemplo Y-2)
2.4- difluorobencilamida de ácido (4S,9aR)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a- diaza-antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-3)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a- diaza-antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (CDCl3) 8: 1,42 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,56 (1H, dd, J = 2,0; 14,0 Hz), 2,19-2,30 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,05 (1H, t, J = 2,3 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 6,0; 13,6 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 4,2; 13,4 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 5,26 (2H, d, J = 4,1; 6,8 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, in), 8,30 (1H, s), 10,38 (1H, sa), 12,45 (1H, s).
Ejemplo Y-4)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2R,9aR)-5-hidroxi-2-metoximetil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa- 4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-8)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2S,9aS)-5-hidroxi-2-metoximetil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa- 4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (CDCl3)8: 1,60-1,80 (2H, m), 3,09-3,21 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,35-3,50 (2H, m), 4,00-4,11 (1H, m), 4,24 (1H, d, J=13,1 Hz), 4,36 (1H, d, J=10,1 Hz), 4,64 (1H, d, J=5,9 Hz), 4,70-4,80 (1H, m), 5,12 (1H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 8,30 (1H, s), 10,38 (1H, bs a), 12,33 (1H, bs a).
Ejemplo Y-5)
2.4- difluorobencilamida de ácido (5aR,6aS,10aR)-1-hidroxi-2,12-dioxo-2,5,5a,7,8,9,10,10a,11,12-decahidro-6aH-6- oxa-4a,11a-diaza-naftacen-3-carboxílico [racemato]
RMN de 1H (DMSO-d6)5: 1,00-1,85 (9H, m), 2,90 (1H, t, J=4,2 Hz), 4,36 (1H, dd, J=4,2, 12,9 Hz), 4,44-4,57 (4H, m), 5,32 (1H, t, J=3,9 Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m), 8,49 (1H, s), 10,34 (1H, bs a).
Ejemplo Y-6)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2S,9aR)-2-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza- antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-7)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2R,9aS)-2-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza- antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6)5: 0,87 (3H, d, J=5,4 Hz), 1,40-1,51 (3H, m), 1,75 (1H, d, J=10,8 Hz), 3,22 (1H, t, J=10,2 Hz), 3,73-3,78 (1H, m), 4,41-4,57 (4H, m), 5,29 (1H, s), 7,03-7,07 (1H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 8,50 (1H, s), 10,34 (1H, bs a), 12,48 (1H, s).
Ejemplo Y-10)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2S,9aS)-5-hidroxi-6,10-dioxo-2-fenil-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a- diaza-antracen-7-carboxílico
5
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55
60
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RMN de 1H (CDCla)8: 1,70-1,82 (1H, m), 1,98 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,49 (1H, t, J=9,6 Hz), 4,54-4,68 (5H, m), 4,98 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,51 (1H, s), 7,04-7,08 (1H, m), 7,21-7,42 (7H, m), 8,50 (1H, s), 10,38 (1H, s), 12,45 (1H, s).
Ejemplo Y-11)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2S,9aS)-5-hidroxi-2-isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a- diaza-antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-12)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2R,9aR)-5-hidroxi-2-isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a- diaza-antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-da)8: 0,86 (6H, dd, J=4,8, 13,5 Hz), 1,41-1,49 (1H, m), 1,57-1,69 (1H, m), 1,72-1,78 (1H, m), 3,20 (1H, t, J=8,4 Hz), 3,52-3,59 (1H, m), 4,41-4,46 (5H, m), 5,29 (1H, s), 7,01-7,08 (1H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,377,43 (1H, m), 8,50 (1H, s), 10,35 (1H, bs a), 12,48 (1H, s).
Ejemplo Y-13)
4-fluorobencilamida de ácido (3S,9aS)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza- antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-14)
4-fluorobencilamida de ácido (3R,9aR)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza- antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 0,81 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,84-1,93 (1H, m), 2,86 (1H, t, J=12,5 Hz), 3,48 (1H, t, J=11,1 Hz), 3,97-4,03 (1H, m), 4,41-4,60 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,20 (1H, t, J=3,8 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 8,52 (1H, s), 10,36 (1H, t, J=5,9 Hz), 12,45 (1H, s).
Ejemplo Y-15)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2R,9aS)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a- diaza-antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-16)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2S,9aR)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a- diaza-antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6)5: 1,14 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,38 (1H, m), 1,75 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,18-3,29 (1H, m), 3,95-4,06 (1H, m), 4,42-4,58 (3H, m), 4,54 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,30 (1H, t, J=3,9 Hz), 7,03-7,10 (1H, m), 7,20-7,29 (1H, m), 7,35
7,44 (1H, m), 8,50 (1H, s), 10,35 (1H, t, J=5,7 Hz), 12,48 (1H, s).
Ejemplo Y-17)
4-fluorobencilamida de ácido (2S,9aR)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza- antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-18)
4-fluorobencilamida de ácido (2R,9aS)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza- antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6)5: 1,15(3H, d, J=6,0 Hz), 1,35-1,50(1H, m), 1,75(1H, d, J=12,9 Hz), 3,23(1H, td, J=13,0, 2,8
Hz), 3,95-4,03(1H, m),4,41-4,59(3H, m), 4,52(2H, d, J=6,0 Hz), 5,30(1H, t, J=3,9 Hz), 7,12-7,19(2H, m), 7,32-
7,38(2H, m), 8,52(1H, s), 10,36(1H, t, J=6,0 Hz), 12,48(1H, s).
Se prepararon los correspondientes derivados de aminoalcohol usados en las síntesis de Y-1 a Y-18 como una versión ópticamente pura usando métodos similares a los que se describen en las siguientes descripciones.
3-amino-2-metil-propan-1-ol y 4-amino-butan-2-ol se prepararon de acuerdo con el método de Russell A. Barrow (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2479-2490). 3-amino-butan-1-ol se preparó de acuerdo con el método de P. Besse (Tetrahedron Asymmetry 10(1999) 2213-2224). 1-amino-pentan-3-ol, 1-amino-4-metil-pentan-3-ol, 4-amino-1-metoxi- butan-2-ol y 3-amino-1-fenil-propan-1-ol se prepararon de acuerdo con el método descrito en los siguientes
documentos: publicación de solicitud de patente de Estados Unidos 2004133029, de 08 de Jul de 2004, solicitud internacional PCT. 2002012173, de 14 de Feb de 2002.
Todos los ejemplos que siguen tienen > 95 % de ee y > 6:1 de pureza diastereomérica a menos que se especifique 5 lo contrario. Los compuestos mostrados en la tabla ZZ tienen mezclas de diastereómeros en el estereocentro representado en relaciones de 1:1 a >10:1. Los estereocentros que se formaron durante los procesos siguientes han sido asignados usando técnicas de RMN bien conocidas en la técnica (métodos 1D y 2D) y/o usando técnicas de dicroismo circular vibratorio. Las determinaciones de asignación estequiométrica se realizaron en ejemplos representativos y en algunos casos los compuestos estrechamente relacionados se asignaron por analogía. Los 10 siguientes ejemplos están destinados a ser una guía general sobre cómo se sintetizaron los ejemplos. Será posible para un experto en la técnica reordenar el orden de las etapas o cambiar los sustituyentes para aplicar el método descrito a continuación y en los ejemplos para construir compuestos de la formula general. También pueden aplicarse métodos adicionales conocidos por los expertos en la técnica o habitualmente presentes en la bibliografía para realizar transformaciones similares y llegar a los mismos compuestos de la formula general o precursores de 15 aminoalcoholes y diaminas.
5
imagen39
H2N'l
GBn ü
OMe 106 OH
o
Condiciones A o B
CHO
107
Condiciones B
Condiciones A
1,2-DCE, AcOH
DCM. AcOH
140 °C microondas 85DC
Pd/C, H
Me OH
Formula química 69
o:
108
OMe
N^N
Condiciones A o B
CHO
109
Pd/C, H2
McOH
Z-2
5
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
5
imagen44
imagen45
>L í 1 „
O N
Et,N, THF
135
134
TFA, CH,CI
Pd/C, H
aminacion
2 2
reductiva
MeOH
137
136
CHO
J^NH2
OBn O
16a
Conds A o B
138
2) Pd/C, H
MeOH
ZZ-17
[Fórmula química 74]
NaN„ DMSO
SOoMe
Pd/C, H„
am nacon
reductiva
MeOH
132
131
CHO
1) 16
1) HCI.THF
Conds A o B
2) MP-C03,
2) Pd/C, H2
CHXI
MeOH
ZZ-16
133
5
imagen46
imagen47
5
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
1) CIC(0)Me, Et3N CN
1) Ra-Ni, NH3, H2
CO H
THF, NH.OH
EtOH
2) Ammacion reductiva
2)TFA, Et3N, THF
159
158
CHO
1) 16a
1) HCI, THF
Conds A o B
2) MP-C03, CH2CI2
2) Pd/C, H2
MeOH
160
Z-49
[Fórmula química 80]
CIC(0)Me
1) 16a
CO
THF
NaBH,. MeOH
CondsA o B
2) Pd/C, H2
2)
HCI
THF
K
3)
MP
C03
CH
Cl
MeOH
162
158
52
5
imagen52
imagen53
5
10
15
20
25
30
35
imagen54
1 HCI,
THF
CbzCI, Et,N,
2 MP-CO,,
THF
H..N
DCE
171
170 2
172
1) Aminacion
reauctiva
1 16a
CondsA o B
CHO
2) Pd/C, H,
2 Pd/C, H
MeOH
MeOH
ZZ-15
173
Ejemplo Z-1:
Sal______sódica______de______(3R.11a.S)-A/-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-hidrox¡-3-met¡l-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-
hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡rido[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
imagen55
a) (3P.11aS)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)metil1-3-met¡l-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo
[3.2-a1pirido[1.2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da. A una solución de 16a (409 mg. 0.87 mmol) en dicloroetano (20 ml) se le añadió (2R)-2-amino-1-propanol (0.14 ml. 1.74 mmol) y 10 gotas de ácido acético glacial. La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Al enfriarse. se añadió Celite a la mezcla y los disolventes se eliminaron al vacío y el material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente de CH3OH/CH2O2 al 2 %) para dar (3R.11aS)-A/-[(2.4-d¡fluorofenil)met¡l1-3-met¡l-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1- 2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-cf|p¡raz¡n-8-carboxam¡da (396 mg. 92 %) en forma de un cristal. RMN de 1H (CDCla) 6 10.38 (m. 1 H). 8.42 (s. 1 H). 7.54-7.53 (m. 2 H). 7.37-7.24 (m. 4 H). 6.83-6.76 (m. 2 H). 5.40 (d. J = 10.0 Hz. 1 H). 5.22 (d. J = 10.0 Hz. 1 H). 5.16 (dd. J = 9.6. 6.0 Hz. 1 H). 4.62 (m. 2 H). 4.41 (m. 1
H). 4.33-4.30 (m. 2 H). 3.84 (dd. J = 12.0. 10.0 Hz. 1 H). 3.63 (dd. J = 8.4. 7.2 Hz. 1 H). 1.37 (d. J = 6.0 Hz. 3H);
ES+ MS: 496 (M+1).
b) Sal sódica de (3R.11aS)-A/[(2.4-d¡fluorofen¡l)metil1-6-h¡drox¡-3-met¡l-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31 oxazolo[3.2-a1pirido[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da. A una solución de (3R.11aS1-W-[(2.4-difluorofenil)met¡l1-3-met¡l-
5.7- d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-cf|p¡raz¡n-8-carboxam¡da
(396 mg. 0.80 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió Pd/C al 10% (25 mg). Se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla de reacción mediante un globo durante 2 h. La mezcla resultante se filtró a través de Celite con metanol y diclorometano. El filtrado se concentró al vacío para dar. (3R.11aS)-A/-[(2.4-d¡fluorofenil)met¡l1-6-h¡drox¡-3-met¡l-
5.7- d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-cf|p¡raz¡n-8-carboxam¡da en forma de un sólido de
color blanco teñido de rosa (278 mg. 86 %). RMN de 1H (CDCla) 6 11.47 (m. 1 H). 10.29 (m. 1 H). 8.32 (s. 1 H). 7.36 (m. 1 H). 6.82 (m. 2 H). 5.31 (dd. J = 9.6. 3.6 Hz. 1 H). 4.65 (m. 2 H). 4.47-4.38 (m. 3 H). 3.93 (dd. J = 12.0.
10.0 Hz. 1 H). 3.75 (m. 1 H). 1.49 (d. J = 5.6 Hz. 3 H); ES+ MS: 406 (M+1). El material anterior (278 mg. 0.66
mmol) se recogió en etanol (10 ml) y se trató con hidróxido sódico 1 N (ac.) (0.66 ml. 0.66 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió éter y los líquidos se recogieron para proporcionar la sal de sodio del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (291 mg. 99 %). RMN de 1H (DMSO-de) 6 10.68 (m. 1 H). 7.90 (s. 1 H). 7.35 (m. 1 H). 7.20 (m. 1 H). 7.01 (m. 1 H). 5.20 (m. 1 H). 4.58 (m. 1 H). 4.49 (m. 2 H). 4.22 (m. 2 H). 3.74 (dd. J = 11.2. 10.4 Hz. 1 H). 3.58 (m. 1 H). 1.25 (d. J= 4.4 Hz. 3 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen56
a) (4aR.13aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-9.11-d¡oxo-10-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.4a.5.9.11.13.13a-octah¡dro-1H-p¡r¡do [1.2-a1p¡rrolo[1'.2':3.4l¡m¡dazo[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da. Una soluc¡ón de 16a (24 mg. 0.05 mmol). [(2S)-2- p¡rrol¡d¡n¡lmet¡l1am¡na (0.1 ml) y 2 gotas de ác¡do acét¡co glac¡al se calentaron al m¡croondas a 140 °C durante 10 m¡n. Al enfr¡arse. se añad¡ó Cel¡te a la mezcla y se el¡m¡naron los d¡solventes al vacío y se pur¡f¡có el mater¡al por cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente de CH3OH/CH2Cl2 al 2 %) para dar (4aR.13aS)-N-[(2.4- d¡fluorofen¡l)met¡l1-9.11-d¡oxo-10-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.4a.5.9.11.13.13a-octah¡dro-1H-p¡r¡do[1.2- a1p¡rrolo[1'.2':3.41¡m¡dazo[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (19 mg. 71 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RNM de 1H (CDCla) 8 10.41 (m. 1 H). 8.38 (s. 1 H). 7.56 (m. 2 H). 7.38-7.24 (m. 4 H). 6.80 (m. 2 H). 5.38 (d. J = 9.6 Hz. 1 H). 5.10 (d. J = 10.0 Hz. 1 H). 4.62 (m. 2 H). 4.40 (m. 1 H). 4.25 (dd. J = 12.0. 6.8 Hz. 1 H). 4.10 (d. J = 12.8 Hz. 1 H). 3.83 (m. 1 H). 3.71 (m. 1 H). 3.14-3.04 (m. 2 H). 2.78 (m. 1 H). 2.11-1.58 (m. 4 H); ES+ MS: 521 (M+1).
b) (4aR.13aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-10-h¡drox¡-9.11-d¡oxo-2.3.4a.5.9.11.13.13a-octah¡dro-1H-p¡r¡do[1.2- a1p¡rrolo[1'.2':3.41¡m¡dazo[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da. A una soluc¡ón de (4aR.13aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1- 9.11-d¡oxo-10-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.4a.5.9.11.13.13a-octah¡dro-1 H-p¡r¡do[1.2-a1p¡rrolo[1'.2':3.41¡m¡dazo[1.2- d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (19 mg. 0.04 mmol) en metanol (8 ml) se le añad¡ó Pd al 10%/C (10 mg).
Se burbujeó h¡drógeno a través de la mezcla de reacc¡ón med¡ante un globo durante 2 h. La mezcla resultante se f¡ltró a través de Cel¡te con metanol y d¡clorometano. El f¡ltrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (6 mg. 38 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RNM de 1H (CDCla) 8 11.73 (m. 1 H). 10.36 (m. 1 H). 8.31 (s. 1 H). 7.33 (m. 1 H). 6.78 (m. 2 H). 4.62 (m. 2 H). 4.50 (m. 1 H). 4.27-4.19 (m. 2 H). 3.87-3.77 (m. 2 H). 3.16-3.08 (m. 2 H). 2.83 (m. 1 H). 2.11-1.65 (m. 4 H); ES+ MS: 431 (M+1).
Ejemplo Z-3:
(3aS.13aS1-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-8-h¡drox¡-7.9-d¡oxo-1.2.3.3a.4.5.7.9.13.13a-decah¡dro¡r¡-
do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡raz¡no[1.2-c1p¡r¡m¡d¡n-10-carboxam¡da.
imagen57
a) N-BOC-(26)-2-(h¡drox¡met¡l)-1-p¡rrol¡d¡na. A una soluc¡ón de N-BOC-L-prol¡na (4.17 g. 19.4 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C se le añad¡ó BH3-THF (21.4 ml. 1 M en THF. 21.4 mmol) gota a gota. El baño se el¡m¡nó y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Se añad¡ó metanol para ¡nact¡var la mezcla y se el¡m¡naron los d¡solventes al vacío. Se recog¡ó el res¡duo en acetato de et¡lo y se lavó con b¡carbonato de sod¡o y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron dos veces con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron para dar N-BOC-(2.S)-2-(h¡drox¡met¡l)-1-p¡rrol¡d¡na (3.82 g. 98 %) en forma de un ace¡te transparente. Este mater¡al se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. RMN de 1H (CDCh) 8 3.94 (m. 1 H). 3.62 (dd. J = 11.2. 3.2 Hz. 1 H). 3.56 (dd. J = 10.8. 7.2 Hz. 1 H). 3.44 (m. 1 H). 3.29 (m. 1 H). 2.62 (s. 1 H). 1.98 (m. 1 H). 1.85-1.72 (m. 2 H). 1.58 (m. 1 H).
b) N-BOC-(2S)-2-({[(4-met¡lfen¡l)sulfon¡l1ox¡}met¡l)-1-p¡rrol¡d¡na. A una soluc¡ón fría (0 °C) de N-BOC-(2S)-2- (h¡drox¡met¡l)-1-p¡rrol¡d¡na (350 mg. 1.74 mmol) en d¡clorometano (20 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.29 ml. 2.08 mmol) y cloruro de toluenosulfon¡lo (398 mg. 2.08 mmol). Se añad¡ó N,N-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (70 mg) y la soluc¡ón resultante se dejó calendar a ta a med¡da que se calentaba el baño y se ag¡tó durante 4 h. Se añad¡ó agua y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con b¡carbonato de sod¡o y después con salmuera. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron segu¡do de pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da para dar N-BOC-(2S)-2-({[(4-met¡lfen¡l)sulfon¡l1ox¡}met¡l)-1-p¡rrol¡d¡na (460 mg. 75 %) en forma de un ace¡te transparente. RNM de 1H ex¡ste en forma de rotómeros (CDCh) 8 7.77 (d. 2 H). 7.33 (m. 2 H). 4.08 (m. 1 H). 3.97-3.88 (m. 1 H). 3.35-3.25 (m. 2 H). 2.43 (s. 3 H). 1.95-1.79 (m. 4 H). 1.40 y 1.35 (s. 9 H
5
10
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20
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30
35
40
45
50
55
60
BOC f-but¡lo rotomérico).
c) A/-BOC-(26)-2-ciano-1-p¡rrol¡d¡na. Una mezcla de -W-BOC-(2S)-2-({[(4-met¡lfen¡l)sulfon¡l]ox¡}met¡l)-1-p¡rrol¡d¡na (460 mg, 1,29 mmol) y kCn (256 mg, 3,88 mmol) se calentó a 90 °C en DMSO (10 ml) durante 6,5 h. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó EtOAc y agua. Las capas orgán¡cas se lavaron con agua dos veces y después con salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron segu¡do de pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da para dar W-BOC-(2S)-2-c¡ano-1-p¡rrol¡d¡na (179 mg, 66 %) en forma de un ace¡te. RNM de 1H ex¡ste en forma de rotómeros (CDCla) 8 3,99 (m, 1 H), 3,43-3,37 (m, 2 H), 2,83-2,51 (m, 2 H), 2,17-1,83 (m, 4 H), 1,46 y 1,44 (s, 9 H BOC f-but¡lo rotomér¡co).
d) A/-BOC-(2S)-2-(2-am¡noet¡l)-1-p¡rrol¡d¡na. Una soluc¡ón de W-BOC-(2S)-2-c¡ano-1-p¡rrol¡d¡na (179 mg, 0,85 mmol) en etanol saturado con amon¡aco anh¡dro se trató con Raney-N¡ (1 ml de suspens¡ón ac. al 50 %) y 344,74 KPa de H2 durante una noche. Se f¡ltró la mezcla a través de Cel¡te y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (eluc¡ón en grad¡ente de CH3OH/CH2Cl2 al 10 % con NH4OH al 1 %) a través de un lecho pequeño de gel de síl¡ce para dar -A/-BOC-(2S)-2-(2-am¡noet¡l)-1-p¡rrol¡d¡na (90 mg, 50 %) en forma de un ace¡te transparente. RMN de 1H ex¡sten en forma de rotómeros (CDCla) 8 3,88-3,77 (m, 1 H), 3,333,24 (m, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 1,89-1,54 (m, 6 H), 1,40 (s, 9 H).
e) {2-[(2S)-2-p¡rrol¡d¡n¡l]et¡l}am¡na. Una soluc¡ón de -W-BOC-(2S)-2-(2-am¡noet¡l)-1-p¡rrol¡d¡na (90 mg, 0,42 mmol) en THF (6 ml) se trató con HCl 4 N (ac.) (2 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de su sal de HCl. Una parte de este mater¡al (40 mg) se d¡solv¡ó en metanol y se trató con res¡na de carbonato con soporte sól¡do (carbonato MP, Argonaut Technolog¡es) para pur¡f¡car las am¡nas. Después de 30 m¡nutos, se f¡ltró la soluc¡ón a través de un tubo s¡nter¡zado y se el¡m¡naron cu¡dadosamente los d¡solventes al vacío para dar {2-[(2S)-2-p¡rrol¡d¡n¡l]et¡l}am¡na (30 mg) en forma de su base líbre. RMN de 1H (CDCls) 8 3,06 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 2,79-2,69 (m, 2 H), 1,90-1,56 (m, 6 H).
f) (3aS,13a,S)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7,9-d¡oxo-8-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decah¡drop¡r¡do [1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rrolo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-10-carboxam¡da. Una soluc¡ón de 16a (30 mg, 0,06 mmol), {2-[(2S)- 2-p¡rrol¡d¡n¡l]et¡l}am¡na (30 mg, 0,26 mmol) y 2 gotas de ác¡do acét¡co glac¡al se calentaron con m¡croondas a 140 °C durante 10 m¡n. M¡entras se enfr¡aba, se añad¡ó Cel¡te a la mezcla y los d¡solventes se el¡m¡naron al vacío y el mater¡al se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente de CH3OH/CH2Ch al 2 %) para dar (3aS,13aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7,9-d¡oxo-8-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decah¡dro- p¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rrolo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-10-carboxam¡da, (25 mg, 74 %) en forma de una película. RNM de 1H (CDCls) 8 10,44 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,38-7,24 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 5,28-5,22 (m, 2 H), 4,67 (dd, J= 13,6, 2,8 Hz, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,26 (m, 1 H), 4,11-4,03 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,82-1,76 (m, 3 H), 1,52-1,38 (m, 2 H); ES+ MS: 535 (M+1).
g) (3aS,13aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-8-h¡drox¡-7,9-d¡oxo-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decah¡drop¡r¡do[1',2':4,5] p¡raz¡no[1,2-a]p¡rrolo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-10-carboxam¡da. A una soluc¡ón de (3aS,13aS]-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]- 7,9-d¡oxo-8-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rrolo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n- 10-carboxam¡da (25 mg, 0,05 mmol) en metanol (8 ml) se le añad¡ó Pd al 10%/C (10 mg). Se burbujeó h¡drógeno a través de la mezcla de reacc¡ón med¡ante un globo durante 18 h. La mezcla resultante se filtró a través de Cel¡te con metanol y d¡clorometano. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (14 mg, 67%) en forma de un sól¡do de color blanco. RNM de 1H (CDCls) 8 12,53 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,71-4,58 (m, 3 H), 4,29-4,14 (m, 3 H), 2,99 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,44 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1,97-1,38 (m, 6 H); ES+ MS: 445 (M+1).
Ejemplo Z-4:
Sal sód¡ca de (4aS.13affl-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-10-h¡drox¡-9,11-d¡oxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octah¡dro-1H-
p¡r¡do[1,2-a]p¡rrolo[1',2':3,4]¡m¡dazo[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
imagen58
a) [(2R)-2-p¡rrol¡d¡nmet¡l]am¡na. A una soluc¡ón de W-BOC-(2R)-2-(am¡nomet¡l)-1-p¡rrol¡d¡na (1,37 g, 6,85 mmol) en THF (20 ml) se le añad¡ó HCl 4 N (ac.) (8 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Los d¡solventes se el¡m¡naron al vacío y se trató el res¡duo con res¡na de carbonato MP en metanol y d¡clorometano. Después de 1 h, la res¡na se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón a través de un tubo s¡nter¡zado y se el¡m¡naron
5
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los volátiles cuidadosamente al vacío para producir la amina en forma de base libre (760 mg en bruto > 100 %) en forma de un aceite. Este material se usó sin purificación adicional. RNM de 1H (CDCh) 8 3,13 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,82-2,62 (m, 5 H), 1,88-1,30 (m, 4 H).
b) (4aS,13aR)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido [1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-2, a partir de 16a (435 mg, 0,93 mmol) y [(2R)-2-pirrolidinillmetil]amina (200 mg, 2,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) y 15 gotas de ácido acético glacial se obtuvo (4aS,13aR)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10- [(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8- carboxamida (321 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (cDch) 8 10,41 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,55-7,24 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 5,35 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 4,38 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J = 12,0, 6,8 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 1 H), 3,77 (aparente t, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,11-3,00 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,08-1,84 (m, 3 H), 1,65 (m, 1 H); ES+ MS: 521 (M+1).
c) (4aS,13aR)-W[(2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2- a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-2, a partir de (4aS,13aR)- W-[(2,4-difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5, 9,11,13,13a-octahidro-1H- pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (518 mg, 0,99 mmol) y Pd al 10%/C (35 mg) en metanol (40 ml) se obtuvo (4aS,13aR)- W[(2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a- octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (430 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (CDCla) 8 11,73 (m, 1 H), 10,36 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,64 (m, 2 H), 4,54 (dd, J= 10,8, 4,0 Hz, 1 H), 4,28-4,19 (m, 2 H), 3,90-3,79 (m, 2 H), 3,18-3,10 (m, 2 H),
2.84 (m, 1 H), 2,14-1,92 (m, 3 H), 1,72 (m, 1 H).
d) Sal sódica de (4aS,13aR)-W[(2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H- pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-1, a partir de (4aS,13aR)-A/[(2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a -octahidro-1H- pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazol[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (430 mg, 1,0 mmol) e hidróxido de sodio (1,0 ml, 1,0 M ac. 1,0 mmol) en 20 ml de etanol, se formó la correspondiente sal sódica (425 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco.
RNM de 1H (D2O) 8 7,85 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 4,51-4,46 (m, 3 H), 4,28 (m, 1 H),3,95 (m, 1 H),
3.84 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,84 (m, 1H), 1,90 (m, 2 H), 1,73 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H), ES+ MS: 431 (M+1).
Ejemplo Z-5:
(4aS,13aft)-N-[(4-fluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-
a1p¡rrolo[1'2':3.41¡m¡dazo[1,2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
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El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (60 mg, 0,13 mmol) y [(2R)-2-pirolidinilmetil]amina (100 mg, 1,0 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4aS,13aR)-W-[(4-fluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a- octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (60 mg, 91 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se ha descrito en el ejemplo Z-2 para dar (4aS,13aR)-W-[(4-fluorofenil)metil]- 10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8- carboxamida (21 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanco. RnM de 1H (cDcla) 8 11,72 (m, 1 H), 1,37 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 6,97 (m, 2 H), 4,57 (m, 2 H), 4,52 (m, 1 H), 4,24-4,19 (m, 2 H), 3,87-3,76 (m, 2 H), 3,14-3,07 (m, 2 H), 2,82 (m, 1 H), 2,11-1,89 (m, 3 H), 1,68 (m, 1 H); ES+ MS: 413 (M+1).
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El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (37 mg. 0.08 mmol) y (2S)-2-am¡no-3-fen¡l-1-propanol (35 mg. 0.24 mmol) se h¡c¡eron reacc¡onar con d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S.11aR)-A/-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l15.7-d¡oxo-3-(fen¡lmet¡l)-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1- 2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (41 mg. 91 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3S.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1- 6-h¡drox¡-5,7-d¡oxo-3-(fen¡llTlet¡l)-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxalTl¡da. (25
mg. 75 en forma de un sól¡do de color blanco. RNM de 1H (CDCla) 8 11.47 (s. 1 H). 10.28 (m. 1 H). 8.35 (m. 1 H). 7.37-7.26 (m. 4 H). 7.18 (m. 2 H). 6.79 (m. 2 H). 5.03 (m. 1 H). 4.64-4.61 (m. 3 H). 4.40 (m. 1 H). 4.23 (aparente t. J = 7.2 Hz. 1 H). 3.96 (dd. J = 8.8. 6.4 Hz. 1 H). 3.88 (aparente t. J = 11.2 Hz. 1 H). 3.37 (dd. J = 13.6. 3.2 Hz. 1 H). 2.99 (dd. J = 13.2 8.8 Hz. 1 H); ES+ MS: 482 (M+1).
Ejemplo Z-7:
(3aS.13aS)-M-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-8-h¡drox¡-7.9-d¡oxo-1.2.3.3a.4.5.7.9.13.13a-decah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-
a1p¡rrolo[1.2-c1p¡r¡m¡d¡n-10-carboxam¡da.
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El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16 (84 mg. 0.13 mmol) y {2-[(2S)-2-p¡rrol¡d¡nl1et¡l}am¡na (150 mg. 1.3 mmol) se h¡c¡eron reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3aS,13aS)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-7.9-d¡oxo-8-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-1.2.3.3.4.5.7.9.13.13a- decah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡rrolo[1.2-c1p¡r¡m¡d¡n-10-carboxam¡da (86 mg. 90 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3aS.13aS-A/-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-8- h¡drox¡-7.9-d¡oxo-1.2.3.3a.4.5.7.9.13.13a-decah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡rrolo[1.2-c1p¡r¡m¡d¡n-10- carboxam¡da. (63 mg. 88 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RnM de 1H (CDC^/cDsOD) 8 10.45 (m. 1 H). 8.23 (s. 1 H). 7.35 (m. 2 H). 6.94 (t. J= 8.8 Hz. 2 H). 4.63 (m. 1 H). 4.58-4.48 (m. 2 H). 4.33 (dd. J= 13.6. 3.6 Hz. 1 H). 4.21 (m. 1 H). 4.11 (m. 1 H). 2.98 (m. 1 H). 2.85 (td. J= 13.2. 3.2 Hz. 1 H). 2.41 (m. 1 H). 2.29 (m. 1 H). 1.92 (m. 1 H). 1.83-1.75 (m. 3 H). 1.54-1.35 (m. 2 H); ES+ MS: 427 (M+1).
Ejemplo Z-8:
Sal sód¡ca de (3S.11affl-A/-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-[(1S)-1-met¡lpron¡l1-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-
hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
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El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-1. 16a (417 mg. 0.89 mmol) y L-¡soleuc¡nol (259 mg. 2.21 mmol) se h¡c¡eron reacc¡onar en 1.2-d¡cloroetano (40 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S.11aR)-A/-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-[(1S)-1-met¡lprop¡l1-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-
2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (426 mg. 90 %). Este mater¡al se
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hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-1 para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]- 6-hidroxi-3-[(1S)-1-metilpropil1-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,31oxazolo[3,2-a1pirido[1,2-d]pirazin-8- carboxamida (376 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blancuzco. RNM de 1H (CDCh) 6 11,43 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,26 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,42-4,35 (m, 2 H),
4,19 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1 H), 3,86 (dd, J= 12,0, 10,0 Hz, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 1,40
(m, 1 H), 1,15 (m, 1 H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ES+ MS: 448 (M+1). Este material (360 mg, 0,81 mmol) se trató con hidróxido de sodio (0,81 ml, 1,0 M, 0,81 mmol) en etanol (15 ml) como se describe en el ejemplo Z-1 para proporcionar su correspondiente sal sódica (384 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (DMSO-de) 6 10,82 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 5,14 (m, 1 H),
4,47 (d, J= 5,6 Hz, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 1,88
(m, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 1,04 (m, 1 H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ES+ MS: 448 (M+1).
Ejemplo Z-9:
Sal sódica de (3S,11affl-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,31oxazolo [3.2-a1p¡r¡do[1,2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
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Se fabricó el compuesto del título en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-1. 16a (510 mg, 1,08 mmol) y (2S)-2-amino-1-propanol (0,17 ml, 2,17 mmol) se hicieron reaccionar en 1,2-dicloretano (20 ml) con ácido acético para dar (3S,11aR)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)metil]-3-met¡l-5,7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-2,3,5,7,11,11a- hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a1pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (500 mg, 93 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-1 para dar 3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil- 5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a1pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (386 mg, 94 %) en forma de un sólido teñido de blanco. RNM de 1H (CDCla) 6 11,46 (m, 1 H), 10,28 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,30 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,48-4,37 (m, 3 H), 3,91 (dd, J = 12,0, 10,0 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); ES+ MS: 406 (M+1). Este material (385 mg, 0,95 mmol) se trató con hidróxido de sodio (0,95 ml, 1,0 M, 0,95 mmol) en etanol (15 ml) como se describe en el ejemplo Z-1 para proporcionar su correspondiente sal sódica (381 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. rNm de 1H (DMSO-dg) 6 10,66 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 1,24 (d, J = 5,6 Hz, 3 H).
Ejemplo Z-10:
(3S,11affl-N-[(4-fluorofenil)metil1-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,31oxazolo[3,2-a1pirido[1,2-
d1p¡razin-8-carboxamida.
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El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (100 mg, 0,22 mmol) y (2S)-2-amino-1-propanol (0,10 ml, 1,28 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3S,11aR)-W-[(4-fluorofen¡l)metil]-3-met¡l-5,7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-2,3,5,7,11,11a- hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a1pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (100 mg, 95 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-W-[(4-fluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7- d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazo¡o[3,2-a]pir¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (80 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (CDCla) 6 11,43 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 6,97 (m, 2 H), 5,29 (m, 1 H), 4,55-4,38 (m, 5 H), 3,89 (aparente t, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 1,45 (d, J = 5,6 Hz, 3 H); ES' MS: 386 (M-1).
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El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (41 mg. 0.09 mmol) y L-ferc-leuc¡nol en forma de base l¡bre (59 mg. 0.50 mmol) se h¡c¡eron reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-(1.1-d¡met¡let¡l)-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1- 2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (40 mg. 86 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3S.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1- 3-(1.1-d¡met¡let¡l)-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (33 mg. 99 %)en forma de un sól¡do teñ¡do de blanco. RNM de 1H (CDCla) 8 10.29 (s. 1 H). 8.37 (s. 1 H). 7.34 (m. 1 H). 6.79 (m. 2 H). 5.43 (m. 1 H). 4.62 (m. 2 H). 4.36 (m. 2 H). 4.21 (m. 1 H). 3.99 (. 1 H). 3.81 (m. 1 H). 1.03 (s. 9 H); ES+ MS: 448 (M+1).
Ejemplo Z-12:
(3S.11affl-3-(1.1-d¡met¡let¡l)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-
a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
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El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16 (41 mg. 0.09 mmol) y L-ferc-leuc¡nol en forma de base l¡bre (59 mg. 0.50 mmol) se h¡c¡eron reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S.11aR)-3-(1.1-d¡met¡let¡l)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1- 2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (40 mg. 85 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3S.11aR)-3-(1.1-d¡met¡let¡l)-W-[(4- fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (32 mg. 97 %) en forma de un sól¡do de color blanco teñ¡do. rNm de 1H (cDcla) 8 11.15 (s. 1 H). 10.32 (s. 1 H). 8.38 (s. 1 H). 7.29 (m. 2 H). 6.98 (m. 2 H). 5.43 (m. 1 H). 4.58 (m. 2 H). 4.36 (m. 2 H). 4.21 (m. 1 H). 3.99 (. 1 H). 3.79 (m. 1 H). 1.02 (s. 9 H); ES+ MS: 430 (M+1).
Ejemplo Z-13:
(3S.11affl-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-3-fen¡l-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-
d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
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El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (33 mg. 0.07 mmol) y L-fen¡lgl¡c¡nol (19 mg. 0.14 mmol) se h¡c¡eron reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S.11aR)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-5.7-d¡oxo-3-fen¡l-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.5.7.11.11a-
hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (37 mg. 95 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3S.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-5.7- d¡oxo-3-fen¡l-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (33 mg. 99 %) en forma
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de un sólido teñido de blanco. RNM de 1H (CDCI3) 8 11,23 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,43-7,32 (m, 6 H), 6,80 (m, 2 H), 5,58 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,37 (aparente t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,67-4,62 (m, 3 H), 4,54 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H); ES+ MS: 468 (M+1).
Ejemplo Z-14:
í3S.11affl-N-rí2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-6-h¡drox¡-3-íh¡drox¡met¡l)-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡droH.3loxazolor3.2-
a1p¡r¡don.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
imagen68
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (50 mg, 0,10 mmol) y (2R)-2-am¡no-3-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1-propanol (0,1 ml) se h¡c¡eron reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-5,7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-3-
{[(fen¡lmet¡l)ox¡]met¡l}-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (61 mg, 99 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-A/-[(2,4- d¡fluorofen¡l)met¡l]-6-h¡drox¡-3-(h¡drox¡met¡l)-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n- 8-carboxam¡da (37 mg, 87 %) en forma de un sól¡do teñ¡do de blanco. RNM de 1H (CDCla/CDaOD) 8 8,23 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,42-4,36 (m, 3 H), 4,17-4,11 (m, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,62 (d, J = 11,2 Hz, 1 H).
Ejemplo Z-15:
(2S,3ffl-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡t¡l1-6-h¡drox¡-3-met¡l-5,7-d¡oxo-2-fen¡l-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,31oxazolo[3,2-
alp¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
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El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (25 mg, 0,05 mmol) y (1S,2R)-(+)-norefedr¡na (0,1 ml) se h¡c¡eron reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar Í2S,3R)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-met¡l-5,7-d¡oxo-2-fen¡l-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-2,3,5,7,11,11a-
hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (30 mg, 99 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (2S,3R)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-6-h¡drox¡-3-met¡l-5,7- d¡oxo-2-fen¡l-2,3,5,7, 11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (25 mg, 91 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Este mater¡al es un d¡astereómero ¡nd¡v¡dual(relac¡ón d¡astereomér¡ca >6:1, pero estereoquímica relat¡va no conf¡rmada en el centro am¡nal). RNM de 1H (CDCla/CDaOD) 8 10,28 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,10-7,30 (m, 6 H), 6,78 (m, 2 H), 5,70 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,61 (m, 2 H),
4,47 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,00 (aparente t, J = 10,4 Hz, 1 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); ES+ MS: 482 (M+1).
Ejemplo Z-16:
(3R11aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l)-6-h¡drox¡-5,7-d¡oxo-3-(fen¡lmet¡l)-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-
alp¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da
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El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (34 mg, 0,07 mmol) y (2R)-2-am¡no-3-fen¡l-1-propanol (D-fen¡lalan¡nol) (50 mg, 0,33 mmol) se h¡zo reacc¡onar en
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diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3R,11aS)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-3-(fenilmetil)-6- [(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazin-8-carboxamida (29 mg, 70 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3R,11aS)-W-[(2,4- difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-3-(fenilmetil)-2,3,5,7,11,11a-hexahidroÍ1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8- carboxamida (24 mg, 98 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (CDCh) 6 11,46 (s, 1 H), 10,27 (m, 1 H), 8,33 (m, 1 H), 7,32-7,16 (m, 6 H), 6,78 (m, 2 H), 5,02 (m, 1 H), 4,61 (m, 3 H), 4,39 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 2,97 (dd, J = 13,2 8,8 Hz, 1 H); ES+ MS: 482 (M+1).
Ejemplo Z-17
(3R,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-l'iidroxi-3-(2-metipropil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-
a]pirido[1,2-d|pirazin-8-carboxamida.
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El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (32 mg, 0,07 mmol) y (2R)-2-amino-4-metil-1-pentanol (0,1 ml) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3R,11aS-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(2-metilpropil)-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a- hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (43 mg, 99 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3R,11aS-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-(2- metilpropil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (32 mg, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (CDCla) 6 11,47 (s, 1 H), 10,29 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,31 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,44 (m, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,84 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H), 1,41 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 5,6 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); ES+ MS: 448 (M+1).
Ejemplo Z-18:
(5aR,14aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11-l'iidroxi-10,12-dioxo-1,2,3,4,4a,6,10,12,14,14a-decal'iidropirido[1,2-
a]pirido[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida.
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a) (2R)-2-(aminocarbonil)-1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo. A una solución fría (0 °C) de ácido (2R)-1- {[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2-piperidincarboxílico (1,0 g, 4,36 mmol) en THF (20 ml) se le añadió trietilamina (0,60 ml, 4,36 mmol) seguido de la adición lenta de cloroformiato de metilo (0,34 ml, 4,36 mmol).Después de unos pocos minutos se formó una suspensión. A esta mezcla se le añadió NH4OH concentrado (1,5 ml) y la solución se dejó calentar a ta mientras se calentaba el baño y se agitó durante un total de 4 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico, bicarb y después salmuera, se secó sobre Na2SO4. El filtrado y el concentrado dieron (2R)-2-(aminocarbonil)-1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (1,0 g, 99 %). RNM de 1H (CDCla) 6 6,03 (s, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 1,67-1,43 (m, 13 H).
b) (2R)-2-ciano-1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo. A una solución fría (0 °C) de (2R)-2-(aminocarbonil)-1- piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (269 mg, 1,17 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trietilamina (0,33 ml, 2,34 mmol) y después anhídrido trifluoroacético (0,17 ml, 1,17 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio, HCl 0,5 N y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar (2R)-2-ciano- 1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (255 mg, 99 %) en forma de un sólido cristalino después de un periodo de reposo. RNM de 1H (CDCls) 6 5,23 (s, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 2,93 (s, 1 H), 1,93-1,39 (m, 6 H), 1,46 (s, 9 H).
c) (2R)-2-(aminometil)-1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo. Una solución de etanol saturada de amoniaco de (2R)-2-ciano-1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (255 mg, 1,19 mmol) se redujo con Raney-Ni de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-3 para dar, después de filtración a través de un lecho pequeño de sílice,
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(2R)-2-(am¡nometil)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-dimetiletilo (236 mg, 91 %), en forma de un aceite. RNM de 1H (CDCI3/CD3OD) 8 4,15 (s, 1 H), 3,97 (m, 1 h), 2,96 (m, 1 H), 2,75-2,69 (m, 2 H), 2,23-2,08 (m, 3 H), 1,59-1,55 (m, 3 H), 1,43 (s, 9 H).
d) Sal bis HCl de [(2R)-2-p¡perid¡n¡lmet¡l]am¡na. Una solución de (2R)-2-(aminomet¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-dimetiletilo (236 mg, 1,08 mmol) en THF (10 ml) se trató con HCl 4 N (3 ml) como se descr¡be en el ejemplo Z-3 para dar la sal bis HCl de [(2R)-2-piper¡d¡n¡lmet¡l]amina. RNM de 1H (DMSO-de) 8 9,67 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H),
8,48 (s, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 1,89-1,41 (m, 6 H).
e) (5aR,14aR)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-11-h¡drox¡-10,12-d¡oxo-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decah¡dropir¡do[1,2-
a]p¡r¡do[1',2':3,4]im¡dazo[1,2-d]p¡raz¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (50 mg, 0,11 mmol) y [(2R)-2-p¡perid¡n¡lmet¡l]am¡na (150 mg, 1,31 mmol) (purificado usando resina de carbonato como se describe en el ejemplo Z-3) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (5aR,14aR)-W-[(2,4-difluorofen¡l)met¡l]-10,12-d¡oxo-11- [(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decah¡drop¡r¡do[1,2-a]p¡rido[1',2':3,4]¡m¡dazo[1,2-d]p¡raz¡n-9- carboxamida (50 mg, 88 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (5aR,14aR)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-11-h¡drox¡-10,12-d¡oxo-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-
decah¡dropir¡do[1,2-a]p¡r¡do[1',2':3,4]¡m¡dazo[1,2-d]p¡raz¡n-9-carboxam¡da (11 mg, 44 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (CDaOD/CDCh) 8 10,46 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 4,64-4,52 (m, 3 H), 4,14 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1 H), 3,91-3,82 (m, 2 H), 3,19 (aparente t, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,08 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 1,99-1,30 m, 6 H); ES+ MS: 445 (M+1).
Ejemplo Z-19:
(2S,3S)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-6-h¡drox¡-3-[(met¡lox¡)met¡l]-5,7-dioxo-2-fen¡l-2,3,5,7,11,11a-
hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a]p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da
imagen73
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (36 mg, 0,07 mmol) y (2R)-2-amino-4-metil-1-pentanol (0,1 ml) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (2S,3S-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-[(metilox¡)met¡l]-5,7-d¡oxo-2-fen¡l-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-
2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (2S,3S-A/-[(2,4-d¡fluorofenil)met¡l]-6-h¡drox¡-3- [(met¡lox¡)met¡l]-5,7-d¡oxo-2-fen¡l-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (25 mg, 64 % durante 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco. Este material es un diastereómero individual (relación diastereomérica > 6:1 pero estereoquímica relativa no confirmada en el centro aminal). RNM de 1H (CDCh) 8 11,48 (s, 1 H), 10,30 (m, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,39-7,24 (m, 6 H), 6,78 (m, 2 H), 5,46 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1 H), 5,33 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,54 (dd, J = 12,4, 4,0 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,12 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,55 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H); ES+ MS: 512 (M+1).
Ejemplo Z-20:
(3S,11affl-3-(c¡clohex¡lmet¡l)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-6-h¡drox¡-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-
a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
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El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (36 mg, 0,08 mmol) y (2S)-2-amino-3-ciclohexil-1-propanol (30 mg, 0,19 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3 S,11aR)-3-(c¡clohex¡lmet¡l)-A/-[(2,4-d¡fluorofenil)met¡l]-5,7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡]- 2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (27 mg, 61 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-3-(ciclohexilmet¡l)-A/-[(2,4-
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d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,31oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1,2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (25 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (CDCI3) 6 11,48 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 5,29 (m, 1 H), 4,61 (m, 2 H), 4,47-4,33 (m, 3 H), 3,87-3,81 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,75-1,64 (m, 6 H), 1,39 (m, 1 H), 1,25-1,14 (m, 3 H), 1,02-0,97 (m, 2 H); ES+ MS: 488 (M+1).
Ejemplo Z-21:
(3S,11affl-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-(1-met¡let¡l)-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,31oxazolo[3,2-
a1p¡r¡do[1,2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
imagen75
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-1. 16a (42 mg, 0,09 mmol) y (2S)-2-am¡no-3-met¡l-1-butanol (0,1 ml) se h¡c¡eron reacc¡onar en 1,2-d¡cloroetano (8 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-(1-met¡let¡l)-5,7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2,3,5,7,11,11a- hexah¡dro[1,31oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (40 mg, 86 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-1 para dar (3S,11aR)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-(1- met¡let¡l)-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,31oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1,2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (34 mg, 99 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RNM de 1H (CDCla) 6 10,29 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,29 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,61 (m, 2 H), 4,44 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 4,02 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 0,97 (m, 6 H); ES+ MS: 434 (M+1).
Ejemplo Z-22:
(5aR14aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-11,13-d¡oxo-5a,6a,7,11,13,14a-hexah¡dro-5H-
¡ndeno[1'2':4,51[1,31oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1,2-d1p¡raz¡n-10-carboxam¡da.
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El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-1. 16a (42 mg, 0,09 mmol) y (1S,2R)-1-am¡no-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-ol (100 mg, 0,67 mmol) se h¡c¡eron reacc¡onar en 1,2- d¡cloroetano (5 ml) con ác¡do acét¡co para dar (5aR,14aS1-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-11,13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡1- 5a,6a,7,11,13,14a-hexah¡dro-5H-¡ndeno[1',2':4,51[1,31oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1,2-d1p¡raz¡n-10-carboxam¡da (55 mg, 99 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-1 para dar (5aR,14aS1-N- [(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-11,13-d¡oxo-5a,6a,7,11,13,14a-hexah¡dro-5H-¡ndeno[1',2':4,51[1,31oxazolo[3,2- a1p¡r¡do[1,2-d1p¡raz¡n-10-carboxam¡da (45 mg, 97 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RNM de 1H (CDCla) 6
10,28 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34-7,19 (m, 4 H), 6,78 (m, 2 H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1 H),
5,32 (m, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 4,45 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,96 (aparente t, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J =
18,0, 6,8 Hz, 1 H), 3,24 (d, J = 17,6 Hz, 1 H);); ES+ MS: 480 (M+1).
Ejemplos Z-23 y Z-24:
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40
(2S.3R.11aS)-A/-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3-d¡fen¡l-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2- alp¡r¡do[1.2.dl-p¡raz¡n-8-carboxam¡da y (2S.3R.11aR)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3-d¡fen¡l-
2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-alp¡r¡do[1.2-d|p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
imagen77
Los compuestos del título se fabr¡caron en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-1. 16a (40 mg. 0.09 mmol) y (1S.2R)-2-am¡no-1.2-d¡fen¡letanol (50 mg. 0.23 mmol) se h¡c¡eron reacc¡onar en 1.2- d¡cloroetano (5 ml) con ác¡do acét¡co para dar (2S.3R.11aSl-A/-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-5.7-d¡oxo-2.3-d¡fen¡l-6- [(fen¡lmet¡l) ox¡l-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-alp¡r¡do[1.2-d|p¡raz¡n-8-carboxam¡da (34 mg. 63 %) y (2S.3R.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-5.7-d¡oxo-2.3-d¡fen¡l-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡l-2.3.5.7.11.11a- hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-alp¡r¡do[1.2-d|p¡raz¡n-8-carboxam¡da (13 mg. 24 %). Estos mater¡ales se h¡drogenaron en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-1 para dar (2S.3R.11aS)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-6-h¡drox¡- 5.7-d¡oxo-2.3-d¡fen¡l-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-alp¡r¡do[1.2-dlp¡raz¡n-8-carboxam¡da (ejemplo Z-23. 29 mg. 99 %) en forma de un sól¡do de color blanco y (2S.3R.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo- 2,3-d¡fen¡l-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (ejemplo Z-24. 10 mg. 89 %) en forma de un sól¡do de color blanco respectivamente. Para el ejemplo Z-23: RNM de 1H (DMSO-dg) 8 10.29 (t. J = 5.6 Hz. 1 H). 8.55 (s. 1 H). 7.38 (m. 1 H). 7.22 (m. 1 H). 7.11-6.95 (m. 11 H). 6.16 (dd. J = 10.4. 3.6 Hz. 1 H). 5.71 (m. 2 H). 4.90 (m. 1 H). 4.54 (m. 2 H). 4.38 (t. J = 11.2 Hz. 1 H); ES+ MS: 544 (M+1). Para el ejemplo Z-24: RNM de 1H (CDCla) 8 11.64 (s. 1 H). 10.30 (s. 1 H). 8.45 (s. 1 H). 7.34 (m. 1 H). 7.01-6.90 (m. 10 H). 6.80 (m. 2 H). 5.56 (m. 2 H). 5.42 (d. J = 6.4 Hz. 1 H). 4.73 (m. 1 H). 4.63 (m. 2 H). 4.49 (m. 1 H); ES+ MS: 544 (M+1).
Ejemplo Z-25:
(3R.11aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-6-h¡drox¡-3-(1-met¡let¡l)-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-
alp¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
imagen78
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-1. 16a (40 mg. 0.09 mmol) y (2R)-2-am¡no-3-met¡l-1-butanol (0.1 ml) se h¡c¡eron reacc¡onar en 1.2-d¡cloroetano (8 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3R.11a.S)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-3-(1-met¡let¡l)-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡l-2.3.5.7.11.11a- hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-alp¡r¡do[1.2-dlp¡raz¡n-8-carboxam¡da (41 mg. 92 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-1 para dar (3R.11aS)-A/-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-6-h¡drox¡-3-(1- met¡let¡l)-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-alp¡r¡do[1.2-dlp¡raz¡n-8-carboxam¡da (32 mg. 94 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RNM de 1H (CDCla) 8 11.42 (s. 1 H). 10.27 (s. 1 H). 8.34 (s. 1 H). 7.31 (m. 1 H). 6.78 (m. 2 H). 5.28 (d. J = 6.0 Hz. 1 H). 4.60 (m. 2 H). 4.42 (m. 1 H). 4.33 (m. 1 H). 4.16 (m. 1 H). 4.01 (dd. J = 8.8. 5.2 Hz. 1 H). 3.85 (m. 1 H). 2.37 (m. 1 H). 0.97 (d. J = 6.8 Hz. 3 H). 0.95 (d. J = 6.4 Hz. 3 H); ES+ MS: 434 (M+1).
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(3S.11affl-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-[2-(met¡lt¡o)et¡l1-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo
[3.2'a1p¡r¡do[1.2-d1p¡r¡z¡n-8-carboxam¡da.
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El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-1. 16a (43 mg. 0.09 mmol) y (2S)-2-am¡no-4-(met¡lt¡o)-1-butanol (0.1 ml) se h¡c¡eron reacc¡onar en 1.2-d¡cloroetano (5 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-[2-(met¡lt¡o)et¡l1-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡l-
2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazo¡o[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (41 mg. 81 %). Este mater¡al (20 mg. 0.04 mmol) se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1 ml) en d¡clorometano (3 ml) a de 0 °C a ta durante 6 h. La mezcla se concentró al vacío y se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa para proporc¡onar (3S.11aR)-N- [(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-[2-(met¡lt¡o)et¡l1-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2- d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (12 mg. 72 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RNM de 1H (CDCh) 6 11.35 (s. 1 H). 10.25 (s. 1 H). 8.34 (s. 1 H). 7.33 (m. 1 H). 6.79 (m. 2 H). 5.32 (m. 1 H). 4.62-4.53 (m. 3 H). 4.43-4.39 (m. 2 H). 3.913.87 (m. 2 H). 2.63-2.53 (m. 2 H). 2.39 (m. 1 H). 2.12 (s. 3 H). 1.89 (m. 1 H); ES+ MS: 466 (M+1).
Ejemplo Z-27
(3S.11aR)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-2-[2-(met¡lsulfon¡l)et¡l1-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-
hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
imagen80
A una soluc¡ón de (3S.11aR)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-[2-(met¡lt¡o)et¡l1-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡l-2.3.5.7.11.11a- hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (20 mg. 0.04 mmol) en d¡clorometano (5 ml) a 0 °C se le añad¡ó m-CPBA (20 mg. 70 %. 0.082 mmol). La soluc¡ón resultante se dejó calentar a med¡da que se calentaba el baño y se ag¡tó un total de 3 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó por la ad¡c¡ón de Na2S2O3 (ac.) y b¡carbonato de sod¡o. Las capas se separaron y la capa orgán¡ca se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con d¡clorometano y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4. El f¡ltrado y el concentrado proporc¡onaron (3S.11aR)-N- [(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-[2-et¡lsulfon¡l)et¡l1-5.7-oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2- a1p¡r¡do[1.2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (26 mg. 99 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-1 para dar (3S.11aR)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1- 6-h¡drox¡-3-[2-(met¡lsulfon¡l)et¡l1-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8- carboxam¡da (22 mg. 99 %) en forma de un sól¡do de color blanco. rNm de 1H (CdC¡3) 6 11.00 (s. 1 H). 10.16 (s. 1 H). 8.33 (s. 1 H). 7.36 (m. 1 H). 6.81 (m. 2 H). 5.42 (m. 1 H). 4.62 (m. 3 H). 4.41 (m. 2 H). 3.93 (m. 2 H). 3.31 (m. 2 H). 2.98 (s. 3 H). 2.40 (m. 1 H). 2.28 (m. 1 H); ES+ MS: 498 (M+1).
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50
(3S.11aR)-M(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-(1H-¡ndol-3-¡lmet¡l)-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo
[3.31p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
imagen81
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-1. 16a (43 mg. 0.09 mmol) y (2S)-2-am¡no-3-(1H-¡ndol-3-¡l)-1-propanol (100 mg. 0.52 mmol) se h¡c¡eron reacc¡onar en 1.2- d¡cloroetano (5 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S.11aR)-A/-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-(1H-¡ndol-3-¡lmet¡l)-5.7-d¡oxo-6- [(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (36 mg. 64 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-1 para dar (3S.11aR)-W-[(2.4- d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-(1H-¡ndol-3-¡lmet¡l)-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2- d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (29 mg. 95 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RNM de 1H (CDCla/cDaOD) 8 10.34 (m. 1 H). 8.98 (s. 1 H). 8.24 (s. 1 H). 7.58 (d. J = 8.0 Hz. 1 H). 7.32 (m. 2 H). 7.15-7.01 (m. 3 H). 6.78 (m. 2 H). 4.94 (d. J = 6.8 Hz. 1 H). 4.71 (d. J = 5.6 Hz. 1 H). 4.59 (m. 2 H). 4.35 (d. J = 10.4 Hz. 1 H). 4.22 (m. 1 H). 3.99 (m. 1 H). 3.81 (m. 1 H). 3.40 (dd. J = 13.6. 11.6 Hz. 1 H). 3.18 (dd. J = 14.0. 8.4 Hz. 1 H); ES+ MS: 521 (M+1).
Ejemplo Z-29:
(4R.12aR)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(2-met¡lprop¡l)-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡dro-
n¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡nad¡n-9-carboxam¡da.
imagen82
a) Metanosulfonato de (2R)-2-({[(1.1-d¡met¡let¡l)ox¡1carbon¡l}am¡no)prop¡lo. A una soluc¡ón ag¡tada de [(1R)-2- h¡drox¡-1-met¡let¡l1carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo (5.00 g. 28.5 mmol) y tr¡et¡lam¡na (5.92 ml. 42.9 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) enfr¡ada a 0 °C y en atmósfera de n¡trógeno se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de cloruro de metanosulfon¡lo (2.43 ml. 31.5 mmol) en CH2Cl2 (25 ml). La ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 20 m¡nutos a 0 °C. después de lo cual la reacc¡ón se juzgó completa por anál¡s¡s TLC (1:1 hexanos/EtOAc). La soluc¡ón se vert¡ó en agua y se separaron las capas. La fase orgán¡ca se lavó con HCl 0.1 N y después con NaHCO3 al 5%. se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró y se concentró para dar metanosulfonato de (2R)-2-({[(1.1- d¡met¡let¡l)ox¡1carbon¡l}am¡no)prop¡lo (7.08 g. 98 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RNM de 1H (400 MHz. CDCla) 8 1.23 (d. J =o 6.8 Hz. 3H). 1.44 (s. 9H). 3.03 (s. 3H). 3.97 (m. 1H). 4.15 (dd. J = 4.2. 9.8 Hz. 1H). 4.21 (m. 1H). 4.61 (s a. 1H).
b) [(1R)-2-c¡ano-1-met¡let¡l1carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo. A una soluc¡ón ag¡tada de metanosulfonato de (2R)-2- ({[(1.1 -d¡met¡let¡l)ox¡1carbon¡l}am¡no)prop¡lo (7.08 g. 27.9 mmol) en DMSO (50 ml) se le añad¡ó NaCN (3.78 g. 84.0 mmol). La soluc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 2 horas. después de lo cual se observó la formac¡ón de un prec¡p¡tado. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. se añad¡ó agua y la mezcla se extrajo con Et2O. Las capas etéreas se lavaron con una soluc¡ón de salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron para dar [(1R)-2-c¡ano-1-met¡let¡l1carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo (3.81 g. 73 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. RNM de 1H (400 MHz. CDCla) 8 1.30 (d. J = 6.8 Hz. 3H). 1.42 (s. 9H). 2.51 (dd. J = 3.8. 16.6 Hz. 1H). 2.73 (m. 1H). 3.93 (m. 1H). 4.63 (s a. 1H).
c) [(1R)-3-am¡no-1-met¡lprop¡l1carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo. Una soluc¡ón de [(1R)-2-c¡ano-1-met¡let¡l1carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo (1.30 g. 7.1 mmol) en etanol saturado con amon¡aco anh¡dro se trató con Raney-N¡ (1.5 ml de suspens¡ón ac. al 50 %) y 379.21 KPa de H2 durante una noche. La mezcla se f¡ltró a través de Cel¡te y se concentró el f¡ltrado al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (eluc¡ón en grad¡ente 80:19:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (37%)) a través de un lecho pequeño de gel de síl¡ce para dar [(1R)-3-am¡no-1- met¡lprop¡l1carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo (1.37 g. 100 %) en forma de un ace¡te transparente que se sol¡d¡f¡có.
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60
RNM de 1H (400 MHz, CDCI3) 8 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43-1,62 (m, 13H), 2,76 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,57 (m, 1H).
d) {(1R)-1-metil-3-[(2-metilpropil)amino]propil}carbamato de 1,1-dimetiletilo. Se agitó [(1R)-3-amino-1- metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,320 g, 1,70 mmol), isobutilaldehído (150 ml, 1,62 mmol) y triacetoxiborohidmro de sodio (0,512 g, 2,42 mmol) en dicloroetano anhidro (10 ml) a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó por la adición de NaHCO3 saturado y después se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente 80:19:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (37 %)) a través de un lecho pequeño de gel de sílice para proporcionar {(1R)-1-metil-3- [(2-metilpropil)amino]propil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,158 g, 40 %) en forma de un aceite transparente. RMN (1H 400 MHz, CDCh) 8 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,42-1,51 (m, 11H), 1,67-1,75 (m, 2H), 2,33-2,42 (m, 2H), 2,58-2,72 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 5,20 (m, 1H).
e) [(3R)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina. Una solución enfriada en hielo de {(1R)-1-metil-3-[(2- metilpropil)amino]propil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,158 g, 0,65 mmol) en THF (8 ml) se trató con HCl 4 N(ac.) (2 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para dar diclorhidrato de [(3R)-3-aminobutil](2-metil-propil)amina. La sal de HCl se disolvió después en diclorometano y una cantidad mínima de metanol y se trató con resina de carbonato con soporte sólido (carbonato MP, Argonaut Technologies). Después de 30 minutos, se filtró la solución a través de un tubo sinterizado y se eliminaron cuidadosamente los disolventes al vacío para dar [(3R)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina (65 mg). RNM de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,06 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,23-1,53 (m, 5H), 1,71-1,74 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,97 (m, 1H).
f) (4R,12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (40 mg, 0,09 mmol) y [(3R)-3-aminobutil](2- metilpropil)amina (65 mg, 0,45 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4R,12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidro-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (29 mg, 60 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4R,12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1- (2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (18 mg, 75%) en forma de un sólido de color castaño. RNM de 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,77 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz), 1,45-1,49 (m, 1H), 1,57-1,67 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,21-2,27 (m, 1H), 2,73-2,79 (m, 1H), 2,87-2,92 (m, 1H), 4,16-4,24 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,54-4,64 (m, 2H), 4,96-4,99 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,55 (s, 1H); ES+ MS: 456 (M+1).
Ejemplo Z-30:
(4R,12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-
p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da
OH O
imagen83
a) [(3R)-3-aminobutil](1-metiletil)amina. La diamina libre se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo Z- 29. RNM de 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,41-1,58 (m, 5H), 2,622,66 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 1H), 2,92-3,00 (m, 1H).
b) (4R,12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido [1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (40 mg, 0,088 mmol) y [(3R)-3-aminobutil](1-metiletil)amina (78 mg, 0,60 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4R,12aR)-N-[(4- fluorofenil)metil]-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-
octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (26 mg, 56 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4R,12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1- (1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (21 mg, 90 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RNM de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 1,01 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,154,19 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,54-4,59 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 12,52 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(4S.12aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metin-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilpropil)-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octah¡drop¡r¡doH'.2':4.51p¡raz¡noH.2-a1p¡riiTi¡d¡n-9-carboxaiTi¡da.
imagen84
a) [(1S)-2-ciano-1-metiletil1carbamato de 1-1 -dimetiletilo. Se preparó el nitrilo en dos etapas usando un procedimiento modificado como se describe en el ejemplo Z-29. A una solución agitada de metanosulfonato de (2S)-2-({[(1.1-dimetiletil)ox¡1carbonil}amino)propilo (8.40 g. 33.2 mmol) en DMSO (50 ml) y KCN (6.51 g. 100.0 mmol) enfriada a 0 °C se le añadió 18-corona-6 (9.05 g. 34.3 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a 70 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente. se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et2O. Las capas etéreas se lavaron con una solución de salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron para dar [(1S)-2-ciano-1-metilet¡l]carbamato de 1.1 -dimetiletilo (5.37 g. 88 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RNM de 1H (400 MHz. CDCl3) 8 1.32 (d. J = 6.8 Hz. 3H). 1.44 (s. 9H). 2.52 (dd. J = 4.0. 16.4 Hz. 1H). 2.74 (m. 1H). 3.95 (m. 1H). 4.65 (s a. 1H).
b) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-29. RNM de 1H (400 MHz. CDCl3/CD3OD) 8 0.99 (m. 6H). 1.34 (m. 3H). 2.13-2.27 (m. 3H). 2.76 (m. 2H). 3.07 (m. 2H). 3.47 (m. 1H). 8.22 (m. 1 H). 8.83 (m. <1 H).
c) (4S.12aS)-W-[(2.4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilpropil)-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a- octahidropirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (80 mg. 0.17 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](2- metilpropil)amina en forma de base libre (107 mg. 0.74 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-1-(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (76 mg. 76 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S.12aS)-W-[(2.4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilpropil)-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a- octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (39 mg. 80 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RNM de 1H (400 MHz. CDCl3) 8 0.76 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 0.84 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 1.32 (d. J = 7.2 Hz. 3H). 1.45-1.50 (m. 1H). 1.60-1.69 (m. 1H). 2.03-2.12 (m. 2H). 2.21-2.27 (m. 1H). 2.73-2.79 (m. 1H). 2.87-2.93 (m. 1H). 4.16-4.25 (m. 2H). 4.45 (s. 1H). 4.57-4.68 (m. 2H). 4.96-5.01 (m. 1H). 6.75-6.82 (m. 2H). 7.32-7.38 (m. 1H). 8.26 (s. 1H). 10.45 (s. 1H). 12.56 (s. 1H); ES+ MS: 475 (M+1).
Ejemplo Z-32:
(4S.12aS)-1-(ciclopropilmetil)-N-[(2.4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
imagen85
a) {(1S)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-1-metilpropil}carbamato de 1.1 -dimetiletilo. La diamina protegida se preparó usando un procedimiento modificado como se describe en el ejemplo Z-29. [(1S)-3-amino-1-
metilpropil]carbamato de 1.1 -dimetiletilo (0.293 g. 1.56 mmol). carboxaldehído de ciclopropano (96 ml. 1.30 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.439 g. 2.07 mmol) se agitó en una mezcla 1:1 de dicloroetano y tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó por la adición de NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado. después con una solución de salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente 80:19:1 CH2Cl2/Me-OH/NH4OH (37%)) a través de un lecho pequeño de gel de sílice para proporcionar {(1S)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-1-metilpropil}carbamato de 1.1-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
dimetiletilo (76 mg, 26 %) en forma de un aceite transparente. RNM de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 0,09-0,13 (m, 2H), 0,44-0,49 (m, 2H), 0,92-0,95 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,43-1,70 (m, 12H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,622,73 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,88 (m, 1H).
b) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](cidopropilmetil)amina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-29. RNM de 1H (400 MHz, CDCl3/CD3OD) 5 0,40 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,15 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 2,12-2,25 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 8,25 (s, < 1H), 9,04 (s, < 1H).
c) (4S,12aS)-1-(ciclopropilmetil)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- odahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (50 mg, 0,106 mmol) y [(3S)-3- aminobutil](cidopropilmetil)amina en forma de base libre (44 mg, 0,31 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-1-(ciclopropilmetil)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7- [(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (50 mg, 83 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-1-(ciclopropilmetil)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6, 8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidro-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (23 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RNM de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 0,11 (m, 2H), 0,56-0,59 (m, 2H), 0,77 (m, 1H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46-1,50 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,30-2,34 (m, 1H), 2,46-2,51 (m, 1H), 2,90-2,96 (m, 1H), 3,16-3,19 (m, 1H), 4,21-4,30 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,58-4,67 (m, 2H), 5,00-5,05 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,55 (s, 1H); ES+ MS: 473 (M+1).
Ejemplo Z-33:
(4S.12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(2-furanilmetil)-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-
octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
imagen86
a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](2-furanilmetil)amina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-32. RNM de 1H (400 MHz, CDCl3/CD3OD) 5 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,14-2,19 (m, 1H), 3,00-3,04 (m, 2H), 3,38-3,39 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,18 (s, <1 H), 9,41 (s, < 1 H).
b) (4S,12aS)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(2-furanilmetil)-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (36 mg, 0,076 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](2- furanilmetil)amina en forma de base libre (70 mg, 0,42 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(2-furanilmetil)-4-metil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (32 mg, 70 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-(2-furanilmetil)-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (20 mg, 76 %), en forma de un sólido de color blanquecino. RNM de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45-1,49 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,77-2,82 (m, 1H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,27-4,31 (m, 1H), 4,39-4,41 (m, 1H), 4,49-4,53 (m, 1H), 4,58-4,66 (m, 1H), 4,98-5,03 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,47 (m, 1H), 12,50 (s, 1H); ES+ MS: 499 (M+1).
5
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40
45
50
(4S.12aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1-(1.3-tiazol-2-ilmetil)-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octahidropirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1pirimidin-9-carboxamida.
imagen87
a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil1(1.3-tiazol-2-ilmetil)amina de forma similar a la del ejemplo Z-32. RNM de 1H (400 MHz. CDCl3/CD3-OD) 8 1.28 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 2.05 (m. 1H). 2.17 (m. 1H). 3.20 (m. 2H). 3.39 (m. 1H). 4.51-4.58 (m. 2H). 7.52 (d. 1H). 7.82 (d. 1H).
b) (4S.12aS)-A/-[(2.4-difluorofenil)metil1-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1-(1.3-tiazol-2-ilmetil)-1.2.3.4.6.8.12.12a- octahidropirido[1'.2':4.5lpirazino[1.2-a1pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (35 mg. 0.074 mmol) y [(3S)-3-aminobutil1(1.3-tiazol- 2-ilmetil)amina en forma de base libre se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S.12aS)-W-[(2.4-difluorofenil)metil1-4-metil-6.8-dioxo-7-[(fenilmetil)ox¡1-1-(1.3-tiazol-2-ilmetil)-1.2.3.4.6.8.12.12a- octahidropirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1pirimidin-9-carboxamida (36 mg. 80 %) en forma de una película. Este material se desbenciló en una segunda etapa de una forma similar a la de Z-26 para dar (4S.12aS)-N-[(2.4- difluorofenil)metil1-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1-(1.3-tiazol-2-ilmetil)-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octahidropirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1pirimidin-9-carboxamida (18 mg. 60 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RNM de 1H (400 MHz. CDCl3) 8 1.30 (d. J = 7.2 Hz. 3H). 1.49-1.53 (m. 1H). 2.12-2.18 (m. 1H). 2.93-2.96 (m. 1H). 3.07-3.13 (m. 1H). 3.99-4.03 (m. 1H). 4.13-4.17 (m. 1H). 4.24-4.27 (m. 1H). 4.57-4.61 (m. 3H). 5.03-5.06 (m. 1H). 6.75-6.82 (m. 2H). 7.26 (m. 1H). 7.31-7.37 (m. 2H). 7.76 (m. 1H). 7.94 (m. 1H). 10.40 (m. 1H). 12.48 (m. 1H); ES+ MS: 516 (M+1).
Ejemplo Z-35:
4aR.6aR.14aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-12-hidroxi-11.13-dioxo-1.3.4.4a.5.6a.7.11.13.14a-decahidro-2H- p¡r¡do[1'.2':4.51p¡razino[1.2-a1[3.11benzoxaz¡ne-10-carboxam¡da racémica
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a) (4aR.6aR,14aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-11.13-dioxo-12-[(fenilmetil)ox¡1-1.3.4.4a.5.6a.7.11.13.14a- decahidro-2H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1[3.11benzoxazin-10-carboxamida racémica. Se disolvió clorhidrato de c/s-2-hidroximetil-1-ciclohexilamina racémico (24 mg. 0.186 mmol) en una solución de diclorometano que contenía una pequeña cantidad de metanol (para disolver) y se añadió exceso de carbonato MP (Argonaut Technologies. la mezcla se agitó durante 30 minutos y se eliminó el carbonato MP por filtración. La solución de amina libre se traspasó a un recipiente de microondas que contenía 16a (29 mg. 0.0617 mmol). Se añadió una gota de ácido acético glacial y se calentó la solución durante 10 minutos a 140 °C. La solución resultante se absorbió en celite y el material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente metanol al 0-12 %/diclorometano) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (18 mg. 53 %). RNM de 1H (CDCl3) 8 10.40 (m. 1 H). 8.35 (s. 1 H). 7.60 (m. 2 H). 7.34-7.26 (m. 4 H). 6.80 (m. 2 H). 5.355.23 (m. 2 H). 5.13 (m. 1 H). 4.77 (m. 1 H). 4.70 (m. 2 H). 4.22 (dd. J = 13.2. 3.2 Hz. 1 H). 4.07 (dd. J = 13.2. 6.4. 1 H). 3.96 (m. 1 H). 3.76 (dd. J = 11.2. 4.4. 1 H). 2.22 (m. 1 H). 1.84 (m. 1 H). 1.74-1.40 (m. 6 H). 1.17 (m. 1 H); ES+ MS: 550 (M +1).
b) (4aR.6aR.14aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-12-hidroxi-11.13-dioxo-1.3.4,4a.5.6a.7.11.13.14a-decahidro-2H-
pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1[3.11benzoxazin-10-carboxamida racémica. (4aR.6aR.14aS)-N-[(2.4-
difluorofenil)metil1-11.13-dioxo-12-[(fenilmetil)ox¡1-1.3.4.4a.5.6a.7.11.13.14a-decahidro-2H- pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1[3.11benzoxazin-10-carboxamida racémica (13 mg. 0.0236 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano y se añadió Pd al 10 % en peso/C (13 mg). Se pasó hidrógeno a través de la solución varias veces y la mezcla se agitó a 101.32 Kpa durante 18 horas hasta que se determinó por TLC que la reacción se había completado (metanol al 5 % /diclorometano). La mezcla se filtró a través de Celite. eluyendo con
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metanol/cloroformo y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (7,3 mg, 73 %) RNM de 1H (CDCls) 8 12,45 (m, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,83-6,76 (m, 2 H), 5,23 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,26 (m, 1 H), 4,12-4,01 (m, 2 H), 3,83 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1,91 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 1,67-1,40 (m, 5 H), 1,20 (m, 1 H); ES+ MS: 460 (M +1).
Ejemplo Z-36:
í4aR6aR14aS)-N-rí4-fluorofen¡l)met¡ll-12-h¡drox¡-11.13-d¡oxo-1.3,4.4a.5.6a.7.11.13.14a-decah¡dro-2H- p¡r¡doH'.2':4.51p¡raz¡noH.2-air3.11benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racémica.
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a) (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-11,13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)oxi]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro- 2H-p¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a][3,1]benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de c/s-2-hidroximetil-1-ciclohexilamina racémico (50 mg, 0,303 mmol) y 16 (45 mg, 0,0995 mmol) se preparó (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-fluorofenil)met¡l]-11,13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡]- 1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H-p¡rido[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a][3,1]benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racémica (48 mg, 91 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (CDCla) 8 10,42 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,38-7,24 (m, 5 H), 6,98 (m, 2 H), 5,26-5,18 (m, 2 H), 5,07 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,62-4,51(m, 2 H), 4,20 (dd, J = 13,6, 4 Hz, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,71 (dd, J = 11,3, 4,8 Hz, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 1,73-1,63 (m, 2 H), 1,62-1,56 (m, 2 H), 1,48 (, 1 H), 1,38 (m, 1 H), 1,14 (m, 1 H); ES+ MS: 532 (M +1).
b) (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-fluorofen¡l)metil]-12-h¡drox¡-11,13-d¡oxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H- pir¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a][3,1]benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37, a partir de (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-fluorofenil)met¡l]-11,13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡]- 1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H-p¡rido[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a][3,1]benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racémica (37 mg, 0,0696 mmol) y Pd al 10 %/C (3 mg) se preparó el compuesto del título (18 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanco después de purificación por HPLC. RNM de 1H (CDCla) 8 12,47 (s, 1 H), 10,39 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 5,22 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,58 (m, 2 H), 4,28 (dd, J = 13,2, 4 Hz, 1 H), 4,12-3,98 (m, 2 H), 3,81 (dd, J= 11,6, 4,8 Hz, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 1,91-1,19 (m, 8 H); ES+ MS: 442 (M +1).
Ejemplo Z-37:
(3S,4aR,6aR.14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-12-hidroxi-11,13-dioxo-3-fenil-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahidro-
2H-pirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a1[3,11benzoxazin-10-carboxamida racémica.
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a) (3S,4aR,6aR,14aS)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-11,13-dioxo-3-fen¡l-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a- decah¡dro-2H-p¡rido[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a][3,1]benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de [(1R,2S,5S)-2-amino-5-fenilciclohexil]metanol racémico (32 mg, 0,160 mmol) y 16a (30 mg, 0,064 mmol) se preparó (3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11,13- d¡oxo-3-fen¡l-12-[ífen¡lmet¡l)ox¡]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H-p¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-
a] [3,1]benzoxazin-10-carboxamida racémica (35 mg, 88 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (CDCta) 8 10,41 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,40-7,26 (m, 6 H), 6,81 (m, 3 H), 5,32-5,25 (m, 2 H), 5,17 (m, 1 H), 4,89 (m, 1 H), 4,66-4,62 (m, 2 H), 4,26 (dd, J = 13,6, 4 Hz, 1 H), 4,13-4,04 (m, 2 H), 3,85 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, 1 H), 2,56 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,03-1,64 (m, 6 H); ES+ MS: 626 (M +1).
b) (3S,4aR,6aR,14aS)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)metil]-12-h¡drox¡-11,13-d¡oxo-3-fen¡l-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a- decah¡dro-2H-p¡rido[r,2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a][3,1]benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racémica. -(3S,4aR,6aR,14aS)-N- [(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-11,13-dioxo-3-fen¡l-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H- pir¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a][3,1]benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racémica (27 mg, 0,0432 mmol) se suspendió en
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metanol, Se añadió Pd al 10 % en peso/C (3 mg) y se burbujeó hidrógeno a través del sistema hasta que se determinó que la reacción se había completado por TLC (metanol al 5%/diclorometano). Se filtró la suspensión a través de Celite eluyendo con metanol/cloroformo y se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (13 mg, 57 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (CDCh) 8 12,40 (s a, 1 H), 10,37 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,37-7,28 (m, 3 H), 7,24-7,15 (m, 4 H), 6,79 (m, 2 H), 5,78 (s a, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,29 (m, 1 H), 4,16-4,09 (m, 2 H), 3,92 (dd, J= 11,6, 4,8 Hz, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 2,07-1,64 (m, 7 H); ES+ MS: 536 (M +1).
Ejemplo Z-38:
(4aS.6aS.14aS)-10-((r(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1am¡no)carbon¡l)-6-(2-met¡lprop¡l)-11,13-d¡oxo-
1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah¡drop¡r¡doH.2':4.51p¡raz¡nor1.2-a1quinazol¡n-12-olato de sodio racémico.
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a) [(1S,2R)-2-(hidrox¡met¡l)c¡clohex¡l]carbamato de 1,1 -dimetiletilo racémico. Clorhidrato de [(1R,2S,5S)-2-amino- 5-fenilc¡clohex¡l]metanol racémico (800 mg, 4,82 mmol) se disolvió en MeOH (40 ml) y se añadieron dicarbonato de bis(1,1 -dimetiletilo) (1,16 g, 5,30 mmol) y trietilamina (4 ml, 28,92 mmol) y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes a presión reducida, se añadió acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo el producto con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminaron los disolventes a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente 9:1 hexanos:acetato de etilo a acetato de etilo) dio [(1S,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]carbamato de 1,1 -dimetiletilo racémico (934 mg, 85 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (CDCla) 8 4,87 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 2 H), 3,26 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 1,73-1,48 (m, 5 H), 1,38 (s, 9 H), 1,27-1,15 (m, 3 H), 0,887 (m, 1 H).
b) [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1 -dimetiletilo racémico. A una solución de dimetilsulfóxido (0,2 ml, 2,88 mmol) en diclorometano (3 ml) a -78 °C se le añadió cloruro de oxalilo (0,72 ml, 1,44 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió [(1S,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]carbamato de 1,1 -dimetiletilo racémico (220 mg, 0,961 mmol) en diclorometano gota a gota y se agitó 10 minutos. Se añadió trietilamina (0,53 ml, 3,84 mmol) lentamente y se agitó la reacción a -78 °C durante una hora y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo el producto con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación de los disolventes a presión reducida proporcionó [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1 -dimetiletilo racémico (223 mg, cuantitativo) en forma de un aceite de color amarillo. RNM de 1H (CDCla) 8 9,61 (s, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 2,61 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,63-1,49 (m, 4 H), 1,37-1,16 (m, 12 H).
c) ((1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclohexilo)carbamato de 1,1 -dimetiletilo racémico. [(1S,2R)-2- formilciclohexil]carbamato de 1,1 -dimetiletilo racémico (223 mg, 0,982 mmol) se disolvió en dicloroetano y se añadieron 2-metilpropil)amina (0,15 ml, 1,47 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg, 1,37 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo el producto con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminaron los disolventes a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente diclorometano a hidróxido de amonio al 1% metanol al 19% diclorometano al 80%) proporcionó ((1S,2S)-2-{[(2- metilpropil)amino]metil}ciclohexilo)carbamato de 1,1 -dimetiletilo racémico (112 mg, 40 %) en forma de un aceite incoloro transparente. RNM de 1H (CDCh) 8 6,06 (s s, 1 H), 3,76 (s s, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 2,43-2,37 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,71-1,59 (m, 3 H), 1,44-1,32 (m, 14 H), 1,27-1,19 (m, 2 H), 0,866 (m, 6 H).
d) Clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclohexanamina racémico.
De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-3, etapa e, a partir de ((1S,2S)-2-{[(2-metil-propil)amino]metil} ciclohexilo)carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (112 mg, 0,394 mmol) se preparó clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2- metilpropil)amino]metil}ciclohexanamina (130 mg, > 100 %) en forma de un sólido de color blanco. RNM de 1H (metanol-d4/CDCh) 8 8,68-8,28 (m, 1 H), 3,62 (s s, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 2,83-2,78 (m, 3 H), 2,54 (s s, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,82-1,66 (m, 3 H), 1,53-1,39 (m, 5 H), 0,96 (m, 6 H), 0,766 (m, 1 H).
e) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-6-(2-metilprop¡l)-11,13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡]- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecah¡drop¡rido[T,2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racémica. De una forma similar a la descrita en Z-35, a partir de clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-
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metilpropil)amino1metil}ciclohexanamina racémico (130 mg, 0,508 mmol) y 16a (55 mg, 0,117 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)ox¡1- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5] pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (44 mg, 62 %) con una d.r. 12:1. RNM de 1H (CDCla) 8 10,46 (m, 1H), 8,33 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,37-7,24 (m, 4 H), 6,79 (m, 2 H), 5,30-5,23 (m, 2 H), 4,75-4,56 (m, 3 H), 4,23-4,09 (m, 3 H), 2,69-2,66 (m, 2 H), 2,21-1,98 (m, 3 H), 1,80 (m, 1 H), 1,71-1,33 (m, 6 H), 1,26-1,19 (m, 2 H), 0,810 (m, 3 H), 0,720 (m, 3 H); ES+ MS: 605 (M +1).
f) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-12-hidroxi-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-6-(2- metilpropil)-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5] pirazino[1,2- a]quinazolin-10-carboxamida racémica (39 mg, 0,064 mmol) y Pd al 10 % en peso/C (7 mg) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (36 mg, > 100 %) en forma de un sólido de color castaño. RNM de 1H (CDCla) 8 12,60 (s s, 1 H), 10,43 (s s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,77 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,49 (s s, 1 H), 4,30-4,13 (m, 2 H), 3,63-3,40 (m, 2 H), 2,88-2,71 (m, 2 H), 2,32-2,21 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,88-1,11 (m, 7 H), 0,830 (m, 3 H), 0,760 (m, 3 H); AP+ MS: 515 (M +1).
g) (4aS,6aS,14aS)-10-({[(2,4-difluorofenil)metil1aminolcarbonil)-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]quinazolin-12-olato de sodio racémico. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-1, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12- hidroxi-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-
a]quinazolin-10-carboxamida racémica (37 mg, 0,071 mmol) e hidróxido de sodio 1 N (0,07 ml) se preparó la compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (26 mg, 68 %). RNM de 1H (DMSO-dg) 8 10,73 (m, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 4,59-4,41 (m, 3 H), 4,28 (m, 2 H), 4,14 (s s, 1 H), 2,63-2,60 (m, 2 H), 1,98-1,61 (m, 5 H), 1,48-1,36 (m, 4 H), 0,997 (m, 3 H), 0,760 (m, 3 H), 0,660 (m, 2 H); AP+ MS: 515 (M +1 de ácido libre).
Ejemplo Z-39:
(6aR.7aS.11aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-1-h¡drox¡-2.13-d¡oxo-2.6a.7.7a,8.9.10.11.11a.13-decah¡dro-6H- p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1benz¡m¡dazol-3-carboxam¡da y ejemplo Z-40:
(6aS.7aS.11aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-1-h¡drox¡-2.13-d¡oxo-2.6a.7.7a,8.9.10.11.11a.13-decah¡dro-6H-
p¡r¡do[1.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1benz¡m¡dazol-3-carboxam¡da.
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a) (6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-2,13-dioxo-1-[(fenilmetil)oxi1-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-
6H-pirido[1',2':4,51 pirazino[1,2-a1 benzimidazol-3-carboxamida y (6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-2,13- dioxo-1-[(fenilmetil)oxi1-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a1benzimidazol-3- carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-2, a partir de [(1S,2S)-2-aminociclohexilo1amina (122 mg, 1,07 mmol) y 16a (200 mg, 0,426 mmol) se preparó (6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-2,13- dioxo-1-[(fenilmetil)oxi1-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a1benzimidazol-3- carboxamida (58 mg) y (6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-2,13-dioxo-1-[(fenilmetil)ox¡1- 2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a1benzimidazol-3-carboxamida (10,6 mg) después de separación de los diastereómeros usando cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 0-12 %/diclorometano). (6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-2,13-dioxo-1-[(fenilmetil)ox¡1-2,6a,
7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a1benzimidazol-3-carboxamida (principal): RNM de 1H (CDCls) 8 10,40 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,40-7,25 (m, 4H), 6,81 (m, 2 H), 5,32 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4,64-4,58 (m, 3 H), 4,21 (dd, J = 12,4, 3,2 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 2,73 (m, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 2,01-1,79 (m, 4 H), 1,36-1,24 (m, 4 H); ES+ MS: 535 (M+1). (6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4- difluorofenil)metil1-2,13-dioxo-1-[(fenilmetil)oxi1-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-
pirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a1benzimidazol-3-carboxamida (diastereómero secundario): RNM de 1H (CDCh) 8 10,33 (m, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,39-7,28 (m, 3 H), 6,79 (m, 2 H), 5,29 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,05 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 3,90-3,84 (m, 2 H), 3,07 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 1,90-1,51 (m, 4 H), 1,33-1,19 (m, 4 H); Los datos de EM coinciden con los de su diastereómero.
b) (Para el ejemplo Z-39). (6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-1-hidroxi-2,13-dioxo-2,6a,7,7a,8,9,10, 11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a1benzimidazol-3-carboxamida. De una forma similar a la
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descrita en el ejemplo Z-37, a partir del diastereómero secundario preparado en la etapa a (6aS,7aS,11aS)-N- [(2,4-difluorofenil)metil1-2,13-dioxo-1-[(fenilmetil)oxi1-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H- pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida (7 mg, 0,0131 mmol) y Pd al 10 % en peso/C (cantidad catalítica) se preparó (6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-1-hidroxi-2,13-dioxo-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13- decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida (2,8 mg, 48 %) después de purificación por HPLC. RNM de 1H (CDCls) 8 12,15 (s s, 1 H), 10,42 (s s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,01 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 3,96 (m, 1H), 3,06-2,93 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,60-1,13 (m, 4 H), 0,893-0,840 (m, 2 H); ES+ MS: 445 (M +1).
c) (Para el ejemplo Z-40). (6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1-hidroxi-2,13-dioxo-2,6a,7,7a,8,9,10, 11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37, a partir del diastereómero principal (30 mg, 0,0561 mmol) preparado en la etapa a y Pd al 10 % en peso/C (cantidad catalítica), (6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-1-hidroxi-2,13-dioxo- 2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida se preparó en forma de un sólido de color blanco (15 mg, 60 %) después de purificación por HPLC. RNM de 1H (metanol- d4/CDCla) 8 10,41 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 6,77 (m, 2 H), 4,77 (m, 1 H), 4,57 (m, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,87-1,84 (m, 2 H), 1,47-1,33 (m, 4 H); ES+ MS: 445 (M + 1).
Ejemplo Z-41:
(5aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-11-h¡drox¡-10.12-d¡oxo-1.2.3.4.5a.6.10,12.14.14a-decah¡drop¡r¡do[1.2-
a1p¡r¡do[1'.2':3,41¡m¡dazo[1.2-d1p¡raz¡n-9-carboxam¡da.
imagen93
a) (5aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxil-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-dec-
ah¡drop¡r¡do[1,2-a]p¡r¡do[1',2':3,4]¡midazo[1,2-d]p¡raz¡n-9-carboxam¡da. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-18, a partir de 16a (50 mg, 0,108 mmol) y clorhidrato [(2S)-2-piperidinilmetil1amina (50 mg, 0,269 mmol, fabricado de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-18) se preparó (5aS,14aS)-N-[(2,4- difluorofenil)metil1-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxi1-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirido[1,2- a1pirido[1',2':3,41¡midazo[1,2-d1pirazin-9-carboxamida (40 mg, 78 %). RNM de 1H (CDCla) 8 10,43 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,59-7,25 (m, 4 H), 6,81 (m, 2 H), 5,38 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,19 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4,654,62 (m, 2 H), 4,20 (dd, J = 12, 2,8 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,27
(m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 1,94-1,87 (m, 2 H), 1,77-1,58 (m, 2 H), 1,39-1,24 (m, 2 H);
ES+ MS: 535 (M +1).
b) (5aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-11-hidroxi-10,12-dioxo-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirido[1,2-
a1pirido[1',2':3,41¡midazo[1,2-d1pirazin-9-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37, a partir de (5aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxi1-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a- decahidropirido[1,2-a1pirido[1',2':3,41¡midazo[1,2-d1pirazin-9-carboxamida (18 mg, 0,0337 mmol) y Pd al 10 % en peso/C (cantidad catalítica) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13 mg, 87 %) después de purificación por HPLC. RNM de 1H (CDCh) 8 11,71 (s s, 1 H), 10,36 (s s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,64-4,57 (m, 2 H), 4,28 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,92-3,89 (m, 2 H), 3,22 (m, 1 H), 3,04
(m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 1,97-1,89 (m, 2 H), 1,78 (m, 1 H), 1,66-1,60 (m, 2 H), 1,43-1,36 (m, 2 H);
ES+ MS: 445 (M +1).
Ejemplo Z-42:
(4aR.14aR)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-9-h¡drox¡-8.10-d¡oxo-2.3.4.4a.5.6.8.10,14.14a-decah¡dro-1H-p¡r¡do[1.2-
c1p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-11-carboxam¡da.
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a) (2R)-2-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-3a, a partir de ácido (2R)-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-2-piperidincarboxílico (4,93 g, 18,75 mmol) se preparó (2R)-2- (hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (2,24 g, 48 %) en forma de un aceite que se solidificó hasta convertirse en un sólido de color blanco. 1H de RMN (CDCh) 8 7,36-7,26 (m, 5 H), 5,18-5,10 (m, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,84 (, m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 2,96 (s s, 1 H), 1,71-1,42 (m, 6 H).
b) (2R)-2-(cianometil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-3b, a partir de (2R)-2-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (1,09 g, 4,38 mmol) se preparó (2R)-2-({[(4- metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (1,05 g, 59 % de impureza con subproducto sin caracterizar) en forma de un aceite incoloro transparente, después se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-100 % -hexanos). Es necesario usar este material en la siguiente etapa tan pronto como sea posible o el rendimiento se deteriora drásticamente. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z- 3c, a partir de (2R)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (1,05 g, 2,61 mmol) y cianuro de sodio (383 mg, 7,82 mmol) se preparó (2R)-2-(cianometil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (171 mg, 25 %) en forma de un aceite de color amarillo. RnM de 1H (CDCh) 8 7,35-7,29 (m, 5 H), 5,13 (s, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,60 (m, 2 H), 1,82-1,67 (m, 4 H), 1,54-1,39 (m, 2 H).
d) (2R)-2-(2-aminoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-3d, a partir de (2R)-2-(cianometil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (171 mg, 0,663 mmol) se preparó (2r)-2-(2- aminoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (119 mg, 68 %) en forma de un residuo incoloro transparente. RNM de 1H (CDCla) 8 7,32-7,25 (m, 5 H), 5,08 (m, 2 H), 4,39 (s s, 1 H), 4,01 (s s, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,60-2,56 (m, 2 H), 1,95-1,86 (m, 3 H), 1,63-1,35 (m, 6 H).
e) {2-[(2R)-2-piperidinil]etil}amina. Se disolvió (2R)-2-(2-aminoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (119 mg, 0,454 mmol) en metanol y se añadió Pd al 10 % en peso/C (120 mg). Se burbujeó hidrógeno a través de la solución durante 15 minutos y la reacción se agitó a 101,32 KPa durante 18 horas hasta determinar por TLC que se ha completado (hidróxido de amonio al 1 %, metanol al 19 %, diclorometano al 80 %). La suspensión se filtró a través de Celite eluyendo con metanol y el filtrado se concentró cuidadosamente a presión reducida para proporcionar un líquido incoloro transparente (58 mg, cuantitativo). RNM de 1H (CDCla) 8 2,99 (m, 1 H), 2,712,66 (m, 2 H), 2,57-2,48 (m, 2 H), 1,72 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 2 H), 1,48-1,42 (m, 2 H), 1,35-1,25 (m, 2 H), 1,05 (m, 1 H).
f) (4aR,4aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-
pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de 16a (50 mg, 0,106 mmol) y {2-[(2R)-2-piperidinil]etil}amina (58 mg, 0,454 mmol)se preparó (4aR,14aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro- 1H-pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida (47 mg, 81 %). RNM de 1H (CDCh) 8 10,50 (s s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,60 (s, 2 H), 7,38-7,24 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 5,29-5,22 (m, 2 H), 4,66-4,56 (m, 3
H), 4,30 (m, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 3,78 (s s, 1 H), 2,86-2,80 (m, 2 H), 2,18 (s s, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,68-1,36 (m, 6
H), 1,23 (s s, 2 H); ES+ MS: 549 (M +1).
g) (4aR,14aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-9-hidroxi-8,10-dioxo-2,3,4,4a,5,6, 8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-
c) pirido[1',2':4,5] pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37, a
partir de (4aR,14aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro- 1H-pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida (47 mg, 0,0857 mmol) y una cantidad catalítica de Pd al 10.% en peso/C se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19 mg, 54 %) después de purificación por HPLC. RNM de 1H (CDCh) 8 10,49 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,67-4,56 (m, 3 H), 4,41 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,93 (s, 1 H), 2,94-2,87 (m, 2 H), 2,28 (s s, 1 H),
2,01 (m, 1 H), 1,68-1,54 (m, 4 H), 1,44 (m, 1 H), 1,29-1,23 (m, 3 H), 0,850 (m, 1 H); ES+ MS: 459 (M +1).
Ejemplo Z-43:
(4R12aft)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-7-hidroxi-4-metil-1-(3-metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-
octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
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a) Se preparó diclorhidrato de [(3R)-3-am¡nobut¡l](3-met¡lbut¡l)amina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-32. RNM de 1H (400 MHz, CDCla/CDaOD) 8 0,87 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 1,32 (m, 3H), 1,61 (m, 3H), 2,102,20 (m, 2H), 2,90-3,04 (m, 4H), 3,45 (m, 1H), 8,23 (s, < 1 H), 8,96 (s, < 1 H)._
b) (4R,12aR)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(3-met¡lbut¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidropirido^'^'^^pirazinon^-a^irimidin^-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg, 0,085 mmol) y se hizo reaccionar [(3R)-3- ammobutil^-metilbutiOamina libre (46 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar ^R.^a^-N-^^-difluorofemOmetNH-metiM-^-metNbutN^-dioxo^-KfemlmetiOoxiH^^^^A^.^a- octahidropirido^'^'^^pirazinon^-a^irimidin^-carboxamida (44 mg, 90 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4R,12aR)-N-[(2,4- d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(3-met¡lbut¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-
octahidropindo^'^'^^pirazinon^-a^irimidin^-carboxamida (11 mg, 30 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RNM de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24-1,36 (m, 5H), 1,47-1,53 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,36-2,43 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,77-2,92 (m, 2H), 4,16-4,26 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,62-4,64 (m, 2H), 4,95-5,02 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 10,43 (m, 1H), 12,54 (s, 1H); ES+ MS: 489 (M+1).
Ejemplo Z-44:
(4S.12aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octahidropindoH'^'^^lpirazinoH^-alpirimidin^-carboxamida.
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a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-am¡nobut¡l](1-met¡let¡l)am¡na de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-29. RNM de 1H (400 MHz, CDCls/CDsOD) 8 1,20-1,25 (m, 9H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,203,29 (m, 2H), 8,04 (s, < 1 H), 8,64 (s, < 1 H).
b) (4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidropirido^'^'^^pirazinon^-aprimidin^-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (60 mg, 0,13 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](1- metiletil)amina en forma de base libre (55 mg, 0,42 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (40 mg, 57 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidropirido^'^'^^pirazino^^-a^irimidin^-carboxamida (17 mg, 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RNM de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,58 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,81-2,86 (m, 1H), 3,11-3,18 (m, 1H), 4,17 (dd, J= 3,0, 13,8 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 3,2, 14,0 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,59-4,69 (m, 2H), 4,97-5,00 (m, 1H), 6,776,83 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,50 (m, 1H), 12,55 (s, 1H); ES+ MS: 461 (M+1).
Ejemplo Z-45:
(4S.12aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(3-met¡lbut¡l)-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octahidropindoH'^'^^lpirazinoH^-alpirimidin^-carboxamida.
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a) Se preparó diclorhidrato de [^S^-aminobutil^-metilbutiOamina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-32. RNM de 1H (400 MHz, CDCla/CDaOD) 8 0,86 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,58 (m,
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3H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,87-2,99 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 8,15 (s, < 1 H), 8,87 (s, < 1 H).
b) (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(3-met¡lbut¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-
octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (0,10o g, 0,21 mmol) y [(3S)-3-am¡nobut¡l](3- met¡lbut¡l)am¡na en forma de base l¡bre (0,104 g, 0,66 mmol) se h¡c¡eron reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (4S,12aS)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-1-(3-met¡lbut¡l)-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (88 mg, 72 %) en forma de una película. Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(3-met¡lbut¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (55 mg, 74 %). RNM de 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,24-1,37 (m, 5H), 1,45-1,53 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,372,44 (m, 1H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 2H), 4,22-4,29 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,62-4,63 (m, 2H), 4,97-5,00 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,48 (m, 1H), 12,53 (s, 1H); ES+ MS: 489 (M+1).
Ejemplo Z-46:
(4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1-(3-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12a- octah¡drop¡r¡doH'.2':4.51p¡raz¡noH .2-a1p¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da.
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a) {(1S)-1-met¡l-3-[(3-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)am¡no]prop¡l}carbamato de 1,1 -d¡met¡let¡lo. Se preparó la d¡am¡na proteg¡da usando un proced¡m¡ento mod¡f¡cado del descr¡to en el ejemplo Z-32. Una soluc¡ón de [(1S)-3-am¡no-1- met¡lprop¡l]carbamato de 1,1-d¡met¡let¡lo (0,296 g, 1,6 mmol) y 3-p¡r¡d¡ncarbox¡aldehído (120 ml, 1,3 mmol) en una mezcla 1:1 de d¡cloroetano anh¡dro y tetrah¡drofurano (10 ml) se trató con ác¡do acét¡co (374 ml, 6,6 mmol) y se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro (0,444 g, 2,1 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 2 horas. El resultante se somet¡ó a un proced¡m¡ento de tratam¡ento y pur¡f¡cac¡ón como el que se descr¡be en el ejemplo Z-32 para dar {(1S)-1-met¡l-3-[(3-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)am¡no]prop¡l}carbamato de 1,1 -d¡met¡let¡lo (0,245 g, 66%) en forma de un ace¡te transparente. RNM de 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,461,54 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 2H), 3,73- 3,80 (m, 3H), 4,86 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,53 (m, 1H).
b) SE preparó d¡clorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l](3-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)am¡na de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-29.
c) (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1-(3-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12a- octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (60 mg, 0,13 mmol) y [(3S)-3-am¡nobut¡l](3- p¡r¡d¡n¡lmet¡l)am¡na en forma de base l¡bre (83 mg, 0,47 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (4S,12aS)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1-(3-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (72 mg, 95%) en forma de una película. Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1-(3-p¡r¡d¡n¡lmet¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12a- octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (34 mg, 56%) en forma de un sól¡do blanquec¡no. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43-1,47 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,60-2,92 (m, 2H), 3,53 (d, J = 14,0 Hz, 1H). 3,82 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,23-4,31 (m, 2H), 4,55-4,64 (m, 3H), 5,06-5,11 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,39 (m, 1H), 12,5 (s, 1H); ES+ MS: 510 (M+1).
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í4S.12aS)-1-c¡cloprop¡l-A/-rí2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-7-h¡drox¡-4-met¡l-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidro-
p¡r¡doH'.2':4.51p¡raz¡noH.2-a1p¡riiTi¡d¡n-9-carboxaiTi¡da.
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a) [(1S)-1-met¡l-3-oxoprop¡l]carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo. A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de [(1S)-2-c¡ano-1- met¡let¡l]carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo (0.656 g. 3.56 mmol) en éter anh¡dro enfr¡ado a -40 °C se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón 1.0 M de h¡druro de d¡¡sobut¡lalum¡n¡o en hexanos (14.2 ml. 14.2 mmol) durante 20 m¡nutos. Se cont¡nuó ag¡tando a esta temperatura durante otros 20 m¡nutos. La soluc¡ón de color amar¡llo se ¡nact¡vó con sal de Rochelle y el resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Los sól¡dos se f¡ltraron a través de cel¡te y se aclararon con EtOAc. Los orgán¡cos se lavaron con salmuera. se concentraron y se somet¡eron a cromatografía ultrarráp¡da (EtOAc al 10-100 %/hexanos) para dar [(1S)-1-met¡l-3-oxoprop¡l]carbamato de 1.1- d¡met¡let¡lo (0.193 g. 30 %) en forma de un ace¡te transparente. RMN de 1H (400 MHz. CDCh) 8 1.22 (d. J = 6.8 Hz. 3H). 1.41 (s. 9H). 2.53-2.65 (m. 2H). 4.08-4.13 (m. 1H). 4.63 (m. 1H). 9.74-9.75 (m. 1H).
b) [(1S)-3-(c¡cloprop¡lam¡no)-1-met¡lprop¡l]carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo. Se preparó la d¡am¡na proteg¡da usando un proced¡m¡ento mod¡f¡cado del descr¡to en el ejemplo Z-32. Una soluc¡ón de [(1S)-1-met¡l-3- oxoprop¡l]carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo (0.178 g. 0.95 mmol) y c¡cloprop¡lam¡na (197 ml. 2.85 mmol) en d¡cloroetano anh¡dro (10 ml) se trató con ác¡do acét¡co (272 ml. 4.8 mmol) y se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (0.444 g. 2.1 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 20 horas. El resultante se somet¡ó a un proced¡m¡ento de tratam¡ento y pur¡f¡cac¡ón como el descr¡to en el ejemplo z-32 para dar [(1S)-3- (c¡cloprop¡lam¡no)-1-met¡lprop¡l]carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo (0.136 g. 63%) en forma de un ace¡te transparente. RMN de 1H (400 MHz. CDCla) 8 0.32-0.42 (m. 4H). 1.12 (d. J= 6.8 Hz. 3H). 1.39-1.51 (m. 10H). 1.58-1.92 (m. 2H). 2.05-2.10 (m. 1H). 2.67-2.80 (m. 2H). 3.71 (m. 1H). 4.78 (m. 1H).
c) Se preparó d¡clorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l]c¡cloprop¡lam¡na de una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-29. RMN 1H (400 MHz. CDCla/CDaOD) 8 0.70-0.75 (m. 2H). 0.90-0.94 (m. 2H). 1.18 (d. J= 6.8 Hz. 3H). 1.841.94 (m. 1H). 1.97-2.05 (m. 1H). 2.49-2.54 (m. 1H). 2.99-3.04 (m. 2H). 3.23-3.28 (m. 1H).
d) (4S.12aS)-1-c¡cloprop¡l-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡drop¡r¡do [1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (80 mg. 0.17 mmol) y [(3S)-3-am¡nobut¡l]c¡cloprop¡lam¡na en forma de base l¡bre (75 mg. 0.59 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (4S,12aS)-1-c¡cloprop¡l-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12a- octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (74 mg. 80%) en forma de una película. Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (4S.12aS)-1- c¡cloprop¡l-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡drop¡r¡do [1'.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (32 mg. 52%) en forma de un sól¡do blanquec¡no. RMN de 1H (400 MHz. CDCla) 8 0.37-0.54 (m. 3H). 0.64-0.70 (m. 1H). 1.35 (d. J = 7.2 Hz. 3H). 1.45-1.49 (m. 1H). 1.76-1.80 (m. 1H). 2.03-2.12 (m. 1H). 2.86-2.93 (m. 1H). 2.99-3.04 (m. 1H). 4.30 (dd. J = 4.0. 13.6 Hz. 1H). 4.49-4.67 (m. 4H). 5.00-5.07 (m. 1H). 6.75-6.82 (m. 2H). 7.32-7.36 (m. 1H). 8.28 (s. 1H). 10.49 (m. 1H). 12.53 (s. 1H); ES+ MS: 459 (M+1).
Ejemplo Z-48:
í4S.12aS)-N-rí2.4-d¡fluorofen¡l)met¡n-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-r2-ímet¡lox¡)et¡n-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
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a) Diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil][2-(metiloxi)etil]amina. Se preparó la diamina protegida ((1S)-1-metil-3-{[2- (metiloxi)etil]amino}propil)carbamato de 1,1-dimetiletilo de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47. Posteriormente se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil][2-(metiloxi)etil]amina de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-29. RMN de 1H (400 MHz, CDCh/CDaOD) 8 1,21 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,98-3,05 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,26-3,31 (m, 4H), 8,06 (s, < 1 H), 8,81 (s, < 1 H).
b) (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-[2-(metiloxi)etil]-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (60 mg, 0,13 mmol) y [(3S)-3-aminobutil][2- (metiloxi)etil]amina en forma de base libre (53 mg, 0,37 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-1-[2-(metiloxi)etil]-6,8-dioxo-7-[(fenil-metil)oxi]- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidina-9-carboxamida (47 mg, 63 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-[2-(metiloxi)etil]-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (38 mg, 97%) en forma de un sólido blanquecino. RMN de "H (400 MHz, CDCla) 8 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,67-2,70 (m, 1H), 2,81-2,92 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 1H), 3,30-3,37 (m, 4H), 3,58-3,63 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 3,4, 14,2 Hz, 1H), 4,504,59 (m, 1H), 4,62-4,65 (m, 3H), 5,00-5,03 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,54 (s, 1H); ES+ MS: 477 (M+1).
Ejemplo Z-49:
(3aS.5aS.13aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-11-h¡drox¡-5-(2-met¡lprop¡l)-10.12-d¡oxo-2.3,3a.4.5.5a.6.10.12.13a-
decah¡dro-1H-c¡clopenta[e1p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da racémica.
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a) Clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclopentanamina racémico. De una forma similar a la del ejemplo Z-18a-c, a partir de ácido (1R,2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)ciclopentanocarboxílico racémico (255 mg, 1,11 mmol) se preparó [(1S,2S)-2-(aminometil)ciclopentil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (153 mg, 64 % durante 3 etapas) en forma de un residuo de color verde claro. La amidación reductiva con isobutiraldehído seguido de desprotección como se describe en Z-38 etapas c y d respectivamente, dio clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclopentanamina racémico (105 mg, 39 % durante 5 etapas a partir del aminoácido). RMN de 1H (metanol-c^/CDC^) 8,90 (s s, <1 H), 8,64 (s s, <1 H), 8,28 (m, 1 H), 3,97 (s s, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,83-2,69 (m, 3 H), 2,18-1,69 (m, 7 H), 0,996 (m, 6 H).
b) (3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11-hidroxi-5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a- decahidro-1H-ciclopenta[e]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclopentanamina racémico 105 mg, 0,434 mmol) y 16a (56 mg, 0,119 mmol) se preparó (3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]- 5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-l1-[(fenilmetil)oxi]-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,l3a-decahidro-1H-
ciclopenta[e]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida racémica (52 mg, 74%). Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. En consecuencia, a partir de (3aS,5aS,l3aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-11-[(fenil-metil)oxi]- 2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-decahidro-1H-ciclopenta[e]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida racémica (48 mg, 0,081 mmol) y Pd al 10%/C (cantidad catalítica), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco después de purificación por HPLC (30 mg, 75%). RMN de 1H (CDCh) 12,59 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H), 828 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,83 (s, 1 H), 4,63-4,58 (m, 3 H), 4,29 (m, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,46-2,32 (m, 3 H), 2,15-2,09 (m, 2 H), 1,85-1,61 (m, 5 H), 1,39 (m, 1 H), 0,88 (m, 6 H); ES+ MS: 501 (M +1).
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(3R11aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-3-et¡l-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-alp¡r¡do[1.2-
dlp¡raz¡n-8-carboxam¡da.
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El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg. 0.09 mmol) y (2R)-2-am¡no-1-butanol (0.02 ml. 0.21 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3R.11aS)-A/-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-3-et¡l-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡l-2.3.5.7.11.11a-
hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-alp¡r¡do[1.2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (40 mg. 93%). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3R.11aS)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-3-et¡l-6-h¡drox¡-5.7- d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (30 mg. 91%) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (CDCla) 6 11.49 (s. 1 H). 10.28 (m. 1 H). 8.35 (s. 1 H). 7.34 (m. 1 H). 6.79 (m. 2). 5.30 (m. 1 H). 4.62 (m. 2 H). 4.45-4.32 (m. 3 H). 3.93-3.86 (m. 2 H). 2.11 (m. 1 H). 1.65 (m. 1 H). 0.98 (t. J= 7.6 Hz. 3 H); ES+ MS: 420 (M +1).
Ejemplo Z-51:
(4aS.6aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-12-h¡drox¡-6-[2-(4-morfol¡n¡l)et¡ll-11.13-d¡oxo- 1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-alqu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racém¡ca.
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a) [(1S.2R)-2-form¡lc¡clohex¡llcarbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo racém¡co. A cont¡nuac¡ón un proced¡m¡ento alternat¡vo para el proporc¡onado en el ejemplo Z-38b: A una soluc¡ón de peryodano de Dess-Mart¡n (564 mg. 1.33 mmol) en d¡clorometano se le añad¡ó [(1S.2R)-2-(h¡drox¡met¡l)c¡clohex¡llcarbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo racém¡co (305 mg. 1.33 mmol. véase el ejemplo Z-38a) gota a gota en forma de una soluc¡ón en d¡clorometano. La reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente hasta que se juzgó completada por TLC (1:1 hexanos:acetato de et¡lo t¡nc¡ón KMnO4). La reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ones de b¡carbonato de sod¡o acuoso y de t¡osulfato de sod¡o. se extrajo con d¡clorometano y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o. La cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente acetato de et¡lo al 0-50% /hexanos) d¡o [(1S.2R)-2- form¡lc¡clohex¡llcarbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo racém¡co (280. 93%). Véase el ejemplo Z-38b para los datos de RMN.
b) Clorh¡drato de {[(1S.2S)-2-am¡noc¡clohex¡lolmet¡l}[2'(4-morfol¡n¡l)et¡llam¡na racém¡co. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-38c-d a part¡r de [(1S.2R)-2-form¡lc¡clohex¡llcarbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo racém¡co (78 mg. 0.344 mmol. preparado usando el proced¡m¡ento del ejemplo Z-38b) y [2-(4-morfol¡n¡l)et¡llam¡na (67 mg. 0.515 mmol) se preparó clorh¡drato de {[(1S.2S)-2-am¡noc¡clohex¡llmet¡l}[2-(4-morfol¡n¡l)et¡llam¡na racém¡co (95 mg. 78% durante 2 etapas) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (metanol-dVCDCh) 8.18 (s s. 1 H). 3.84-3.493 (m. 11 H). 3.19-3.119 (m. 5 H). 2.42 (m. 1 H). 2.11 (s s. 2 H). 1.87-1.17 (m. 10 H).
c) 4aS.6aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-12-h¡drox¡-6-[2-(4-morfol¡n¡l)et¡ll-11.13-d¡oxo- 1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-alqu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racém¡ca. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-35. a part¡r de clorh¡drato de {[(1S.2S)-2-am¡noc¡clohex¡lolmet¡l}[2- (4-morfol¡n¡l)et¡llam¡na racém¡co (95 mg. 0.272 mmol) y 16a (45 mg. 0.0957 mmol) se preparó 4aS.6aS.14aS)-N- [(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-6-[2-(4-morfol¡n¡l)et¡ll-11.13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡l-1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a- dodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-alqu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racém¡ca (27 mg. 43%). Este mater¡al se desproteg¡ó en una segunda etapa s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo Z-37. A part¡r de (4aS.6aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-6-[2-(4-morfol¡n¡l)et¡ll-11.13-d¡oxo-12-[(fen¡l-met¡l)ox¡l-
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1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (27 mg, 0,0408 mmol) y Pd al 10%/C (1 mg) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC. RMN de 1H (CDCls) 12,30 (s s, <1 H), 10,41 (s s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 6,78 (m, 2 H), 4,76 (m, 1 H), 4,62-4,54 (m, 3 H), 4,29 (m, 2 H), 3,65 (m, 4 H), 3,01 (m, 1 H), 2,76 (m, 2 H), 2,58-2,42 (m, 7 H), 2,21 (m, 1 H), 1,89-1,23 (m, 8 H); ES+ MS: 572 (M +1).
Ejemplo Z-52:
(3aR,5aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-11-hidroxi-10,12-dioxo-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a- decah¡droc¡clopenta[d1p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[2,1-b1[1.31oxaz¡n-9-carboxam¡da racémica.
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a) [(1S,2R)-2-(hidroximetil)ciclopentil1carbamato de 1,1 -dimetiletilo racémico. Ácido (1R,2S)-2-({[(1,1- dimetiletil)ox¡1carbonil}amino)ciclopentanocarboxílico racémico (22 mg, 0,096 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano y se situó en un baño de hielo-agua. Se añadió trietilamina, seguido de la adición lenta de cloroformiato de metilo. La reacción se agitó diez minutos en el baño de hielo y se añadió borohidruro de sodio. Después se añadió lentamente metanol y se agitó de forma continua durante dos horas mientras finalizaba el baño con hielo. Se añadió hidrogeno sulfato de potasio 1 M, la reacción se concentró parcialmente y se extrajo el producto con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación de los disolventes a presión reducida proporcionó [(1S,2R)-2- (hidroximetil)ciclopentil1carbamato de 1,1 -dimetiletilo racémico (25 mg, >100%). RMN de 1H (CDCla) 4,50 (s s, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,54 (m. 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 1,64 (m, 3 H), 1,52 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 1,11 (m, 2 H).
b) Clorhidrato de [(1R,2S)-2-aminociclopentil1metanol racémico. De una forma similar a la descrita en el ejemplo, a partir de [(1S,2R)-2-(hidroximetil)ciclopentil1carbamato de 1,1 -dimetiletilo racémico y HCl 4 N se preparó clorhidrato de [(1R,2S)-2-aminociclopentil1metanol racémico (20 mg, cuantitativo). rMn de 1H (metanol-d4- CDCls) 7,76 (s s, <1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,61- 3,28 (m, 3 H), 2,27 (s s, 1 H), 2,01 (m, 2,01 (m, 1 H), 1,74-1,70 (m, 2 H), 1,56-1,42 (m, 2 H), 1,16 (s s, 1 H), 1,05 (s s, 1 H).
c) (3aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-11-hidroxi-10,12-dioxo-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a- decahidrociclopenta[d1pirido[1',2':4,51pirazino[2,1-b1[1,31oxazin-9-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de [(1R,2S)-2-aminociclopentil1metanol racémico (20 mg, 0,132 mmol) y 16a (24 mg, 0,051 mmol) se preparó (3aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-10,12-dioxo-11- [(fenilmetil)oxi1-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-decahidrociclopenta[d1pirido[1',2':4,51pirazino[2,1-b1[1,31oxazin-9- carboxamida racémica (7 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanco. Este material se desprotegió en una segunda etapa similar a la del procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. Por tanto, a partir de (3aR,13aS)-N- [(2,4-difluorofenil)metil1-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxi1-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-decahidrociclopenta[d1pirido [1',2':4,51pirazino[2,1-b1[1,31 oxazin-9-carboxamida racémica (7 mg, 0,012 mmol) y Pd al 10%/C (1 mg), se preparó (3aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-11-hidroxi-10,12-dioxo-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-decahidrociclo- penta[d1pirido[1',2':4,51pirazino[2,1-b1[1,31oxazin-9-carboxamida racémica (4 mg, 72%) sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCls) 12,20 (s s, 1 H), 10,37 (s s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,16 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 4,64 (m, 2 H), 4,28 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 2,49-2,20 (m, 2 H), 1,891,58 (m, 4 H), 0,936-0,840 (m, 1 H); ES+ MS: 446 (M +1).
Ejemplo Z-53:
(4aS.6aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-6-met¡l-11.13-d¡oxo-1.2.3,4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-
dodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racémica.
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a) Clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminocidohexil]metil}metilamina racémico. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-38c-d a partir de [(1S,2R)-2-formilcidohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (0,410 mmol) y metilamina (0,5 ml de una solución en tetrahidrofurano 2 M) se preparó clorhidrato de {[(1S,2S)-2- aminociclohexil]metil}metilamina racémico en dos etapas en forma de un sólido de color blanco (46 mg, 53 % 2 etapas). RMN de 1H (metanol-d^CDCla) 9,05 (s s,<1 H), 8,72 (s s, < 1 H), 8,24 (s s, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 2,85 (s s, 1H), 2,66 (s s, 4 H), 2,38 (s s, 1 H), 2,07-1,83 (m, 2 H), 1,67-1,14 (m, 6 H).
b) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-metil-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}metilamina racémico (46 mg, 0,215 mmol) y 16a (35 mg, 0,0744 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-metil-11,13-dioxo-12- [(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidro-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10- carboxamida racémica (17 mg, 41%) en forma de un sólido de color blanco. Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37.
Por lo tanto, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-metil-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (17 mg, 0,0302 mmol) y Pd al 10 %/C (1 mg) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9 mg, 64%).
RMN de 1H (CDCl3) 10,44 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,78 (m, 1 H), 4,62 (s s, 2 H), 4,29 (s s, 2 H), 3,41 (s, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,35-2,25 (m, 4 H), 1,90-1,74 (m, 2 H), 1,67-1,24 (m, 6 H); ES+ MS: 473(M +1).
Ejemplo Z-54:
(4aS.6aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-6-[2-(met¡lox¡)et¡l1-11.13-d¡oxo-1.2.3,4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a- dodecah¡drop¡r¡do[1',2':4.51p¡raz¡no[1. 2-a]qu¡nazol¡n-10-carboxamida racémica.
imagen106
a) Clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}[2-(metiloxi) etil] amina racémico.
De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-38c-d a partir de [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1- dimetiletilo racémico (93 mg, 0,410 mmol) y [2-(metiloxi)etil]amina (0,05 ml, 0,615 mmol) se preparó en dos etapas clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}[2-(metiloxi)etil]amina racémico (63 mg, 60% 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (metanol-^/CDCh) 9,02 (s s, <1 H), 8,78 (s s, <1, H), 8,29 (s s, 1 H), 3,69 (s s, 2 H), 3,46)s, 3 H), 3,36-3,18 (m, 4 H), 2,97 (s s, 1 H), 2,46 (s s, 1 H), 1,86-1,40 (m, 8 H).
b) 4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-[2-(metiloxi)etil]-11,13-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}[2- (metiloxi)etil]amina racémico (63 mg. 0,244 mmol) y 16a (40 mg, 0,0851 mmol) se preparó 4aS,6aS,14aS)-N- [(2,4-difluorofenil)metil]-6-[2-(metiloxi)etil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecahidropirido[1',2':4,5] pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (44 mg, 81%) en forma de un sólido de color blanco. Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. Por lo tanto, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-[2-(metiloxi)etil]-11,13-dioxo- 12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-car- boxamida racémica (44 mg, 0,0726 mmol) y Pd al 10 %/C (1 mg) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (37 mg, cuantitativo). RMN 1H (CDCl3) 12,60 (s s, 1 H), 10,47 (m, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,81 (m, 1 H), 4,64 (m 3 H), 4,51 (m, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,19 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,67 (2m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 1,91-1,78 (m, 2 H), 1,671,52 (m, 4 H), 1,46-1,24 (m, 3 H); ES+ MS: 517 (M +1).
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(4aS.6aS.14aS)-6-[2-(acet¡lam¡no)et¡l1-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-11.13-d¡oxo- 1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racémica.
imagen107
a) Clorh¡drato de N-[2-({[(1S.2S)-2-am¡noc¡clohex¡l1met¡l}am¡no)et¡l1acetam¡da racém¡co. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-38c-d a part¡r de [(1S.2R)-2-form¡lc¡clohex¡l1carbamato de 1.1-d¡met¡let¡lo racém¡co (93 mg. 0.41 mmol) y N-(2-am¡noet¡l)acetam¡da (63 mg. 0.615 mmol). se preparó clorh¡drato de N-[2-({[(1S.2S)-2- am¡noc¡clohex¡l1met¡l}am¡no)et¡l1acetam¡da racém¡co en dos etapas en forma de un sól¡do de color blanco (82 mg). 71 % 2 etapas). RMN de 1H (metanol-d^CDCla) 8.86 (s s. 1 H). 8.29 (s s. 1 H). 3.62-3.51 (m. 3 H). 3.40-3.28 (m. 4 H). 3.22-2.93 (m. 3 H). 2.47 (m. 1 H). 2.08-2.06 (m. 4 H). 1.83-1.75 (m. 2 H). 1.56-1.44 (m. 3 H). 1.23 (m. 1 H).
b) (4aS.6aS.14aS)-6-[2-(acet¡lam¡no)et¡l1-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-11.13-d¡oxo- 1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racém¡ca. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-35. a part¡r de clorh¡drato de N-[2-({[(1S.2S)-2- am¡noc¡clohex¡l1met¡l}am¡no)et¡l1acetam¡da racém¡ca (82 mg. 0.349 mmol) y 16a (50 mg. 0.106 mmol) se preparó el compuesto del título (24 mg. 36 %). Este mater¡al se desproteg¡ó en una segunda etapa s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo Z-37. Por tanto. a part¡r de (4aS.6aS.14aS)-6-[2-(acet¡lam¡no)et¡l1-N-[(2.4- d¡fluorofen¡l)met¡l1-11.13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51 p¡raz¡no[1.2-a1qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racém¡ca (24 mg. 0.0379 mmol) y Pd al 10 %/C (1 mg) se preparó el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco después de pur¡f¡cac¡ón por HPLC. RMN 1H (CDCh) 12.59 (s. 1 H). 10.44 (s. 1 H). 8.35 (s. 1 H). 7.32 (m. 1 H). 6.79 (m. 2 H). 5.86 (s. 1 H). 4.78 (m. 1 H). 4.61-4.50 (m. 3 H). 4.30 (m. 1 H). 3.35 (m. 1 H). 3.18 (m. 1 H). 2.96 (m. 1 H). 2.76 (m. 2 H). 2.48 (m. 1 H). 2.19 (m. 1 H). 1.89-1.23 (m. 12 H); ES+ MS: 544 (M +1).
Ejemplo Z-56:
(3S.11aR)-M(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-et¡l-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-
d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
imagen108
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg. 0.09 mmol) y (2S)-2-am¡no-1-butanol (0.1 ml) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-et¡l-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3. 5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2- a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (39 mg. 90 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3S.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-et¡l-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a- hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (37 mg. 99 %) en forma de un sól¡do teñ¡do de blanco. RMN de 1H (CDCl3) 6 11.47 (s. 1 H). 10.26 (m. 1 H). 8.35 (s. 1 H). 7.32 (m. 1 H). 6.77 (m. 2). 5.29 (m. 1 H). 4.60 (m. 2 H). 4.47-4.32 (m. 3 H). 3.93-3.85 (m. 2 H). 2.08 (m. 1 H). 1.68 (m. 1 H). 0.95 (t. J = 7.6 Hz. 3 H); ES+ MS: 420 (M +1).
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(3S.11affl-3-but¡l-A/Í(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡droÍ1.31oxazoloÍ3.2-a1p¡ridoÍ1.2-
dlpirazin-8-carboxamida.
imagen109
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg. 0.09 mmol) y (2S)-2-amino-1-hexanol (1O0 mg) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3S.11aR)-3-but¡l-W-Í(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-5.7-d¡oxo-6-Í(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxa- zoloÍ3.2-a1piridoÍ1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (43 mg. 94 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3S.11aR)-3-but¡l-A/-Í(2.4-difluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo- 2,3,5,7,11,11a-hexah¡droí1,3]oxazoloÍ3,2-a]p¡r¡doÍ1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (33 mg. 92 %) en forma de un sólido teñido de blanco. RMN de 1H (CDCl3) 6 11.48 (s. 1 H). 10.27 (s. 1 H). 8.36 (s. 1 H). 7.31 (m. 1 H). 6.77 (m. 2). 5.28 (m. 1 H). 4.59-4.36 (m. 5 H). 3.83 (m. 2 H). 2.08 (m. 1 H). 1.58 (m. 1 H). 1.39-1.23 (m. 4 H). 0.90 (t. J = 6.8 Hz. 3 H); ES+ MS: 448 (M+1).
Ejemplo Z-58:
(3S.11affl-N-Í(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-Í(4-h¡drox¡fenil)met¡l1-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-
hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡razin-8-carboxam¡da
imagen110
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg. 0.09 mmol) y 4-Í(2S)-2-amino-3-hidrox¡prop¡l1fenol (43 mg. 0.21 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3S.11aR)-A/-Í(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-[(4-h¡drox¡fen¡l)met¡l1-5.7-d¡oxo-6-
Í(fen¡lmet¡l)ox¡]-2,3,5,7,11,11a-hexah¡droÍ1,3]oxazoloÍ3,2-a]p¡r¡doÍ1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (10 mg. 20 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 y se purificó por HPLC preparativa para dar (3S.11aR)-W-Í(2.4-d¡fluorofenil)met¡l1-6-h¡drox¡-3-Í(4-h¡drox¡fen¡l)met¡l1-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-
hexah¡droÍ1,3]oxazoloÍ3,2-a]p¡r¡doÍ1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (7 mg. 63 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CD3OD) 6 10.43 (m. 1 H). 8.34 (s. 1 H). 7.33 (m. 1 H). 7.00 (d. J = 8.4 Hz. 2 H). 6.82 (m. 2 H). 6.71 (d. J = 8.4 Hz. 2 H). 5.05 (m. 1 H). 4.67-4.57 (m. 4 H). 4.21 (dd. J = 8.8. 7.2 Hz. 1 H). 3.94 (dd. J = 8.8. 6.4 Hz. 1 H). 3.21 (dd. J = 13.2. 3.2 Hz. 1 H). 2.90 (dd. J = 13.6. 8.8 Hz. 1 H); ES+ MS: 498 (M+1).
Ejemplo Z-59:
(4S.12aS)-1-ciclobutil-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxamida.
imagen111
a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-am¡nobut¡l1ciclobut¡lam¡na de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47. RMN de 1H (400 MHz. CDCl3/CD3OD) 6 1.23 (d. J= 6.4 Hz. 3H). 1.69-2.26 (m. 8H). 2.83 (m. 2H). 3.31-3.33 (m. 1H). 3.55 (m. 1H). 8.08 (s. <1H). 9.07 (s. <1H).
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b) (4S,12aS)-1-c¡clobut¡l-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-oc-
tahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (80 mg, 0,17 mmol) y [(3S)-3- am¡nobut¡l]c¡clobut¡lam¡na en forma de base libre (96 mg, 0,68 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-1-c¡clobut¡l-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-4-metil-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡dro-p¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (68 mg, 70 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-1-c¡clobut¡l-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)metil]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (57 mg, 100 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46-1,70 (m, 4H), 1,91-2,12 (m, 4H), 2,52 (m, 1H), 2,90-2,93 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 4,16-4,29 (m, 3H), 4,57-4,66 (m, 2H), 4,99-5,05 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 12,51 (s, 1H); ES+ MS: 473 (M+1).
Ejemplo Z-60:
(4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12a-
octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
imagen112
a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobut¡l]tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡lam¡na de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3/CD3OD) 8 1,21 (d, J = 6,4 Hz , 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,56-2,61 (m, 4H), 2,92-2,98 (m, 3H), 3,27-3,31 (m, 1H), 8,05 (s, <1H), 8,90 (s, <1H).
b) (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡droxi-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-
1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (80 mg, 0,17 mmol) y [(3S)-3- aminobut¡l]tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-ilam¡na en forma de base libre (108 mg, 0,58 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-A/-[(2,4-difluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-6,8-dioxo-7- [(fen¡lmet¡l)ox¡]-1-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rim¡d¡n-9- carboxamida (56 mg, 54 %) en forma de una película. Este material se desbenciló en una segunda etapa de forma similar a la de Z-26 para dar (4S,12a,S)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)metil]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1-(tetrah¡dro- 2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da (56 mg,
>100 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 1,30 (d, J = 6,8 Hz , 3H), 1,54-1,58 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 3H), 1,97-2,11 (m, 2H), 2,60-2,76 (5H), 2,86 (m, 2H), 4,17-4,30 (m, 2H), 4,62-4,66 (m, 3H), 4,92-4,96 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,48 (s, 1H); ES+ MS: 519 (M+1).
Ejemplo Z-61:
(4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1,4-b¡s(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-
p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
imagen113
a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-amino-5-met¡lhex¡l](2-metilprop¡l)am¡na de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-32. RMN 1H (400 MHz, CDCl3/CD3OD) 8 0,87 (d, J = 6,4 Hz ,6H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz , 6H), 1,341,41 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,58-1,66 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,72-2,73 (m, 2H), 3,03-3,06 (m, 2H), 3,29
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(m, 2H), 8,07 (s, <1H), 8,71 (s, <1H).
b) (4S,12aS)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1,4-b¡s(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-
octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (80 mg, 0,17 mmol) y [(3S)-3-am¡no-5-met¡lhex¡l](2- met¡lprop¡l)am¡na en forma de base l¡bre (117 mg, 0,63 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-1,4-b¡s(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (68 mg, 66 %) en forma de una película. Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1,4-b¡s(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (56 mg, 97 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 0,74 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97-1,00 (m, 6H), 1,37-1,83 (m, 5H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,90-2,93 (m, 1H), 4,19-4,40 (m, 3H), 4,59-4,70 (m, 2H), 4,96-4,97 (m, 1H), 6,77-6,83 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 12,59 (s, 1H); ES+ MS: 517 (M+1).
Ejemplo Z-62:
(4aS.6aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-6-(2-h¡drox¡et¡l)-11.13-d¡oxo-1.2.3,4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-
dodecah¡drop¡r¡do[1',2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1 qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da.
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a) Clorh¡drato de 2-({[(1S,2S)-2-am¡noc¡clohex¡l]met¡l}am¡no)etanol racém¡co. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-55a, a part¡r de [(1S,2R)-2-form¡lc¡clohex¡l]carbamato de 1,1-d¡met¡let¡lo racém¡co (112 mg, 0,497 mmol) y 2-am¡noetanol (0,04 ml, 0,746 mmol) se preparó b¡sclorh¡drato de 2-({[(1S,2S)-2- am¡noc¡clohex¡l]met¡l}am¡no)etanol racém¡co en dos etapas (102 mg, 84 % durante 2 etapas). RMN de 1H (metanol-d4/CDCla) 8,81-8,40 (m, < 2 H), 8,16 (s s, 1 H), 4,02-3,93 (m, 2 H), 3,80 (s s, 2 H), 3,53 (m, 1 H), 3,362,93 (m, 6 H), 2,41 (s s, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,75-1,41 (m, 4 H).
b) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-12-h¡drox¡-6-(2-h¡drox¡et¡l)-11,13-d¡oxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racém¡ca. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-35, a part¡r de 16a (45 mg, 0,0957 mmol) y clorh¡drato de 2- ({[(1S,2S)-2-am¡noc¡clohex¡l]met¡l}am¡no)etanol racém¡co (102 mg, 0,418 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N- [(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-6-(2-h¡drox¡et¡l)-11,13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racém¡ca (7 mg, 12 %) en forma de un sól¡do de color blanco después de cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente metanol al 1- 12%/d¡clorometano). Este mater¡al se desproteg¡ó en una segunda etapa s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo Z-37. Por lo tanto, a part¡r de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-6-(2-h¡drox¡et¡l)-11,13-d¡oxo-12- [(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]qu¡nazol¡n-10- carboxam¡da racém¡ca (7 mg, 0,0118 mmol) se preparó el compuesto del título después de pur¡f¡cac¡ón por HPLC (3 mg, 50 %). RMN de 1H (CDCl3) 12,57 (s s, 1 H), 10,45 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H),
4,80 (m, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,44 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,62-3,20 (m, 3 H), 3,13 (m, 1 H), 2,74-2,71 (m, 2 H), 2,24 (m, 1 H), 1,90-137 (m, 12 H), 1,27-1,23 (m, 3 H)1,12 (m, 1 H); ES+ MS: 503 (M +1).
Ejemplo Z-63:
(4aS.6aS.14aS)-6-c¡cloprop¡l-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-11.13-d¡oxo-1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-
dodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racém¡ca.
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a) Clorhidrato de (1S,2S)-2-[(ciclopropilamino)metil]ciclohexanamina racémico. De una forma similar a la descrita
en el ejemplo Z-55a, a partir de [(1S,2R)-2-formilcidohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (112 mg, 0,497 mmol) y ciclopropilamina (0,05 ml, 0,746 mmol) se preparó sal de bisclorhidrato de (1S,2S)-2-
[(ciclopropilamino)metil]ciclohexanamina racémica en dos etapas (102 mg, 86 % durante 2 etapas). Este material se usó sin purificación adicional. RMN de 1H (metanol^/CDC^) 8,31 (s s, 1 H), 3,75 (s s, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,76-1,15 (m, 8 H), 0,88-0,78 (m, 3 H).
b) (4aS,6aS,14aS)-6-ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-
dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de 16a (45 mg, 0,0957 mmol) y clorhidrato de (1S,2S)-2-
[(ciclopropilamino)metil]ciclohexanamina racémico (102 mg, 0,425 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-6- ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica en forma de un sólido de color blanco después de cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente metanol al 1-12 %/diclorometano). Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. Por lo tanto, a partir de (4aS,6aS,14aS)-6-ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (56 mg, 0,0949 mmol) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (41 mg, 81 %). RMN de 1H (CDCla) 12,10 (s s, < 1 H), 10,45 (m, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,88 (m, 2 H), 4,77 (m, 1 H), 4,61-4,49 (m, 4 H), 4,33 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 1,86-0,86 (m, 10 H), 0,658 (m, 1 H), 0,499-0,32 (m, 2 H); ES+ MS: 499 (M +1).
Ejemplo Z-64:
Sal del ácido fórmico de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo-6-[2-(1-pyrrolidinyl)etil]-
1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah¡drop¡r¡do[1.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racémica
imagen116
a) Clorhidrato de (1S,2S)-2-({[2-(1-pirrolidinil)etil]amino}metil)ciclohexanamina racémico. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-55a, a partir de [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (112 mg, 0,497 mmol) y 2-(1-pirrolidinil)etanamina (0,09 ml, 0,746 mmol) se preparó (1S,2S)-2-({[2-(1- pirrolidinil)etil]amino}metil)ciclohexanamina racémica (88 mg, 60 % 2 etapas) en forma de sal de bisclorhidrato en dos etapas en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (metanol-d^CDC^) 9,68 (s s, < 1 H), 9,24 (s s, < 1 H), 8,25 (s s, 1 H), 3,75-3,04 (m, 11 H), 2,37 (s s, 1 H), 2,06-1,20 (m, 12 H).
b) Sal del ácido fórmico de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo-6-[2-(1-
pirrolidinil)etil]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de 16a (30 mg, 0,0638 mmol) y clorhidrato de (1S,2S)-2-({[2-(1-pirrolidinil)etil]amino}metil)ciclohexanamina racémico (88 mg, 0,296 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-6-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-
I, 2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica en forma de un sólido de color blanco (31 mg, 76 %) después de cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente metanol al 1-12 %/diclorometano). Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. Por lo tanto, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-
II, 13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-6-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-
dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (31 mg, 0,048 mmol) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo después de purificación por HPLC (18 mg, 66 %). RMN de 1H (CDCla) 10,39 (s s, 1 H), 8,56 (s s, 1 H), 8,39 (s s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,76-4,40 (m, 6 H), 3,26-2,89 (m, 7 H), 2,73 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,02-1,18 (m, 14 H); ES+ MS: 556 (M +1).
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(4aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-9-h¡drox¡-8.10-d¡oxo-2.3.4.4a.5.6.8.10.14.1_______4a-decah¡dro-1H-p¡r¡do[1.2-
c1p¡ndoH'.2':4.51p¡raz¡noH.2-a1p¡r¡iTi¡d¡n-11-carboxaiTi¡da.
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a) {2-[(2S)-2-p¡per¡d¡n¡l]et¡l}am¡na. Este compuesto se preparó de forma s¡m¡lar a la de su enant¡ómero descr¡to en el ejemplo Z-42a.
b) (4aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-9-h¡drox¡-8.10-d¡oxo-2.3.4.4a.5.6. 8.10.14.14a-decah¡dro-1H-p¡r¡do[1.2- c1p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-11-carboxam¡da. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-35. a part¡r de {2-[(2S)-2-p¡per¡d¡n¡l]et¡l}am¡na (28 mg. 0.218 mmol) y 16a (30 mg. 0.0638 mmol) se preparó (4aS.14aS)- N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-8.10-d¡oxo-9-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.4.4a.5.6.8.10.14.14a-decah¡dro-1H-p¡r¡do[1.2-
c) p¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-11-carboxam¡da (29 mg. 82 %). Este mater¡al se desproteg¡ó en una segunda etapa s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (26 mg. cuant¡tat¡vo). RMN 1H (CDCla) 8 12.44 (s s. 1 H). 10.48 (s. 1 H). 8.26 (s. 1 H). 7.35 (m. 1 H).
6.80 (m. 2 H). 4.68-4.57 (m. 2 H). 4.38 (m. 1 H). 4.20 (m. 1 H). 3.93 (s. 1H). 3.63-3.39 (m. 2 H). 2.91 (m. 2 H). 2.29 (s s. 1 H). 2.02 (m. 1 H). 1.69-1.45 (m. 4 H). 1.30-1.24 (m. 2 H). 1.12 (s s. 1 H); ES+ MS: 459 (M+1).
Ejemplo Z-66:
í4S.12aS)-N-rí4-fluorofen¡l)met¡n-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-[2-ímet¡lox¡)et¡n-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
imagen118
a) B¡sclorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l][2-(met¡lox¡)et¡l]am¡na. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z- 47. a part¡r de [(1S)-1-met¡l-3-oxoprop¡l]carbamato de 1.1 -d¡met¡let¡lo (76 mg. 0.406 mmol) y 2-(met¡l- ox¡)et¡l]am¡na (0.05 ml. 0.609 mmol) se preparó [(3S)-3-am¡nobut¡l][2-(met¡lox¡)et¡l]am¡na en forma de la sal de b¡sclorh¡drato en dos etapas (19 mg. cuant¡tat¡vo). rMn de 1H (metanol-dVCDCla) 8 9.02 (< 1 H). 8.24 (< 1 H). 3.68 (s s. 2 H). 3.49 (s s. 1 H). 3.34 (s s. 4 H). 3.15 (s s. 4 H). 2.26-2.11 (m. 2 H). 1.35 (s s. 3 H).
b) (4S.12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1 -[2-(met¡lox¡)et¡l]-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a- octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9 -carboxam¡da. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-35. a part¡r de 16 (15 mg. 0.034 mmol) y b¡sclorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l][2-(met¡lox¡)et¡l]am¡na (19 mg. 0.087 mmol). se preparó (4S.12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-1 -[2-(met¡lox¡)et¡l1-6.8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡1- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da en forma de un sól¡do de color blanco después de cromatografía sobre gel de síl¡ce(metanol al 1-12 %/d¡clorometano). Este mater¡al se desproteg¡ó en una segunda etapa s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (9 mg. 60 %. 2 etapas). RMN de 1H (CDCla) 8 12.56 (s. 1 H). 10.51 (m. 1 H). 8.29 (s. 1 H). 7.32 (m. 2 H). 6.98 (m. 2 H). 5.03 (m. 1 H). 4.65-4.59 (m. 2 H). 4.53 (m. 1 H). 4.21 (m. 1 H). 3.61-
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3,40 (m, 2 H), 3,34-3,13 (m, 3 H), 3,08 (m, 1 H), 2,94-2,84 (m, 2 H), 2,68 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,14 (m, 1 H); ES+ MS: 459 (M+1).
Ejemplo Z-67:
(4S.12aS)-1-c¡clobut¡l-N-r(4-fluorofen¡l)met¡l1-7-h¡drox¡-4-met¡l-6.8-d¡oxo-1,2.3.4.6.8.12.12a-
octah¡drop¡r¡dor1'.2':4.51p¡raz¡noH.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxamida.
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a) B¡sclorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l1c¡clobut¡lam¡na. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-47, a part¡r de [(1S)-1-met¡l-3-oxoprop¡l]carbamato de 1,1 -d¡met¡let¡lo (76 mg, 0,406 mmol) y c¡clobut¡lam¡na (0,05 ml, 0,609 mmol) se preparó b¡sclorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l]c¡clobut¡lam¡na en dos etapas (23 mg, 27 %). RNM de 1H (metanol-d4/CDCla) 6 8,86 (s, < 1 H), 7,97 (s, < 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 2,74 (m, 2 H), 2,14-2,08 (m, 4 H), 1,94-1,62 (m, 5 H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 1 H).
b) (4S,12aS)-1-c¡clobut¡l-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-35a, a part¡r de 16 (18 mg, 0,39 mmol) y b¡sclorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l]c¡clobut¡lam¡na (23 mg, 0,107 mmol), se preparó (4S,12aS)-1-c¡clobut¡l-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da en forma de un sól¡do de color blanco. Este mater¡al se desproteg¡ó en una segunda etapa s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco después de pur¡f¡cac¡ón por HPLC (4,5 mg, 25 % 2 etapas). RNM de 1H (CDCla) 6 12,54 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 5,02 (m, 1 H), 4,61-4,57 (m, 2 H), 4,26-4,14 (m, 3 H), 3,05 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,05-1,87 (m, 3 H), 1,84-1,61 (m, 3 H), 1,46 (m, 1 H), 1,32 (m, 3 H); ES+ MS: 455 (M+1).
Ejemplo Z-68: (4S.12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(2-met¡lprop¡l)-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da
imagen120
a) B¡sclorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l](2-met¡lprop¡l)am¡na. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-47, este compuesto se preparó a part¡r de [(1S)-1-met¡l-3-oxoprop¡l]carbamato 1,1-d¡met¡let¡lo (76 mg, 0,406 mmol) y (2-met¡lprop¡l)am¡na (0,06 ml, 0,609 mmol) en dos etapas como la sal de b¡sclorh¡drato (22 mg, 25 %). RNM de 1H (metanol-d^CDCla) 6 3,25 (s s, 1 H), 2,91 (s s, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,02-1,93 (m, 3 H), 1,17 (m, 3 H), 0,88 (m, 6 H).
b) (4S,12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-oc- tah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z- 35, a part¡r de 16 (16 mg, 0,035 mmol) y b¡sclorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l](2-met¡lprop¡l)am¡na (20 mg, 0,0925 mmol), (4S,12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-1-(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12a-
5
10
15
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25
30
35
40
45
octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida se preparó en forma de un sólido de color blanco. Este material se desprotegió en una segunda etapa de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (13 mg, 68 % 2 etapas). RNM de 1H (CDCh) 8 12,57 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 6,99 (m, 2 H), 4,98 (m, 1 H), 4,63-4,54 (m, 2 H), 4,45 (m, 1 H),4,26-4,16 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,14-2,03 (m, 2 H), 1,63 (m, 1 H), 1,48 (m, 1 H), 1,33 (m, 3 H), 1,09 (m, 1 H), 0,850 (m, 3 H), 0,789 (m, 3 H); ES+ MS: 457 (M+1).
Ejemplo Z-69:
(4S.12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-7-h¡drox¡-1.4-d¡met¡l-6.8-d¡oxo-1,2.3.4.6.8.12.12a-
octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
imagen121
a) Bisclorhidrato de [(3S)-3-aminobut¡l]met¡lam¡na. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47, este compuesto se preparó a partir de [(1S)-1-metil-3-oxopropil]carbamato de 1,1 -dimetiletilo (76 mg, 0,409 mmol) y exceso de metilamina (2 M en tetrahidrofurano) en dos etapas como sal de bisclorhidrato (17 % 2 etapas). RNM de 1H (metanol-d^CDCla) 8 3,16 (m, 1 H), 3,08 (s, 2 H), 2,83 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,88 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,09 (m, 3 H).
b) (4S,12aS)-N-[(4-fluorofenil)metil1-7-hidroxi-1,4-dimetil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropiri- do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de 16 (18 mg, 0,0398 mmol) y bisclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]metilamina (19 mg, 0,109 mmol, (4S,12aS)-N- [(4-fluorofen¡l)met¡l]-1,4-d¡metil-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡dro-
p¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da se preparó en forma de un sólido de color blanco. Este material se desprotegió en una segunda etapa de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (7 mg, 44 % 2 etapas). RNM de 1H (CDCh) 8 12,53 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 6,99 (m, 2 H), 5,04 (1 H), 4,60 (m, 2 H), 4,23 (s, 3 H), 2,83
2,80 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,13 (m, 1 H), 1,48 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H); ES+ MS: 415 (M+1).
Ejemplo Z-70:
í4S.12aS)-N-rí4-fluorofen¡l)met¡ll-7-h¡drox¡-4-met¡l-6.8-d¡oxo-1-ítetrah¡dro-2H-tiop¡ran-4-¡l)-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
imagen122
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (25 mg, 0,055 mmol) y [(3S)-3-aminobutil]tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamina en forma de base libre (48 mg, 0,26 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-W-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7- [(fen¡l-met¡l)ox¡]-1-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1’,2’:4,5]piraz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9- carboxamida (16 mg, 49 %) en forma de una película. Este material se desbenciló en una segunda etapa de forma similar a la de Z-26 para dar (4S,12aS)-A/-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡droxi-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4- ¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡razino[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (8 mg, 59 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RNM de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,53-1,58 (m, 1H), 1,72-2,10 (m, 5H), 2,56-2,76 (m, 5H), 2,84-2,87 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 3,4, 14,2 Hz, 1H), 4,92-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
4,97 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 10,48 (m, 1H), 12,48 (s, 1H); ES+ MS: 501 (M+1). Ejemplo Z-71:
(4S.12aS)-M-r(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-7-h¡drox¡-1.4-d¡met¡l-6.8-d¡oxo-1,2.3.4.6.8.12.12a-
octah¡drop¡r¡dor1'.2':4.51p¡raz¡non.2-a1p¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da.
imagen123
a) Se preparó d¡clorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l1met¡lam¡na de una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z- 47. RNM de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,89-2,93 (m, 2H), 3,22-3,30 (m, 1H), 8,02 (s, <1H), 8,81 (s, <1H).
b) (4S,12aS)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1,4-d¡met¡l-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg, 0,085 mmol) y [(3S)-3-am¡nobut¡l]met¡lam¡na en forma de base l¡bre (24 mg, 0,23 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-1,4-d¡met¡l-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12a- octah¡drop¡r¡do[1',2':4,51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (39 mg, 89 %) en forma de una película. Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4- d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1,4-d¡met¡l-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2- a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (32 mg, 97 % ) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. rNm de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,46-1,50 (m, 1H), 2,12-2,14 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 4,62 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,77-6,79 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 12,50 (s, 1H); ES+ MS: 433 (M+1).
Ejemplo Z-72:
(4S.12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡dro-
p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
imagen124
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16 (27 mg, 0,060 mmol) y [(3S)-3-am¡nobut¡l](1-met¡let¡l)am¡na en forma de base l¡bre (67 mg, 0,51 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (4S,12a,S)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-7- [(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (18 mg, 56 %) en forma de una película. Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-
octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (15 mg, >100 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. RNM de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,54-1,58 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,82-2,88 (m, 1H), 3,13-3,16 (m, 1H), 4,16-4,19 (m, 1H), 4,30-4,33 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 2H), 4,97-5,00 (m, 1H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 10,51 (m, 1H), 12,55 (s, 1H); ES+ MS: 443 (M+1).
5
10
15
20
25
30
(4S.12aS)-N-(4-fluorofenil)metin-7-hidroxi-1.4-bis(2-metilpropil)-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-
octah¡drop¡r¡dori'.2':4.51p¡raz¡non.2-alp¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da.
imagen125
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (25 mg. 0.055 mmol) y [(3S)-3-am¡no-5-metilhex¡l](2-met¡lprop¡l)am¡na en forma de base libre (21 mg. 0.11 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S.12a.S)-A/-[(4-fluorofenil)metil]-1.4-bis(2- metilpropil)-6.8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi1-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidropirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a]pirimidin-9- carboxamida (8 mg. 25 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S.12a.S)-W-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-1.4-bis(2-metilpropil)-6.8-dioxo- 1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidropirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a]pirimidin-9-carboxamida (5 mg. 78 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RNM de 1H (400 MHz. CDCl3) 8 0.74 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 0.84 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 0.97-1.00 (m. 6H). 1.37-1.66 (m. 5H). 1.75-1.82 (m. 1H). 2.05-2.09 (m. 2H). 2.21-2.26 (m. 1H). 2.72-2.79 (m. 1H). 2.87-2.93 (m. 1H). 4.16-4.26 (m. 2H). 4.38 (m. 1H). 4.55-4.66 (m. 2H). 4.93-4.99 (m. 1H). 6.97-7.02 (m. 2H). 7.31-7.34 (m. 2H). 8.27 (s. 1H). 10.49 (m. 1H). 12.61 (s. 1H); ES+ MS: 499 (M+1).
Ejemplos ZZ-1 a ZZ-24
Los ejemplos de la tabla siguiente se aislaron en forma de una mezcla de diastereómeros que varía de proporciones 1:1 a > 10:1 de estereoisómeros en el centro indicado como indefinido. Los datos de caracterización indicados consisten en las señales espectrales de masa para iones moleculares (M+1) de los compuestos usando métodos de ionización por electropulverización en modo positivo usando técnicas CL/EM bien conocidas en la técnica. Los tiempos de retención indicados se refieren a los picos de UV observados confirmados por métodos de RMN para los ejemplos siguientes usando el siguiente gradiente en una columna de HPLC de fase inversa phenomenex C18 (150 mm X 4.6 mm 5 micrómetros). Disolvente A = agua w/ ácido fórmico al 0.1%. disolvente B = acetonitrilo w/ ácido fórmico al 0.1%. Gradiente = B al 10% durante 1 min. gradiente del 10 % al 90 % de B de 1 a 9 min. aumentando al 100 % de B a los 9.01 min y manteniéndose al 100 % de B durante 2 min. En varios casos los diastereómeros no se separaron por las condiciones HPLC convencionales indicadas anteriormente y por lo tanto se indican en forma de un tiempo de retención único.
Ejemplo n.°
[Tabla A] Estructura Datos observados de CL/EM o HPLC
ZZ-1
OH O FY^¡fF h °rKfx't'Y l HH ES+ EM: 419 (M +1)
ZZ-2
OH O 'XXVCUT- 5 “ ES+ EM: 406 (M +1)
Ejemplo n.°
Estructura Datos observados de CL/EM o HPLC
ZZ-3
OH 0 fyyf h °yVnt ° O" ES+ EM: 509 (M +1)
ZZ-4
OH 0 fy^ h °yV^n^\ T H N"\ 0 / ES+ EM: 429 (M +1)
ZZ-5
OH 0 FY^1 h 0 H 1 ES+ EM: 415 (M +1)
ZZ-6
OH 0 __^NXJ%J 5 H i ' ES+ EM: 491 (M +1)
ZZ-7
OH 0 __45 H i ' ES+ EM: 509 (M +1)
ZZ-8
OH 0 V^l H VV^N^i 5 h i í ES+ EM: 443 (M +1)
ZZ-9
OH 0 FYYF h °yVnT 0 >k ES+ EM: 461 (M +1)
Ejemplo n.°
Estructura Datos observados de CL/EM o HPLC
ZZ-10
OH 0 Fxr-x¿0"' Jl H 1 Ó ES+ EM: 501 (M +1)
ZZ-11
OH 0 X&S&O’ ° Bv ES+ EM: 475 (M +1)
ZZ-12
OH 0 , 'Y^yf h °y\a^ ° V ES+ EM: 489 (M +1)
ZZ-13
OH 0 ^CxX&CD 5 H H ES+ EM: 460 (M +1)
ZZ-14
OH 0 FXX.H^XXí2b 5 H H ES+ EM: 442 (M +1)
ZZ-15
OH 0 ° V ES+ EM: 489 (M +1)
ZZ-16
TI f5 zx 0=¿ o \\~° z-( :1 XX x.... 8,174 y 8,295 min.
Ejemplo n.°
Estructura Datos observados de CL/EM o HPLC
ZZ-17
OH 0 fTTf h °rVS^.... WVV^n I H ^ ES+ EM: 461 (M +1)
ZZ-18
OH 0 fYV h °r^rA^.... 0 H ES+ EM: 447 (M +1)
ZZ-19
OH 0 ___ YrF h °rVK./ 0 ES+ EM: 446 (M +1)
ZZ-20
OH 0 w h y^rP 0 ES+ EM: 432 (M +1)
ZZ-21
OH 0 . 5 7,368 min
ZZ-22
OH 0 . XuxiM I ft>- 7,150 min
ZZ-23
OH 0 . ’XXaXÁÚ 5 H>- ES+ EM: 447 (M +1)
5
10
15
20
25
30
Ejemplo n.°
Estructura Datos observados de CL/EM o HPLC
ZZ-24
OH O „ 0 H/^ ES+ EM: 447 (M +1)
La presente invención también incluye los compuestos siguientes.
imagen126
[Tabl
a B]
N.°
(R) m Ra
1
4- F -CH3
2
4- F -CH(CH3)2
3
4- F -CH2CH2OCH3
4
2, 4 - F -CH3
5
2, 4 - F -CH(CH3)2
6
2, 4 - F -CH2CH2OCH3
7
2 -F, 3 -Cl -CH3
8
2 -F, 3 -Cl -CH(CH3)2
9
2 -F, 3 -Cl -CH2CH2OCH3
Ejemplo experimental 1
Se investigó la actividad inhibidora de la integrasa del VlH en base al siguiente método de ensayo.
(1) Preparación de la solución de ADN
Mediante el mismo método que el descrito en el Ejemplo experimental 1 del documento WO 2004/024693, se prepararon una solución de sustrato de ADN (2 pmol/|il) y una solución de ADN diana (5 pmol/|il). Tras hervir cada solución de ADN diana una vez, se redujo lentamente la temperatura para templar las cadenas complementarias, que se usaron. Cada secuencia de un sustrato de ADN y un ADN diana es como se describe en el mismo ejemplo experimental.
(2) Medición de la velocidad de inhibición (valor de CI50)
Se disolvió estreptavidina (fabricada por Vector Laboratories) en una solución tampón de carbonato 0,1 M (composición: Na2CO3 90 mM, NaHCO3 10 mM) hasta una concentración de 40 |ig/ml. Se añadieron cada 50 |il de esta solución a un pocillo de una inmunoplaca (fabricada por NUNC), se dejó reposar esto a 4 °C durante una noche para que se adsorbiera. Luego, se lavó cada pocillo con un tampón de fosfato (composición: NaCl 13,7 mM, KCl 0,27 mM, Na2HPO4 0,43 mM, KH2PO4 0,14 mM) dos veces y 300 |il de un tampón de fosfato que contenía leche desnatada al 1 % para bloquearlo durante 30 minutos. Además, se lavó cada pocillo con un tampón de fosfato dos veces, se añadieron 50 |il de una solución de sustrato de ADN (2 pmol/^l) para adsorberse a temperatura ambiente durante 30 minutos mientras se agitaba, y se lavó esto con un tampón de fosfato dos veces y, a continuación, agua destilada una vez.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A continuación, a cada pocilio preparado como se ha descrito anteriormente, se añadieron 12 |il de un tampón (composición: MOPS 150 mM (pH 7,2), MnCh 75 mM, 2-mercaptoetanol 50 mM, glicerol al 25%, 500 |ig/ml de fracción V de albúmina de suero bovino) y 51 |il de una solución de reacción preparada a partir de 39 |il de agua destilada. A continuación, se añadieron 9 |il de una solución de integrasa (30 pmol), y se mezcló bien la mezcla. A un pocillo como control negativo (CN), se añadieron 9 |il de una solución de dilución (composición: MOPS 20 mM (pH 7,2), glutamato de potasio 400 mM, EDTA 1 mM, NP-40 al 0,1 %, glicerol al 20 %, DtT 1 mM, urea 4 M), y se mezcló bien esto usando un mezclador de placas.
Tras incubar la placa a 30 °C durante 60 minutos, se desechó la solución de reacción, tras lo que se lavó con 250 |il de un tampón de lavado (composición: MOPS 150 mM (pH 7,2), 2-mercaptoetanol 50 mM, glicerol al 25 %, 500 |ig/ml de fracción V de albúmina de suero bovino) tres veces.
A continuación, se añadieron a cada pocillo 12 |il de un tampón (composición: MOPS 150 mM (pH 7,2), MgCh 75 mM, 2-mercaptoetanol 50 mM, glicerol al 25 %, 500 |ig/ml de fracción V de albúmina de suero bovino) y 53 |il de una solución de reacción preparada a partir de 41 |il de agua destilada. Después, se añadieron 6 |il de una solución de un compuesto de prueba en DMSO a cada pocillo y se añadieron 6 |il de DMSO a un pocillo como un control positivo (CP), tras lo que se mezcló bien usando un mezclador de placas. Tras incubar la placa a 30 °C durante 30 minutos, se añadió 1 |il de un ADN diana (5 pmol/^l), y se mezcló bien esto usando un mezclador de placas.
Tras incubar cada placa a 30 °C durante 10 minutos, se desechó la solución de reacción, tras lo que se lavó con un tampón de fosfato dos veces. Entonces, se diluyó un anticuerpo anti-digoxigenina marcado con fosfatasa alcalina (fragmento Fab de oveja:
fabricado por Boehringor) 2,000 veces con una solución de dilución de anticuerpos, se añadieron 100 |il de diluyente para que se uniera a 30 °C durante 1 hora, y esto se lavó sucesivamente con un tampón de fosfato que contenía Tween 20 al 0,05 % dos veces, y un tampón de fosfato una vez. A continuación, se añadieron 150 |il de un tampón colorante de fosfatasa alcalina (composición: fosfato de paranitrofenilo 10 mM (fabricado por Vector Laboratories), MgCh 5 mM, NaCl 100 mM, Tris-HCl 100 mM (pH 9,5)) para que reaccionara a 30 °C durante 2 horas, se añadieron 50 |il de una solución de NaOH 1 N para detener la reacción, se midió una absorbancia (DO405nm) de cada pocillo, y se obtuvo una velocidad de inhibición (CI50) de acuerdo con la siguiente ecuación de cálculo.
Velocidad de inhibición (%) = 100[1«{(C abs.- CN abs.)/(CP abs.-CN abs.)}]
C abs.: absorbancia del pocillo de compuesto CN abs.: absorbancia del CN CP abs.: absorbancia del CP
Los resultados se muestran a continuación.
[Tabla 1]
Ejemplo n.°.
Actividad inhibidora de la integrasa (CI50, ng/ml)
C-2
3,3
F-2
3,8
H-2
3,2
El presente compuesto mostró una potente acción inhibidora de la integrasa contra el VIH.
Ejemplo experimental 2
Para el ensayo, se usó un derivado de células 293T que expresaba un factor de unión para mejorar la adherencia al plástico. Se produjo un vector del VIH de pseudotipo VSV-g que expresa luciferasa (denominado en la presente memoria PHIV) por transfección de células con el plásmido del vector pGJ3-Luci (Jármy, G. et al., J. Medical Virology, 64:223-231, 2001) y pVSV-g (Clontech). Se mezclaron las células con el vector PVIH y luego se mezclaron con compuestos diluidos en serie. Después de la incubación a 37 °C y CO2 al 5 % durante dos días, se leyeron las placas usando el reactivo de ensayo de luciferasa Steady Glo (Promega) según las recomendaciones del fabricante. Para evaluar la inhibición no específica de VIH, se realizó un ensayo similar, a excepción del reemplazo de la mezcla de células/vector PHIV por células que habían sido previamente transducidas y luciferasa expresada constitutivamente.
[Tabla 21
Número de ejemplo
PHIV CI50*=<10 nM, **=10-100 nM, ***>100 nM
Na* o“ 0 e Yl H°rV'^> í 5 fl Z-1
*
OH 0 °rV^NA/H TI H 1 T i >Y í l ñ ^ Z-2
*
OH 0 T H 1 T 'f | H Z-3
*
Na+ o" 0 F^r\ h °TVAryí F 0 H Z-4
*
OH 0 fy^ h oy\anyy N N i/S T H ^ Z-5
*
OH 0 Yí F-VíYi °Y^Y^'n'a I 1 H I T 7 > VYnyVn^ í 8 H Z-6
*
OH 0 T 1 H 1 T i Lh ^JkxNyVN^^ Z-7
*
Número de ejemplo
PHIV CI50*=<10 nM, **=10-100 nM, ***>100 nM
Na+ 0” 0 VA FVA °yV'n4h T 1 H | T 7 ) í $ H Z-8
**
Na+ 0 0 FVA °yV'nA 1 1 H 1 T | > í 5 H Z-9
*
OH 0 T 1 H 7 T | > 5 H Z-10
*
OH 0 A- FVA °AA nA T l H l T i > í 5 H Z-11
*
OH 0 \L~ h "rVrt A^NvVN^f0 S H Z-12
*
oh o y=^ FVA 0vVnA T I H 1 T i > í 5 H Z-13
**
OH 0 OH FVA VV^nA T l H 1 T i > í 5 H Z-14
**
Número de ejemplo
PHIV CI50*=<10 nM, **=10-100 nM, ***>100 nM
OH 0 . F 0 Z-15
*
?H 9 r-O FT1 VvNyVnv^O F 0 ^ Z-16
*
OH 0 ^ F1fl h°yVVS VvNJvN^o í 8 Ñ Z-17
*
OH 0 F^ni h °y^^i3s II ^ N Z-18
*
OH 0 ^OMe xrx^ n nXCx^Xq... F 0 Z-19
*
oh o r^\) ^ nA I I H 1 T 'f > V^Nv^N^ro í 5 H Z-20
**
OH 0 V— °yV n-( T 1 H ] T | > Vk/NJvN^ í I H Z-21
*
Número de ejemplo
PHIV CI50*=<10 nM, **=10-100 nM, ***>100 nM
°H ° h C3 Fys 0vVAnAJ T 1 h l T i T^Ny^Nv>-o h F 0 2.-22
*
rs OH 0 \—/ N N ’ ’'' T 3 ñ Z-23
*
O OH 0 \—/ ^CjL^ N N ' ’'' T 3 H Z-24
*
OH 0 \— Yl í 8 * Z-25
*
S" OH O FYYi °V^Y^v'N'Y T I h T T 7 > í 5 H Z-26
*
0 O'S ' OH 0 F'VYi °vV^n'A T i h i t i y ^"yvNv+o F 0 H Z-27
***
Número de ejemplo
PHIV CI50*=<10 nM, **=10-100 nM, ***>100 nM
N OH 0 r-O^, ’n ■ °rA3 ^ S^v'y'vNvl'O í 5 H Z-28
*
OH 0 - FVíi í H 1 T 7 ” V Z-29
*
OH 0 ; o tk Z-30
*
OH 0 i °yVn^ H I I | í 5 H y Z-31
*
OH 0 . Fv^ °vV n^S i H | T I F ° S7 Z-32
*
OH 0 ■ Fv^ °yVsnA1 1 H 1 T 1 " 0 "S& Z-33
*
imagen127
Número de ejemplo
PHIV CI50*=<10 nM, **=10-100 nM, ***>100 nM
OH 0 H r-\ W H °y ¥ hh Z-40
*
OH 0 Vy' h j Ys 5 H v-/ Z-41
*
OH 0 XjC^NY^N^N-k1 Z-42
*
OH 0 : Fv^ 0yVn^ i H 1 I I Tí ft L
*
Z-43
OH 0 . 0,Y^V^n^i T 1 h ¥ T i 1 Í 0 HX Z-44
*
OH 0 i Fv^ °yVln/S I H ] T I ' “ "S
*
Z-45
Número de ejemplo
PHIV CI50*=<10 nM, **=10-100 nM, ***>100 nM
OH 0 . °yV n-s I H 1 T I S^vnAn4nj ’ “ 'ka Z-46
*
OH 0 ■ T I ha Z-47
*
OH 0 ■ i H 1 T I í 8 H k, 0 1 Z-48
*
OH 0 0yVnV í $ Z-49
*
OH 0 ^ : Y1''] h°yVY^ í 5 ft Z-50
*
?H o H r^i w “vV'N^V1 XjChJsX+tXH X Hs 0 Z-51
*
imagen128
Ejemplo de formulación
La expresión “ingrediente activo” significa el presente compuesto, un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
(Ejemplo de formulación 1)
Se prepara una cápsula de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
Dosis (mg/cápsula)

Ingrediente activo 250

Almidón (secado) 200

Estearato de magnesio 10
Total 460 mg
10
(Ejemplo de formulación 2)
Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes
Dosis (mg/comprimido)

Ingrediente activo 250

Celulosa (microcristalina) 400

Dióxido de silicio (ahumado) 10

Ácido esteárico 5
Total 665 mg
15
Se mezclan los ingredientes y se comprimen, obteniéndose comprimidos, cada uno de los cuales con un peso de 665 mg.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto de fórmula:
    imagen1
    donde,
    El anillo A es
    imagen2
    Z = O o NR26 (A-1);
    cada uno de R20 a R26 es independientemente H o alquilo C1-C;
    la estereoquímica de un carbono asimétrico representado por * muestra configuración R- o S- o una mezcla de las mismas;
    R14 y RX son hidrógeno;
    R3 es hidrógeno;
    R1 es hidrógeno;
    R es halógeno y m es un número entero de 0 a 3;
    o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde uno de R20 a R25 es alquilo C1 a C3 y los otros son hidrógenos.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 seleccionado entre:
    (4R,12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-
    octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida;
    (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-
    octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida;
    (4S,12aS)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-1,4-dimetil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-
    octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida;
    (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)metil]-7-h¡drox¡-1,4-d¡met¡l-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-
    octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidina-9-carboxamida;
    (4S,12aS)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡droxi-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-
    octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida;
    4-fluoro-bencilamida de ácido (2R,9aS)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a- diaza-antracen-7-carboxílico;
    enantiómeros de los mismos; diastereómeros de los mismos; mezclas de enantiómeros de los mismos; mezclas de diastereómeros de los mismos, mezclas de enantiómeros y diastereómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que es 2,4,-difluoro-bencilamida de ácido (4S,9aR)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 o 4 donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Un compuesto, sal o solvato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
    10 8. Un compuesto, sal o solvato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como un
    agente antivírico.
  8. 9. Un compuesto, sal o solvato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como un agente contra el VIH.
    15
  9. 10. Un compuesto, sal o solvato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia conjunta contra el VIH con un agente terapéutico adicional seleccionado entre inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa.
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