NO340111B1 - Polysyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende samme samt slike forbindelser for anvendelse i medisinsk terapi - Google Patents

Polysyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende samme samt slike forbindelser for anvendelse i medisinsk terapi Download PDF

Info

Publication number
NO340111B1
NO340111B1 NO20161315A NO20161315A NO340111B1 NO 340111 B1 NO340111 B1 NO 340111B1 NO 20161315 A NO20161315 A NO 20161315A NO 20161315 A NO20161315 A NO 20161315A NO 340111 B1 NO340111 B1 NO 340111B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
added
solution
mmol
salts
Prior art date
Application number
NO20161315A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20161315A1 (no
Inventor
Takashi Kawasuji
Brian A Johns
Teruhiko Taishi
Yoshiyuki Taoda
Original Assignee
Shionogi & Co
Viiv Healthcare Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37215098&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO340111(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20161315A1 publication Critical patent/NO20161315A1/no
Application filed by Shionogi & Co, Viiv Healthcare Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of NO340111B1 publication Critical patent/NO340111B1/no
Priority to NO2021018C priority Critical patent/NO2021018I1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler forbindelser som har en antiviral aktivitet, i detalj et polycykliske karbamoylpyridonderivat som har en inhiberende aktivitet mot HIV integrase og et farmasøytisk preparat som inneholder denne, spesielt et anti-HIV middel.
Blant virus, er humant immunsvikt-virus (HIV), en type retrovirus, kjent for å forårsake ervervet immunsvikt syndrom (AIDS). Det terapeutiske midlet for AIDS velges hovedsakelig fra en gruppe revers transkriptaseinhibitorer (f.eks. AZT, 3TC) og proteaseinhibitorer (f.eks. Indinavir), men de er vist å være ledsaget av bivirk-ninger så som nefropati og utvikling av resistente virus. Derfor, er det ønsket ut-viklingen av anti-HIV midler som har annen virkningsmekanisme.
På den annen side, er det rapportert at en kombinasjonsterapi er effektiv i
behandling av AIDS på grunn av den hyppige utvikling av den resistente mutanten. Revers transkriptaseinhibitorer og proteaseinhibitorer anvendes klinisk som et anti-HIV middel, imidlertid viser midler som har samme virkningsmekanisme ofte kryss-resistens eller bare en tilleggsaktivitet. Det er derfor ønsket med anti-HIV midler
som har den andre virkningsmekanismen.
Under betingelsene ovenfor, har det blitt fokusert på en HIV integraseinhibitor som et anti-HIV middel som har en ny virkningsmekanisme (ref: patentdokumenter 1 og 2). Som et kjent anti-HIV middel med en slik virkningsmekanisme, er karbamoyl-substituert hydroksypyrimidinonderivat (ref: patentdokumenter 3 og 4) og karbamoyl-substituert hydroksypyrrolidionderivat (ref: patentdokument 5) Videre har det blitt innlevert en patentsøknad som omhandler karbamoyl-substituert hydroksypyridonderivat (ref: patentdokument 6, eksempel 8).
Andre kjente karbamoylpyridonderivater inkluderer 5-alkoksypyridin-3-kar-boksamid-derivater og y-pyron-3-karboksamid-derivater, som er en plantevekst-inhibitor eller herbicid (ref: patentdokumenter 7-9).
Andre HIV integraseinhibitorer omfatter N-inneholdende kondenserte cykliske forbindelser (ref: patentdokument 10).
[Patentdokument 1] WO03/0166275
[Patentdokument 2] WO2004/024693
[Patentdokument 3] WO03/035076
[Patentdokument 4] WO03/035076
[Patentdokument 5] WO2004/004657
[Patentdokument 6] JP patentsøknad 2003-32772
[Patentdokument 7] JP patentpublikasjon 1990-108668
[Patentdokument 8] JP patentpublikasjon 1990-108683
[Patentdokument 9] JP patentpublikasjon 1990-96506
[Patentdokument 10] WO2005/016927
US 2005/054645 A1 omhandler nitrogeninneholdende forbindelser bestående av konsenserte ringstrukturer og deres anvendelse som HIV-integraseinhibitorer.
WO 2004/058757 A omhandler tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidiner og relaterte forbindelser anvendelige som HIV-integraseinhibitorer.
Foreliggende oppfinnere har forsket intensivt for å finne at et nytt polycyklisk karbamoylpyridonderivat har en kraftig HIV integrase inhiberende aktivitet.
Foreliggende oppfinnere har dessuten funnet at en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk preparat som inneholder denne er anvendelige som et antiviralt middel, et antiretroviralt middel, et anti-HIV middel, et anti-HTLV-1 (Human T-celle leukemi virus type 1) middel, et anti-FIV (Felint immunsvikt-virus) middel eller et anti-SIV (Simian immunsvikt-virus) middel, spesielt et anti-HIV middel eller anti-AIDS middel, for å oppnå foreliggende oppfinnelse vist nedenfor.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse som er et polycyklisk carbamoylpyridone med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Forbindelsen er (3S, 11aR) -N - [(2,4-difluorfenyl) metyl] -6-hydroksy-3-mety 1-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11a-heksahydro [1,3] oksazolo [3-, 2-a] pyrido [1,2-d] pyrazin-8-karboksamid.
I en utførelsesform er det farmasøytisk akseptable saltet et natriumsalt.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen som definert over. Forbindelsen kan være et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat.
En farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen som definert over er et anti-HIV middel.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har en integraseinhiberende aktivitet og/eller en cellevekstinhiberende aktivitet mot virus, spesielt HIV. Følgelig er den anvendelig for forebyggingen eller behandlingen av forskjellige sykdommer medi-ert av integrase eller virusinfeksjonssykdommer (f.eks. AIDS).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat av forbindelsen over.
Farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, som grunnleggende salter, for eksempel alkalimetallsalter så som natrium- eller kaliumsalter; jordalkalimetallsalter så som kalsium- eller magnesium-salter; ammoniumsalter; alifatiske aminsalter så som trimetylamin-, trietylamin-, dicykloheksylamin-, etanolamin-, dietanolamin-, trietanolamin- eller prokainsalter; aralkylaminsalter så som N, N-dibenzyletylendiaminsalter; heterocykliske aroma-tiske aminsalter så som pyridinsalter, pikolinsalter, kinolinsalter eller isokinolinsal-ter; kvaternære ammoniumsalter så som tetrametylammoniumsalter, tetraetyl-ammoniumsalter, benzyltrimetylammoniumsalter, benzyltrietylammoniumsalter, benzyltributylammoniumsalter, metyltrioktylammoniumsalter eller tetrabutylammo-niumsalter; og basiske aminosyresalter så som argininsalter eller lysinsalter. Syresalter inkluderer for eksempel mineralsyresalter så som hydroklorid, sulfatsalter, nitratsalter, fosfatsalter, karbonatsalter, hydrogenkarbonat- eller perklorat; orga niske syresalter så som acetater, propionater, laktater, maleater, fumarater, vin-syresalter, malater, citratsalter, askorbater, maursyre; sulfonater så som metansul-fonater, isetionater, benzensulfonater eller p-toluensulfonater; og sure aminosyresalter så som aspartater eller glutamater.
Solvater av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer alko-holater og hydrater.
Foreliggende forbindelse er anvendelig som et medikament så som et antivirus medikament. Foreliggende forbindelse har den bemerkelsesverdige inhiberende virkning på integrase for et virus. Foreliggende forbindelse kan derfor forventes å ha forebyggende eller terapeutisk effekt for forskjellige sykdommer avledet fra et virus som gir minst integrase og blir dyrket ved infeksjon i en dyrecelle og er anvendelige som et integraseinhiberende middel for retrovirus (f.eks. HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV etc.) og er nyttig som et anti-HIV medikament etc.
Foreliggende forbindelse kan i tillegg anvendes i felles anvendelsesterapi ved å kombinere et anti-HIV medikament som har forskjellig virkningsmekanisme så som en revers transkriptaseinhibitor og/eller et proteaseinhiberende middel. For tiden, er det spesielt ikke markedsført en integraseinhibitor og den er nyttig å anvende i felles anvendelsesterapi ved å kombinere foreliggende forbindelse med en revers transkriptaseinhibitor og/eller en proteaseinhibitor.
Videre inkluderer den oven nevnte anvendelse ikke bare anvendelse som en medisinsk blanding for anti-HIV, men også anvendelse som et felles anvendel-sesmiddel for å øke anti-HIV aktiviteten for et annet anti-HIV medikament så som cocktailterapi.
I tillegg kan foreliggende forbindelse anvendes for å forhindre at infeksjon med en retrovirusvektor sprer seg til et vev annet enn et målvev, etter anvendelse av en retrovirusvektor basert på HIV eller MLV innen feltet genterapi. Spesielt, når en celle er infisert med en vektor in vitro og cellen returneres til en kropp, kan ekstra infeksjon forhindres i en kropp, hvis foreliggende forbindelse blir administ-rert på forhånd.
Foreliggende forbindelse kan administreres oralt eller parenteralt. I tilfellet med oral administrering, kan foreliggende forbindelse også anvendes som et kon-vensjonelt preparat, for eksempel som hvilken som helst doseform av et fast mid del så som tabletter, pulvere, granuler, kapsler og lignende; en vandig middel; en oljeaktig suspensjon; eller et flytende middel så som sirup og eliksir. I tilfellet med parenteral administrering, kan foreliggende forbindelse anvendes som en vandig eller oljeaktig suspensjon som er injiserbar eller en nesedråpe. Etter fremstilling av det kan konvensjonelle tilsetningsmidler, bindemidler, glattemidler, vandige lø-semidler, oljeaktige løsemidler, emulgeringsmidler, suspenderingsmidler, konser-veringsmidler, stabiliseringsmidler og lignende vilkårlig anvendes. Som et anti-HlV-medikament, er spesielt et oralt middel foretrukket. Et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å kombinere (f.eks. blande) en terapeutisk effektiv mengde av foreliggende forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
En dose ifølge foreliggende oppfinnelse er forskjellig avhengig av admini-streringsmetode, alder, vekt og tilstand for en pasient og sykdomstype og, vanlig-vis, i tilfellet med oral administrasjon, kan omkring 0,05 mg til 3000 mg, fortrinnsvis omkring 0,1 mg til 1000 mg administreres per voksen per dag, hvis nødvendig, ved å dele dosen. I tillegg, i tilfellet med parenteral administrering, administreres omkring 0,01 mg til 1000 mg, fortrinnsvis omkring 0,05 mg til 500 mg per voksen per dag.
Referanseeksempler og eksempler er vist nedenfor.
Referanseeksempel A-1)
9-hydroksy-2-(2-metoksy-etyl)-1,8-diokso-1,8-dihydro-2H-pyrid[1,2-a]pyrazin-7-karboksylsyre 4-fluor-benzylamid
1) Maltol 1 (189 g, 1,5 mol) ble oppløst i dimetylformamid (1890 ml) og benzylbromid (184 ml, 1,5 mol) ble tilsatt. Etter at løsningen var omrørt ved 80°C i 15 minutter, ble kaliumkarbonat (228 g, 1,65 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter at reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur, ble et uorganisk salt filtrert og filtratet ble avdestillert under redusert trykk. Til det uorganisk saltet som igjen var utfelt, ble det tilsatt tetrahydrofuran (1000 ml), dette ble filtrert og filtratet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå råproduktet (329 g, >100 %) 3-benzyloksy-2-metyl-pyran-4-on 2 som en brun olje.
NMR (CDCI3) 8: 2,09 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,36 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,29-7,41 (5H, m), 7,60 (1H,d, J=5,6 Hz). 2) Forbindelsen 2 (162,2 g, 750 mmol) ble oppløst i etanol (487 ml) og vandig ammoniakk (28 %, 974 ml) og en 6N vandig natriumhydroksidløsning (150 ml, 900 mmol) ble tilsatt. Etter at reaksjonsløsningen var omrørt ved 90°C i 1 time, ble dette avkjølt under is-avkjøling og ammoniumklorid (58 g, 1080 mmol) ble tilsatt. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt kloroform, dette ble ekstrahert og det organiske laget ble vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk, isopropyl-alkohol og dietyleter ble satt til residuet og utfelte krystaller ble filtrert for å oppnå 3-benzyloksy-2-metyl-1H-pyridin-4-on 3 (69,1 g, 43 %) som en blekgul krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 2,05 (3H, s), 5,04 (2H, s), 6,14 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,31-7,42 (5H, m), 7,46 (1H, d, J=7,2 Hz), 11,29 (1H, brs). 3) Forbindelsen over 3 (129 g, 599 mmol) ble suspendert i acetonitril (1300 ml) og N-bromravsyre imid (117 g, 659 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 90 minutter. Utfelte krystaller ble filtrert og vasket med acetonitril og dietyleter for å oppnå 3-benzyloksy-5-brom-2-metyl-pyridin-4-ol 4 (154 g, 88 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 2,06 (3H, s), 5,04 (2H, s), 7,32-7,42 (5H, m), 8,03 (1H, d, J=5,5 Hz), 11,82 (1H, brs). 4) Til en løsning av forbindelsen 4 (88 g, 300 mmol), palladiumacetat (13,4 g, 60 mmol) og 1,3-bis(difenylfosfino)propan (30,8 g, 516 mmol) i dimetylformamid (660 ml) ble det tilsatt metanol (264 ml) og trietylamin (210 ml, 1,5 mol) ved romtemperatur. Det indre av en reaksjonsbeholder ble erstattet med karbonmonoksid og materialet ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og omrørt ved 80 grader i 18 timer. En beholder som etylacetat (1500 ml), en vandig mettet ammoniumklo-ridløsning (1500 ml) og vann (1500 ml) hadde blitt tilsatt til ble omrørt under is-av-kjøling og reaksjonsløsningen ble tilsatt til dette. Utfellinger ble filtrert og vasket med vann (300 ml), etylacetat (300 ml) og dietyleter (300 ml) for å oppnå 5-benzyl-oksy-4-hydroksy-6-metyl-nikotinsyre-metylester 5 (44,9 g, 55 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 2,06 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,33-7,42 (5H, m), 8,07 (1H,s). 5) Etteråten løsning av forbindelsen 5 (19,1 g, 70 mmol) i eddiksyreanhydrid (134 ml) ble omrørt ved 130°C i 40 minutter, ble løsemidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå 4-acetoksy-5-benzyloksy-6-metyl-nikotinsyre-metylester 6 (19,9 g, 90 %) som en "kjøttfarget" krystall.
NMR (CDCI3) 8: 2,29 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,98 (2H, s), 7,36-7,41 (5H, m), 8,85 (1H, s). 6) Til en løsning av forbindelsen 6 (46,2 g, 147 mmol) i kloroform (370 ml) ble det tilsatt metaklorperbenzosyre (65 %) (42,8 g, 161 mmol) i porsjoner under is-avkjøling og dette ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Til reaksjonsløs-ningen ble det tilsatt en 10 % vandig kaliumkarbonatløsning og dette ble omrørt i 10 minutter, fulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket suksessivt med en 10 % vandig kaliumkarbonatløsning, en vandig mettet ammoni-umkloridløsning og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med diisopropyleter for å oppnå 4-acetoksy-5-benzyloksy-6-metyl-1-oksy-niko-tinsyre-metylester 7 (42,6 g, 87 %) som en fargeløs krystall.
NMR (CDCI3) 8: 2,30 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,37-7,39 (5H, m), 8,70 (1H, s). 7) Til eddiksyreanhydrid (500 ml) som hadde blitt varmet opp for å røres ved 130°C ble det tilsatt forbindelsen 7 (42,6 g, 129 mmol) over 2 minutter og dette ble omrørt i 20 minutter. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå 4-acetoksy-6-acetoksymetyl-5-benzyloksy-nikotinsyre-metylester 8 (49,6 g, >100 %) som en sort olje.
NMR (CDCI3) 8: 2,10 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,20 (2H,s), 7,35-7,41 (5H, m), 8,94 (1H,s). 8) Til en løsning av forbindelsen 8 (46,8 g, 125 mmol) i metanol (140 ml) ble det tilsatt en 2N vandig natriumhydroksidløsning (376 ml) under is-avkjøling og dette ble omrørt ved 50°C i 40 minutter. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt dietyleter og 2N saltsyre under is-avkjøling og utfelte krystaller ble filtrert. Resulterende krystaller ble vasket med vann og dietyleter for å oppnå 5-benzyloksy-4-hydroksy-6-hydroksymetyl-nikotinsyre 9 (23,3 g, 68 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 8: 4,49 (2H, s), 5,19 (2H, s), 5,85 (1H, brs), 7,14-7,20 (2H, m), 7,33-7,43 (7H, m), 8,30 (1H, s), 10,73 (1H, t, J=5,8 Hz), 11,96 (1H, brs).
9) Til en løsning av forbindelsen 9 (131 g, 475 mmol), 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (219 g, 1140 mmol) og 1-hydroksybenzotria-zol (128 g, 950 mmol) i dimetylformamid (1300 ml) ble det tilsatt 4-fluorbenzylamin (109 ml, 950 mmol) og dette ble omrørt ved 80°C i 1,5 timer. Etter at reaksjons- løsningen var avkjølt til romtemperatur, ble saltsyre tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en 5 % vandig kaliumkarbonatløsning, en vandig mettet ammoniumkloridløsning og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en blanding (175 g) av 10 og 11. Den resulterende blandingen ble oppløst i eddiksyre (1050 ml) og vann (1050 ml) og sink (31,1 g, 475 mmol) ble tilsatt, fulgt av oppvarmning til tilbakeløp i 1 time. Etter at reaksjonsløsningen var avkjølt til romtemperatur, ble en 10 % vandig kaliumkarbonatløsning tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig mettet ammoni-umkloridløsning og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Etter at løsemidlet var avdestillert under redusert trykk, ble dette vasket med dietyleter for å oppnå 5-benzyloksy-N-(4-fluor-benzyl)-4-hydroksy-6-hydroksymetyl-nikotinsyre amid 10 (107 g, 59 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 4,45 (2H, d, J=4,3 Hz), 4,52 (2H, d, J=5,8 Hz), 5,09 (2H, s), 6,01 (1H, brs), 7,36-7,43 (5H, m), 8,31 (1H, s), 12,63 (1H, brs). 10) Etter at mangandioksid (49 g) ble satt til en suspensjon av forbindelsen 10 (9,8 g, 25,6 mmol) i kloroform (490 ml), ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonsløsningen var omrørt ved 60°C i 20 minutter, ble ce-littfiltrering utført og dette ble vasket med kloroform varmet opp ved 50°C. Filtratet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå 5-benzyloksy-N-(4-fluor-benzyl)-6-formyl-4-hydroksy-nikotinsyre amid 12 (8,2 g, 84 %) som en blekgul krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 4,53 (2H, d, J=5,8 Hz), 5,38 (2H, s), 7,15-7,21 (2H, m), 7,35-7,46 (7H, m), 8,33 (1H, s), 9,90 (1H, s), 10,35 (1H, t, J=5,8 Hz), 12,49 (1H, brs). 11) Til en vandig løsning (105 ml) av natriumkloritt (7,13 g, 78,8 mmol) og sulfaminsyre (7,65 g, 78,8 mmol) ble det tilsatt en løsning av forbindelsen 12 (15,0 g, 39,4 mmol) i tetrahydrofuran (630 ml) under is-kjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at vann (2500 ml) ble satt til reaksjonsløsnin-gen, ble utfelte krystaller filtrert. Vasking med dietyleter ga 3-benzyloksy-5-(4-fluor-benzylkarbamoyl)-4-hydroksy-pyridin-2-karboksylsyre 13 (14,0 g, 90 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 4,52 (2H, d, J=5,8 Hz), 5,13 (2H, s), 7,14-7,19 (2H, m), 7,31-7,40 (5H, m), 7,47-7,49 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=4,5 Hz), 10,44 (1H, t, J=5,9 Hz), 12,47 (1H, brs). 12) En løsning av forbindelsen 13 (198 mg, 0,500 mmol), 1-(3-dimetylami-nopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (115 mg, 0,600 mmol) og 1-hydroksyben-zotriazol (81 mg, 0,600 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Deretter ble metanol (3 ml) og trietylamin (153 ul, 1,10 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet opp til tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatløs-ning, en 10 % vandig sitronsyreløsning og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med dietyleter for å oppnå 3-benzyloksy-5-(4-fluor-benzylkarbamoyl)-4-hydroksy-pyridin-2-karboksylsyre-metylester 14 (141 mg, 69 %) som en fargeløs krystall.
NMR (DMSO-de) 6: 3,85 (3H, s), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,13-7,21 (2H, m), 7,31-7,47 (7H, m), 8,33 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,59 (1H, brs). 13) Etter at 3-brompropen (2,15 ml, 24,8 mmol) ble satt til en løsning av forbindelsen 14 (6,79 g, 16,5 mmol) og cesiumkarbonat (8,09 g, 24,8 mmol) i dimetylformamid (54 ml), ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Til reak-sjonsløsningen ble det tilsatt en vandig ammoniumkloridløsning og dette ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med dietyleter for å oppnå 1-allyl-3-benzyloksy-5-(4-fluor-benzylkarbamoyl)-4-okso-1,4-dihydro-pyridin-2-karboksylsyre-metylester 15 (6,15 g, 83 %) som en fargeløs krystall.
NMR (CDCI3) 8: 3,76 (3H, s), 4,54 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,60 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,20-5,37 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,80-5,93 (1H, m), 6,98-7,04 (2H, m), 7,31-7,35 (7H, m), 8,45 (1H, s), 10,41 (1H, m).
14) Til en løsning av forbindelsen 15 (7,6 g, 16,9 mmol) i 1,4-dioksan (228 ml) ble det tilsatt en vandig løsning (38 ml) av kalium osmat dihydrat (372 mg, 1,01 mmol) og natrium metaperiodat (14,5 g, 67,6 mmol) ble videre tilsatt, fulgt av om-røring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble satt til en beholder som etylacetat (300 ml) og vann (300 ml) hadde blitt tilsatt til, under omrøring. Det organiske laget ble vasket med vann, en 5 % vandig natriumhydrogen sulfittløs-ning og en vandig mettet natriumkloridløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med dietyleter for å oppnå 3-benzyloksy-5-(4-fluor-benzylkarbamoyl)-4-okso-1-(2-okso-etyl)-1,4-dihydro-pyridin-2-karboksylsyre-metylester 16 (5,39 g, 71 %) som en far-geløs krystall.
NMR (CDCI3) 8: 3,74 (3H, s), 4,60 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,87 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,30-7,40 (7H, m), 8,39 (1H, s), 9,58 (1H, s), 10,38 (1H, s). 15) Til en løsning av forbindelsen 16 (400 mg, 0,884 mmol) i metylenklorid (12 ml) ble det tilsatt 2-metoksyetylamin (77 ul, 0,884 mmol) og eddiksyre (18 ul) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Deretter, ble reaksjonen utført ved 140°C i 30 minutter i et mikrobølge reaksjonsapparat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk, residuet ble underkastet silikagel kolonnekroma-tografi og fraksjoner som elueres med toluen-aceton ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå 9-benzyloksy-2-(2-mety-etyl)-1,8-diokso-1,8-dihydro-2H-py-rid[1,2-a]pyrazin-7-karboksylsyre 4-fluor-benzylamid 17-1 (226 mg, 54 %) som et gult, fast stoff.
NMR (CDCI3) 8: 3,35 (3H, s), 3,65 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,97 (2H, t, J=4,5 Hz), 4,63 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,28 (2H, s), 6,56 (2H, m), 7,01 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,38-7,30 (5H, m), 7,65 (2H, d, J=6,6 Hz), 10,63 (1H, s). 16) Til forbindelsen 17-1 (140 mg, 0,293 mmol) ble det tilsatt trifluoreddik-syre (1,4 ml) under is-avkjøling og blandingen ble omrørt ved 0°C i 5 minutter og, deretter, ved romtemperatur i 1,5 timer. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og dette ble fortynnet med kloroform og satt til isvann. Dette ble vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatløsning, en 10 % vandig sitronsyreløsning og vann og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert med metylenklorid-etanol for å oppnå eksempel A-1 (89 mg, 79 %) som en gul krystall.
smeltepunkt: 223-224°C
NMR (DMSO-de) 8: 3,25 (3H, s), 3,58 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,92 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,53 (2H, d, J=5,7 Hz), 6,87 (1H, d, 6,3 Hz), 7,14 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,33-7,38
(2H, m), 7,47 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,77 (1H, s), 10,56 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,00 (1H, brs).
Alle eksempler nedenfor består av >95 % ee og >6:1 diastereomer renhet hvis det ikke er angitt på annen måte. Forbindelsene vist i tabell ZZ består av blandinger av diastereomerene ved det viste stereosenter i forhold 1:1 til >10:1. Stereosentere som ble dannet under fremgangsmåtene under er tilordnet ved anvendelse av NMR teknikker godt kjent på området (1D og 2D fremgangsmåte) og/eller ved anvendelse av vibrasjonen sirkulær dikroismeteknikker. Stereokje-miske tilordningsbestemmelser ble utført på representative eksempler og nær be-slektede forbindelser ble i noen tilfeller tilordnet ved analogi.
[Kjemisk formel 68]
Referanseeksempel Z-1: (3R, 11 aS)-N-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-3-metyl-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11 a-heksahydro[1,3]oksazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazin-8-karboksamid natriumsalt.
a) (3R, 11 aS)-N-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-3-metyl-5,7-diokso-6-[(fenylmetyl)-oksy]-2,3,5,7,11,11 a-heksahydro[1,3]oksazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazin-8-karbok-samid. Til en løsning av 16a (409 mg, 0,87 mmol) i dikloretan (20 ml) ble det tilsatt (2R)-2-amino-1-propanol (0,14 ml, 1,74 mmol) og 10 dråper iseddik. Den resulterende løsningen ble varmet opp ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling, ble celitt satt til blandingen og løsemidlene fjernet i vakuum og materialet ble renset ved silikagelkromatografi (2 % CH3OH/CH2CI2gradienteluering), for å gi (3R,11aS)-N-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-3-metyl-5,7-diokso-6-[(fenylmetyl)oksy]-2,3,5,7,11,11 a-hek-sahydro[1,3]oksazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazin-8-karboksamid (396 mg, 92 %) som et glass.<1>H NMR (CDCb) 6 10,38 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,54-7,53 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 4H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,40 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 9,6, 6,0 Hz, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,33-4,30 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 12,0, 10,0 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 3H); ES<+>MS: 496 (M+1). b) (3R, 11 aS)-N-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-3-metyl-5,7-diokso-2,3, 5,7,11,11a-heksahydro[1,3]oksazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazin-8-karboksamid
natriumsalt. Til en løsning av (3R,11aS)-N-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-3-metyl-5,7-diokso-6-[(fenylmetyl)oksy]-2,3,5,7,11,11 a-heksahydro[1,3]oksazolo[3,2-a]pyrido-[1,2-d]pyrazin-8-karboksamid (396 mg, 0,80 mmol) i metanol (30 ml) ble det tilsatt 10 % Pd/C (25 mg). Hydrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen via en ballong i 2 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom celitt med metanol og diklormetan. Filtratet ble konsentrert i vakuum, for å gi (3R,11aS)-N-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-3-metyl-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11 a-heksahydro[1,3]-oksazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazin-8-karboksamid som rosatonet hvitt fast stoff (278 mg, 86 %).<1>H NMR (CDCI3) 5 11,47 (m, 1H), 10,29 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 5,31 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,47-4,38 (m, 3H), 3,93 (dd, J = 12,0, 10,0 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,49 (d, J = 5,6 Hz, 3H); ES<+>MS: 406 (M+1). Det oven nevnte materiale (278 mg, 0,66 mmol) ble tatt opp i etanol (10 ml) og behandlet med 1 N natriumhydroksid (aq) (0,66 ml, 0,66 mmol). Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Eter ble tilsatt og væskene ble samlet opp for å gi natriumsaltet av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (291 mg, 99 %).<1>H NMR (DMSO-de) 6 10,68 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,49 (m, 2H),
4,22 (m,2H), 3,74 (dd, J = 11,2, 10,4 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 1,25 (d, J = 4,4 Hz, 3H).
Eksempel Z-9: (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-3-metyl-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11 a-heksahydro[1,3]oksazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazin-8-karboksamid natriumsalt.
Tittelforbindelsen ble laget i løpet av to trinn ved anvendelse av en lignende prosess som den beskrevet i eksempel Z-1. 16a (510 mg, 1,08 mmol) og (2S)-2-amino-1-propanol (0,17 ml, 2,17 mmol) ble reagert i 1,2-dikloretan (20 ml) med eddiksyre, for å gi (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-3-metyl-5,7-diokso-6-[(fenyl-metyl)oksy]-2,3,5,7,11,11 a-heksahydro[1,3]oksazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazin-8-karboksamid (500 mg, 93 %). Dette materialet ble hydrogenert i et andre trinn som beskrevet i eksempel Z-1, for å gi (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-3-metyl-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11 a-heksahydro[1,3]oksazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazin-8-karboksamid (386 mg, 94 %) som et tonet hvitt fast stoff. 1H NMR (CDCb) 8 11,46 (m, 1H), 10,28 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,30 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, 3H), 3,91 (dd, J = 12,0, 10,0 Hz, 1H), 3,73 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3H); ES<+>MS: 406 (M+1). Dette materialet (385 mg, 0,95 mmol) ble behandlet med natriumhydroksid (0,95 ml, 1,0 M, 0,95 mmol) i etanol (15 ml) som beskrevet i eksempel Z-1 for å gi dets tilsvarende natriumsalt (381 mg, 94 %) som et hvitt, fast stoff.<1>H NMR (DMSO-de) 6 10,66 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 1,24 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
Eksperimentelt eksempel 1
Den HIV integrase inhiberende aktivitet ble undersøkt basert på den følgende forsøksmetode.
(1) Fremstilling av DNA løsning
Ved den samme fremgangsmåten som den beskrevet i eksperimentelt eksempel 1 i WO 2004/024693, ble det fremstilt en substrat DNA løsning (2 pmol/ul) og en mål DNA løsning (5 pmol/ul). Etter at hver mål-DNA løsning var kokt én gang, ble temperaturen langsomt senket for å herde komplementære kjeder, som ble anvendt. Hver sekvens av en substrat DNA og en mål DNA er som beskrevet i det samme eksperimentelle eksempel.
(2) Måling av inhiberingsforhold (ICso verdi)
Streptavidin (fremstilt av Vector Laboratories) ble oppløst i en 0,1 M karbo-nat bufferløsning (sammensetning: 90 mM Na2C03, 10 mM NaHC03) til en kon-sentrasjon på 40 ug/ml. Hver 50 ul av denne løsningen ble satt til en brønn på en immunoplate (fremstilt av NUNC), denne får stå ved 4°C natten over for å adsor-bere. Deretter ble hver brønn vasket med en fosfatbuffer (sammensetning: 13,7 mM NaCI, 0,27 mM KCI, 0,43 mM Na2HP04, 0,14 mM KH2PO4) to ganger og 300 ul av fosfatbuffer som inneholder 1 % skummet melk å blokkere det i 30 minutter. Videre ble hver brønn vasket med en fosfatbuffer to ganger, 50 ul av en substrat DNA løsning (2 pmol/ul) ble satt til for å adsorberes ved romtemperatur i 30 minutter under risting og dette ble vasket med en fosfatbuffer to ganger og, deretter destillert vann én gang.
Deretter ble det til hver brønn fremstilt som beskrevet ovenfor, tilsatt 12 ul av en buffer (sammensetning: 150 mM MOPS (pH 7,2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-merkaptoetanol, 25 % glyserol, 500 ug/ml bovint serumalbumin-fraksjon V) og 51 ul av en reaksjonsløsning fremstilt fra 39 ul destillert vann. Deretter ble 9 ul av en integraseløsning (30 pmol) tilsatt og blandingen ble blandet godt. Til en brønn som en negativ kontroll (NC) ble det tilsatt 9 ul av en fortynningsløsning (sammensetning: 20 mM MOPS (pH 7,2), 400 mM kalium glutamat, 1 mM EDTA, 0,1 % NP-40, 20 % glyserol, 1 mM DTT, 4 M urinstoff) og dette ble blandet godt ved anvendelse av en plateblander.
Etter at platen var inkubert ved 30°C i 60 minutter, ble reaksjonsløsningen kastet, fulgt av vasking med 250 ul av en vaskebuffer (sammensetning: 150 mM MOPS (pH 7,2), 50 mM 2-merkaptoetanol, 25 % glyserol, 500 ug/ml bovint serumalbumin-fraksjon V) tre ganger.
Deretter ble det til hver brønn tilsatt 12 ul av en buffer (sammensetning: 150 mM MOPS (pH 7,2), 75 mM MgCl2, 50 mM 2-merkaptoetanol, 25 % glyserol, 500 ug/ml bovint serumalbumin-fraksjon V) og 53 ul av en reaksjonsløsning fremstilt fra 41 ul destillert vann. Videre ble 6 ul av en løsning av en testforbindelse i DMSO satt til hver brønn og 6 ul DMSO ble satt til en brønn som en positiv kontroll (PC), fulgt av grundig blanding ved anvendelse av en plateblander. Etter at platen var inkubert ved 30°C i 30 minutter, ble 1 ul av et mål DNA (5 pmol/nl) tilsatt og dette ble blandet godt ved anvendelse av en plateblander.
Etter at hver plate var inkubert ved 30°C i 10 minutter, ble reaksjonsløsnin-gen kastet, fulgt av vasking med en fosfatbuffer to ganger. Deretter ble et anti-digoxigenin antistoff merket med alkalisk fosfatase (sauer Fab-fragment: fremstilt av Boehringer) fortynnet 2000 ganger med en antistoffortynnende løsning, 100 ul av fortynningsmidlet ble satt til for å binde ved 30°C i 1 time og dette ble vasket suksessivt med en fosfatbuffer inneholdende 0,05 % Tween20 to ganger og en fosfatbuffer én gang. Deretter ble 150 ul av en alkalisk fosfatase fargende buffer (sammensetning: 10 mM paranitrofenylfosfat (fremstilt av Vector Laboratories), 5 mM MgCI2, 100 mM NaCI, 100 mM Tris-HCI (pH 9,5)) ble satt til for å reagere ved 30°C i 2 timer, 50 ul av en 1N NaOH-løsning ble satt til for å stoppe reaksjonen, en absorbans (OD405 nm) for hver brønn ble målt og et inhiberingsforhold (ICso) ble oppnådd i henhold til den følgende beregningsligning.
Inhiberingsforhold (%) = 100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)}] C abs.; absorbans for brønn av forbindelse
NC abs.: absorbans av NC
PC abs.: absorbans av PC
Foreliggende forbindelse viste den sterke integrase inhiberende aktivitet mot HIV.
Eksperimentelt eksempel 2
Et derivat av 293T-celler som uttrykker en bindingsfaktor for å forbedre kle-bing til plast ble anvendt for forsøket. En VSV-g pseudotypet HIV vektor som uttrykker luciferase (her referert til som PH IV) ble produsert ved transfeksjon av celler med pGJ3-Luci vektor plasmidet (Jårmy, G. et al., J. Medical Virology, 64:223-231, 2001) og pVSV-g (Clontech). Celler ble blandet med PH IV vektoren og deretter blandet med serielt fortynnede forbindelser. Etter inkubering ved 37°C og 5 % C02i to dager, ble platene lest ved anvendelse av Steady Glo luciferase forsøks-reagens (Promega) som anbefalt av produsenten. For å bedømme ikke-HIV spe-sifikk inhibering, ble det utført et lignende forsøk, bortsett fra at celle/PHIV vektor-blanding ble erstattet med celler som tidligere hadde blitt transdusert og konstitu-tivt uttrykt luciferase.
Formuleringseksempel
En betegnelse "aktiv bestanddel" betyr foreliggende forbindelse, en tauto-mer derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav.
(Formuleringseksempel 1)
En hard gelatinkapsel fremstilles ved anvendelse av de følgende bestanddeler:
(Formuleringseksempel 2)
En tablett fremstilles ved anvendelse av de følgende bestanddeler:
Bestanddeler blir blandet og sammenpresset for å oppnå tabletter, som hver veier 665 mg.

Claims (7)

1. Forbindelse som er et polycyklisk carbamoylpyridone med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 som er (3S, 11aR) -N - [(2,4-difluorfenyl) metyl] -6-hydroksy-3-metyl-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11a-heksahydro [1,3] oksazolo [3-, 2-a] pyrido [1,2-d] pyrazin-8-karboksamid.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable saltet er et natriumsalt.
4. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, hvor nevnte sammensetning omfatter minst et ytterligere terapeutisk middel valgt fra revers transkriptaseinhibitorer og proteaseinhibitorer.
6. Forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse i medisinsk terapi.
7. Forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse ved behandling av en HIV-infeksjon.
NO20161315A 2005-04-28 2016-08-18 Polysyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende samme samt slike forbindelser for anvendelse i medisinsk terapi NO340111B1 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO2021018C NO2021018I1 (no) 2005-04-28 2021-05-10 kabotegravir eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005131161 2005-04-28
JP2005312076 2005-10-27
PCT/US2006/016604 WO2006116764A1 (en) 2005-04-28 2006-04-28 Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20161315A1 NO20161315A1 (no) 2007-11-22
NO340111B1 true NO340111B1 (no) 2017-03-13

Family

ID=37215098

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075165A NO339525B1 (no) 2005-04-28 2007-10-10 Polycyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende denne samt denne forbindelsen og sammensetningener omfattende denne for behandling av sykdom.
NO20161315A NO340111B1 (no) 2005-04-28 2016-08-18 Polysyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende samme samt slike forbindelser for anvendelse i medisinsk terapi
NO2017010C NO2017010I1 (no) 2005-04-28 2017-03-27 (4R,9aS)-5-hydroksy-4-metyl-6,10-diokso-3,4,6,9,9a,10-heksahydro-2H-1-oksa-4a, 8a-diazaantracen-7-karboksylsyre 2,4,-difluor-benzylamid eller et farmaceutisk akseptabelt salt eller solvat derav
NO2021018C NO2021018I1 (no) 2005-04-28 2021-05-10 kabotegravir eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav
NO2023042C NO2023042I1 (no) 2005-04-28 2023-11-08 Dolutegravir

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075165A NO339525B1 (no) 2005-04-28 2007-10-10 Polycyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende denne samt denne forbindelsen og sammensetningener omfattende denne for behandling av sykdom.

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2017010C NO2017010I1 (no) 2005-04-28 2017-03-27 (4R,9aS)-5-hydroksy-4-metyl-6,10-diokso-3,4,6,9,9a,10-heksahydro-2H-1-oksa-4a, 8a-diazaantracen-7-karboksylsyre 2,4,-difluor-benzylamid eller et farmaceutisk akseptabelt salt eller solvat derav
NO2021018C NO2021018I1 (no) 2005-04-28 2021-05-10 kabotegravir eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav
NO2023042C NO2023042I1 (no) 2005-04-28 2023-11-08 Dolutegravir

Country Status (29)

Country Link
US (22) US8129385B2 (no)
EP (9) EP1874117B8 (no)
JP (2) JP4295353B2 (no)
KR (4) KR101580310B1 (no)
AU (1) AU2006239177B8 (no)
BR (1) BRPI0610030B8 (no)
CA (1) CA2606282C (no)
CY (7) CY1115151T1 (no)
DK (6) DK3372281T3 (no)
EA (1) EA014162B1 (no)
ES (7) ES2567197T3 (no)
FI (1) FIC20210017I1 (no)
FR (1) FR14C0041I2 (no)
HK (4) HK1107227A1 (no)
HU (6) HUE037795T2 (no)
IL (4) IL186555A (no)
LT (4) LT3045206T (no)
LU (2) LU92446I2 (no)
MA (1) MA29460B1 (no)
MX (2) MX302718B (no)
NL (2) NL300676I2 (no)
NO (5) NO339525B1 (no)
NZ (1) NZ562339A (no)
PL (5) PL2465580T3 (no)
PT (5) PT3372281T (no)
SI (6) SI3045206T1 (no)
TW (1) TWI378931B (no)
VN (1) VN34404A1 (no)
WO (1) WO2006116764A1 (no)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061513A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
US7273859B2 (en) * 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
ES2567197T3 (es) 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
JP4982482B2 (ja) 2005-05-10 2012-07-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラ−ゼ阻害剤
AU2006299042B8 (en) 2005-10-04 2011-09-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa HIV integrase inhibitors
AU2006307101A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
TWI423972B (zh) 2006-09-28 2014-01-21 Biota Scient Management 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑
BRPI0819328A8 (pt) 2007-11-15 2016-02-10 Boehringer Ingelheim Int Compostos inibidores de replicação de vírus da imunodeficiência humana, composição farmacêutica e uso dos ditos compostos
ATE541841T1 (de) 2007-11-15 2012-02-15 Boehringer Ingelheim Int Inhibitoren der replikation des human immunodeficiency virus
EP2220046B1 (en) 2007-11-16 2014-06-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2010011815A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
PT2320908E (pt) * 2008-07-25 2014-03-06 Shionogi & Co Pró-fármacos de dolutegravir
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2449752T3 (es) * 2008-07-25 2014-03-21 Viiv Healthcare Company Proceso para la preparación de un derivado de pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]piracin-8-carboxamida
KR101695807B1 (ko) * 2008-07-25 2017-01-13 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
MX2011006241A (es) * 2008-12-11 2011-06-28 Shionogi & Co Sintesis de inhibidores de integrasa de vih de carbamoil-piridona e intermediarios.
JP5629268B2 (ja) * 2008-12-11 2014-11-19 塩野義製薬株式会社 マルトールエーテルの製造方法および中間体
ES2964383T3 (es) 2008-12-11 2024-04-05 Viiv Healthcare Co Procesos e intermedios para inhibidores de la integrasa del VIH de carbamoilpiridona
AU2014277831C1 (en) * 2008-12-11 2022-10-06 Shionogi & Co. Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
WO2010147068A1 (ja) 2009-06-15 2010-12-23 塩野義製薬株式会社 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体
WO2011011483A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2488521B1 (en) 2009-10-13 2013-12-18 Elanco Animal Health Ireland Limited Macrocyclic integrase inhibitors
AU2014202404C1 (en) * 2010-01-27 2022-06-23 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
AU2014202405B2 (en) * 2010-01-27 2016-02-25 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
KR20170078868A (ko) * 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
TWI508968B (zh) * 2010-02-08 2015-11-21 Biota Scient Management 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物
JP5765965B2 (ja) * 2010-02-26 2015-08-19 日本たばこ産業株式会社 １，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての利用
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
CN102958935B (zh) 2010-04-02 2015-12-09 爱尔兰詹森科学公司 大环整合酶抑制剂
JP5766690B2 (ja) * 2010-04-12 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体
US9073941B2 (en) 2010-06-28 2015-07-07 Academia Sinica Compounds and methods for treating tuberculosis infection
CN103154004B (zh) 2010-08-05 2016-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法
TWI577377B (zh) * 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
MX2013003139A (es) * 2010-09-24 2013-06-18 Shionogi & Co Profarmaco de derivado de carbamoilpiridona policiclica substituida.
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
ES2613180T3 (es) * 2011-09-14 2017-05-23 Mapi Pharma Limited Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir
US9200009B2 (en) 2011-10-12 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
HUE035069T2 (en) 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9714243B2 (en) 2012-12-17 2017-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors
ES2926068T3 (es) * 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
EP2956123A1 (en) 2013-02-18 2015-12-23 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
EP2767272A1 (en) 2013-02-18 2014-08-20 Ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
US9573965B2 (en) 2013-02-19 2017-02-21 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of Dolutegravir
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2986291B1 (en) 2013-04-16 2020-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
WO2014200880A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2015001572A2 (en) * 2013-07-04 2015-01-08 Hetero Research Foundation Process for the preparation of intermediate of dolutegravir
NO2865735T3 (no) * 2013-07-12 2018-07-21
PT3252058T (pt) * 2013-07-12 2021-03-09 Gilead Sciences Inc Compostos policíclicos-carbamoílpiridona e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
US9856270B2 (en) * 2013-07-17 2018-01-02 Ratiopharm Gmbh Dolutegravir salts
WO2015019310A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof
WO2015039348A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
AP2016009157A0 (en) 2013-09-27 2016-04-30 Merck Sharp & Dohme Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015092752A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Novel crystalline form of dolutegravir sodium
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
US9808428B2 (en) 2014-01-14 2017-11-07 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
US9856271B2 (en) * 2014-01-21 2018-01-02 Laurus Labs Limited Process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP6809681B2 (ja) 2014-02-07 2021-01-06 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形
WO2015138933A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of dolutegravir sodium
CN106831819B (zh) * 2014-03-19 2019-01-04 杭州普晒医药科技有限公司 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
WO2015140569A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2015177537A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Cipla Limited Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
TW201613936A (en) * 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) * 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (no) * 2014-06-20 2018-06-23
JPWO2016027879A1 (ja) * 2014-08-22 2017-06-01 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
WO2016057866A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2016092527A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of dolutegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3045461A1 (en) 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
US10730888B2 (en) 2015-02-06 2020-08-04 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of dolutegravir
CZ201599A3 (cs) 2015-02-13 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy
EP3285582B1 (en) * 2015-03-26 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate-substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
ES2837383T3 (es) 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
LT3428170T (lt) * 2015-04-28 2021-02-10 Shionogi & Co., Ltd Policiklinis piridono darinys nuo gripo ir jo provaistas
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
CZ2015537A3 (cs) 2015-08-04 2017-02-15 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního dolutegraviru
ES2969437T3 (es) 2015-08-19 2024-05-20 Laurus Labs Ltd Polimorfos novedosos de dolutegravir y de sales del mismo
SG11201802983TA (en) 2015-11-09 2018-05-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
WO2017106071A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2017109649A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Lupin Limited Process for the preparation of hiv integrase inhibitors
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
WO2017208105A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Lupin Limited Novel crystalline form of dolutegravir sodium
JP7160466B2 (ja) * 2016-06-23 2022-10-25 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 治療薬の送達のための組成物及び方法
US20190175511A1 (en) 2016-08-08 2019-06-13 Hetero Labs Limited A Multi-Class Anti-Retroviral Composition
WO2018029561A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Hetero Labs Limited Anti-retroviral compositions
CN109789144B (zh) * 2016-08-12 2022-04-15 马德拉医疗公司 蛋白激酶调节剂
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
EP3515438B1 (en) * 2016-09-21 2022-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Drug delivery system for the delivery of integrase inhibitors
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CA3042314A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2018109786A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Cipla Limited Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
WO2018140368A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US11040986B2 (en) 2017-02-16 2021-06-22 Sandoz Ag Crystalline forms of cabotegravir sodium
EP3363802B1 (en) 2017-02-16 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
US20200138845A1 (en) * 2017-07-18 2020-05-07 Viiv Healthcare Company Combination Drug Therapy
KR20200031658A (ko) 2017-07-21 2020-03-24 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 Hib 감염 및 aids를 치료하기 위한 요법
WO2019048808A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Cipla Limited NOVEL POLYMORPHS OF DOLUTÉGRAVIR SODIQUE
SG11202002789XA (en) 2017-10-06 2020-04-29 Shionogi & Co Stereoselective process for preparing substituted polycyclic pyridone derivatives
US11839623B2 (en) 2018-01-12 2023-12-12 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
WO2019199756A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
CN110526930B (zh) 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
TW202323254A (zh) * 2018-05-31 2023-06-16 日商鹽野義製藥股份有限公司 多環性吡啶并三𠯤衍生物
LT3805220T (lt) 2018-05-31 2024-08-26 Shionogi & Co., Ltd Policikliniai karbamoilpiridono dariniai, skirti živ gydymui
US11453669B2 (en) * 2018-05-31 2022-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative
EP3820875B1 (en) 2018-07-12 2024-01-17 Laurus Labs Limited A process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
JP7437051B2 (ja) 2018-10-22 2024-02-22 ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ネブラスカ 抗ウイルスプロドラッグおよびそのナノ製剤
EP4122537A1 (en) 2019-03-22 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
US20230059640A1 (en) 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent
CA3164528A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Viiv Healthcare Company Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir
AU2021225809B2 (en) * 2020-02-24 2023-08-24 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating HIV infection
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2022051198A1 (en) 2020-09-01 2022-03-10 Viiv Healthcare Company Combination of cabotegravir and levonorgestrel
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
WO2022125378A2 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Viiv Healthcare Company Combination therapy
CR20230315A (es) 2021-01-19 2023-09-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos
WO2022253294A1 (zh) 2021-06-03 2022-12-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其药用用途
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
EP4441238A1 (en) 2021-12-03 2024-10-09 VIIV Healthcare Company Process of synthesizing (r)-3-aminobutan-1-ol
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024153203A1 (en) * 2023-01-18 2024-07-25 Ascletis BioScience Co., Ltd Integrase inhibitor and use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058757A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors
US20050054645A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-10 Susumu Miyazaki Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959316A (en) * 1972-03-13 1976-05-25 Snam Progetti S.P.A. Procedure for propylene oxide synthesis
JPH0296506A (ja) 1988-09-30 1990-04-09 Daicel Chem Ind Ltd 除草剤組成物
JP2533796B2 (ja) 1988-10-18 1996-09-11 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
JP2551472B2 (ja) 1988-10-18 1996-11-06 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシ−γ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
HUP0101999A3 (en) 1997-12-22 2003-06-30 Upjohn Co 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides use of them and pharmaceutical compositions containing them
EP1297834A4 (en) † 2000-06-14 2007-05-09 Shionogi & Co ENZYME INHIBITOR HAVING TWO DIVALENT METAL IONS AS ACTIVE CENTERS
US6580562B2 (en) 2000-07-24 2003-06-17 Yazaki Corporation On-vehicle display unit
US6384263B1 (en) 2000-08-04 2002-05-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-hydroxyalkanelnitriles and conversion of the 3-hydroxyalkanelnitrile to an hydroxyaminoalkane
EP1326611B1 (en) 2000-10-12 2007-06-13 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
JP2003032772A (ja) 2001-07-12 2003-01-31 Foster Electric Co Ltd 耳掛け式イヤホン
DK3042894T1 (da) 2001-08-10 2016-11-07 Shionogi & Co Antiviralt middel
AU2002334205B2 (en) 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
CN102219750B (zh) 2001-10-26 2013-05-29 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
DE60315796T2 (de) 2002-01-17 2008-06-05 Merck & Co., Inc. Hydroxynaphthyridinoncarbonsäureamide, die sich als inhibitoren der hiv-integrase eignen
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
EP1541558B1 (en) 2002-08-13 2008-08-13 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having hiv integrase inhibitory activity
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
US6960680B2 (en) 2003-01-08 2005-11-01 Rhodia Chirex, Inc. Manufacture of water-soluble β-hydroxynitriles
JP2004244320A (ja) 2003-02-10 2004-09-02 Shionogi & Co Ltd 含窒素複素環抗ウイルス剤
EP1622615A4 (en) 2003-05-13 2009-02-18 Smithkline Beecham Corp INHIBITORS OF THE INTEGRASE OF NAPHTHYRIDINE
AU2003273190A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-25 Rachel Beijer Scheduled message service
JP4530642B2 (ja) 2003-10-31 2010-08-25 オリンパス株式会社 内視鏡装置
EP1720856B1 (en) 2004-02-11 2013-08-14 GlaxoSmithKline LLC Hiv integrase inhibitors
CA2557785A1 (en) † 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co. Inc. Hiv integrase inhibitors
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
US7538112B2 (en) 2004-05-07 2009-05-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
CA2634499A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
ATE516026T1 (de) * 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
EP1866313A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Hiv integrase inhibitors
ES2567197T3 (es) * 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
JP2005312076A (ja) 2005-05-26 2005-11-04 Olympus Corp 電子撮像装置
WO2007019098A2 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Smithkline Beecham Corporation Hiv integrase inhibitors
AU2006307101A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058757A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors
US20050054645A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-10 Susumu Miyazaki Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
US20170224694A1 (en) 2017-08-10
ES2892304T3 (es) 2022-02-03
US20200339598A1 (en) 2020-10-29
FR14C0041I1 (no) 2014-06-27
HUE037795T2 (hu) 2018-09-28
US20170145033A1 (en) 2017-05-25
NL300676I2 (no) 2016-10-11
CY2021016I1 (el) 2021-10-15
VN34404A1 (en) 2013-07-25
EA200702080A1 (ru) 2008-04-28
CY2014024I2 (el) 2015-12-09
IL225207A (en) 2017-11-30
US8129385B2 (en) 2012-03-06
US20160207939A1 (en) 2016-07-21
HUS1400039I1 (hu) 2016-08-29
SI1874117T1 (sl) 2014-01-31
CY1122052T1 (el) 2020-10-14
PT1874117E (pt) 2013-10-17
NO2021018I1 (no) 2021-05-10
EP2465580A1 (en) 2012-06-20
US9273065B2 (en) 2016-03-01
CA2606282C (en) 2016-04-26
MA29460B1 (fr) 2008-05-02
ES2437268T3 (es) 2014-01-09
EP3284520B1 (en) 2019-06-05
BRPI0610030A2 (pt) 2011-10-11
US20170253616A1 (en) 2017-09-07
KR20140097438A (ko) 2014-08-06
LTC2465580I2 (no) 2022-10-10
HUS2100022I1 (hu) 2021-07-28
HUE044978T2 (hu) 2019-11-28
ES2667868T3 (es) 2018-05-14
EP2527007A1 (en) 2012-11-28
IL225206A (en) 2017-11-30
EP3187225B1 (en) 2022-01-05
US10927129B2 (en) 2021-02-23
US20170369509A1 (en) 2017-12-28
KR101580310B1 (ko) 2016-01-04
US20240279238A1 (en) 2024-08-22
SI3372281T1 (sl) 2021-11-30
CY2021016I2 (el) 2021-12-31
EP3284520A1 (en) 2018-02-21
PT3045206T (pt) 2018-07-05
US20190152990A1 (en) 2019-05-23
CY1124601T1 (el) 2022-07-22
US20170267693A1 (en) 2017-09-21
AU2006239177B8 (en) 2012-02-16
US11267823B2 (en) 2022-03-08
CY2014024I1 (el) 2015-12-09
NL301109I2 (nl) 2021-09-15
TWI378931B (en) 2012-12-11
EP1874117A4 (en) 2009-12-30
HK1107227A1 (en) 2008-04-03
FIC20210017I1 (fi) 2021-06-10
US20150232479A1 (en) 2015-08-20
EP1874117A1 (en) 2008-01-09
KR101504998B1 (ko) 2015-03-23
HK1249742A1 (zh) 2018-11-09
US20090318421A1 (en) 2009-12-24
NZ562339A (en) 2011-01-28
NO20161315A1 (no) 2007-11-22
EP3045206B2 (en) 2023-02-15
EP3284519A1 (en) 2018-02-21
DK1874117T3 (da) 2013-09-23
PT3372281T (pt) 2021-10-14
US8778943B2 (en) 2014-07-15
CA2606282A1 (en) 2006-11-02
SI3187225T1 (sl) 2022-04-29
BRPI0610030B1 (pt) 2020-09-15
ES2906792T3 (es) 2022-04-20
PL3284520T3 (pl) 2020-01-31
EP3372281B1 (en) 2021-07-07
EP2527007B1 (en) 2016-03-30
JP2008540343A (ja) 2008-11-20
ES2446324T3 (es) 2014-03-07
IL186555A0 (en) 2008-01-20
EP3372281A1 (en) 2018-09-12
US20190284208A1 (en) 2019-09-19
LT3284520T (lt) 2019-09-25
US9051337B2 (en) 2015-06-09
LU92446I2 (fr) 2015-10-29
FR14C0041I2 (fr) 2015-11-13
LT3045206T (lt) 2018-06-11
WO2006116764A1 (en) 2006-11-02
EA014162B1 (ru) 2010-10-29
DK3187225T3 (da) 2022-02-28
NO2017010I2 (no) 2017-03-27
NO2017010I1 (no) 2017-03-27
PL1874117T3 (pl) 2014-01-31
US20120115875A1 (en) 2012-05-10
KR20160003889A (ko) 2016-01-11
NO2023042I1 (no) 2023-11-08
US20220213121A1 (en) 2022-07-07
HUE056603T2 (hu) 2022-02-28
CY1120345T1 (el) 2019-07-10
PL3045206T3 (pl) 2018-08-31
SI2465580T1 (sl) 2014-04-30
AU2006239177B2 (en) 2011-10-20
US20170029438A1 (en) 2017-02-02
MX2007013351A (es) 2008-01-21
US20170209454A1 (en) 2017-07-27
NL301109I1 (nl) 2021-09-15
DK3372281T3 (da) 2021-09-27
US20170260203A1 (en) 2017-09-14
ES2567197T3 (es) 2016-04-20
CY1115151T1 (el) 2015-12-09
US8410103B2 (en) 2013-04-02
TW200716635A (en) 2007-05-01
EP2465580B1 (en) 2013-12-18
DK3284520T3 (da) 2019-09-16
US20160304535A1 (en) 2016-10-20
DK3045206T3 (en) 2018-05-22
HK1172282A1 (en) 2013-04-19
PT3284520T (pt) 2019-09-10
EP3045206B1 (en) 2018-03-28
ES2743531T3 (es) 2020-02-19
PL3372281T3 (pl) 2021-12-27
CY1116331T1 (el) 2017-02-08
SI3284520T1 (sl) 2019-10-30
EP3045206A1 (en) 2016-07-20
EP3284519A8 (en) 2018-04-18
PL2465580T3 (pl) 2014-05-30
US20140200209A1 (en) 2014-07-17
ES2667868T5 (es) 2023-06-01
IL215788A0 (en) 2011-12-29
LTPA2021512I1 (no) 2021-07-12
KR20130133061A (ko) 2013-12-05
PT2465580E (pt) 2014-02-25
HK1251191A1 (zh) 2019-01-25
DK2465580T3 (en) 2014-03-10
US20130172559A1 (en) 2013-07-04
MX302718B (es) 2012-08-27
KR20080009733A (ko) 2008-01-29
LT3372281T (lt) 2021-12-10
MX312216B (en) 2013-08-12
BRPI0610030B8 (pt) 2022-01-11
EP1874117B8 (en) 2014-03-12
JP2009079058A (ja) 2009-04-16
IL186555A (en) 2016-10-31
KR101848819B1 (ko) 2018-04-16
US20160137666A1 (en) 2016-05-19
EP3187226A1 (en) 2017-07-05
JP4295353B2 (ja) 2009-07-15
EP3187225A1 (en) 2017-07-05
LUC00210I2 (no) 2022-10-07
US20170224695A1 (en) 2017-08-10
NO339525B1 (no) 2016-12-27
NO20075165L (no) 2007-11-22
AU2006239177A1 (en) 2006-11-02
EP1874117B1 (en) 2013-08-28
SI3045206T1 (en) 2018-07-31
KR101363875B1 (ko) 2014-02-21
HUS2100023I1 (hu) 2021-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340111B1 (no) Polysyklisk karbamoylderivat, farmasøytisk sammensetning omfattende samme samt slike forbindelser for anvendelse i medisinsk terapi
CA3095912A1 (en) Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
JP5738457B2 (ja) 化合物
KR20210152513A (ko) Glp-1r 작용제 및 이의 용도
JP4625838B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
BR112019015484A2 (pt) ligantes de cereblon e compostos bifuncionais compreendendo os mesmos
JP4982482B2 (ja) Ｈｉｖインテグラ−ゼ阻害剤
TW201427981A (zh) Ｂｅｔ蛋白抑制性二氫吡啶并吡□酮
JP2020505327A5 (no)
UA127890C2 (uk) (аза)індол- і бензофуран-3-сульфонаміди
EP3019493B1 (de) Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone
JP2016509576A (ja) Ｂｅｔタンパク質阻害性ジヒドロキノキザリノン類
AU2014267951A1 (en) Fused Tricyclic Heterocyclic compounds as HIV integrase inhibitors
KR20200063135A (ko) E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
NO328218B1 (no) Kinuklidinforbindelser, anvendelse derav, fremgangsmater for fremstilling derav, og medisinske preparater omfattende slike
UA112558C2 (uk) Похідні дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину
EP3227271A2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
TWI758325B (zh) 7-經取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺及其用途
JP2017519760A (ja) ＢＥＴ−タンパク質を阻害するメタ位置換芳香族アミノ又はエーテル基を有する３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジノン類
TW201739757A (zh) 作為hiv-1抑制劑之c-3及c-17改質三萜系化合物
WO2015193228A1 (de) Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
JP2976097B2 (ja) 環状化合物、その製造法および剤
JP2022539939A (ja) 置換された３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その医薬組成物、生産のための方法および使用
EP3296298A1 (de) 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2015193229A1 (de) Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: SHIONGI & CO LTD, US

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: KABOTEGRAVIR ELLER ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT ELLER SOLVAT DERAV; REG. NO/DATE: EU/1/20/1481 20201230

Spc suppl protection certif: 2021018

Filing date: 20210510