UA127890C2 - (аза)індол- і бензофуран-3-сульфонаміди - Google Patents

(аза)індол- і бензофуран-3-сульфонаміди Download PDF

Info

Publication number
UA127890C2
UA127890C2 UAA201905854A UAA201905854A UA127890C2 UA 127890 C2 UA127890 C2 UA 127890C2 UA A201905854 A UAA201905854 A UA A201905854A UA A201905854 A UAA201905854 A UA A201905854A UA 127890 C2 UA127890 C2 UA 127890C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
sulfonamide
chloro
unsubstituted
indole
hydrogen
Prior art date
Application number
UAA201905854A
Other languages
English (en)
Inventor
Кріста Е. Мюллер
Криста Е. Мюллер
Сесіль Пегурьєр
Сесиль Пегурьер
Майкл Луіс Роберт Деліньї
Майкл Луис Роберт Делиньи
Алі Ель-Таєб
Али Эль-Таеб
Джорг Хокемеєр
Джорг Хокемеер
Марі Ледекью
Мари Ледекью
Джоел Мерсьє
Джоел Мерсье
Лорен Провінс
Лорен Провинс
Надер М. БОШТА
Санджай Бхаттараі
Санджай Бхаттараи
Вігнешваран Намасіваям
Вигнешваран НАМАСИВАЯМ
Маріо Функе
Марио ФУНКЕ
Лукас ШВАХ
Сабріна Голлос
Сабрина Голлос
Лауфенберг Даніель вон
Лауфенберг Даниель вон
Анаїс Барре
Анаис БАРРЕ
Original Assignee
Юсб Фарма Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб Фарма Гмбх filed Critical Юсб Фарма Гмбх
Publication of UA127890C2 publication Critical patent/UA127890C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D421/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
    • C07D421/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D421/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Розкриті сульфонамідні сполуки з GPR17-модулюючими властивостями, які придатні для лікування або попередження різноманітних захворювань ЦНС і інших захворювань, зокрема для попередження і лікування порушень мієлінізації або пов'язаних з ними захворювань.

Description

(54) (АЗА)НДОЛ- І БЕНЗОФУРАН-3-СУЛЬФОНАМІДИ (57) Реферат:
Розкриті сульфонамідні сполуки з ЗРК17-модулюючими властивостями, які придатні для лікування або попередження різноманітних захворювань ЦНС і інших захворювань, зокрема для попередження і лікування порушень мієлінізації або пов'язаних з ними захворювань.
Бех щі ре -е в
Ве г й Т в шиИ---с ік
ХГ на хи п
А а ви ї ке Формунца 1-7
Галузь техніки, до якої належить даний винахід
Сі-білокспряжені рецептори (СРСК) являють собою найбільше сімейство мембранних рецепторів у клітині. Вони передають позаклітинні сигнали внутрішньоклітинним ефекторним системам і беруть участь у великій різноманітності фізіологічних явищ, тому є найпоширенішими мішенями для фармацевтичних препаратів, хоча для сучасних терапевтичних засобів мішенями є лише невеликий відсоток СРСВ.
СРСК реагують на широкий спектр лігандів. Внаслідок прогресу в секвенуванні генома людини для близько 25 95 з більш ніж 400 ЗРСК (не включаючи нюхові ЗРСК), які були ідентифіковані, все ще не визначений фізіологічно відповідний ліганд. Ці рецептори відомі як "орфанні СОРСК". Очікується, що "деорфанізація" та виявлення їх ролей іп мімо прояснить нові регуляторні механізми й, отже, розкриє нові мішені для лікарських засобів. Чи є ОРК17 таким орфанним рецептором, все ще залишається предметом дискусії. Філогенетично ОРК17 тісно пов'язаний з нуклеотидними рецепторами РОМ їі цистеїніллейкотрієновими (СузіТ1, Сувзі 12) рецепторами, причому ідентичність амінокислотних послідовностей відповідно складає від приблизно 30 95 до приблизно 35 95.
Результати проведених на багатьох тканинах нозерн-блот і КТ-РСК аналізи свідчать про переважну експресію СРК17 в центральній нервовій системі (ЦНС) (Сіапа єї аїЇ., 2006, ЕМВО У 25(19): 4615; Віавіци5 еї аї., 1998, ) Меигоспет 70(4): 1357), а також в серці й нирках, тобто органах, які зазвичай зазнають ішемічного пошкодження. Дві ізоформи ОРК17 людини були виявлені як такі, що відрізняються лише довжиною їх М-кінця. Коротка ізоформа ОРК17 кодує білок з 339 амінокислотних залишків з типовими сьома трансмембранними мотивами родопсинового типу. Довга ізоформа кодує рецептор з довшим на 28 амінокислот М-кінцем (Віахіивх еї аї., 1998). ОРК17 є висококонсервативним серед видів хребетних (--90 95 ідентичності амінокислотної послідовності як з мишачими, так і з щурячими ортологами), що може бути вигідною ознакою для розробки низькомолекулярних лігандів і модельних тварин у контексті пошуку лікарських засобів.
У первісному звіті з деорфанізації СРК17 був визначений як подвійний рецептор відповідно для урацилових нуклеотидів і цистеїніллейкотрієнів (сузі 5) ГТС4 і Т04 на основі результатів аналізів зв'язування 25СТРУЗ і інгібування ЦАМФ, а також кальцієвої візуалізації окремих клітин
Зо (Сіапа еї аі., 2006, там же). Докази функціональності СРК17 були представлені в різних клітинних фонах, таких як клітини 1321М1, СО57, СНО і НЕК293 (Сіапа еї аї., 2006, там же).
Згодом незалежне дослідження підтвердило активацію СРК17 урациловими нуклеотидами, але не вдалося повторити активацію з Сузі Т (Веппеа-Уепзеп апа Нозепкіїде, 2010, Вг У Ріпагтасої, 159(5): 1092). В нещодавніх незалежних доповідях (Маєекама еї а!., 2009, РМАЗ 106(28), 11685;
ОЇ еї аї.,, 2013, У Рпаптасої Тег 347,1, 38; Неппеп еї аї., 2013, Зсі бідпа! 6, 298) був зроблений висновок про відсутність реагування СОРК17 як на урацилові нуклеотиди, так і на Субзі Т у різних клітинних фонах, що стабільно експресують ОРК17 (клітинах 1321М1, СНО, НЕК293). Також було зроблено припущення про нову регуляторну роль для ОРК17: СРА17 після коекспресії з рецептором Суз5зіІТ1 надав рецептору Сузі Т1 нечутливості до ендогенних ліпідних медіаторів
ІТсС4 ії 04. Зрозуміло, що необхідні додаткові дослідження іп мійго для біль глибокого дослідження фармакології та функції ОРК17.
Лікарські засоби, що модулюють активність ЗРЕК17, можуть мати нейропротекторні, протизапальні й антиїшемічні ефекти та можуть бути корисними для лікування церебральної, серцевої й ниркової ішемії та інсульту (МО 2006/045476) і/або для прискорення відновлення після цих подій (Вопгапії еї а!., Сеїї Оєаїй апа Оізеазе, 2017, 8, е2871).
Модулятори СОРЕК17 також беруть участь у засвоюванні їжі, інсулінових і лептинових відповідях і, отже, можуть відігравати певну роль у лікуванні ожиріння (М/О 2011/113032).
Більше того, є вагомі докази того, що СРК17 бере участь у процесах мієлінізації та що негативні модулятори СОРК17 (антагоністи або зворотні агоністи) можуть бути цінними лікарськими засобами для лікування або полегшення порушень мієлінізації, таких як розсіяний склероз або травма спинного мозку (Спеп еї аї., Маїшге пеигозсіепсе 2009, 12(11):1398-406;
Сегції еї а)!.; Вгаїп: а іоитаї ої пештоїоду 2009 132(РІ 8):2206-18; Неппеп еї аї., зсі зідпаї, 6, 2013, 298; бітоп еї а!. У Віої Снет 291, 2016, 705; Ритадаїїї єї аІ., Мешгорпаптасоіоду 104, 2016, 82).
Було показано, що активація (РЕК17 інгібує дозрівання олігодендроцитарних клітин- попередників (ОРС), таким чином запобігаючи ефективній мієлінізації (Зітоп еї аїЇ., вище). Отже, виявлення потужних і селективних антагоністів або зворотних агоністів ЗРК17 буде мати важливе значення для лікування порушень мієлінізації.
Відомо, що кілька серйозних пов'язаних процесами мієлінізації захворювань викликані порушеннями мієлінізації: або втратою мієліну (зазвичай це називають демієлінізацією), і/або бо нездатністю організму правильно утворювати мієлін (іноді це називають дисмієлінізацію).
Пов'язані з порушенням мієлінізації захворювання можуть бути ідіопатичними або вторинними щодо певних тригерних подій, наприклад, черепно-мозкової травми або вірусної інфекції.
Пов'язані з порушенням мієлінізації захворювання можуть, в першу чергу, впливати на центральну нервову систему (ЦНС), але можуть також задавати шкоди периферичній нервовій системі. До пов'язаних з порушенням мієлінізації захворювань відносяться, серед інших, розсіяний склероз, оптикомієліт (також відомий як хвороба Девіка), лейкодистрофія, синдром
Гійена - Барре й багато інших захворювань, які більш детально описані нижче (див. також, наприклад, І оме, .) Сіїп Раїпої, 59, 2006, 1151, Ритадаїйї еї аї., раніше). Нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Гентінгтона, хвороба Паркінсона, аміотропний бічний склероз (А 5) і атрофія множинної системи (М5А), також мають міцний зв'язок зі зниженою мієлінізацією (див., наприклад, ЕШе еї аїЇ., Мої Меигобіо! 53, 2016, 3046;
УейПпдег апа Уепу, Мометепі Оізогаеєтв5, 31, 2016; 1767; Кап еї аї., Маїште Мешговзсі 6, 2013, 571; Вапгоків, Мешгоспет Нез (2007) 32:1655).
Розсіяний склероз (М5) є хронічним прогресуючим порушенням. Це запальне автоіїмунне захворювання, що викликає пошкодження олігодендроцитів, демієлінізацію й, як наслідок, втрату аксонів, що призводить до появи широкого спектру ознак і симптомів важкого неврологічного захворювання, наприклад, втоми, запаморочення, проблем зі здатністю рухатися і під час ходьби, мовленні й ковтанні та інші. М5 набуває декількох форм, причому нові симптоми або виникають у окремих загостреннях (рецидивуючі форми), або посилюються з часом (прогресивні форми). Хоча деякі симптоми можуть повністю зникати між окремими загостреннями, часто залишаються тяжкі неврологічні проблеми, особливо, якщо хвороба розвивається до більш прогресивної форми. За даними Асоціації розсіяного склерозу Америки
М5 було діагностовано приблизно у 400000 осіб у Сполучених Штатах і у до 2,5 мільйонів людей у всьому світі, й приблизно 10000 нових випадків діагностують у США щорічно. Розсіяний склероз у два-три рази частіше трапляється у жінок, ніж у чоловіків.
Не існує відомого етіотропного способу лікування або терапії розсіяного склерозу або багатьох інших пов'язаних з порушенням мієлінізації захворювань. Способи лікування зазвичай є симптоматичними й намагаються поліпшити функцію після загострень і запобігти новим загостренням, спрямовуючи свою дію она запальний компонент захворювання. Такі
Зо імуномодулюючі лікарські засоби зазвичай є лише помірно ефективними, зокрема, якщо захворювання має прогресуючу форму, але можуть мати побічні ефекти й погано переноситися.
Більш того, більшість доступних лікарських засобів, таких як В-інтерферони, ацетат глатирамеру або терапевтичні антитіла, доступні лише в ін'єкційній формі й/або лише спрямовані на запальний компонент захворювання, але не безпосередньо на демієлінізацію. Інші лікарські засоби, такі як кортикостероїди, мають скоріше неспецифічну запальну й імуносупресивну дію, отже, потенційно призводячи до хронічних побічних ефектів, таких як, наприклад, у прояві синдрому Кушинга.
Тому існує сильна потреба в безпечному й ефективному лікарському засобі для лікування пов'язаних з порушенням мієлінізації захворювань, таких як М5, переважно в лікарському засобі, придатному для перорального введення. В ідеалі такий лікарський засіб зможе направити процес демієлінізації у зворотньому напрямку шляхом зменшення демієлінізації й/або сприяння ремієлінізації уражених нейронів. Задовольнити ці вимоги зможе хімічна сполука, яка ефективно знижує активність рецептора ОРК17.
Проте відомо лише декілька хімічних сполук, які ефективно модулюють активність ОРК17.
У УМО 2005/103291 запропоновані ендогенні молекули 5-амінолевулінової кислоти (5-АГА) і порфобіліногену (РВО) як активуючих лігандів для СРК17, розкрита анальгетична дія агоніста
СРКІ17 і запропоновано застосування агоністів СРК17 для лікування невропатичного болю та як інструментів скринінгових аналізів СРК17. Проте, повідомлена спорідненість 5-АГА і РВО є досить низькою, а кількості, потрібні в таких аналізах, є значними, а саме в тризначному
БО мікромолярному діапазоні для 5-АГА або навіть в мМ діапазоні для РВС, що робить обидві ці сполуки не дуже придатними для застосування в рутинних скринінгових аналізах або навіть для терапії. Більш того, РВС є хімічно нестабільною реакційноздатною сполукою, яка швидко розкладається після впливу повітря і світла, що робить його непрактичним для рутинної роботи.
Отже, ці сполуки не є перспективним відправним пунктом для розробки терапевтично ефективних негативних модуляторів СРК17.
Монтелукаст і пранлукаст первісно були розроблені як антагоністи лейкотрієнових рецепторів, і нещодавно було виявлено, що вони також проявляють свою дію на рецептор
СРКІ17 (Сіапа еї а, ЕМВО 3. 2006, 25, 4615-4627). Проте, одержані потім результати функціонального аналізу були суперечливими у випадку монтекуласту (Неппеп еї аї., 2013, там бо же), тоді як фармакологічне інгібування СРК17 з пранлукастом сприяє диференціації первинних олігодендроцитів миші (Неппеп еї аї., 2013, там же) і щура (и еї аї., ). Мешгозсі. 36, 2016, 10560-10573). Пранлукаст навіть фенокопіює ефект пригнічення ОРК17 у лізолецитиновій моделі фокальної демієлінізації, оскільки як у нокаутних за ОРК17 мишей, так і у оброблених пранлукастом дикого типу спостерігали більш ранній початок ремієлінізації (О!и, там же). Ці результати підтверджують гіпотезу, що інгібітори СРК17 надають потенціал для лікування пов'язаних з демієлінізацією захворювань людини.
Проте, спорідненість монтекуласта й пранкуласта до ОСОРК17 має місце лише у високомікромолярному діапазоні (Кбзе еї аі, АС5 Мей. Спет. Ген. 2014, 5, 326-330).
Враховуючи високе зв'язування з білками обох сполук і їх погане проникнення в головний мозок, малоймовірно, що вони можуть досягти досить високих вільних концентрацій для зв'язування з рецепторами СРКІ17 у кількостях, придатних для терапії людини. Крім того, результати, отримані іп мімо з цими сполуками, важко інтерпретувати через їх викривляльної високої спорідненості до рецепторів СУБІ Т1.
У 5 8623593 розкриті деякі індол-2-карбонові кислоти як агоністи СОРК17 та їх застосування в скринінгових аналізах. Проте, всі ці похідні є сильнодіючими агоністами й не придатні для даунрегуляції активності СРКІ17 у разі необхідності під час лікування порушень мієлінізації, таких як М5. Більш того, цей клас активаторів ЗРК17 недостатньо проходить через гематоенцефалічний бар'єр через їх легко іонізовувальні карбоксильні групи й, отже, не є придатними сполуками-прототипами для розробки негативних модуляторів СРК17. Див. також
Васі єї аї., Мед. Спет. Соттип., 2014, 5, 86 і Кбозе еї а1., 2014, там же.
У МО 2013/167177 зроблено висновок, що певні сполуки фенілтриазола й бензодіазепіну є антагоністами СРК17. Проте, розкриті сполуки були вибрані виключно на основі результатів скринінгу іп-5іїйсо й взагалі не було наведено ніяких біологічних даних. Автори даної заявки не змогли підтвердити СРК17-антагоністичну модулюючу активність будь-якого з передбачуваних лігандів, запропонованих авторами цієї вищезазначеної патентної заявки.
Отже, існує потреба у виявленні сильних модуляторів, переважно негативних модуляторів
СРКІ17, які здатні ефективно зменшувати активність ЗРК17, переважно за перорального введення.
У Мейга сеї а. (ЕБшг У Мей Спет, 92, 2015, 78-90) розкрито безліч сполук з
Зо ацетилтрансфераза-інгібуючою активністю, включаючи чотири фенілзаміщені піроло|2,3-
Б|Іпіридин-3-сульфонаміди (сполуки 20 ІМ-(3,4-дифторфеніл-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- сульфонаміді, 32 |М-(3,5-диметоксифеніл-1 Н-піроло/2,3-Б|Іпіридин-3-сульфонаміді|, 37 ІМ-(2,5- дифторфеніл-1 Н-піроло(2,3-Б|Іпіридин-3-сульфонамід| і 43 |М-(3,5-дифторфеніл-1 Н-піроло|2,3-
В|Іпіридин-3-сульфонаміді з таблиці 57). Ці чотири азаіндольні сполуки структурно відрізняються від розкритих у даній заявці сполук тим, що азаїндольне ядро за Мейга не має додаткових замісників. Більш того, у Мейга єї аЇ не передбачається будь-якої ОРК17-інгібуючої властивості у цих сполук і/або будь-якої користі їх сполук для лікування порушення мієлінізації. Замість цього у Менйга еї а! сполуки розкриті як потенційні антибіотики.
Короткий опис креслень
На фіг. 1 показана експресія основного білка мієліну (МВР) як маркера дозрівання олігодендроцитів за результатами вестерн-блоту. Після введення олігодендроцитарним клітинам-попередникам (ОРС) сполуки за даним винаходом, зокрема сполуки 1-112, І-185, І-108 і
І-116, стимулювали експресію МВР порівняно з лише середовищем для ліків.
На фіг. 2 показаний вплив сполуки за даним винаходом (І-1416) на довжину мієлінових оболонок, експресованних у ОРС. Після введення в ОРС сполука І-116 індукувала утворення більш довгих мієлінових оболонок порівняно з ОР5 після додавання лише середовища для ліків.
На фіг. З показана концентрація в плазмі й головному мозку сполуки за даним винаходом 1-1 після внутрішньочеревного введення у мишей.
На фіг. 4 проілюстровано розподіл РІ Р, мієлінового маркера, в двох відповідних регіонах головного мозку мишей: регіоні 1 (фіг. 4.1) і регіоні 2 (фіг. 4.2), після імуногістохімічного фарбування антитілами до РІ Р. Даний засіб використовували для вимірювання ефектів сполук за даним винаходом в купризоновій моделі (результати показані на фіг. 5).
На фіг. 5 показаний вплив сполуки за даним винаходом (І-228) на експресію РІ Р у мишей під час відновлення після обробки купризоном, який вимірювали за допомогою імуногістохімічного фарбування. Після перорального введення І-228 у дозах б мг/кг і 20 мг/кг мишам мієліно- асоційований білок РР знову з'являвся значно швидше в певних регіонах головного мозку мишей, ніж після введення лише середовища для ліків.
Детальне розкриття даного винаходу бо Даний винахід стосується класу хімічних сполук, які є негативними модуляторами СРК17.
Такі сполуки мають загальну структуру згідно з формулою І: о дня х со ва ит я
НИ ще М
Ж о ві ле . С не ке Формулаї де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, 5 або 0,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К4 вибраний з водню, метоксі й галогену, включаючи фтор, і переважно являє собою водень,
Е5 вибраний з водню, галогену, ціано, С:-в-алкілу, Соз-алкенілу, С2-з-алкінілу, С:і-в-алкоксі, Сч- з-алкілкарбонілу, С:1-з-алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфінілу й Сі-з-алкілсульфонілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів замісником, вибраним з галогену, Сі-з-алкоксі, ціано, азидо, гідроксилу, С:-з-алкіламіно й ді(С:-залкіл)аміно, та Сі-з-алкіламінокарбонілу (причому переважні необов'язкові замісники вказаних алкільних й алкоксигруп являють собою галоген і Сі-в-алкоксі), або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, гідроксі, галогену, ціано, азидо, нітро, С:-в-алкілу, Сг-є-алкенілу, Со2-в- алкінілу, Ств-алкоксі, Сз-циклоалкілу, Сзвє-циклоалкенілу, Сз--гетероциклоалкілу, Сз-7- гетероциклоалкенілу, фенілу, Св-о-гетероарилу, Св-іо-гетероциклілу, -ОНВХх, -5АХх, -5ОВАХх, 5О»2НХ, -пентафторсульфанілу, МЕук;:;7, -МВуСОВх, -МАуСО»гАх, -МАХхСОМАуВ:, -МАуБзОВх,-
МАуБзО»Ах, -СОВхХ, -СО2АхХ, -«СОМКУКІ, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, алкоксі-, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, циклоалкенільна, фенільна, гетероарильна або гетероциклільна група в Кб може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома залишками, переважно вибраними з галогену, гідроксилу, оксо, ціано, азидо, нітро, С:-в-алкілу, галоген(С:-в)алкілу, Сі-в-алкоксі(С:-з)алкілу, Сз-;7- циклоалкілу, Сз-;--гетероциклоалкілу, фенілу, Св- зо(переважно Св-в)-гетероарилу, ОКХ, -5АХх, -5ОНВХ, 50»2НАх, -пентафторсульфанілу, МАУВ?, -
МвусСОовх, -МВуСО» вх, -«СОВХх, -СО2Ах, -«СОМАУуВ, де Ех, Ку, К;» і К;7 незалежно вибрані з водню, Сі-в-алкілу, Сз-7-циклоалкілу, Сз-6-
Зо циклоалкенілу, Сз-7-циклоалкіл(С.-в)алкілу, фенілу, феніл(Сі-в)алкілу, Сз-;-гетероциклоалкілу, Сз- 7-гетероциклоалкіл(С:-в)алкілу, Св--гетероарилу або гетероарил(С.-в)алкілу, будь-яка з цих груп може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з описаних вище, та де К77 переважно є відмінним від водню, або Ку і К7, або Ку і К77 разом з аміноатомом, до якого вони обидва приєднані, можуть утворювати ароматичний або неароматичний, незаміщений або заміщений Свз-є-гетероцикл, де будь-який замісник вибраний з описаних вище замісників, або Кб утворює разом з К5 або К7 і атомами вуглецю, до яких вони приєднані, 5- або 6- членне ароматичне або неароматичне кільце, яке може додатково містити один або декілька гетероатомів, вибраних з 5, О і М, та де вказане кільце може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, де переважно (ї) Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, у кільця, утвореного Кб і К7, є переважно вибраним з галогену, гідроксі, ціано, Сі--алкілу, Сг-в-алкенілу, Сг-в-алкінілу, Сз--циклоалкілу, Сз-7- циклоалкіл(Сі-з)алкілу, Сз-;-гетероциклоалкіл(С:і-з)алкілу й Сі-в-алкоксі, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, гідроксі й незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, Сз-;-циклоалкілу та Сз-7- гетероциклоалкілу, де будь-який замісник фенілу, піридилу, циклопентилу й циклогексилу є переважно вибраним з фтору, хлору, ціано, гідроксі, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі, або (її) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу, або
К7, якщо присутній, вибраний з водню, галогену, ціано, азидо, нітро, аміно, С:-в-алкілу, С1-6- алкоксі, Сгв-алкінілу, Сго-в-алкенілу, Сі-в-алкілкарбонілу, Сі-в-алкоксикарбонілу, /Сі-6- алкілсульфонілу, С:-в-алкілсульфінілу, Сі.-в-алкілтіо, Сі-з-алкілкарбоніламіно, Сів- алкіламінокарбонілу, ді(С:і-з)алкіламінокарбонілу, Сз--циклоалкілу, Сз.;-циклоалкоксі, Сз-7- гетероциклоалкілу, Сз--гетероциклоалкоксі, фенілу, фенілоксі, феніл(С:і-2)алкілу, феніл(Сч- г)алкоксі, фенілсульфонілу, фенілсульфінілу, Свв-гетероарилу, Свв-гетероарилоксі, Св-в- гетероарил(С:-з)алкілу, С» -в-гетероарил(С:-з)алкоксі, Сз-в-циклоалкіл(С: г)залкілу, Сз-в- циклоалкіл(С:-з)алкоксі, Сз-є-гетероциклоалкіл(С: -2)алкілу, Сз-єгетероциклоалкіл(С: -2)алкоксі, й де кожна група в К7, зокрема кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, алкоксигрупа, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, фенільна або гетероарильна група, може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, гідроксі, ціано, незаміщеного або галогенованого Сі-в-алкіла й незаміщеного або галогенованого Сз-в-алкоксі,
К8 вибраний з водню, Сі-в-алкілу, Сгов-алкенілу, Сг-в-алкінілу, Сів-алкоксі, Сі-з- алкілсульфінілу, Сі1-з-алкілсульфонілу, Сі-з-алкілтіо, ці(ано й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й незаміщеного або фторованого С-з-алкоксі, або утворює кільцеву систему разом з
КУ, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, галогену, ціано, азидо, Сі-в-алкілу, С:і-вє-алкоксі, Сго-є-алкенілу, Сг2-6- алкінілу й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й незаміщеного або фторованого С'і-з- алкоксі,
Зо або КУ утворює разом з К8 або К10 і атомами С, до яких вони приєднані, 5- або б-ч-ленне кільце, яке може бути необов'язково додатково заміщеним і яке може містити один або декілька гетероатомів, що утворюють кільце, вибраних з М, 5, О і 5е; де кільце, утворене КУ разом з К8 або КТ10 і кільцем, до якого вони приєднані, утворюють біциклічну кільцеву систему, переважно вибрану з (а) 2,1,3-бензотіадіазолу, (Б) 2,1,3- бензоселенадіазолу, (с) 2,1,3-бензоксадіазолу, (4) 1,3-бензотіазолу, (е)1,3-бензоксазолу, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і незаміщеним або заміщеним з оксо, (Її) 1,3-бензодіоксолу, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу, (9) бензотіофену, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з оксо, метилу або фтору, де бензотіофен переважно є частково гідрогенізованим до 1,3-дигідро-2-бензотіофену, який є переважно заміщеним двома оксо з утворенням 1,1-діоксидо-2,3-дигідро-1-бензотіофену, який може бути необов'язково заміщеним, (й) бензофурану, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і незаміщеним або заміщеним однією або двома групами, вибраними з оксо, фтору й метилу, переважно однією оксогрупою, де бензофуран переважно є частково гідрогенізованим до 1,3-дигідро-2-бензофурану, який переважно заміщений оксогрупою з утворенням 3-оксо-1,3 дигідробензофурану, який може бути необов'язково додатково заміщеним, наприклад, метильною групою, та (ї) 2,3-дигідро-1Н-ізоїндолу, який переважно є заміщеним з оксо з утворенням 3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндолу, який може бути необов'язково додатково заміщеним.
К10 вибраний з водню, галогену, Сі-в-алкілу, С:-вє-алкоксі, Сг-є-алкенілу, Сг-в-алкінілу, ціано, ціано(С:і-б)далкілу, ціано(С:-в)алкілоксі, Сі-в-алкілкарбонілу, Сі-в-алкоксикарбонілу, /Сі-6- алкілсульфонілу, Сі-в-алкілсульфінілу, Сі-в-алкілтіо, Сз-є-циклоалкілу, Сз-є- циклоалкілоксі, Сз-6- гетероциклоалкілу, Сз-є-гетероциклоалкілоксі, аміно, азидо, пентафторсульфанілу, нітро, Сч- валкілкарбоніламіно, Сі-5-алкіламінокарбонілу, ді(С1-з)алкіламінокарбонілу, Сі-з-алкілсульфінілу й Сі-з-алкілсульфонілу, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С:-в-алкоксі, галоген(С:-в)алкоксі, гідроксі(С:і-б)алкоксі, необов'язково огалогенованого // Сі-в-алкілтіо, необов'язково галогенованого Сі-з-алкілкарбонілу, необов'язково галогенованого /-Сі-з- 60 алкілоксикарбонілу, необов'язково галогенованого /С:-з-алкілсульфонілу, необов'язково галогенованого Сі-з-алкілсульфінілу, Сі-з-алкілкарбоніламіно, Сі-з-алкіламінокарбонілу, ді(Сі- з)алкіламінокарбонілу, гідроксі, ціано, нітро, оксо, Сз-є-циклоалкілу, Сз--циклоалкоксі, Сз-6- гетероциклоалкілу, Сз-є-гетероциклоалкоксі, фенілу, фенілоксі й Св5-є-гетероарилу, де будь-який
Сз-в-циклоалкіл, Сз-є-циклоалкоксі, Сз--гетероциклоалкіл, Сз-в-гетероциклоалкоксі, феніл і гетероарил може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома залишками, вибраними з галогену, гідроксі, гідроксиметилу, оксо, ціано, нітро, аміно, необов'язково галогенованого або гідроксильованого С:-з-алкілу, необов'язково гідроксильованого або галогенованого Сі-з-алкоксі, необов'язково галогенованого Сі-з-алкілкарбонілу й необов'язково галогенованого Сі-з-алкоксикарбонілу, де будь-яка аміногрупа може бути заміщеною однією або двома групами, вибраними з Сі-з-алкілу, Сі-з-алкілсульфонілу, С.:-з-алкілкарбонілу й Сі-з- алкоксикарбонілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з МКУ, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, галогену, ціано, азидо, С:-в-алкілу, Сі-в-алкоксі, С:-в-алкілкарбонілу,
Сі-в-алкоксикарбонілу, Сі-в-алкілсульфонілу й Сі-в-алкілсульфінілу, Сг-є-алкенілу й Сг-в-алкінілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й галогенованого, переважно фторованого, або незаміщеного С-з-алкоксі,
К12, якщо присутній, вибраний з водню, Сі-в-алкілу, Сі-в-алкоксі й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й галогенованого, переважно фторованого, або незаміщеного Сз-з- алкоксі, та її фармацевтично прийнятними солями, сольватами, ізотопами й співкристалами.
Згідно з одним варіантом здійснення в сполуках з формулою Ї,
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН або 0,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К4 вибраний з водню й фтору, та переважно являє собою водень,
К5 вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-в-алкілу, С:-є-алкоксі, С:-з-алкілкарбонілу, Сі-з- алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфінілу й Сі-з-алкілсульфонілу, де кожний алкіл або алкоксі може
Зо бути необов'язково заміщеним один або декілька разів замісником, вибраним з галогену, Сч1-3- алкоксі, С2-з-алкінілу, Сг-з-алкенілу, ціано, азидо, гідроксилу й необов'язково Сі-з-алкільованого аміно (причому переважні необов'язкові замісники вказаних алкільних й алкоксигруп є галогеном і С:-в-алкоксі), або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Еб вибраний з водню, гідроксі, галогену, ціано, азидо, С:-в-алкілу, Сов-алкенілу, Сг2-в-алкінілу,
Сів-алкоксі, Сз.;-циклоалкілу, Сз-є-циклоалкенілу, Сз.;-гетероциклоалкілу, Сз- гетероциклоалкенілу, фенілу, Св-о-гетероарилу, Св-іо-гетероциклілу, -ОНВХх, -5АХх, -5ОВАХх, 5О»2НХ, -пентафторсульфанілу, МЕукл;, -МВуСОВХх, -МВуСО»Ах, -МАХхСОМАуВ:, -СОВХ, -СО»ВХ, -
СОМКУукК;:, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, алкоксигрупа, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, циклоалкенільна, фенільна, гетероарильна або гетероциклільна група в
Кб може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, переважно вибраними з галогену, гідроксилу, оксо, ціано, азидо, нітро, С:-в-алкілу, С:-в-алкоксі(С:-з)алкілу,
Сз-;-циклоалкілу, Сз.;-гетероциклоалкілу, фенілу, Сво-оа(переважно Св-в)-гетероарилу, ОБХ, -ЗВХ, -
ЗОВхХ, 502Ах, -пентафторсульфанілу, МКук;:, -МАуСОВхХ, -МАуСО»Ах, -СОВХ, -СО»ВХ, -
СОМВуВ?, де Ех, Ку, Кл і К77 є незалежно вибраними з водню, Сі-в-алкілу, Сз-;7- циклоалкілу, Сз-6- циклоалкенілу, Сз-7-циклоалкіл(С.-в)алкілу, фенілу, феніл(Сі-в)алкілу, Сз-;-гетероциклоалкілу, Сз- 7-гетероциклоалкіл(С:-в)алкілу, Св-є-гетероарилу або гетероарил(С:-в)алкілу, будь-яка з груп яких може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, або Ку і К2 чи Ку і
КІ27 разом з аміноатомом, до якого вони обоє приєднані, можуть утворювати ароматичний або неароматичний, незаміщений або заміщений Свз-є-гетероцикл, де К27 переважно є відмінним від водню, або Кб утворює разом з К5 або К7 і атомами вуглецю, до яких вони приєднані, 5- або 6- членне ароматичне або неароматичне кільце, яке може додатково містити один або декілька гетероатомів, вибраних з 5, О і М, та де вказане кільце може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, де переважно (ї) Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, Сі-з-алкілу, Сз-;-циклоалкілу, Сз-;-циклоалкіл(Сі-з)залкілу, Сз-7- 60 гетероциклоалкіл(Сі-з)алкілу, Сі-з-алкоксі й С:-з-алкоксі(С:1-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі б може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й Сі-з-алкоксі, або (ії) б утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3-діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу, або
К7 вибраний з Н, галогену, ціано, Сі-в-алкілу, С:-є-алкоксі, Сг-в-алкінілу, Со-є-алкенілу, Сі1-6- алкілкарбонілу, Сі-в-алкоксикарбонілу, Сі-в-алкілсульфонілу, Сі-в-алкілсульфінілу, Сз-7- циклоалкілу, Сз-7-гетероциклоалкілу, фенілу, Св-в-гетероарилу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна або алкоксигрупа може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й Сз-в-алкоксі,
К8 вибраний з водню, Сі-в-алкілу, Сі-є-алкоксі й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й
Сі-з-алкоксі, або утворює кільцеву систему разом з КО, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, галогену, ціано, азидо, Сі-в-алкілу, С:і-вє-алкоксі, Сго-є-алкенілу, Сг2-6- алкінілу й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі, або КУ утворює разом з К8 або К10 і атомами С, до яких вони приєднані, 5- або б-ч-ленне кільце, яке може бути необов'язково додатково заміщеним і яке може містити один або декілька гетероатомів, що утворюють кільце, вибраних з М, 5, О і 5е; де кільце, утворене КО разом з К8 або К110 і кільцем, до якого вони приєднані, є переважно вибраним з біциклічної кільцевої системи, вибраної з (а) 2,1,3-бензотіадіазолу, (Б) 2,1,3- бензоселенадіазолу, (с) 2,1,3-бензооксадіазолу, (4) 1,3-бензотіазолу, (е)1,3-бензоксазолу, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і незаміщеним або заміщеним з оксо, (Її) 1,3-бензодіоксолу, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу, (9) бензотіофену, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з оксо, метилу або фтору, або (п) бензофурану, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і незаміщеним або заміщеним однією або двома групами, вибраними з оксо, фтору й метилу, переважно однією оксогрупою,
К10 вибраний з водню, галогену, Сі-в-алкілу, С:-вє-алкоксі, Сг-є-алкенілу, Сг-в-алкінілу, ціано,
Зо ціано(С:і-б)далкілу, Сі-в-алкілкарбонілу, Сі-в-алкоксикарбонілу, Сі-в-алкілсульфонілу, Сі-6- алкілсульфінілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й Сі-в-алкоксі, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, галогену, ціано, азидо, С:-в-алкілу, Сі-в-алкоксі, С:-в-алкілкарбонілу,
Сі-в-алкоксикарбонілу, Сі-в-алкілсульфонілу й Сі-в-алкілсульфінілу, Сг-є-алкенілу й Сг-в-алкінілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі,
К12 вибраний з водню, Сз-в-алкілу, Сі-в-алкоксі й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й
С. -з-алкоксі, та її фармацевтично прийнятними солями, сольватами, ізотопами й співкристалами.
Загалом, у сполуках за даним винаходом, де К8 і КУ або КУ і К10 разом утворюють біциклічну кільцеву систему, таку як 2,1,3-бензотіадіазол, 2,1,3-бензоселенадіазол, 2,1,3- бензоксадіазол, дигідро(1,3)-бензоксазол, 1,3-бензотіазол, дигідробензотіофен, дигідробензофуран, дигідроізоїндол або 1,3-бензодіоксол і т. п., як описано в даному документі, всі фенільні фрагменти таких біциклічних груп зазвичай можуть бути заміщені або незаміщені, як зазначено відповідним визначенням замісників К8, К10, К11 і К12 в даному документі, тоді як кільцеві фрагменти дигідробензотіофену, дигідробензофурану, дигідробензоксазолу або
БО бензодіоксолу, які утворені відповідно К8 і МКУ або МКУ і К10, можуть бути необов'язково заміщеними, що чітко визначено в даному документі. Як необмежувальний приклад, якщо 1,3- дигідро-2-бензофуран, утворений К8 і КУ або КО і К10 ї кільцем, до якого вони приєднані, вказаний як необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з оксо, фтору й метилу, тоді такий конкретний оксо-, фтор- або метил-замісник є замісником кільця, утвореного
К8 і К9 або КЗ і К10, в залежності від конкретного випадку, тоді як фенільне кільце, до якого 8 і К9 або КУ і К10 є приєднаними, може незалежно бути додатково заміщеним, що визначається залишками К8, К10, К1!1 і К12 за даним документом. Аналогічно, якщо, наприклад, бензодіоксольна група буде визначена як незаміщена, це буде означати кільце, утворене К8 і
КУ або КЗ і К10, тоді як фенільне кільце, до якого вони приєднані, може бути заміщеним згідно з 60 визначеннями К8, К10, К11 і К12 за даним документом.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою І, якщо Кб являє собою водень, а Х1 являє собою М, тоді 25 є відмінним від водню; згідно з одним переважним варіантом здійснення, К5 являє собою йод.
Згідно з одним варіантом здійснення К5, Кб і К7, якщо присутні, усі не є воднем одночасно.
Згідно з одним варіантом здійснення К4, К5, Кб і К7, якщо присутні, усі не є воднем одночасно.
Згідно з одним варіантом здійснення К5, Кб, К7 (якщо К7 присутній), К8, КУ, К10 і К11 усі не є воднем одночасно.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення даного винаходу, в сполуці з формулою І, або (а) Х1 являє собою СК7, а Х2 являє собою МН, 5 або 0, або (Б) Х1 являє собою М, а Х2 являє собою МН.
Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу, в сполуці з формулою І Х2 являє собою МН або 0. Згідно з даним варіантом здійснення, Х1 переважно являє собою СЕК7. Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу, в сполуці з формулою І Х2 являє собою 5. Згідно з даним варіантом здійснення, Х1 переважно являє собою С7.
Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу, в сполуці з формулою І Х2 являє собою МН.
Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу, в сполуці з формулою І Х2 являє собою 0. Згідно з даним варіантом здійснення, Х1 переважно являє собою СК7.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення даного винаходу, в сполуці з формулою І, якщо Х1 являє собою М, тоді Х2 також являє собою М. Згідно з даним варіантом здійснення, переважно щонайменше один з К4, К5 і Кб є відмінним від водню.
Згідно з переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом щонайменше один з К8, КУ, К10 їі К11 є відмінним від водню. Згідно з іншим переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, КУ, К10 ї К11 є відмінним від водню та є незаміщений алкілом.
Згідно з одним аспектом, пункти даного винаходу не включають наступні сполуки: М--3,4- дифторфеніл-1 Н-піроло|(2,3-5|Іпіридин-3-сульфонамід, М-(3,5-диметоксифеніл-1 Н-піроло|2,3-
Зо Б|піридин-З-сульфонамід, М-(2,5-дифторфеніл-1 Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід і М-(3,5- дифторфеніл-1 Н-піроло|(2,3-Б|Іпіридин-3-сульфонамід як такі й для застосування як лікарських препаратів або як активного інгредієнта у фармацевтичній композиції загалом. Згідно з одним аспектом, даний винахід включає такі сполуки для застосування у попередженні й/або лікуванні порушення мієлінізації, як додатково визначено у даному документі, зокрема у попередженні й/або лікуванні розсіяного склерозу та/або способі лікування або попередження пов'язаного з
СРК17 порушення, зокрема порушення мієлінізації, такого як, у тому числі, розсіяний склероз.
Згідно з одним конкретним аспектом, до сполук за даним винаходом не відносяться |М-(4- метилфеніл)-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміді, (М-(4-метокси-3-(2-метоксіетокси)феніл|- 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміді, ІМ-(4-метоксифеніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- сульфонаміді, М-(4-фтор-2-метилфеніл-1 Н-піроло/2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміді, (М-(2-хлор-4- фторфеніл-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміді, ІМ-(6-бром-2-піридиніл)-1Н-піроло|2,3-
Б|піридин-З-сульфонаміді, ІМ-(5-хлор-2-піридиніл)-1 Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-сульфонаміді, |(М- (2,4-дихлорфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміді, ІМ-(З-етилфеніл)-1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-3-сульфонаміді, М-(2,5-диметилфеніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміді, (М-(4- (етилсульфоніл)феніл|-1 Н-піроло/2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміді, (М-(4-фторфеніл)-1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-З-сульфонаміді, ІМ-(З-хлор-4-метоксифеніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміді,
ІМ-(2-етил-6-метилфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміді, ІМ-(2,4-дифторфеніл)-1 Н- піроло|(2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміді, (М-(2-(трифторметокси)феніл|-1 Н-піроло/2,3-б|піридин-3- сульфонаміді, (б-аміно-М-(3-бромфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміді, (б-аміно-М-(2-фторфеніл)-1 Н- індол-3-сульфонаміді, (б-аміно-М-(3-бром-2-піридиніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміді, (М-(4-хлор-2- метилфеніл)-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-3-сульфонамід| і ІМ-(4-пропілфеніл)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридин-3-сульфонамід як такі, тоді як згідно з іншим аспектом, даний винахід охоплює такі конкретні сполуки для застосування (а) у терапії й/або діагностиці, (Б) у лікуванні або попередженні порушення мієлінізації та/або будь-якого іншого пов'язаного з ОРК17 захворювання або патологічного стану, такого як дисфункція ОРКІ17 (с) як активного інгредієнта у фармацевтичній композиції разом з необов'язковим фармацевтичним носієм і/або (4) у способі лікування або попередження пов'язаного з СРК17 порушення, такого як дисфункція
ОСРКІ17, зокрема порушення мієлінізації, таке як, у тому числі, розсіяний склероз.
Згідно додаткового варіанту здійснення, у сполуці з формулою І, 60 Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, нітро, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу, моно-, ди- або трифторметилу, незаміщеного або заміщеного С»2з-алкенілу, незаміщеного або заміщеного Сгз-алкінілу, незаміщеного або заміщеного С|і-з-алкілкарбонілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з- алкоксикарбонілу, незаміщеного або заміщеного //Сі-з-алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, який може бути додатково заміщеним одним - трьома фторами, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, який може бути додатково заміщеним одним - трьома фторами, незаміщеного або заміщеного бензилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного бензилсульфінілу, незаміщеного або заміщеного Сз.-7- циклоалкілу, переважно циклопропілу, незаміщеного або заміщеного Сз-;-циклоалкіл(С.-з)алкілу, переважно циклопропілметилу, незаміщеного або заміщеного Сз--циклоалкіл(С:-з)алкілоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного Сз--гетероциклоалкілу, переважно тетрагідрофуранілу, незаміщеного або заміщеного Сз-7-гетероциклоалкіл(С.-з)алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-гетероциклоалкіл(С: -з)алкілоксі, переважно тетрагідрофуранілметоксі, незаміщеного або заміщеного С:-з-алкоксі, переважно метоксі або етоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним одним або декількома галогенами, переважно фторами, незаміщеного або заміщеного Сзе-циклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сз-в-гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сз-з-алкоксі(С.1-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксі(С:-з)алкілу, незаміщеного або заміщеного (Сз-в)циклоалкіл(С:-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного (Сз-в)гетероциклоалкіл(С: -з)алкоксі, переважно тетрагідрофуранілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, незаміщеного або заміщеного тієнілу, незаміщеного або заміщеного піридилу, переважно незаміщеного піридилу, незаміщеного або заміщеного оксазолу, незаміщеного або заміщеного тіазолу, незаміщеного або заміщеного ізоксазолу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, де кожний необов'язковий замісник в Кб переважно є вибраним з фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого метилу, незаміщеного або фторованого метоксі, гідроксі й ціано, або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений
Зо або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, гідроксі, Сі-з-алкілу, Сз-7- циклоалкілу, Сз-7-циклоалкіл(С:-з)алкілу, Сз-;-гетероциклоалкіл(С:і-з)алкілу, Сі-з-алкоксі й Сі-з- алкоксі(С:-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі, або (ії) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу, де переважно, якщо Кб являє собою водень, а Х1! являє собою М, тоді К5 переважно є відмінним від водню та більш переважно є йодом.
Згідно додаткового варіанту здійснення, у сполуці з формулою І,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, незаміщеного або заміщеного С2г-з-алкенілу, незаміщеного або заміщеного С»2з-алкінілу, незаміщеного або заміщеного /Сі-з-алкілкарбонілу, незаміщеного або заміщеного /С:-з-алкоксикарбонілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного Сз-;-циклоалкілу, переважно циклопропілу, незаміщеного або заміщеного Сз-7- циклоалкіл(С:-з)алкілу, переважно циклопропілметилу, незаміщеного або заміщеного Сз-7- гетероциклоалкілу, переважно тетрагідрофуранілу, незаміщеного або заміщеного Сз-- гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, незаміщеного або заміщеного С.-з-алкоксі, переважно метоксі, незаміщеного або заміщеного Сз-є-циклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сз-6- гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного /Сі-з-алкоксі(С:-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі, незаміщеного або заміщеного (Сз-в)циклоалкіл(С:і-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного (Сз-)гетероциклоалкіл(С:-з)алкоксі, переважно тетрагідрофуранілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, незаміщеного або заміщеного тієнілу, незаміщеного або заміщеного піридилу, переважно незаміщеного піридилу, незаміщеного або заміщеного оксазолу, бо незаміщеного або заміщеного тіазолу, незаміщеного або заміщеного ізоксазолу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, де кожний необов'язковий замісник в
Кб переважно є вибраним з фтору, хлору, брому, метилу, метоксі й ціано, або (ії) Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, С.1-з-алкілу, Сз-;--циклоалкілу, Сз-7- циклоалкіл(С:-з)алкілу, Сз-7-гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, Сі-з-алкоксі й Сі-з-алкоксі(С:-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі, або (м) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу, де переважно, якщо Кб являє собою водень, а Х1! являє собою М, тоді К5 переважно є відмінним від водню та більш переважно є йодом.
У кожному випадку, де сполуки за даним винаходом містять групу Кб і К7, яка, разом з кільцеутворювальними атомами біциклічної кільцевої системи, до яких вона приєднана, утворює інший цикл, вибраний з фенілу, піридилу, циклопентилу й циклогексилу, такий цикл разом з біциклічним фрагментом, до якого він приєднаний, утворює трициклічний фрагмент, який переважно вибраний з 1Н-бензо|д|індол-З-ілу, 1Н-піролої|3,2-п)хінолін-З-ілу, 1,6,7,8- тетрагідроциклопента|дІіндол-З-ілу та 6,7,8,9-тетрагідро-1 Н-бензо|д|індол-З-ілу. Згідно з одним варіантом здійснення, будь-який замісник 1Н-піроло|3,2-п)хінолін-З-ілового фрагмента знаходиться переважно в положенні 8, що в результаті дає, наприклад, 8-(фторметил)-1Н- піроло|З,2-п|хінолін.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Ї,
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, 5 або 0, переважно МН,
ХЗ являє собою М або С(К12),
Зо К4 вибраний з водню, метоксі й галогену та переважно являє собою водень або фтор, найбільш переважно водень,
К5 вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-з-алкілу, С:-з-алкоксі, С:-з-алкілкарбонілу, Сі-з- алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфінілу й Сі-з-алкілсульфонілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів замісником, вибраним з галогену, Сі1-з- алкоксі, ціано, азидо, С:-з-алкіламіно й ді(С:-залкіл)аміно, переважно метоксі або галогену, або
К5 утворює кільце разом з Кб, як описано нижче,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, нітро, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу або моно-, ди- або трифторметилу, незаміщеного або заміщеного С:-з-алкоксі, переважно метоксі, етоксі, моно-, ди- або трифторметоксі й моно-, ди- або трифторетоксі, незаміщеного або заміщеного Сг-з-алкенілу, незаміщеного або заміщеного Сг-з-алкінілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілкарбонілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксикарбонілу, незаміщеного або заміщеного С(і-з- алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, незаміщеного або заміщеного /-Сі-з- алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного бензилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного бензилсульфінілу, незаміщеного або заміщеного Сз-;-циклоалкілу, переважно циклопропілу, незаміщеного або заміщеного Сз-7- циклоалкіл(С:-з)алкілу, переважно циклопропілметилу, незаміщеного або заміщеного Сз-7- гетероциклоалкілу, переважно тетрагідрофуранілу й оксетанілу, незаміщеного або заміщеного
Сз-;-гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-є-циклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сз-є-гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного С:-5-алкоксі(С:-5)алкілу, незаміщеного або заміщеного С|і-з-алкоксі(С:-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі, незаміщеного або заміщеного (Сз-в)циклоалкіл(С:-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного (Сз-в)гетероциклоалкіл(С: -з)алкоксі, переважно тетрагідрофуранілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, незаміщеного або заміщеного тієнілу, незаміщеного або заміщеного піридилу, переважно незаміщеного піридилу, незаміщеного або заміщеного оксазолу, незаміщеного або заміщеного тіазолу, незаміщеного або заміщеного ізоксазолу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, де кожний необов'язковий замісник в Кб переважно вибраний з однієї або декількох з групи, що складається з фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого бо метилу, незаміщеного або фторованого метоксі, гідроксі й ціано,
або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, гідроксі, ціано, С:-вє-алкілу, С2-в- алкенілу, Се»-в-алкінілу, Сз-;-циклоалкілу, Сз-7-циклоалкіл(С:-з)залкілу, Сз-;-гетероциклоалкіл(С- з)далкілу, Сі-в-алкоксі й Сі-в-алкоксі(Сі-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену та Сі-з- алкоксі, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі, або (ії) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з Н, галогену, ціано, С:-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з- алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфонілу, Сі-з-алкілсульфінілу, Св-є-гетероарилу, переважно ізоксазолу й Св--гетероарил(С:-з)алкоксі, переважно піридилметоксі, де кожний алкільний або алкоксифрагмент може бути заміщеним одним або декількома замісниками, переважно галогеном, галоген(Сі-в)алкоксі або С.і-з-алкоксі, та де кожний гетероарил може бути заміщеним одним або декількома замісниками, переважно галогеном, метилом, гідроксі або метоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, С.-з-алкілу, С:-з-алкоксі, ціано й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано й метоксі, або К8 утворює кільцеву систему разом з КО, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, С-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, фтору, хлору, брому й йоду, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й метоксі,
Зо або КУ утворює разом з К8 або К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3- бензотіазолу, 1,3-бензоксазолу, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і заміщеним з оксо з утворенням 2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазолу-, 1,3- бензодіоксолу, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу з переважним утворенням 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу, 2,3- дигідробензотіофену, який може бути незаміщеним або заміщеним однією або двома оксогрупами з переважним утворенням 1,1-діоксидо-2,3-дигідро-1-бензотіофену, 1,3-дигідро-2- бензофурану, який може бути незаміщеним або заміщеним однією або двома групами, вибраними з оксо, фтору й метилу, переважно щонайменше однією оксогрупою переважно з утворенням 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану або 1-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану й дигідроїзоїіндолу, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з оксо, фтору й метилу, та який переважно являє собою 3-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіїндол,
К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-5-алкілу, переважно Сі-з-алкілу, С1-5- алкоксі, переважно Сі-з-алкоксі, Сг2г--алкенілу, Сг-а-алкінілу, Сз-4--циклоалкілу, /Сз-4- гетероциклоалкілу, ціано, ціанометилу, ціанометоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з-алкоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксі може бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі незаміщеного або фторованого /Сі-з- алкоксикарбонілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілкарбонілу, ціано, гідроксі, циклопропілу й піридилу, де піридил може бути необов'язково заміщеним галогеном, незаміщеним або фторованим метилом і/або незаміщеним або фторованим метоксі, та де будь- який циклоалкіл або гетероциклоалкіл може бути незаміщеним або заміщеним групою, вибраною з галогену, ціано, гідрокси(С:-2)алкілу, Сі-2-алкоксі та Сі--алкоксикарбонілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з К8, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, Сі-з-алкілу, С:і-з-алкоксі, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, Сі-з- алкілкарбонілу, Сі-з-алкюоксикарбонілу, де кожний алкіл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, йоду та Сз-3- алкоксі, 60 К12, якщо присутній, вибраний з водню, Сі-з-алкілу, С:і-з-алкоксі, фтору, хлору, брому й йоду,
де кожний алкіл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, йоду й Сз-з-алкоксі, де, згідно з одним переважним варіантом здійснення, якщо Кб являє собою водень, а Х1 являє собою М, тоді 5 є відмінним від водню та, зокрема, переважно є йодом, де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 є відмінним від водню, та більш переважно щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 також є відмінним від незаміщеного алкілу, і де, згідно з іншим переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К5, Кб і К7, якщо присутній, є відмінним від водню, та її фармацевтично прийнятними солями, сольватами, ізотопами й співкристалами.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Ї,
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН або 0, переважно МН,
ХЗ являє собою М або С(В12),
К4 являє собою водень або фтор, переважно водень,
К5 вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-з-алкілу, С:-з-алкоксі, С:-з-алкілкарбонілу, Сі-з- алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфінілу й Сі-з-алкілсульфонілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів замісником, вибраним з галогену, Сч1-3- алкоксі, ціано, азидо й необов'язково алкільованої аміногрупи, переважно метоксі або галогену, або 5 утворює кільце разом з Кб, як описано нижче,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу або трифторметилу, незаміщеного або заміщеного С:-з-алкоксі, переважно метоксі, незаміщеного або заміщеного Сг-з-алкенілу, незаміщеного або заміщеного Сг-з-алкінілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілкарбонілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксикарбонілу, незаміщеного або заміщеного С(і-з- алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, незаміщеного або заміщеного //Сі-з- алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного Сз.-;-циклоалкілу, переважно циклопропілу, незаміщеного або заміщеного Сз-;-циклоалкіл(С:-з)алкілу, переважно циклопропілметилу, незаміщеного або заміщеного Сз--гетероциклоалкілу, переважно тетрагідрофуранілу, незаміщеного або заміщеного /Сз-;-гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-є-циклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сз-6- гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного /Сі-з-алкоксі(С:-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі, незаміщеного або заміщеного (Сз-в)циклоалкіл(С:і-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного (Сз-)гетероциклоалкіл(С:-з)алкоксі, переважно тетрагідрофуранілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, незаміщеного або заміщеного тієнілу, незаміщеного або заміщеного піридилу, переважно незаміщеними піридилу, незаміщеного або заміщеного оксазолу, незаміщеного або заміщеного тіазолу, незаміщеного або заміщеного ізоксазолу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, де кожний необов'язковий замісник у
Кб переважно вибраний з фтору, хлору, брому, метилу, метоксі й ціано, або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, С.1-з-алкілу, Сз-;--циклоалкілу, Сз-7- циклоалкіл(С.-з)алкілу, Сз-7-гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, Сі-з-алкоксі й Сі-з-алкоксі(Сі-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі, або (ії) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з Н, галогену, ціано, С:-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з- алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфонілу й Сі-з-алкілсульфінілу, де кожна алкільний або алкоксифрагмент може бути заміщеним одним або декількома замісниками, переважно галогеном або Сі-з-алкоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраним з галогену, ціано й метоксі, або К8 утворює кільцеву систему разом з КО, як описано в даному документі, 60 КУ вибраний з водню, С-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, фтору, хлору, брому й йоду, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й метоксі, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу, 1,3-бензотіазолу, 1,3-бензоксазолу, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і заміщеним з оксо, 1,3-бензодіоксолу, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраним з фтору й метилу, 2,3- дигідробензотіофену, який може бути незаміщеним або заміщеним однією або двома оксогрупами, та 1,3-дигідро-2-бензофурану, який може бути незаміщеним або заміщеним однією або двома групами, вибраними з оксо, фтору й метилу, переважно однією оксогрупою,
К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, Сг---алкенілу, Со- 4-алкінілу, ціано, ціанометилу, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з-алкоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену та Сч1-з- алкоксі, або К10 утворює кільцеву систему разом з К8, як описано в даному документі,
ВТ1Т1 вибраний з водню, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з- алкілкарбонілу, Сі-з-алкюоксикарбонілу, де кожний алкіл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, йоду й Сч1-3- алкоксі,
КІ12 вибраний з водню, Сі-з-алкілу, С:і-з-алкоксі, фтору, хлору, брому й йоду, де кожний алкіл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, йоду й С. -з-алкоксі, де, якщо Кб являє собою водень, а Х1 являє собою М, тоді К5 є переважно відмінним від водню та, зокрема, переважно є йодом. де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 є відмінним від водню, та більш переважно щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 також є відмінним від незаміщеного алкілу, та її фармацевтично прийнятними солями, сольватами, ізотопами й співкристалами.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою |,
Зо де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, 5 або 0, переважно МН,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К4 являє собою водень або фтор, переважно водень,
К5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, незаміщеного або фторованого С'і-2- алкілу, переважно метилу або трифторметилу, незаміщеного або фторованого С-2-алкілоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого Сіо- алкілоксикарбонілу, Сі-2-алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу й Сі-г-алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, де К5 переважно вибраний з водню, метилу, фтору, хлору, брому й йоду, або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу або трифторметилу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з- алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, незаміщеного або фторованого (С-- з)алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, незаміщеного або фторованого (С- з)алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного /Сз-6- циклоалкілу, переважно циклопропілу, незаміщеного або заміщеного Сз-є-циклоалкіл(С.-з)алкілу, переважно циклопропілметилу, незаміщеного або заміщеного Сз-е-гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-є-циклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сз-6- гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксі, переважно метоксі, етоксі, фторметоксі й фторетоксі, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксі(С.і-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксі(С1і-з)алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-циклоалкіл(С:1-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, незаміщеного або заміщеного Ффеніл(С- з)алкілсульфонілу, переважно бензилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного феніл(С-1- з)алкілсульфінілу, переважно бензилсульфінілу, незаміщеного або заміщеного тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, та де кожний необов'язковий замісник в Кб переважно вибраний з фтору, хлору, незаміщеного або фторованого метилу, незаміщеного або фторованого метоксі, 60 гідроксі й ціано,
за умови, що, якщо Кб являє собою водень, а Х! являє собою М, тоді К5 переважно є відмінним від водню та переважно є йодом, або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, гідроксі, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, переважно фтору й метоксі, або (ії) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, Сі-з-алкілу, переважно метилу, Сч1-3- алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С1-з)алкілу, переважно моно-, ди- або трифторметилу, фтор(С:-з)алкоксі, переважно моно-, ди- або трифторметоксі та моно-, ди- й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого С(і-з- алкоксикарбонілу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, фторованого метилсульфінілу, фторованого метилсульфонілу, заміщеного або незаміщеного Сз5--гетероарилу, заміщеного або незаміщеного Св-в-гетероарилоксі й Св.є-гетероарилметоксі, де гетероарил переважно вибраний з піридилу, оксазолу й ізоксазолу, та де гетероарил може бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, незаміщеного або фторованого метилу, незаміщеного або фторованого метоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, С:-з-алкілу, переважно метилу, й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу, ціано й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, та переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
Зо або КУ утворює разом з К8 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3- бензоксазолу, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і заміщеним з оксо (з одержанням 2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазолу) й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами, або КУ утворює разом з К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3- бензотіазолу, 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоїндолу, 2,3-дигідро-1-бензотіофену, який є заміщеним одним або двома оксо (переважно заміщеним двома оксо з одержанням 1,1-діоксо-2,3-дигідро- 1-бензотіофену), 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану, який є необов'язково заміщеним метилом з одержанням /1-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану, та 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, галоген(Сі-з)алкілу, переважно фтор(С:-з)алкілу, зокрема трифторметилу, Сг-з-алкінілу, С-:-з-алкілоксі, галоген(Сч- з)алкілоксі, переважно фтор(Сі-г)алкоксі, циклопропілціано, ціанометилу, ціаноетилу, незаміщеного або фторованого С|і-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де кожний алкіл, циклопропіл, алкоксі, алкеніл або алкініл у К10, якщо не вказано інше, може бути необов'язково додатково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, ціано, гідроксі, Сі-з-алкоксі, переважно метоксі, галоген-С:і-з-алкоксі й незаміщеним або фторованим Сі-з-алкоксикарбонілом, де кожний алкіл і алкоксі також може бути заміщеним циклопропілом, який може бути необов'язково заміщеним, як визначено вище, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:і-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)алкілу, переважно фторованого метилу, такого як трифторметил, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фтор(Сі-2)алкоксі, незаміщеного або фторованого С-з- алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, й ціано та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
К12, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:-з-алкілу, переважно 60 метилу, фтор(Сі-з)алкілу, трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(Сі-з)алкоксі,
переважно фтор(Сі-г)алкоксі й ціано та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром, де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, КУ, К10 їі К11 є відмінним від водню, та більш переважно щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 також є відмінним від незаміщеного алкілу, та де, згідно з іншим переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К5, Кб і К7, якщо присутній, є відмінним від водню, та де, згідно з одним переважним варіантом здійснення, якщо Х1 являє собою М, тоді Х2 являє собою МН, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою І, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН або 0, переважно МН,
ХЗ являє собою М або С(К12),
РА являє собою водень,
К5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, незаміщеного або фторованого С'і-2- алкілу, переважно метилу або трифторметилу, незаміщеного або фторованого С-2-алкілоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого Сіо- алкілоксикарбонілу, Сі-2-алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, та Сі-г-алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, переважно водню, метилу або йоду, або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу або трифторметилу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з- алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, (Сі-з)алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, (С:1-з)алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, Сз-е-циклоалкілу, переважно циклопропілу, Сз--циклоалкіл(Сі-ззалкілу, переважно циклопропілметилу, Сз-6- гетероциклоалкілу, Сз-є--циклоалкоксі, Сз-є-гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сч- з-алкоксі, переважно метоксі, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксі(С:-з)алкоксі, переважно
Зо метоксіетоксі, Сз-є-циклоалкіл(С:-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, незаміщеного або заміщеного тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, та де кожний необов'язковий замісник в Кб переважно вибраний з фтору, хлору, метилу, метоксі й ціано, за умови, що, якщо Кб являє собою водень, а Х! являє собою М, тоді К5 переважно є відмінним від водню та переважно є йодом, або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору й метоксі, або (ії) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, С1-з-алкілу, С:-з-алкілоксі, фтор(Сч- з)алкілу, переважно трифторметилу, фтор(С:-з)алкоксі, переважно трифторметоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого С(і-з- алкоксикарбонілу, метилсульфінілу й метилсульфонілу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(Сі-з)алкілу, переважно трифторметилу, або 8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу, ціано й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, та переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром, або КУ утворює разом з К8 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, 60 вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3-
бензоксазолу, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і заміщеним з оксо (з одержанням 2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазолу) й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами, або КУ утворює разом з К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу, 1,3- бензотіазолу, 2,3-дигідро-1-бензотіофену, який є заміщеним одним або двома оксо (переважно заміщеним двома оксо з одержанням 1,1-діоксо-2,3-дигідро-1-бензотіофену), 3-оксо-1,3-дигідро- 2-бензофурану й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, галоген(Сі-з)алкілу, переважно фтор(С:-з)алкілу, зокрема трифторметилу, Сг-з-алкінілу, С-:-з-алкілоксі, галоген(Сч- з)алкілоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, ціано, ціанометилу, незаміщеного або фторованого С.- з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, або К10 утворює кільцеву систему разом з КО, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:і-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)алкілу, переважно трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, й ціано та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:і-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)далкілу, трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі й ціано та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром, де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, КУ, К10 їі КІ11 є відмінним від водню, та більш переважно щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 також є відмінним від незаміщеного алкілу, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою І, як описано в даному документі, якщо Х2 являє собою 0, тоді Х1 являє собою С(Н7).
Зо Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою І, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, 5 або О за умови, що, якщо Х1 являє собою М, тоді Х2 переважно також являє собою М,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К4 являє собою водень або фтор, переважно водень,
Е5 вибраний з водню, метилу, фтору, хлору й брому, або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, галогену, ціано, нітро, азидо, С:-з-алкілу, Сі-з-алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, С1-з-алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропілоксі, Сі-з-алкоксі, переважно метоксі або етоксі, фенілу, фенілоксі, бензилу, феніл(С: -з)алкоксі, переважно бензилоксі, бензилсульфінілу, бензилсульфонілу, тетрагідрофуранілу й 5-6-ч-ленного гетероарилу, переважно вибраного з тієнілу, піридилу, оксазолу й ізоксазолу, та де кожна алкільна, алкоксі, циклопропільна, тетрагідрофуранільна, фенільна або гетероарильна група може бути необов'язково заміщеною один або декілька разів замісниками, вибраними з фтору, хлору, гідроксі, незаміщеного або фторованого С.-2-алкілу, незаміщеного або фторованого С:-г-алкоксі й ціано, або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, гідроксі, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, переважно фтору й метоксі, або (їі) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкілоксі, фтор(Сі-з)алкілу, переважно 60 моно-, ди- й трифторметилу, фтор(Сі-з)алкоксі, переважно моно-, ди- й трифторметоксі або моно-, ди- й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого метилсульфінілу, незаміщеного або фторованого метилсульфонілу, Св-є-гетероарилу, Св--гетероарилоксі, Св-є-гетероарилметилу й
Св-в-гетероарилметоксі, де гетероарил (у кожному випадку в К7) переважно вибраний з піридилу, оксазолу й ізоксазолу, та де гетероарил є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)далкоксі, переважно фторметоксі, та незаміщеного або фторованого С|і-з-алкілу, переважно фторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, фтору, хлору, метоксі, фторметоксі, метилу й фторметилу, або КУ утворює разом з К8 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3- бензоксазолу, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і заміщеним з оксо (з одержанням 2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазолу) й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами, або КУ утворює разом з К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3- бензотіазолу, 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоїндолу, 2,3-дигідро-1-бензотіофену, який є заміщеним одним або двома оксо (переважно заміщеним двома оксо з одержанням 1,1-діоксо-2,3-дигідро- 1-бензотіофену), 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану, який є необов'язково заміщеним метилом з одержанням /1-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану, та 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами,
К10 вибраний з водню, галогену, ціано, азидо, пентафторсульфанілу, нітро, С:-з-алкілу, Со-з- алкенілу, С2-з-алкінілу, Сі-з-алкілоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, Сз-є-циклоалкілу, переважно циклоалкілу, Сз-є-циклоалкілоксі, переважно циклоалкілоксі, Сз-є-гетероциклоалкілу,
Сз-в-гетероциклоалкілоксі, де кожний циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, ціано, незаміщеного або фторованого С.1-2-алкоксі й незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксикарбонілу, та де кожний алкіл, алкоксі, алкеніл або
Зо алкініл в КО може бути необов'язково додатково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з циклопропілу, галогену, переважно фтору, ціано, гідроксі, Сч1-з3- алкоксі, галоген(С:-з)алкоксі, переважно фтор(С:-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з- алкілкарбонілу й незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі,
КІ! вибраний з водню, фтору, хлору, брому, Сі-з-алкілу, переважно метилу, фтор(С:- з)алкілу, переважно фторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фторметоксі й ціано,
К12, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі, де переважно К12 являє собою водень або фтор, і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів; де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один, більш переважно два з
К8, К10 ї К11 є відмінними від водню, та більш переважно щонайменше один з К8, К10 і К11 також є відмінним від незаміщеного алкілу, і де, згідно з іншим переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К5, Кб і К7, якщо присутній, є відмінним від водню.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою |, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, 5 або 0, переважно МН або 0,
ХЗ являє собою М або С(Н12),
К4 являє собою водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, аміно, нітро, метилу, етилу, н- пропілу, іїзопропілу, трифторметилу, етенілу, етинілу, пропаргілу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, циклопропілоксі, циклопропілметилу, метоксі, етоксі, пропоксі, метоксіетоксі, етоксиметоксі, циклопропілметоксі, оксетанілу, оксетанілметоксі, тетрагідрофуранілу, тетрагідрофуранілметоксі, фенілу, бензилоксі, фенілоксі, бензилсульфінілу, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, де кожний феніл, тієніл, піридил, оксазол, тіазол й ізоксазол можуть бути необов'язково заміщеними один або декілька 60 разів, переважно замісником, вибраним з галогену, метоксі й метилу, та де кожна алкільна,
алкенільна, алкінільна група й алкоксигрупа може бути заміщеною один або декілька разів галогеном, переважно фтором, метоксі, фторметоксі й гідроксі, або Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу, циклогексилу й циклопентилу, кожний з яких може бути незаміщеним або додатково заміщеним одним або декількома залишками, вибраними з галогену, гідроксі, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, метилсульфінілу, метилсульфонілу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилу, фторметилу й фторетилу, або К7 утворює кільце разом з Кб як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, фторметоксі, ціано, метилу й фторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, фтору й хлору та переважно являє собою водень, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазолу й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним двома фторами, або КУ утворює разом з К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндолу, 2,3-дигідро-1-бензотіофену, який є заміщеним одним або двома оксо (переважно заміщеним двома оксо з одержанням 1,1-діоксо-2,3-дигідро-1- бензотіофену) й необов'язково метильованого 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану,
К1О вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, етенілу, н-пропенілу, ізопропенілу, етинілу, пропаргілу, фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, метоксі, етоксі, пропоксі, фтор(С:і-з)алкоксі Сі-з-алкоксі(С:і-з)алкілу, Сі-з- алкоксі(С1-з)алкоксі, Сч-з-алкоксі(С2-з)алкенілу, Сі-з-алкоксі(С»2-з)алкінілу, Сі-з-алкоксикарбоніл(С- з)алкілу, Сі-з-алкілкарбоніл(С:-з)алкілу, Сі-з-алкілкарбоніл(С:-з)алкілоксі, ціано, ацетилу, азидо, нітро, пентафторсульфанілу, циклопропілу, циклопропілоксі, циклопропілметоксі й Ст1-3- алкоксикарбонілу, в тому числі метоксикарбонілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна група й алкоксигрупа в К1О0 може бути незаміщеною або заміщеною одним або декілька залишками, вибраними з галогену, переважно фтору, ціано й/або гідроксі, та де циклопропіл є
Зо необов'язково заміщеним одним або декількома залишками, вибраними з ціано, необов'язково фторованого Сі-2-алкоксі й необов'язково фторованого Сі-2-алкоксикарбонілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі,
К12, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору й брому та переважно являє собою водень або фтор. де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, КО, К10 і К11, більш переважно щонайменше один або щонайменше два, найбільш переважно всі з К8, К10 їі К11 є відмінними від водню та щонайменше один, переважно щонайменше два з К8, К10 ї К11, переважно також є відмінними від незаміщеного алкілу, і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою |, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, 5 або 0, переважно МН або 0,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К4 являє собою водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, азидо, нітро, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, метоксі, фенілу, бензилоксі, фенілсульфінілу, бензилсульфінілу, тіофен-2-ілу й тіофен-З-ілу, де кожна алкільна група й алкоксигрупа в Кб може бути заміщеною один або декілька разів фтором, метоксі, ціано й гідроксі, або Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу, циклогексилу й циклопентилу, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів групою, вибраною з метилу, фторованого метилу, метоксі, фторованого метоксі й фтору,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, етилу, метилсульфонілу, метилсульфінілу, метоксі, етоксі, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, моно- бо ; ди- й трифторметилу, моно-, ди- й трифторетилу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі, ціано та моно-, ди- й трифторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3-бензодіоксолу або 2,2- дифтор-1,3-бензодіоксолу, або КУ утворює разом з К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоїндолу, 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану й 1-метил-3-оксо- 1,3-дигідро-2-бензофурану,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, етилу, пропілу, етенілу, пропенілу, етинілу, пропаргілу, метоксі, етоксі, пропілоксі, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, фтор(С:і-з)алкілу, в тому числі трифторметилу, фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-галкоксі(Сі-з)алкілу, переважно метоксипропілу, етоксіетилу й фторметоксиметилу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого С.-галкокси(С- з)алкоксі, переважно фторметоксієтоксі, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-2-алкоксі(Сг2-з)алкенілу, переважно метоксипропенілу й етоксіетенілу, С1-2- алкоксициклопропілу, Сі-2-алкоксикарбонілциклопропілу, циклопропіл(С.і-г)алкоксі, ацетилу, азидо й пентафторсульфанілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі, та де, згідно з переважним варіантом здійснення, як К8, так і К10 не являють собою водень,
К11 вибраний з водню, фтору, фторметилу, хлору, метоксі й фторметоксі,
К12, якщо присутній, вибраний з водню й фтору, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів, де, згідно з одним переважним варіантом здійснення, якщо КУ не утворює кільце з К8, тоді
К10 є відмінним від водню.
Один варіант здійснення стосується сполук з формулою І, де
Зо Х1 являє собою М або С(К7),
Х2 являє собою МН, 5 або 0, переважно МН або 0, переважно МН,
К4 являє собою водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому,
Кб вибраний з фтору, брому, хлору, нітро, азидо, ціано, метилу, фторметилу, етилу, фторетилу, ізопропілу, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропілметоксі, метоксі, етоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, бензилоксі, тієнілу й переважно являє собою хлор,
К7 вибраний з водню, метоксі, фтору, хлору, брому, ціано, фторметоксі, фторетоксі та моно- ; ди- й трифторметилу,
ХЗ являє собою М або С(К12),
ЕК8 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень,
К10 вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, азидо, метилу, етилу, пропілу, етенілу, пропенілу, етинілу, пропаргілу, моно-, ди- й трифторметилу, циклопропілметоксі, циклопропілетоксі, метоксициклопропілу, етоксициклопропілу, метоксикарбонілциклопропілу, етоксикарбонілциклопропілу, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, етоксиметилу, метоксіетилу, етоксіетилу, метоксипропілу, фторетоксиметилу, фторметоксіетилу, фторетоксіетилу, фторметоксипропілу, етоксиметоксі, метоксіетоксі, метоксипропоксі, фторетоксиметоксі, фторметоксіетоксі, фторметоксипропоксі, метоксіетенілу, метоксипропенілу, фторметоксіетенілу, фторметоксіетенілу, етинілу, пропаргілу й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі,
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, переважно водень, де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8 і К11 є відмінним від водню, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення стосується сполук з формулою Ї, де
Х1 являє собою М або С(Н7), 60 Х2 являє собою МН, 5 або 0, переважно МН,
як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб являє собою метоксі, хлор або бром, переважно хлор,
К7 являє собою водень, метоксі, фтор або трифторметил,
ХЗ являє собою М або С(К12),
КУ утворює разом з К8 і фенільним кільцем, до якого К8 і КУ є приєднаними, 2,1,3- бензотіадіазол, 1,3-бензодіоксол або 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол,
К10 являє собою водень або фтор,
К11 вибраний з водню, фтору, ціано й метоксі та переважно являє собою водень,
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, переважно водень, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення стосується сполук з формулою Ї, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, 5 або 0, як К4, так і К5 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, азидо, метилу, етилу, ізопропілу, фторметилу, циклопропілу, метоксі, фторметоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, тієн-2-ілу, тієн-З-ілу й бензилоксі та переважно являє собою хлор або бром,
К7 вибраний з водню, метоксі, фтору, хлору, брому, ціано, моно-, ди- й трифторметилу, метилсульфінілу, метилсульфонілу й фтор(С: -г)алкоксі,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К8 вибраний з фтору й метоксі,
К9 являє собою водень,
К10 вибраний з фтору, хлору, брому, азидо, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, циклопропіл(С:-2)алкілу, циклопропіл(С:-2)алкоксі, Сі2-алкоксициклопропілу, С1- алкоксикарбонілциклопропілу, незаміщеного або фторованого Сі1-з-алкілу, переважно метилу, етилу й фторметилу, незаміщеного або фторованого С;і-з-алкоксі, переважно метоксі, дифторметоксі, дифторетоксі й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого Сг-з-алкенілу, незаміщеного або фторованого Сг-з-алкінілу, незаміщеного або фторованого С|і-з-алкоксі(Сі-
Зо з)далкілу, переважно метоксипропілу, етоксіетилу й фторметоксиметилу, незаміщеного або фторованого /Сі-з-алкоксі(Сі-з)яалкоксі, переважно метоксіетоксі й фторметоксієтоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі(С2-з)яуалкенілу, переважно метоксипропенілу, етоксіеєтенілу та фторметоксипропенілу й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору й метоксі,
К12, якщо присутній, являє собою водень, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою |, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН або 0,
ХЗ являє собою М або С(К12), як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, циклопропілметилу, метоксі, етоксі, метоксіетоксі, циклопропілметоксі, фенілу, бензилоксі, фенілоксі, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, або Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу й циклопентилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, дифторметоксі, трифторметоксі, метилу, дифторметилу й трифторметилу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, метилу й трифторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, фтору й хлору та переважно являє собою водень, або КУ утворює разом з К8 або К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу, 2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазолу й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним двома фторами,
К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, етинілу, пропаргілу, фтор(С- г)дуалкілу, переважно трифторметилу, метоксі, фтор(С:-г)алкоксі, ціано, ціанометилу, ацетилу, бо азидо, пентафторсульфанілу й метоксикарбонілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з
КУ, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому й метоксі,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору або брому, де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 є відмінним від водню та незаміщеного алкілу, та їх фФармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою |, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН або 0,
ХЗ являє собою М або С(К12), як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, азидо, метилу, ізопропілу, трифторметилу, метилсульфонілу, циклопропілу, метоксі, фенілу, бензилоксі, тіофен-2-ілу й тіофен-З-ілу, або Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу й циклопентилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8З вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі й трифторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу, 1,3-бензодіоксолу або 2,2- дифтор-1,3-бензодіоксолу, КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, етинілу, пропаргілу, метоксі, ціано, ці«анометилу, трифторметилу, фтор(С:-г)алкоксі, ацетилу, азидо й пентафторсульфанілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі, та де, згідно з переважним варіантом здійснення, як К8, так і К10 не являють собою водень,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
Зо К12 вибраний з водню й фтору, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення стосується сполук з формулою І, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН або 0, переважно МН, як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб являє собою бром або хлор, переважно хлор,
К7 являє собою водень, метоксі, фтор або трифторметил,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К8 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень,
К1О вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, трифторметилу, дифторетоксі, трифторетоксі й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
К12 являє собою водень або фтор, переважно водень, де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 є відмінним від водню, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення стосується сполук з формулою І, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН або 0, переважно МН, як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб являє собою хлор або бром, переважно хлор,
К7 являє собою водень, метоксі, фтор або трифторметил,
ХЗ являє собою М або С(К12),
КУ утворює разом з К8 і фенільним кільцем, до якого К8 і КУ є приєднаними, 2,1,3- бензотіадіазол або 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол,
К10 являє собою водень або фтор, 60 К11 вибраний з водню, фтору й метоксі,
К12 являє собою водень або фтор, переважно водень, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення стосується сполук з формулою Ї, де
Х1 являє собою М або С(К7),
Х2 являє собою МН, як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб являє собою хлор або бром, переважно хлор,
К7 являє собою водень, метоксі, фтор або трифторметил,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К8 вибраний з фтору й метоксі,
К9 являє собою водень,
К1О вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, трифторметилу, дифторетоксі, трифторетоксі й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору й метоксі,
К12 являє собою водень, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
КБ, ше в шк й я дае г ї ка Я-8-О їх ху Її «и тя
КЕ Формула 1-9.
Один варіант здійснення даного винаходу стосується сполук з загальною формулою 1-2, де
К2 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду й метоксі, переважно з водню й фтору, та де К4, К5, Кб, К7, якщо присутній, К8, КУ, К10, К11, ХІТ, Х2 їі ХЗ є такими, як описано для сполуки з формулою І в даному документі.
Один варіант здійснення стосується сполук з формулою 1-2, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, 5 або 0, переважно МН або 0, більш переважно МН,
Зо К2 являє собою водень або фтор,
К4 являє собою водень або фтор,
Е5 вибраний з водню та галогену,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, нітро, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропілметоксі, бензилоксі, бензилсульфінілу, тієнілу й піридилу та переважно являє собою хлор або бром,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, метоксі, фторметилу, фторметоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу,
ХЗ являє собою М або С(К12),
Е8 вибраний з водню, фтору, хлору, ціано, метоксі й фторметоксі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень,
КІТО вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, азидо, ціано, оксетанілу, ціано(С1-г)алкілу, ціано(С:-г)алкоксі, циклопропіл(С:1-г2)алкілу, циклобутил(Сі-г)алкілу, циклопропіл(С.-г)алкоксі, необов'язково фторованого Сі-г-алкоксициклопропілу, необов'язково фторованого /Сі-о- алкоксикарбонілциклопропілу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілу, переважно метилу, етилу й фторметилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, переважно метоксі, дифторметоксі, дифторетоксі й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого Сг-з-алкенілу,
незаміщеного або фторованого Сг-з-алкінілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі(С1- з)далкілу, переважно метоксипропілу, етоксіетилу й фторметоксиметилу, незаміщеного або фторованого /Сі-з-алкоксі(Сі-з)далкоксі, переважно метоксіетоксі й фторметоксіетоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі(С2о-з)алкенілу, переважно метоксипропенілу, етоксієтенілу та фторметоксипропенілу й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, метоксі, фторметоксі й фторметилу.
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, переважно водень де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8 і К11 є відмінним від водню, де, згідно з іншим переважним варіантом здійснення, Кб не являє собою водень, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення стосується сполук з формулою 1-2, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, 5 або 0, переважно МН,
К2 являє собою водень,
К4 вибраний з водню й фтору,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому,
Кб вибраний з галогену, азидо, ціано, бензилоксі, тієнілу, переважно тієн-2-ілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, переважно ізопропілу й фторметилу, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропілметоксі, незаміщеного або фторованого /Сі-з-алкоксі, переважно метоксі, фторметоксі й фторетоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу, де Кб переважно являє собою хлор або бром,
К7 вибраний з водню, фтору, брому, хлору, ціано, метилу, фторметилу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К8 вибраний з водню, фтору, метоксі й фторметоксі та переважно являє собою фтор або метоксі,
КУ вибраний з водню, фтору й метоксі та переважно являє собою водень,
Зо К10 вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, нітро, пентафторсульфанілу, С1-з- алкілу, Сі-з-алкоксі, Сго-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, циклопропілу, циклопропілметоксі й циклопропілетоксі, де кожна алкільна, алкенільна група й алкоксигрупа в КТО може бути заміщеною одним або декількома залишками, вибраними з фтору, хлору, ціано, С:-з-алкілоксі й фтор(С.-з)алкілоксі, та де кожний циклоалкіл може бути незаміщеним або заміщеним залишком, вибраним з фтору, метилу, Сі-г-алкоксі, Сі-»-алкоксикарбонілу й ціано,
К11 вибраний з водню, фтору, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі,
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, переважно водень, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів, де, згідно з переважним варіантом здійснення, якщо Х1 являє собою М, тоді Х2 також являє собою М, і де, згідно з іншим переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8 і К11 є відмінним від водню.
Один переважний варіант здійснення стосується сполук з формулою 1-2, де
Х1 являє собою М або С(К7),
Х2 являє собою МН, усі з К2, К4 і Е5 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, азидо, ізопропілу, циклопропілу, метоксі, фторметилу, фторметоксі, метилсульфонілу, метилсульфінілу й бензилоксі та переважно являє собою хлор
БО або бром,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, етилу, фторметилу, фторетилу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К8 вибраний з фтору й метоксі,
Р9 являє собою водень,
КТО вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, ціаноетоксі, метилу, етилу, пропілу, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропілетилу, метоксиметилу, метоксіетилу, метоксипропілу, етоксиметилу, етоксіетилу, метоксі, етоксі, пропоксі, циклопропілметоксі, циклопропілетоксі, метоксиметоксі, метоксіетоксі, 60 метоксипропоксі, етоксиметоксі, етоксіетоксі, пропоксиметоксі, етенілу, пропенілу,
метоксіетенілу, метоксипропенілу, етинілу, пропінілу, метоксикарбонілетилу, етоксикарбонілетилу, метоксикарбонілетенілу, етоксикарбонілетенілу й пентафторсульфанілу, де кожна оалкільна група або оалкоксигрупа в К10 може бути фторованою й/або гідроксильованою, переважно фторованою, один або декілька разів, і де кожна циклопропільна група може бути заміщеною замісником, вибраним з фтору, С:-г-алкоксі й Сі-»-алкоксикарбонілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі,
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення стосується сполук з формулою І або 1-2, де
Х1 являє собою М або С(К7),
Х2 являє собою МН, 5 або О і переважно являє собою МН,
ХЗ являє собою М або СЕ12,
Кг, якщо присутній, 4, К5 і КУ всі являють собою водень,
Кб вибраний з галогену, ціано, Сі-з-алкоксі, Сі-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, переважно Сз.4- циклоалкілу, Сз-є-циклоалкілоксі, переважно /Сз.«-циклоалкілоксі, Сз--гетероциклоалкілу, переважно Сз.4-гетероциклоалкілу Й Сз-в-гетероциклоалкілоксі, переважно Сза- гетероциклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору й незаміщеного або фторованого Сз.-з-алкоксі,
К7 вибраний з водню, галогену, ціано, С:-з-алкоксі, Сі-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, переважно
Сз.4-циклоалкілу, Сз-6є-циклоалкілоксі, переважно Сз.«-циклоалкілоксі, Сз-вє-гетероциклоалкілу, переважно Сз.4-гетероциклоалкілу Й Сз-в-гетероциклоалкілоксі, переважно Сз.а- гетероциклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору й незаміщеного або фторованого Сз.-з-алкоксі,
К8 вибраний з фтору, метоксі й фторметоксі, переважно з фтору й метоксі,
КТО вибраний з галогену, Сі-4-алкоксі, Сі-4-алкілу, Сг2г-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сз-в- циклоалкілу, переважно Сз.«--циклоалкілу, Сз---циклоалкілоксі, переважно Сз-4--циклоалкілоксі, Сз- в-гетероциклоалкілу, переважно Сз.«-гетероциклоалкілу й Сз-є-гетероциклоалкілоксі, переважно
Сз-4-гетероциклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору, ціано й незаміщеного або фторованого С.-з-алкоксі,
Зо К11 вибраний з водню, фтору, метоксі й фторметоксі, переважно з фтору й метоксі, і К12, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, фторметилу, метоксі й фторметоксі.
Один варіант здійснення даного винаходу стосується сполук з формулою І, де Х1 являє собою СК7, а Х2 являє собою МН, отже зі структурою з формулою ЇЇ но а Ж Кк соти Її У, ще ї я | и
КЕ г 7
Я я-ш- щ--Я
Х и ха" | - и г вче
БК т
Ффоуечула де К4, К5, Кб, К7, К8, КУ, К10, К11, К12, якщо присутній, і ХЗ є такими, як описано для формули І в даному документі, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою І, де Х1 являє собою М, а Х2 являє собою МН, отже зі структуру з формулою ПЇ ве М К шт ко ек - Й па --Ао щ-Нн пе ха с ви й
Во
Формула Ш де К4, К5, Кб, К8, КУ, К10, К11, К12, якщо присутній, і ХЗ є такими, як описано для формули І в даному документі, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою І, де Х2 являє собою 0, а Х1 являє собою С(К7), отже зі структурою з формулою ІМ вх
Нв А. нт лй на ші вк Я-5-З
Гн
Ж шк , А С жи т п Формула ТУ де К4, К5, Кб, К7, К8, КУ, К10, К11, К12, якщо присутній, і ХЗ є такими, як описано для формули І в даному документі, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою і, де Х2 являє собою 5, а Х1 являє собою С(К7), отже зі структурою з формулою У
Ї
КЕ як яд ко ше в
ГО
Е
ВВ Хо т ї о: ха
ОС
Ї Формула У де К4, К5, Кб, К7, К8, КУ, К10, К11, К12, якщо присутній, і ХЗ є такими, як описано для формули І в даному документі, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Слід розуміти, що далі в будь-якому визначенні замісників сполук з формулою ЇЇ, Ш, ІМ ї М потенційне посилання на К7 застосовно лише до сполук з формулою ЇЇ, ІМ і М, тоді як інші замісники також застосовні до сполук з формулою ПП.
Згідно з одним варіантом здійснення сполук з формулою |, ІЇ, ПІ, ІМ ї М, ХЗ являє собою
С(В12).
Згідно з одним варіантом здійснення сполук з формулою І, ІЇ, Ш ІМ ії М, ХЗ являє собою М.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках, що мають формулу Ії, щонайменше один з
В4, 5 і Кб є відмінним від водню, зокрема щонайменше один з К5 і Кб є відмінним від водню.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулою І, якщо Кб являє собою водень, тоді К5 являє собою галоген; згідно з конкретним варіантом здійснення, К5 являє собою йод.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулами І, ІІ, ІМ і/або М, щонайменше один з К5, Кб і К7 є відмінним від водню.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулами |, ІЇ, НП, ІМ і/або М, якщо Кб являє собою водень, тоді К7 є відмінним від водню та переважно є вибраним з фтору, хлору, брому, ціано, метоксі, незаміщеного або фторованого Сі--алкілу, незаміщеного або фторованого Сі.-г-алкоксі, незаміщеного або фторованого метилсульфонілу й незаміщеного або фторованого метилсульфінілу та переважно вибраним з фтору, хлору, брому, метилу, метоксі, фторметилу, фторметоксі, фторетоксі, метилсульфонілу й метилсульфінілу.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулами І, ІІ, Ш, ІМ ї М, якщо К10 являє собою водень, тоді як Ка, так і К11 є відмінними від водню.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, ПП, ІМ або М, де
ХЗ являє собою М або С(К12),
Зо РА являє собою водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, нітро, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, циклопропілметилу, метоксі, етоксі, метоксиметоксі, метоксіетоксі, етоксиметоксі, циклопропілметоксі, фенілу, бензилоксі, фенілоксі, бензилсульфінілу, бензилсульфонілу, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, де кожна алкільна група й алкоксигрупа в Кб може бути заміщеною одним або декількома залишками, вибраними з фтору, ціано й гідроксі, та де кожний феніл, тієніл, піридил, оксазол, тіазол та ізоксазол може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів переважно замісником, вибраним з галогену, метоксі, фторметоксі, метилу й фторметилу, або у сполуках з формулою ЇЇ, ІМ або М, зокрема у сполуках з формулою ІІ, Кб може утворювати разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб'і Кк є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу, циклогексилу й циклопентилу, кожний з яких може бути незаміщеним або заміщеним один або декілька разів групою, вибраною з метилу,
фторованого метилу, метоксі, фторованого метоксі, гідроксі, хлору й фтору,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, метоксі, етоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, метилу, етилу, фторметилу, фторетилу й фтор(С.-г)алкоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, фторметилу й фторметоксі, або
К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, метилу, метоксі, фтору й хлору та переважно являє собою водень, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазолу й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним двома фторами, або КУ утворює разом з К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндолу, 1,1-діоксо-2,3-дигідро-1-бензотіофену, 3-оксо-1,3- дигідро-2-бензофурану, який може бути необов'язково метильованим в положенні 1,
К1О вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, незаміщеного або фторованого Сзі-з- алкенілу, в тому числі етенілу й пропенілу, незаміщеного або фторованого Сз-з-алкінілу, в тому числі етинілу й пропаргілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкілу, в тому числі метилу, етилу, ізопропілу й трифторметилу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкоксі, в тому числі метоксі й фтор(С:-г)алкоксі, ціано, ціанометилу, ціанометоксі, циклопропілу, циклопропілметоксі, циклопропілетоксі, ацетилу, азидо, нітро, пентафторсульфанілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого С1-з-алкоксі(С1- з)далкілу, переважно метоксипропілу й етоксіетилу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкоксі(Сі-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі й фторметоксіетоксі, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сз-з-алкоксі(С2-з)алкенілу, переважно метоксипропенілу й етоксіетенілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сч-з- алкоксі(С2-з)алкінілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого /-Сі-з- алкоксикарбоніл(Сі-з)алкілу, переважно етоксикарбонілетилу й незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкоксикарбоніл(С:-з)алкенілу, переважно етоксикарбонілетенілу, де кожна циклопропільна група в К10 може бути незаміщеною або додатково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, ціано, необов'язково фторованого Сч-2-
Зо алкоксі й необов'язково фторованого Сі-2-алкоксикарбонілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі,
К12, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору або брому й переважно являє собою водень або фтор; де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один, переважно два з К8, К10 і К11 є відмінними від водню та незаміщеного алкілу, і де, згідно з одним варіантом здійснення, залишки в К10 є переважно незаміщеними або фторованими, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення стосується сполук з формулою ІЇ, Ш ІМ і М, де
ХЗ являє собою М або С(К12),
К4 являє собою водень,
К5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, азидо, ціано, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, метоксі, фенілу, бензилоксі, тіофен-2-ілу й тіофен-З3-ілу, де кожна алкільна група й алкоксигрупа в Кб можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше залишками, вибраними з фтору, циклопропілу й метоксі, переважно фтору,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, етилу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, фторметилу, фторетилу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі й фторпропоксі,
КВ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі, фторметилу й фторметоксі, або 8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазолу, 1,3-бензодіоксолу або 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу, або КУ утворює разом з К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 3-оксо- 2,3-дигідро-1Н-ізоіндолу, 1,1-діоксо-2,3-дигідро-1-бензотіофену, 3-оксо-1,3- дигідро-2-бензофурану й 1-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану, бо КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, етилу, пропілу, етенілу,
пропенілу, етинілу, пропаргілу, фтор(Сі1-з)алкілу, переважно трифторметилу, метоксі, етоксі, фтор(С:-з)алкоксі, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, ацетил, азидо, незаміщеного або фторованого С:-з-алкоксі(Сі-з)алкілу, незаміщеного або фторованого С-з-алкоксі(С1- з)алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі(С2-з)алкенілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі(С2-з)алкінілу, незаміщеного або фторованого Сі1-83- алкоксициклопропілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілциклопропілу й пентафторсульфанілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі, та де, згідно з переважним варіантом здійснення, як К8, так і К10 не являють собою водень,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі,
К12, якщо присутній, вибраний з водню й фтору, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою ІЇ, ІП або ІМ, де
ХЗ являє собою М або С(К12), як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, ацетилу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, циклопропілметилу, метоксі, етоксі, метоксієетоксі, циклопропілметоксі, фенілу, бензилоксі, фенілоксі, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, або Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу й циклопентилу, К7 є вибраним з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, етоксі, метилу, трифторметилу й фтор(С:-г)алкоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, метилу й трифторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, фтору й хлору та переважно являє собою водень, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву
Зо систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу, 2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазолу й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним двома фторами, К10 є вибраним з водню, фтору, хлору, брому, йоду, етинілу, пропаргілу, трифторметилу, метоксі, фтор(С:-г)алкоксі, ціано, ціанометилу, ацетилу, азидо, пентафторсульфанілу й метоксикарбонілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому й метоксі,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору або брому, де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 є відмінним від водню та незаміщеного алкілу, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення стосується сполук з формулою І, ПІ і ІМ, де
ХЗ являє собою М або С(К12), як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, азидо, метилу, ізопропілу, трифторметилу, метилсульфонілу, циклопропілу, метоксі, фенілу, бензилоксі, тіофен-2-ілу й тіофен-З-ілу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
К8З вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі й трифторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, або КУ утворює разом з К8 або К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу, 2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазолу, 1,3-бензодіоксолу або 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу,
К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, етинілу, трифторметилу, метоксі, фтор(С:-2)алкоксі, ціано, ціанометилу, ацетилу, азидо й пентафторсульфанілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі, та де, згідно з переважним варіантом здійснення, як К8, так і К10 не являють собою водень,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
К12 вибраний з водню й фтору, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів. бо Один варіант здійснення стосується сполук з формулою ІЇ, ПІ ІМ або М,
де як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб являє собою метоксі, трифторметил, бром або хлор, переважно хлор,
К7 являє собою водень, фтор, метоксі або трифторметил,
ХЗ являє собою С(К12),
КУ утворює разом з К8 або К10 і фенільним кільцем, до якого К8 і КУ або КУ і К10 є приєднаними, 2,1,3-бензотіадіазол або 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол,
К10 вибраний з водню й фтору,
К11 вибраний з водню, фтору й метоксі та переважно являє собою водень, і
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, І або ІМ, де як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб являє собою бром або хлор, переважно хлор,
К7 являє собою водень, фтор, метоксі або трифторметил,
ХЗ являє собою С(К12),
КУ утворює разом з К8 або К10 і фенільним кільцем, до якого К8 і КУ або КУ і К10 є приєднаними, 2,1,3-бензотіадіазол або 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол,
К10 вибраний з водню й фтору,
К11 вибраний з водню, фтору й метоксі, та
К12 являє собою водень, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення стосується сполук з формулою Ї, де як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб являє собою хлор або бром, переважно хлор,
К7 являє собою водень, фтор, метоксі або трифторметил,
ХЗ являє собою М або С(К12),
Зо К8 вибраний з фтору, хлору й метоксі,
К9 являє собою водень,
КТО вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, трифторметилу й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору й метоксі,
Р12 являє собою водень, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки з формулою ЇЇ, ПП
ЇМ або М, де
ХЗ являє собою М або С(К12),
К4 являє собою водень або фтор, переважно водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, метоксі й фторованого С .1--алкілу, включаючи трифторметил, переважно водню, метилу, фтору, хлору, брому або йоду, або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу, дифторметилу, дифторетилу, трифторетилу й трифторметилу, незаміщеного або заміщеного Сг2-з-алкенілу, незаміщеного або заміщеного Сг-з-алкінілу, незаміщеного або заміщеного (Сі-з)алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, незаміщеного або заміщеного / Сі-з-алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного Сз-є-циклоалкілу, переважно циклопропілу, незаміщеного або заміщеного Сз--циклоалкіл(С:-з)алкілу, переважно циклопропілметилу, незаміщеного або заміщеного Сз-є циклоалкіл(С:-з)алкілоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного Сз-є-гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-в- гетероциклоалкіл(Сі-з)алкілоксі, переважно гетероциклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного Сз-є-циклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного /Сз-є-гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксі, переважно метоксі, дифторметоксі, трифторметоксі, дифторетоксі, трифторетоксі, незаміщеного або заміщеного С-з-алкоксі(С:-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксі(С:-з)алкілу, Сз-є-циклоалкіл(С.-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного феніл(Сі-з)алкілу, переважно бензилу, незаміщеного або заміщеного феніл(С1- 60 з)далкоксі, переважно бензилоксі, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, незаміщеного або заміщеного феніл(Сі1-з)алкілсульфонілу, переважно бензилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкілсульфінілу, переважно бензилсульфінілу, незаміщеного або заміщеного тієнілу, незаміщеного або заміщеного піридилу, незаміщеного або заміщеного оксазолу, незаміщеного або заміщеного тіазолу й незаміщеного або заміщеного ізоксазолу, та де кожний необов'язковий замісник в Кб переважно вибраний з фтору, хлору, незаміщеного або фторованого метилу, незаміщеного або фторованого метоксі, гідроксі й ціано, за умови, що у сполуках з формулою ПІШ, якщо Кб являє собою водень, тоді щонайменше один з К5 і К7 є відмінним від водню, де К5 переважно є йодом, або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, гідроксі, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, переважно фтору й метоксі, або (ії) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, С-з-алкілу, С|і-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкілу, переважно дифторметилу або трифторметилу, фтор(Сч- з)далкоксі, переважно дифторметоксі, дифторетоксі, трифторетоксі й трифторметоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, фторованого метилсульфінілу, фторованого метилсульфонілу, заміщеного або незаміщеного Сз.-циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного
Сз-є-гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного Сз--циклоалкілоксі, заміщеного або незаміщеного Сз--гетероциклоалкілоксі, заміщеного або незаміщеного Св5е-гетероарилу, заміщеного або незаміщеного Св5-в-гетероарилоксі й Св5-в-гетероарилметоксі, де гетероарил переважно вибраний з піридилу, оксазолу й ізоксазолу, та де гетероарил може бути заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, незаміщеного або фторованого
Зо метилу, незаміщеного або фторованого метоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу,
КУ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, 35 фтор(С:-з)алкоксі, С:-з-алкілу, переважно метилу й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу й переважно являє собою водень, метоксі або фтор,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, галоген(Сі-з)алкілу, переважно фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, Сг-з-алкенілу, Сег-з-алкінілу, Сі1-3- алкілоксі, галоген(С.1-з)алкілоксі, переважно фтор(С:-з)алкоксі, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, 40 незаміщеного або фторованого С|і-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, циклопропілу, циклопропілоксі, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де будь-який циклопропільний залишок є переважно заміщеним групою, вибраною з фтору, ціано, С.1-з-алкоксі й Сі-з-алкоксикарбонілу, та де кожний алкіл, алкоксі, алкеніл або алкініл в К1О може бути необов'язково додатково 45 заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з циклопропілу, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, гідроксі, галоген(С:-з)алкоксі й Сі-з-алкоксі, переважно фтору, метоксі, фторметоксі або фторетоксі,
КІ11 вибраний з водню, фтору, хлору, ціано, С.:-з-алкілу, переважно метилу, фтор(С-з)алкілу, переважно фторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно 50 фтор(С:-2)алкоксі, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор, метоксі, фторметоксі або фторметил,
К12, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:1-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(Сі-з)алкілу, переважно трифторметилу, та більш переважно являє собою 55 водень, фтор або фторметил, де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, К1О0 ії К11 є відмінним від водню, та більш переважно щонайменше один з К8, К10 і К11 також є відмінним від незаміщеного алкілу, і де переважно у сполуках з формулою ІЇ щонайменше один з К5, Кб і К7, якщо присутній, 60 не являє собою водень,
та її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки з формулою ІЇ, ПІ або ІМ, де
ХЗ являє собою М або С(К12),
РА являє собою водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метил, метоксі, ацетилу, метоксикарбонілу й трифторметилу, переважно водню, метилу або йоду, або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу або трифторметилу, незаміщеного або фторованого Сі-г2-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого С:-г-алкоксикарбонілу, (Сч- з)алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, Сі-з-алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, Сз-є-циклоалкілу, переважно циклопропілу, Сз-є-циклоалкіл(С:-з)алкілу, переважно циклопропілметилу, Сз-є-гетероциклоалкілу, Сз-є-циклоалкоксі, Сз-в- гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного С.і-з-алкоксі, переважно метоксі, незаміщеного або заміщеного С|і-з-алкоксі(Сі-з)алкоксі переважно метоксіетоксі, Сз.в- циклоалкіл(С:-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, та де кожний необов'язковий замісник в Кб переважно вибраний з фтору, хлору, метилу, метоксі й ціано, за умови, що у сполуках з формулою І, якщо Кб являє собою водень, тоді К5 є відмінним від водню і переважно є йодом, або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору й метоксі, або (ії) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, С1-з-алкілу, С:-з-алкілоксі, фтор(Сч- з)алкілу, переважно трифторметилу, фтор(С:-з)алкоксі переважно трифторметоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого Сі-о- алкоксикарбонілу, метилсульфінілу й метилсульфонілу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу,
КУ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, та переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, галоген(Сі-з)алкілу, переважно фтор(С:-з)алкілу, зокрема трифторметилу, Сг-з-алкінілу, С-:-з-алкілоксі, галоген(Сч- з)алкілоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, ціано, ціанометилу, незаміщеного або фторованого С.- з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сч- з)алкілу, переважно трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, й ціано та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:і-з)алкоксі, переважно фтор(С:і-г)алкоксі, С:-з-алкілу, переважно метилу, й фтор(С-:- з)їалкілу, переважно трифторметилу, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром, де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 є відмінним від водню, та більш переважно щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 також є 60 відмінним від незаміщеного алкілу,
та її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук з формулою ЇЇ, ПІ
ЇМ або М, де
ВА являє собою водень або фтор, більш переважно водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, брому, хлору, йоду й метилу,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, етилу, пропілу, переважно ізопропілу, ацетилу, ціано, нітро, азидо, метилсульфонілу, метилсульфінілу, фтор(С:-г)алкілу, метоксі, етоксі, фтор(Сі-г)алкоксі, Сі-2-алкоксиметоксі, фторованого (С.і-2)алкоксиметоксі, фторованого (Сі-г)алкоксиметилу, фенілу, феноксі, бензилоксі, бензилсульфінілу, пірид-З-ілу, тієн-2-ілу, тієн-3-ілу, циклопропілу, циклопропілоксі, циклопропілметилу й циклопропілметоксі, де кожний феніл, тієніл, піридил і циклопропіл може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів метоксі, фтором і/або хлором, і де Кб переважно не являє собою водень, або, в сполуках з формулою ІІ Кб може утворювати, разом з К7 і атомами вуглецю, до яких
Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного піридилу, й незаміщеного або заміщеного циклогексилу, й незаміщеного або заміщеного циклопентилу, де будь-який замісник такого фенілу, піридилу та циклопентилу є вибраним з фтору, хлору, гідроксі, фторованого або незаміщеного метоксі й фторованого або незаміщеного метилу, де кільце переважно вибране з незаміщеного фенілу, піридилу або циклопентилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, метоксі, метилсульфонілу, метилсульфінілу, фторметилу, фторетилу, фторметоксі, фторетоксі й необов'язково метильованого ізоксазолу, який переважно являє собою 3,5-диметил-1,2-оксазол,
ХЗ являє собою М або С(К12) і переважно являє собою С(К12),
К8 вибраний з водню, метоксі, фторметоксі, ціано, хлору й фтору та переважно являє собою фтор, метоксі або фторметоксі,
КУ вибраний з водню, метоксі й фтору,
К10 вибраний з водню, етенілу, пропенілу, етинілу, пропаргілу, ціано, ціанометилу, ацетилу, фтору, хлору, брому, йоду, азидо, нітро, незаміщеного або фторованого С1-з-алкілу, переважно метилу й трифторметилу, гідроксі(Сі-з)алкоксі, переважно гідроксіетоксі, ціано(С:-з)алкоксі,
Зо переважно ціанометоксі, циклопропіл(Сі-г)алкілу, циклопропіл(С:-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, переважно дифторетоксі й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого //Сі--алкоксі(С:-з)алкілу, переважно метоксипропілу й етоксіетилу, незаміщеного або фторованого С:-г-алкоксі(С:-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі й фторметоксіетоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С2- з)алкенілу, переважно метоксипропенілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С2- з)алкінілу й пентафторсульфанілу, Сі2-алкоксициклопропілу Й Сі-- алкоксикарбонілциклопропілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, ціано, фторметилу, метоксі й фторметоксі,
К12 являє собою водень або фтор, і де щонайменше один, переважно щонайменше два з К8, КТ10 і К11 є відмінними від водню, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук з формулою ЇЇ, ПІ або ІМ, де
К4 являє собою водень або фтор, більш переважно водень,
Р5 являє собою водень, йод або метил,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, етилу, ізопропілу, ацетилу, трифторметилу, метоксі, етоксі, фтор(С:-2)алкоксі, (С1-г)алкоксиметоксі, ціанометилсульфонілу, фенілу, феноксі, бензилоксі, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, 2-тієнілу, 3-тієнілу, циклопропілу, циклопропілоксі й циклопропілметоксі, або Кб утворює, разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного піридилу й незаміщеного або заміщеного циклопентилу, де будь-який замісник є вибраним з фтору, метоксі й метилу, де кільце переважно вибране з незаміщеного фенілу, піридилу або циклопентилу, і де в формулі ІІ, якщо Кб являє собою водень, тоді К5 являє собою йод,
В7 вибраний з водню, метилу, метоксі, трифторметилу, фтору, хлору й брому,
ХЗ являє собою М або С(К12) і переважно являє собою С(К12),
К8 вибраний з водню, метоксі, ціано, хлору й фтору,
КУ вибраний з водню й фтору,
К10 вибраний з водню, етинілу, ціано, ціанометилу, ацетилу, фтору, хлору, брому, йоду, бо азидо, нітро, трифторметилу, дифторетоксі, трифторетоксі й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
К12 являє собою водень або фтор, і де щонайменше один з К8, КО, К10 і К11 є відмінним від водню, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки з формулою Ії, ПІ
ЇМ або У, особливо переважно з формулою ІІ або І, де
К4 являє собою водень,
В5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому та переважно являє собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, метилу, етилу, пропілу, переважно ізопропілу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, циклопропілоксі, бензилоксі, тієнілу, метоксі, етоксі, фтор(Сз-з)алкоксі й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу,
К7 вибраний з водню, метоксі, фтору, хлору, брому, ціано, метилсульфінілу, метилсульфонілу, Сі-з-алкоксі, фтор(Сі-з)алкоксі, Сі-з-алкілу й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, або в сполуках з формулою ІІ Кб і К7, разом з атомами С, які утворюють кільце та до яких вони приєднані, можуть утворювати кільце, вибране з фенілу, циклопентилу й піридилу, кожний з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома залишками, вибраними з фтору, хлору, гідроксі, фторованого або незаміщеного метоксі й фторованого або незаміщеного метилу, де фенільні, циклопентильні й циклогексильні кільця переважно є незаміщеними, та де піроїдильне кільце переважно є незаміщеним або заміщеним у положенні 8, ХЗ являє собою -
С(В12)- або М,
К8 являє собою водень, фтор, метоксі або фторметоксі та переважно являє собою фтор або метоксі,
К9 являє собою водень,
К10 вибраний з галогену, азидо, нітро, ціано, С:-з-алкілу, Сг-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі1-3- алкоксі, Сз---циклоалкілу, переважно циклопропілу, Сз---циклоалкілоксі й пентафторсульфанілу, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома залишками, вибраними з галогену, переважно фтору, ціано, циклопропілу, Сі-з- алкоксі й фтор-С:і-з-алкоксі, та де будь-який циклоалкільний фрагмент може бути незаміщеним
Зо або заміщеним одним або декількома залишками, вибраними з фтору, ціано, незаміщеного або фторованого С.-з-алкоксі й незаміщеного або фторованого С.-з-алкоксикарбонілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, ціано, метоксі, фторметоксі й фторметилу, та
К12 вибраний з водню й фтору, де переважно щонайменше один з К8 ії К11 є відмінним від водню, і де переважно щонайменше один з К8 і К11 вибраний з фтору, хлору й метоксі, та її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення стосується сполук з формулою ІІ, ПІ ІМ ї М, переважно з формулою
Пі; де як К4, так і К5 являють собою водень,
Кб вибраний з метилу, етилу, пропілу, метилсульфонілу, метилсульфінілу, метоксі, моно-, ди- й трифторметилу, моно-, ди- й трифторетилу, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, ціано, азидо, фтору, брому й хлору та переважно вибраний з хлору й брому,
К7, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилу, фторметилу, метилсульфінілу й метилсульфонілу,
ХЗ являє собою С(К12),
К8 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі або утворює кільце з КО, як описано в даному документі,
КУ утворює разом з К8 або К10 і фенільним кільцем, до якого К8 і КУ або КУ і К10 є
БО приєднаними, 2,1,3-бензотіадіазол або 1,3-бензодіоксол, який є необов'язково заміщеним двома фторами,
К10 вибраний з водню й фтору, або К10 утворює кільце разом з КО, як описано вище,
К11 вибраний з водню, фтору й метоксі,
К12 являє собою водень, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки з формулою ЇЇ, ПП
ЇМ або У, особливо переважно з формулою ІІ або І, де
К4, 25 обидва являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метоксі, фторметоксі й фторметилу, бо К7 вибраний з водню, метоксі, фтору, хлору, брому, фторметилу, переважно трифторметилу, фторметоксі, фторетоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу,
ХЗ являє собою М або СЕ12,
К8 являє собою фтор або метоксі,
К9 являє собою водень,
КТО вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометил, ціаноетилу, ціанометоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу й фторметилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі переважно фторметоксі й фторетоксі, незаміщеного або фторованого /Сі-г-алкоксі(Сі-з)алкілу, переважно метоксипропілу, фторованого метоксипропілу, етоксіетилу й фторованого метоксиметилу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(Со-зз)алкенілу, в тому числі метоксипропенілу й етоксіетенілу, незаміщеного або фторованого //Сі-г-алкоксі(Сі-з)алкоксі переважно метоксіетоксі, пентафторсульфанілу і циклоалкілу, який є заміщеним замісником, вибраним з Сі--алкоксі, фтор(С:-г)алкоксі, Сі-2-алкоксикарбонілу й фтор(С:-2г)алкоксикарбонілу,
К11 вибраний з водню, метоксі, фторметоксі, фторметилу й фтору,
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, та її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки з формулою ЇЇ, ПП або ІМ, особливо переважно з формулою ІІ! або І, де як Р4, так і 25 являють собою водень,
Еб вибраний з фтору, хлору, брому, ізопропілу, бензилоксі й трифторметилу,
К7 являє собою водень, метоксі, фтор або бром, переважно водень, або 6 і К7, разом з атомами С, які утворюють кільце та до яких вони приєднані, утворюють кільце, вибране з фенілу, циклопентилу й піридилу,
ХЗ являє собою -С(Н12)-,
К8 являє собою фтор, водень або метоксі,
К9 являє собою водень,
К10 являє собою етиніл, трифторметил, дифторетоксі, ціано, хлор, бром або йод,
К11 вибраний з водню й фтору, та
К12 вибраний з водню й фтору,
Зо та її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення стосується сполук з формулою Ії, ПІ ї ІМ, переважно з формулою І! і
ПІ; де як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб являє собою бром або хлор, переважно хлор,
К7 являє собою водень, метоксі, фтор або трифторметил,
ХЗ являє собою С(К12),
КЗ вибраний з водню, фтору й метоксі, або утворює кільце з КУ, як описано в даному документі,
КУ утворює разом з К8 або К10 і фенільним кільцем, до якого К8 і КУ або КУ їі К10 є приєднаними, 2,1,3-бензотіадіазол або 1,3-бензодіоксол, який є необов'язково заміщеним двома фторами,
К10 вибраний з водню й фтору, або К10 утворює кільце разом з КО, як описано вище,
К11 вибраний з водню, фтору й метоксі,
Р12 являє собою водень, та їх фФармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки з формулою ЇЇ, ПП або ІМ, особливо переважно з формулою ІІ! або І, де
К4, 25 являють собою водень,
Кб являє собою бром, хлор або трифторметил,
К7 являє собою водень, метоксі, фтор або трифторметил,
К8 являє собою фтор або метоксі,
К9 являє собою водень,
К10 вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ці«анометилу, трифторметилу, дифторетоксі й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, метоксі й фтору, та її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення даного винаходу стосується сполук з формулою Ії, І, ІМ або М, переважно з формулою ІЇ або ПІ, де 60 ХЗ являє собою С(К12),
К4 являє собою водень або фтор, переважно водень,
К5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу й трифторметилу, переважно водню, або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або
Б заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу або трифторметилу, Сі-2- алкілкарбонілу, Сі-г-алкоксикарбонілу, (С:-з3)алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, (С1- з)алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного бензилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного бензилсульфінілу, Сз--циклоалкілу, переважно циклопропілу, Сз--циклоалкіл(Сі-ззалкілу, переважно циклопропілметилу, Сз-6- гетероциклоалкілу, Сз-є--циклоалкоксі, Сз-є-гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сч- з-алкоксі, переважно метоксі, моно ди- й трифторетоксі, незаміщеного або заміщеного С-з- алкоксі(С:-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі, незаміщеного або заміщеного С-з-алкоксі(С1- з)далкілу, (Сз-в)уциклоалкіл(С:і-з)алкюкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, та де кожний необов'язковий замісник в Кб переважно вибраний з фтору, хлору, незаміщеного або фторованого метилу, незаміщеного або фторованого метоксі, гідроксі й ціано, за умови, що у сполуках з формулою ЇЇ, якщо Кб являє собою водень, тоді К5 переважно є йодом, або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, гідроксі, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, переважно фтору й метоксі, або (ії) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками,
Зо вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, С1-з-алкілу, С:-з-алкілоксі, фтор(Сч- з)їалкілу, переважно трифторметилу, фтор(Сі-з)алкоксі, переважно фторметоксі або фторетоксі,
Сі-г-алкілкарбонілу, Сі--алкоксикарбонілу, метилсульфінілу й метилсульфонілу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу,
КУ утворює разом з КТ0 ії кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 2-оксо-2,3- дигідро-1,3-бензоксазолу, 1,3-бензотіазолу, 2,3-дигідро-1-бензотіофену, який є заміщеним одним або двома оксо (переважно заміщеним двома оксо з одержанням 1,1-діоксо-2,3-дигідро- 1-бензотіофену), 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-ілу, який може бути незаміщеним або заміщеним однією або двома групами, вибраними з оксо, фтору й метилу, переважно щонайменше однією оксогрупою переважно з утворенням 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану або 1-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану, і дигідроізоіїндолу, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з оксо, фтору й метилу та який переважно являє собою 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол і 1,3-бензодіоксол, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами переважно з утворенням 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)алкілу, переважно трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, ціано, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі переважнометоксі, фтор(С- з)алкоксі, переважно фтор(С:-г)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу, та фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, і більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення даного винаходу стосується сполук з формулою ІІ, Ш або ІМ, переважно з формулою ІЇ або ПІ, де
ХЗ являє собою С(К12),
Р4 являє собою водень, бо К5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу й трифторметилу, переважно водню або йоду, або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного С.і-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу або трифторметилу, Сі-о- алкілкарбонілу, Сі-г-алкоксикарбонілу, (С:-з3)алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, (С1- з)алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, Сз--циклоалкілу, переважно циклопропілу, Сз- в-циклоалкіл(Сі-з)алкілу, переважно циклопропілметилу, Сз-є-гетероциклоалкілу, / Сз-6- циклоалкоксі, Сз-є-гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксі, переважно метоксі, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксі(С:-з)алкоксі, переважно метоксієтоксі, (Сз- в)циклоалкіл(Сі-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, та де кожний необов'язковий замісник в КЄ переважно вибраний з фтору, хлору, метилу, метоксі й ціано, за умови, що у сполуках з формулою ІЇ, якщо Кб являє собою водень, тоді Е5 переважно є йодом, або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору й метоксі, або (ії) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, С1-з-алкілу, С:-з-алкілоксі, фтор(Сч- з)алкілу, переважно трифторметилу, фтор(С:1-з)алкоксі, переважно трифторметоксі, Сч1-2- алкілкарбонілу, Сі-г-алкоксикарбонілу, метилсульфінілу й метилсульфонілу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Зо К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, або КУ утворює разом з К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу, 2-оксо-2,3- дигідро-1,3-бензоксазолу, 1,3-бензотіазолу, 2,3-дигідро-1-бензотіофену, який є заміщеним одним або двома оксо (переважно заміщеним двома оксо з одержанням 1,1-діоксо-2,3-дигідро- 1-бензотіофену), З3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-б-ілу й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:і-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)алкілу, переважно трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, ціано, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі переважнометоксі, фтор(С- з)алкоксі, переважно фтор(С:-г)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу, та фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, і більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки з формулою ЇЇ, ПП або формулою ІМ, особливо переважно з формулою ЇЇ або ПІ, де
ХЗ являє собою С(К12),
К4, 25 обидва являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метоксі, трифторметилу, метилсульфонілу й ціано, або Кб утворює, разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними кільцем, вибраним з незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного піридилу, незаміщеного або заміщеного циклогексилу та незаміщеного або заміщеного циклопентилу, де будь-який замісник є вибраним з фтору, метоксі й метилу, та де кільце переважно вибране з незаміщеного фенілу, піридилу, циклогексилу або циклопентилу,
К7 вибраний з водню, метилу, фторметилу, переважно трифторметилу, метоксі, фтору, хлору й брому, переважно з водню, фтору й трифторметилу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 являє собою водень або фтор, 60 КУ разом з КТ0 ї атомами С, до яких вони приєднані, утворюють кільце, вибране з 2,1,3-
Зб бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндолу, 3-оксо-1,3-дигідро-2- бензофурану, 1-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану й 2,2 дифтор-заміщеного 1,3- бензодіоксолу, переважно 2,1,3-бензотіадіазолу,
К11 являє собою водень або фтор, переважно водень, і
К12 являє собою водень або фтор, та її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполуки з формулою ЇЇ, ПП або формулою ІМ, особливо переважно з формулою ІІ або ІІ, де
ХЗ являє собою С(К12),
Р4, К5 обидва являють собою водень,
Кб являє собою фтор, хлор, бром, трифторметил, метилсульфоніл або ціано, або Кб утворює, разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного піридилу й незаміщеного або заміщеного циклопентилу, де будь-який замісник є вибраним з фтору, метоксі й метилу, та де кільце переважно вибране з незаміщеного фенілу, піридилу або циклопентилу,
К7 вибраний з водню, метилу, трифторметилу, метоксі, фтору, хлору й брому, переважно з водню й брому, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 являє собою водень або фтор,
КУ разом з КТ0 ї атомами С, до яких вони приєднані, утворюють кільце, вибране з 2,1,3- бензотіадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу й 2,2 дифтор-заміщеного 1,3-бензодіоксолу, переважно 2,1,3-бензотіадіазолу,
К11 являє собою водень або фтор, і
К12 являє собою водень або фтор, та її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, ПІ ІМ або М, де
ХЗ являє собою С(К12),
К4 являє собою водень або фтор, переважно водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу й фторметилу, переважно водню,
Зо або 5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, пропілу, моно-, ди- й трифторметилу, незаміщеного або заміщеного Сі-2-алкілкарбонілу, незаміщеного або заміщеного Сі-о- алкоксикарбонілу, (С.1-з)алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, (С:-з)алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, Сз-є-циклоалкілу, переважно циклопропілу, Сз-є-циклоалкіл(Сч- з)далкілу, переважно циклопропілметилу, Сз-в-гетероциклоалкілу, Сз-в-циклоалкоксі, Сз-6- гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного С:-з-алкоксі, переважно метоксі, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксі(С1- з)далкоксі, переважно метоксієтоксі, незаміщеного або заміщеного С-з-алкоксі(С:-з)залкілу, (Сз- в)циклоалкіл(Сі-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, та де кожний необов'язковий замісник в Є переважно вибраний з фтору, хлору, метилу, метоксі й ціано, за умови, що в сполуках з формулою ІІ, якщо Кб являє собою водень, тоді К5 переважно є йодом, або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, гідроксі, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору й метоксі, або (ії) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, Сі-з-алкілу, Сі1-3- алкілоксі, фтор(С:і-з)алкілу, переважно трифторметилу, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фторметоксі або фторетоксі, незаміщеного або фторованого С:-2-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксикарбонілу, метилсульфінілу, піридилметоксі, ізоксазолу й бо метилсульфонілу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
КУ утворює разом з К8 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 2-оксо-2,3- дигідро-1,3-бензоксазолу та 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, галоген(Сі-з)алкілу, переважно фтор(С:-2)алкілу, галогенованого, переважно фторованого або незаміщеного Сі-з- алкоксі(С1-з)алкілу, Сг-з-алкінілу, галогенованого, переважно фторованого або незаміщеного С- з-алкоксі(С:і-з)алкенілу, метоксі, етоксі, галоген(С:-з)алкілоксі, переважно фтор(С1-г)алкоксі, галогенованого, переважно фторованого або незаміщеного Сі-з-алкоксі(С:-з)алкоксі, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, циклопропілметоксі, (С:і-2)алюкоксициклопропілу, (С:і-2)алкоксикарбонілциклопропілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, та де, згідно з одним варіантом здійснення, К10 являє собою водень, метоксі або галоген,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:і-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)алкілу, переважно трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого С|і-з-алюкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу й ціано, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі переважно метоксі, фтор(С:і-з)алкоксі переважно фтор(С:-2)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(С-:- з)їалкілу, переважно трифторметилу, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, ПІ або ІМ, де
ХЗ являє собою С(К12),
К4 являє собою водень,
К5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу й трифторметилу, переважно водню або йоду, або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу або трифторметилу, незаміщеного або заміщеного Сі-2-алкілкарбонілу, незаміщеного або заміщеного С.і--алкоксикарбонілу, (С1- з)алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, (Сі-з)алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, Сз-є-циклоалкілу, переважно циклопропілу, Сз-є-циклоалкіл(С:-з)алкілу, переважно циклопропілметилу, Сз-в-гетероциклоалкілу, Сз-є-циклоалкоксі, Сз-в- гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного С.і-з-алкоксі, переважно метоксі, незаміщеного або заміщеного /С:-з-алкоксі(Сі-з)далкоксі, переважно метоксіетоксі, (Сз- в)циклоалкіл(Сі-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, та де кожний необов'язковий замісник в Кб переважно вибраний з фтору, хлору, метилу, метоксі й ціано, за умови, що у сполуці з формулою ЇЇ, якщо Кб являє собою водень, тоді К5 переважно є йодом, або (ії) Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору й метоксі, або (м) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
В7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкілоксі, фтор(Сч- з)алкілу, переважно трифторметилу, фтор(С:-з)алкоксі переважно трифторметоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого Сіо- алкоксикарбонілу, метилсульфінілу й метилсульфонілу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі, бо КУ утворює разом з К8 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему,
вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу, 2-оксо-2,3- дигідро-1,3-бензоксазолу й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, галоген(Сі-з)алкілу, переважно фтор(С:-г)алкілу, Со-з алкінілу, метоксі, етоксі, галоген(С:-з)алкілоксі, переважно фтор(С:-г)алкоксі, ціано, ціанометилу, незаміщеного або фторованого С-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, та де, згідно з одним варіантом здійснення, К10 являє собою водень, метоксі або галоген,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:і-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)алкілу, переважно трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого С|і-з-алюкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу й ціано, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі переважно метоксі, фтор(С:і-з)алкоксі переважно фтор(С:-2)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(С-:- з)їалкілу, переважно трифторметилу, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ІЇ, ПІ ІМ або М, особливо переважно з формулою ІІ або ІІ, де
ХЗ являє собою С(К12), як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метоксі, фторметоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу й фторметилу та переважно являє собою хлор, бром або фторметил, або Кб утворює, разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного піридилу, незаміщеного або заміщеного циклогексилу й незаміщеного або заміщеного циклопентилу, де будь-який замісник є вибраним з фтору, фторованого або незаміщеного метоксі й фторованого
Зо або незаміщеного метилу, та де кільце переважно вибране з незаміщеного фенілу, піридилу, циклоксексилу або циклопентилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі, метилу, ацетилу, ціано, фторметилу, фторметоксі й фторетоксі, переважно з водню й трифторметилу, або К7 утворює кільце разом з
Кб, як описано в даному документі,
К8 разом з КУ і атомами С, до яких вони приєднані, утворюють кільце, вибране з 2,1,3- бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, незаміщеним 1,3- бензодіоксолу, 2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазолу й 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу,
К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому й фторметилу,
К11 вибраний з водню, ціано, фтору й хлору та переважно являє собою водень, і
К12 вибраний з водню, фтору, хлору й фторметилу, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, І або ІМ, особливо переважно з формулою ІІ або І, де
ХЗ являє собою С(К12), як Р4, так і Е5 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому й трифторметилу, або Кб утворює, разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного піридилу й незаміщеного або заміщеного циклопентилу, де будь-який замісник є вибраним з фтору, метоксі й метилу, та де кільце переважно вибране з незаміщеного фенілу, піридилу або циклопентилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі, метилу, ацетилу й трифторметилу, переважно з водню та трифторметилу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 разом з КУ і атомами С, до яких вони приєднані, утворюють кільце, вибране з 2,1,3- бензотіадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу, незаміщеного 1,3-бензодіоксолу, 2-оксо-2,3-дигідро- 1,3-бензоксазолу й 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу,
К10 являє собою водень або фтор,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому й ціано, та бо К12 являє собою водень, фтор, хлор і трифторметил,
та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ІІ, ПІ ІМ або М, особливо переважно з формулою ІІ або ІІ, де
ХЗ являє собою С(К12), як К4, так і К5 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому й фторметилу, або Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу, циклогексилу й циклопентилу,
К7, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі, метилу, фторметилу, фторметоксі й фторетоксі, переважно з водню, фтору й трифторметилу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 разом з КУ і атомами С, до яких вони приєднані, утворюють кільце, вибране з 2,1,3- бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу й 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу,
К10 являє собою водень або фтор,
К11 вибраний з водню, фтору й ціано, та
К12 вибраний з водню, фтору й фторметилу, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення стосується сполук з загальною формулою ЇЇ, ПП, ІМ ї М, які є необов'язково заміщеними в положенні 2 верхнього біциклічного кільця, отже зі структурами згідно з загальними формулами 11І-2, П-2, ІМ-2 і М-2, які відображено нижче:
Кк ; ЕТ нм н
З я У Зонд б - но АХ д Са сне іден м
Ї і Д-т | я сл я и Й в г ші К ТТ !
Зк о щ --о
В вен
Мет ня і : В бу кВ Ще
С І стою М ЖЕ Ї ж тк я ям" Я ве вне З ш- пе вла КІ
Формула П-З Жермула ШЩІ-З в КУ
НВ Жов вв ре дей, і Кей у
А а км. КЯ й ше Що вет я т де в--ря да а-р-о щ-н м-К кт ж ЩІ дет т теор ве г не мів в о Формула ГХ-2 Формула У-2 де К2 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду й метоксі та переважно являє собою водень або фтор, особливо переважно водень, і де К4, К5, Кб, К7, якщо присутній, К8, КО,
К10, КІ11 і ХЗ є такими, як описано для відповідних аналогічних сполук з формулою ЇЇ, Ш ІМІі М в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення даного винаходу, у сполуках з формулою
Ії, П-2, ШІ, ПІ-2, ІМ, ІМ-2, М ії М-2,
ХЗ являє собою М або СК12,
Кг, якщо присутній, 4, К5 і КУ всі являють собою водень,
Кб вибраний з галогену, ціано, Сі-з-алкоксі, Сі-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, переважно Сз.4- циклоалкілу, Сз-є-циклоалкілоксі, переважно /Сз.«-циклоалкілоксі, Сз--гетероциклоалкілу, переважно Сз.4-гетероциклоалкілу Й Сз-в-гетероциклоалкілоксі, переважно Сз.а- гетероциклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору й незаміщеного або фторованого Сз.-з-алкоксі,
К7 вибраний з водню, галогену, ціано, С:-з-алкоксі, Сі-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, переважно
Сз.4-циклоалкілу, Сз-6є-циклоалкілоксі, переважно Сз.«-циклоалкілоксі, Сз-вє-гетероциклоалкілу, переважно Сз.4-гетероциклоалкілу Й Сз-в-гетероциклоалкілоксі, переважно Сз.а- гетероциклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору й незаміщеного або фторованого Сз.-з-алкоксі,
К8 вибраний з фтору, метоксі й фторметоксі, переважно з фтору й метоксі,
КТО вибраний з галогену, Сі-4-алкоксі, Сі-4-алкілу, Сг2г-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сз-в- циклоалкілу, переважно Сз.«--циклоалкілу, Сз---циклоалкілоксі, переважно Сз-4-циклоалкілоксі, Сз- в-гетероциклоалкілу, переважно Сз.«-гетероциклоалкілу й Сз-є-гетероциклоалкілоксі, переважно
Сз-4-гетероциклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору, ціано й незаміщеного або фторованого С.-з-алкоксі, та
К11 вибраний з водню, фтору, метоксі й фторметоксі, переважно з фтору й метоксі, і К12, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, фторметилу, метоксі й фторметоксі.
Згідно з додатковим варіантом здійснення, сполуки за даним винаходом представлені однією з наступних формул Па - Пе: не Те її (1 ЩІ он ш-к бе лек, тн ни Ж й
У ЛО ) рт сек ат ря сі ее я соолсн й
М уник ВЕ Щі ДЕ и ТІ
Г я- ет Т а ва сти 8-3 щ-я к- Г бр 7 ха 7 шт у я Щі и Що си яв ке вк і
Фформуна На Формула Пе Формула Це
Зо де п дорівнює будь-якому числу від 0 до 4, т дорівнює 0 або 1, р дорівнює будь-якому числу від 0 до 3, і будь-який У є незалежно вибраним з замісника, вибраного з групи, що складається галогену, гідроксі, ціано, С:-в-алкілу, Сгв-алкенілу, Сгв-алкінілу, Сз-7-циклоалкілу, Сз-циклоалкіл(С:- з)алкілу, Сз-;-гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, Сі-в-алкоксі й С.-в-алкоксі(С:-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі,
К4, К5, Х3, К8, КУ, К10, КІ11 їі К12 є такими, як описано для сполук з формулою І їі ЇЇ в даному документі.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Іа) - І (с) т дорівнює 0 або 1, переважно 0,
п дорівнює будь-якому числу від 0 до 4, переважно від 0 до 2, більш переважно 0 або 1, р дорівнює будь-якому числу від 0 до 3, переважно від 0 до 2, більш переважно 0 або 1, будь-який У є незалежно вибраним з замісника, вибраного з групи, що складається з галогену, гідроксі, ціано, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі й С:-з-алкоксі(С:-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі,
К4 являє собою водень або фтор, переважно водень,
Е5 вибраний з водню, галогену, С.1-з-алкілу й Сі-з-алкоксі, де кожний алкіл або алкоксі може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів, переважно метоксі або галогеном,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К8 вибраний з водню, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраним з галогену, ціано й метоксі, або К8 утворює кільцеву систему разом з КО, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, С-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, фтору, хлору, брому й йоду, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й метоксі, та де КУ переважно являє собою водень, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3- бензоксазолу, який може бути необов'язково частково гідрогенізованим і 2-оксо-заміщеним, 1,3- бензодіоксолу, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу, 1,3-бензотіазолу, 2,3-дигідро-1-бензотіофену, який є заміщеним одним або двома оксо(переважно заміщеним двома оксо з одержанням 1,1-діоксо-2,3-дигідро-1- бензотіофену), 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоїндолу або 1,3 дигідро-2-бензофурану, який може бути незаміщеним або заміщеним однією або двома групами, вибраними з оксо, фтору й метилу, переважно однією оксогрупою або однією оксогрупою та однією метильною групою,
К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, Сг---алкенілу, Со- «-алкінілу, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, /-Сч1-3- алкоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними
Зо з галогену, ціано, гідроксі, фтор(Сі-з)алкоксі й С.і-з-алкоксі, або К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, Сі-з-алкілу, С:-з-алкоксі, С:-з-алкілкарбонілу, С:і-з-алкоксикарбонілу, фтору, хлору, брому й йоду, де кожний алкіл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, йоду й С.і-з-алкоксі,
К12, якщо присутній, вибраний з водню, Сі-з-алкілу, С:і-з-алкоксі, фтору, хлору, брому й йоду, де кожний алкіл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, йоду й Сз-з-алкоксі, де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, К10 їі К11 є відмінним від водню, та більш переважно щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 також є відмінним від незаміщеного алкілу, та її фармацевтично прийнятними солями, сольватами, ізотопами й співкристалами.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках зі структурою з формулою Па,
ІБ ї По М є вибраним з водню, галогену, гідроксі, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі. Згідно з одним варіантом здійснення, У являє собою фтор, хлор, метоксі або трифторметил. Згідно з одним переважним варіантом здійснення, значення для п і р дорівнює незалежно 0, 1 або 2.
Згідно з іншим переважним варіантом здійснення, в сполуках зі структурою з формулою Па,
ІБ або Іс всі значення для пт, п і р дорівнюють 0.
Згідно з конкретним варіантом здійснення сполук з формулою Па, ПІБ і Пс,
БО т дорівнює 0 або 1, п ії р дорівнюють незалежно 0, 1 або 2,
М вибраний з галогену, гідроксі, фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі,
К4 являє собою водень,
Е5 являє собою водень, метил, метоксі або галоген, переважно водень,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі, фторметоксі й фторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з КО, як описано в даному документі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, 60 або КУ утворює разом з К8 або К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3-бензодіоксолу, 2-оксо-2,3- дигідро-1,3-бензоксазолу, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу й 4-метил-2-оксодигідробензофурану,
К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, етенілу, пропенілу, етинілу, пропаргілу, пентафторсульфанілу, незаміщеного, фторованого або гідроксильованого Сі-з-алкілоксі, в тому числі моно-, ди- й трифторметоксі і моно-, ди- й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілокси(С:-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілокси(С.-з)алкілоксі, незаміщеного або фторованого Сз- з-алкілокси(С2-з)алкенілу, незаміщеного або фторованого //- С:і-з-алкілокси(Сг2-з)алкінілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, в тому числі трифторметилу, і циклопропілу, який є заміщеним замісником, вибраним з гідроксі, гідроксиметилу, Сіо-алкоксі й о Сі1-2- алкоксикарбонілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
К12, якщо присутній, вибраний з водню й фтору, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів, де, згідно з одним переважним варіантом здійснення, якщо КУ не утворює кільце з К8 або
К10, тоді К10 не являє собою водень, і, більш переважно, як МК8, так і К10 не являють собою водень.
Згідно з конкретним варіантом здійснення сполук з формулою Па, Пр і Пс, всі значення для т, п і р дорівнюють 0,
К4 являє собою водень,
Е5 являє собою водень, метил, метоксі або галоген, переважно водень,
ХЗ являє собою М або С(К12),
КЗ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі, фторметоксі й моно-, ди- й трифторметилу та переважно вибраний з фтору й метоксі, або К8 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3-бензодіоксолу, 2-оксо-2,3-
Зо дигідро-1,3-бензоксазолу або 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, пентафторсульфанілу, фтор(С:1і-)алкоксі, переважно дифторетоксі або трифторетоксі, та фтор(Сі-)алкілу, переважно трифторметилу, або К10 утворює кільцеву систему разом з КО, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, метоксі й фторметоксі, переважно з фтору й метоксі,
К12, якщо присутній, вибраний з водню, метоксі й фтору, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів та співкристалів, де згідно з одним переважним варіантом здійснення, якщо КУ не утворює кільце з К8, тоді К10 не являє собою водень, і, більш переважно, як К8, так і К10 не являють собою водень.
Згідно з конкретним варіантом здійснення сполук з формулою Па, Б і Пс, всі значення для т, п і р дорівнюють 0,
К4 являє собою водень,
Е5 являє собою водень, метил, метоксі або галоген, переважно водень,
К8З вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі й трифторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу, 1,3-бензодіоксолу, 2-оксо-2,3- дигідро-1,3-бензоксазолу або 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу, К1О вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, пентафторсульфанілу, дифторетоксі, трифторетоксі й трифторметилу, або К10 утворює кільцеву систему разом з КО, як описано в даному документі, де, згідно з переважним варіантом здійснення, як К8, так і К10 не являють собою водень,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
К12 вибраний з водню й фтору, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою Па - Пс, де т дорівнює 0 або 1, переважно 0, п дорівнює будь-якому числу від 0 до З та переважно дорівнює 0 або 1, р дорівнює будь-якому числу від 0 до 2 та переважно дорівнює 0 або 1, бо будь-який У являє собою замісник, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену,
гідроксі, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі,
К4 являє собою водень,
К5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, метоксі й трифторметилу та переважно являє собою водень,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу,
КУ вибраний з водню, фтору, хлору або брому та переважно являє собою водень,
К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, Сго-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі- з-алкілоксі, ціано, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де кожний алкіл, алкоксі, алкеніл або алкініл може бути необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, гідроксі та незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого С.-з-алкоксі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:і-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)алкілу, переважно трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого С|і-з-алюкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу й ціано, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
К12, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:1-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу, й фтор(Сі-з)алкілу, переважно трифторметилу, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром. де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, К1О0 ії К11 є відмінним від водню, та переважно щонайменше один з К8, К10 і К11 також є відмінним від незаміщеного алкілу, де, згідно з одним переважним варіантом здійснення, К10 є відмінним від водню, та згідно з конкретним варіантом здійснення, як К10, так і К8 не являють собою водень,
Зо та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою Па - Пс, де т дорівнює 0 або 1, переважно 0, п дорівнює будь-якому числу від 0 до З та переважно дорівнює 0 або 1, р дорівнює будь-якому числу від 0 до 2 та переважно дорівнює 0 або 1, будь-який У являє собою замісник, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену,
Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С-з-алкоксі,
К4 являє собою водень,
КБ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, метоксі й трифторметилу, переважно водню або йоду, та переважно являє собою водень,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу,
КУ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу, ціано й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, та переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, галоген(Сі-з)алкілу, переважно фтор(С:-з)алкілу, зокрема трифторметилу, Сг-з-алкінілу, С-:-з-алкілоксі, галоген(Сч- з)алкілоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, ціано, ціанометилу, незаміщеного або фторованого С.- з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, або К10 утворює кільцеву систему разом з КО, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)алкілу, переважно трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого С|і-з-алюкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу й ціано, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі переважно метоксі, фтор(С:і-з)алкоксі переважно фтор(С:-2)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(С-:- 60 з)їалкілу, переважно трифторметилу, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром, де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 є відмінним від водню, та більш переважно щонайменше один з К8, КУ, К10 і К11 також є відмінним від незаміщеного алкілу, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою Па, Пр або Іс, де т дорівнює 0 або 1, п дорівнює 0, 1 або 2 та переважно дорівнює 0 або 1, р дорівнює 0 або 1 будь-який У вибраний з водню, галогену, гідроксі, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі, як Р4, так і Е5 являють собою водень,
К8 вибраний з водню, метоксі, фторметоксі, фтору й хлору та переважно являє собою фтор,
ХЗ являє собою М або С(К12),
КУ вибраний з водню, метоксі, фтору й хлору та переважно являє собою водень,
КІТО вибраний з водню, етинілу, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, етинілу, фтору, хлору, брому, йоду, азидо, трифторметилу, трифторметоксі, дифторетоксі, трифторетоксі й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі, та
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, і де щонайменше один з К8, КО, К10 і К11 є відмінним від водню, та де, згідно з переважним варіантом здійснення, щонайменше К1ТО є відмінним від водню, та де, згідно з конкретним варіантом здійснення, як К8, так і К10 є відмінними від водню, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою Іа, Пр або Іс, де т дорівнює 0 або 1, п дорівнює 0, 1 або 2 та переважно дорівнює 0 або 1,
Зо р дорівнює 0, 1 або 2, будь-який У вибраний з водню, галогену, гідроксі, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі, як Р4, так і 25 являють собою водень,
К8 являє собою фтор або метоксі,
ХЗ являє собою М або С(К12),
КУ вибраний з водню, метоксі, фтору й хлору та переважно являє собою водень,
К10 вибраний з галогену, етинілу, пропінілу, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, незаміщеного або фторованого (Сі-з)алкілу, незаміщеного або фторованого (Сг-з)алкенілу, незаміщеного або фторованого (Сг-з)алкінілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілоксі, незаміщеного або фторованого метоксі(С:-з)алкілу, незаміщеного або фторованого метоксі(С1- з)далкілоксі, незаміщеного або фторованого метоксі(С2з)алкенілу, незаміщеного або фторованого метоксі(С2-з)алкінілу й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору й метоксі, та
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою Іс, р дорівнює 1, і У приєднано до положення 8 трициклічної системи кілець з одержанням сполуки з формулою ІІ-
С1, де ХУ переважно вибраний з галогену, метилу, фторметилу, метоксі, фторметоксі й гідроксі, та де Х3, К4, К5, К8, КО, К10, і К11 є такими, як описано для сполуки з формулою 1І-с в даному документі.
з
Ї
З т А
С де те - ї
Як ЗО
Ів
ЖЕ ЦП
І.
Формула Пе-ї
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою Іа, Пр або Іс, де т дорівнює 0 або 1, п дорівнює 0, 1 або 2 та переважно дорівнює 0 або 1, р дорівнює 0 або 1 або 2, будь-який У вибраний з водню, галогену, гідроксі, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі, як КА, так і Е5 вибрані з водню й фтору,
К8 являє собою фтор або метоксі,
ХЗ являє собою М,
КУ вибраний з водню, метоксі, фтору й хлору та переважно являє собою водень,
К1О вибраний з фтору, хлору, брому, етинілу, пропінілу, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, незаміщеного або фторованого (С.-з)алкілу, незаміщеного або фторованого (Сг- з)далкенілу, С»2-залкінілу, незаміщеного або фторованого С:-залкілоксі, незаміщеного або фторованого Сі-г-алкоксі(С1-з)алкілу, незаміщеного або фторованого С:-2-алкоксі(С.1-з)алкілоксі, незаміщеного або фторованого Сі-г2-алкоксі(С2-з)алкенілу й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, метоксі, фторметоксі й фторметилу, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів, де, згідно з переважним варіантом здійснення, К10 вибраний з хлору, брому, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, незаміщеного або фторованого (Сі-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілоксі, незаміщеного або фторованого С:-г-алкоксі(С:і-г)алкілоксі й незаміщеного або фторованого метокси(С:-з)алкілу та являє собою, згідно з іншим переважним варіантом здійснення, хлор.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою Іа, Пр або Іс, де К10 вибраний з галогену, ціано, ціанометилу й ціаноетилу.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою Іа, Пр або Іс, де
Зо т дорівнює 0 або 1, п дорівнює будь-якому числу від 0 до З та переважно дорівнює 0 або 1, р дорівнює будь-якому числу від 0 до 2 та переважно дорівнює 0 або 1, будь-який У являє собою замісник, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, гідроксі, ціано, С:-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі,
ХЗ являє собою С(К12),
К4 являє собою водень,
КБ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, метоксі й трифторметилу, переважно водню або йоду,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, переважно метилу, та Сі-з- алкоксі, де Кв переважно вибраний з фтору й метоксі, або КУ утворює разом з К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3- бензотіазолу, 2,3-дигідро-1-бензотіофену, який є заміщеним одним або двома оксо (переважно заміщеним двома оксо з одержанням 1,1-діоксо-2,3-дигідро-1-бензотіофену), необов'язково метильованого 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-ілу й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду й метоксі, та
К12 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі, фторметоксі, метилу й фторметилу.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою Па, Пр або Іс, де т дорівнює 0 або 1, п дорівнює 0, 1 або 2 та переважно дорівнює 0, р дорівнює 0 або 1, переважно 0, будь-який М вибраний з водню, галогену, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі,
К4, 25 обидва являють собою водень,
ХЗ являє собою С(К12),
К8 являє собою водень, метоксі або фтор та переважно являє собою водень,
КУ разом з КТ0 ї атомами С, до яких вони приєднані, утворюють кільце, вибране з 2,1,3- бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу й 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу, переважно 2,1,3- бензотіадіазолу,
К11 являє собою водень або фтор, і
К12 являє собою водень або фтор, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою Іа, Пр або Іс, де т дорівнює 0 або 1, п дорівнює будь-якому числу від 0 до З та переважно дорівнює 0 або 1, р дорівнює будь-якому числу від 0 до 2 та переважно дорівнює 0 або 1, будь-який У являє собою замісник, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, гідроксі, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі,
ХЗ являє собою С(К12),
Зо РА являє собою водень,
КБ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, метоксі й трифторметилу, переважно водню або йоду,
КУ утворює разом з К8 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 2-оксо-2,3- дигідро-1,3-бензоксазолу та 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, галоген(Сі-з)алкілу, переважно фтор(С:-з)алкілу, зокрема трифторметилу, Сг-з-алкінілу, С-:-з-алкілоксі, галоген(Сч- з)алкілоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, незаміщеного або фторованого С|і-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де К10 переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:і-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)алкілу, переважно трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-з)алкоксі, переважно фтор(С:-2)алкоксі, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого С|і-з-алюкоксикарбонілу, переважно метоксикарбонілу й ціано, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:і-з)алкоксі, переважно фтор(С:і-г)алкоксі, С:-з-алкілу, переважно метилу, й фтор(С-:- з)їалкілу, переважно трифторметилу, та більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром, та їх фФармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою Іа, Пр або Іс, де т дорівнює 0 або 1, п дорівнює 0, 1 або 2 та переважно дорівнює 0, р дорівнює 0 або 1 та переважно дорівнює 0, будь-який М вибраний з водню, галогену, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі, 60 ХЗ являє собою С(К12),
як Р4, так і 25 являють собою водень,
К8 разом з КО і кільцем, до якого вони приєднані, утворюють біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 2,1,3-бензоселанадіазолу, 2-оксо-2,3- дигідро-1,3-бензоксазолу, незаміщеного 1,3-бензодіоксолу й 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу,
К1ТО вибраний з групи, що складається з водню, фтору, хлору, брому, трифторметилу, трифторметоксі, дифторетоксі, трифторетоксі й ціано, та переважно являє собою водень або фтор,
К11 вибраний з водню, метоксі, фтору, хлору, брому й ціано та переважно являє собою водень або фтор,
К12 являє собою водень, фтор, хлор і трифторметил, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою ЇЇ,
ЩІ
ТО як - що
Г д-ОИе-е- 5-й ка к--М
Ї В в1 ки пев
В Фермула ПП де як КА, так і К5 являють собою водень або фтор;
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, аміно, нітро, ціано, азидо, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, переважно вибраного з метилу, етилу, пропілу, переважно ізопропілу, фторметилу, переважно трифторметилу, незаміщеного або фторованого метилсульфонілу, незаміщеного або фторованого метилсульфінілу, незаміщеного або фторованого С.-з-алкілоксі, переважно вибраного з метоксі, фторметоксі й фторетоксі, незаміщеного або фторованого Сч1-2- алкілокси(С:-2)алкілоксі, в тому числі метоксіетоксі, циклопропілу, циклопропілметоксі, фенілу, феноксі, бензилоксі, бензилсульфінілу, 2-тієнілу, З-тієнілу, З-піридилу, 4-піридилу, тетрагідрофуранілу, тетрагідрофуранілметоксі й диметилоксазолу, де кожний фенільний, феноксі, бензилоксі, 2-тієнільний, З-тієнільний, З-піридильний, 4-піридильний залишок може бути необов'язково заміщеним одним або декількома з фтору, хлору, незаміщеного або фторованого метилу чи незаміщеного або фторованого метоксі,
ХЗ являє собою С(К12) або М,
Зо К7 вибраний з водню, метилу, фтор(С1-г)алкілу, переважно моно-, ди- або трифторметилу, метилсульфонілу, метилсульфінілу, метоксі, фтор(С.-г)алкоксі, ціано, піридилу, піридилметоксі, феноксі, оксазолу, ізоксазолу, ціано, фтору, хлору або брому й переважно являє собою водень, метоксі, фтор або бром, де кожний піридильний, ізоксазольний і фенільний залишок може бути необов'язково заміщеним одним або декількома з фтору, хлору, незаміщеного або фторованого метилу чи незаміщеного або фторованого метоксі;
К8 ї К11 є незалежно вибраними з водню, фтору, хлору й незаміщеного або фторованого метоксі;
К9 являє собою водень,
КТО вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ацетилу, азидо, нітро, ціано, ціанометилу, ціанотилу, ціанометоксі, незаміщеного або фторованого //С:і-2-алкоксициклопропілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксикарбонілциклопропілу, циклопропілметоксі, циклопропілметилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, переважно вибраного з метилу й трифторметилу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкоксі, переважно вибраного з метоксі, дифторметоксі, трифторметоксі, дифторетоксі й трифторетоксі,
незаміщеного або фторованого Сі--алкоксі(С:-з)алкілу, переважно незаміщеного або фторованого метоксипропілу, незаміщеного або фторованого Сі--алкоксі(С:-з)алкоксі, в тому числі фторметоксієтоксі, незаміщеного або фторованого Сг2з-алкенілу, незаміщеного або фторованого Сг-з-алкінілу, переважно етинілу, незаміщеного або фторованого С.-2-алкоксі(Се2-
Б з)алкенілу, переважно метоксипропенілу, незаміщеного або фторованого Сі--алкоксі(Сео- з)алкінілу й пентафторсульфанілу;
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою ІЇ, де як
К4, такі К5 являють собою водень; Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метилсульфонілу, метоксі, циклопропілу, циклопропілметоксі, фенілу, феноксі, бензилоксі, 2-тієнілу, З-тієнілу, З-піридилу, 4-піридилу, тетрагідрофуранілу й диметилоксазолу, ХЗ являє собою С(К12), КУ являє собою водень; К7 вибраний з водню, метилу, трифторметилу, метоксі, фтору, хлору або брому та переважно являє собою водень, метоксі або бром; К8 і К11 є незалежно вибраними з водню, фтору, хлору й метоксі; К10 являє собою фтор, хлор, бром, йод, ацетил, азидо, етиніл, ціано, ціанометил, трифторметил, дифторетоксі, трифторетоксі або пентафторсульфаніл; К12 являє собою водень або фтор, і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, де
К4 являє собою водень або фтор, переважно водень;
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі й фторметоксі,
Кб вибраний з галогену, ціано, аміно, нітро, незаміщеного або фторованого метилсульфонілу, незаміщеного або фторованого метилсульфінілу, Сі-з-алкілу, С:-з-алкілоксі,
Сг-з-алкенілу, циклопропілу, фенілу, феноксі, бензилоксі, бензилсульфінілу, 2-тієнілу, 3-тієнілу,
З-піридилу й 4-піридилу, де кожний феніл, феноксі, бензилоксі, 2-тієніл, З-тієніл, З-піридил, 4- піридил може бути необов'язково заміщеним одним або декількома з фтору, хлору, незаміщеного або фторованого метилу чи незаміщеного або фторованого метоксі, та де кожна алкільна, алкенільна група й алкоксигрупа може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з галогену, метоксі, фторметоксі, ціано, циклопропілу й галогену,
ХЗ являє собою С(К12) або М,
К7 вибраний з водню, ціано, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого Сз-з- алкілу, переважно вибраного з метилу, фторметилу й фторетилу та незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілоксі, переважно вибраного з метоксі, фторметоксі й фторетоксі,
К8 ії К11 є незалежно вибраними з водню, фтору, хлору, ціано, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі;
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень,
К10 вибраний з галогену, азидо, ціано, циклопропілу, нітро, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, Се2-3- алкенілу, Се-з-алкінілу, Сі-з-алкілкарбоніл(С:і-з)алкілу, /Сі-з-алкоксикарбоніл(С:-з)алкілу й пентафторсульфанілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна група й алкоксигрупа може бути незаміщеною або заміщеною одним або декілька залишками, вибраними з фтору, хлору, ціано, циклопропілу і незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого С-з-алкоксі, та де кожна циклопропільна група може бути заміщеною одним або декількома залишками, вибраними з галогену, гідроксі, гідроксиметилу, Сі-з-алкоксі, Сі-з-алкоксикарбонілу й ціано,
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, де
К4 являє собою водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, нітро, метилу, етилу, ізопропілу, фторметилу, переважно трифторметилу, фторетилу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, ціано, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, фенілу, бензилоксі, 2-тієнілу й З-тієнілу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, фтор(С:-г)алкілу, переважно трифторметилу й фтор(Сі-г)алкоксі та переважно вибраний з водню, фтору, метоксі, фторметоксі й фторетоксі,
ХЗ являє собою С(К12),
КВ ї К11 є незалежно вибраними з водню, фтору, хлору, ціано, фторметилу, метоксі й фторметоксі,
К9 являє собою водень, 60 К1О вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, азидо, незаміщеного або фторованого Сі-з-
алкілу, переважно трифторметилу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілоксі, переважно вибраного з дифторетоксі, трифторметоксі й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого Сз- з-алкоксі(Сі-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі(С:-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого /Сі-з-алкоксі(Соз)алкенілу, пентафторсульфанілу, етинілу, пропінілу, ціано, ціанометоксі й ціанометилу, та
К12 являє собою водень і фтор, де переважно щонайменше один з К8 і К11 являє собою фтор або хлор, переважно фтор.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ІІ, де як КА, так і Е5 являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, метилу, ізопропілу, трифторметилу, метилсульфонілу, циклопропілу, фенілу, бензилоксі, 2-тієнілу й З-тієнілу, ХЗ3 являє собою
С(К12), К7 вибраний з водню, метилу, метоксі, фтору, хлору, брому й трифторметилу, переважно з водню, фтору й брому, К8 і К11 є незалежно вибраними з водню, фтору, хлору й метоксі, КО являє собою водень, К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, азидо, трифторметилу, дифторетоксі, трифторметоксі, трифторетоксі, пентафторсульфанілу, етинілу, ціано й ціанометилу, К12 являє собою водень і фтор, де переважно щонайменше один з К8 і
К11 являє собою фтор або хлор, переважно фтор.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ІЇ, де як К4, так і Е5 являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, ізопропілу, трифторметилу, циклопропілу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилсульфінілу й бензилоксі, К7 являє собою водень, метил, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, фторметил, ціано, бром або фтор, ХЗ являє собою С(К12), КЗ являє собою водень, К10 вибраний з фтору, брому, хлору, йоду, метилу, фторметилу, переважно трифторметилу, фтор(С:1-г)алкоксі, переважно дифторетоксі й трифторметоксі, пентафторсульфанілу, ціано, ціанометоксі, ціанометилу й ціаноетилу, К12 являє собою водень або фтор, та МК8 і К11 є незалежно вибраними з водню, фтору, хлору, метоксі й фторметоксі, та обидва, згідно з одним переважним варіантом здійснення, є відмінними від водню.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ІІ, де як КА, так і Е5 являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, ізопропілу, трифторметилу, циклопропілу й бензилоксі, К7 являє собою водень, метоксі або фтор, ХЗ являє собою С(К12), КУ являє собою водень, К10 вибраний з фтору, брому, хлору, йоду, трифторметилу, дифторетоксі,
Зо трифторметоксі, пентафторсульфанілу, ціано й ціанометилу, К12 являє собою водень або фтор, і як К8, так і К11 є відмінними від водню та є переважно фтором, хлором, метоксі або ціано, більш переважно фтором.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук з формулою ІЇ, де як КА, так і К5 являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, ізопропілу, фторметилу, метоксі, фторметоксі й фенілоксі, К7 являє собою водень, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, ціано, фтор або хлор, ХЗ являє собою С(К12), КУ являє собою водень або фтор, К10 являє собою водень,
К12 являє собою водень або фтор, і як К8, так і К11 є незалежно вибраними з фтору, хлору й метоксі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, де як КА, так і К5 являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, ізопропілу, трифторметилу й фенілоксі, 7 являє собою водень, метоксі або фтор, ХЗ являє собою С(К12), КУ являє собою водень або фтор, К10 являє собою водень, К12 являє собою водень або фтор, і як К8, так і К11 є незалежно вибраними з фтору, хлору й ціано.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук з формулою ІЇ, де як КА, так і К5 являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, метил, етилу, ізопропілу, фторметилу, переважно трифторметилу, метоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, фенілу, бензилоксі, 2-тієнілу й З-тієнілу та переважно з фтору, хлору, брому й трифторметилу, К7 являє собою водень, метоксі або фтор, переважно водень, ХЗ3 являє собою
С(К12), 8 являє собою водень, КУ і К10 разом з атомами С, до яких вони приєднані,
БО утворюють 2,1,3-бензотіадіазол, З3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран або 1-метил-3-оксо-1,3- дигідро-2-бензофуран, і К11 та К12 є незалежно вибраними з водню й фтору.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, де як КА, так і К5 являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому й метилсульфонілу, К7 вибраний з водню, фтору, брому, хлору, метоксі й трифторметилу, ХЗ являє собою С(К12), К8 і КУ разом з кільцем, до 55 якого вони приєднані, утворюють 2,1,3-бензотіадіазол, 2,1,3-бензоселенадіазол, 2,1,3- бензоксадіазол або необов'язково 2,2-фтор-заміщений 1,3-бензодіоксол, К1О являє собою водень, фтор або бром, К11 вибраний з водню, фтору й ціано, та К12 являє собою водень, фтор або трифторметил.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, де К4 являє собою водень, К5 60 вибраний з водню й фтору, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метоксі й трифторметилу, К7 вибраний з водню, галогену, метилсульфонілу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі й фторметилу, переважно трифторметилу, ХЗ являє собою М, К8 являє собою фтор, хлор або метоксі, КО вибраний з водню, фтору, хлору, метилу й метоксі та переважно являє собою водень, К10 вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, пентафторсульфанілу, моно-, ди- й трифторметилу, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого С:і--алкоксі(Сі-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі--алкоксі(С1- г)алкоксі, етинілу й ціанометилу, та К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ІІ, де К4, К5 обидва являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому й метоксі, К7 вибраний з, водню, фтору, хлору, брому, фторметилу, метоксі й фторметоксі, ХЗ являє собою М, К8 являє собою фтор або метоксі, КО являє собою водень, К1О0 вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, ацетилу, метилу, етилу, етоксіетилу, метоксипропілу, фторованого метоксипропілу, фторметилу, фторметоксиметилу, метоксикарбонілциклопропілу, етоксикарбонілциклопропілу, етенілу, етоксіетенілу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, фторпропоксі, метоксіетоксі, фторованого метоксіетоксі, етоксіетоксі, фторованого етоксіетоксі, метоксипропоксі, фторованого метоксипропоксі, метоксипропенілу й фторметоксипропенілу, та К11 являє собою водень, метоксі, фтор або хлор.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, де як КА, так і К5 являють собою водень, Кб являє собою хлор або бром, К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому й метоксі, та
ХЗ являє собою С(К12) або М, К8 являє собою фтор, хлор або метоксі, КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, К1О0 вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, Сч:-з-алкілу, Сг-з- алкенілу й Сі-з-алкоксі, де кожний алкіл, алкеніл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, переважно фтору, ціано,
Сі-г-алкоксі й фтор(С:-2)алкоксі, та К11 являє собою водень, фтор або метоксі.
Інший варіант здійснення стосується сполук, що мають формулу Іа), Пе), ПК ї ПО),
Ку ще кв. 4 й че | Н о не ен чер и Ї Ї Х діди І ек о йй вк ЧУ а Ї дея де що ца --- Ї стро г м-н ге кЕ КИ 4, щу вс ет, Ще Ж и з Ж я вн т т ве с то з ке Формула ПОЇ) ке Формула Ще! я?
Кк це й к
БВ 1 в Ан "ни, ж -Е ; о и дет хо Г | й як ви щ
ВЕ и я
Ба ен ке г Вднююин ння В
ВЕД ше ша Г
Ї Ї я 4 з да - я , з ож і 7 да в с» Формула Пе денні тт Кий в
Формула ЩЕ ба 7 де К4, К5, Кб, К7, К8, К10, К11 і К12 є такими, як в інших випадках описано для формулі і ІЇ в даному документі, де в формулі (4) О1 являє собою 5 або00, і де в формулі ІКе) К13 ї К14 є вибраними з групи, що складається з водню, метилу й фтору, та переважно або обидва являють собою водень, або обидва являють собою фтор, де в формулі (У) 02 являє собою 5 або О, переважно 5, і де в формулі ІІ (ду) К16 вибраний з водню, фтору, гідроксі, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі та переважно вибраний з водню й метилу, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення стосується сполук згідно з формулами Па), Пе), ПО ї По), де де в формулі Іа) О1 являє собою 5 або 00, і де в формулі І(е) як К13, так і К14 вибрані з водню й фтору, де в формулі (У 02 являє собою 5 або 0, переважно 5, де в формулі Ід) К16 вибраний з водню й метилу,
Р4 являє собою водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому та переважно являє собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метилу, метоксі, метилсульфонілу, метилсульфінілу, фторметилу, фторметоксі, ціано й бензилоксі, переважно з фтору, хлору, брому й фторметилу,
К?7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі, ціано, метилу й фторметилу, переважно з водню та моно-, ди- й трифторметилу,
К8, якщо присутній, вибраний з водню й галогену, переважно з водню й фтору, та більш переважно являє собою водень,
К10, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому й ціано, переважно водню або фтору,
К11 вибраний з водню, галогену, метоксі, фторметоксі, фторметилу й ціано та переважно являє собою водень або фтор,
К12 вибраний з водню, галогену, метоксі, фторметилу, переважно з водню, фтору й
Зо фторметилу, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Згідно з переважним варіантом здійснення сполук з формулою Па і Пе, як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, трифторметилу й фенілу,
К7 являє собою водень, фтор, бром, метоксі або трифторметил, переважно водень або трифторметил,
К10 вибраний з водню й галогену, переважно з водню, фтору й хлору,
К11 вибраний з водню, галогену, трифторметилу й ціано, переважно з фтору й водню,
К12 вибраний з водню, галогену й трифторметилу, переважно з фтору й водню, як К13, так і К14 в формулі Пе вибрані з водню й фтору, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Згідно з переважним варіантом здійснення сполук з формулою І(Ю), як Р4, так і 25 являють собою водень,
Е6 вибраний з фтору, хлору, брому, трифторметилу й фенілу,
К7 вибраний з водню, метоксі, фтору й трифторметилу,
К8 вибраний з водню й галогену, переважно з водню й фтору,
К11 вибраний з водню, галогену, трифторметилу й ціано та переважно являє собою водень,
К12 вибраний з водню, галогену й трифторметилу, переважно з фтору й водню, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення стосується сполук з підформулою Па, ППБ, Пс, Па, Пе, ПЕ ї Пд, які є додатково заміщеними групою К2, яка зображена для загальної формули 1ІІ-2 вище, таким чином приводячи до одержання відповідних аналогічних сполук, що мають підформулу ІІ-га, І- 26, ІПІ-2с, 1І-2а, 1І-2е, 11-21 і 11-29, де К2 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду й метоксі, та де К2 переважно являє собою водень або фтор, і особливо переважно водень, і де інші залишки є такими, як визначено в формулі ІІ-2а, 11-25, ПІ-2с, 1І-2а, ПІ-2е, 11-21 ї 1-29 в даному документі. Як необмежувальний приклад, нижче відображена формула 1І-2а і 11-21:
в в ке. А. й вк | н т са ри й з я о г й кв й - ше о З ща --- ще во щей Г
В є че - РУ Вів нок В - Ася . шив ви Су В я й я
Го ї
ЗБ еще хх хжітта ТОК Ме--(Х2
КЕ Формула ПЗ) формула ЦЗН ОО
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою ПП, пе з Кк нон -к - Гук ще 6-5 ве
Ж щи
КС ви т м
М «Формула ПІ де як К4, так і Е5 являють собою водень,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, фторметилу, метоксі, фторметоксі й циклопропілу,
ХЗ являє собою С(К12) або М,
К8 вибраний з водню, метоксі й галогену, особливо переважно з фтору, хлору, метоксі й водню,
К9 являє собою водень,
КТО вибраний з фтору, брому, хлору, йоду, метилу, фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, незаміщеного або фторованого метокси(С.1-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілоксі, переважно моно, ди- й трифторметоксі та моно-, ди- і трифторетоксі, незаміщеного або фторованого метокси(С:-з)алкілоксі, незаміщеного або фторованого Сг2-з-алкенілу, незаміщеного або фторованого метокси(Сг2-з)алкенілу, етинілу, пропаргілу, незаміщеного або фторованого метокси(Сг-з)алкінілу, азидо, пентафторсульфанілу, ціанометилу, ціаноетилу й ціано,
К11 являє собою водень, фтор, хлор або метоксі, особливо переважно водень або фтор,
К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою І, де як К4, так і К5 являють собою водень, Кб являє собою хлор або бром, ХЗ3 являє собою С(К12), К12 являє собою водень або фтор, К8 вибраний з водню, метоксі й галогену, особливо переважно з фтору й водню, КО являє собою водень, К1О0 вибраний з фтору, брому, хлору, йоду, трифторметилу, дифторетоксі, трифторметоксі, трифторетоксі, етинілу, азидо, ацетилу, пентафторсульфанілу, ціанометилу й ціано, К11 являє собою водень, фтор, хлор або метоксі, особливо переважно водень або фтор, і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Зо Інший особливо переважний варіант здійснення стосується сполуки з формулою І, де як
К4, так і К5 являють собою водень, Кб вибраний з метилу, фторметилу, метоксі, фторметоксі, хлору або брому, ХЗ3 являє собою С(К12), К8 являє собою водень, метоксі або фтор і переважно являє собою фтор, КУ являє собою водень, К10 вибраний з фтору, брому, хлору, йоду, моно-, ди- й трифторметилу, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, пентафторсульфанілу, етинілу й ціано, та К11 і К12 є незалежно вибраними з водню й фтору.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук з формулою ЇЇ, де КА і Кб являють собою водень, К5 являє собою йод, ХЗ3 являє собою С(К12) або М, як К8, так і К11 є незалежно вибраними з водню або фтору, К1О0 вибраний з фтору, брому, хлору, йоду, моно-, ди- й трифторметилу, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, пентафторсульфанілу й ціано, КУ являє собою водень, і К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполуки з формулою ІП, де як КА, так і К5 являють собою водень, Кб являє собою хлор або бром, ХЗ3 являє собою С(К12), К8 являє собою водень, КЗ і К10, разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, утворюють 2,1,3- бензотіадіазолову кільцеву систему, К11 являє собою водень, і К12 являє собою фтор або водень.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполуки з формулою ЇЇ, де як КА, так і К5 являють собою водень, Кб являє собою хлор або бром, ХЗ являє собою С(МК12), К8 і КУ, разом з фенільним кільцем, до якого вони приєднані, утворюють 2,1,3-бензотіадіазол, 2,1,3- бензоксадіазол, незаміщений 1,3-бензоксолан або 2,3,-дифтор-1,3-бензоксаланову групу, К10 і
К11 є незалежно вибраними з водню, метоксі, ціано й галогену, переважно з водню й фтору, та
К12 являє собою фтор, трифторметил або водень.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою І, де як К4, так і К5 являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому й моно-, ди- й трифторметилу, ХЗ3 являє собою М, К8 являє собою фтор, хлор або метоксі, КУ вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі й переважно являє собою водень, К10 вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, моно-, ди- й трифторметилу, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, етинілу й ціанометилу, та К11 являє собою водень, фтор або хлор.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою І, де як К4, так і К5 являють собою водень, Кб вибраний з хлору, брому, метоксі, моно-, ди- й трифторметилу, ХЗ3 являє
Зо собою С(К12) або М, К8 вибраний з водню, фтору, хлору, метоксі й фторметоксі, КО являє собою водень, КО вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, моно-, ди- й трифторметилу, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого Сі-г-алкоксі(С1-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого //С:і-г-алкоксі(Сі-з)алкілу, незаміщеного або фторованого /Сг-з-алкенілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С2-з)алкенілу та Сг-з-алкінілу, К11 являє собою водень, метоксі, фтор або хлор, і К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор.
Згідно з одним варіантом здійснення, сполуки мають структуру, вибрану з формули Па) -
ПКс) пе м н ЦІ
Ше щі те щи Вб я ик га х щ Т Ї НА С Ї ий ща Ме ЩІ ЕЛ Т на по Г 2--59 мен Ї фен
Мій, я : я В, Ж ва ва Ба Шо дня" Би зер вах
КТ Формула НЕВі вісФермула НИВІ
МБ я вн
ВЕ ще кл
ВИ М би
У
Формула Не) й де К4, К5, Кб, К8, К10, К11 і К12 є такими, як в інших випадках описано для формул | і ПІ в даному документі, де в формулі Ша) О1 являє собою 5 або0, їі де в формулі ПК) К13 і К14 є вибраними з групи, що складається з водню, метилу й фтору та переважно або обидва являють собою водень, або обидва являють собою фтор, і де в формулі Ш(с) 02 являє собою 5 або О, переважно 5, та її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Згідно з переважним варіантом здійснення сполук з формулою Ша) - Пс), як Р4, так і 25 являють собою водень,
Еб вибраний з фтору, хлору, брому, моно-, ди- й трифторметилу, метоксі й фторметоксі,
К8, якщо присутній, являє собою водень або фтор, переважно водень,
К10, якщо присутній, вибраний з водню й галогену, переважно з водню, фтору й хлору,
КІ11 вибраний з водню, галогену, трифторметилу й ціано, переважно з фтору й водню,
К12 вибраний з водню, галогену й трифторметилу, переважно з водню й фтору.
Один варіант здійснення стосується сполуки з формулою Па, Пе, Ша ї ШЬ де як К4, так і Е5 являють собою водень,
Е6 вибраний з фтору, хлору, брому, моно-, ди- й трифторметилу та метоксі,
К10 вибраний з водню й галогену, переважно з водню, фтору й хлору,
К11 вибраний з водню, галогену, трифторметилу й ціано, переважно з фтору й водню,
К12 вибраний з водню, галогену й трифторметилу, де у сполуках з формулою (4) і П(а) О1 являє собою 5 або 00, і де в формулі ІКе) і П(Б) К13 ї К14 є вибраними з водню й фтору та переважно або обидва являють собою водень, або обидва являють собою фтор.
Один варіант здійснення стосується сполуки з формулою Пі Шс, де як К4, так і Е5 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метилсульфонілу, моно-, ди- й трифторметилу та фенілу,
Зо К7, якщо присутній, вибраний з водню, метоксі, фтору й трифторметилу,
К8 вибраний з водню й галогену, переважно з водню й фтору,
К11 вибраний з водню, галогену, трифторметилу й ціано та переважно являє собою водень,
К12 вибраний з водню, галогену й трифторметилу, переважно з фтору й водню,
О2 являє собою О або 5 і переважно являє собою 5.
Один варіант здійснення стосується сполук з підформулою Ша, ШЬ іа Пс, які є додатково заміщеними групою К2, яка зображена для загальної формули І-2 вище, таким чином приводячи до одержання відповідних аналогічних сполук, що мають підформулу ПІ-2а, ПІ-25Б ії ПІ- 2с, де К2 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду й метоксі, та де К2 переважно являє собою водень або фтор, і особливо переважно водень, і де інші залишки є такими, як визначено в формулі ІШа, ПІБ ії Пс в даному документі.
Як приклад, якщо сполука з формулою ПІ-с також несе групу К2, одержана в результаті сполук з формулою ПІ-2с є наступною:
Кв. М, Я я зи йо ен - Кий
Ж тр 7 па йБЗ-А--4
І в -г шт я а т-лЕ та бод ря ее
Формула ПІ-М сі
Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають загальну формулу МІ, і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів, вв ЯК хе
У я
ВЕК з Ї -- Ж ва -ИВ85-
ВВ шт с б як
С в ва Формула Хі де Х1, Х2, К2, К4, К5, Кб, К8, КУ, К10 ї К11 мають значення, які описано для сполук з формулою 1-2, 1І-2, ПІ-2, ІМ-2 або У-2 в даному документі раніше, та де К2 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду й метоксі, переважно з водню й фтору; більш переважно К2 являє собою водень.
Один варіант здійснення стосується сполуки з формулою Мі, де
Х1 являє собою С-К7 або М,
Х2 являє собою МН, 5 або 0, де якщо Х1 являє собою М, тоді Х2 переважно являє собою
МН,
К2 являє собою водень або фтор, переважно водень,
К4 являє собою водень або фтор,
КБ вибраний з водню, галогену, ціано, незаміщеного або фторованого С-з-алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого С.і-з-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілсульфінілу й незаміщеного або фторованого Сі-з- алкілсоульфонілу, де К5 переважно вибраний з водню, галогену, ціано, метилу, метоксі, фторметилу й фторметоксі та більш переважно вибраний з водню, фтору, хлору й брому, або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, нітро, аміно, С:-з-алкілу, Со-з- алкенілу, Сег-з-алкінілу, Сі-з--алкоксі, Сз-є-циклоалкілу, Сз-є-гетероциклоалкілу, фенілу, Свв- гетероарилу, Сз-є-циклоалкілоксі, Сз---гетероциклоалкілоксі, фенілоксі, Св-є-гетероарилоксі, Сч1-3- алкілсульфінілу, фенілсульфінілу, Сі-з-алкілсульфонілу, фенілсульфонілу, бензилсульфонілу,
Сі-з-алкілкарбонілу, С:і-з-алкоксикарбонілу, Сі-з-алкіламінокарбонілу, ді(С1-з)алкіламінокарбонілу,
Сз-є-циклоалкіл(С:-2)алкілу, гетероциклоалкіл(С:-2)алкілу, феніл(С:-2)алкілу, Свв-гетероарил(С1- 2)алкілу, Сзє-циклоалкіл(Сі-з)алкоксі, Сз---гетероциклоалкіл(С:-2)алкілоксі, феніл(С:-2)алкоксі, Св-
Зо в-гетероарил(С:-г)алкоксі, феніл(С:-2)алкілсульфінілу, феніл(С.-2г)алкілсульфонілу,
і де кожна група в Кб може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного С-з-алкілу, фторованого або незаміщеного С-з-алкілоксі, гідроксі й ціано, або () Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з гідроксі, галогену, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й метоксі, або (ії) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, Сі-з-алкілу, Сі1-3- алкоксі, Сг-з-алкінілу, Сг-з-алкенілу, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з-алкоксикарбонілу, /- Сі-з- алкілсульфінілу, Сі-з-алкілсульфонілу, Сі-з-алкілтіо, Сз-є-циклоалкілу, Сз--циклоалкілоксі, Сз-6- гетероциклоалкілу, Сз-вє-гетероциклоалкілоксі, фенілу, феноксі, фенілсульфонілу, фенілсульфінілу, Св-є-гетероарилу, Свв-гетероарилоксі, Свв-гетероарил(С:і-)алкілу й Свв- гетероарил(С: -2)алкоксі, Сз-в-циклоалкіл(С: г)алкілу, Сз-в-циклоалкіл(С: -з)алкоксі, Сз-в- гетероциклоалкілоксі, Сз-вгетероциклоалкіл(С: -2)алкілу, гетероциклоалкіл(С.-г)алкілоксі, феніл(С:-2)алкілу, феніл(С: -2)алкоксі, і де кожна група в К7 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного С-з-алкілу, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілоксі, гідроксі й ціано, або К7 утворює кільце разом з
Кб, як описано в даному документі,
КЗ вибраний з водню, необов'язково галогенованого, переважно фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілу, необов'язково галогенованого, переважно фторованого або незаміщеного С.-з-алкілоксі, ціано й галогену,
Зо КУ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, фтор(Сз-з)алкілу, Сі-з-алкоксі й фтор(С:-з)алкоксі, де КУ переважно являє собою водень або фтор,
К10 вибраний з водню, галогену, Сі-з-алкілу, С:-з-алкоксі, Сг-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, ціано,
Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з-алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфінілу, Сі-з-алкілсульфонілу, Сч1-з3- алкілтіо, Сзє-циклоалкілу, Сз-є-циклоалкілоксі Сз--гетероциклоалкілу, Сз-є-гетероциклоалкілоксі, азидо, пентафторсульфанілу, нітро, Сі-з-алкіламінокарбонілу й ді(Сі-з)алкіламінокарбонілу, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксі в КЕ10 може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, незаміщеного або галогенованого Сі1-з- алкоксі, незаміщеного або галогенованого Сз-з-алкілтіо, незаміщеного або галогенованого Сі-з- алкілкарбонілу, незаміщеного або галогенованого Сі-з-алкілоксикарбонілу, незаміщеного або галогенованого //Сі-з-алкіламінокарбонілу, незаміщеного або огалогенованого -ді(С1- з)алкіламінокарбонілу, гідроксі, ціано, Сз-є-циклоалкілу, Сз-є-гетероциклоалкілу, фенілу й Св-в- гетероарилу, де будь-який циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл і гетероарил може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома залишками, вибраними з галогену, гідроксі, гідроксиметилу, ціано, нітро, незаміщеного або галогенованого Сі-з-алкілу, незаміщеного або галогенованого /Сі-з-алкоксі, незаміщеного або галогенованого С:і-з-алкілкарбонілу й незаміщеного або галогенованого Сі-з-алкоксикарбонілу, та де будь-який галогенований замісник в К10 є переважно фторованим, і де К8 і К10 переважно не являють собою водень,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, незаміщеного або фторованого Сч- з-алкілу й незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілоксі та переважно вибраний з водню, фтору, хлору, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі, та її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Один варіант здійснення стосується сполуки з формулою МІ, де
Х1 являє собою С-К7 або М,
Х2 являє собою МН, 5 або 0, де Х2 переважно являє собою МН як К2, так і К4 являють собою водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, азидо, нітро, Сз-з-алкілу, С:-з-алкілоксі, циклопропілу, циклопропілоксі, оксетанілу, тетрагідрофуранілу, метилсульфонілу, метилсульфінілу, тієнілу, піридилу й бензилоксі, де кожна алкільна група або алкоксигрупа в Кб 60 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору,
хлору, брому, незаміщеного або фторованого Сі--алкілоксі й циклопропілу, та де кожна циклопропільна, тієнільна, піридильна і фенільна група в Кб може бути заміщеною однією або декількома групами, вибраними з галогену, метоксі, фторметоксі, метилу, фторметилу й ціано, або Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник кільця, утвореного Кб і К7, є вибраним з гідроксі, галогену, ціано, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або фторованим,
К7, якщо присутній, вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-з-алкілу, С:-з-алкоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу, де алкільна група або алкоксигрупа в К7 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, ціано й незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі,
КУ вибраний з водню, фтору, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі та переважно являє собою водень,
К10 вибраний з водню, галогену, Сі-з-алкілу, С:-з-алкілоксі, Со-з-алкенілу, Сг2-з-алкінілу, Сі1-3- алкілкарбонілу, Сз.--циклоалкілу й ціано, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного Сі-залкілоксі, фторованого або незаміщеного Сі-з- алкілкарбонілу, фторованого або незаміщеного С|і-з-алюкоксикарбонілу, Сз-5-циклоалкілу, Сз-5- циклоалкілоксі, Сз---гетероциклоалкілу, Сз-5-гетероциклоалкілоксі, гідроксі й ціано, де будь-який циклоалкіл, гетероциклоалкіл, циклоалкілоксі й гетероциклоалкілоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома залишками, вибраними з галогену, гідроксі, гідроксиметилу, ціано, фторованого або незаміщеного метилу, фторованого або незаміщеного
Сі-з-алкілоксі, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілоксикарбонілу й фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілокси(С:-з)алкілоксі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого С.-з-алкілу й
Зо незаміщеного або фторованого С.-з-алкілоксі, та її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою Мі, Кб не являє собою водень; згідно з більш переважним варіантом здійснення, щонайменше один з, переважно два з
К8, КО ї К11 також є відмінними від водню. Згідно з одним варіантом здійснення, яка КЄ, так і
Р10 не являють собою водень.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення даного винаходу, в сполуці з формулою МІ або (а) Х1 являє собою СК7, а Х2 являє собою МН, 5 або 0, або (Б) Х1 являє собою М, а Х2 являє собою МН,
Отже, переважні підструктури з формулою МІ є наступними підструктурами з формулою Міа,
МБ, Міс і Ма:
І В в А -к НЕ рі К жд вч ее М, - КА - С ве се и 7 ВЕ 7
Г 7 но г що ШИ не що т -х Ак шк ев
Ї їо Формула УЇВ г. Формула УЇВ ши НЕ - М. м не Ж -8 Що ше в т ди- вклю й шк
В дн -- ШИ То Ї г її. ще ар я м-н в сек ле НВ
С ЇЇ. й ХХ й ву вит СМ ТНЯ виє й йо .
Фармула Уїе | о Формула тт яза й де будь-який К2, К4, 5, Кб, К7, якщо присутній, К8, КУ, К10 і К11 є таким, як описано для сполуки з формулою 1-2, 1І1-2, Ш-2, ІМ-2, М-2 і МІ в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення даного винаходу, у сполуках з формулою
МІ ії МІа-й,
К2 являє собою водень або фтор,
К4 вибраний з водню, метоксі й фтору та переважно являє собою водень або фтор, більш переважно водень,
КБ вибраний з водню, галогену, ціано, С.-з-алкоксі, С.-з-алкілкарбонілу, /Сі-з- алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфінілу й Сі-з-алкілсульфонілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів групою, вибраною з галогену, Сі1-з3- алкоксі, галоген(С:-з)алкоксі, ціано, гідроксилу й С;і-з-алкіламіно, причому переважними необов'язковими замісниками вказаної алкільної групи й алкоксигрупи є галоген і Сі-в-алкоксі, або 5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, гідроксі, галогену, ціано, азидо, нітро, С:-в-алкілу, Сг-є-алкенілу, Со2-в- алкінілу, Ств-алкоксі, Сз-циклоалкілу, Сзвє-циклоалкенілу, Сз--гетероциклоалкілу, Сз-7- гетероциклоалкенілу, фенілу, Св-ло-гетероарилу, переважно Све-гетероарилу, Св-о- гетероциклілу, -ОНХ, -5А8х, -508Х, 502АхХ, -пентафторсульфанілу, МКукл7, -МВусСоОВХ, -
МАуСО» Ах, -МАХСОМАуВ:, -СОВХ, -СО2Ах, -СОМКУуК;, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, алкоксигрупа, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, циклоалкенільна, гетероциклоалкенільна, фенільна, гетероарильна або гетероциклільна група в Кб може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, переважно вибраними з галогену, гідроксилу, оксо, ціано, азидо, нітро, Сі-в-алкілу, Сі-в-алкоксі(Сі-з)алкілу, Сз-7- циклоалкілу, Сз-7-гетероциклоалкілу, фенілу, Свло(переважно Св-в)-гетероарилу, ОКХ, -5ВХ, -
ЗОВхХ, 502Ах, -пентафторсульфанілу, МКук;:, -МАуСОВхХ, -МАуСО»Ах, -СОВХ, -СО»ВХ, -
СОМВуВ?, де Ех, Ку, Кл і К77 є незалежно вибраними з водню, Сі-в-алкілу, Сз-;7- циклоалкілу, Сз-6- циклоалкенілу, Сз-7-циклоалкіл(С.-в)алкілу, фенілу, феніл(Сі-в)алкілу, Сз-;-гетероциклоалкілу, Сз-
Зо 7-гетероциклоалкіл(С:-в)алкілу, Св-є-гетероарилу або гетероарил(С:-в)алкілу, будь-яка з груп яких може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, або Ку і К2 чи Ку і
КІ27 разом з аміноатомом, до якого вони обоє приєднані, можуть утворювати ароматичний або неароматичний, незаміщений або заміщений Свз-є-гетероцикл, де К27 переважно є відмінним від водню, або у сполуках з формулою МІ, Ма, МІБ або Міс Кб можуть утворювати разом з Е5 або К7 і атомами вуглецю, до яких вони приєднані, 5- або б--ленне ароматичне або неароматичне кільце, яке може додатково містити один або декілька гетероатомів, вибраних з 5, О і М, та де вказане кільце може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, де переважно Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, гідроксі, ціано, Сі-з-алкілу, Сз-;-циклоалкілу, Сз-;-циклоалкіл(Сч- з)алкілу, Сз-;-гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, Сі-з-алкоксі й С1-з-алкоксі(С:-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й Сі-з-алкоксі, або (ії) Кб утворює разом з Е5 і атомами вуглецю, до яких
Кб і К5 є приєднаними, 1,3-діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу, або
К7, якщо присутній, вибраний з Н, галогену, ціано, С.-в-алкілу, С:-вє-алкоксі, Сг-в-алкінілу, С2-в- алкенілу, Сі-в-алкілкарбонілу, Сі-в-алкоксикарбонілу, Сі-в-алкілкарбоніламіно, Сів- алкіламінокарбонілу, ді(С1-з)алкіламінокарбонілу, Сі-в-алкілсульфонілу, Сі-в-алкілсульфінілу, Сз- 7-циклоалкілу, Сз7-гетероциклоалкілу, фенілу, Сев-гетероарилу, Св-в-гетероарил(С: -з)алкілу й Св- вє-гетероарил(Сі-з)алкоксі, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна група або алкоксигрупа може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, галоген(С:-в)алкоксі, переважно фтор(С:-з)алкоксі й С:-в-алкоксі,
К8 вибраний з водню, Сі-в-алкілу, Сі-є-алкоксі й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й необов'язково фторованого Сз-з-алкоксі,
КУ вибраний з водню, галогену, ціано, азидо, Сі-в-алкілу, С:і-вє-алкоксі, Сго-є-алкенілу, Сг2-6- алкінілу й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі,
К10 вибраний з водню, галогену, Сі-в-алкілу, С:-вє-алкоксі, Сг-є-алкенілу, Сг-в-алкінілу, ціано,
Сі-в-алкілкарбонілу, Сі-в-алкоксикарбонілу, Сі-в-алкілсульфонілу, Сі-в-алкілсульфінілу, Сч1-6- алкілтіо, Сі-5-алкілкарбоніламіно, Сі-5-алкіламінокарбонілу, ді(Сі-з)алкіламінокарбонілу, Сз.в- циклоалкілу, гетеро(Сз-в)циклоалкілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С/і-в-алкоксі, галоген(С:-6)алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу, незаміщеного або фторованого С(і-з-алкілкарбонілу, Сі1-6- алкілтіо, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілкарбоніламіно, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкіламінокарбонілу, незаміщеного або фторованого ді(С1- з)алкіламінокарбонілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілсульфонілу, незаміщеного або фторованого С.-з-алкілсульфінілу, гідроксі, ціано, цикло(Сз-в)алкілу, фенілу й Со-в-гетероарилу, де будь-який циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл і гетероарил може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома залишками, вибраними з галогену, гідроксі, ціано, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі й
Зо незаміщеного або фторованого С.і-залкоксикарбонілу,
К11 вибраний з водню, галогену, ціано, азидо, С:-в-алкілу, Сі-в-алкоксі, С:-в-алкілкарбонілу,
Сі-в-алкоксикарбонілу, Сі-в-алкілсульфонілу й Сі-в-алкілсульфінілу, Сг-є-алкенілу й Сг-в-алкінілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі, та в їх фармацевтично прийнятних солях, сольватах, ізотопах і співкристалах.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Мі ії Ма-4Я щонайменше одна з групи К5, Кб і К7, якщо присутня, та щонайменше одна, переважно дві з групи К8, К10 і К11 є відмінними від водню, де більш переважно щонайменше один замісник є вибраним з фтору, хлору й брому.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Мі і Міа-а,
Х1, якщо присутній, являє собою М або СК7,
Х2, якщо присутній, являє собою МН, 5 або О, де якщо Х1 являє собою М, тоді Х2 переважно являє собою МН,
К2 являє собою водень або фтор, переважно водень,
К4 являє собою водень або фтор, переважно водень,
Е5 вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-г2-алкілу та С:-2-алкілоксі, де К5 переважно являє собою водень, метил або галоген, або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, галогену, ціано, нітро, аміно, азидо, Сі-з-алкілу, Сг-з-алкенілу, Сг-з- алкінілу, Сі-з-алкілоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з-алюоксикарбонілу, Сі-з-алкілкарбоніламіно, С1-з- алкіламінокарбонілу, ді(С:-з)алкіламінокарбонілу, (Сі-з)алкілсульфінілу, (Сі-з)алкілсульфонілу,
Сз-в-циклоалкілу, Сз-є-циклоалкілоксі, Сз-є-циклоалкіл(Сі1-г)алкілу, Сз-є-циклоалкіл(С:-з)алкоксі, Сз- в-гетероциклоалкілу, Сз-є-гетероциклоалкілоксі, Сз-є-гетероциклоалкіл(С:-г)алкілу, гетероциклоалкіл(С:-г)алкілоксі, фенілу, фенілоксі, феніл(С:-)алкілу, феніл(С:-г)алкоксі, фенілсульфонілу, фенілсульфінілу, феніл(С:-2г)алкілсульфонілу, феніл(С:-2)алкілсульфінілу, Св- в-гетероарилу, Сз-в-гетероарилоксі, С5-є-гетероарил(С:-г)алкілу й С5-гетероарил(С: г)алкоксі, та де кожна група в Кб може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного С:-залкілу, фторованого або незаміщеного С.-з-алкілоксі, гідроксі й ціано, 60 або бо
() де у сполуках з формулою МІ, Міа, МІБб або Міс Кб може утворювати разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з гідроксі, галогену, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, переважно фтору й метоксі, або (їі) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, нітро, аміно,
Сі-з-алкілу, Соз-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі-з-алкілоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, С:і-з-алкоксикарбонілу,
Сі-з-алкілкарбоніламіно, Сі-з-алкіламінокарбонілу, ді(С:і-з)алкіламінокарбонілу, Сі-з- алкілсульфінілу, Сі-з-алкілсульфонілу, Сі-з-алкілтіо, Сз-є-циклоалкілу, Сз--циклоалкілоксі, Сз-6- циклоалкіл(С:-г)алкілу, Сз-в-циклоалкіл(С:-з)алкоксі, Сз-є-гетероциклоалкілу, Сз-в- гетероциклоалкілоксі, Сз---гетероциклоалкіл(С.-г)алкілу, гетероциклоалкіл(С:-2)алкілоксі, фенілу, фенілоксі, феніл(С:-2)алкілу, феніл(С:1-г)алкоксі, фенілсульфонілу, фенілсульфінілу, Св-в- гетероарилу, С5в-гетероарилоксі, Св. в-гетероарил(С:-г)алкілу й Сз5в-гетероарил(С:-г)алкоксі, та де кожна група в К7 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілу, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілоксі, гідроксі й ціано, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
КЗ вибраний з водню, галогену, ціано, необов'язково галогенованого Сз-з-алкілоксі, необов'язково галогенованого С|і-з-алкілу, необов'язково галогенованого (С.-з)алкілсульфінілу, необов'язково галогенованого (Сі-з)алкілсульфонілу й необов'язково галогенованого (Сч- з)алкілтіо,
КУ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, фтор(Сі-з)алкоксі, Сі1-з- алкілу й фтор(С:-з)алкілу та переважно являє собою водень,
Зо КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, нітро, аміно, азидо, пентафторсульфанілу, Сі-з-алкілу, Сгз-алкенілу, Сг2-з-алкінілу, С:-з-алкілоксі, С-з-алкілкарбонілу,
Сі-з-алкоксикарбонілу, Сі-з-алкіламінокарбонілу, ді(С:і-з)алкіламінокарбонілу, (С- з)алкілсульфінілу, (С:-з)алкілсульфонілу, (Сі-з)алкілтіо, Сз-є-циклоалкілу, Сз-є-циклоалкілоксі, Сз- в-циклоалкіл(Сі-2)алкілу, Сз-в-циклоалкіл(С:-з)алкоксі, Сз-є-гетероциклоалкілу, Сз-в- гетероциклоалкілоксі, Сз-є-гетероциклоалкіл(С:-2)алкілу, Сз-є-гетероциклоалкіл(С: -2)алкілоксі, та де кожна група в К10 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілу, фторованого або незаміщеного С-з-алкілоксі, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкоксикарбонілу, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з-алкіламінокарбонілу, ді(С:1-з)алкіламінокарбонілу, гідроксі й ціано,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, фтор(С:-з)алкілу, Сі-з- алкілоксі, фтор(С:-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілу й ціано, та в їх фармацевтично прийнятних солях, сольватах, ізотопах і співкристалах.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, як Кб, так і К10 є відмінними від водню і є незалежно вибраними з групи, яка додатково визначена в даному документі.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Мі і Міа-а, як 2, так і К4 являють собою водень,
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, азидо, ціано, бензилоксі, метилсульфонілу, метилсульфінілу, Сі1-з-алкілу, Сі-з-алкілоксі, циклопропілу, циклопропілоксі й циклопропілметоксі, де кожна алкільна, алкоксі й циклопропільна група в КЄ може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, брому й незаміщеного або фторованого Сі-г-алкілоксі, де Кб переважно вибраний з фтору, хлору, брому, фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі, або у сполуках з формулою МІ, Міа, МІ або міс Кб може утворювати разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник в К7, якщо присутній, є вибраним з гідроксі, галогену, ціано, 60 метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або фторованим і/або гідроксильованим,
К7, якщо присутній, вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-з-алкілу, С:-з-алкілоксі, Сз-6- циклоалкілу, Сз--циклоалкілоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу, де кожна алкільна, алкоксигрупа або циклоалкільна група в К7 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, ціано й незаміщеного або фторованого Сі1-2- алкілоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, незаміщеного або фторованого метоксі й незаміщеного або фторованого метилу,
КУ вибраний з водню, фтору, метилу й метоксі та переважно являє собою водень,
К10 вибраний з водню, галогену, ціано, С:-з-алкілу, Сг-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, С:-з-алкілоксі,
Сз.4-циклоалкілу, Сз---циклоалкілоксі, Сз-.а-гетероциклоалкілу й Сз.-гетероциклоалкілоксі, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна група й алкілоксигрупа група в К1О0 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілоксі, фторованого або незаміщеного /Сі-з- алкілкарбонілу, фторованого або незаміщеного С|і-з-алюкоксикарбонілу, Сз---циклоалкілу, Сз-4- циклоалкілоксі, Сз---гетероциклоалкілу, Сз.--гетероциклоалкілоксі, гідроксі й ціано, та де кожна циклоалкільна та гетероциклоалкільна група в К10 може бути заміщеною залишком, вибраним з фтору, хлору, брому, гідроксі, гідроксиметилу, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілу, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілоксі, фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілоксі-С1-2- алкілоксі й фторованого або незаміщеного Сі-з-алкоксикарбонілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого С.і-з-алкілу, переважно фторметилу й незаміщеного або фторованого С:-з-алкілоксі, переважно метоксі й фторметоксі, де К11 переважно вибраний з водню, фтору, хлору, метоксі й фторметилу, та в їх фармацевтично прийнятних солях, сольватах, ізотопах і співкристалах.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою МІ, К2 являє собою водень.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою Мі і Міа-4, К4 являє собою водень або фтор, особливо переважно водень.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою Мі і Міа-й, Н5
Зо вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду й незаміщеного або фторованого метилу. Згідно з конкретним варіантом здійснення, К5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому й метилу та особливо переважно з водню, фтору, хлору й брому. Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою МІ і Міа-й, якщо Кб не являє собою водень, тоді К5 являє собою водень.
Згідно з одним варіантом здійснення сполук з формулою Міа-с, зокрема у сполуках з формулою Міа, Кб утворює кільце разом з К7 і атомами С, до яких Кб і К7 є приєднаними, де кільце переважно вибране з фенілу, піридилу, циклопентилу й циклогексилу, Кожний 3 яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, водню, оксо, Сі-з-алкілу С:-з-алкоксі, фтор-С:-з-алкоксі, фтор-С:-з-алкілу, аміно, ціано, ді(Сі-залкіл)аміно, ацетилу, С:-з-алкілсульфонілу, Сі-з-алкілсульфанілу, Сі-з-алкілтіо, та де замісник є переважно вибраними з фтору, хлору, брому, ціано, гідроксі, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі. Згідно з переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Міа
Кб і 7 утворюють кільце, яке разом з біциклічним кільцем дає трициклічний фрагмент, вибраний З 1Н-бензо|д|індол-З-ілу, 1Н-піролої|3,2-Н|хінолін-З-ілу, 1,6,7,8- тетрагідроциклопента|дІіндол-З-ілу й 6,7,8,9-тетрагідро-1 Н-бензо|д|індол-З-ілу. Згідно з одним варіантом здійснення, якщо Кб і К7 утворюють піридильне кільце з одержанням 1Н-піролоїЇ3,2- пІхінолін-3-ілу, трицикл може бути додатково заміщеним замісником, вибраним з фтору, хлору, брому, гідроксі, метоксі, фторметилу й фторметоксі, переважно в положенні 8 з одержанням, наприклад, 8-гідрокси-1 Н-піролоїЇ3,2-п)хіноліну, 8-(дифторметил)-1Н-піролоїЇ3,2-п)хіноліну або 8- (трифторметокси)-1Н-піроло|3,2-пІхіноліну. Згідно з одним варіантом здійснення сполук з формулою Міа-с, зокрема у сполуках з формулою Міа, Кб утворює кільце разом з К7 і атомами
С, до яких Кб і К7 є приєднаними, де кільце вибране з фенілу, піридилу, циклопентилу й циклогексилу, які є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, фторметилу й фторметоксі, де, згідно з одним переважним варіантом здійснення, кільце є незаміщеним.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою Міа-с, якщо Кб і К7 утворюють необов'язково заміщене кільце, вибране з фенілу, піридилу, циклопентилу й циклогексилу, тоді як К4, так і К5 переважно являють собою водень, К8 являє собою водень, галоген або незаміщений або фторований метоксі, переважно фтор або метоксі, КО являє 60 собою водень або фтор, переважно водень, К10 вибраний з галогену, ціано, ціанометилу,
ціаноетилу, ціанометоксі, нітро, азидо, пентафторсульфанілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого, переважно незаміщеного або фторованого С:-з-алкілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого, переважно незаміщеного або фторованого С'і-з- алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого, переважно незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого Сг2-з-алкенілу, Сг-3- алкінілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого, переважно незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С:-з)алкілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого, переважно незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(Сі-з)алкоксі, К1І1 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого метоксі й незаміщеного або фторованого метилу.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Міа Кб і К7 утворюють піридин і трициклічну кільцеву систему, утворену необов'язково заміщеним 1Н-піролої|3,2-Нп)хінолін-3- ілом, переважно 8-заміщеним 1Н-піроло!|З3,2-п)хіноліном.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою Міа, Кб і К7 утворюють необов'язково заміщеного кільце, вибране з фенілу, піридилу (переважно з утворенням необов'язково 8-заміщеного 1Н-піроло|3,2-п)хінолін-З-ілу), циклопентилу й циклогексилу, як К4, так і К5 являють собою водень, Кб являє собою фтор або незаміщений або фторований метоксі, КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, К10 вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого Сг-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С:-з)алкілу й незаміщеного або фторованого С1-2-алкоксі(С:-з)алкоксі, К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого метоксі й незаміщеного або фторованого метилу.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою Мі і Міа-й, Нб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, аміно, нітро, С:-з-алкілу, Сго-з-алкенілу, Со-з- алкінілу, С. -з-алкілоксі, Сі-з-алкілкарбоніламіно, Сі-з-алкіламінокарбонілу, ді(Сі- з)алкіламінокарбонілу, (Сі-з)алкілсульфінілу, (С:-з)алкілсульфонілу, Сз-є-циклоалкілу, Сз-6- циклоалкілоксі, Сз-є-циклоалкіл(С:-2)алкілу, Сз-є-циклоалкіл(С:-з)алкоксі, Сз-є-гетероциклоалкілу,
Сз-є-гетероциклоалкілоксі, Сз-в-гетероциклоалкіл(С:-г)алкілу, гетероциклоалкіл(С.-г)алкілоксі,
Зо фенілу, фенілоксі, феніл(С1-г)алкілу, феніл(С:-2)алкоксі, фенілсульфонілу, бензилсульфонілу, фенілсульфінілу, бензилсульфінілу, Св-є-гетероарилу, Св5-є-гетероарилоксі, Св-в-гетероарил(С.- г2)алкілу й Св5--гетероарил(С:-2)алкоксі, та де кожна група в Кб може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілу, фторованого або незаміщеного С-г2-алкоксі, гідроксі й ціано.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою МІ і Ма-й Кб вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, ціанометоксі, нітро, азидо, циклопропілу, циклопропілоксі, циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного С:-з-алкілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, піридилу, необов'язково галогенованого тієнілу й бензилоксі, де кожний замісник в Кб є вибраним з галогену, метоксі й фторметоксі та переважно являє собою фтор. Згідно з одним переважним варіантом здійснення, Кб вибраний з хлору, брому, азидо, ціано, циклопропілу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, моно-, ди- й трифторметилу, метоксі, моно-, ди- й трифторметоксі та моно-, ди- й трифторетоксі. Згідно з конкретним варіантом здійснення, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метоксі, фторметоксі, фторетоксі й фторметилу та найбільш переважно з фтору, хлору, брому й метоксі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою Міа-с, К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, нітро, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкілоксі, Сі-з-алкілсульфінілу,
Сі-з-алкілсульфонілу, С.-з-алкілтіо, Сзє-циклоалкілу, Сз-є-циклоалкілоксі, Сз-є-гетероциклоалкілу,
Сз-є-гетероциклоалкілоксі, фенілу, фенілоксі, феніл(С.-2г)алкілу, феніл(С: -2)алкоксі, фенілсульфонілу, фенілсульфінілу, Св-є-гетероарилу, Св-в-гетероарилоксі, Св-в-гетероарил(Сі- г2)алкілу й Св-в-гетероарил(С:-2)алкоксі, де кожна група в К7 може бути незаміщеною або заміщеною одним або декілька залишками, вибраними з фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного метилу, фторованого або незаміщеного С|-з-алкілоксі, гідроксі й ціано, та де Св5-6- гетероарил переважно вибраний з піридилу, оксазолу й ізоксазолу, кожний з яких може бути заміщеним, як описано вище. Згідно з одним переважним варіантом здійснення, К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метилу, фторметилу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу й необов'язково заміщеного ізоксазолу. Згідно з одним переважним варіантом здійснення, К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метилу, фторметилу, метоксі, фторметоксі й метилсульфонілу. бо Згідно з переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою МІ і Міа-й К8 вибраний з водню, галогену, ціано, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу й незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілоксі, переважно з фтору, хлору, брому, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі. Згідно з одним переважним варіантом здійснення, К8 вибраний з фтору, метоксі й фторметоксі, та, згідно з конкретним варіантом здійснення, К8 являє собою фтор або метоксі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою МІ і Міа-4 НЗ вибраний з водню, фтору, хлору, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі. Згідно з одним переважним варіантом здійснення, КО вибраний з водню, фтору, метоксі й фторметоксі та більш переважно являє собою водень або фтор і особливо переважно водень.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулою МІ і Міа-А К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, нітро, аміно, азидо, пентафторсульфанілу, Сі-з-алкілу,
Сг-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі-з-алкілоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з-алкоксикарбонілу, С1-з3- алкілкарбоніламіно, Сі-з-алкіламінокарбонілу, ді(С:-з)алкіламінокарбонілу, (С.1-з)алкілсульфінілу, (Сі-з)алкілсульфонілу, (Сі-з)алкілтіо, Сз.а-циклоалкілу, Сз.а--циклоалкілоксі, Сз.а- гетероциклоалкілу, Сз---гетероциклоалкілоксі, Сз-«-гетероциклоалкіл(С: -г)алкілу, Сза- гетероциклоалкіл(С:-2)алкоксі, Св-є-гетероарил(С:і-2)алкілу й Свв-гетероарил(С:-2)алкоксі, та де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна група й алкоксигрупа в К10 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного С-з-алкілоксі, С:і-з-алкілоксикарбонілу, фенілу, фенілоксі, Сз-є-циклоалкілу, Сз-6- циклоалкілоксі, Сз---гетероциклоалкілу, Сз-є гетероциклоалкілоксі, гідроксі й ціано, та де кожна циклічна група в К1О0 може бути незаміщеною або заміщеною одним або декілька залишками, вибраними з фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілу, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілоксі, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілоксикарбонілу, гідроксі, гідроксиметилу й ціано.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулою МІ і Міа-4 К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, нітро, аміно, азидо, пентафторсульфанілу, Сі-з-алкілу,
Сг-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі-з-алкілоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з-алкоксикарбонілу, (Сч- з)алкілсульфінілу, (Сі-)алкілсульфонілу, (С:-з)алкілтіо, С:-з-алкілоксициклопропілу й Сі-3- алкілоксикарбонілциклопропілу, де кожна алкільна, алкоксигрупа, алкенільна й алкінільна група в К10 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з
Зо фтору, хлору, брому, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілу, фторованого або незаміщеного Сі-з-алкілоксі, фторованого або незаміщеного С-з-алкілоксикарбонілу, Сз-6- циклоалкілу й ціано.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, К1О0 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, ціаноетоксі, нітро, азидо, пентафторсульфанілу, С:-з-алкілу, Сг-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі-з-алкілоксі, Сі-2-алкілкарбонілу й заміщеного циклопропілу, де кожна група в К1О0 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого, переважно незаміщеного або фторованого Сі--алкілоксі, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого, переважно незаміщеного або фторованого Сч-о- алкілоксикарбонілу, незаміщеного або заміщеного циклопропілу й гідроксі, за умови, що будь- який замісник циклопропілу вибраний з групи, що складється з галогену, ціано, гідроксиметилу, необов'язково фторованого Сі-2-алкоксі й необов'язково фторованого Сі-2-алкоксикарбонілу.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, у сполуці за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки з формулою МІ і Міа-йд, К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, ціаноетоксі, нітро, азидо, пентафторсульфанілу, метилу, етилу, пропілу, фторметилу, фторетилу, фторпропілу, метоксиметилу, фторметоксиметилу, метоксіетилу, фторметоксіетилу, метоксипропілу, фторметоксипропілу, етоксиметилу, фторетоксиметилу, етоксіетилу, фторетоксіетилу, пропоксиметилу, фторпропоксиметилу, метоксі, етоксі, пропоксі, фторметоксі, фторетоксі, фторпропоксі, метоксиметоксі, фторметоксиметоксі, метоксієетоксі, фторметоксіетоксі, метоксипропоксі, фторметоксипропоксі, етоксиметоксі, фторетоксиметоксі, етоксіетоксі, фторетоксіетоксі, пропоксиметоксі, фторпропоксиметоксі, етенілу, пропенілу, фторетенілу, фторпропенілу, метоксіетенілу, фторметоксієтенілу, метоксипропенілу, фторметоксипропенілу, етоксіеєтенілу, фторетоксіетенілу, етинілу, пропінилу, метоксіетинілу, фторметоксіетинілу, метоксипропінилу, фторметоксипропінилу й циклопропілметоксі, де, згідно з одним варіантом здійснення, кожна група в К1О0 може бути додатково відповідно заміщеною за допомогою гідроксі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, К10 являє собою циклічну групу, вибрану з Сз--- циклоалкілу, Сз---циклоалкілоксі, Сз---циклоалкіл(С:-з)алкілу, переважно циклоалкілметилу, бо Сз-5-циклоалкіл(С:-з)алкоксі, переважно циклоалкілметоксі, Сз--гетероциклоалкілу, /Сз-5-
гетероциклоалкілоксі, Сз-5--гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, переважно гетероциклоалкілметилу й
Сз-5-гетероциклоалкіл(С:-з)алкоксі, переважно гетероциклоалкілметоксі, де кожна циклічна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, переважно фтору, ціано, гідроксиметилу, необов'язково фторованого Сі-з-алкоксі, необов'язково фторованого Сі-2-алкоксі(С:-2)алкілу, необов'язково фторованого Сі-2-алкоксі(С1- г2)алкоксі й необов'язково фторованого Сі-г-алкоксикарбонілу. Згідно з одним переважним варіантом здійснення, замісник є переважно вибраним з фтору, ціано й необов'язково фторованого Сі-з-алкоксі, де циклічна група переважно являє собою циклопропіл.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, у сполуці за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки з формулою МІ і Міа-а, К10 вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, ціаноетоксі, пентафторсульфанілу, метилу, етилу, пропілу, бутилу, фторметилу, фторетилу, фторпропілу, метоксиметилу, фторметоксиметилу, метоксіетилу, фторметоксіетилу, метоксипропілу, фторметоксипропілу, етоксиметилу, фторетоксиметилу, етоксіетилу, фторетоксіетилу, метоксі, етоксі, пропоксі, бутилоксі, фторметоксі, фторетоксі, фторпропоксі, метоксиметоксі, фторметоксиметоксі, метоксіетоксі, фторметоксіеєетоксі, метоксипропоксі, фторметоксипропоксі, етоксиметоксі, фторетоксиметоксі, етоксіетоксі, фторетоксіетоксі, етенілу, пропенілу, фторетенілу, фторпропенілу, метоксіетенілу, фторметоксієтенілу, метоксипропенілу, фторметоксипропенілу, етоксієтенілу, фторетоксієтенілу, етинілу, пропінилу, етоксициклопропілу, етоксикарбонілциклопропілу й циклопропілметоксі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, у сполуці за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки з формулою МІ і Ма-йа, 210 вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, метил, моно-, ди- й трифторметилу, етилу, моно-, ди- й трифторетилу, пропілу, моно-, ди- й трифторпропілу, метоксі, моно-, ди- й трифторметоксі, етоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, пропілоксі, моно-, ди- й трифторпропілоксі, метоксиметилу, моно-, ди- й трифторметоксиметилу, метоксіетилу, моно-, ди- й трифторметоксіетилу, метоксипропілу, моно-, ди- й трифторметоксипропілу, метоксиметоксі, моно-, ди- й трифторметоксиметоксі, метоксіетоксі, моно-, ди- й трифторметоксіетоксі, метоксипропілоксі, моно-, ди- й трифторметоксипропілоксі етоксиметоксі, моно-, ди- й трифторетоксиметоксі,
Зо метоксипропенілу та моно-, ди- й трифторметоксипропенілу.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, К1О0 вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, ціаноетоксі, незаміщеного або фторованого
Сі-з-алкілу, незаміщеного або фторованого С|і-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого С1-2- алкоксі(С1-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(Сі-з)алкоксі й незаміщеного або / фторованого Сі-2-алкоксі(С»2-з)алкенілу.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, К10 вибраний з галогену, С:-«-алкоксі, С1- 4-алкілу, С2-а-алкенілу Сг-4-алкінілу, Сз-є-циклоалкілу, переважно Сз.«-циклоалкілу, Сз-6- циклоалкілоксі, переважно Сз.а-циклоалкілоксі, Сз-є-гетероциклоалкілу, переважно /Сз-4- гетероциклоалкілу й Сз-є-гетероциклоалкілоксі, переважно Сз--гетероциклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору, ціано й незаміщеного або фторованого С.-з-алкоксі.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулою МІ і Міа- К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, фтор(С:-з)алкілу, Сі-з-алкілоксі, фтор(С:-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілкарбонілу й ціано. Згідно з переважним варіантом здійснення, К11 вибраний з водню, фтору, хлору, метилу, фторметилу, метоксі, фторметоксі й ціано, більш переважно з водню, фтору, фторметилу, метоксі й фторметоксі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою МІ і МІа-й, усі з К2, К4, 5 і КУ являють собою водень,
Кб вибраний з галогену, ціано, Сі-з-алкоксі, Сі-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, переважно Сз.4- циклоалкілу, Сз--циклоалкілоксі, переважно / Сз--циклоалкілоксі, Сз--гетероциклоалкілу, переважно Сз.4-гетероциклоалкілу Й Сз-в-гетероциклоалкілоксі, переважно Сз.а- гетероциклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору й незаміщеного або фторованого Сз.-з-алкоксі,
К7 вибраний з водню, галогену, ціано, С:-з-алкоксі, Сі-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, переважно
Сз.4-циклоалкілу, Сз-6є-циклоалкілоксі, переважно Сз.«-циклоалкілоксі, Сз-вє-гетероциклоалкілу, переважно Сз.4-гетероциклоалкілу Й Сз-в-гетероциклоалкілоксі, переважно Сз.а- гетероциклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору й незаміщеного або фторованого Сз.-з-алкоксі,
К8 вибраний з фтору, метоксі й фторметоксі, переважно з фтору й метоксі, 60 КТО вибраний з галогену, Сі-4-алкоксі, Сі-4-алкілу, Сг2г-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сз-в-
циклоалкілу, переважно Сз.«--циклоалкілу, Сз---циклоалкілоксі, переважно Сз-4-циклоалкілоксі, Сз- в-гетероциклоалкілу, переважно Сз.«-гетероциклоалкілу й Сз-є-гетероциклоалкілоксі, переважно
Сз-4-гетероциклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору, ціано й незаміщеного або фторованого С.-з-алкоксі, та
К11 вибраний з водню, фтору, метоксі й фторметоксі, переважно з фтору й метоксі.
Згідно з переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою МІ і Ма-а,
К2 являє собою водень,
К4 являє собою водень або фтор, більш переважно водень;
Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому;
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, азидо, циклопропілу, циклопропілоксі, циклопропілметоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, незаміщеного або фторованого
Сі-з-алкілоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, піридилу, необов'язково галогенованого тієнілу й бензилоксі;
К7, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метилу, фторметилу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу;
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі;
КО вибраний з водню, фтору, хлору, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі та переважно являє собою водень,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, нітро, азидо, пентафторсульфанілу, Сі-з-алкілу, Сгз-алкенілу, Сг2-з-алкінілу, С:-з-алкілоксі, С-з-алкілкарбонілу,
Сі-з-алкоксикарбонілу й циклопропілу, де циклопропіл є необов'язково заміщеним залишком, вибраним з ціано, С:-2-алкоксі, фтор(С:-2)алкоксі, Сі-г-алкоксі(С:-2г)алкоксі, фтор(С:1-2г)алкоксі(Сч- г)алкоксі, Сі»-алкоксикарбонілу й фтор(С1-2)алкоксикарбонілу, та де кожна алкільна, алкоксі, алкенільна й алкінільна група в К1ІО0 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з галогену, фторованого або незаміщеного С.-2-алкілоксі, ціано, циклопропілу й гідроксі, де такий замісник є переважно вибраним з фтору, фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілоксі й ціано; та К11 вибраний з водню, фтору, хлору, метилу, фторметилу, метоксі, фторметоксі й ціано, та в їх фармацевтично прийнятних солях, сольватах, ізотопах і співкристалах.
Зо Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою МІ ії Міа-й Н2, якщо присутній, являє собою водень, К4 являє собою водень або фтор, більш переважно водень; К5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому та переважно являє собою водень; Кб вибраний з фтору, хлору, брому, азидо, метилсульфінілу, метилсульфонілу, метилу, моно-, ди- й трифторметилу, метоксі, моно-, ди- й трифторметоксі та моно-, ди- й трифторетоксі; К7, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метилу, фторметилу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу, Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі та переважно являє собою фтор або метоксі; КУ вибраний з водню, фтору, метоксі й фторметоксі та переважно являє собою водень; К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, ціаноетоксі, незаміщеного або фторованого С.-з-алкілу, незаміщеного або фторованого С-з- алкілоксі, незаміщеного або фторованого Сі--алкілоксі(С1і-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілоксі(С:і-з)алкілоксі, незаміщеного або фторованого Сі--алкілоксі(Се2- з)їалкенілу, циклопропілу, циклопропілоксі й циклопропілметоксі, де будь-який циклопропільний фрагмент є необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору, ціано, Сі-2-алкоксі, фтор(С- г)алкоксі, С1-г2-алкоксі(С1-2)алкоксі, фтор(С:-2)алкоксі(С:-2)алкоксі, Сі-»-алкоксикарбонілу, фтор(С- г2)алкоксикарбонілу; та К11 вибраний з водню, фтору, хлору, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі, де переважно щонайменше один, переважно два й більш переважно всі замісники в К8, К10 і К11 є відмінними від водню, та де, згідно з одним особливо переважним варіантом здійснення, як К8, так і К11 є незалежно вибраними з фтору й метоксі.
Інший варіант здійснення стосується сполук з формулою МІ і Міа-д, де К2, якщо присутній, являє собою водень, як КА, так і К5 являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метилсульфінілу, фторметилу, метоксі й фторметоксі, К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-г-алкоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу, К8 вибраний з водню, фтору, хлору метоксі й фторметоксі, КО являє собою водень, метоксі або фтор, переважно водень, К10 вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сч- з-алкоксі, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-2-алкоксі(С:-з)алкілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого С:-2-алкоксі(С:-з)алкоксі, незаміщеного 60 або фторованого й/або гідроксильованого С|і-2-алкоксі(Соз)алкенілу й незаміщеного або фторованого Сі-г2-алкоксикарбонілциклопропілу та переважно вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, незаміщеного або фторованого С.-з-алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-г-алкоксі(С:-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С1-з)яалкоксі, незаміщеного або фторованого С1-2- алкоксі(С2-з)алкенілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксикарбонілциклопропілу й незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксициклопропілу, та К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі, де, згідно з конкретним варіантом здійснення, щонайменше один, більш переважно обидва з К8 і К11 є відмінними від водню.
Додатковий варіант здійснення стосується сполук з формулою Мі і Ма-а, де усі з К2, К4 і КУ являють собою водень,
К5 являє собою водень, фтор, хлор або бром і переважно являє собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метоксі, фторметоксі, фторметилу й азидо, або у сполуках з формулою МІ, Міа, МІ або міс Кб може утворювати разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу, циклогексилу й циклопентилу, кожний з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору, хлору, гідроксі, ціано, метоксі, фторметоксі й фторметилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого метилу, незаміщеного або фторованого метоксі, метилсульфінілу,
К8 вибраний з фтору, хлору, метоксі й фторметоксі,
К10 вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, незаміщеного або фторованого С)і-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С:і-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі1-2- алкоксі(Сі-з)алкоксі й незаміщеного або фторованого Сі--алкоксі(Сг-з)алкенілу, де ВБ10 переважно вибраний з фтору, хлору, брому, ціанометилу, ціаноетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С:і-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С:-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі--алкоксі(С2-з)алкенілу, незаміщеного або фторованого Сз-з- алкоксициклопропілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксикарбонілциклопропілу й
Зо незаміщеного або фторованого С.-2-алкоксі(С1-2)далкоксициклопропілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, метилу, фторметилу, фторметоксі й метоксі, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, ізотопів і співкристалів.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою МІ і Міа-Я Кб і К10 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Мі і Міа-а всі з Кб,
К8 і К10 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Мі і Міа-а всі з Кб,
К8, К10 і К11 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі.
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Мі і Міа-с К7 не являє собою водень.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою мі і Міа-й, Кб, всі з К8 і щонайменше одного з К10 і К11 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі
Згідно з одним варіантом здійснення, в сполуках з формулою МІ і Ма Кб і К7 утворюють кільце, вибране з фенілу, піридилу, циклопентилу й циклогексилу з одержанням наведених нижче формул Ме - МІд:
пек гер но ко ге горем ЩІ І : 7 і М
С ск . Ак б ик, Шо ЗУ, І
А е- ЮК о Д--кз
А - Аий Щи ит ях вет Т ви 7 й т Т та Я- 5-0 Ї со-в-о па я- ОО
І «ч Ї ї- з м-н в-я їх | «В гг вид т кт Шо моти
С у не те в Ми Шо вн Ши Ше
Що Формула У: кб ФормулаУН 77 бормула Хі де т дорівнює 0 або 1, п дорівнює будь-якому числу від 0 до 4, переважно від 0 до 2, більш переважно 0 або 1, р дорівнює будь-якому числу від 0 до 3, переважно від 0 до 2, більш переважно 0 або 1,
М вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, гідроксі, метилу й метоксі, де метоксигрупа й метильна група необов'язково є заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, гідроксі, метоксі й фторметоксі, як К2, так і К4 являють собою водень,
Е5 вибраний з водню, фтору й хлору, більш переважно водню,
К8 вибраний з фтору, фторметилу, метоксі й фторметоксі,
КУ являє собою водень або фтор,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанопропілу, ціанометоксі, ціаноетоксі, нітро, азидо, пентафторсульфанілу, Сі-з-алкілу, Сео-з- алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі-з-алкілоксі, Сі-г-алкілкарбонілу, циклопропілу, циклопропілметилу й циклопропілметоксі, де кожна група в К10 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, фторованого або незаміщеного С(--алкілоксі, фторованого або незаміщеного С|і-2-алкілоксикарбонілу й гідроксі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі, та в їх фармацевтично прийнятних солях, сольватах, ізотопах і співкристалах.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Міе, т дорівнює 0 або 1, п дорівнює 0 або 1, переважно 0,
У вибраний з фтору, хлору, ціано, гідроксі, метилу й метоксі, де метоксигрупа й метильна група необов'язково є заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, гідроксі, метоксі й фторметоксі, 2 і К4 являють собою водень,
К5 являє собою водень, фтор або хлор, переважно водень,
Зо К8 вибраний з фтору, фторметилу, метоксі й фторметоксі, переважно з фтору й метоксі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, пентафторсульфанілу, С:-з-алкілу, Сг-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі-з-алкілоксі, Сі-2-алкілкарбонілу й циклопропілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, алкілоксі й циклопропільна група в
КТО може бути незаміщеною або відповідно заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілоксі, фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілоксикарбонілу й гідроксі, де вказаний замісник переважно вибраний з фтору й фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілоксі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі, та в їх фармацевтично прийнятних солях, сольватах, ізотопах і співкристалах.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою МІ(Ї), п дорівнює 0 або 1, переважно 0,
У вибраний з фтору, хлору, ціано, гідроксі, метилу й метоксі, де метоксигрупа й метильна група необов'язково є заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, гідроксі, метоксі й фторметоксі, як 2, так і К4 являють собою водень,
К5 являє собою водень, фтор або хлор, переважно водень,
К8 вибраний з фтору, фторметилу, метоксі й фторметоксі,
КУ являє собою водень або фтор, переважно водень,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, пентафторсульфанілу, С:-з-алкілу, Сг-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі-з-алкілоксі, Сі-2-алкілкарбонілу й циклопропілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, алкілоксі й циклопропільна група в
КТО може бути незаміщеною або відповідно заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілоксі, фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілоксикарбонілу й гідроксі, де вказаний замісник переважно вибраний з фтору й фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілоксі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі, та в їх фармацевтично прийнятних солях, сольватах, ізотопах і співкристалах.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках з формулою Мід, р дорівнює 0 або 1,
УМ вибраний з фтору, хлору, ціано, гідроксі, метилу й метоксі, де метоксигрупа й метильна група необов'язково є заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, гідроксі, метоксі й фторметоксі,
К4 являє собою водень,
К5 являє собою водень або фтор, переважно водень,
К8 вибраний з фтору, фторметилу, метоксі й фторметоксі,
КУ являє собою водень або фтор,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, пентафторсульфанілу, С:-з-алкілу, Сг-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі-з-алкілоксі, Сі-2-алкілкарбонілу й циклопропілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, алкілоксі й циклопропільна група в
КТО може бути незаміщеною або відповідно заміщеною однією або декількома групами,
Зо вибраними з фтору, фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілоксі, фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілоксикарбонілу й гідроксі, де вказаний замісник переважно вибраний з фтору й фторованого або незаміщеного Сі-2-алкілоксі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі, та в їх фармацевтично прийнятних солях, сольватах, ізотопах і співкристалах.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою Міе-д, К10 вибраний з хлору, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, Сі-з-алкілу й Сі-з-алкоксі, де кожний алкіл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, метоксі, фторметоксі, етоксі й фторетоксі, де, згідно з одним варіантом здійснення, К10 вибраний з хлору, брому, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, ціано, ціанометилу й ціаноетилу. Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою Міе-9, АТО являє собою хлор.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою Міе-д, М, якщо присутній, вибраний з фтору, хлору, ціано, гідроксі, метилу, фторметилу, гідроксиметилу, метоксі й фторметоксі. Згідно з одним переважним варіантом здійснення сполук з формулою
МІд, ХУ вибраний з фтору, гідроксі, фторметилу, метоксі й фторметоксі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках або формулах Ме - Мід, 810 вибраний з фтору, хлору, брому, фторметилу, фторетилу, фторметоксі, фторетоксі, ціано й ціанометилу та являє собою особливо переважно хлор.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, Па, І-2а, Пе, П-2е, ПЕ 1-21, Па, П-2а, ШІ, ПІ-2, Ша, Ш-г2а, ШЬ, ПІ-2Б, Шс, ПІ-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ,
Міаа, МІб, Міс, Мід, Міе, МІї або Мід, де К4 являє собою водень, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІІ, 1І-2, Па, ІПІ-га, МБ, 11-20, Пс, П-2с, МПа,
ПІ-2а, Пе, П-2е, ПЕ І-21, Па, П-2а, ПІ, ПІ-2, Ша, П-2а, ШЬ, Ш-2рБ, Шс, ПІ-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІВ,
Міс, Мід, Міє, МІЇ або Мід, де К5 вибраний з водню, галогену, ціано, азидо, незаміщеного або фторованого Сі-г-алкілу, переважно метилу або трифторметилу, незаміщеного або фторованого Сі-г-алкілоксі, незаміщеного або фторованого Сі--алкілкарбонілу, незаміщеного 60 або фторованого Сі-г2-алкілоксикарбонілу, Сі-2-алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, й
Сі-г-алкілсоульфонілу, переважно метилсульфонілу, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, Па, П-2а, Пе, П-2е, ПЕ 1-21, По, 1-29, ШІ, ПІ-2, Ша, Ш-г2га, ШЬ, Ш-2р, Шс, П-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ,
Міаа, МІБ, Міс, Мід, Міє, МІї або Мід, де К5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, трифторметилу, метоксі й трифторметоксі та особливо переважно є вибраним з водню, фтору, хлору й брому, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, Па, П-2а, Пе, П-2е, ПЕ 1-21, По, 1-29, ШІ, ПІ-2, Ша, Ш-г2га, ШЬ, Ш-2р, Шс, П-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ,
Міаа, МІБ, Міс, МІЯ, Міе, МІЇї або Мід, де К5 являє собою йод, і Кб являє собою водень, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, Па, П-2а, Пе, П-2е, ПЕ 1-21, По, 1-29, ШІ, ПІ-2, Ша, Ш-г2га, ШЬ, Ш-2р, Шс, П-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ,
Ма, МІБ, Міс, Мід, Міе, МІї або Мід, де К5 являє собою водень, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
Па, П-2а, ІМ, ІМ-2, М, У-2, МІ, Ма, МІВ або міс, де К7, якщо присутній, являє собою водень, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою | І, 1-2, 11, 11-2, Па, 1П-2а, Пе, П-2е, ПЕ 1- 21, ПО, 11-29, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ або Міс, де К7, якщо присутній, являє собою фтор, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
Па, П-29, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІЬ або Міс, де К7, якщо присутній, являє собою Сі-з-алкоксі або
Зо фтор(С:-з)алкоксі, переважно моно-, ди- або трифторметоксі, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
Па, П-2а, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Міа, МІ або Міс, де К7, якщо присутній, являє собою метоксі, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
Па, П-29, ІМ, ІМ-2, М, У-2, МІ, Міа, МІБ або Міс, де К7, якщо присутній, вибраний з водню, ціано, фтору, хлору, брому, метоксі, етоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилу, етилу, фторметилу, фторетилу, метилсульфінілу, фторметилсульфінілу, метилсульфонілу й фторметилсульфонілу, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
МПа, П-2а, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Міа, Мр або Міс, де К7, якщо присутній, являє собою метилсульфоніл, фторметилсульфоніл, метилсульфініл або фторметилсульфініл, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
Па, П-29, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ або Міс, де К7 являє собою трифторметил, а інші замісники
БО є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
Па, П-2а, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ або Міс, де К7, якщо присутній, являє собою ціано, ціанометил або ціанометоксі, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
Па, П-29, ІМ, ІМ-2, М, У-2, МІ, Міа, МІБ або Міс, де К7 являє собою бром або хлор, переважно бром, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи 60 без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1І1-2, Пс, ПІ-2с, Па, 1І-2га, Пе, І-
ге, ПЕ І-2, Па, П-29, ПІ, ПІ-2, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Міа, МІБ, Міс, Ма, Міе, МІГ або МІд, де К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, метилу й трифторметилу, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1І1-2, Пс, ПІ-2с, Па, 1І-2га, Пе, І- ге, ПЕ І-2, Па, П-29, ПІ, ПІ-2, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Міа, МІБ, Міс, Ма, Міе, МІГ або МІд, де К8 вибраний з фтору, хлору, ціано, метоксі й фторметоксі, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1І1-2, Пс, ПІ-2с, Па, 1І-2га, Пе, І- 2е, ПІ, ПІ-2, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Міа, МІБ, Міс, Ма, Ме, МІГ або МІд, де КУ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, метилу, ціано й трифторметилу та переважно являє собою водень, фтор, хлор або бром, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1І1-2, Пс, ПІ-2с, Па, 1І-2га, Пе, І- 2е, ШІ, ПІ-2, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІд, Міє, МІї або Мід, де КУ являє собою водень, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, Па, П-2а, Пе, П-2е, ПЕ 1-21, По, 1-29, ШІ, ПІ-2, Ша, Ш-г2га, ШЬ, Ш-2р, Шс, П-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ,
Міаа, МІБ, міс, Ма, Міє, МІГ або Мід, де К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, фторметоксі, метилу, ціано й фторметилу, переважно трифторметилу, та більш переважно є вибраним з водню, метоксі, фторметоксі, фторметилу, фтору, хлору й брому, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, в тому числі без обмеження зі структурою з формулою І, 1-2, ІІ, 11-2, Па, ПІ-2а, ПБ, 1-25, Пс, П-2с, Па, 1І-2а, Пе, І- ге, ПЕ І-2, По, П-29, ШІ, ПІ-2, Ша, Ш-г2а, ШЬ, ПІ-2Б, Ше, ПІ-2с, ІМ, ІМ-2, М або У-2, де ХЗ являє собою
С-К12, а К12 є вибраним з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, метилу й фтор(С:- з)їалкілу, переважно трифторметилу, і більш переважно являє собою водень, фтор, хлор або
Зо бром, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі. Згідно з конкретним варіантом здійснення, К12 являє собою водень або фтор.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
ПО, ТІ-2а, ШІ, Ш-2, Ша, Ш-2а, ШЬ, ПІ-2Б, Шс, ПІ-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Міа, МІВ, Міс ї Міда, де Кб є відмінним від водню, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
ПО, 1-29, ШІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШІ, ПІ-20, Шс, П-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Міа, МІВ, Міс ії МІЯ, де Кб вибраний з групи, що складається 3 галогену, циклопропілу, циклопропілоксі, циклопропілметилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, незаміщеного або фторованого
Сі-з-алкілоксі, незаміщеного або фторованого фенілу, бензилоксі, тіофену, метилсульфінілу, метилсульфонілу й циклопропілу, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
ПО, 1-29, ШІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШІ, ПІ-20, Шс, П-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Міа, МІВ, Міс ії МІЯ, де Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метоксі, метилу, етилу, ізопропілу, циклопропілу, фенілу, бензилоксі, 2-тіофену, З-тіофену, трифторметилу, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
ПО, 1-29, ШІ, ПІ-2, Ша, ПІ-да, ШІ, ПІ-2Б, Шс, ПІ-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс і Міда, де Кб являє собою хлор або бром, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, І-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
ПО, 1-29, ШІ, ПІ-2, Ша, ПІ-да, ШІ, ПІ-2Б, Шс, ПІ-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс і Міда, де Кб являє собою хлор, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
Па, П-29, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІВ, Міс і МІд, де 6 вибраний з галогену, ціано, Сі-з-алкілу, С1-3- бо алкілоксі, Сз--циклоалкілу й Сз-в-циклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору і незаміщеного або фторованого С.-з-алкоксі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ПІ, 1-2, Па, 1І1-2а, Пе, П-2е, ПЕ, 11-27,
Па, П-29, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Міа, МІВ, Міс, де К7 вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-з-алкілу,
Сі-з-алкілоксі, Сз-є-циклоалкілу й Сз-є-циклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним залишком, вибраним з фтору і незаміщеного або фторованого С.-з-алкоксі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, Ш, Ш-2, ІМ, ІМ-2, М ї М-2, де ХЗ3 являє собою С(К12), а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження ті структури з формулою І, 1-2, ІП, 11-2, Па, ПІ-г2а, ППБ, 11-25, Пс, П-2с, ШІ, Ш-2, ІМ, ІМ-2,
М Її У-2, де ХЗ являє собою М, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, ПП, Па, ППБ, Пс, Ш або ІМ, де щонайменше один з К8, К10 і К11 є відмінним від водню та незаміщеним алкілом.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, МПа, 1-2а, Пе, П-2е, ПІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШЬ, ПІ-2Б, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЯ, МіІвє, МІ або Мід, де К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С1-з-алкілу, галоген(С:-з)алкілу, переважно фтор(С:-2)алкілу, Сег-з-алкінілу, метоксі, етоксі, пропоксі, галоген(С:-з)алкілоксі, переважно фтор(С:-г)алкілоксі, незаміщеного або фторованого (С:-2)алкоксі(С:-з)алкоксі, ціано, ціанометилу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, МПа, 1-2а, Пе, П-2е, ПІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШЬ, ПІ-2Б, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЯ, МіІвє, МІ або МІд, де К10 вибраний з галогену, ціано, Сі-з-алкілу, Сез-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі-з-алкілоксі,
Сз--циклоалкілу й Сз--циклоалкілоксі, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним
Зо залишком, вибраним з фтору, ціано й необов'язково фторованого Сз-з-алкоксі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, МПа, 1-2а, Пе, П-2е, ПІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШЬ, ПІ-2Б, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЯ, МіІвє, МІ або Мід, де К10 вибраний з групи, що складається з ціано, ціанометилу, галогену, азидо, етинілу, пентафторсульфанілу, ацетилу, дифторетоксі, трифторетоксі, трифторметоксі й трифторметилу, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, МПа, 1-2а, Пе, П-2е, ПІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШЬ, ПІ-2Б, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЯ, МіІвє, МІ або Мід, де К10 являє собою ціано, ціанометил, ціаноетил або ціанометоксі, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, МПа, 1-2а, Пе, П-2е, ПІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШЬ, ПІ-2Б, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЯ, МіІвє, МІ або МІд, де К10 являє собою фтор, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, МПа, 1-2а, Пе, П-2е, ПІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШЬ, ПІ-2Б, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЯ, МіІвє, МІ або МІд, де К10 являє собою хлор, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, МПа, 1-2а, Пе, П-2е, ПІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШЬ, ПІ-2Б, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЯ, МіІвє, МІ або МІд, де К10 являє собою бром, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, МПа, 1-2а, Пе, П-2е, ПІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШЬ, ПІ-2Б, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЯ, МіІвє, МІ або Мід, де К10О0 являє собою моно-, ди- або трифторметил, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи 60 без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І-
2с, МПа, 1-2а, Пе, П-2е, ПІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШЬ, ПІ-2Б, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЯ, МіІвє, МІ або Мід, де К10 являє собою дифторетоксі (-ОСНіСНЕ»), а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, МПа, 1-2а, Пе, П-2е, ПІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШЬ, ПІ-2Б, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЯ, МіІвє, МІ або Мід, де К10 являє собою трифторетоксі (-ОСНзСЕз), а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, МПа, 1-2а, Пе, П-2е, ПІ, ПІ-2, Ша, ПІ-2а, ШЬ, ПІ-2Б, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЯ, МіІвє, МІ або МІд, де К10 являє собою етиніл, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, де К10 вибраний з метоксиметилу, метоксіетилу, метоксипропілу, етоксиметилу, етоксієетилу, етоксипропілу, пропоксиметилу, метоксієтенілу, метоксипропенілу, етоксіетенілу, етоксипропенілу, метоксіетинілу, метоксипропінилу, метоксиметоксі, метоксіетоксі, метоксипропоксі, етоксиметоксі, етоксіетоксі, етоксипропоксі й пропоксиметоксі, кожний з яких може бути незаміщеним або фторованим до трьох разів, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, де К10 являє собою метоксипропіл або фторований метоксипропіл, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший особливо переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, які додатково описано в даному документі, де всі з К8, К10 і К11 є відмінними від водню, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший особливо переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, ІІ, Ш або ІМ, яку додатково описано в даному документі, де всі з Кб, К8 ії К10 є відмінними від водню, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший особливо переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, ІІ, Ш або ІМ, яку додатково описано в даному документі, де всі з Кб, К8, К10 і К11 є відмінними від водню, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, які додатково описано в даному документі, де щонайменше один з К5, Кб і К7 є відмінним від водню, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, які додатково описано в даному документі, де щонайменше один з Кб і К7 є відмінним від водню, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Інший варіант здійснення стосується сполук зі структурою з формулою І, яку додатково описано в даному документі, де щонайменше один з Кб і К5 є відмінним від водню, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом КІ10 і щонайменше один з К5, Кб і 27 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом Кб і К10 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом Кб, К10 і щонайменше один з К8 і К11 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом всі з Кб,
К8 і К11 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом (а) щонайменше один з КБ, Кб і К7, якщо К7 присутній, і (5) щонайменше один з К8, К10 і К11 є відмінними від водню.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом всі з Кб, 60 К7, якщо присутній, К8, К10 і К11 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи,
яку додатково визначено в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом КА являє собою водень, і всі з Кб, К8, К10 ії К11 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом всі з К4,
Р5 і К9У являють собою водень, а всі з Кб, К8 і Р10 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом всі з К4,
КБ, КУ і К12, якщо присутній, являють собою водень, а всі з Кб, К8 і К10 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, у сполуках за даним винаходом як КА, так і К12, якщо присутні, являють собою водень, К5 і КУ є незалежно воднем або фтором, і всі з Кб,
К8, К10 і К11 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено у даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом всі з К4,
КБ, КУ і К12, якщо присутній, являють собою водень, а всі з Кб, К8, К10 і К11 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом як КА, так і К12, якщо присутні, являють собою водень, 5 і КУ є незалежно воднем або фтором, і всі з Кб,
К7, К8, МК10 ї КІ11 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено у даному документі.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, в сполуках за даним винаходом всі з К2,
К4, К5, КУ ї К12, якщо присутній, являють собою водень, а всі з Кб, К7, К8, К10 і К11 є відмінними від водню та є незалежно вибраними з групи, яку додатково визначено в даному документі.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, Ії, Ш або ІМ, де як КА, так і К5 являють собою водень, Кб являє собою хлор або бром, ХЗ3 являє собою СМ12, як 8, так і К11 вибрані з галогену, переважно фтору й метоксі, К10 вибраний з групи, що складається з фтору,
Зо хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, азидо, ацетилу, етинілу, дифторетоксі, трифторетоксі й трифторметилу, та як КО, так і К12 являють собою водень.
Інший особливо переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, ІІ, Па, ППБ, Пс, ПІ або ІМ, яку додатково описано в даному документі, де К8 і КУ разом з кільцем, до якого вони приєднані, утворюють 2,1,3 бензотіадіазол, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі.
Згідно з одним аспектом цього варіанту здійснення, всі з К10, К11 і К12 являють собою водень.
Інший особливо переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, ІІ, Па, ПБ, Пс, ПІ або ІМ, яку додатково описано в даному документі, де К1ТО і КУ разом з кільцем, до якого вони приєднані, утворюють 2,1,3 бензотіадіазол, а інші замісники є такими, як розкрито в даному документі. Згідно з одним аспектом цього варіанту здійснення, як К10, так і К11 являють собою водень, і К12 являє собою водень, фтор або хлор.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, Па, П-2а, Пе, П-2е, ПЕ 1-21, По, 1-29, ШІ, ПІ-2, Ша, Ш-г2га, ШЬ, Ш-2р, Шс, П-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ,
Ма, МІБ, міс, Мід, Міє, МІГ або Мід і містять щонайменше один ізотоп "ЗЕ, переважно в положенні атома фтору, яке зазначено в одній зі розкритих у даному документі сполук. Як необмежувальний приклад, у сполуці б-хлор-М-(2-фтор-4-(пентафторсульфаніл)феніл|-1 Н- піроло|(2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду, розкритій в даному документі, щонайменше один з шести фторів може бути представлений придатною кількістю ізотопу "ЗЕ або може містити її. Як інший приклад, фтор у сполуці 7-бром-6б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-б-метоксипіридін-2-іл|-1 Н- індол-З-сульфонамід може бути представлений кількістю "ЕЕ, яку можна виміряти за допомогою
РЕТ-обладнання, або може включати таку кількість. Це стосується також інших фторвмісних сполук, описаних у даному документі. Ці "ЗЕ-вмісні сполуки переважно можна застосовувати як мічені засоби для РЕТ.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, Па, П-2а, Пе, П-2е, ПЕ 1-21, По, 1-29, ШІ, ПІ-2, Ша, Ш-г2га, ШЬ, Ш-2р, Шс, П-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ,
Міаа, МІБ, міс, МІа, Міе, МІГ або Мід і містять щонайменше один ізотоп "С переважно в положенні бо атому вуглецю, яке визначено в даному документі. Ці ""С-вмісні сполуки переважно можна застосовувати як мічені засоби для РЕТ.
Інший переважний варіант здійснення стосується сполук за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру з формулою І, 1-2, ІЇ, 1-2, Па, ІІ-г2а, ПЬ, П-2Б, Пс, 1І- 2с, Па, П-2а, Пе, П-2е, ПЕ 11-21, По, 1-29, ШІ, ПІ-2, Ша, Ш-г2га, ШЬ, Ш-2р, Шс, П-2с, ІМ, ІМ-2, М, М-2, МІ,
Міа, МІБ, Міс, МІд, Ме, МІГ або Мід і містять щонайменше один ізотоп "29І, 125| або "71| переважно в положенні атому йоду, яке визначено в даному документі. Як необмежувальний приклад, у сполуці М-(4-ціанофеніл)-5-йод-1Н-піроло|2,3-5Б|Іпіридин-3-сульфонамід, розкритій в даному документі, йод може бути представлений ізотопом "ЗІ, 125| або 7311. Це стосується також інших йодвмісних сполук, описаних у даному документі. Ці сполуки, що містять 7281, 125| або "1, переважно можна застосовувати як мічені засоби для 5РЕСТ.
Один варіант здійснення стосується будь-якої однієї зі сполук за даним винаходом, яка конкретно розкрита в даному документі.
Переважний варіант здійснення стосується сполуки, вибраної з переліку наступних сполук: б-хлор-М-(4-етинілфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-ціанопіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; 7-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(метилсульфініл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ-фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-йод-З-метилпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,5-дифторфеніл)-б-метил-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-(тетрагідрофуран-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(піридин-3-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-піролої|3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; б-ціано-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(7-ціано-2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-7-бром-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-(піридин-2-ілметокси)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3-фтор-5-метилпіридин-2-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
Зо М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-(3-гідроксипроп-1-ен-2-іл)-1Н-піроло|2,3-В|піридин-3- сульфонаміду; б-хлор-М-(7-фтор-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,5-дифторфеніл)-6-(метилсульфоніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-(2-метоксіетоксі)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-1 Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-(1 Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-іл|Іфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-5-йод-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4,6-дихлорпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,3-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2-фтор-4-йодфеніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)-6-метил-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-хлорфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; 5Б-бром-М-(4-ціанофеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1 Н-піроло|З3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду;
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-1 Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-"(ціанометил)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-піроло|З3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; б-бром-М-І(З,б-дифтор-5-(З-метоксипропіл)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-бром-3,6-дифторпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6б-хлор-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(З-метоксипропіл)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; 5Б-бром-6-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; бо б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду;
М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1 Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; 7-бром-6-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-1 Н-піроло|3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-етил-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-15-КЕ)-2-етоксієтеніл|-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; етил 3-(6-((6б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфоніл|аміно)-2,5-дифторпіридин-3-іл)/пропеноату; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-«трифторметил)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(3,6-дифтор-5-(1 Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-іл|піридин-2-іл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл|-1-бензотіофен-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-бром-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(2,2-дифторетокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; етил-(2Е)-3-(6-1(б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфоніл|аміно)-2,5-дифторпіридин-3-іл)проп-2- еноату;
М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-1 Н-бензо|д|ііндол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-8-(дифторметил)-1 Н-піролоїЇЗ3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-йодфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-1 Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду;
М-(4-«(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-піроло|З3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-«трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
Зо б-хлор-М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензоселенадіазол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-«трифторметил)феніл|-1 Н-піроло/2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-(1 Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-іл|піридин-2-іл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(2-етоксіетил)-3,6-дифторпіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ-фтор-5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-«трифторметил)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; 7-бром-6-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(2-фтор-4-йодфеніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(5-бром-6-фтор-3-метоксипіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-йодфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(ціанометил)-6-фтор-З3-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-7-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; 6б-бром-М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2-фтор-5-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; б-азидо-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-б-метоксипіридин-2-ілІ|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(2-фторетокси)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6-фтор-1-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; бо М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-5Н-(И1,3|діоксоло|4,5-Ціндол-7-сульфонаміду;
б6-бром-М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-6-(дифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(4-хлор-2-фторфеніл)-1Н-піроло|2,3-5|піридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(2,2-дифторетоксі)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(4-ціанофеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-бром-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(пропан-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6б-метокси-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-етеніл-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-(метилсульфініл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-хлор-1-бензофуран-3-сульфонаміду;
М-(4-«(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-6-(метилсульфініл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-8-гідрокси-1 Н-піроло|З3,2-Нп|хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-ціано-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-(2-ціаноетил)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-піроло|3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(ціанометил)-2-фторфенілі|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|д|ііндол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-піроло|3,2-пІхінолін-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(трифторметил)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-1 Н-піроло|З3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду;
М-(4-бром-2-фторфеніл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-7-метил-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-5-(дифторметокси)-2-фторфеніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)-б-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; 5-бром-6-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б6-(бензилокси)-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-бензо|дІіндол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(дифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; 7-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6б-метоксипіридин-2-іл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-(пентафтор-лямбда-6--сульфаніл)феніл|-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3- сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-1 Н-бензо|дІіндол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-1 Н-піроло|3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-5,7-дифтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-"(ціанометил)-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл|-6-нітро-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-«трифторметил)феніл|-1 Н-піроло/2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-1-бензофуран-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-ціано-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(метилсульфініл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(пропан-2-іл)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-бензофуран-3-сульфонаміду; 7-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(метилсульфаніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-хлор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-15-К(дифторметокси)метил|-З3-фторпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; 6-(бензилокси)-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; бо б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-іл)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-6б-циклопропіл-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-5-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; 7-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6-фтор-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; етил-2-(6-((6б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфоніл|іаміно)-2,5-дифторпіридин-3- іл)уциклопропанкарбоксилату;
М-(2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1 Н-піроло/2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2-фторфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)-1 Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-бензотіофен-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-1-бензотіофен-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-бром-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-бром-М-(4-ціанофеніл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2,6-дифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(5-бром-3-фторпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-5-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1 Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду;
М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-піролої|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду;
М-(4-бром-2-фторфеніл)-6-метил-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-4-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-метокси-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-сульфонаміду; б-ціано-М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(метилсульфініл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
Зо б-хлор-М-(6-фтор-2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-6б-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-6-(дифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(тіофен-3-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-азидо-2-фторфеніл)-6б-хлор-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-«трифторметокси)феніл|-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-йодфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(5-бром-6-хлорпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-бром-3-метоксипіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(З-метокси-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1-бензотіофен-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(метилсульфоніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-5-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2-фтор-4-йодфеніл)-5Н-ГП1,3|діоксоло|4,5-Ціндол-7-сульфонаміду;
М-(4-«(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2-фтор-4-«трифторметил)феніл|-б-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-(пентафтор-лямбда-6--сульфаніл)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1 Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(2-фтор-4-йодфеніл)-6-(метилсульфоніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(7-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-іл)-7-«трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-«трифторметокси)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1-бензофуран-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метилпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-бензо|д|індол-З- сульфонаміду; бо б-бром-М-(4-етинілфеніл)-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-(фторметил)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3-фтор-5-метилпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-метил-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|дііндол-3-сульфонаміду; 5-бром-6-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду; б6-бром-М-(2-хлор-3-фторфеніл)-1Н-піроло|2,3-5|піридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-азидо-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-(метилсульфоніл)-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(проп-1-ен-2-іл)піридин-2-ілІ|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-1Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифеніл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; б-хлор-7-(дифторметокси)-ІМ-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-(метилсульфоніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(2,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)-6-бром-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-аміно-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-ілІ|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-аміно-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-ілІ|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; 6-(бензилсульфініл)-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
Зо б-хлор-М-(3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-метилфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-бром-2-фторфеніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-6-(метилсульфоніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,4,5-трифторфеніл)-1 Н-піролої|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-йодпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(циклопропілметоксі)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-б-метокси-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-сульфонаміду; б-фтор-М-(2-фтор-4-йодфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлорпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2-метоксифеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-7-«трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(піридин-3-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-5-йод-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-7-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(2,4,5-трифторфеніл)-1 Н-бензо|дІіндол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6-метокси-2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-хлор-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-6б-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(2-метоксіетокси)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(циклопропілметокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ацетил-2-фторфеніл)-6б-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-3-метоксифеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6-ціано-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-2-фтор-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду; бо М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-2-фтор-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-феніл-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)-6-хлор-1 Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1-бензотіофен-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-нітрофеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-6-(метилсульфініл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-(метилсульфоніл)-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-5-йод-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6-фтор-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3- сульфонаміду; б-хлор-М-(5-фтор-1,3-бензотіазол-б-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(7-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-піролоЇ2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(тіофен-3-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,4-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(3З-гідроксипропіл)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-фтор-1,1-діоксидо-2,З-дигідро-1-бензотіофен-б-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-6--(метилсульфоніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(2,4-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,5-дихлорпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6б-фтор-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-бром-3-метоксипіридин-2-іл)-6-хлор-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-ціано-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1-бензофуран-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1-бензофуран-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1-бензофуран-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
Зо б-хлор-М-(2-ціано-5-фторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,5-диметоксипіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(дифторметокси)-3,6-дифторпіридин-2-ілІ|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1,6,7,6-тетрагідроциклопента|діндол-3-сульфонаміду; 7-бром-6-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-6-«"трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-метил-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензоселенадіазол-5-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-6-метил-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-піролоЇ2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; 7-бром-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(2,5-дифтор-4-метилфеніл)-6-(метилсульфініл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-фтор-М-(6б-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-циклопропіл-1 Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-б-хлор-7-(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-3-фторфеніл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|д|ііндол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(4-ціанофеніл)-5-метил-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-4,6-дифтор-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-3-метилфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; 60 М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|дІіндол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метилпіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; 7-хлор-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(піридин-2-ілметоксі)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-8-(дифторметил)-1 Н-піролоїЇЗ3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-5Н-ГП1,З|діоксоло|4,5-Ціндол-7-сульфонаміду;
М-(5-бром-4-хлор-2-фторфеніл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-фенокси-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-фенокси-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-І4-(2,2-дифторетокси)-2-фторфенілі|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-5Н-/1,3|діоксоло|4,5-ПЦіндол-7-сульфонаміду;
М-(4-бром-2-фтор-5-метилфеніл)-6-хлор-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-(окцетан-3-іл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(піридин-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(7-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,5-дифторфеніл)-5-йод-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-хлор-3-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-4,6-дифтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-8-гідрокси-1 Н-піроло|З3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(тетрагідрофуран-2-ілметоксі)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-6--(метилсульфоніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; 6-(5-хлортіофен-2-іл)-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,2,7-трифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-7-метокси-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2-фтор-5-метилфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-етинілфеніл)-6--(метилсульфоніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду.
Сполуки за даним винаходом можна отримати згідно зі способами, які розкриті в експериментальному розділі даної заявки.
Терапевтичне й діагностичне застосування
Згідно з одним аспектом, даний винахід стосується будь-якої з описаних у даному документі сполук для застосування у терапії або діагностиці, зокрема в терапії тварин, найбільш переважно людей.
Через їх ОРК17-модулюючі властивості сполуки за даним винаходом можна застосовувати як лікарські засоби й можна застосовувати для лікування й/або попередження різних захворювань ЦНС.
Отже, один варіант здійснення даного розкриття являє собою описану в даному документі сполуку для застосування як ліків, зокрема для застосування як ліків для лікування й/або попередження СРЕ17-пов'язаного захворювання, тобто захворювання, яке пов'язане з дисфункцією сигнальної системи РК17, такою як, наприклад, надекспресія й/або надактивність рецепторів СРК17. Без бажання пов'язуватися з будь-якою теорією, активність
СРКІ7 може бути збільшена, розширена або іншим чином змінена в певних тканинах, наприклад, в олігодендроцитарних клітинах-попередниках (ОРС), або під час дозрівання олігодендроцитів, потенційно через активацію ендогенних стимулів, таких як, наприклад, фактори запалення. Це може запобігти диференціації олігодендроцитів і ефективній мієлінізації, а отже сприяє виникненню або подальшому розвитку пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання (див. Спеп еї аі!., вище). Отже, негативні модулятори ОРК17 можуть стимулювати мієлінізацію шляхом зменшення або відключення активності СРК17 і підтримки дозрівання ОРС у мієліноутворюючих олігодендроцитах (див., наприклад, 5ітоп еї аї., вище).
Згідно з одним переважним аспектом, даний винахід стосується будь-якої з описаних у даному документі сполук для застосування в терапії або діагностиці, для застосування в попередженні або лікуванні порушення або синдрому, вибраного з і/або пов'язаного з порушенням мієлінізації, зокрема центральної нервової системи.
Порушення мієлінізації можна класифікувати за трьома великими категоріями: - демієлінізаційне порушення, де мієлін спочатку нормальний, але руйнується або деградує з певних причин, - дисмієлінізаційне порушення, де сформований мієлін є ненормальним («І бо дисфункціональним (наприклад, через мутації що впливають на структуру мієліну) і може вироджуватися, і - гіпомієлінізаційне порушення, яке характеризується аномально низькими кількостями мієліну.
Прикладом дисмієлінізаційного порушення є метахроматична лейкодистрофія.
Прикладом гіпомієлінізаційних порушень є хвороба Пеліцеуса - Мерцбахера.
Демієлінізаційне порушення характеризується втратою мієліну навколо аксонів внаслідок пошкодження або деградації функціонуючого мієліну. Причини деградації можуть складатися з багатьох факторів, і в їх основі можуть бути, наприклад, запальні й/або автоїмунні процеси (наприклад, розсіяний склероз), інфекції (наприклад, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, спричинена паповавірусом), метаболічні розлади (наприклад, центральний мієліноліз), токсичні або механічні травматичні й ішемічні стани. Демієлінізаційні порушення можуть відбуватися в центральних і периферичних тканинах.
Нейродегенеративні порушення останнім часом щільно пов'язують з втратою мієлінізації.
Вважають, що збережена функціональність олігодендроглії та мієліну є вирішальною передумовою для попередження дегенерації аксонів і нейронів (див., наприклад, ЕШе еї аї., вище). Отже, негативні модулятори ЗРК17 можуть являти собою чудовий варіант лікування будь-яких демієлінізаційних порушень, включаючи без обмеження нейродегенеративні захворювання, пов'язані з демієлінізацією й/або ураженою мієлінізацією, такі як, наприклад,
АЇ 5, М5А, хвороба Альцгеймера, хвороба Гентінгтона або хвороба Паркінсона.
Згідно з особливо переважним аспектом, сполуки за даним винаходом можна, отже, застосовувати в попередженні й/(або лікуванні периферичного або центрального порушення мієлінізації, переважно демієлінізаційного порушення й особливо переважно демієлінізаційного порушення центральної нервової системи. Згідно з одним аспектом, сполуки за даним винаходом застосовують в лікуванні, й/або попередженні, й/або діагностиці порушення мієлінізації, переважно демієлінізаційного порушення, шляхом перорального введення.
Прикладами таких порушень мієлінізації, які підлягають лікуванню й/або попередженню розкритими даним винаходом сполуками, є, зокрема, - розсіяний склероз (М5), включаючи різні його підформи, - оптикомієліт (також відомий як хвороба Девіка),
Зо - хронічний рецидивуючий запальний оптичний неврит, гострий дисемінований енцефаломієліт, - гострий геморагічний лейкоенцефаліт (АНІ), - перивентрикулярна лейкомаляція - демієлінізація внаслідок вірусної інфекції, наприклад ВІЧ, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, - мієлопатії, такі як, наприклад, сухотка спинного мозку (сифілітична мієлопатія) - центральний понтинний і екстрапонтинний мієліноліз, - демієлінізація внаслідок травматичного пошкодження тканини головного мозку, включаючи демієлінізацію, спричинену стисненням, наприклад, пухлинами, - демієлінізація у відповідь на гіпоксію, інсульт або ішемію або інші серцево-судинні захворювання, - демієлінізація внаслідок впливу діоксиду вуглецю, ціаніду або інших токсинів для ЦНС, - хвороба Шильдера, - концентричний склероз Бало, - перинатальна енцефалопатія, - нейродегенеративні захворювання, включаючи, зокрема, о аміотрофічний бічний склероз (АЇ 5), о хворобу Альцгеймера (АБ), о множинну системну атрофію, о хворобу Паркінсона, о спинномозкову атаксію (ЗСА), також відому як спинномозкова атрофія, о хворобу Гентінгтона, - психічні розлади, такі як шизофренія та біполярний розлад (див., наприклад, Рієїдв5,
Тгепаз Мешцговсі 31, 2008, 361; ТКаснем еї аї., І апсеї 362, 2003, 798), - захворювання, пов'язані з порушенням периферичної мієлінізації, такі як лейкодистрофії, периферичні демієлінізуючі нейропатії, синдром Дежерина - Соттаса або хвороба Шарко - Марі - Тута.
Крім того, сполуки за даним винаходом можна застосовувати для лікування або попередження дисфункції тканин, де експресується ОРК17, наприклад, серця або нирки, бо включаючи без обмежень лікування або попередження ішемічних розладів нирок і серця.
Лікування або попередження захворювання ЦНС, такого як, зокрема, пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання, переважно демієлінізаційне захворювання, також включає лікування ознак і симптомів, пов'язаних з таким захворюванням. Проте, сполуки за даним винаходом також можна застосовувати для лікування порушення або синдрому, пов'язаного з пошкодженням тканини головного мозку, цереброваскулярного порушення й певних нейродегенеративних захворювань, що лежать в основі демієлінізаційного порушення або пов'язані з ним.
Згідно з одним варіантом здійснення, застосування сполук за даним винаходом для лікування й/(або попередження М5 також включає лікування й/або попередження ознак і симптомів, пов'язаних з М5, таких як негативні ефекти на зорові нерви (втрата зору, подвоєння зору), дорсальні колонки (втрата відчуття), кортикоспінальний тракт (спастична слабкість), мозочкові шляхи (порушення координації, дизартрія, запаморочення, когнітивні порушення), медіальний поздовжній пучок (подвоєння під час погляду вбік), спинномозковий тракт (оніміння або біль), м'язова слабкість (порушення ковтання, контроль сечового міхура або кишківника, спазми) або психологічні наслідки, пов'язані з основним захворюванням, такі як депресія, тривога або інші розлади настрою, загальна слабкість або безсоння.
Отже, сполуки за даним винаходом призначені для застосування в лікуванні ознак і симптомів пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання, такого як розсіяний склероз, де такі ознаки й симптоми включають без обмеження групу, що складається з втрати зору, порушення зору, подвоєння, втрати або порушення відчуття, слабкості, наприклад спастичної слабкості, моторної координації, запаморочення, когнітивних порушень, оніміння обличчя, болю обличчя, порушення ковтання, порушення мовлення, порушення контролю сечового міхура й/або кишківника, спазмів, депресії, тривоги, розладів настрою, безсоння й втоми.
Згідно з одним переважним варіантом здійснення, сполуки за даним винаходом призначені для застосування в лікуванні розсіяного склерозу. М5 являє собою гетерогенне захворювання, пов'язане з порушенням мієлінізації, та може проявлятися в різних формах і стадіях, включаючи без обмеження рецидивуючий-ремітуючий Ме, вторинний прогресуючий М5, первинний прогресуючий М5, прогресуючий рецидивуючий М5, кожен з яких залежить від активності та прогресування захворювання.
Зо Згідно з іншим аспектом, сполуку за даним винаходом можна застосовувати для попередження й лікування травми спинного мозку, перинатальної енцефалопатії, інсульту, ішемії чи цереброваскулярного порушення або для прискорення відновлення після цих подій.
Згідно з одним аспектом, даний винахід стосується способу попередження й/або лікування синдрому або розладу, пов'язаного з порушенням мієлінізації або з порушенням чи синдромом, пов'язаним з пошкодженням тканини головного мозку, який передбачає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, яка описана в даному документі.
Пацієнтом, який потребує такого лікування, може бути будь-який пацієнт, який зазнав пошкодження тканин головного мозку, наприклад, через механічну, хімічну, вірусну або іншу травму.
Згідно з одним аспектом, даний винахід стосується способу попередження й/або лікування синдрому або розладу, пов'язаного з порушенням мієлінізації, переважно з демієлінізаційним порушенням, чи з порушенням або синдромом, пов'язаним з інсультом або іншою ішемією головного мозку, який передбачає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, яка описана в даному описі. Пацієнтом, який цього потребує, може бути будь-який пацієнт, який нещодавно переніс церебральну ішемію/інсульт, який, можливо, був викликаний, наприклад, оклюзією церебральної артерії, або емболом, або місцевим тромбозом.
Згідно з одним аспектом, сполуки за даним винаходом призначені для застосування в лікуванні або попередженні оптикомієліту (також відомого як хвороба Девіка або синдром
Девіка).
Оптикомієліт являє собою гетерогенне порушення, що характеризується запаленням і демієлінізацією зорового нерва й спинного мозку. З М5 схожі багато пов'язаних симптомів, і до них належать м'язова слабкість, зокрема кінцівок, зниження відчуття та втрата контролю сечового міхура.
Згідно з одним аспектом, сполуки за даним винаходом призначені для застосування в попередженні й/або лікуванні АЇ5. АЇ5 останнім часом пов'язують з дегенерацією олігодендроцитів і підвищеною демієлінізацією, що свідчить про те, що АЇ5 є цільовим захворюванням для негативних модуляторів ЗРК17 (Капу еї аїЇ,, вище; Ештадайі еї аїЇ.,
Мешигорпаптасоїіоду 104, 2016, 82). 60 Згідно з одним аспектом, сполуки за даним винаходом призначені для застосування в попередженні й/або лікуванні хвороби Гентінггона. Те, що хвороба Гентінгтона пов'язана з ураженої мієлінізацію, добре описано (Вагігокізв єї аіІ., вище; Ниапо еї аї., Мешигоп 85, 2015, 1212).
Згідно з одним аспектом, сполуки за даним винаходом призначені для застосування в попередженні й/або лікування множинної системної атрофії. Останнім часом М5А щільно пов'язують з демелінізацією (ЕШе, вище, ейПпдег, вище), що свідчить про можливість застосування стратегій ремієлінізації для лікування або попередження М5А.
Згідно з одним аспектом, сполуки за даним винаходом призначені для застосування в попередженні й/або лікуванні хвороби Альцгеймера. Останнім часом з'являються результати спостережень, що АЮ пов'язаний з підвищеною клітинною загибеллю олігодендроноцитів і фокальною демієлінізацію, і це є патологічним процесом під час АЮ (Міїем/ еї аї., Асіа
Мепгораїної 119, 2010, 567).
Один аспект даного винаходу стосується способу лікування будь-якого з описаних у даному документі захворювань або розладів, зокрема пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання, такого як М5, оптикомієліт, АЇ 5 або інші, шляхом уведення суб'єкту, який цього потребує, в тому числі пацієнту-людині, терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом.
Останнім часом ОРК17 також пов'язують зі засвоюванням їжі, контролем за інсуліном і ожирінням. Згідно з різними звітами, негативні модулятори СОРК17 можуть бути корисними для контролю засвоювання їжі та для лікування ожиріння (див., наприклад, Кеп еї аї., Оіабеїез 64, 2015; 3670). Отже, один варіант здійснення даного винаходу стосується застосування сполук за даним винаходом для попередження й/або лікування ожиріння та способів лікування ожиріння.
Лікування за даним винаходом може передбачати введення однієї з описаних у даному документі сполук як "незалежного" засобу для лікування захворювання ЦНеС, зокрема пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання або такого порушення, як М5 або АЇ5.
Альтернативно, розкриту в даному документі сполуку можна вводити разом з іншими придатними лікарськими засобами в комбінованій терапії.
У необмежувальному прикладі сполуку за даним винаходом об'єднують з іншим лікарським препаратом для лікування пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання, такого як М5, причому інший лікарський препарат має інший механізм дії, наприклад, протизапальним
Зо лікарським засобом. Аналогічно, сполуку за даним винаходом можна комбінувати з анальгетичним лікарським засобом, якщо необхідно лікувати болісні мієлінізаційні патологічні стани. Також сполуку за даним розкриттям можна застосовувати в комбінації з антидепресантом для сумісного лікування психологічних ефектів, пов'язаних з основним захворюванням, що підлягає лікуванню.
У комбінованих терапіях дві або більше активних речовини можуть бути представлені в одному складі або як "набір компонентів", тобто в окремих галенових одиницях, які підлягають застосуванню в комбінації. Крім того, дві або більше активних речовин, включаючи сполуки за даним винаходом, можна вводити пацієнту одночасно або послідовно, наприклад, в інтервальній терапії. Додатковий лікарський засіб можна вводити тим самим способом або іншим способом введення. Наприклад, модулятор СОРК17 за даним винаходом можна вводити перорально, тоді як другий лікарський препарат можна вводити шляхом підшкірної ін'єкції.
Другий лікарський препарат для лікування М5 можна вибрати, наприклад, з кортикостероїдів (наприклад, преднізону, декламетазону), далфампридину, інтерферону бета-1а, інтерферону бета-15, глатирамеру ацетату, пегінтерферону бета-їа, даклізумабу, терифлуноміду, фінголімоду сипонімоду, диметилфумарату, алемтузумабу, мітоксантрону, окрелізумабу, наталізумабу та їх біоеквівалентів або біоаналогів.
Згідно з одним аспектом, сполуки за даним винаходом можна застосовувати для діагностики й/або контролю пов'язаного з ОРК17 захворювання, як додатково описано в даному документі, зокрема, пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання, яке розкрито в даному документі, переважно в діагностиці й контролі розсіяного склерозу.
Згідно з одним аспектом, сполуки за даним винаходом можна застосовувати для діагностики й/"або контролю експресії, розподілу й/або активації рецептора СРК17 або іп мімо, наприклад, безпосередньо у суб'єкта, наприклад, з використанням методів молекулярної візуалізації, або іп міго, наприклад, шляхом дослідження будь-яких зразків, таких як рідини тіла або тканини, що взяті в суб'єкта. Будь-яке таке визначення активності, експресії й/або розподілу ОРК17 можна застосовувати для прогнозування, діагностики й/або контролю (а) стану й прогресування
СРА17-пов'язаного захворювання, яке описано в даному документі, зокрема пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання, включаючи без обмеження, наприклад, розсіяний склероз, та/або (Б) ефективності, й/або застосовності, й/або належного дозування засобу для бо лікування, пов'язаного з будь-яким таким сРК17-пов'язаним захворюванням.
Згідно з одним аспектом, сполуки за даним винаходом можна застосовувати як мічені засоби для РЕТ або 5РЕСТ, як додатково розкрито в даному описі, для проведення діагностики іп омімо і/або контролю захворювання. У такий спосіб експресію, активацію й/або розподіл рецептора ОРК17 можна безпосередньо вимірювати у суб'єкта, наприклад, шляхом візуалізації пацієнта-людини після введення міченого засобу для РЕТ або СРЕСТ ОРКІ17 за даним винаходом. Це може полегшити правильну діагностику захворювання, допомогти визначити відповідні варіанти лікування, й/або їх можна застосовувати для контролю прогресування захворювання й/або для контролю або прогнозування успішності медичного втручання, включаючи вибір та належне введення й/або дозування терапевтичного лікарського засобу.
Отже, один варіант здійснення даного винаходу являє собою застосування міченого засобу для РЕТ або 5РЕСТ за даним винаходом у діагностично ефективній кількості для діагностики аРА17-пов'язаного порушення, переважно пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання, включаючи без обмеження М5.
Один варіант здійснення даного винаходу стосується способу діагностики СРК17- пов'язаного порушення, переважно порушення мієлінізації включаючи без обмеження М5, причому зазначений спосіб передбачає стадії (а) введення міченого засобу для РЕТ або 5РЕСТ за даним винаходом у діагностично ефективній кількості суб'єкту, (р) визначення кількості й/або розподілу ОРК17 у суб'єкта за його зв'язуванням з міченим засобом для РЕТ або 5РЕСТ і (с) порівняння результатів з результатами порівняльного суб'єкта або групи суб'єктів.
Згідно з одним варіантом здійснення, мічені засоби для РЕТ або 5РЕСТ за даним винаходом можна застосовувати разом з терапевтичним лікарським засобом, тобто як супутній діагностичний засіб, для контролю й/або прогнозування ефективності й/або безпеки зазначеного терапевтичного лікарського засобу у конкретного суб'єкта або для оцінки правильної дози лікарського засобу.
Один варіант здійснення стосується міченого засобу для РЕТ або 5РЕСТ за даним винаходом для застосування як супутній діагностичний засіб разом з терапевтичним лікарським засобом. Терапевтичний лікарський засіб, який необхідно застосовувати з міченим засобом для
РЕТ або 5РЕСТ за даним винаходом, можна вибрати з групи, що складається з (а) неміченої сполуки за даним винаходом, (б) ОРК17-модулюючої сполуки, яка є відмінною від сполук за
Зо даним винаходом, і (с) лікарського засобу для лікування пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання, включаючи без обмеження лікарський засіб для застосування під час лікування розсіяного склерозу, який не являє собою модулятор СОРК17.
Один варіант здійснення стосується набору, що містить (а) як перший компонент, мічений засіб для РЕТ або 5РЕСТ за даним винаходом, зокрема мічений засіб для РЕТ або 5РЕСТ на основі сполуки за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру згідно з будь-якою з формул І, Її, Па, ППБ, Пс, Па, Пе, ПЕ,
І, Ша, ШБ, Шс або ІМ, які додатково визначені в даному документі, або що мають структуру будь-якої зі сполук, розкритих у даному документі, але мають включений щонайменше один радіонуклід, який придатний для РЕТ- або 5РЕСТ-візуалізації, переважно радіонуклід, вибраний зв, 11, 129, 125 і 191, (р) як другий компонент, терапевтичний лікарський засіб, вибраний серед і. сполуки за даним винаходом, включаючи без обмеження сполуки, що мають структуру згідно з будь-якою з формул Ії, ІІ, Ма, МБ, Пс, Па, Пе, ПЕ, 1, Ша, ШІ, Шс або ІМ, які додатково визначені в даному документі, або мають структуру будь-якої з окремих сполук, розкритих у даному документі, та не мають включений радіонуклід, ії. СРА1Т7-модулюючої сполуки, яка є відмінною від сполуки за даним винаходом, яка визначена у (Її), і ії. лікарського засобу для лікування пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання, включаючи без обмеження лікарський засіб для застосування в лікуванні розсіяного склерозу, але такий що не має ОРК17-модулюючої активності.
Альтернативно, сполуки за даним винаходом можна застосовувати в іп міго діагностичному аналізі, наприклад, для дослідження придатної рідини організму суб'єкта, такої як, наприклад, кров, плазма, сеча, слина або цереброспінальна рідина, щодо будь-якого рівня експресії, активності й/або розповсюдження СРК17.
Один варіант здійснення стосується способу лікування СРЕК17-пов'язаного захворювання, зокрема пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання, переважно демієлінізаційного порушення, включаючи без обмеження розсіяний склероз, причому вказаний спосіб передбачає стадії (а) виявлення експресії, активності й/(або розповсюдження рецептора СОРК17, (б) порівняння експресії, активності й/(або розповсюдження рецептора СРКІ17 у вказаного суб'єкта з бо експресією, активністю й/або розповсюдженням рецептора ОРК17 у одного або декількох здорових суб'єктів або у населення, (с) виявлення необхідності медичного лікування або профілактики вказаного суб'єкта через відхилення експресії, активності й/(або розповсюдження
СРКІ17 у вказаного суб'єкта відносно здорових суб'єктів або населення та (4) лікування суб'єкта, що має відхилення експресії, активності й/(або розповсюдження рецептора СРК17, шляхом уведення терапевтичного лікарського засобу вказаному індивідууму, причому такий лікарський засіб є придатним для лікування ОРЕК17-пов'язаних захворювань або порушень, зокрема шляхом уведення модулятора СОРК17, переважно шляхом уведення однієї або декількох сполук за даним винаходом. Згідно з одним варіантом здійснення, виявлення (а) експресії, активності й/або розповсюдження СРКІ17 будуть здійснювати зі застосуванням однієї зі сполук за даним винаходом, зокрема зі застосуванням міченого засобу для РЕТ або 5РЕСТ за даним винаходом, або іп мійго дослідження рідин організму або тканини вказаного суб'єкта зі застосуванням міченого засобу для РЕТ або 5РЕСТ за даним винаходом.
Згідно з одним переважним аспектом, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку, яку описано в даному документі, та фармацевтично прийнятний носій.
Для введення як медичного лікарського засобу дані сполуки можна застосовувати в фармацевтичній композиції що містить сполуку за даним розкриттям і фармацевтично прийнятний носій, який додатково визначено в даному документі. Така фармацевтична композиція може бути адаптована, наприклад, для перорального, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного, назального, ректального, букального або черезшкірного введення та може містити фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини, розчинники, стабілізатори тощо.
Згідно з одним варіантом здійснення, сполуки за даним винаходом можна вводити перорально, наприклад, у формі таблетки, капсули, драже, порошку, грануляту, або в формі рідини, або в напівтвердій формі, включаючи, наприклад, сиропи, суспензії, емульсії або розчини, як необмежувальний приклад.
Наприклад, сполуки за даним винаходом можна розчинити в оліях, пропіленгликолі або інших розчинниках, які зазвичай застосовують для виробництва ін'єкції. Придатні приклади носіїв включають без обмеження фізіологічний розчин, поліеєтиленгліколь, етанол, рослинні олії, ізопропілміристат і т.ї. Сполуки за даним винаходом можна скласти в ін'єкції шляхом
Зо розчинення, суспендування або емульгування у водорозчинному розчиннику, такому як сольовий розчин і 5 95 декстроза, або у водонерозчинному розчиннику, такому як рослинні олії, синтетичні гліцериди жирних кислот, естери вищих жирних кислот і пропіленгликоль. Склади за даним винаходом можуть включати будь-яку з традиційних добавок, таких як розчинник, засоби для придання ізотонічності, суспендувальні засоби, емульгатори, стабілізатори та консерванти.
Таблетка може забезпечувати негайне вивільнення або уповільнене вивільнення сполук за даним винаходом.
Пероральні склади, такі як таблетки, можуть містити без обмеження засоби для уповільненого вивільнення, розпушувачі, наповнювачі, змащувальні речовини, стабілізатори, антиоксиданти, ароматизатори, диспергучі засоби, електроліти, буфери, барвники або консерванти. Придатні допоміжні речовини й склади відомі фахівцям у даній галузі та розкриті в стандартних монографіях, таких як, наприклад, Кетіпдіоп ("Те зсіепсе апа ргасіїсе ої рпаптасу", ГПрріпсой, УМІШатв 8 ММКіп5, 2000).
Необмежувальні приклади розпушувачів включають попередньо желатинований крохмаль, крохмаль гліколят натрію, мікрокристалічну целюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію (СМО-
Ма), зшитий СМО-Ма і низькозаміщену гидроксипропілцелюлозу, а також їх суміші.
Відповідні заповнювачі та зв'язувальні засоби включають без обмеження мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, лактозу (безводну або моногідрат), пресований цукор, крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль або картопляний крохмаль), попередньо желатинований крохмаль, інші види цукру, такі як маніт, мальтит, сорбіт, лактит і сахароза, силіконізовану мікрокристалічну целюлозу, гідрофосфат кальцію, гідрофосфат кальцію дигідрат, дикальційфосфат дигідрат, трикальційфосфат, лактат кальцію або їх суміші.
Змальщувальні речовини, антиадгезиви й/або гліданти включають стеаринову кислоту, стеарат магнію, кальцію стеарат, лаурилсульфат натрію, гідрогенізовану рослинну олію, гідрогенізовану касторову олію, стеарилфумарат натрію, макроголі, дибегенат гліцерину, тальк, кукурудзяний крохмаль, діоксид кремнію тощо, включаючи їх суміші.
Типовими засобами для уповільненого вивільнення є, наприклад, такі, що набухають при контакті з водою, такі як полівінілпіролідон, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, інші етери целюлози, крохмаль, попередньо желатинований крохмаль, поліметакрилат, полівінілацетат, мікрокристалічна целюлоза, декстрани та їх суміші. Іншими засобами для бо уповільненого вивільнення можуть бути такі засоби, які можуть бути включені в функціональне покриття, яке запобігає швидкому розпаду й/(або вивільненню активного інгредієнта з ядра таблетки. Прикладами засобів, які можуть бути використані в функціональному покритті, є, наприклад, акрилові смоли, похідні целюлози, такі як фталат гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілделюлоза або етилцелюлоза, похідні вінілацетату, полівінілпіролідон, полівінілацетат, шелак, метакрилатні полімері або метакрилатні сополімери.
Таблетку можна, наприклад, приготувати шляхом змішування щонайменше однієї сполуки за даним винаходом щонайменше з однією нетоксичною фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, такою як, наприклад, зв'язувальний засіб, наповнювач/розріджувачі, розпушувальні засоби, пластифікатор тощо, і необов'язковим розчинником (водним або неводним) і шляхом подальшої переробки суміші в таблетку способом, що включає без обмеження сухе пресування, сухе гранулювання, вологе гранулювання, сушку розпиленням або екструзію розплаву. На таблетку можна або не наносити покриття, або нанести покриття відомими способами, щоб або замаскувати поганий смак неприємного лікарського засобу, або затримати розпад і всмоктування активного інгредієнта в шлунково-кишковому тракті.
Сполуку за даним винаходом можна також скласти для парентерального введення ін'єкцією, наприклад, болюсною ін'єкцією або інфузією. Композиції для ін'єкції можуть бути представлені вже готовими для застосування та можуть мати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в олійному або водному середовищі для ліків, а також можуть містити допоміжні засоби, такі як суспендуючі, стабілізуючі, консервуючі й/(або диспергуючі засоби. Альтернативно, активний інгредієнт до застосування може мати форму порошку для суспендування в придатному середовищі для ліків, наприклад, стерильній апірогенній воді або сольовому розчині.
Для назального введення або введення інгаляцією сполуки за даним винаходом можна, в цілях зручності, доставляти в формі аерозольного спрея, представленого для упаковок під тиском або небулайзера, з використанням придатного газу-витискувача, наприклад, дихлордифторметану, фтортрихлорметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого придатного газу або суміші газів.
Для офтальмічного введення сполуки для застосування в даному винаходу в цілях зручності можна скласти як мікронізовані суспензії в ізотонічному, рН-скоригованому стерильному сольовому розчині або з консервантом, або без нього, таким як бактерицидний або фунгіцидний
Зо засіб, наприклад, нітрат фенілмеркурію, бензалконію хлорид або хлоргексидину ацетат.
Альтернативно, для офтальмічного введення сполуки можна скласти в мазь, таку як вазелінова.
Для ректального введення сполуки для застосування в даному винаході в цілях зручності можна скласти як супозиторії. Їх можна виготовити шляхом змішування активного компонента з придатною неподразнюючою допоміжною речовиною, яка є твердою за кімнатної температури, але рідкою за ректальної температури й, отже, буде танути в прямій кишці з вивільненням активного компонента. Такі матеріали включають, наприклад, кокосове масло, бджолиний віск і полієтиленгліколі.
Згідно з одним варіантом здійснення, сполуки можна вводити черезшкірно. Такий шлях введення попереджає так званий ефект першого проходження під час перорального введення й, більш того, дозволяє забезпечити більш постійні рівні в плазмі крові, що є окремою перевагою у деяких випадках. Структура черезшкірних форм, таких як мазі або креми чи інші черезшкірні системи, такі як, наприклад, пластир або електрофоретичні прилади, зазвичай є відомими в даній галузі техніки, див., наприклад, Ргаизпії» апа І апдег, Маї ВіоїесппоІоду 2008,
Мої 26.11 р1261; М/О 2001/47503; МО 2009/000262; УМО 99/49852.
Переважний рівень дози сполук за даним винаходом залежить від безлічі факторів, включаючи патологічний стан і масу тіла пацієнта, тяжкість конкретного захворювання, лікарську форму й шлях і період введення, але може бути відповідним чином підібраний фахівцями в даній галузі техніки. Згідно з різними варіантами здійснення, сполуки вводять в кількості від 0,001 до 10 мг/кг маси тіла на добу або від 0,03 до 1 мг/кг маси тіла на добу. Окремі дози можуть становити від приблизно 0,1 до 1000 мг активного інгредієнта на добу, від приблизно 0,2 до 750 мг на добу, від приблизно 0,3 до 500 мг на добу, від 0,5 до 300 мг на добу або від 1 до 100 мг на добу. Дози можна вводити один раз на добу або декілька разів на добу, причому переважно кожна з них поділена на порції.
Інший аспект даного винаходу стосується набору, що містить ліки або фармацевтичну композицію, яка описана в даному документі, та інструкції з їх застосування.
Визначення
Будь-яке згадування сполуки за даним винаходом також включає фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали таких сполук, якщо явно не зазначено інше. "Сполуки за даним винаходом" включають сполуки, згадані й розкриті в загальній формулі І, 1-2, ІІ, Па, ППБ, Пс, 60 Па, Пе, ПЕ 9, 1-2, П-2а, 11-26, П-2с, 1І-2а, П-2е, 1-21, 11-29, ШІ, Ша, ШІ, Шс, ПІ-2, ПІ-г2а, ПІ-2Б, ПІ-2с, ІМ,
ІМ-2, М, М-2, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІд, Міе, МІГ і Мід, а також індивідуальні сполуки, конкретно розкриті в даному описі й/або в експериментальній частині. У будь-якому випадку, коли конкретний замісник визначено щодо "сполук за даним винаходом", слід розуміти, що це стосується лише тих сполук, які несуть відповідний замісник. Наприклад, будь-яке визначення К12 в "сполуках за даним винаходом" звичайно не стосується сполук, де К12 зовсім не існує, як, наприклад, у сполуках з формулою МІ і її відповідною підформулою.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає будь-які солі, які можуть утворювати сполуки за даним винаходом і які є придатними для введення суб'єктам, зокрема суб'єктам- людинам. Такі солі включають без обмеження кислотно-адитивні солі, або утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, або утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)/бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2- етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4- хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло/2.2.2|окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, З-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота й муконова кислота. Інші солі включають 2,2-дихлорацетат, адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, 2-ацетамідобензоат, капроат, капрат, камфорат, цикламат, лаурилсульфат, едизилат, езилат, ізетіонат, форміат, галактарат, гентизат, глуцептат, глюкуронат, оксоглутарат, гіпурат, лактобіонат, нападизилат, ксинафоат, нікотинат, олеат, оротат, оксалат, пальмітат, ембонат, підолат, п-аміносаліцилат, себакат, танат, роданід, ундециленат тощо; або солі, утворені через заміну кислотного протона, присутнього в початковій сполуці, такого як аміак, аргінін, бенетамін, бензатин, кальцій, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, етаноламін, етилендіамін, меглумин, гліцин, гідрабамін, імідазол, лізин, магній, гідроксіетилморфолін, піперазин, калій, еполамін, натрій, троламін, трометамін або цинк.
Даний винахід включає в своєму об'ємі сольвати сполук за даним винаходом. "Сольвати" являють собою кристали, утворені активною сполукою та другим компонентом (розчинником), який у виділеній формі являє собою рідину за кімнатної температури. Такі сольвати можуть бути утворені з традиційними органічними розчинниками, наприклад, вуглеводневими розчинниками, такими як бензол або толуол; хлорованими розчинниками, такими як хлороформ або дихлорметан; спиртовими розчинниками, такими як метанол, етанол або ізопропанол; етеровими розчинниками, такими як діетиловий етер або тетрагідрофуран; або естеровими розчинниками, такими як етилацетат. Альтернативно, сольвати сполук за даним винаходом можуть бути утворені з водою, в такому випадку вони будуть гідратами.
Даний винахід у своєму об'ємі також включає співкристали. Термін "співкристал" використовують для опису ситуації, коли нейтральні молекулярні компоненти присутні в кристалічній сполуці в певному стехіометричному співвідношенні. Одержання фармацевтичних співкристалів дозволяє проводити модифікації кристалічної форми активного фармацевтичного інгредієнта, що, в свою чергу, може змінювати його фізико-хімічні властивості без шкоди для його передбачуваної біологічної активності. Приклади співкристалоутворювачів, які можуть бути присутні в співкристалі з активним фармацевтичним інгредієнтом, включають І -аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, глутарову кислоту, коричну кислоту, мінеральну кислоту, сечовину й нікотинамід.
Даний винахід також включає всі відповідні ізотопні варіанти сполуки за даним винаходом.
Ізотопний варіант сполуки за даним винаходом визначають як той, в якому щонайменше один атом замінений атомом, який має те ж саме атомне число, але атомну масу, відмінну від атомної маси, що зазвичай зустрічається в природі, причому більш розповсюджений(-і) ізотоп(- и) є переважним(-и). Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, сірки, фтору й хлору, такі як відповідно 2Н, ЗН, 70, 7190, 140, 15М, 170, 180), 355, 8 їі 36СІ. Слід розуміти, що для будь-якого ізотопу, який присутній у вимірюваних кількостях у природі, такого як, наприклад, дейтерій, кількість відповідного радіонукліда, яка може бути введена в сполуку за даним винаходом для модулювання її властивостей, буде переважно зростати з його природною поширеністю в 60 природі. Хоча, наприклад, доля дейтерію, яку вводять в дейтеровані сполуки за даним винаходом, зазвичай вище, ніж кількість дейтерію, що природно очікується в зазначеній сполуці.
Деякі ізотопні варіанти за даним винаходом, наприклад, ті, в яких включений радіоактивний ізотоп, такий як ЗН або "С, є придатними в дослідженнях розподілу по тканині лікарських засобів і/або основи. Ізотопи тритію, тобто ЗН, і вуглецю-14, тобто "С, є особливо переважними через їх легкість одержання та виявлення. Крім того, заміщення ізотопами, такими як дейтерій, тобто "Н, може давати певні терапевтичні переваги, що приводять до більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення періоду напіввиведення іп мімо, зменшення потреби дозування, та, отже, може бути переважним у деяких випадках. Ізотопні варіанти сполук за даним винаходом зазвичай можна отримати традиційними процедурами з використанням відповідних ізотопних варіантів відповідних реагентів.
Також частиною даного винаходу є ті сполуки, в яких щонайменше один атом був замінений радіоїзотопом (радіонуклідом) того ж або іншого атома, який можна застосовувати в методиках візуалізації іп мімо, таких як однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (5РЕСТ), позитрон- емісійна томографія (РЕТ), магнітно-резонансна спектроскопія (МАК5) або магнітно-резонансна томографія (МК).
Прикладами таких радіоактивних похідних модулятора СРКІ17, які можна використовувати в
ЗРЕСТ-дослідженнях (такі сполуки в даному описі називають "міченими засобами для 5РЕСТ"), є сполуки, в яких були введені УУТс, "п, 8285, 195706, 129|, 125, 191І, б/ЄЗа, 192Іг або 201ТІ і переважно 123|, Наприклад, для застосування сполук за даним винаходом як мічених засобів для 5РЕСТ в модулятор СРК17, який розкрито в даному документі, можна ввести ізотоп |. Як необмежувальний приклад, для застосування сполуки як міченого засобу для 5РЕСТ в сполуку за даним винаходом можна ввести радіоізотоп, вибраний з 7291, 125| і 191Ії, переважно "2зІ. Згідно з одним варіантом здійснення, мічений засіб для 5РЕСТ за даним винаходом може бути оснований на структурі йодвмісного модулятора СРК17, розкритого в даному документі, де в положення атома йоду був введений один з радіонуклідів 7291, 125| і 1911, переважно 7231,
Відповідно, термін "мічений засіб для 5РЕСТ за даним винаходом" стосується сполук за даним винаходом, у тому числі таких, що мають структуру згідно з будь-якою з формул І, 1-2, ЇЇ,
Па, ПБ, Пс, Па, Пе, ПЕ По, 1-2, П-г2а, 11-25, П-2с, 1І-2а, 11-2е, 11-21, 1-29, ПІ, Ша, ПШБ, Шс, ПІ-2, П-г2а, ПІ- 20, П-2с, ІМ, ІМ-2, М, МУ-2, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІЯ, Міє, МІ ї МІд, які додатково визначені в даному
Зо документі або які іншим чином окремо розкриті в даному документі, де щонайменше один радіоїзотоп був введений в кількості, яка придатна для 5РЕСТ -візуалізації. До нього відносяться без обмеження "Тс, 11 Шп, 82860, 19706, 129|, 125|, 191, 67ЄЗа, 192|К або 201ТІ, і переважно це є 7231.
Прикладами похідних модулятора ОРК17, що можна використовувати в РЕТ-застосуваннях (в даному документі: "мічені засоби для РЕТ"), є сполуки, в які було введено "С, ЗМ, 150, 18Е, 76Вг або 121Ї1. Наприклад, для застосування сполуки як міченого засобу для РЕТ в сполуку за даним винаходом можна ввести ізотоп "ЗЕ в кількості, придатній для РЕТ-візуалізації. Згідно з одним варіантом здійснення, мічений засіб для РЕТ може бути оснований на структурі фторвмісного модулятора СРК17, розкритого в даному документі, де в положення атома фтору був введений відповідний радіонуклід "ЗЕ. Згідно з іншим варіантом здійснення, в сполуку за даним винаходом можна ввести ізотоп "Е замість гідроксигрупи. Це також стосується введення щонайменше одного "С, ЗМ, 150), "6Вг або 724| замість "неміченого" атома відповідно вуглецю, азоту, кисню, брому чи йоду або замість будь-якого іншого атома або групи, які можуть бути знайдені придатними для заміни відповідним радіонуклідом (див., наприклад, Рітіой апа зЗйцйепапа, Спет 5ос Нем 2011, 40, 149).
Відповідно, термін "мічений засіб для РЕТ за даним винаходом" стосується сполук, які описано в даній патентній заявці та які мають структуру згідно з будь-якою зі сполук за даним винаходом, включаючи сполуки з формулою І, 1-2, ПІ, МПа, Пр, Пс, Па, Пе, ПЕ Па, 1-2, 1І-га, 1-25, І- 2с, 1І-2а, П-2е, 1-21, ПІ-2а, ПІ, Ша, ШІ, Шс, ПІ-2, ПІ-2а, ПІ-2Б, ПІ-2с, ІМ, ІМ-2, М, У-2, МІ, Ма, МІБ, Міс, ма, Міє, МІГ ії Мід, які додатково визначені в даному документі або які іншим чином окремо розкриті в даному документі, де щонайменше один радіоіїзотоп був введений в кількості, яка придатна для РЕТ-візуалізації. До нього відносяться без обмеження "С, ЗМ, 7150), "9, "56Вг або 124), і переважно це є "ВЕ.
Сполуки для застосування в МКІ і МК5 переважно являють собою сполуки за даним винаходом, що мають придатну кількість включеного магнітного радіоіїзотопа. До нього відносяться 730, 1Н, 8Б,19Б М, 170), р і 335, де переважними є "Е або 756.
Даний винахід в своєму об'ємі включає проліки сполук за даним винаходом. Загалом, такі проліки будуть функціональними похідними описаних у даному документі сполук, які легко можуть перетворюватися іп мімо, наприклад, ендогенними ферментами в кишківнику або крові, в необхідні ЗРАЕ17-модулюючі сполуки, описані в даному документі. Загальноприйняті процедури 60 для вибору й одержання відповідних похідних проліків описані, наприклад, в Оевідп ої Ргодгидв,
ей. Н. Випаддаага, ЕіІб5еміег, 1985. Наприклад, проліки можуть мати включену відповідну естерну групу, яка буде розщеплюватися ферментами з вивільненням активного антагоніста ОРК17 за даним винаходом.
Залежно від схеми заміщення, сполуки за даним винаходом можуть мати або не мати один або декілька оптичних стереоцентрів і можуть існувати або не існувати у формі різних енантіомерів або діастереомерів. Усі такі енантіомери, діастереомери або інші оптичні ізомери охоплюються об'ємом даного винаходу.
Сполука за даним винаходом може також існувати в різних кристалічних формах, тобто як поліморфи, всі з яких охоплюються даним винаходом.
Сполуки за даним винаходом можуть бути включені до фармацевтичної композиції, яка може також включати фармацевтично прийнятний носій. "Фармацевтично прийнятний носій" означає розріджувач, допоміжний засіб, допоміжну речовину або носій чи інший інгредієнт, з яким вводять сполуку за даним винаходом, і який, як буде зрозуміло фахівцеві в даній галузі техніки, є фармацевтично прийнятним, але сам зазвичай не є біодинамічно активним.
Сполуки за даним винаходом є корисними для попередження й/або лікування певних захворювань або порушень у тварин, зокрема у людей, як описано в даному документі. "Запобігання" або "попередження" стосується зниження ризику набуття захворювання або порушення (тобто примушує принаймні один з клінічних симптомів захворювання не розвиватися в суб'єкта, зокрема в суб'єкта-людини, який може мати захворювання або бути схильним до захворювання, але ще не відчуває або не має прояву симптомів захворювання). "Лікування" або "терапія" будь-якого захворювання або порушення включає, згідно з одним варіантом здійснення, поліпшення захворювання або порушення (тобто купіювання або зменшення розвитку захворювання або, принаймні, зменшення одного з клінічних симптомів захворювання). Згідно з іншим варіантом здійснення, "лікування" або "терапія" означає поліпшення щонайменше одного фізичного параметра, який може бути або може не бути помітний суб'єктом, зокрема суб'єктгом-людиною, але в основі якого є захворювання або порушення, яке підлягає лікуванню, або він пов'язаний з ним. Згідно ще з одним варіантом здійснення, "лікування" або "терапія" означає модуляцію захворювання або порушення або на
Зо фізичному рівні (наприклад, стабілізацію помітного або непомітного симптому), або на фізіологічному рівні (наприклад, стабілізацію фізіологічного параметра), або на обох. Згідно ще з одним варіантом здійснення, "лікування" або "терапія" означає затримку початку або прогресування захворювання або порушення. Відповідно, "лікування" або "терапія" включає будь-яку етіотропну терапію основного захворювання або порушення (тобто модифікацію захворювання), а також будь-яке лікування ознак і симптомів захворювання або порушення (або з модифікацією захворювання, або без неї), а також будь-яке полегшення або послаблення захворювання або порушення або його ознак і симптомів. "Діагностика", "діагнози" або "діагностування" захворювання або порушення включають, згідно з одним варіантом здійснення, ідентифікацію та вимірювання ознак і симптомів, які пов'язані зі зазначеним захворюванням. "Діагностика", "діагнози" або "діагностування" включають без обмеження виявлення й/або вимірювання зменшених в кількості, підвищених в кількості або іншим чином неправильно (наприклад, у часі або місці) експресованих, активованих або розподілених рецепторів СОРЕК17 як індикатора пов'язаного з СОРК17 захворювання або порушення у порівнянні зі здоровими суб'єктами. В одному прикладі для такої діагностики, включаючи діагностику пов'язаного з порушенням мієлінізації захворювання, можна застосовувати ліганди СОРК17 у формі мічений засобів для РЕТ або 5РЕСТ.
Терміни "захворювання" і "порушення" в даному документі використовують в значній мірі взаємозамінно. "Контроль" означає спостереження за захворюванням, патологічним станом або щонайменше одним медичним параметром протягом певного періоду часу. "Контроль" також включає спостереження за ефектами терапевтичного лікарського засобу за допомогою "супутнього лікарського засобу".
Використовуваний у даному документі термін "супутній діагностичний засіб" означає сполуку, яку можна застосовувати разом з терапевтичним лікарським засобом з метою визначення придатності (наприклад, щодо безпеки та ефективності) зазначеного терапевтичного лікарського засобу для конкретного пацієнта. Використання "супутнього діагностичного засобу" може передбачати стадії діагностики та контролю.
Термін "тварина(-и)" і "суб'єкт(-иу" включає людей. Терміни "людина", "пацієнт" і "суб'єкт- людина" використовують у даному документі взаємозамінно. бо Даний винахід також стосується способів лікування захворювання або порушення у тварин,
як більш детально описано в даному описі, зокрема, захворювання або порушення у людини, які передбачають введення сполук за даним винаходом у терапевтично ефективній кількості. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, яка при введенні суб'єкту, зокрема суб'єкту-людині, для лікування захворювання є достатньою для здійснення такого лікування захворювання. "Терапевтично ефективна кількість" може змінюватися в залежності від сполуки, захворювання і його тяжкості, а також патологічного стану, віку, ваги, статі тощо, суб'єкта, зокрема суб'єкта-людини, що підлягає лікуванню. "Діагностично ефективна кількість" означає кількість сполуки, яка при введенні суб'єкту, зокрема людині, для діагностування захворювання є достатньою для здійснення такої діагностики захворювання.
Використовуваний у даному документі термін "розсіяний склероз" означає захворювання, яке класифіковано в Розділі (35 діагностичного коду 2016/7 ІСО-10-СМ.
Термін "порушення мієлінізації" включає демієлінізаційні порушення, дисмієлінізаційні порушення та гіпомієлінізаційні порушення, які додатково описані в даному документі.
Переважним підкласом порушення мієлінізації для лікування або діагностики сполуками за даним винаходом є демієлінізаційні порушення, зокрема центральної нервової системи.
Особливо переважним порушенням мієлінізації для лікування або діагностики сполуками за даним винаходом є розсіяний склероз.
Використовуваний у даному документі термін "модулятори ОРК17" означає сполуки, здатні модулювати активність рецептора ОРК17, зокрема сполуки, які здатні зменшувати активність
СРКІ17. Такі "негативні модулятори СРК17" включають антагоністи ОРК17, які здатні блокувати ефекти агоністів СРК17, а також зворотні агоністи ОРК17, які також здатні інгібувати системно активні рецептори СРК17 або варіанти рецепторів.
Усякий раз, коли зустрічаються числа в нижньому реєстрі після "С", ці числа (будь-то в дужках чи ні) позначають діапазон атомів вуглецю, що входять у відповідну групу, яка зазначена безпосередньо після цих чисел. Наприклад, як "Счі-є", так і "(Сі-б)" відносяться до групи, яка додатково визначена в даному документі та яка містить від 1 до 6 атомів С. "Алкіл" включає насичені аліфатичні нециклічні вуглеводні групи. Вуглеводневий ланцюг може бути або прямим, або розгалуженим. Приклади "алкілу" включають такі з 1-6 атомами
Зо вуглецю ("С:-в-алкіл"), такі з 1-5 атомами вуглецю ("С.:-5-алкіл"), з 1-4 атомами вуглецю ("Сі-4- алкіл") або лише з 1-3 атомами вуглецю ("Сі-з-алкіл"). Цей термін можна проілюструвати такими групами, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, т-аміл тощо. Будь-які числа атомів С в алкілах або інших групах у даному документі можуть бути вказані в дужках або без дужок. "Алкеніл" включає одновалентні аліфатичні нециклічні вуглеводні групи, що містять щонайменше один подвійний зв'язок. Алкеніли можуть бути розгалуженими або прямими.
Приклади "алкенілу" включають такі з 2-3 атомами вуглецю ("Сг2-з-алкеніл") або з 2-6 атомами вуглецю ("Сг-в-алкеніл"). Цей термін можна проілюструвати такими групами, як вініл (етеніл), аліл або бутеніл. Термін "пропеніл" означає алкеніли з трьома ланцюгутворювальними атомами вуглецю та включає лінійні (н-пропенільні), а також розгалужені (ізопропенільні/метилетильні) групи. "Алкініл" включає одновалентні аліфатичні нециклічні вуглеводні групи, що містять щонайменше один потрійний зв'язок. Алкініли можуть бути розгалуженими або прямими.
Приклади "алкінілу" включають такі з 2-6 атомами вуглецю ("Сг-в-алкініл"). Даний термін ілюструється такими групами, як етиніл, пропаргіл і 2-бутиніл. "Алкілоксі" та "алкоксі" використовують у даному документі взаємозамінно (разом алк(іл)оксі), вони включають групу -ОК, де К означає "алкіл", як визначено й додатково проілюстровано в даному документі. Конкретні алк(л)оксигрупи включають, наприклад, метилі(іл)оксі, етил(іл)оксі, н-проп(іл)оксі, ізопроп(іл)оксі, н-бут(ил)оксі, трет-бут(ил)оксі, втор- бут(ил)оксі, ізобут(ил)оксі, н-пент(ил)оксі, 1,2-диметилбут(ил)оксі тощо. "Галоген" включає атоми фтору, хлору, брому та йоду. "Азидо" означає групу -М-МА-АМ. "Ціанометил" означає -СНо-С-М.
Використовуваний у даному документі термін "галогеналкіл" означає "алкіл", який описано в даному документі (і де числа вказують кількості атомів С в алкільній частині), який заміщений одним або декількома галогенами. Типові приклади "галоген(С:-з)алкільних" груп включають без обмеження -СЕз, -ССіз, -СЕСІ», -СНЄСНеСЕ: і -СНоСЕ:».
Термін "фторований" означає групу, де один або декілька воднів заміщені фторами.
Наприклад, відповідно алкільна група або алкоксигрупа, яка є незаміщеною або фторованою, бо являє собою відповідно "фторалкіл" або "фторалк(іл)оксі", які визначено в даному документі.
Аналогічно, фторована алкоксіалкільна група являє собою групи фторалкоксіалкілу та алкоксифторалкілу.
Застосовуваний термін "фторалкіл" означає "алкіл", який описано в даному документі, який є заміщеним одним або декількома атомами фтору. Типові приклади фтор(С:-з)алкільних груп включають без обмеження -СЕз, -«СНаСНЕ:» і -«СНаСЕз. Переважні "фторалкільні" групи є такими, де кінцеві метильні групи заміщені одним або декількома атомами фтору; отже, особливо переважною монофторетильною групою є -«СН2СНоР, особливо переважною дифторетильною групою є група -СНаСНЕ», особливо переважною трифторетильною групою є група -СНеСЕз, особливо переважною монофторпропільною групою є -СНаСН».СН»Е, особливо переважним дифторпропілом є -СНаСН».СНЕ», та особливо переважною трифторпропільною групою є -
СНеНесгЕ.
Термін "моно-, ди- й трифтор", як префікс для хімічних груп, таких як алкіл або алкоксі, являє собою скорочення відповідних фторованих груп. Наприклад, термін "моно-, ди- й трифторетил" означає групи монофторетилу, дифторетилу й трифторетилу.
Використовуваний у даному документі термін "галогеналк(іл)оксі" означає "алк(іл)оксі", який описано в даному документі та який є заміщеним одним або декількома атомами галогену.
Типові приклади галоген(С: -з)алкілоксигруп включають без обмеження -ОСЕз, -ОССІз, -ОСЕСІ» і -
ОСНоСЕ:.
Терміни "фторалкілоксі" або "фторалкоксі"? використовувані в даному документі взаємозамінно, означають "алк(іл)оксі", який описано в даному документі та який є заміщеним одним або декількома атомами фтору. Типові приклади фтор(С:-з)алк(іл)оксигруп включають без обмеження -ОСЕз, -ОСНаСНЕ» і -ОСЕР»СНЕ». Переважна група "монофторетоксі" являє собою групу -ОСН».СНоЕ. Переважний дифторетоксі являє собою групу -ОСН»СНЕ». Переважна група трифторетоксі являє собою групу -ОСНеСЕ:з. Переважна група монофторпропілоксі являє собою групу -ОСНа.СН»СН»Е. Переважна група дифторпропілоксі являє собою групу -
ОоСнНСНеСНЕ», а переважна група трифторпропілоксі являє собою групу -ОСН.СНоСЕ з.
Термін "фторалк(іл)оксіалкіл" або "фторалкоксіалкіл", використовуваний у даному документі взаємозамінно, в даному документі означає групу, що містить алкільну групу, яка є заміщеною алк(іл)уоксигрупою, де кінцева алкоксигрупа є заміщеною одним або декількома атомами фтору.
Типові приклади включають без обмеження -«СНаСНгОСсСЕ:», -«СНгОСЕ2СНз і -СНгОСНЕСНЕ:».
Термін "фторалкілоксіалкілоксі" або "фторалкоксіалкоксі"» використовуваний у даному документі взаємозамінно, в даному документі означає групи, де алкоксигрупа є заміщеною іншою алкоксигрупою, де кінцева алкоксигрупа є заміщеною одним або декількома атомами фтору. Типові приклади включають без обмеження -ОСНгОСНоСЕз, -ОСН»гОСгСН»з і -
ОоСнН.СНгОСсНЕ». "Алкілкарбоніл" означає групу -С(-О0)-алкіл, де алкіл є таким, як визначено в даному документі. Типовими прикладами є Сі-в-алкілкарбоніл, і С:-з-алкілкарбоніл, і, зокрема, ацетил (-
С(-О)СНЗ). "Алк(іл)уоксикарбоніл" означає радикал -С(-0)-О-алкіл, де алкільна група є такою, як визначено в даному документі Типовими прикладами є Сі-в-алкоксикарбоніл, і Сі-з- алкоксикарбоніл, і, зокрема, метоксикарбоніл (-С(-0)ОСН5З). "Алкілсульфініл" означає радикал -5(-0)-алкіл, де алкіл є таким, як визначено в даному документі. Типовим прикладом є Сі-з-алкілсульфініл і, зокрема, метилсульфініл (-5(-0)СНз). "Алкілсульфоніл" означає радикал -5(-0О)»-алкіл, де алкіл є таким, як визначено в даному документі. Типовим прикладом є С.і-з-алкілсульфоніл і, зокрема, метилсульфоніл (-5(-0)2С Нв). "Сіз -алкоксі(Сі-з)алкіл" означає групу -Сі-з-алкіл-О-(Сі-з)алкіл, де алкіл є таким, як визначено в даному документі. "Сі-з-алкоксі(С:-з)алкоксі" означає групу -Сі-з-алкіл-О-(Сі-з)алкіл, де алкіл є таким, як визначено в даному документі.
Використовуваний у даному документі термін "циклоалкіл" означає одновалентну групу, отриману з насиченого вуглеводню, яка може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, які додатково зазначені в даному документі. "Диклоалкіл" складається щонайменше з трьох і до, наприклад, 7 кільцеутворювальних атомів вуглецю ("Сз-7-циклоалкіл") або 6 кільцеутворювальних атомів ("Сз-є-циклоалкіл"). До придатних циклоалкільних груп належать циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Циклоалкіли переважно є моноциклічними, але можуть також включати з'єднані містками біциклічні групи, такі як, наприклад, норборнаніл. Циклоалкільна група може бути кінцевою групою, яка може бути зв'язана, наприклад, з кільцевою системою через метиленову групу або метоксигруппу, і в цьому випадку вона буде відповідно називатися "циклопропілметил" або "циклопропілметоксі". бо Альтернативно, циклопропільна група може бути заміщеною, наприклад, кінцевою алкоксигрупою або алкоксикарбонільною групою, в даному випадку вона називається "алкоксициклопропільна" або "алкоксикарбонілциклопропільна" група. Наприклад, "етоксикарбонілциклопропіл" має структуру СНазСНо-0О-С(-О)-циклопропіл-, тоді як група циклопропілметоксі має структуру циклопропіл-СНе2-О-.
Використовуваний у даному документі термін "Сз-;-циклоалкеніл" означає одновалентні групи з 3-7 атомами вуглецю, отримані з вуглеводню, який включає щонайменше один подвійний зв'язок.
Використовуваний у даному документі термін "гетероциклоалкіл" означає насичене кільце, що містить щонайменше два кільцеутворювальні атоми вуглецю та щонайменше один кільцеутворювальний гетероатом, переважно вибраний з кисню, сірки та азоту, де кожне кільце може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, які описано в даному документі. До відповідних гетероциклоалкільних груп належать оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, діоксоланіл, піролідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, імідазолідиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, оксазепаніл, діазепаніл, тіадіазепаніл і азоканіл. Термін "Сз-7- гетероциклоалкіл" означає сгетероциклоалкіл, що містить від трьох до семи кільцеутворювальних атомів. Гетероциклоалкіли переважно є моноциклічними, але можуть також включати з'єднані містками біциклічні молекули, наприклад, тропаніл.
Використовуваний у даному документі термін "гетероциклоалкеніл" означає кільце, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, щонайменше два кільцеутворювальні атоми вуглецю та щонайменше один кільцеутворювальний гетероатом, переважно вибраний з кисню, сірки й азоту, де кожне кільце може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, які додатково визначено в даному документі До відповідних гетероциклоалкенільних груп належать тіазолініл, ізотіазолініл, імідазолініл, дигідрофураніл, дигідропіраніл і дигідротіопіраніл. Термін "Сз.;-гетероциклоалкеніл" означає гетероциклоалкеніл, що містить від трьох до семи кільцеутворювальних атомів. Гетероциклоалкеніли в даному випадку переважно є моноциклічними.
Використовуваний у даному документі термін "гетероарил" означає одновалентні ароматичні групи, що містять щонайменше п'ять кільцеутворювальних атомів з одного кільця, наприклад, до шести атомів (наприклад, "Св5-є-гетероарил") або декількох конденсованих кілець, наприклад, до 10 кільцеутворювальних атомів (наприклад, "Св5-о-гетероарил"), де один або декілька атомів вуглецю були замінені одним або декількома гетероатомами, переважно вибраними з кисню, сірки й азоту. До відповідних гетероарильних груп належать фурил, бензофурил, тієніл, бензотієніл, тієно|2,3-с|Іпіразоліл, піроліл, індоліл, піроло(2,3-б|Іпіридиніл, піроло|З3,2-с|піридиніл, піроло|3,4-б|Іпіридиніл, піразоліл, піразоло|1,5-а|Іпіридиніл, піразолої|3,4- а|Іпіридиніл, індазоліл, 4,5,6,7-тетрагідроїндазоліл, оксазоліл, бензоксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, бензоксадіазоліл, бензоселенатіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензимідазоліл, імідазо|2,1-б|гіазоліл, імідазо|/1,2-а|Іпіридиніл, імідазо|4,5-б|піридиніл, пуриніл, імідазо|1,2-а|піридиніл, імідазо|1,2-а|піразиніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тіазоліл,
П1,2,4Цгіазоло|1,5-а|-5-піридиніл, бензотіазоліл, тетразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піридазиніл, цинолініл, фталазиніл, піридиніл, хіназолініл, піразиніл, хіноксалініл, птеридиніл і триазиніл. Як зазначено вище, термін "Св5є-гетероарил" означає гетероарил з 5 або 6 кільцеутворювальними атомами, хоча деякі з кільцеутворювальних атомів не є атомами вуглецю, а є гетероатомами.
Використовуваний у даному документі термін "Св-о-гетероцикліл" означає біциклічні групи, що містять від 8 до 10 кільцеутворювальних атомів, причому один або декілька кільцеутворювальних атомів вуглецю були замінені одним або декількома гетероатомами, переважно вибраними з кисню, сірки й азоту, та де одне зі згаданих кілець є ароматичним, а інше Є неароматичним. Придатними С8-10-гетероциклілами є бензодіоксоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотієніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохіноксалін і подібні.
Терміни "Сз-;-циклоалкіл(Сі-в)алкіл" або "Сз--гетероциклоалкіл(Сі-в)алкіл" означають кінцевий відповідно "Сз.-7-циклоалкіл" або "Сз-гетероциклоалкіл", які визначено в даному документі та які приєднані до С.і-в-алкілу, який визначено в даному документі.
Терміни "Сз-;-циклоалкіл(С:і-)алкоксі" або "Сз-гетероциклоалкіл(С:і-)алкоксі" означають кінцевий відповідно "Сз.-7-циклоалкіл" або "Сз-гетероциклоалкіл", які визначено в даному документі та які приєднані до Сі-в-алкоксі, який визначено в даному документі.
Термін "феніл(С-в)-алкіл" означає заміщений фенілом Сі-в-алкіл, який визначено в даному документі. Прикладами є бензил або фенілетил. 60 "Феніл(Сі-в)далкоксі" означає заміщену фенілом групу "С.і-в-алкілоксі". Прикладами груп фенілалкілоксі є фенілетилоксі та, зокрема, бензилоксі.
Терміни "піридил" і "піридиніл" використовують у даному документі взаємозамінно.
Термін "ізоксазол" означає 1,2-оксазол.
Дане розкриття далі проілюстроване наступними необмежувальними пунктами: 1) Сполука, що має структуру згідно з формулою І:
Нет -хВ
КО г 7 да б-- зон ха" Її и та де
Х1 являє собою М або С(К7),
Х2 являє собою МН або 0,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К4 вибраний з водню й фтору,
К5 вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-в-алкілу, С:-є-алкоксі, С:-з-алкілкарбонілу, Сі-з- алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфінілу й Сі-з-алкілсульфонілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів замісником, вибраним з галогену, Сч1-3- алкоксі, Сг2-з-алкінілу, Сг-з-алкенілу, ціано, азидо, гідроксилу, аміно й Сі-з-алкіламіно, або К5 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
Еб вибраний з водню, гідроксі, галогену, ціано, азидо, С:-в-алкілу, Сов-алкенілу, Сг2-в-алкінілу,
Сів-алкоксі, Сз.;-циклоалкілу, Сз-є-циклоалкенілу, Сз.;-гетероциклоалкілу, Сз- гетероциклоалкенілу, фенілу, Св-о-гетероарилу, Св-іо-гетероциклілу, -ОНВХх, -5АХх, -5ОВАХх, 5О»2НХ, -пентафторсульфанілу, МЕукл;, -МВуСОВХх, -МВуСО»Ах, -МАХхСОМАуВ:, -СОВХ, -СО»ВХ, -
СОМКУукК;:, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна, алкоксигрупа, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, циклоалкенільна, фенільна, гетероарильна або гетероциклільна група в
Кб може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, переважно вибраними з галогену, гідроксилу, оксо, ціано, азидо, нітро, С:-в-алкілу, С:-в-алкоксі(С:-з)алкілу,
Сз-;-циклоалкілу, Сз-;-гетероциклоалкілу, фенілу, Сво-оа(переважно Св-в)-гетероарилу, ОКХ, -5ВХ, -
ЗОВхХ, 502Ах, -пентафторсульфанілу, МКук;:, -МАуСОВхХ, -МАуСО»Ах, -СОВХ, -СО»ВХ, -
СОМВуВ?,
Зо де Ех, Ку, Кл і К77 є незалежно вибраними з водню, Сі-в-алкілу, Сз-;7- циклоалкілу, Сз-6- циклоалкенілу, Сз-7-циклоалкіл(С.-в)алкілу, фенілу, феніл(Сі-в)алкілу, Сз-;-гетероциклоалкілу, Сз- 7-гетероциклоалкіл(С:-в)алкілу, Св--гетероарилу або гетероарил(С.-в)алкілу, будь-яка з цих груп може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, або Ку і 27 або Ку і
К77 разом з аміноатомом, до якого вони обидва приєднані, можуть утворювати ароматичний або неароматичний, незаміщений або заміщений Свз-в-гетероцикл, і де К77 є відмінним від водню, або Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і 7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, Сі-з-алкілу, Сз7-циклоалкілу, Сз--циклоалкіл(С:і-з)алкілу, /Сз-7- гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, Сі-з-алкоксі та С:і-з-алкокси(С:-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С-і-з-алкоксі, або Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3- діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу, або
К7 вибраний з Н, галогену, ціано, Сі-в-алкілу, С:-є-алкоксі, Сг-в-алкінілу, Со-є-алкенілу, Сі1-6-
алкілкарбонілу, Сі-в-алкоксикарбонілу, Сі-в-алкілсульфонілу, Сі-в-алкілсульфінілу, Сз-7- циклоалкілу, Сз-7-гетероциклоалкілу, фенілу, Св-в-гетероарилу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна або алкоксигрупа може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й Сз-в-алкоксі,
К8 вибраний з водню, Сі-в-алкілу, Сі-є-алкоксі й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й
Сі-з-алкоксі, або утворює кільцеву систему разом з КО, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, галогену, ціано, азидо, Сі-в-алкілу, С:і-вє-алкоксі, Сго-є-алкенілу, Сг2-6- алкінілу й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з (а) 2,1,3-бензотіадіазолу, (6) 2,1,3-бензоселенадіазолу, (с) 2,1,3- бензооксадіазолу, (а) 1,3-бензотіазолу, (е)1,3-бензоксазолу, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і незаміщеним або заміщеним з оксо, (Її) 1,3-бензодіоксолу, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й ометилу, (0) бензотіофену, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з оксо, метилу або фтору, або (п) бензофурану, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і незаміщеним або заміщеним однією або двома групами, вибраними з оксо, фтору й метилу, переважно однією оксогрупою,
К10 вибраний з водню, галогену, Сі-в-алкілу, С:-вє-алкоксі, Сг-є-алкенілу, Сг-в-алкінілу, ціано, ціано(С:і-б)далкілу, Сі-в-алкілкарбонілу, Сі-в-алкоксикарбонілу, Сі-в-алкілсульфонілу, Сі-6- алкілсульфінілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й Сі-в-алкоксі, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, галогену, ціано, азидо, С:-в-алкілу, Сі-в-алкоксі, С:-в-алкілкарбонілу,
Сі-в-алкоксикарбонілу, Сі-в-алкілсульфонілу й Сі-в-алкілсульфінілу, Сг-є-алкенілу й Сг-в-алкінілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома
Зо замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі,
К12 вибраний з водню, Сз-в-алкілу, Сі-в-алкоксі й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й
С. -з-алкоксі, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 2) Сполука за пунктом 1, де
Р4 являє собою водень,
К5 вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-з-алкілу, С:-з-алкоксі, С:-з-алкілкарбонілу, Сі-з- алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфінілу й Сі-з-алкілсульфонілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів замісником, вибраним з галогену, Сі1-з- алкоксі, ціано, азидо й необов'язково алкільованої аміногрупи, або К5 утворює кільце разом з
Кб, як описано нижче,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, незаміщеного або заміщеного С.-з-алкоксі, незаміщеного або заміщеного
Сг2-з-алкенілу, незаміщеного або заміщеного С»2-з-алкінілу, незаміщеного або заміщеного С1-з- алкілкарбонілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксикарбонілу, незаміщеного або заміщеного /Сі-з-алкілсульфінілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілсульфонілу, незаміщеного або заміщеного Сз--циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного /Сз.-7- циклоалкіл(С:-з)алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз.;-гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-;-гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз.-циклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сзе-гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного С(і-з- алкокси(Сі-з)алкоксі, незаміщеного або заміщеного (Сз-в)циклоалкіл(С:-з)алкоксі, незаміщеного або заміщеного (Сз-в)угетероциклоалкіл(С:-з)алкоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, незаміщеного або заміщеного тієнілу, незаміщеного або заміщеного піридилу, незаміщеного або заміщеного оксазолу, незаміщеного або заміщеного тіазолу, незаміщеного або заміщеного ізоксазолу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, де кожний необов'язковий замісник в Кб є вибраним з фтору, хлору, брому, метилу, метоксі й ціано, або
Еб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або бо заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, Сі-з-алкілу, Сз-циклоалкілу, Сз--циклоалкіл(С:і-з)алкілу, /Сз-7- гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, Сі-з-алкоксі та С:і-з-алкокси(С:-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С.-з-алкоксі, або
Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3-діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з Н, галогену, ціано, С:-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з- алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфонілу й Сі-з-алкілсульфінілу, де кожна алкільний або алкоксифрагмент може бути заміщеним одним або декількома замісниками, переважно галогеном або Сі-з-алкоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраним з галогену, ціано й метоксі, або К8 утворює кільцеву систему разом з КО, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, С-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, фтору, хлору, брому й йоду, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й метоксі, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензооксадіазолу, 1,3-бензотіазолу, 1,3-бензоксазолу, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і заміщеним з оксо, 1,3-бензодіоксолу, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраним з фтору й метилу, 2,3- дигідробензотіофену, який може бути незаміщеним або заміщеним однією або двома оксогрупами, та 1,3-дигідро-2-бензофурану, який може бути незаміщеним або заміщеним однією або двома групами, вибраними з оксо, фтору й метилу, переважно однією оксогрупою,
К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, Со-С--алкенілу,
Сг-а-алкінілу, ціано, ціанометилу, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з-алкоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксі може бути
Зо незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену та Сч1-з- алкоксі, або К10 утворює кільцеву систему разом з МК8, як описано в даному документі,
КІ! вибраний з водню, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з- алкілкарбонілу, Сі-з-алкоксикарбонілу, де кожний алкіл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, йоду й Сч1-3- алкоксі,
КІ12 вибраний з водню, Сі-з-алкілу, С:і-з-алкоксі, фтору, хлору, брому й йоду, де кожний алкіл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, йоду й С. -з-алкоксі, де якщо Кб являє собою водень і Хі являє собою М, тоді К5 є відмінним від водню та переважно є йодом, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали.
З) Сполука за пунктом 1, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К4 являє собою водень,
К5 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, незаміщеного або фторованого С'і-2- алкілу, переважно метилу або трифторметилу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого Сіо- алкілоксикарбонілу, метилсульфінілу й метилсульфонілу, або К5 утворює кільце разом з Мб, як описано в даному документі,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, трифторметилу, незаміщеного або фторованого С-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого С|і-з-алюоксикарбонілу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, Сз-є-циклоалкілу, переважно циклопропілу, Сз-є-циклоалкіл(С:-з)алкілу, переважно циклопропілметилу, Сз-є-гетероциклоалкілу, Сз-є-циклоалкоксі, Сз-в- гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного С.і-з-алкоксі, переважно метоксі, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкокси(Сі-з)далкоксі, переважно циклопропілметоксі, 60 незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного феніл(С.-з)алкоксі,
переважно бензилоксі, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, незаміщеного або заміщеного тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу та ізоксазолу, та де кожний необов'язковий замісник в Кб є вибраним з фтору, хлору, метилу, метоксі й ціано, за умови, що, якщо Кб являє собою водень, а Х! являє собою М, тоді К5 є переважно відмінним від водню та переважно є йодом, або
Еб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил або незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з фтору й метоксі, або
Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3-діоксолан, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, С1-з-алкілу, С:-з-алкілоксі, фтор(Сч- з)алкілу, переважно трифторметилу, фтор(С:-з)алкоксі, переважно трифторметоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого С(і-з- алкоксикарбонілу, метилсульфінілу й метилсульфонілу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу й фтор(Сі-з)алкілу, переважно трифторметилу, або 8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С- з)алкоксі, Сі-з-алкілу, переважно метилу, ціано й фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, або КУ утворює разом з К8 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3- бензоксазолу, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і заміщеним з оксо (з одержанням 2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазолу) й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами, або КУ утворює разом з К10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему,
Зо вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3- бензотіазолу, 2,3-дигідро-1-бензотіофену, який є заміщеним одним або двома оксо (переважно заміщеним двома оксо з одержанням 1,1-діоксо-2,3-дигідро-1-бензотіофену), 3-оксо-1,3-дигідро- 2-бензофуран-б-ілу й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним одним або двома фторами,
К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі-з-алкілу, фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, Сг-з-алкінілу, Сі-з-алкілоксі, фтор(С.-2)алкоксі, ціано, ціанометилу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілкарбонілу, переважно ацетилу, незаміщеного або фторованого Сі-з- алкоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, або К10 утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:і-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)алкілу, переважно трифторметилу, Сі-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С:-2)алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілкарбонілу, незаміщеного або фторованого С(і-з- алкоксикарбонілу й ціано,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, С:і-з-алкілу, переважно метилу, фтор(Сз- з)алкілу, переважно трифторметилу, С:-з-алкілоксі, переважно метоксі, фтор(С.-2)алкоксі й ціано. та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 4) Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН або 0,
ХЗ являє собою М або С(К12), як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, циклопропілметилу, метоксі, етоксі, метоксієтоксі, циклопропілметоксі, фенілу, бензилоксі, фенілоксі, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, або Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу й циклопентилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, дифторметоксі, трифторметоксі, метилу, дифторметилу й трифторметилу, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в 60 даному документі,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, метилу й трифторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
КУ вибраний з водню, фтору й хлору та переважно являє собою водень, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазолу, 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-ілу й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним двома фторами,
К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, етинілу, пропаргілу, фтор(Сч- г)дуалкілу, переважно трифторметилу, метоксі, фтор(С:-г)алкоксі, ціано, ціанометилу, ацетилу, азидо, пентафторсульфанілу й метоксикарбонілу, або К10 утворює кільцеву систему разом з
КУ, як описано в даному документі,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому й метоксі,
К12 вибраний з водню, фтору, хлору або брому, де щонайменше один з К8, КО, К10 і К11 є відмінним від водню та незаміщеного алкілу, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 5) Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН,
ХЗ являє собою М або С(К12), як К4, так і К5 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, азидо, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метилсульфонілу, циклопропілу, метоксі, етоксі, трифторметоксі, фенілу, бензилоксі, тіофен-2- ілу й тіофен-З-ілу, або Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу й циклопентилу,
К7 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, як описано в даному документі,
К8З вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі й трифторметилу, або К8 утворює кільцеву систему разом з К10, як описано в даному документі,
Зо КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3-бензодіоксолу або 2,2- дифтор-1,3-бензодіоксолу,
КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, етинілу, пропаргілу, метоксі, ціано, ціанометилу, трифторметилу, фтор(С:1-г)алкоксі, ацетилу, азидо й пентафторсульфанілу, або
К1ТО утворює кільцеву систему разом з КУ, як описано в даному документі, та де, згідно з переважним варіантом здійснення, як К8, так і К10 не являють собою водень,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
К12 вибраний з водню й фтору, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 6) Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб являє собою бром або хлор,
К7 являє собою водень, метоксі, фтор або трифторметил,
ХЗ являє собою М або С(К12),
ЕК8 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
КУ являє собою водень або фтор,
К10 вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ці«анометилу, трифторметилу, дифторетоксі, трифторетоксі й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
К12 являє собою водень або фтор, де щонайменше один з К8, КО, К10 і К11 є відмінним від водню, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 7) Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, як Р4, так і 25 являють собою водень, 60 Кб являє собою хлор або бром,
К7 являє собою водень, метоксі, фтор або трифторметил,
ХЗ являє собою М або С(К12),
КУ утворює разом з К8 і фенільним кільцем, до якого К8 і КУ є приєднаними, 2,1,3- бензотіадіазол або 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол,
К10 являє собою водень або фтор,
К11 вибраний з водню, фтору й метоксі,
В12 являє собою водень або фтор, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 8) Сполука за будь-яким з попередніх пунктів де
Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб являє собою хлор або бром, переважно хлор,
К7 являє собою водень, метоксі, фтор або трифторметил,
ХЗ являє собою М або С(К12),
К8 вибраний з фтору й метоксі,
К9 являє собою водень,
КТО вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, дифторметилу, трифторметилу, дифторетоксі, трифторетоксі й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору й метоксі,
К12 являє собою водень, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. нт .
Б | н в шк Тент х вк й У 7 | Т з-я-а п- ЕН Ре / м щен Ї я й я
Г КІ ян т на я Ши ства
Формула Фермула ШІ 9) Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, представлена формулою ІІ або ПП, де К4, 5, Кб, К7, якщо присутній, К8, КУ, К10, К11 і ХЗ є такими, як визначено у будь- якому одному з попередніх пунктів.
Зо 10) Сполука за пунктом 9, де
К4 являє собою водень,
Р5 являє собою водень, йод або метил,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, етилу, ізопропілу, ацетилу, трифторметилу, метоксі, етоксі, фтор(С:-2)алкоксі, (С1-г)алкоксиметоксі, ціанометилсульфонілу, фенілу, феноксі, бензилоксі, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, 2-тієнілу, 3-тієнілу, циклопропілу, циклопропілоксі й циклопропілметоксі,
К?7 в формулі ІІ вибраний з водню, метилу, метоксі, трифторметилу, фтору, хлору й брому,
ХЗ являє собою М або С(К12) і переважно являє собою С(К12),
К8 вибраний з водню, метоксі, ціано, хлору й фтору,
КУ вибраний з водню й фтору,
К10 вибраний з водню, етинілу, ціано, ціанометилу, ацетилу, фтору, хлору, брому, йоду, азидо, нітро, трифторметилу, дифторетоксі, трифторетоксі й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі,
К12 являє собою водень або фтор, де щонайменше один з К8, КО, К10 і К11 є відмінним від водню,
та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 11) Сполука за пунктом 9, де як Р4, так і 25 являють собою водень,
Еб вибраний з фтору, хлору, брому, ізопропілу, бензилоксі й трифторметилу,
К?7 в формулі ІІ являє собою водень, метоксі, фтор або бром, переважно водень,
ХЗ являє собою -С(Н12)- або М,
К8 являє собою фтор, водень або метоксі,
К9 являє собою водень,
К10 являє собою етиніл, трифторметил, дифторетоксі, ціано, хлор, бром або йод,
К11 вибраний з водню й фтору, та
К12 вибраний з водню й фтору, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 12) Сполука за пунктом 9, де
К4, 25 обидва являють собою водень,
Кб являє собою бром, хлор або трифторметил,
К7 являє собою водень, метоксі, фтор або трифторметил,
К8 являє собою фтор або метоксі,
Р9 являє собою водень,
К10 вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ці«анометилу, трифторметилу, дифторетоксі й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, метоксі й фтору, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 13) Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, представлена однією з наступних формул Іа - Пе: у ПО с т ь - ра ж у ЦІ 7 1 | | ( с і ; си й У дн ек їЇ | я ЇЇ | І З А ект шеют ск сани дк єни, Кк дани че, А
ВЕ ня Ї хх т Ї ЕВ май Що
Ка поста ке Остонно Ка З-5-о93 щ- я к-в зн
До ДИ пи оте А М ве т 7 Т Ве т 7
Вл в щі де
Зо п дорівнює будь-якому числу від 0 до 4, переважно 0, 1 або 2, т дорівнює 0 або 1, р дорівнює будь-якому числу від 0 до 3, переважно 0, 1 або 2, будь-який У незалежно вибраний зі замісника з групи, що складається з галогену, ціано, Сч1-6- алкілу, Сегв-алкенілу, Сегв-алкінілу, Сз-циклоалкілу, Сз--циклоалкіл(Сі-з)алкілу, /Сз-7- гетероциклоалкіл(Сі-з)алкілу, Сі-вє-алкоксі й Сі-в-алкокси(С:-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й Сі-з-алкоксі, та
К4, К5, Х3, К8, КУ, К10, К11 і К12 є такими, як описано в будь-якому з пунктів 1-5, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 14) Сполука за пунктом 13, де т дорівнює 0, п дорівнює 0 або 1, р дорівнює 0 або 1, будь-який М вибраний з водню, галогену, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі, як Р4, так і 25 являють собою водень,
К8 вибраний з водню, метоксі, фтору й хлору, ХЗ являє собою М або С(К12),
КУ вибраний з водню, метоксі, фтору й хлору та переважно являє собою водень,
К1О вибраний з водню, етинілу, ціано, ціанометилу, фтору, хлору, брому, йоду, азидо, трифторметилу, трифторметоксі, дифторетоксі, трифторетоксі й пентафторсульфанілу,
К11 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі, та
К12 являє собою водень або фтор, і де щонайменше один з К8, КО, К10 і К11 є відмінним від водню, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 15) Сполука за пунктом 13 та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи і співкристали, де т дорівнює 0, п дорівнює 0 або 1, р дорівнює 0 або 1, будь-який М вибраний з водню, галогену, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі,
ХЗ являє собою С(К12), як К4, так і К5 являють собою водень, і або (а) К8 разом з КУ і кільцем, до якого вони приєднані, утворюють біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 2,1,3-бензоселанадіазолу, 2- оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазолу, незаміщеного 1,3-бензодіоксолу й /2,2-дифтор-1,3- бензодіоксолу,
КТО вибраний з групи, що складається з водню, фтору, хлору, брому, трифторметилу, трифторметоксі, дифторетоксі, трифторетоксі й ціано, та переважно являє собою водень або фтор,
К11 вибраний з водню, метоксі, фтору, хлору, брому й ціано, та
К12 являє собою водень, фтор, хлор і трифторметил, або (р) К8 являє собою водень, метоксі або фтор,
КУ разом з КТ0 ї атомами С, до яких вони приєднані, утворюють кільце, вибране з 2,1,3- бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу й 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу,
К11 являє собою водень або фтор, і
Зо К12 являє собою водень або фтор. 16) Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, представлена однією з наступних формул Іа), ІКе),
ІК, Ша), ПК) або Пс),
Яд Шк осн й М и рн я ех Ух - ск ї і у
Мох : ож р ж ї : | з. бий ц баштео не Схоже пе Кутя щ-я м-н щ-М ж Х щ В швоови вий. де
КЕ он ніх, Ел оте тях
ВІТ др оту ту ї щі ще "Же хм так в «Формула Щі мій 15 . оф ЕЗТУ ку тах о Бен
КЕ формула ПЕВ Фермула ШИ ще и Т- й 7 Е Ка о т а я Ва ТИ КитЯ ща Оисмоо
Що ї щ Кк З її -
В Е т віз. шу В ТЯ нн ВИ ВМ. хе, ОВ ще у М ве т є Вк Ше ен ї Е 3 Її зомула ПИ ді Фовмула ПН кою ен
Ему У о Формула ШИ) де
К4, К5, Кб, К7, К8, К10, К11 і К12 є такими, як описано в будь-якому з пунктів 1-5, в формулах Іа) і Па) О1 являє собою 5 або 0, в формулах Пе) і П(Б) К13 ї К14 є вибраними з групи, що складається з водню, метилу й фтору, та переважно або обидва являють собою водень, або обидва являють собою фтор, і в формулах ІК і Пс) 02 являє собою 5 або О, переважно 5, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, ізотопи й співкристали. 17) Сполука за пунктом 16, представлена однією з формул Па, Пе, Ша ії ШБ, де
О1 являє собою 5 або 0,
К13 і К14 вибраний з водню та фтору, як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, трифторметилу й фенілу,
К7, якщо присутній, являє собою водень, фтор, бром, метоксі або трифторметил, переважно водень або трифторметил,
К10 вибраний з водню й галогену, переважно з водню, фтору й хлору,
К11 вибраний з водню, галогену, трифторметилу й ціано, переважно з фтору й водню,
К12 вибраний з водню, галогену й трифторметилу. 18) Сполука за пунктом 16, представлена однією з формул Пі Пс, де 02 являє собою 5 або 0, як Р4, так і 25 являють собою водень,
Кб вибраний з фтору, хлору, брому, трифторметилу й фенілу,
К7, якщо присутній, вибраний з водню, метоксі, фтору й трифторметилу,
К8 вибраний з водню й галогену, переважно з водню й фтору,
К11 вибраний з водню, галогену, трифторметилу й ціано та переважно являє собою водень,
К12 вибраний з водню, галогену й трифторметилу, переважно з фтору й водню. 19) Сполука за одним з попередніх пунктів, що містить щонайменше один ізотоп, вибраний з 128|, 125), 191), 110, 140, 79М, 150, 18, 75Вг, 124|), 2Н ї ЗН в збагаченій кількості, що перевищує
Зо природний вміст, якщо згаданий ізотоп є природнім.
20) Застосування сполуки за пунктом 19, де ізотоп вибраний з 1291, 125|, 191|, 1105, 193М, 150, 18Е, 76Вг ії 124) та присутній в кількості, придатній для РЕТ і/або 5РЕСТ візуалізації в діагностиці та/або в РЕТ або 5РЕСТ візуалізації. 21) Сполука за будь-яким з попередніх пунктів для застосування в терапії. 22) Сполука за будь-яким з попередніх пунктів для застосування в попередженні, лікуванні порушення або синдрому, вибраного з порушення мієлінізації та порушення або синдрому, пов'язаного з ПошКОДженням тканин головного мозку. 23) Сполука за пунктом 22, де синдром або порушення є вибраним з групи, що складається з розсіяного склерозу (М5), включаючи його різні підформи, оптикомієліту (хвороби Девіка), хронічного рецидивуючого запального оптичного невриту, гострого дисемінованого енцефаломієліту, гострого геморагічного лейкоенцефаліту (АНІ), перивентрикулярної лейкомаляції, демієлінізації внаслідок вірусних, центрального понтинного й екстрапонтинного мієлінолізу, демієлінізації внаслідок травматичного пошкодження тканини головного мозку, демієлінізації у відповідь на гіпоксію, інсульт або ішемію або інші серцево-судинні захворювання, демієлінізації внаслідок впливу діоксиду вуглецю, ціаніду або інших токсинів для
ЦНС, хвороби Шильдера, концентричного склерозу Бало, перинатальної енцефалопатії, нейродегенеративних захворювань, включаючи аміотрофічний бічний склероз (А! 5), хворобу
Альцгеймера (Аб), множинну системну атрофію, хворобу Паркінсона, спіноцеребелярну атаксію (ЗСА) і хворобу Гентінгтона, психічних розладів, таких як шизофренія й біполярний розлад, і захворювань, пов'язаних з порушенням периферичної мієлінізації, включаючи лейкодистрофії, периферичні нейропатії, синдром Дежерина - Соттаса або хворобу Шарко - Марі - Тута. 24) Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів для застосування у попередженні й/або лікуванні розсіяного склерозу (М5). 25) Спосіб попередження й/або лікування синдрому або порушення, вибраного з порушення мієлінізації та порушення або синдрому, що пов'язані з пошкодженням тканини головного мозку, який передбачає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з попередніх пунктів. 26) Спосіб за пунктом 25, де симптом або порушення є пов'язаними з порушенням мієлінізації, вибраним з групи, що складається з розсіяного склерозу (М5), включаючи його різні
Зо підформи, оптикомієліту (хвороби Девіка), хронічного рецидивуючого запального оптичного невриту, гострого дисемінованого енцефаломієліту, гострого геморагічного лейкоенцефаліту (АНІ), перивентрикулярної лейкомаляції, демієлінізації внаслідок вірусних інфекцій, центрального понтинного й екстрапонтинного мієлінолізу, демієлінізації внаслідок травматичного пошкодження тканини головного мозку, демієлінізації у відповідь на гіпоксію, інсульт або ішемію або інші серцево-судинні захворювання, демієлінізації внаслідок впливу діоксиду вуглецю, ціаніду або інших токсинів для ЦНС, хвороби Шильдера, концентричного склерозу Бало, перинатальної енцефалопатії, нейродегенеративних захворювань, включаючи аміотрофічний бічний склероз (АЇ 5), хворобу Альцгеймера (АВ), множинну системну атрофію, хворобу Паркінсона, спіноцеребелярну атаксію (СА) і хворобу Гентінгтона, психічних розладів, таких як шизофренія й біполярний розлад, і захворювань, пов'язаних з порушенням периферичної мієлінізації включаючи лейкодистрофії, периферичні нейропатії, синдром
Дежерина - Соттаса або хворобу Шарко - Марі - Тута. 27) Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів і фармацевтично прийнятний носій.
Експериментальна частина
А. ХІМІЯ
Нижче більш докладно описані сполуки за даним винаходом і шляхи їх синтезу.
Слід розуміти, що 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридини й 1Н-індоли, а також їх анілінові попередники зазвичай містять водень, приєднаний до атома азоту в 5-кільці, хоча цей водень не завжди чітко вказаний в кресленнях у даному документі.
А-| Загальні способи одержання сполук
Сполуки з формулою | за даним винаходом можна аналогічно отримати традиційними способами, які відомі фахівцям у галузі синтетичної органічної хімії.
Будь-яке згадування синтезу сполук зі загальною формулою І в даному документі також стосується доречних сполук із субродовою формулою ЇЇ, Па, ППБ, Пс, Па, Пе, ПЕ, ПІ, Ша, ШЬ, Шсіі ІМ і конкретних сполук-прикладів, розкритих у даному документі.
Згідно з одним варіантом здійснення, деякі сполуки зі загальною формулою | можна одержати реакцією сполуки з формулою Хі з аніліном з формулою Х згідно з рівнянням:
ко ко ко ко -О- в11 - в11 кА що 270 7 / ва Зо яв хз вв хз не Ше. нм 7 | М58-- » | х Нам ва хво г с х Зо вв хо вв хі олх2 - Дю КЗ, «Ф« й
ДЗ
ХІ хі веб ЖЖ
І
Цю реакцію можна проводити з хлорсульфоновою кислотою з утворенням невиділеної проміжної сульфонілхлоридної сполуки ХІЇ за температури від 60 до 120 "С у полярному розчиннику, такому як ацетонітрил. Потім проміжну сполуку ХІІ піддають безпосередній реакції з аніліном Х у присутності основи, такої як піридин, з або без каталітичної кількості 4- диметиламінопіридину (ОМАР), в полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, за температури переважно в діапазоні від 60 до 80 "С.
Альтернативно, сульфонілхлоридну проміжну сполуку ХІЇ можна одержати, починаючи зі сполуки ХІ у присутності комплексу піридину та триоксиду сірки в піридині за температури кипіння. Проміжну сполуку у формі солі сульфонової кислоти можна піддати хлоруванню в присутності хлоруючого засобу, такого як трифенілфосфін/трихлорацетонітрил у такому розчиннику, як дихлорметан, за температури кипіння.
Альтернативно, деякі сполуки зі загальною формулою ! можна одержати реакцією сульфонілхлориду з формулою ХІЇ з аніліном з формулою Х згідно з рівнянням: вто вто во во - 1 - вл 1 / с о яв хЗ пе хз в4 87 5 НОМ НМ в5 й о 2 ва хво х 5 х - Ж о чо ве хіт | х іх х2 вв Ох
ХІІ
І
Цю реакцію можна проводити в присутності основи, такої як піридин, яку застосовують як розчинник, за кімнатної температури.
Альтернативно, деякі сполуки з формулою І, де ХЗ являє собою М, можна одержати реакцією сульфонаміду з формулою ХІІ-М з фторпіридином з формулою Х-М.
во во во во т 11 - 11 вв Й в АК М
Нм о
ВА "87
Е ни 5 о в4 хво й Х х-М Зо - 5 - («.. СОС:. В се вв сх ха | Зх с вв хі хг
ХИ-М
І
Цю реакцію можна проводити в присутності основи, такої як карбонат калію, в полярному розчиннику, такому як діоксан, за високої температури. 5 Сполуки з формулою ХІІ-М можна одержати амонолізом сульфонілхлоридів з формулою ХІЇ. сі ном во твио ва? хво хо хо
КБ ко 7 | х ни я | Х се чо вх хг о
ХІЇ ХИ-М
Цю реакцію можна проводити з газоподібним аміаком у полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, за кімнатної температури.
Альтернативно, деякі сполуки зі загальною формулою І, де Х2 - МН, можна одержати шляхом видалення захисної групи зі сполуки з формулою І-Р, де Р є захисною групою, такою як фенілсульфоніл (РИБО»), згідно з рівнянням: 10 й то ко -8еУ 11 ко ко 1, -е8 в - к11 со яв хз / 1
Ва 8 в хз а хз в5, то нам й х НМ НМ й на хай ва хай чу М хо Хо кб х1 М г. д 5 д
Р | х | іх
ХР х х
Нв хі х вв хто
Р іР !
Цю реакцію можна проводити в присутності слабкої основи, такої як карбонат калію, в суміші протонних розчинників, таких як метанол і вода, за кімнатної температури.
Сполуки з формулою І-Р можна одержати реакцією сульфонілхлориду з формулою ХІІ-Р з аніліном з формулою Х. Цю реакцію можна проводити в присутності основи, такої як піридин, яку застосовують як розчинник, за кімнатної температури.
Сполуки з формулою ХІЇ можна одержати шляхом хлорування сполуки з формулою ІХ згідно з рівнянням:
но сі віх віх вк п жо хо в5 в5 г З ---2ф((- с Се не хі Х2 б хі хг
ІХ ХІЇ
Цю реакцію можна проводити в присутності хлорувального засобу, такого як оксихлорид фосфору або тіонілхлорид, у полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, за температури в діапазоні від 50 до 1007.
Сполуки з формулою ІХ можна одержати шляхом сульфонування сполуки з формулою ХІ згідно з рівнянням: ва НО, ло
ВА сс в во о
СУ -- - її хх їх б х1 х2 веб ХІІ х2
ХІ ІХ
Цю реакцію можна проводити в присутності сульфонувального засобу, такого як комплекс піридину й триоксиду сірки, в присутності основи, такої як піридин, яку застосовують як розчинник, за температури кипіння.
Альтернативно, деякі з сполуки формулою ХіЇ де Х2-О, можна одержати шляхом хлорсульфонування сполуки з формулою ХІ, де Х2-0О, згідно з рівнянням: сі ва ва хв вБ 5 о 5 -- - - (с ІЗ сх щ кб х1 о в ХІ1 о хі ХІЇ
Цю реакцію можна проводити в присутності сульфонілювального засобу, такого як комплекс триоксиду сірки та диметилформаміду, в розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, за температури кипіння з подальшим додаванням хлорувального засобу, такого як тіонілхлорид, за температури в діапазоні від 60 до 80 "С.
Альтернативно, деякі з сполуки формулою ХіЇ де Х2-5, можна одержати шляхом хлорсульфонування сполуки з формулою ХІ, де Х2-5, згідно з рівнянням: сі 4 ва Меса н5 В5 то хх п б х1 з е6 Хх1 З хі ХІЇ
Цю реакцію можна проводити в присутності сульфонілювального засобу, такого як хлорсульфонова кислота, в розчиннику, такому як дихлорметан, за кімнатної температури.
Зо Сполуки з формулою ХІІ-Р, де Р є захисною групою, такою як фенілсульфонільна, можна одержати шляхом хлорсульфонілювання сполуки з формулою ХІ-Р згідно з рівнянням:
ка ва
Б. 85 с що
М б х1 Н 6 хі! х
Р
ХІ ХІ-Р
Цю реакцію можна проводити в присутності хлорсульфонової кислоти в полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, за кімнатної температури.
Сполуки з формулою ХІ-Р, де Р є захисною групою, такою як фенілсульфоніл, можна одержати шляхом хлорсульфонілювання сполуки з формулою ХІ згідно з рівнянням: ка ва 5 в5 с що
М б х1 Н Вб хі! х
Р
ХІ ХІ-Р
Цю реакцію можна проводити за будь-яким способом, відомим фахівцеві в даній галузі техніки.
Аніліни з формулою Х є комерційно доступними, або їх можна одержати згідно з будь-яким способом, відомим фахівцеві в даній галузі, або за допомогою описаних у літературі процедур.
Альтернативно, деякі аніліни з формулою Х можна одержати шляхом відновлення сполуки МІ згідно з рівнянням: вто Во во во ту 11 - 11 / -------д 1
ВАМ хз 8-Х хз
ОМ НМ
М ? Х
Цю реакцію можна проводити з використанням будь-якого відновника, такого як дихлорид олова, в присутності сильної кислоти, такої як концентрована соляна кислота, або водню в присутності каталітичної кількості паладію на вугіллі в протонному розчиннику, такому як етанол, або будь-яким способом, відомим фахівцеві в даній галузі техніки.
Сполуки з формулою МИ є комерційно доступними, або їх можна одержати згідно з відомими з літератури процедурами або будь-якими іншими способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки.
Сполуки з формулою ХІ є комерційно доступними, або їх можна одержати відповідними способами, які є добре відомими фахівцеві в даній галузі техніки.
Альтернативно, деякі сполуки з формулою ХІ, де Х1 - С-К7 і де К7 не є воднем, можна одержати реакцією ортозаміщеного нітроарену ХІ! з вініловим реактивом Грин'яра ХІЇ! (синтез
Зо індолу Бартолі) згідно з рівнянням:
-3Ж-К
На мах 4
ХІІ ко 1 » х вв МО» М кб Н
К7 р7
ХІЇ
ХІ
Цю реакцію можна проводити з використанням вінілового реактиву Грин'яра, такого як бромід вінілмагнію, в полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, за низької 5 температури, такої як -20 76.
Альтернативно, деякі сполуки, що мають загальну формулу І. можна одержати шляхом перетворення функціональної групи на вже зібраних аналогах сполук, що мають загальну формулу І, з використанням процедур, які описані в літературі або відомі фахівцеві в даній галузі.
Зокрема, деякі сполуки з формулою І, де Кб є арильною або гетероарильною групою, можна одержати шляхом реакції сполучення Судзукі, починаючи зі сполуки з формулою І, де К5 являє собою атом галогену, переважно бром, у присутності відповідної боронової кислоти, солі паладію, такої як (1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію, та основи, такої як карбонат калію, в полярному розчиннику, такому як діоксан, згідно зі способами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки.
Альтернативно, деякі сполуки з формулою І, де Кб являє собою алкілсульфонільну групу, таку як метилсульфоніл, можна одержати, починаючи зі сполуки з формулою І!, де К5 являє собою атом галогену, переважно бром, у присутності алкілсульфінатної солі, такої як натрію метансульфінат, і солі міді, такої як йодид міді, в полярному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, за 130 "С.
Альтернативно, сполуки з формулою І, де Кб являє собою -5(0)ЕхХ, а Ех являє собою Сі-6- алкіл, можна одержати окисленням сполуки з формулою І, де Кб являє собою 5ЕхХ, причому Ех має таке ж саме визначення, як наведено вище, згідно з будь-яким способом, відомим фахівцеві в даній галузі техніки. Сполуку з формулою І, де Кб являє собою 5ЕХ, можна одержати, починаючи зі сполуки з формулою І, де Кб являє собою атом галогену, переважно бром, у присутності солі алкілтіоляту, солі паладію, такої як трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0), фосфінового ліганду, такого як ксантфос, у полярному розчиннику, такому як М,М- диметилформамід, в умовах мікрохвильового нагрівання за високої температури.
А-ІІ. Скорочення/повторювані реагенти
Зо Ас: ацетил
АСМ: ацетонітрил
Сольовий розчин: насичений водний розчин хлориду натрію пВи: н-бутил
ІВи: трет-бутил
Су: циклогексил дра: дибензиліденацетон
ОСМ: дихлорметан
ПІРЕА: М,М-діїзопропілетиламін
ОМАС: М,М-диметилацетамід
ОМАР: 4-диметиламінопіридин
ОМЕ: М. М-диметилформамід
ОМ5О: диметилсульфоксид
ОРРА: дифенілфосфорилазид дрр: 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен
Е5": позитивна електророзпилювальна іонізація
Е5: негативна електророзпилювальна іонізація
Е5І: електророзпилювальна іонізація
ЕКОАс: етилацетат год.: година
РХ: рідинна хроматографія
РХМС: рідинна хроматографія/мас-спектрометрія
Ме: метил
Меон: метанол хв.: хвилини
МОМ: метоксиметил мхв.: мікрохвильова піч
МВ: М-бромсукцинімід
ЯМР: ядерний магнітний резонанс
Ріп: пінаколато
РМА: фосфомолібденова кислота
РМВ: пара-метоксибензил
Кк. т: кімнатна температура
ТВАНФЗА: гідросульфат тетрабутиламонію
ТВАЕ: фторид тетрабутиламонію
ТВ: трет-бутилдиметилсиліл
ТЕА: триетиламін
ТЕА: трифтороцтова кислота
ТНЕ: тетрагідрофуран
ТШХ: тонкошарова хроматографія
Ксантфос: 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен
А-|. Аналітичні способи
Комерційні розчинники й реагенти, як правило, використовували без додаткового очищення, в тому числі безводні розчинники, коли це було доцільно (як правило, продукти Зиге-5еаї"М від
АЇдгісн Спетісаї Сотрапу або Асгобеаії" від АСКОБ5 Огдапіс5). Зазвичай реакції супроводжували такими аналізами, як тонкошарова хроматографія або рідинна хроматографія/мас-спектрометрія.
Мас-спектрометричні вимірювання в режимі РХМС виконували різними способами й приладами, які були наступними:
Зо - Спосіб 1 основної РХМС
Для аналізу РХМС використовували простий квадрупольний мас-спектрометр ОБА Умаїегв.
Цей спектрометр був обладнаний Е5І-джерелом і ОРІ С Асдийу Нсіазт5 з детектором на діодній матриці (200-400 нм). Дані отримували в повному МО-скануванні від т/72 70-800 в позитивному режимі з основним елююванням. Обернено-фазове розділення проводили за 457"С на Умаїеге
Асашийу ОРІ С ВЕНСТВ, 1,7-мкм колонці (2,1х50 мм) у випадку основного елюювання. Градієнтне елюювання здійснювали з сумішшю вода/"АСМ/форміат амонію (95/5/63 мг/л) (розчинник А) і сумішшю АСМ/вода/форміат амонію (95/5/63 мг/л) (розчинник В). Об'єм введення: 1 мкл. Повний потік під час МС.
Основна програма "4 хв." (таблиця 1)
Таблиця 1 0111111111111111171991 11111111 11111104 1087711111711711111117199 11171111 04 с 00881111711711111111011111117171111100 | 04 71 925 77777117171111111101111111711711111100 Ї777717171711105Б щД РЕ 11714111 01111171|71111лоо 11111110 щ (соч
Спосіб 2 основної РХМС
Мас-спектрометричні (МС) спектри реєстрували на мас-спектрометрі ГСМ5-2010ЕМ (Зпітад2и) з модулем електророзпилювальної іонізації (Е5І), з'єднаним з модульною системою для ВЕРХ Рготіпепсе (Зпітай7ли) з використанням колонки Хргідде С18-2,1х30 мм, 2,5 мкм (Умаїег5). Вводили об'єм З мкл розчину зразка з концентрацією близько 1 мг/мл. Рухомою фазою для основних умов була суміш А) 5 мМ форміату амонію їж 0,1 95 аміаку у воді В) 5 95 рухомої фази А «0,1 95 аміаку в ацетонітрилі. Використовуваний градієнт був наступним: -5:95 (В/А) до 95:5 (В/А) за 4 хв. і утримували 95:5 (В/А) протягом наступної 1 хв.
Спосіб З нейтральної РХМС
Мас-спектрометричні (МС) спектри реєстрували на приладі для РХМС (Арріїей Віозузіет5
АРІ 2000 І С/М5/М5, НРІ С Адіїепі 1100), використовуючи наступну процедуру: розчинення сполук в концентрації 1,0 мг мл" в АСМ (розчинник А) або воді (що містить 2 мМ ацетату амонію) : Меон 90:10 (розчинник В), а за необхідності обробляли ультразвуком до повного розчинення. Потім 10 мкл розчину вводили в колонку для ВЕРХ Рпепотепех І ипа С18 (50х2,00 мм, розмір частинок З мкм) і проводили елюювання з градієнтом води : АСМ (градієнт А) або води : МеОнН (градієнт В) від 90:10 до 0:100 протягом 10 хв., починаючи градієнт через 1 хв., з подальшим елююванням у чистому органічному розчиннику протягом 10 хвилин зі швидкістю потоку 300 мкл хв.7. УФ-поглинання детектували на 220-400 нм з використанням детектора на діодній матриці (СА).
Неочищені матеріали можна було очищати нормально-фазовою хроматографією, (кислотною або основною) обернено-фазовою хроматографією або перекристалізацією.
Нормально-фазову хроматографію проводили з використанням силікагелевих колонок (силікагель 100:200 меш або картриджі для систем для флеш-хроматографії, таких як ІзоЇега"м
Еошг від Віоїадеф або ТеІєдупе Ізсо СотрбрігіІазнФф).
Препаративну обернено-фазову хроматографію проводили на двох різних приладах і згідно з наступними способами: - Спосіб 1 основної препарат. РХМС
РХМС-очищення здійснюють із застосуванням трьохквадрупольного мас-спектрометра 500 або ОМ Умаїег5 для МС-детекції. Цей спектрометр обладнаний Е5І-джерелом і четвертинною помпою з контролером для преп. РХ від Умасег5 з детектором на діодній матриці (210-400 нм).
Параметри МС Капілярна напруга Е5І: З кВ. Напруга на конусі й екстракторі: 10.
Температура вихідного блоку: 120 "С. Температура десольвації: 300 "С. Потік конусного газу: 30 л/год (азот), потік десольватаційного газу: 650 л/год. Дані отримують в повному МСО-скануванні від т/7 100-700 в позитивному режимі з кислотним або основним елююванням.
Параметри РХ Обернено-фазове розділення проводять за к. т. на ХВгідде ргер ОВО С18 колонці (5 мкм, 30х50 мм) (основне елюювання). Градієнтне елюювання здійснюють водою (розчинник А), АСМ (розчинник В), бікарбонатом амонію у воді 8 г/л - 500 мкл/л МНАОН 3095 (розчинник С) (рН 8,5). Швидкість потоку ВЕРХ: 35 мл/хв. - 60 мл/хм, об'єм введення: 1 мл.
Коефіцієнт розщеплення встановлюють на --/- 1/6000 до МС (таблиця 2).
Таблиця 2 001111111171711117185. | 5 | 70 | щфз5 0911171 1711117175 | 95 | 0 | 2 ющ 6 гФ 212111717111175 11711171 95 | щ0 1 2 юЮюж «60 г Ф ( - Спосіб 2 нейтральної ЗФ-ВЕРХ
Очищення кінцевих продуктів ВЕРХ проводили на системі ВЕРХ Кпацег Зтапійпе 1050 з використанням колонки для ЗФ-ВЕРХ (Кпапег 20 мм внутр. діам., Еиго5зрпег-100 С18). Продукт розчиняли в метанолі (20 мг на 8 мл) і піддавали обернено-фазовій ВЕРХ, застосовуючи градієнт метанол/вода (70:30 - 100:0 протягом 24 хв.).
Спектри ЯМР реєстрували на різних приладах: - ЯМР-спектрометр ВКОКЕК АМАМСЕЇЇЇ 400 МГц-ОНгахпівеій, оснащений робочою станцією на базі М/іпдом/5 7 Ргоїеззіопа! із запущеним програмним забезпеченням Торзріп 3,2 і 5 мм широкосмуговим зондом подвійного резонансу (РАВВІ 1Н/19Р-ВВ 2-СКО 782021/0075) або 1 мм зондом потрійного резонансу (РАТХІ 1Н/ 0-13С/15М 2-480 2868301/004). - ЯМР-спектрометр 400 МГц Магіап з часом експозиції (а) - 2,0 с, релаксаційною затримкою (а1) - 2,0 с і розширенням ліній (ІБ) - 0,5 Гц. - ЯМР-спектрометр 500 МГу ВгиКег Амапсе ОКХ - ЯМР-спектрометр 600 МГц ВгиКег Амапсе ІЇЇ
Хімічні зсуви порівнювали з сигналами, які отримували від залишкових протонів дейтерованих розчинників (0ОМ5О-й6, бензол-дє або СОСІів). Хімічні зрушення наведені в частинах на мільйон (ч./млн.), а константи зв'язування (У) - в герцах (Гц). Спінові мультиплетності наведені як широкий (бг), синглет (5), дублет (4), триплет ()), квартет (4) |і мультиплет (т).
Продукти зазвичай висушували в умовах вакууму перед проведенням остаточного аналізу й передачею на біологічне тестування
А-ІМ: СПОЛУКИ-ПРИКЛАДИ ТА СИНТЕЗ
Назви наведених далі сполук є назвами за ІОРАС, які згенеровані за допомогою Віоміа Огамж/ версії 16.1 для проміжних сполук з формулою Х, ХІ, ХІЇ! і за допомогою АСбіарз» версії 14.03 для сполук-прикладів з формулою І.
Проміжні сполуки
А. Синтез проміжних сполук з формулою Х
А.Л. Синтез 4-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-7-аміну Х-1: сон мну бал м-е НО, НМО,, в | Мрлалузлу,кнноят Івтод фо ТЯ один я
З х Й З 5 М ЕЕ С, ГОД
У 000ЗБШЗБИБИИН2 ТТ од Стадія 1 М ше Стадія й
СА. 18545880 к-із
Тн- КМЕОН, кип'ят. ЗГОДОМ ат МО» Стадія З ях но х-тв ха
Стадія 1: синтез 4-фтор-2,1,3-бензотіадіазолу Х-Та
До розчину 3-фторбензол-1,2-діаміну (1,00 г, 7,94 ммоль) в толуолі (20 мл) додавали (сульфініламіно)бензол (10 мл) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником до кипіння протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Отриману неочищену суміш очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 2 96 ЕЮАс у гексанах) з одержанням 4-фтор-2,1,3-бензотіадіазолу Х-1а (1,06 г) у вигляді світло-жовтої рідини.
Вихід: 87 95.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 7,21-7,25 (т, 1Н) 7,52-7,61 (т, 1Н) 7,83 (а, У-8,80 Гц, 1Н).
Стадія 2: синтез 4-фтор-7-нітро-2,1,3-бензотіадіазолу Х-16
До На25Ох (12,0 мл) по краплинах додавали димний НМОз (8,00 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 10 хв. Цю суміш для нітрування по краплинах додавали до 4-фтор-2,1,3-бензотіадіазолу Х-Та (0,80 г, 5,19 ммоль) за 0 "с.
Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш гасили льодом, фільтрували, промивали за допомогою НгО (250 мл) і сушили в умовах вакууму з одержанням 4-фтор-7-нітро-2,1,3- бензотіадіазолу Х-16 (0,80 г неочищеного продукту) у вигляді жовтої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,43 (Ії, 9-8,56 Гц, 1Н) 8,69 (ай, 9У-8,31, 3,91 Гц, 1Н).
Стадія 3: синтез 4-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-7-аміну Х-1
До розчину 4-фтор-7-нітро-2,1,3-бензотіадіазолу Х-1Б (0,50 г, 2,51 ммоль) у МеОнН (50 мл) додавали 2п (0,82 г, 12,5 ммоль) з наступним додаванням МНАСІ (1,34 г, 25,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником до кипіння протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМСОС. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целітну подушку й фільтрат концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 10 956 ЕЮАс у гексанах) з одержанням 0,13 г 4-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-7-аміну Х-1 у вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 30 905.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 169,85 (М.-Н)», 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 4,53 (рів, 2Н) 6,52 (ай, 9-8,07, 3,67 Гц, 1Н) 7,05-7,14 (т, 1Н).
А.2. Синтез 7-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-аміну Х-2:
Вг о Р
Ус. 0 МВ5,ОМЕ О є
От - ож Мечі о
МН». мно
САБ5Б: 106876-54-4 Х-2
До розчину 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-аміну (0,11 г, 0,66 ммоль) у ОМЕ (15 мл) порціями додавали М-бромсукцинімід (0,10 г, 0,59 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили холодною НгО (15 мл) і екстрагували з ЕЮАсС (3х10 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50Ох і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 2 95 ЕОАс у гексанах) з одержанням 0,1 г 7-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4- аміну Х-2 у вигляді бурої твердої речовини.
Вихід: 60 Об.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 250,00 (М-Н), 99 95 чистота.
А.3. Синтез 5-фторбензоїс|/1,2,5Ігіадіазол-4-аміну Х-3: п М ке ге чн СА 122-834
Со «у ва Стадія І Ек 0 Стадія?
СА ЗБ7--7 Ха її 4 у її й їе фе МН дей ме Сташя 5 Я "мн.
Хв х3
Стадія 1: синтез 5-фторбензоїсІ(1,2,5гіадіазолу Х-За
До розчину 4-фторбензол-1,2-діаміну (1,50 г, 11,9 ммоль) в толуолі (20 мл) додавали (сульфініламіно)дбензол (0,40 мл, 35,7 ммоль) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником до кипіння протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМОС. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Залишок розводили за допомогою НгО (150 мл) і екстрагували з ЕІОАс (3х150 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О:4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою флеш-хроматографією (0-3 96 ЕОАсС у гексанах) з одержанням 1,36 г 5-фтор-2,1,3-бензотіадіазолу Х-За у вигляді світло-жовтої рідини.
Вихід: 74 905.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 7,67-7,73 (т, 1Н) 7,92-7,95 (т, 1Н) 8,15-8,19 (т, 1Н).
Стадія 2: синтез 5-фтор-4-нітро-2,1,3-бензотіадіазолу Х-3р
До розчину 5-фтор-2,1,3-бензотіадіазолу Х-За (1,00 г, 6,49 ммоль) у концентрованому Н25Ох4 (2 мл) додавали суміш для нітрування (1 мл) за -10 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХМС. Після завершення реакційну суміш виливали в льодяну НгО (50 мл) і екстрагували з
ЕЮОАс (3х50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг505 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою /флеш- хроматографією (0-8 90 ЕОАс у гексанах) з одержанням 0,66 г 5-фтор-4-нітро-2,1,3- бензотіадіазолу Х-З3Б у вигляді бурої твердої речовини.
Вихід: 51 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,56 (а, 9-9,78 Гц, 1Н) 8,20 (а, 9У-9,29 Гц, 1Н).
Стадія 3: синтез 5-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-4-аміну Х-3
До розчину 5-фтор-4-нітро-2,1,3-бензотіадіазолу Х-3Б (0,65 г, 3,26 ммоль) у МеОнН (20 мл) додавали Ра/сС (0,30 г) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целітну подушку, а фільтрат концентрували в умовах вакууму з одержанням 0,27 г 5-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-4-аміну Х-3 у вигляді оранжевої твердої речовини.
Вихід: 50 9б.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 6,09 (бг5, 2Н) 7,16-7,20 (т, 1Н) 7,56 (Ї, 9У-10,52 Гц, 1Н).
А.4. Синтез 7-аміно-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-карбонітрилу Х-4: п ОМ шен к НАР. (С Ак (г ну НМ. ее и о МВ, НОЇ, КІ
Ї о наб, нео, и: ек . я - стен Стадія! оба Стадія 7 Ї 0 Стадія З опан
СА: 125120-852 ха х-вв
МО. нок пера тва я орі сти ГНАТ ох ТОЙ ке Е ПРРА ТЕД, нд «УРЕ: Жа, (Різ ю-феропен | хо
Ї М діоксано кни ято М є оС ва арв;. СІРЕА, МЕ, ВО т та
Бей че І. нні т пн пенні кн . Стадія З чн. Стадія 5 Зх опл'озн х ж-й
Ж-йс х-ій
Стадія 1: синтез 2,2-дифтор-6б-нітро-1,3-бензодіоксол-4-карбонової кислоти Х-4а
До розчину 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-карбонової кислоти (10,0 г, 49,5 ммоль) у концентрованому Н2г50Ох (70 мл) додавали суміш для нітрування (конц. Нг5Ох: конц. НМОз, 6:5, 55 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМСОС. Після завершення реакційну суміш виливали в подрібнений лід, фільтрували, промивали за допомогою Н2гО (200 мл) і сушили у вакуумі з одержанням /-2,2-дифтор-б-нітро-1,3-бензодіоксол-4-карбонової кислоти Х-4а (980 г неочищеного продукту) у вигляді брудно-білої твердої речовини, яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 245,75 (М-Н), 73 95 чистота.
І"Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,42 (й, 9-2,45 Гу, 1Н) 8,62 (8, 9У-2,45 Гц, 1Н) 14,34 (Бг5, 1Н).
Стадія 2: синтез б-аміно-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-карбонової кислоти Х-4р
До розчину 2,2-дифтор-б-нітро-1,3-бензодіоксол-4-карбонової кислоти Х-4а (1,00 г, 4,04 ммоль) у МеонН (25 мл) додавали Ра/сС (0,10 г) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою
ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целітну подушку, промивали за допомогою Меон (40 мл), а фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 6- аміно-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-карбонової кислоти Х-4р (0,76 г неочищеного продукту) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 216,00 (М-Н), 97 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 5,16 (Бг5, 1Н) 6,48 (5, 1Н) 6,70 (5, 1Н) 7,28 (Бг5, 2Н).
Стадія 3: синтез 2,2-дифтор-6-йод-1,3-бензодіоксол-4-карбонової кислоти Х-4с
До розчину б-аміно-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-карбонової кислоти Х-4р0 (0,75 г, 3,45 ммоль) в 6 н. НСІ (25 мл) додавали розчин Мамо» (0,75 г, 10,3 ммоль) у НгО (10 мл) за0 С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 30 хв. По краплинах додавали розчин КІ (3,40 г, 20,7 ммоль) у Н2гО (5 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 40 хв. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш екстрагували з ЕТОАс (2х25 мл). Органічний шар відділяли, промивали насиченим розчином Маг52Оз (2х20 мл), сушили над безводним Ма»бої і концентрували у вакуумі з одержанням 2,2-дифтор-6-йод-1,3-бензодіоксол-4-карбонової кислоти Х-4с (0,41 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 36 Об.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,70 (а, 9-1,60 Гц, 1Н) 7,91 (а, 9У-1,60 Гц, 1Н).
Стадія 4: синтез 2,2-дифтор-6-йод-1,3-бензодіоксол-4-аміну Х-4а
До розчину 2,2-дифтор-6-йод-1,3-бензодіоксол-4-карбонової кислоти Х-4с (0,40 г, 1,21 ммоль) у діоксані (5 мл) додавали триетиламін (0,50 мл, 3,65 ммоль) з наступним додаванням дифенілфосфорилазиду (0,78 мл, 3,65 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником до кипіння протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НО (20 мл), перемішували протягом 30 хвилин і екстрагували з ЕІОАс (2х25 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50» і концентрували в умовах вакууму. Отриману неочищену суміш очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 5 96 ЕОАсС у гексанах) з одержанням 0,21 г 2,2-дифтор-6-йод-1,3-бензодіоксол-4-аміну Х-44 у вигляді безбарвної напівтвердої речовини.
Вихід: 57 905.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 298,00 (М-Н), 84 95 чистота.
Стадія 5: синтез 7-аміно-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-карбонітрилу Х-4
До розчину 2,2-дифтор-6-йод-1,3-бензодіоксол-4-аміну Х-44 (5, 0,20 г, 0,66 ммоль) у ОМЕ (3 мл) додавали 2п (0,002 г, 0,03 ммоль), 2п(СМ)» (0,08 г, 0,73 ммоль), (Рп2Р)26фероцен (0,04 г, 0,06 ммоль) і ОІРЕА (0,11 мл, 0,66 ммоль) та реакційну суміш продували аргоном протягом 10 хв.
Додавали Рагз(абва)з (0,03 г, 0,04 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 2 годин.
Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою Е(ОАс (25 мл), фільтрували через целітну подушку й промивали за допомогою Н2О (2х25 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт пропускали через силікагель
Зо (100-200 меш) із застосуванням 20 95 ЕОАс у гексанах з одержанням 0,07 г 7-аміно-2,2-дифтор- 1,3-бензодіоксол-5-карбонітрилу Х-4 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Вихід: 53 Об.
ІН 'ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 3,72 (5, 2Н) 7,80 (5, 1Н) 7,87 (5, 1Н).
А.5. Синтез 5-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-б-аміну Х-5 пору вОс, ТЕА. Птриней - пс Нам діт о, ши 7 а
Ел МН. 0/0 Стадія ЕМО Стадія? шк
ЗБ САВ: 113269-06-0 Ха хз
Стадія 1: синтез 5-фтор-6-нітро-2,1,3-бензотіадіазолу Х-5а
До круглодонної колби додавали 4-фтор-5-нітробензол-1,2-діамін (0,40 г, 2,30 ммоль), безводний ОСМ (10 мл) і триетиламін (ТЕА, 1,4 мл, 1,00 ммоль). Розчин перемішували до повного розчинення діаміну. По краплинах додавали тіонілхлорид (1 мл, 13,70 ммоль) за 0 "с.
Потім реакційну суміш нагрівали до 40 "С протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували в умовах зниженого тиску. Додавали воду, а потім суміш екстрагували з ОСМ (20 мл х3). Органічні шари об'єднували й сушили над Ма5О»4. Розчинник випарювали й отримували 5-фтор-6-нітро-2,1,3-бензотіадіазол Х-5а у вигляді жовтої твердої речовини (0,37 г).
Вихід: 95 905.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 200,0 (М--Н)», 89 95 чистота
Стадія 2: синтез 5-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-б-аміну Х-5
До розчину 5-фтор-6-нітро-2,1,3-бензотіадіазолу Х-5а (0,35 г, 1,75 ммоль) у суміші діоксану (7 мл) і етанолу (7/7 мл) за к. т. додавали твердий ЗпсСі2 (1,8 г, 9,50 ммоль) з наступним додаванням води (0,35 мл). Реакційну суміш підігрівали до 50 "С і перемішували протягом 30 хвилин, охолоджували до кімнатної температури, концентрували й розділяли між етилацетатом і 1 н. маон. Органічний шар промивали 1 н. МаоН, водою та сольовим розчином, а потім сушили над Мд5О05. Розчинник випарювали і залишок очищували через силікагель, елююючі сумішшю петролейного етеру/БІОАс (3/1) з одержанням 5-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-б-аміну Х-5 у вигляді жовтого порошку (0,21 г).
Вихід: 68 95.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 170,1 (М--Н)»У, 93 95 чистота.
А.6. Синтез 4-аміно-2,1,3-бензодіазолу Х-6 п. НУО. (553, ма» бр вей.,.ЕЮН с се Н.О (конц - М
Мн, Сташя | А Стадія 2 М гсАВаВнЯ я ша О-аа-о х-га х-гВ висі онсиконий оси А дво вюЮНО АК м
Я 7 7 С ХК 7 ж С Ве
Сталь З Мн»; Стадія З АТМ -2 Же
Стадія 1: синтез 2,1,3-бензоселенадіазолу Х-ба
Суміш о-фенілендіаміну (10,5 г, 97,1 ммоль) і діоксиду селену (11,85 г, 106,8 ммоль) в етанолі (100 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 10 хв. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й близько 90 95 розчинника випарювали в умовах зниженого тиску. Після цього осаджували 2,1,3-бензоселенадіазол Х-ба шляхом додавання води (50 мл) і відфільтровували в умовах зниженого тиску з одержанням 17,8 г у вигляді бежевої твердої речовини.
Вихід: 85 95.
ІН ЯМР: (500 МГц, ОМ50-ав) 0: 7,99-7,69 (т, 2Н), 7,60-7,43 (т, 2Н).
Чистота »95 95, розрахована з даних "Н ЯМР.
Стадія 2: синтез 4-нітро-2,1,3-бензоселенадіазолу Х-6р 2,1,3-бензоселенадіазол Х-ба (6,7 г, 36,6 ммоль) розчиняли у концентрованій сірчаній кислоті й охолоджували до 0 "С. Після цього додавали суміш 65 9о азотної кислоти (3,8 мл) і концентрованої сірчаної кислоти (7,23 мл). Розчин перемішували протягом 30 хвилин за кімнатної температури, а потім розводили надлишком льодяної води. Жовтий осад (4-нітро- 2,1,3-бензоселенадіазол) Х-65 відфільтровували й промивали водою. Його отримували в кількісному виході.
Вихід: 100 95. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-адв) 6: 8,44 (а, 9) - 7,3 Гц, 1Н), 8,27 (а, У - 8,68 Гц, 1Н), 7,77-7,68 (т, 1Н).
Чистота: 80 95, розрахована з даних "Н ЯМР.
Стадія 3: синтез 1,2,3-триамінобензолу Х-бс
Дигідрат хлориду оловакіІ) (2,22 г, 9,84 ммоль) суспендували в концентрованій соляній кислоті. До цієї суспензії додавали порціями 4-нітро-2,1,3-бензоселенадіазол Х-6БЬ (200 мг, 1,11 ммоль). Після завершення додавання суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5
Зо годин. Потім елементарний селен відфільтровували в гарячому стані. Фільтрат охолоджували до кімнатної температури. Утворені жовтуваті кристали (дигідрохлорид 1,2,3-триамінобензолу
Хх-6бс) фільтрували в умовах зниженого тиску, промивали етанолом і сушили з одержанням 1,11 г. Продукт безпосередньо використовували для наступної стадії без додаткового аналізу характеристик.
Вихід: 58 965.
Стадія 4: синтез 4-аміно-2,1,3-бензоселенодіазолу Х-6
До розчину 1 г (5,0 ммоль) дигідрохлориду 1,2,3-триамінобензолу Х-бс у воді (10 мл) додавали розчин 5еО»2 (555 мг, 5,0 ммоль) у воді (15 мл) за кімнатної температури. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин і потім підлуговували 30 95 водн. розчином Маон під час охолодження на льодяній бані. Одержані оранжеві голки відфільтровували в умовах зниженого тиску, промивали водою та сушили.
Додаткове очищення колонковою хроматографією (елюент: чистий дихлорметан) давало 560 мг 4-аміно-2,1,3-бензоселенодіазолу.
Вихід: 56 9б.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 0: 7,26 (ад, У - 8,9, 7,2 Гц, 1Н), 6,93 (й, У - 8,68 Гц, 1Н), 6,35 (й, У - 7,3 Гц, 1Н), 5,98 (5, 2Н, МН»).
Чистота 295 95, розрахована з даних "Н ЯМР.
А.7. Синтез 2-(4-аміно-3-фтор-феніл)ацетонітрилу Х-7
МО» МН».
Е Е
Н., РаИ/С ----
ЕЮН
СМ СМ
САБ5: 503315-75-1 Х-7
До круглодонної колби додавали ЕН (5 мл) і 3-фтор-4-нітрофенілацетонітрилу (0,05 г, 0,28 ммоль) і 10 95 паладій на вугіллі (8 мг) за кімнатної температури. Реакційну суміш обробляли з
Не під тиском 35 рзі протягом 2 годин, а потім фільтрували через целітну подушку й промивали за допомогою ЕН. Фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений продукт 2-(4-аміно-3-фтор- феніл)ацетонітрил Х-7 використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Вихід: 100 95.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 151,10 (М--Н)", 98 95 чистота.
А.8. Синтез 2-(4-аміно-3-фтор-феніл)пропаннітрилу Х-8
Б А. похо и БМ ОП жеи Нова К, ш-7 ня а ду тота о твої Шх
Ї Й Ї бутоксня натрію І | т
Це - її ---- о ---- 25 - 5 7 но т ПА ВЕ бутаног С | шк
Са іао327-2 0 САВО ЗВ1-7ОСташя | ТОСЖМ Стадія 2 том х-Ях ха
Стадія 1: Синтез 2-(3-фтор-4-нітро-феніл)пропаннітрилу Х-ва
У висушену колбу поміщали 2,35 г (24,45 ммоль) трет-бутоксиду натрію, 5 мл трет-бутанолу і 5 мл ОМЕ. Отриманий розчин охолоджували на водяній бані з льодом. До холодного розчину по краплинах додавали розчин 1,24 г (8,85 ммоль) 2-фторнітробензолу й 1,10 г (12,30 ммоль) 2- хлорпропіонітрилу в З мл ОМЕ. Отриманій суміші давали прореагувати протягом 30 хвилин за - 10 "С, а потім виливали в 50 мл 1 н. водн. розчину НСІ. Водну суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х3) і сушили над сульфатом магнію. Після випарювання розчинника залишок очищають на силікагелі, елююючи сумішшю петролейного етера/Е(ЮАс (95/5) з одержанням 2-(4-аміно-3- фторфеніл)пропіонітрилу (0,65 г).
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 5 8,22 (1, У - 8,2 Гц, 2Н), 7,69 (а, У - 14,0 Гц, 1Н) 7,52 (а, У - 8,5
Гу, 1), 4,52 (а, у - 7,2 Гц, 2Н), 1,59 (й, У - 7,3 Гц, 5Н).
Чистота »95 95, розрахована з даних "Н ЯМР.
Стадія 2: синтез 2-(4-аміно-3-фтор-феніл)пропаннітрилу Х-8 2-(4-аміно-3-фтор-феніл)пропаннітрил Х-8 синтезували згідно зі способом, який описано для
Х-7.
Вихід: кількісний вихід 9б.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 165,1 (М--Н)»У, 95 95 чистота.
А.9. Синтез 3-аміно-6-ціанобензо-2,1,3-тіадіазолу Х-9
Мо» ле м І т 2 ЩІ й з ОСІ, ТЕА й Зх 7 М вм . бич и сяк З б З 7 Стадія: дао . МН стадія! мн» Стадія З ь М Стадія 3 У М
СМ 7 СМ с СМ
МАВ ВІЗОВА ; в де Ві ж Я ха У дЬ ха
Стадія 1: синтез 2,3-діаміно-4-нітробензонітрилу Х-За
До перемішуваного розчину 2-аміно-4-нітробензонітрилу (0,1 г, 0,613 ммоль) у ОМ5О (6 мл) за кімнатної температури додавали йодид 1,1,1-триметилгідразинію (0,124 г, 0,613 ммоль) однією порцією, з наступним порційним додаванням трет-бутоксиду калію (0,21 г, 1,84 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері аргону протягом ночі.
Реакційну суміш виливали в льод/воду, підкисляли до рН З за допомогою 10 95 водн. розчину
НСЇ і екстрагували з ОСМ (20 мл х3). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5ЗоОх і випарювали розчинник, а залишок очищували через силікагель, елююючи сумішшю петролейний етер/ЕТАс (2/1) з одержанням 2,3-діаміно-4-нітробензонітрилу Х-9а у вигляді білого порошку (0,06 г).
Вихід: 58 95.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 179,1 (М--Н)», 98 95 чистота.
Стадія 2 і 3: 4-аміно-2,1,3-бензотіадіазол-7-карбонітрил Х-9 4-аміно-2,1,3-бензотіадіазол-7-карбонітрил Х-9 синтезували згідно зі способом, який описано для Х-5.
Вихід: 42 905.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 176,9 (М--Н)", 98 95 чистота.
А.10. Синтез 2,1,3-бензоселенадіазол-5-аміну Х-10 тов Мем ей М
Сем, тн МН». дай МИ в ЖЕ 5. ра. от с. т ТТ че т Ї. "БасіхнокКкот стер ку н.о КД сон; зем, 7 Хо
Се БВ
До розчину 5пСі2 (5,6 г, 30 ммоль) в 10 мл концентрованої НСІ додавали 4-нітро-орто- фенілендіамін (1,0 г, 6,53 ммоль) за 50 "С. Суміш перемішували за 50 "С протягом 0,5 години й охолоджували до кімнатної температури. Потім додавали розчин 5еОг5 (0,73 г, 6,53 ммоль) у воді під час інтенсивного перемішування. Отриману оранжеву суспензію нейтралізували концентрованим розчином МанНсСоОз (близько 250 мл) і екстрагували з ОСМ (5 разів, 100 мл кожний). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма95О5, фільтрували й концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі 60 (еєлюент: ОСМ:МеонН - 9,5:0,5) і з подальшою кристалізацією діетиловим етером, одержуючи 912 мг 2,1,3-бензоселенадіазол-5-аміну Х-10 у вигляді оранжевих голок.
Вихід: 71 90
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 7,51 (а, У - 9,4 Гц, 1Н), 7,12 (да, У - 9,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,52 (а, -2,2 Гц, 1Н), 6,01 (5, 2Н, МН»).
А.11. Синтез 2-(6-аміно-5-метокси-З-піридил)ацетонітрилу Х-11
Лос о 000
Вг СА5: 928664-98-6 СМ с РОСІдррі), КЕ с
Зо 17, М. о7
Мне рмзо, но, МН» 12026
САБ5Б: 42409-58-5 Х-11
До розчину 5-бром-3-метоксипіридин-2-аміну (0,20 г, 0,98 ммоль) і 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоксазолу (0,23 г, 1,18 ммоль) у ОМ5О (4,8 мл) додавали розчин КЕ (0,17 г, 2,96 ммоль) в Н2гО (2,9 мл). Реакційну суміш продували аргоном протягом 15 хвилин з наступним додаванням Расіг(аррі) (0,14 г, 0,19 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целітну подушку, а фільтрат розводили водним розчином Масі (20 мл). Водний шар екстрагували з Е(Ас (2х60 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О» і концентрували в умовах вакууму з одержанням 2-(6-аміно-5-
метокси-З-піридил)ацетонітрилу Х-11 (0,15 г) у вигляді бурої твердої речовини.
Вихід: 94 95
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е): 164 (М-НУ, 58 95 чистота.
А.12. Синтез 4-хлор-5-(дифторметокси)-2-фтораніліну Х-12: - у ке дит в
САВ ВБОВА З2-Ю . А я ге --- --7 ХХ ЯМ їж з І ої. ї 4 Н но о що Стадія І ї -- ТКА Стадія з Ї Не
САКО Вата ТБ ЕОТЕ Бе х-і2а Ж-12
Стадія 1: синтез 1-хлор-2-(дифторметокси)-5-фтор-4-нітробензолу Х-12а
До розчину 2-хлор-4-фтор-5-нітрофенолу (0,50 г, 2,61 ммоль) у СНІЗСМ (10 мл) додавали
КОН (0,73 г, 13,0 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 30 хв. По краплинах додавали 1-Ц(бром(дифтор)метил|-етоксифосфориліоксіеєетан (3,48 г, 13,0 ммоль) за 0 "С їі реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (20 мл) і екстрагували з ЕЮАс (20 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О:4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 0-6 Фо
ЕОАс у гексанах) з одержанням 1-хлор-2-(дифторметокси)-5-фтор-4-нітробензолу Х-12а (0,46 г) у вигляді безбарвної олії.
Вихід: 73 90
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,41 (1, 9-72 Гу, 1Н) 8,15 (а, У-6,80 Гц, 1Н) 8,21 (а, 9-6,80 Гу, 1Н).
Стадія 2: синтез 4-хлор-5-(дифторметокси)-2-фтораніліну Х-12
До розчину 1-хлор-2-(дифторметокси)-5-фтор-4-нітробензолу Х-12а (0,15 г, 0,59 ммоль) у
Меон (7 мл) додавали Ра/с (0,026 г, 0,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМСОС. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целітї і промивали Меон (10 мл). Фільтрат концентрували в умовах вакууму з одержанням 4-хлор-5- (дифторметокси)-2-фтораніліну Х-12 (0,13 г) у вигляді бурої напівтвердої речовини. Цю сполуку
Зо використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 80 95
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 210 (М-НУ, 78 95 чистота.
А.13. Синтез 4-фтор-2,1,3-бензоксадіазол-7-аміну Х-13: оо оо наоонмо Є Ма НОРОЮ, МОН, ро МО ни; баба Мід до кот. і год бютрх М й у" - 5 - (І ! - - - -ь- В і
СА ВОЛЬ х-а Ж-13
Стадія 1: синтез 4-фтор-7-нітро-2,1,3-бензоксадіазолу Х-1За
До розчину 4-фтор-2,1,3-бензоксадіазолу (1,00 г, 7,24 ммоль) у концентрованому Но5ох (8 мл) по краплинах додавали суміш для нітрування (Нг5Ох: НМОз, 3:1, 2,40 мл) за -10 "С.
Реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили з НгО (250 мл) і екстрагували з ЕТОАс (2х250 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним
Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою флеш-хроматографією (0-10 96 ЕАс у гексанах) з одержанням 4-фтор-7-нітро- 2,1,3-бензоксадіазолу Х-13За (0,39 г) у вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 30 90
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,70 (а, 9-8,40 Гц, 1Н) 8,77-8,80 (т, 1Н).
Стадія 2: синтез 4-фтор-2,1,3-бензоксадіазол-7-аміну Х-13
До розчину 4-фтор-7-нітро-2,1,3-бензоксадіазолу Х-1За (0,13 г, 0,71 ммоль) в МеонН (12 мл) додавали Ра/С (0,04 г) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМО.
Після завершення реакційну суміш фільтрували через шар целіту, промивали за допомогою
Меон (3х10 мл). Фільтрат концентрували в умовах вакууму з одержанням 4-фтор-2,1,3- бензоксадіазол-/-аміну Х-13 (0,12 г неочищеного продукту) у вигляді бурої напівтвердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 152 (М-НУ, 80 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 6,18 (а, 9-8,00 Гц, 1Н), 6,40 (рі, 2Н), 7,14-7,20 (т, 1Н).
А.14. Синтез 5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-аміну Х-14:
З сі ки 2Убо водно МН З жк
М -Е ПЕ їм - - ес ї і Мем
КЕ дюжЖжсан Мн. сазан яу їй
До розчину З-хлор-2,5,6-трифторпіридину (0,50 г, 2,98 ммоль) у ОМ5О (10 мл) додавали 25 до водний МНз (4 мл) і реакційну суміш нагрівали в сталевому бойлері за 100 "С протягом 12 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою Н2гО (200 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (400 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О54 і концентрували в умовах вакууму з одержанням 5- хлор-3,6-дифторпіридин-2-аміну Х-14 (0,41 г неочищеного продукту) у вигляді жовтої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 6,85 (5, 2Н), 7,80-7,85 (т, 1Н).
Зо А.15. Синтез 3,6-дифторпіридин-2-аміну Х-15:
СІ
/ Но, Ра/єс, МЕЇ Е М 0 2 З У
М-- ------ М--
Мне меон мно хХ-14 Х-15
До розчину 5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-аміну Х-14 (0,50 г, 3,03 ммоль) у МеОнН (100 мл) додавали триетиламін (5 мл) і Ра/С (0,40 г) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури під тиском водню в шейкері Парра протягом 10 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували в умовах вакууму. Залишок розводили за допомогою
НгО (200 мл) і екстрагували з 10 96 МеоН у ОСМ (200 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг505 і концентрували в умовах вакууму з одержанням 3,б-дифторпіридин-2- аміну Х-15 (0,21 г неочищеного продукту) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 130 (М), 91 95 чистота.
І"Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 6,09-6,11 (т, 1Н) 6,57 (Біг, 2Н) 7,44-7,50 (т, 1Н).
А.16. Синтез 5-бром-3,б-дифторпіридин-2-аміну Х-16:
Вг
МВ5
Мне, Спас Мне,
Х-15 х-16
До розчину 3,б-дифторпіридин-2-аміну Х-15 (0,60 г, 4,19 ммоль) у СНІЗСМ (40 мл) додавали
МВ (0,52 г, 2,93 ммоль) і реакційну суміш перемішували за відсутності світла за кімнатної
Б температури протягом 30 хв. Додавали розчин МВ5 (0,52 г, 2,93 ммоль) у СНЗСМ (10 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (160 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма»25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 5-10 95 ЕОАсС у гексанах) з одержанням 5-бром-3,б-дифторпіридин-2-аміну Х-16 (0,70 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 79 90
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 207 (М-НУ, 98 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 6,86 (бг5, 2Н) 7,82-7,91 (т, 1Н).
А.17. Синтез б-аміно-5-фтор-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-17: о НО. КО. о н.Рас о тр вдібСдожкот. род ЗМ ; АЙ МеОН кот. НМ. я Й
І з Стадія | ся Стадія 2 в Її. и
СА: Т00-8Б-В Хлта х-ї7
Стадія 1: синтез 5-фтор-б-нітро-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-17а
До розчину 5-фтор-ЗН-ізобензофуран-1-ону (0,10 г, 0,65 ммоль) у концентрованій Нг25Ох (1 мл) додавали КМОз (0,13 г, 1,31 ммоль) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили льодом і екстрагували з ЕЮАс (3х30 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О:4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою флеш-хроматографією СоптрбБівіа5й (15-20 95 ЕЮАс у гексанах) з одержанням 5-фтор-б-нітро-ЗН-ізобензофуран-і-ону Х-17а (0,063 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 48 95
Зо Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 196 (М-НУ, 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 5,51 (5, 2Н) 7,95 (й, 9У-10,27 Гц, 1Н) 8,54 (а, 9У-6,85 Гц, 1Н).
Стадія 2: синтез б-аміно-5-фтор-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-17
До розчину 5-фтор-б-нітро-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-17а (0,06 г, 0,30 ммоль) у МЕеОН (10 мл) додавали Ра/С (0,015 г, 0,02 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою
ТШХ ї РХМО. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали за допомогою Меон (З3х10 мл). Фільтрат концентрували в умовах вакууму з одержанням 6б-аміно-5- фтор-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-17 (0,054 г неочищеного продукту) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 166 (М-НУ, 95 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 5,20 (5, 2Н) 5,59 (5, 2Н) 7,12 (а, 9У-7,83 Гц, 1Н) 7,32 (а, 9У-10,76
Гц, 1ТН).
А.18. Синтез 4-(2,2-дифторетокси)-2,5-дифторанілін Х-18:
КЕ
У. ов
СА аа д-у
Не - Е Е . Казнометнленітрибутнлфосворан М вас но. А
МО етюди САВА РМА 270 ГОКОоозде дан
Ї Т о. МЕН, к. т. А год Оле ов
Кто тополю о ста 00
Толузл, 1Є, б год вв, стадія г вет енн
САВ ДЕН ла ! їн
Стадія Ї Ж-тва х-їв
Стадія 1: синтез 1-(2,2-дифторетокси)-2,5-дифтор-4-нітробензолу Х-1ва
До розчину 2,5-дифтор-4-нітрофенолу (0,30 г, 1,71 ммоль) і 2,2-дифторетанолу (0,28 г, 3,43 ммоль) в толуолі (4 мл) додавали (ціанометилен)утрибутилфосфоран (0,49 г, 2,06 ммоль) і реакційну суміш нагрівали у герметично закритій пробірці за 100 "С протягом 6 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (30 мл) і екстрагували з ЕАс (2х30 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 10 96 ЕАс у гексанах) з одержанням 1-(2,2-дифторетокси)-2,5- дифтор-4-нітробензолу Х-18а (0,20 г) у вигляді блідо-бурої рідини.
Вихід: 39 95
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 4,54-4,68 (т, 2Н) 6,48 (І, 9-54 Гц, 1Н) 7,65 (т, 1Н) 8,19-8,28 (т, 1Н).
Стадія 2: синтез 4-(2,2-дифторетокси)-2,5-дифтораніліну Х-18
До розчину 1-(2,2-дифторетокси)-2,5-дифтор-4-нітробензолу Х-18а (0,20 г, 0,67 ммоль) у
Меон (6 мл) додавали Ра/с (0,014 г, 0,13 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою
ТШХ ї РХМО. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали за допомогою МеОнН (2х20 мл), а фільтрат концентрували в умовах вакууму з одержанням 4-(2,2- дифторетокси)-2,5-дифтораніліну Х-18 (0,16 г) у вигляді блідо-жовтої рідини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 78 90
Спосіб 2 основної РХ-МС (ЕБ"): 210 (М--Н)", 68 95 чистота.
А.19. Синтез 3,6-дифтор-5-КЕ)-З-метоксипроп-1-еніл|піридин-2-аміну Х-19: : Ср
Ї 8-й
ВЕ ОА: ЗБОО-А у р
Ко м КЕ
ЧОМ. 0 расуюрва юю, р
ОТ -- - -»- ТЯ уяшк нят
ДА 7 Те
Мн; Толудал, НЄ й к-їв 12го к-т
Зо До розчину 5-бром-3,6-дифторпіридин-2-аміну Х-16 (1,00 г, 4,68 ммоль) в толуолі (26 мл) і
НгО (4 мл) додавали пінаколовий естер транс-3-метокси-1-пропенілборонової кислоти (1,39 г, 7,02 ммоль) і К»бОз (1,94 г, 14,0 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном протягом 20 хвилин з наступним додаванням Расіг(аррі) (0,34 г, 0,47 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НО (250 мл) і екстрагували з ЕЮАс (500 мл). Органічний шар відділялли, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 40 95 ЕОАс у гексанах) з одержанням 3,б-дифтор-5-КЕ)-З-метоксипроп-1-
еніл|Іпіридин-2-аміну Х-19 (0,803 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 82 90
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 201 (М--Н)", 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) б 3,24 (5, ЗН) 3,98 (да, 9У-5,62, 1,22 Гц, 2Н) 6,14-6,21 (т, 1Н) 6,41 (ад, 9У-16,14, 0,98 Гц, 1Н) 6,74 (5, 2Н) 7,76-7,82 (т, 1Н).
А.20. Синтез 3,6-дифтор-5-(З-метоксипропіл)піридин-2-аміну Х-20: о о до
Е Е
ГО н, РИС ГО
М. 2 Е - - » М. 2 Е мн. меон Мн. хХ-19 х-20
До розчину 3,6-дифтор-5-КЕ)-З-метоксипроп-1-еніл|піридин-2-аміну Х-19 (0,39 г, 1,87 ммоль) у МеонН (15 мл) додавали Ра/сС (0,10 г, 0,94 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 6 годин під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою
ТШХ ї РХМО. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали за допомогою Меон (20 мл), а фільтрат концентрували в умовах вакууму з одержанням 3,6- дифтор-5-(З-метоксипропіл)піридин-2-аміну Х-20 (0,368 г) у вигляді жовтої рідини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 89 90
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 203 (М--Н)», 91 95 чистота.
А.21. Синтез 5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-аміну Х-21:
СІ СІ
Е М МаОМе, меон 0-й
Ме Ме
Мне 10026 Мне х-14 Х-21
До розчину 5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-аміну Х-14 (0,50 г, 2,97 ммоль) у МеОнН (25 мл) додавали МаоМе (0,48 г, 8,92 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 24 годин.
Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Залишок розводили за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували з ОСМ (200 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма25Оз і концентрували в умовах вакууму з одержанням 5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-аміну Х-21 (0,40 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 72 90
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 3,80 (5, ЗН) 6,35 (5, 2Н) 7,58 (й, 9У-9,78 Гц, 1Н).
А.22. Синтез 2-(6-аміно-5-фтор-2-метокси-З-піридил)ацетонітрилу Х-22:
Зо : еф з
Т8-ї І
САв ЗВО 98-65 єм
Ве о у . Г
Бор» МаОмМе МЕСОНО С М РаСрорО, КЕ ше т звпе йно рм8о, но, чно я шо 12 к-їв Стадія 1 Х-228 шк Ж-29
Стадія 2
Стадія 1: синтез 5-бром-3-фтор-6-метоксипіридин-2-аміну Х-22а
До розчину 5-бром-3,б6-дифторпіридин-2-аміну Х-16 (0,50 г, 2,534 ммоль) у Меон (25 мл) додавали МаОМе (0,38 г, 7,02 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 18 годин.
Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Залишок розводили за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували з ОСМ (200 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг250Ох і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 5-10 95 ЕІОАс у гексанах) з одержанням 5-бром-3- фтор-6-метоксипіридин-2-аміну Х-22а (0,403 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 71 90
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 221 (М--Н)», 91 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 3,79 (5, ЗН) 6,39 (5, 2Н) 7,63-7,69 (т, 1Н).
Стадія 2: синтез 2-(6-аміно-5-фтор-2-метокси-3З-піридил)ацетонітрилу Х-22
До розчину 5-бром-3-фтор-6-метоксипіридин-2-аміну Х-22а (0,37 г, 1,52 ммоль) і 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоксазолу (0,39 г, 1,97 ммоль) у ОМ5О (8 мл) і НгО (4,54 мл) додавали КЕ (0,27 г, 4,56 ммоль) і реакційну суміш продували аргоном протягом 20 хв.
Додавали Расіз(аррі) (0,22 г, 0,30 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 110 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою Н2гО (100 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (200 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О:4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 40 905
ЕТОАСс у гексанах) з одержанням 2-(б-аміно-5-фтор-2-метокси-З3-піридил)ацетонітрилу Х-22 (0,135 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Вихід: 48 95
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 182 (М--Н)", 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 3,61 (5, 2Н) 3,79 (5, ЗН) 6,22 (5, 2Н) 7,36 (а, 9У-10,34 Гц, 1Н).
А.23. Синтез 2-(4-аміно-2,5-дифторфенокси)ацетонітрилу Х-23:
А ще сю мч но си
СА ЖЕ я вки: 7
Що Я КСО болю МОН б шо й що де - - А - 6 ни о о я, ПМ. 16 гол СХ о МС тод ве м.
СА: 1003-88 Стадія | Х-лза 000 бЄтадія 2 хз
Стадія 1: синтез 2-(2,5-дифтор-4-нітро-фенокси)ацетонітрилу Х-23а
До розчину 2,5-дифтор-4-нітрофенол (0,60 г, 3,43 ммоль) у ОМЕ (6 мл) додавали КгСОз (0,95 г, 6,85 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0-5 "С з наступним повільним додаванням бромацетонітрилу (0,29 мл, 4,11 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХМС. Після завершення реакційну суміш виливали в льодяну НгО (35 мл) і екстрагували з
ЕЮОАс (2х50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг505 і концентрували в умовах вакууму з одержанням 2-(2,5-дифтор-4-нітро-фенокси)ацетонітрилу Х-23За (0,51 г) у вигляді бурої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 70 90
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 5,93 (5, 2 Н) 7,66- 7,70 (т, 1 Н) 8,23-8,27 (т, 1 Н)
Стадія 2: синтез 2-(4-аміно-2,5-дифторфенокси)ацетонітрилу Х-23
До суспензії МНАСІ (0,63 г, 11,7 ммоль) і Ре (0,39 г, 7,01 ммоль) у НгО (15 мл) додавали розчин 2-(2,5-дифтор-4-нітро-фенокси)ацетонітрилу Х-23За (0,50 г, 2,34 ммоль) у МеОнН (28 мл).
Реакційну суміш нагрівали за 50 "С протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш фільтрували, промивали за допомогою
Меон (20 мл), а фільтрат концентрували в умовах вакууму. Залишок екстрагували з ЕЮАсС (2х25 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 30 Фо ЕОАс у гексанах) З одержанням 2-(4-аміно-2,5- дифторфенокси)ацетонітрилу Х-23 (0,17 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Вихід: 40 95
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 5,04 (5, 2 Н) 5,22 (5, 2 Н) 6,62-6,67 (т, 1 Н) 7,12-7,17 (т, 1 Н)
А.24. Синтез 4-(циклопропілметокси)-2,5-дифтораніліну Х-24: ї-
Авт пе ме ЛА РАЮ, НО, у
НО и СА ЖИВІ--о 7 кисті у косо, о лк ОЕМеОН, в.т. год 5 стад о БМЕ біс с4годо все Стадія? вн, сСевас За татів З
СА 18 Єталія З х-243 х-2а
Стадія 1: синтез 1-(циклопропілметокси)-2,5-дифтор-4-нітробензолу Х-24а
До розчину 2,5-дифтор-4-нітрофенолу (0,50 г, 2,86 ммоль) у ОМЕ (3 мл) додавали КгСОз (1,97 г, 14,3 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв.
Додавали циклопропілметилбромід (0,77 г, 5,71 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш нагрівали за 60 "б протягом 24 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМСО. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НегО (60 мл) і екстрагували з ЕЮАс (3х30 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (2х30 мл), сушили над безводним Ма»50О» і концентрували в умовах вакууму з одержанням 1-(циклопропілметокси)-2,5- дифтор-4-нітробензолу Х-24а (0,584 г) у вигляді жовтої рідини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 8990
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 0,32-0,41 (т, 2Н) 0,59-0,66 (т, 2Н) 1,22-1,34 (т, 1Н) 4,07 (й, у-7,34 Гц, 2Н) 7,46 (да, 9-13,21, 6,85 Гу, 1Н) 8,16 (ад, 9У-11,00, 7,58 Гц, 1Н).
Стадія 2: синтез 4-(циклопропілметокси)-2,5-дифтораніліну Х-24
До розчину 1-(циклопропілметокси)-2,5-дифтор-4-нітробензолу Х-24а (0,20 г, 0,87 ммоль) у
Меон (10 мл) додавали Ра/с (0,05 г, 0,09 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою
ТШХ ї РХМО. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали за допомогою МеоОН (3х15 мл) і фільтрат концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою флеш-хроматографією СоптрівіІабєйп (5-10 95 ЕЮАс у гексанах) з одержанням 4-(циклопропілметокси)-2,5-дифтораніліну Х-24 (0,127 г) у вигляді бурої твердої речовини.
Вихід: 62 90
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 200 (М--Н)", 84 95 чистота.
А.25. Синтез 3,5-диметоксипіридин-2-аміну Х-25:
ВЕ І за
М 1.10 бенантролін Ї п Севг, Се, ТІЙ о чи їж В. дея я
Т. щи ---- -х й г
МН меон мн.
САБО БА 5 х-2в
До розчину 5-бром-3-метоксипіридин-2-аміну (0,50 г, 2,46 ммоль), 1,10-фенантроліну (0,13 г, 0,74 ммоль) і СиВг (0,21 г, 1,48 ммоль) у МеОнН (25 мл) додавали С52СОз (1,61 г, 4,93 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали за 120 "С протягом 24 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму.
Залишок розводили за допомогою НгО (50 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (2х40 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О» і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 1-5 Фо
Меон у ОСМ) з одержанням 3,5-диметоксипіридин-2-аміну Х-25 (0,27 г) у вигляді блідо-бурої рідини.
Вихід: 57 90
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 155 (М--Н)", 80 95 чистота.
А.26. Синтез 6б-аміно-5-фтор-ізоіндолін-1-ону Х-26:
з Ра, МеСЯ
Б су НО. НМОЮ Б ол Не що Я ку - зе Мить, У а Со вот., гадо чн нт,
І Г Мн - Ї. Ї Мн--- п лу Й ОЇ мн оця ча є гчадія! сом и ще Стадія 2 щи и - а - Тл і я в ІВ -- У огя ї о о о х-368 Ж-28
СА Т2БОБЕВ-ВЛ В
Стадія 1: синтез 5-фтор-6-нітроізоіндолін-1-ону Х-26ба
До розчину 5-фторізоіндолін-1-ону (1,00 г, 6,62 ммоль) у Н250Ох (15 мл) додавали КМОз (1,00 г, 9,92 ммоль) за 0 "С їі реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили холодною НгО (250 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (250 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О:4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували шляхом промивання ОСМ (4 мл) і пентаном (10 мл) і сушили в умовах вакууму з одержанням 5-фтор-6б-нітроіїзоіндолін-1-ону Х-26ба (0,60 г) у вигляді брудно- білої твердої речовини.
Вихід: 46 95
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 195 (М-НУ, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 4,51 (5, 2Н) 7,86 (й, 9-10,88 Гц, 1Н) 8,29 (й, 9-6,85 Гц, 1Н) 8,95 (рів, 1Н).
Стадія 2: синтез б-аміно-5-фтор-ізоіндолін-1-ону Х-26
До розчину 5-фтор-6-нітроізоіїндолін-1-ону Х-2ба (0,20 г, 1,02 ммоль) у Меон (10 мл) додавали Ра/С (0,05 г, 0,47 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС.
Після завершення реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали за допомогою Меон (10 мл), а фільтрат концентрували в умовах вакууму з одержанням б-аміно-5-фтор-ізоіндолін-1- ону Х-26 (0,155 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 89 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 167 (М.-Н)»", 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) 5 4,17 (5, 2Н) 5,32 (5, 2Н) 7,02 (а, 9У-8,31 Гц, 1Н) 7,19 (а, 9-10,76
Гц, 1Н) 8,33 (Ббг5, 1Н).
А.27. Синтез б-аміно-5-фтор-3-метил-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-27: 5 ман Сну о НО, КМО, в мМ о Ре о ше» ОМЕ деео й відб да жот, З год СОМ. ше ий МЕН. кот. Меч й ке Сталін Ї ве т Сталі 2 ве Станція З Вб т
САБО АННА Хата х-ал х-йї
Стадія 1: синтез 5-фтор-3-метил-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-27а
До розчину 5-фтор-ЗН-ізобензофуран-1-ону (1,00 г, 6,57 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали СНзі (0,82 мл, 13,1 ммоль) за -20 "С з наступним порційним додаванням Ман (0,34 г, 7,89 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили льодяним насиченим водним розчином МНаСІ (50 мл) і екстрагували з ЕЮАс (2х30 мл).
Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50О» і концентрували в умовах вакууму.
Отриманий неочищений продукт очищували колонковою флеш-хроматографією СотрбіРіІазп (4 до ЕОАс у гексанах) з одержанням 5-фтор-3-метил-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-27а (0,44 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 35 95
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 167 (М.-Н)", 87 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 1,56 (а, У-6,36 Гц, ЗН) 5,68 (д, У-6,36 Гц, 1Н) 7,41-7,48 (т, 1Н) 7,62 (ад, У-8,80, 1,96 Гц, 1Н) 7,87-7,93 (т, 1Н).
Стадія 2: синтез 5-фтор-б-нітро-3-метил-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-27р
До розчину 5-фтор-3З-метил-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-27а (0,40 г, 2,10 ммоль) у концентрованій Н2г5Ох (4 мл) додавали КМОз (0,26 г, 2,52 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш розводили льодяною НгО (25 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (2х20 мл). Органічний шар відділяли, промивали холодним насиченим розчином Мансоз (25 мл), сушили над безводним Маг50О54 і концентрували в умовах вакууму.
Отриманий неочищений продукт очищували колонковою флеш-хроматографією Сотрбійіазп (12- 15 95 ЕЮАс у гексанах) з одержанням 5-фтор-6б-нітро-3-метил-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-27р (0,145 г, 33 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 33 90
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 1,61 (а, 9У-6,85 Гц, ЗН) 5,82 (а, У-6,85 Гц, 1Н) 8,03-8,07 (т, 1Н) 8,53 (а, 9У-6,85 Гц, 1Н).
Стадія 3: синтез б-аміно-5-фтор-3-метил-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-27
До розчину 5-фтор-6-нітро-3-метил-ЗН-ізобензофуран-1-ону Х-27р (0,14 г, 0,66 ммоль) у
Меон (5 мл) додавали Ра/С (0,02 г) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали за допомогою ЕЮАс (2х10 мл), а фільтрат концентрували в умовах вакууму з одержанням б-аміно-5-фтор-3-метил-ЗН- ізобензофуран-1-ону Х-27 (0,11 г, 92 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 92 90
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,48 (а, 9-6,85 Гц, ЗН) 5,49 (д, 9У-6,52 Гц, 1Н) 5,60 (5, 2Н) 7,09 (а, 9У-7,82 Гц, 1Н) 7,36 (а, 9У-10,27 Гц, 1Н).
А.28. Синтез З-метокси-5-(трифторметил)піридин-2-аміну Х-28: с КЕ - Є зо Е ж г . Бо мам. МО, си, о нов сна ОоМЕ р І-пролін, 009 вто
І 1 сн-- -В- 45 6-6 0 1 ортон бовяхоє руитоє сі Стадія 1 і Сталін 2 Мн,
СаАхо 1565 8-5 Х-аба Ж-23
Стадія 1: синтез 2-хлор-3-метокси-5-(трифторметил)піридину Х-28а
До розчину 2-хлор-5-(трифторметил)піридин-З-олу (0,75 г, 3,80 ммоль) у ОМЕ (15 мл) повільно додавали Ман (0,26 г, 6,45 ммоль) за 0 "С їі реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 15 хв. Додавали СНвзі (0,40 мл, 6,45 ммоль) за 0 "С їі реакційну
Зо суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 15 хв. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили льодяною НгО (100 мл) і екстрагували з ЕЮАсС (250 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма5О» і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою флеш-хроматографією (силікагель, 230-400 меш, 15 95 ЕОАс у гексанах) з одержанням 2-хлор-3-метокси-5- (трифторметил)піридину Х-28а (0,403 г) у вигляді блідо-жовтої рідини.
Вихід: 50 95
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 212 (М.-Н)", 100 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 4,01 (5, ЗН) 7,91 (5, 1Н) 8,40 (5, 1Н).
Стадія 2: синтез З-метокси-5-«трифторметил)піридин-2-аміну Х-28
До розчину 2-хлор-3-метокси-5-(трифторметил)піридину Х-28а (0,35 г, 1,65 ммоль) у ОМ5О (10 мл) додавали МаМіз (0,33 г, 5,08 ммоль) і реакційну суміш продували аргоном протягом 10 хв. Додавали Сиї (0,09 г, 0,46 ммоль) і І -пролін (0,09 г, 0,76 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (200 мл) і екстрагували з ЕЮАс (300 мл). Органічний шар відділялли, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 40 до ЕОАсС у гексанах) з одержанням З-метокси-5-(трифторметил)піридин-2-аміну
Хх-28 (0,173 г) у вигляді блідо-бурої твердої речовини.
Вихід: 54 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 193 (М.-Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 3,84 (5, ЗН) 6,54 (ріг, 2Н) 7,16 (5, 1Н) 7,84 (5, 1Н).
А.29. Синтез 3,5-дифтор-б-метоксипіридин-2-аміну Х-29:
Е- У 255 водн. МЕ ву маоме, меон о-4 5. ще ТЕ У щі А з й Ме-: Я
Е Діожксан Мн. ас Мн»
СА 28 о Стадія | Х-заз3 Стадія 2 х-хо
Стадія 1: синтез 2-хлор-3-метокси-5-(трифторметил)піридину Х-28а
До розчину 2,3,5,6-тетрафторпіридину (2,00 г, 13,2 ммоль) у діоксані (100 мл) додавали
МНАОН (25 95 у воді, 40 мл). Реакційну суміш нагрівали за 60 "С протягом 48 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Реакційну суміш розводили за допомогою НО (100 мл) і екстрагували з діетиловий етер (2х150 мл). Органічні шари розділяли, сушили над безводним Ма250Ох. і концентрували в умовах вакууму з одержанням 1,30 г 3,5,6-трифторпіридин-2-аміну Х-29а у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 65 95
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 147 (М-НУ, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 6,52 (Бг 5, 2 Н) 7,85-7,94 (т, 1 Н).
Стадія 2: синтез 3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-аміну Х-29
До розчину 3,5,6-трифторпіридин-2-аміну Х-29а (500 мг, 3,38 ммоль) у метанолі (15 мл) додававали метоксид натрію (547 мг, 10,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 90-100 "С протягом 24 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Залишок розводили за допомогою НгО (20 мл) і екстрагували з ЕІОАсС (50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували в умовах вакууму з одержанням 310 мг 3,5-дифтор-б-метоксипіридин-2-аміну Х- 29 у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 52 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 161 (М.-Н)», 90 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,81 (5, З Н) 6,00 (5, 2 Н) 7,59 (ї, У-10,03 Гц, 1 Н)
А.30. Синтез 3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-аміну Х-30:
СНО НІ сСде: 13081-95-5
В Ме ті Ма,сО, ті І
М. ся --6562В6-Н бе ' ЕЕ
Ї н. о Діоксан, НО чне т 1ягс к-16 х-зо
До перемішуваного розчину 5-бром-3,6-дифторпіридин-2-аміну Х-16 (0,40 г, 1,91 ммоль) в діоксані (12 мл) додавали СНЗВ(ОН)» (0,23 г, 3,82 ммоль) розчин МагСОз (0,51 г, 4,78 ммоль) у
НгО (3 мл). Реакційну суміш продували аргоном протягом 20 хвилин з наступним додаванням
Расіг(аррі) (0,28 г, 0,38 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном протягом 10 хвилин і нагрівали за 120 "С протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХМСОС. Після завершення реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, промивали за допомогою ЕОАс (2х30 мл), а фільтрат концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт розводили за допомогою НгО (30 мл) і екстрагували з ЕЮАс (3х25 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (2х30 мл), сушили над безводним Маг25О04 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, З 95 ої
ЕОАс у гексанах) з одержанням 3,6б-дифтор-5-метилпіридин-2-аміну Х-30 (0,145 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 32 90
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 145 (М.-Н)", 60 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,79 (5, ЗН) 6,39 (5, 2Н) 7,63-7,69 (т, 1Н).
А.31. Синтез 5-бром-6-фтор-3-метоксипіридин-2-аміну Х-31: вето од мя бчячион Ман сн ОМЕ о 0.04 БеСНОСН ОО Вожчния
Т ЗП кмо, во, т Ї СН в те ве Ї Ї ме | вм | де «не "МОУ я. вм зян,
Стадіз | ха Стадюя 2 000077 Єлтадія З
САВ:'ІВе5О3-55-3 кю хо
Стадія 1: синтез 5-бром-6-фтор-2-нітропіридин-3-олу Х-31а
До розчину На5Ох (15 мл) додавали КМОз (0,63 г, 6,28 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв. Додавали 5-бром-6-фтор-піридин-3-олу (0,60 г, 3,14 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш виливали в лід (100 мл) і екстрагували з ЕІЮОАс (3х80 мл). Органічний шар відділяли, промивали за допомогою сольового розчину (120 мл), сушили над безводним Маг250О54 і концентрували в умовах вакууму з одержанням 5-бром-6б-фтор-2-нітропіридин-З-олу Х-31а (0,60 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 56 95
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 8,11 (а, 9-72 Гу, 1Н) 11,83 (Бг5, 1Н).
Стадія 2: синтез 3-бром-2-фтор-5-метокси-б-нітропіридину Х-315
До перемішуваної суспензії Ман (0,11 г, 2,65 ммоль) у ОМЕ (8 мл) додавали 5-бром-6б-фтор- 2-нітропіридин-3-ол Х-31а (0,60 г, 1,77 ммоль у ОМЕ 4 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 30 хв. Додавали СнНзі (0,76 г, 5,32 ммоль) за 0 "С ї реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш гасили льодом, розводили за допомогою Н2гО (60 мл) і екстрагували з ЕЮАс (3х40 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (60 мл), сушили над безводним Ма»5бОх4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою флеш-хроматографією (12-20 95 ЕОАс у гексанах) з одержанням 3-бром-2-фтор-5-метокси-6- нітропіридин Х-316Б (0,30 г) у вигляді блідо-жовтої рідини.
Вихід: 67 90
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,02 (5, ЗН) 7,86 (а, У-6,4 Гц, 1Н).
Стадія 3: синтез 5-бром-6-фтор-3-метоксипіридин-2-аміну Х-31
До розчину 3-бром-2-фтор-5-метокси-6-нітропіридину Х-31Б (0,25 г, 1,00 ммоль) у СНІУСООН (10 мл) додавали Ре (0,45 г, 7,97 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш фільтрували через подушку целіту, промивали за допомогою
ЕОАс (220 мл), а фільтрат концентрували в умовах вакууму. Залишок виливали у водний насичений Мансоз (150 мл) і екстрагували з ЕЮАс (2х125 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50О5х і концентрували в умовах вакууму з одержанням 5-бром-б-фтор-
З-метоксипіридин-2-аміну Х-31 (0,21 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 87 90
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 221 (М--Н)», 91 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,78 (5, ЗН) 6,39 (Брг5, 2Н) 7,32 (а, 9У-6,8 Гц, 1Н).
А.32. Синтез 2-(6-аміно-2-фтор-5-метокси-З-піридил)ацетонітрилу Х-32:
о вс о 000
Вг СА5: 928664-98-6 СМ
Е т Расі(аррд),КЕ 00 й о7 ---7 М до о
Мн ом
Х-31 у-32
До розчину 5-бром-6-фтор-З-метоксипіридин-2-аміну Х-31 (0,24 г, 1,02 ммоль) і 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоксазолу (0,24 г, 1,22 ммоль) у ОМ5О (12 мл) додавали розчин КЕ (0,18 г, 3,05 ммоль) у НгО (3,05 мл). Реакційну суміш продували аргоном протягом 15 хвилин з наступним додаванням Расіг(аррі) (0,15 г, 0,20 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш фільтрували, фільтрат розводили сольовим розчином (40 мл) і екстрагували з ЕІОАс (2х70 мл). Органічний шар відділяли, промивали за допомогою НгО (70 мл), сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували флеш-хроматографією (40-55 96 ЕОАс у гексанах) з одержанням 2-(6-аміно- 2-фтор-5-метокси-З-піридил)ацетонітрилу Х-32 (0,10 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 54 95
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е): 180 (М-НУ, 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 3,77 (5, 5Н) 6,24 (Бг5, 2Н) 7,16 (5, 1Н).
А.33. Синтез 2-(4-аміно-2,5-дифторфеніл)ацетонітрилу Х-33: о с о М . СМ
Вг САБ5: 928664-98-6 й Е
Е рРастьс(аррі), КЕ Е ---
Мн " рм5о, но, Мне
САБ5: 112279-60-4 12026 Х-33 4-бром-2,5-дифторанілін (300 мг, 1,44 ммоль) і 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуізоксазол (338 мг, 1,731 ммоль) поміщали в диметилсульфоксид (10 мл) у склянці. Потім додавали фторид калію (251 мг, 4,326 ммоль) і воду (78 мкл, 4,32 ммоль). Цю суспензію дегазували протягом 10 хвилин швидким барботуванням аргоном в ультразвуковій ванні. Потім додавали (1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІІ) (106 мг, 1,144 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 120 "С в атмосфері аргону протягом 19 годин. Потім її фільтрували через целіт і до фільтрату додавали сольовий розчин, який тричі екстрагували етилацетатом, сушили над сульфатом магнію і випарювали насухо. Неочищений залишок очищували колонковою хроматографією (5102, 5-15 96 ЕОАс у петролейному етері) з одержанням 2-(4-аміно-2,5- дифторфеніл)ацетонітрилу Х-33 (87 мг) у вигляді світло-оранжевої олії.
Вихід: 36 90
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 7,06 (аа, 9 - 11,4, 6,9 Гу, 1Н), 6,58 (аа, У - 11,6, 7,5 Гц, 1Н), 5,53 (5, 2Н), 3,80 (5, 2Н).
А.34. Синтез 3-(4-аміно-2,5-дифторфеніл)пропаннітрилу Х-34:
КУ
ФОТО БЕ он МЕ! он о че
Я зимавн. с мо, Ф ЕЮМРОСНІЯМ 9 вот, - ТЕ - Е ша ваша ко, вт, ТЕ я ше
У дн . о х ее У ще | І к- У Й 000 Стадія | То Єтадіяй 07 Стадія З щі
Мо що мо Мох
СА: МеВ ше но х-ме мо . 3 н.с б
Стадіяй С ин
Мн. х-
Стадія 1: синтез (2,5-дифтор-4-нітрофеніл)метанолу Х-34а 2,5-дифтор-4-нітробензойну кислоту (2,5 г, 12,3 ммоль) поміщали в сухий тетрагідрофуран (10 мл) в атмосфері аргону. Потім додавали триетиламін (1,7 мл, 12,3 ммоль) і розчин охолоджували до 0 "С. Через 15 хвилин додавали розчин етилхлорформіату (1,2 мл, 12,9 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (15 мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Осаджений хлорид триетиламонію відфільтровували та, під час помішування, до фільтрату порційно додавали боргідрид натрію (1,4 г, 3,69 ммоль). Потім по краплинах додавали метанол (15 мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Потім її підкислювали 1 н. НСІ до рн-2 і видаляли тетрагідрофуран в умовах вакууму. Залишок переносили в етилацетат і промивали за допомогою насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Потім водну фазу тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали за допомогою сольового розчину, сушили над сульфатом магнію і випарювали насухо. Неочищений залишок очищували колонковою хроматографією (502, ОСМ) з одержанням (2,5-дифтор-4-нітрофеніл)метанолу Х-34а (1,61 г) у вигляді оранжевої твердої речовини.
Вихід: 70 9.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,77 (ад, У - 8,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,51 (ад, У - 11,0, 5,7 Гц, 1Н), 4,86 (5, 2Н), 2,19 (5, 1Н).
Стадія 2: синтез 2,5-дифтор-4-нітробензальдегіду Х-34р (2,5-дифтор-4-нітрофеніл)метанол Х-34а (320 мг, 1,69 ммоль) перемішували в дихлорметані (10 мл) з активованим оксидом марганцю (163 г, 169,2 ммоль) за кімнатної температури. Через два дні реакційну суміш фільтрували через целіт і випарювали насухо з одержанням 2,5- дифтор-4-нітробензальдегіду Х-34Б (231 мг) у вигляді оранжевої твердої речовини.
Вихід: 73 9.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 10,36 (й, 9 - 2,6 Гц, 1Н), 7,93 (аа, У - 8,7, 5,4 Гц, 1Н), 7,80 (аа,
У - 9,7, 5,4 Гц, 1Н).
Стадія 3: синтез (Е)-3-(2,5-дифтор-4-нітрофеніл)акрилонітрилу Х-34с
Зо Діетилціанометилфосфонат (227 мг, 1,238 ммоль) поміщали в сухий тетрагідрофуран (2 мл) в атмосфері аргону. За 0 "С додавали гідрид натрію (60 95 дисперсію в мінеральній олії, 77 мг, 1,925 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин за кімнатної температури й повільно додавали 2,5-дифтор-4-нітробензальдегід Х-34р (240 мг, 1,238 ммоль) у розчині сухого тетрагідрофурану (З мл) за 0 "С. Через 1,5 години реакційну суміш гасили насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Потім продукт екстрагували етилацетатом і органічну фазу промивали один раз насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Об'єднані водні шари тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали за допомогою сольового розчину, сушили над сульфатом магнію і випарювали насухо. Неочищений залишок очищували колонковою хроматографією (5102, СотрбріРіазп 24 г, 2-1595 ЕОАс у петролейному етері) з одержанням шуканого продукту (Е)-3-(2,5-дифтор-4-нітрофеніл)акрилонітрилу Х-34с (40 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 15 9б5.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,24 (ад, -9,8,6,2 Гу, 1Н), 8,11 (ад, У - 11,8, 5,9 Гц, 1Н), 7,72 (а, У - 16,7 Гц, 1Н), 6,77 (а, У - 16,7 Гц, 1Н).
Стадія 4: синтез 3-(4-аміно-2,5-дифторфеніл)пропаннітрилу Х-34 (Е)-3-(2,5-дифтор-4-нітрофеніл)акрилонітрил Х-34с (65 мг, 0,309 ммоль) розчиняли в абсолютному етанолі (8 мл) в атмосфері аргону. Потім додавали паладій на вугіллі (вміст 10 мас. Уо, 16 мг, 0,015 ммоль) і колбу продували аргоном, а потім воднем. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин в атмосфері водню. Потім її фільтрували через целіт і випарювали насухо. Неочищений залишок очищували колонковою хроматографією (51О»,
Сотбрігіазп 4 г, 2-20 90 ЕОАс у петролейному етері) з одержанням 3-(4-аміно-2,5- дифторфеніл)пропаннітрилу Х-34 (35 мг) у вигляді жовтої олії, яка кристалізувалася під час відстоювання.
Вихід: 63 Об.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 7,01 (аа, 9 - 11,7, 6,9 Гу, 1Н), 6,52 (ай, у - 11,6, 7,6 Гц, 1Н), 5,34 (ріг 5, 2Н), 2,75-2,69 (т, 4Н).
А.35. Синтез 3,6-дифтор-5-(2-фторетокси)піридин-2-аміну Х-35: й й текти ррй коле вв, 0 А у РАКВ-сВ Ман, ПМК Ше г діоксан, МКС в. слауя в" М нме п вк едемау Єталія З Й І й щи хле Єтадін 1 х зва чаш вт еВ хе
Нд, те тег пови 1 в тва ев
МШ- - 2 2 2 2 2 Ж вин евМаю- Я 0-7 ї Я тьвщО-Шй ї Ч
Стадія З х 355 Стадія З Емма талія ВО КОС снн, х- х3
Стадія 1: синтез 5-бром-3,6-дифтор-М,М-біс|(4-метоксифеніл)метил|піридин-2-аміну Х-З5а
До розчину 5-бром-3,б-дифторпіридин-2-аміну Х-16 (4,00 г, 19,0 ммоль) у ОМАС (40 мл) порційно додавали Ман (2,29 г, 57,1 ммоль) за 0 "С їі реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 30 хвилин. По краплинах додавали пара-метоксибензилхлорид (5,19 мл, 38,1 ммоль) за 0 "С ії реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш охолоджували до 0 "С, гасили насиченим МНАСІ (20 мл), виливали в Н2гО (60 мл) і екстрагували з ЕІЮАсС (3х60 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (2х80 мл), сушили над безводним Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 4 905
Зо ЕЮОАс у гексанах) з одержанням 5-бром-3,б6-дифтор-М,М-біс|(4-метоксифеніл)метил|піридин-2- аміну Х-35а (8,2 г, 96 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 96 Об.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,72 (в, 6Н) 4,57 (в, АН) 6,87-6,89 (т, 4Н) 7,16-7,18 (т, 4Н) 7,99-8,07 (т, 1Н).
Стадія 2: синтез 3,б-дифтор-М,М-біс(4-метоксифеніл)метил|-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2-аміну Х-35р
До розчину 5-бром-3,6-дифтор-М,М-біс(4-метоксифеніл)метил|піридин-2-аміну Х-3З5а (4,00 г, 8,90 ммоль) у діоксані (160 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (4,52 г, 17,8 ммоль) і КОАс (3,06 г, 31,2 ммоль) за кімнатної температури і реакційну суміш продували аргоном протягом 20 хвилин з наступним додаванням Расіхаррю) (0,65 г, 0,89 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном протягом 10 хвилин і нагрівали за 100 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш охолоджували, фільтрували через подушку целіту й промивали за допомогою ЕАс (2х80 мл). Фільтрат концентрували в умовах вакууму, залишок розводили за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували з ЕЮАс (2х80 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (2х100 мл), сушили над безводним Ма»5О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 8 956 ЕЮАс у гексанах) з одержанням 3,6-дифтор-М,М-біс(4-метоксифеніл)метил|-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-аміну Х-35Ь (2,60 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 59 9б5.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,26 (5, 12Н) 3,73 (5, 6Н) 4,64 (5, 4Н) 6,89 (а, У-8,31 Гц, 4Н) 7,17 (а, 9-8,80 Гц, 4Н) 7,51-7,56 (т, 1Н).
Стадія 3: синтез 6-|бісІ((4-метоксифеніл)метилі|аміно|-2,5-дифторпіридин-3-олу Х-35с
До розчину 3,6б-дифтор-М,М-біс(4-метоксифеніл)метил|-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-аміну Х-35Б (2,50 г, 5,04 ммоль) у ТНЕ (30 мл) додавали 30 95 розчин НО» у Н2О (10 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1,5 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Реакційну суміш виливали в 10.5 95 розчин Маг52Оз у холодній НгО (250 мл) за 0 "С, розводили за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували з ЕІАс (2х100 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма250Ох і концентрували в умовах вакууму з одержанням 6-Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно)|-2,5- дифторпіридин-З3-олу Х-35с (1,74 г неочищеного продукту) у вигляді жовтої напівтвердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 387 (М--Н)", 93 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,71 (5, 6Н) 4,32 (5, 4Н) 6,86 (а, 9-8,80 Гц, 4Н) 7,14 (й, 9У-8,31
Гу, 4Н) 7,22-7,27 (т, 1Н) 9,84 (5, 1Н).
Стадія 4: синтез 3,б-дифтор-5-(2-фторетокси)-М,М-біс|(4-метоксифеніл)метил|піридин-2- аміну Хх-35а
До розчину 6-Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-2,5-дифторпіридин-3-олу Х-35с (0,70 г, 1,68 ммоль) у ОМЕ (13 мл) додавали К2СОз (0,70 г, 5,04 ммоль) і 1-бром-2-фторетан (0,43 г, 3,36 ммоль) за кімнатної температури. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі за 80 "С протягом 15 хв. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали в НгО (30 мл) і екстрагували з ЕЮАс (3х25 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (2х30 мл), сушили над безводним Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 25 905
ЕОАс у гексанах) З одержанням 3,6-дифтор-5-(2-фторетокси)-М,М-біс|(4-
Зо метоксифеніл)метилі|піридин-2-аміну Х-35а (0,52 г) у вигляді бурої рідини.
Вихід: 71 95.
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 433 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,72 (5, 6Н) 4,21-4,25 (т, 1Н) 4,29-4,32 (т, 1Н) 4,42 (в, 4Н) 4,63-4,66 (т, 1Н) 4,75-4,78 (т, 1Н) 6,87 (а, 9-8,86 Гц, 4Н) 7,15 (а, 9-8,37 Гц, 4Н) 7,69-7,76 (т, 1Нн).
Стадія 5: синтез 3,6-дифтор-5-(2-фторетокси)піридин-2-аміну Х-35
До 3,6-дифтор-5-(2-фторетокси)-М,М-біс((4-метоксифеніл)метил|піридин-2-аміну Хх-35а (0,50 г, 1,15 ммоль) додавали ТЕА (5 мл) за 0 "С ії реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Залишок розводили за допомогою НгО (25 мл), підлуговували водним розчином МанНСОз (10 мл) і екстрагували з ЕЮАс (2х25 мл).
Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (2х40 мл), сушили над безводним
Маг5О» і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували шляхом розтирання з БО (10 мл) і сушили в умовах вакууму з одержанням 3,6б-дифтор-5-(2- фторетокси)піридин-2-аміну Х-35 (0,258 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 80 Об.
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 193 (М--Н)", 69 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 4,13-4,17 (т, 1Н) 4,20-4,25 (т, 1Н) 4,59-4,64 (т, 1Н) 4,71-4,76 (т, 1 Н) 6,10 (5, 2Н) 7,57-7,62 (т, 1Н).
А.36. Синтез 3,6-дифтор-5-(2-метоксіетокси)піридин-2-аміну Х-36:
ж о зи ре чо ку а
САЯ: ЗЗР ї |.
НН, тей КСО, ОМ, ЩІ по. т
Ї. І мхв. ЩО ОО нт й ТА ота
Стадія 1 во сювмаю Єтадія З вЕЗ КВ, х-ве : ! 2
Х-35а хе
Стадія 1: синтез 3,б-дифтор-5-(2-метоксіетокси)-М,М-бісі((4-метоксифеніл)метил|піридин-2- аміну Х-Зба
До розчину 6-Ібіс(4-метоксифеніл)метиліаміно|-2,5-дифторпіридин-3-олу Х-35с (0,60 г, 1,44 ммоль) і 2-брометилметилового етеру (0,70 г, 5,04 ммоль) у ОМЕ (10 мл) додавали КгСОз (0,90 г, 6,48 ммоль) і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі за 80 "С протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (200 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма»25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 2 96 ЕЮАс у гексанах) з одержанням 3,б-дифтор-5-(2-метоксіетокси)-М,М-біс((4-метоксифеніл)метил|піридин-2-аміну Х-
Зба (0,205 г) у вигляді бурої напівтвердої речовини.
Вихід: 31 905.
Спосіб 2 основної РХ-МСО (Е5"): 445 (М.-Н)", 96 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 3,28 (5, ЗН) 3,59-3,63 (т, 2Н) 3,71 (в, 6Н) 4,09-4,14 (т, 2Н) 4,40 (5, 4Н) 6,85-6,89 (т, 4Н) 7,15 (а, 9У-8,31 Гц, 4Н) 7,66-7,71 (т, 1Н).
Стадія 2: синтез 3,6-дифтор-5-(2-метоксіетокси)піридин-2-аміну Х-36
До /3,6б-дифтор-5-(2-метоксіетокси)-М,М-біс((4-метоксифеніл)метил|піридин-2-аміну Х-Зба (0,20 г, 0,43 ммоль) додавали ТЕА (6 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Залишок розводили за допомогою НгО (100 мл), підлуговували насиченим розчином МанНсоз (50 мл) і екстрагували з
ЕЮОАс (200 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О54 і концентрували в умовах вакууму з одержанням 3,6б-дифтор-5-(2-метоксіетокси)піридин-2-аміну Х-36 (0,15 г неочищеного продукту) у вигляді бурої напівтвердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 3,29 (5, ЗН) 3,53-3,59 (т, 2Н) 4,00-4,04 (т, 2Н) 6,01 (в, 2Н) 7,51-7,57 (т, 1Н).
В. Синтез проміжних сполук з формулою ХІ
В.1. Синтез б-циклопропіл-1 Н-індолу ХІ-1: -56 Он85х2
СА ЗЛО я пу (Вос,О ТА ОМАР, до РАСА, РОу. КОРО,
Ко ТНЕ, Кк. х. Х І У Толусл, НІ но ОМЗН- лщЯ5:Ж535 38 М пн
САв БоєзБова 0 Стадія | ра 00 Стадія? х Вос йтадія З хіль х-
Стадія 1: синтез трет-бутил-6-броміндол-1-карбоксилату ХІ-їа
До розчину б-бром-1Н-індолу (2,70 г, 13,8 ммоль) у ТНЕ (30 мл) додавали триетиламін (2,80
Г, 27,6 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 5 хвилин. Додавали ОМАР (0,84 г, 6,90 ммоль) і (Вос)2О (4,50 г, 20,7 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш гасили льодом і концентрували в умовах вакууму. Залишок розводили за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (3х100 мл).
Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50О» і концентрували в умовах вакууму.
Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 1 95 ЕОАс у гексанах) з одержанням 3,8 г трет-бутил-6-броміндол-1-карбоксилату ХІ-1а у вигляді світло-жовтої рідини.
Вихід: 92 90.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 1,65 (5, 9Н) 6,73 (а, 9У-3,42 Гц, 1Н) 7,20-7,27 (т, 1Н) 7,60 (й, 9У-8,31 Гц, 1Н) 7,69 (й, 9-3,42 Гц, 1Н) 8,23 (5, 1Н).
Стадія 2: синтез трет-бутил-б6-циклопропіліндол-1-карбоксилату ХІ-1Б
До розчину трет-бутил-6-броміндол-І-карбоксилату Хі-їа (0,70 г, 2,36 ммоль) і циклопропілборонової кислоти (0,30 г, 3,55 ммоль) у толуолі (15 мл) додавали КзРоОх (1,00 г, 4,72 ммоль), трициклогексилфосфін (РСуз) (0,13 г, 0,47 ммоль) і Н2гО (0,70 мл). Реакційну суміш продували аргоном протягом 15 хвилин з наступним додаванням Ра(ОАс)» (0,05 г, 0,24 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 8 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (20 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (2х20 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма5Ох і концентрували у вакуумі. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 0,5-0,8 96 ЕОАсС у гексанах) з одержанням 0,5 г трет- бутил-6-циклопропіліндол-1-карбоксилату ХІ-1Б5 у вигляді безбарвної рідини.
Вихід: 83 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,70-0,78 (т, 2Н) 0,96-1,03 (т, 2Н) 1,67 (5, 9Н) 1,98-2,10 (т, 1Н) 6,50 (5, 1Н) 6,99 (й, 9У-7,82 Гу, 1Н) 7,42 (й, 9-8,31 Гу, 1Н) 7,50 (а, 9У-3,42 Гц, 1Н) 7,90 (рг5, 1Н).
Стадія 3: синтез б-циклопропіл-1 Н-індолу ХІ-1
До розчину трет-бутил-6-циклопропіліндол-1-карбоксилату ХІ-1Б (1,30 г, 5,10 ммоль) у ОСМ (25 мл) по краплинах додавали ТЕА (2,5 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розводили за допомогою ЮОСМ
Зо (80 мл) і нейтралізували триетиламіном (4 мл) за 0 "С. Органічний шар відділяли, промивали за допомогою холодним сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Ма»бОх4 і концентрували у вакуумі. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 4-5 95 ЕОАс у гексанах) з одержанням 0,32 г 6- циклопропіл-1Н-індолу ХІ-1 у вигляді безбарвної рідини.
Вихід: 41 905.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 0,71-0,76 (т, 2Н) 0,93-1,00 (т, 2Н) 1,98-2,08 (т, 1Н) 6,51 (5, 1Н) 6,90 (а, 9-8,31 Гц, 1Н) 7,13-7,18 (т, 2Н) 7,52-7,58 (т, 1Н) 8,03 (рів, 1Н).
В.2. Синтез б хпорбензофурану ХІ-2: су Д у пасгоромацетат 0 кон вода. МеОН, Кк. т Її. сх «боса ТАМІ.НОДІ МКУ КОТ ол
С шт (р СИ рр сла Апеконо кни я. А ак - а с щі ож?
САЗОІТІР-В5І Стадія | СОЦ Стадія? о
Ха 0 -
Снтова кислота, а хви ща нттовий ангідри Оле но меон, йо пабн,
ПИТНЕ у внп'ят ОО 000 Мен ому - ' (У ПУ В, дір С но с те СЕ й
Стадія З оохржо 0 бСтадія 4 хз Стадія 5 хр
Стадія 1: синтез метил-4-хлор-2-(2-етоксі-2-оксоетокси)бензоату ХІ-га
До розчину метил-4-хлор-2-гідроксибензоату (5,00 г, 26,7 ммоль) в ацетоні (60 мл) додавали етил-2-бромацетат (6,72 г, 40,2 ммоль) і К»СОз (5,56 г, 40,2 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником до кипіння протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Залишок розчиняли у петролейному етері (80 мл), фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 20 96 БАС у гексанах) з одержанням метил-4-хлор-2-(2-етокси-2- оксоетокси)бензоату ХІ-2а (6,80 г) у вигляді червоної напівтвердої речовини.
Продукт підтверджували лише ТШХ -аналізом.
Вихід: 93 95.
Стадія 2: синтез 2-(5-хлор-2-(метоксикарбоніл)феноксі)оцтової кислоти ХІ-26
До розчину ХІ-2а (6,80 г, 24,9 ммоль) у МеоН (180 мл) додавали розчин КОН (3,13 г, 55,8 ммоль) у НгО (40 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Залишок розчиняли в Н2гО (100 мл) і підкислювали до рН 2 за допомогою 2 н. НСІ. Осаджену тверду речовину фільтрували, сушили в умовах вакууму з одержанням 2-(5-хлор-2-(метоксикарбоніл)феноксі)оцтової кислоти ХІ-2Ь (3,80 г) у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 66 9б.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5-): 245,00 (М.-Н)», 16 95 чистота.
Стадія 3: синтез б-хлорбензофуран-З3-ілацетату ХІ-2с
До розчину ХІ-25 (3,80 г, 16,4 ммоль) у СНІСООН (75 мл) додавали АсгО (95 мл) з наступним додаванням МаоОдАс (3,19 г, 37,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 140 "С протягом 5 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (300 мл) і екстрагували з ЕАс (60 мл).
Органічний шар відділяли, промивали насиченим МансСоОз (20 мл), сушили над безводним
Маг5О» і концентрували в умовах вакууму з одержанням б-хлорбензофуран-3-ілацетату ХІ-2с (3,00 г, 87 95) у вигляді червоної рідини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 2,37 (5, ЗН) 7,34-7,40 (т, 1Н) 7,60 (5, 1Н) 7,78-7,82 (т, 1Н) 8,24 (5, 1Н).
Стадія 4: синтез б-хлорбензофуран-З(2Н)-ону ХІ-2га
До розчину ХІ-2с (3,00 г, 1,42 ммоль) у МеОнН (150 мл) додавали концентровану НС (4 мл) і
НгО (35 мл) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником до кипіння протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили за допомогою НгО (20 мл) і фільтрували.
Отриманий неочищений продукт промивали за допомогою НгО (20 мл) і сушили в умовах вакууму з одержанням б-хлорбензофуран-З(2Н)-ону ХІ-24 (2,20 г, 92 95) у вигляді червоної твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 2,34 (5, 2Н) 7,23 (а, 9-7,83 Гц, 1Н) 7,38 (й, 9У-7,83 Гц, 1Н) 7,70 (, 9У-9,05 Гц, 1Н).
Стадія 5: синтез б6-хлорбензофурану ХІ-2
До розчину ХІ-24 (2,20 г, 13,0 ммоль) у МеОнН (75 мл) порціями додавали Мавна (1,08 г, 28,7 ммоль) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин.
Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш гасили ацетоном (20 мл), розводили за допомогою З н. НСІ (35 мл) і перемішували протягом 1 години.
Реакційну суміш екстрагували з ЕІОАс (50 мл), сушили над безводним Маг250О» і концентрували в умовах вакууму з одержанням б-хлорбензофурану ХІ-2 (1,60 г) у вигляді безбарвної рідини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 80 905.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 6,99 (а, 9У-0,98 Гц, 1Н) 7,30 (й, 9-8,31 Гц, 1Н) 7,67 (й, 9У-8,31
Гц, 1Н) 7,77 (5, 1Н) 8,04 (а, 9-1,96 Гц, 1Н).
В.3. Синтез 6-(2-метоксіетоксі)-1Н-індолу ХІ-3: ди» С», де
ДОД осн о ОД Я о ние: М рути
Н ОМЕ, ТС, ібтгая
Са: лава ЖІ
Розчин 1Н-індол-б-олу (0,95 г, 7,12 ммоль) у ОМЕ (12 мл) обробляли карбонатом цезію (2,79 г, 8,59 ммоль) і перемішували за 75 "С протягом 16 годин (контроль ТШХ). Після цього розчинник випарювали, а залишок розводили етилацетатом, промивали за допомогою 1 н. розчином МаонН, водою та сольовим розчином. Об'єднані органічні екстракти сушили над
Ма5О, фільтрували й випарювали. Залишок очищували колонковою хроматографією (циклогексан/етилацетат - 4:1) й одержували 0,88 г 6-(2-метоксіетоксі)-1Н-індолу ХІ-3 у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 65 9б.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 192,0 (М--Н)», 96 95 чистота.
В.А. Синтез б-хлор-7-метоксі-1 Н-індолу ХІ-4:
2" МоВг /
ОМ Сі ЙЗЄО-Ш2БШ2ШБ8В5688333333333 М о ТНЕ Н СІ з о -
САВ: 80866-77-9 Ха
До розчину 1-хлор-2-метокси-3-нітробензолу (1,00 г, 5,34 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали бромід вінілмагнію (16,0 мл, 16,0 ммоль) за -20 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили льодом і екстрагували з ЕІ(Ас (100 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О:4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 5-10 Фо
КОАс у гексанах) з одержанням 6б-хлор-7-метоксі-1 Н-індолу ХІ-4 (0,50 г) у вигляді в'язкої олії.
Вихід: 51 95
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 3,91 (5, ЗН) 6,47 (5, 1Н) 6,99 (а, 9У-8,40 Гц, 1Н) 7,29 (а, У-8,00
Гц, 1Н) 7,35 (5, 1Н) 11,46 (Бг5, 1Н).
В.5. Синтез 6б-хлор-7-фтор-1Н-індолу ХІ-5: 2-7 МоВг /
ОМ Со ЙЗЖ-Ш2З-Ш8Ш28Ш083333 М
Е ТНЕ Н СІ
Е
САБ5:2106-49-2 ХІ-5
До розчину 1-хлор-2-фтор-З-нітробензолу (2,50 г, 14,2 ммоль) у ТНЕ (50 мл) додавали бромід вінілмагнію (5,61 г, 42,7 ммоль) за -78 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС.
Після завершення реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ (100 мл), розводили за допомогою
НгО (400 мл) і екстрагували з ЕІОАс (500 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним
Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 5 95 ЕІЮАс у гексанах) з одержанням 6- хлор-7-фтор-1Н-індолу ХІ-5 (0,60 г) у вигляді червоної рідини.
Вихід: 17 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 168,00 (М-Н), 66 95 чистота. в.6. Синтез 6-(трифторметил)-1Н-піроло|(2,3-б|піридину ХІ-6:
ТРАВА БО НБК, ТММ, зі УЄдех тії 0, стНлХлОрформів. кт "1 тод -ї і ТНЕ, кот. З год ше щі ем Сталія | мств о сей Ше мо стаді в- Сталі 7 Од дк ка п й Й ї
БА Я - БО х-ва х-вВ ее а. ь К -е "й
БЕ
СА ВО 3-5 но саме (фб т Маон.меон,
ПУС Ягодо шлю» "ке к.т.. бод т ї литі З Ок Кк , Е яв еЕ
Стащя 5 7 Сталія З мн Се
Хе хів
Стадія 1: синтез 7-оксидо-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-7-ію ХІ-ба
До розчину 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (2,00 г, 16,9 ммоль) у ЕСО (50 мл) порціями додавали т-СРВА (3,80 г, 22,0 ммоль) за 5 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш фільтрували, промивали за допомогою ЕСО (12 мл) і сушили в умовах вакууму з одержанням 7-оксидо-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-7-ію ХІ-ба (3,75 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 89 95
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 135 (М.Н), 54 95 чистота.
Стадія 2: синтез метил-б-йодпіроло|2,3-5|Іпіридин-1-карбоксилату ХІ-6р
До розчину 7-оксидо-1Н-піроло(2,3-б|піридин-7-ію ХІ-ба (1,60 г, 11,9 ммоль) у ТНЕ (100 мл) по краплинах додавали гексаметилдисилазан (2,31 г, 14,3 ммоль) і триметилсилілйодид (4,77 г, 23,9 ммоль) з наступним додаванням по краплинах метилхлорформіату (2,25 г, 23,9 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Залишок розводили за допомогою ЕТОАс (150 мл) і промивали насиченим
Мансоз (100 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50О5» і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 10 906 ЕОАс у гексанах) з одержанням метил-6б-йодпіроло(|2,3-
БІпіридин-1-карбоксилату ХІ-6Б (1,00 г) у вигляді бурої твердої речовини.
Вихід: 26 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 303 (М.-Н)", 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 4,12 (5, ЗН) 6,55 (й, 9-3,91 Гц, 1Н) 7,54-7,58 (т, 1Н) 7,61-7,65 (т, 1Н) 7,69 (й, 9-3,91 Гц, 1Н).
Стадія 3: синтез метил-6-«(трифторметил)піроло(|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилату ХІ-бс
До розчину метил б-йодпіролої(2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилату ХІ-6Б (1,00 г, 3,14 ммоль) у ОМЕ (16,7 мл) додавали метил 2,2-дифтор-2-фторсульфонілацетат (2,41 г, 12,6 ммоль) і Си! (0,12 г, 0,62 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 115 "С протягом 4 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (60 мл). Органічний шар відділяли, промивали за допомогою НгО (25 мл),
МНАСІ (25 мл) і сольовим розчином (25 мл), сушили над безводним Маг5Ох і концентрували в
Зо умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 10 95 БАС у гексанах) з одержанням метил 6- (трифторметил)піроло|2,3-бІпіридин-1-карбоксилату ХІ-бс (0,65 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 71 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5-): 245 (М.--Н)", 8495 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-о) б 4,14 (5, ЗН) 6,68 (й, 9-3,42 Гц, 1Н) 7,63 (й, 9У-8,31 Гц, 1Н) 7,94 (а, 9-2,93 Гц, 1Н) 8,06 (а, 9У-7,83 Гц, 1Н).
Стадія 4: синтез б-"трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину ХІ-6
До розчину метил-6-(трифторметил)піроло|2,3-Б|Іпіридин-1-карбоксилату ХІ-бс (0,65 г, 2,23 ммоль) у Меон (33 мл) додавали 1 М розчин Маон (0,26 г, 6,68 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму.
Залишок екстрагували з ОСМ (3х15 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним
Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму з одержанням б6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-
БІпіридину ХІ-6 (0,45 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 97 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5-): 187 (М.-Н)», 89 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 6,61 (ї, 9-2,00 Гц, 1Н) 7,52 (й, 9-7,82 Гц, 1Н) 7,77 (Її, 9-2,93 Гц, 1Н) 8,21 (й, 9-8,31 Гц, 1Н) 12,16 (Бг5, 1Н).
В.7. Синтез 7-бром-6-хлор-1Н-індолу ХІ-7: 2 "Мов
ОМ бі000ЙЗВЗ--ЗШБШВШБ 4
Вг ТНЕ Н СІ
Вг
СА5: 19128-48-4 ХІ-7
До розчину 2-бром-1-хлор-З-нітробензолу (4,50 г, 19,0 ммоль) у ТНЕ (90 мл) по краплинах додавали бромід вінілмагнію (9,99 г, 76,1 ммоль) за -78 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХМС. Реакцію повторювали в масштабі 4,5 г і об'єднували неочищену суміш з 2 реакцій. Після завершення реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ (500 мл), розводили за допомогою НгО (500 мл) і екстрагували з ЕІОАс (1000 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним
Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 2 95 Ес у гексанах) з одержанням 7- бром-6б-хлор-1Н-індолу ХІ-7 (3,05 г) у вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 33 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 228,00 (М-Н), 96 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 6,59 (а, 9У-1,96 Гц, 1Н) 7,18 (а, 9У-8,31 Гц, 1Н) 7,41-7,45 (т, 1Н) 7,57 (а, 9-8,31 Гу, 1Н) 11,48 (Бг5, 1Н) в.8. Синтез 6б-хлор-7-(2,2-дифторетоксі)-1Н-індолу ХІ-8: у, де, ох ше» Санометиленутрноутнлфосфоран І «Мав шок ( Ї. садів от й докя Ме . й т І сь з чех -- 5 3335333::.щ... НІМ Її с ТЕ | к- ша 2 Талуол, ЗО, 16 гаях Що н о. га: ЕОЗЯВ Стаділ | в'во Стадія 2
ЕЕ хів І хів
Стадія 1: синтез 1-хлор-2-(2,2-дифторетокси)-3-нітробензолу ХІ-ва
До розчину 2-хлор-б-нітрофенолу (0,50 г, 2,88 ммоль) в толуолі (15 мл) додавали 2,2- дифторетанол (0,37 МЛ, 5,76 ммоль) З наступним додаванням (ціанометилен)трибутилфосфорану (0,91 мл, 3,46 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМО. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НегО (50 мл) і екстрагували з ЕЮАс (3х25 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним
Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 10 956 ЕОАс у гексанах) з одержанням 1- хлор-2-(2,2-дифторетокси)-З-нітробензолу Хі-ва (0,60 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Вихід: 86 90
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) б 4,39-4,43 (т, 2Н) 6,21- 6,53 (т, 1Н) 7,41-7,47 (т, 1Н) 7,90-7,94
Зо (т, 1Н) 7,98 (да, 9У-8,31, 1,47 Гц, 1Н).
Стадія 2: синтез б-хлор-7-(2,2-дифторетоксі)-1 Н-індолу ХІ-8
До розчину 1-хлор-2-(2,2-дифторетокси)-3-нітробензолу ХІ-ва (0,60 г, 2,46 ммоль) у ТНЕ (40 мл) по краплинах додавали 1 М бромід вінілмагнію (1,29 г, 9,86 ммоль) за -78 "С їі реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 1 години. Потім реакційну суміш перемішували за -40 "С протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ (35 мл) і екстрагували з
ЕЮОАс (2х50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг505 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 10 95 ЕОАсС у гексанах) з одержанням б-хлор-7-(2,2-дифторетоксі)-1 Н- індолу ХІ-8 (0,13 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Вихід: 23 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 230 (М-Н), 67 95 чистота.
В.9. Синтез б-хлорбензотіофену ХІ-9:
о
Види
З кА БР -8 ше косо ре - З нн. Ман. ЕН, :
КА, СЕ, т а ЗБ т : с о р А МРС б гоя Ї І У 5 к.т.ібтгадо Ї Г у
ГІ 03222300 диня автор о ий Стадія Ї й Єтадія З хна хів
САБО НО 8Б-8
Михв.. 200, 1 год Ї т - дит нн
Єтадія З шив хІя
Стадія 1: синтез етил-б6-хлорбензотіофен-2-карбоксилату ХІ-За
До розчину 4-хлор-2-фторбензальдегіду (10,0 г, 63,0 ммоль) у ОМЕ (100 мл) додавали етилтіогліколят (11,3 г, 94,6 ммоль) з наступним додаванням К»СОз (26,1 г, 189 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (300 мл) і екстрагували з ЕІАс (2х300 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма250Ох і концентрували в умовах вакууму з одержанням етил-б6-хлорбензотіофен-2-карбоксилату ХІ-За (9,10 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 60 95
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 1,33 (ї, 9-7,09 Гц, ЗН) 4,35 (д, 9-7,01 Гц, 2Н) 7,51 (аа, 9У-8,56, 1,71 Гу, 1Н) 8,04 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,20 (5, 1Н) 8,25 (а, 9У-0,98 Гц, 1Н).
Стадія 2: синтез б-хлорбензотіофен-2-карбонової кислоти ХІ-9р
До розчину етил-б-хлорбензотіофен-2-карбоксилату ХІ-За (9,00 г, 37,5 ммоль) у ЕЮН додавали З н. Маон (24,9 мл, 74,7 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Залишок розводили за допомогою НгО (200 мл), підкислювали з 2 н. НСІ і екстрагували з ЕТОАс (2х300 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували в умовах вакууму з одержанням б-хлорбензотіофен-2-карбонової кислоти ХІ-96Б (6,10 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 77 90
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,00 (й, 9-8,31 Гц, 2Н) 8,10 (5, 1Н) 8,21 (5, 1Н) 13,52 (рг5, 1Н).
Стадія 3: синтез б-хлорбензотіофену ХІ-9
До розчину б-хлорбензотіофен-2-карбонової кислоти ХІ-9Б (1,00 г, 4,70 ммоль) у ОМА (5 мл) додавали ОВИ (2,86 г, 18,8 ммоль) і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі за 200 "С протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення
Зо реакційну суміш розводили за допомогою НгО (30 мл) і екстрагували з ЕЮАс (3х20 мл).
Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50» і концентрували в умовах вакууму з одержанням б-хлорбензотіофену ХІ-9 (0,51 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 65 95
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-айв) б 7,41 (да, 9У-8,56, 1,71 Гц, 1) 7,47 (а, 9У-5,38 Гц, 1Н) 7,80 (а, у-5,38 Гц, 1Н) 7,89 (й, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,17 (й, 9У-0,98 Гц, 1Н).
В.10. Синтез 6б-хлор-5,7-дифтор-1Н-індолу ХІ-10:
Е ух
МаВг Е ще МВЖ-6Б6Б6И6ИННННКНН у
Е ТНЕ Н СІ
Е
СА5: 3847-58-3 ХІлО
До розчину 2-хлор-1,3-дифтор-4-нітробензолу (6 г, 31 ммоль) у ТНЕ (120 мл) по краплинах додавали бромід вінілмагнію (105 мл, 1М, 105 ммоль) за -78 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМСО. Після завершення реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ (200 мл), розводили за допомогою НгО (300 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (500 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма»25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 10 95 ЕІОАс у гексанах) з одержанням б-хлор-5,7-дифтор-1Н-індолу ХІ-10 (0,71 г) у вигляді бурої твердої речовини.
Вихід: 12 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 186 (М-Н), 96 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 6,54-6,60 (т, 1 Н) 7,44 (а, 9-9,78 Гц, 1 Н) 7,54 (І, 9У-2,69 Гц, 1
Н) 11,92 (рг 5, 1 Н)
В.11. Синтез 6-бром-7-хлор-1Н-індолу ХІ-11: 2" МаВг
ОМ Вго ЗУ т
СІ ТНЕ Н Вг
САБ5: 3970-37-4 щ | ХІ-Л1
До розчину 1-бром-2-хлор-З-нітробензолу (500 мг, 1,9 ммоль) у ТНЕ (6 мл) по краплинах додавали бромід вінілмагнію (7,6 мл, 1М, 7,6 ммоль) за -78 "С і реакційну суміш перемішували за -78 "С протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ (60 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (3х50 мл).
Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50О» і концентрували в умовах вакууму.
Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 2-5 96 ЕОАс у гексанах) з одержанням 6-бром-7-хлор-1Н-індолу ХІ-11 (0,15 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 32 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 228 (М-Н), 95 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 6,59-6,60 (т, 1Н) 7,26 (Її, 9-24 Гц, 1 Н) 7,34 (а, 9-84 Гц1 Н) 7,42 (а, 9-8,4 Гц.1 Н) 8,41 (Бг5, 1 Н).
В.12. Синтез 7-хлор-б-метоксі-1 Н-індолу ХІ-12: да. 2 МавВг /
ОМ о З З -кж
Ї СІ ТНЕ є
СА5: 3970-39-6 с
ХІл2
До розчину 2-хлор-1-метокси-3-нітробензолу (500 мг, 2,67 ммоль) у ТНЕ (10,0 мл) додавали бром(вініл)магнію (1,00 М, 8,00 мл, 8,00 ммоль) за -78 "С. Реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом З годин. Прогрес контролювали за допомогою ТШХ. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину МНАСІ (15 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), розділяли й концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищену сполуку очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, у 2 96 ЕЮАс у гексанах) з одержанням 7-хлор-6б-метоксі-1 Н-індолу ХІ- 12 (0,15 г) у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 30 90
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 3,86 (5, З Н) 6,44 (5, 1 Н) 6,92 (й, 9У-8,80 Гц, 1 Н) 7,26 (5,1 Н) 7,45 (а, 9-8,80 Гц, 1 Н) 11,15 (бг5, 1 Н)
В.13. Синтез 7-хлор-б-фтор-1Н-індолу ХІ-13:
2 7 МоВг /
ОМ Бо 3866 М Е
ТНЕ Н
СІ СІ
СА5Б:21397-07-9 ХІлЗ3
До розчину 2-хлор-1-фтор-З-нітробензолу (4,00 г, 22,8 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (40,0 мл) в інертній атмосфері, охолодженого до -78 "С, повільно додавали бромід вінілмагнію (1,00 М, 91,1 мл, 91,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували за -78 "С протягом З годин. Реакцію контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш гасили внесенням її у холодний насичений водний розчин МНАСІ (80 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (50 мл х2). Органічний шар відділяли, сушили над безводним
Маг5О., фільтрували й концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з 5 96 етилацетатом у М- гексані з одержанням 7-хлор-6-фтор-1Н-індолу ХІ-13 (2,0 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Вихід: 45 95
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 6,52-6,54 (т, 1 Н) 7,00-7,07 (т, 1 Н) 7,42 (її, 2-2,69 Гц, 1 Н) 7,49-7,55 (т, 1 Н) 11,60 (рег 5, 1 Н).
В.14. Синтез 6-(дифторметил)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридину ХІ-14: 7 | х рАЗТ й | хх хм м --тл» Е ем М о ром Е
САБ5Б: 22049-95-2 ХІ-14
До розчину 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-6-карбальдегіду (196 мг, 1,26 ммоль) у дихлорметані (4 мл) за 0 "С додавали дієтиламіносірки трифторид (260 мкл, 1,91 ммоль). Реакційну суміш перемішували 4 години за кімнатної температури. Реакційну суміш виливали на суміш льоду й
Мансоз і екстрагували З рази з ОСМ. Сушили органічну фазу на Маг5О54 і концентрували розчинники з одержанням б-(дифторметил)-1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридину ХІ-14 (96 мг) у вигляді бурої твердої речовини
Вихід: 45 9б5.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 169 (М.-Н)", 82 95 чистота.
В.15. Синтез б-хлор-7-(дифторметоксі)-1 Н-індолу ХІ-15: «Мов -- ІВ прав дея в те фе ти 000 РНЖО, Ман, ОМЕ
Дрова С дум ЗИ Стадія 1 ето у Є зи Сталін З ом стадія Отвв Стадія 2 бодвво ТЯМ
САМ: ЩОЗ-НЕ- о ХІБа хіл5ав щ ЇЇ САВ: ВЕОВІ-ЗЗ В с-м , М ЄВоЄ 16 тод -К МІ
Мо КОБНЮМ о ово ЙШОВ
ВО он -- ' '6|ИЯ С Ос Стадія 5 б хілее Стадія 4 Ї к хів хілЕ
Стадія 1: синтез трет-бутил(2-хлор-6-нітрофенокси)диметилсилану ХІ-15а
До розчину 2-хлор-6-нітрофенолу (4,00 г, 23,0 ммоль) у ОСМ (40 мл) додавали імідазол (4,71 г, 69,1 ммоль) і ТВ5СІ (3,82 г, 25,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували з ОСМ (2х120 мл). Органічний шар відділяли, промивали насиченим розчином Мансо»з (2х100 мл),
сушили над безводним Маг505 і концентрували в умовах вакууму з одержанням трет-бутил(2- хлор-6-нітрофенокси)диметилсилану ХІ-15а (7,50 г неочищеного продукту) у вигляді блідо-бурої рідини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 0,15 (5, 6Н) 0,97 (5, 9Н) 7,21 (Її, 9У-8,40 Гц, 1Н) 7,81-7,89 (т, 2Н).
Стадія 2: синтез 7-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-б-хлор-1Н-індолу ХІ-15р5
До розчину трет-бутил(2-хлор-б6-нітрофенокси)диметилсилану ХІ-15а (7,49 г, 26,0 ммоль) у
ТНЕ (60 мл) по краплинах додавали бромід вінілмагнію (1 М, 104 мл, 104 ммоль) за -78 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом З годин. Потім реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили насиченим
МН:СІ (150 мл) і екстрагували з ЕЮАс (3х120 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма»25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували флеш-хроматографією (1,3 90 БЕОАс у гексанах) з одержанням 7-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-6-хлор-1 Н-індолу ХІ-155Б (2,00 г) у вигляді блідо-жовтої рідини.
Вихід: 21 95.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 280 (М-Н), 77 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 0,21 (5, 6Н) 1,05 (5, 9Н) 6,43 (ай, 9У-2,93, 1,96 Гц, 1Н) 6,96 (а, 9-8,31 Гц, 1Н) 7,17 (а, 9-8,31 Гц, 1Н) 7,30 (Її, 9-2,69 Гц, 1Н) 10,60 (Бг5, 1Н).
Стадія 3: синтез б-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-7-олу ХІ-15с
До розчину 7-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-6-хлор-1Н-індолу ХІ-155Б (1,69 г, 4,60 ммоль) у
ОМЕ (40 мл) порційно додавали Ман (0,92 г, 23,0 ммоль) за 0 "С їі реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 30 хв. Додавали РИБО2СІ (0,98 г, 5,53 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 8 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш повільно виливали в льодяну НгО (100 мл) і екстрагували з ЕАс (2х80 мл). Органічний шар відділяли, промивали за допомогою НгО (2х70 мл), сушили над безводним Ма»5Ох: і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією
Зо (силікагель, 100-200 меш, 5-8 96 ЕЮАс у гексанах) з одержанням 6б-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- індол-7-олу ХІ-15с (0,71 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 41 Об.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 306 (М-Н), 81 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 6,77 (а, 9У-3,2 Гц, 1Н) 7,07 (а, 9-8,4 Гу, 1Н) 7,16 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н) 7,55-7,60 (т, 2Н) 7,65-7,70 (т, 1Н) 7,82 (а, 9-3,2 Гу, 1Н) 7,85-7,88 (т, 2Н) 9,70 (рів, 1Н).
Стадія 4: синтез б-хлор-7-(дифторметокси)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індолу ХІ-154
До розчину б-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-7-олу ХІ-15с (0,70 г, 1,85 ммоль) у СНЗСМ (20 мл) додавали розчин КОН (0,52 г, 9,23 ммоль) у НгО (4 мл) за 0 "С і перемішували за тієї ж самої температури протягом 15 хв. По краплинах додавали бромдифторметилдіетилфосфонат (164 мл, 9,23 ммоль) за 0 "С ії реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою Н2гО (60 мл) і екстрагували з ЕЮАс (2х50 мл).
Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50О» і концентрували в умовах вакууму.
Отриманий неочищений продукт очищували флеш-хроматографією (2-6 96 ЕОАс у гексанах) з одержанням б-хлор-7-(дифторметокси)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу ХІ-154 (0,41 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 53 Об.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 356 (М-Н), 86 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 6,97, 9У-4,0 Гц, 1Н) 7,19 (ї, У -74 Гц, 1Н) 7,42 (а, 9-8,0 Гц, 1Н) 7,54-7,61 (т, ЗН), 7,69 (І, 9-7,2 Гц, 1Н) 7,77-7,80 (т, 2Н) 7,94(й, 9-3,2 Гц, 1Н).
Стадія 5: синтез б-хлор-7-(дифторметоксі)-1 Н-індолу ХІ-15
До розчину б-хлор-7-(дифторметокси)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу ХІ-154 (0,41 г, 0,97 ммоль) у МеОН (6 мл) додавали розчин КгСОз (0,27 г, 1,95 ммоль) у НгО (2 мл) і реакційну суміш нагрівали за 60 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХМС. Реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Залишок розводили за допомогою
НгО (40 мл) і екстрагували з ЕІОАс (3х30 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним
Маг5О» і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували флеш- хроматографією (1-3 925 ЕОАс у гексанах) з одержанням б-хлор-7-(дифторметоксі)-1 Н-індолу ХІ- 15 (0,205 г, 91 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. 60 Вихід: 91 905.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 216 (М-Н), 93 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б 6,53-6,55 (т, 1Н) 7,11 (а, 9-8,00 Гц, 1Н) 7,17 (ї, 9-74 Гц, 1Н) 7,42 (а, 952,40 Гц, 1Н) 7,51 (а, 9У-8,00 Гц, 1Н) 11,52 (Бг5, 1Н).
В.16. Синтез б-хлор-7-«трифторметил)-1Н-індолу ХІ-16: що С Її. | вид НО м СЕ щя ние да кс З- с
НОМ т с пришити ІС М пр же Б с
СЕ Стадія | з Стадін 2 М 7 7 а СЕЗ ян ж ТНЕ Мт
ВН. Ме, ТНЕ г Іо Ї. пд " Ми о
Єтадія 3 нн |.
СЕ хе
Стадія 1: синтез (Е)-М-(З-хлор-2-(трифторметил)феніл)-2-(гідроксиіміно)дацетаміду ХІ-1ба
До перемішуваного розчину хлоралгідрату (2,54 г, 15,3 ммоль) у НгО (30 мл) додавали
Маг?5О» (0,87 г, 6,14 ммоль) і З-хлор-2-(трифторметил)анілін (2,00 г, 10,2 ммоль) з наступним додаванням МН2гОН.НСІ (2,13 г, 30,7 ммоль) за кімнатної температури. Реакційну суміш нагрівали до 55 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували з ЕІОАс (2х40 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50Ох і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували хроматографією СотрбінРіазп (10- 95 БЕОАс у о гексанах) з одержанням /(Е)-М-(З-хлор-2-«трифторметил)феніл)-2- (гідроксиіміно)дацетаміду ХІ-1ба (1,25 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 44 90.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 265 (М-Н), 97 95 чистота. 20 ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,48 (й, 9-7,82 Гц, 1Н) 7,61 (5, 1Н) 7,62-7,68 (т, 2Н) 10,10 (в, 1Н) 12,36 (5, 1Н).
Стадія 2: синтез б6-хлор-7-(трифторметил)індолін-2,3-діону ХІ-16р
До перемішуваного розчину Н2б5Ої (25 мл) порційно додавали (Е)-М-(З-хлор-2- (трифторметил)феніл)-2-(гідроксиіїміно)дацетамід ХІ-16ба (2,50 г, 8,92 ммоль) за 70 "С і реакційну суміш нагрівали за 90 "С протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХМС. Після завершення реакційну суміш виливали в подрібнений лід (150 мл) і екстрагували з
ЕОАс (2х40 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг505 і концентрували в умовах вакууму з одержанням б-хлор-7-«трифторметил)індолін-2,3-діону ХіІ-16Б0 (2,31 г неочищеного продукту) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Зо Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 248 (М-Н), 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,34 (й, 9-7,82 Гц, 1Н) 7,72 (а, 9-7,82 Гц, 1Н) 11,20 (Бі, 1Н).
Стадія 3: синтез б-хлор-7-(трифторметил)-1Н-індолу ХІ-16
До перемішуваного розчину б-хлор-7-(трифторметил)індолін-2,3-діону ХІ-16Б (0,90 г, 3,49 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали ВНз.Мег5 (2 М, 5,23 мл, 10,5 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМСО. Після завершення реакційну суміш гасили з 2 н. НСІ (20 мл), розводили за допомогою Н2гО (60 мл) і екстрагували з ЕЮАс (3х40 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували в умовах вакууму. Реакцію повторювали на 0,90 г і отриманий з 2 реакцій неочищений продукт об'єднували у ОСМ (50 мл), а також очищували хроматографією СотрбівіІаз5п (0-5 96 Ес у гексанах) з одержанням 6б-хлор- 7-(трифторметил)-1Н-індолу ХІ-16 (0,844 г) у вигляді блідо-жовтої рідини.
Вихід: 53 Об.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 218 (М-Н), 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 6,64-6,65 (т, 1Н) 7,26 (й, 9-8,37 Гц, 1Н) 7,48-7,50 (т, 1Н) 7,85 (а, 9-8,37 Гц, 1Н) 11,38 (рг5, 1 Н). б. Синтез проміжних сполук з формулою ХІЇ
Сл. Спосіб А. Синтез 1Н-піроло|3,2-п|хінолін-3-сульфонової кислоти ХІІ-1 . СЕН ще
Піридин Окдео Оздео дан трноксид ях й Й дб
Ї Її ь секи Ї Її 5 РОК. | | У ний М 00 пнів ме шен платна дів я М
С нт Сни с СМ в зх Ііиридин со М Анетонітрилтла: (о М їз в Кк пох т сте і . Сталін й
САБ'яЗа ВА Стадія | Ха хв
Стадія 1: синтез 1Н-піроло|З3,2-пІ)хінолін-3-сульфонової кислоти ХІІ-Та
До розчину 1Н-піроло|3,2-Н|Іхіноліну (400 мг, 2,3 ммоль) у піридині (б мл) за 0 "С додавали комплекс піридину й триоксиду сірки (1,2 г, 3,5 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали за 120 "С під час перемішування протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури й випарювали насухо. Бежеву тверду речовину розчиняли у воді й водну фазу промивали хлороформом (х3). Під час відстоювання у водній фракції утворювався осад і його фільтрували, промивали водою й сушили в умовах вакууму за 35 "С з одержанням 470 мг 1Н-піролої|3,2-
Ніхінолін-3-сульфонової кислоти ХІІ-1а у вигляді бежевої твердої речовини.
Вихід: 79 95.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5-): 249 (М.-Н)», 100 95 чистота.
Стадія 2: синтез 1Н-піроло|З3,2-пІхінолін-3-сульфонілхлориду ХІІ-1
В атмосфері аргону до розчину 1Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонової кислоти ХІІ-1а (855 мг, 3,44 ммоль) у ацетонітрилі (8,5 мл), охолодженого до 0 "С, по краплинах додавали оксихлорид фосфору (1,06 г, 6,88 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали до 70 "С під час перемішування протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури обережно додавали льодяну воду під час інтенсивного перемішування. Тверда речовина випадала в осад і його фільтрували, промивали водою й сушили в умовах вакууму за 35 "С, одержуючи 284 мг 1Н-піролоїЇ3,2- пІхінолін-3-сульфонілхлориду ХІІ-1 у вигляді бежевої твердої речовини.
Вихід: 27 90.
Спосіб 1 основної РХМОС (ЕБУ): 275 (М.АН)", після гасіння аліквоти етиламіном перед аналізом
Згідно зі способом, який є аналогічним способу А, можна синтезувати наступні проміжні сполуки. Якщо вони є комерційно доступними, вихідні матеріали вказані за їхніми реєстраційними номерами САЗ5.
Таблиця З
Умови, час сю . сю м Індоли ХІ (стадія 1) Вихід (95) Умови, час (стадія 2) Вихід (90) . і. 130 "С, 48 . АСМ/сульфолан 1/1, 58
ХІІ-2 | 169674-01-5 год. 91 (неочищений) 70 С, 1 год. (неочищений о - о бо
ХІІ-З 233-34-1 125 "С, 5 год. | 64 (неочищений) 70 "С, 1 год.
Кип'ятіння, 16 - АСМ/сульфолан 1/1,
ХА | 17422-33-2 100 (неочищений)) /"СМ/сульфолан
Кип'ятіння, 16 - АСМ/сульфолан 1/1, . (вед. |Кип'ятіння, 48 АСМ/сульфолан 1/1, неочищений
ХІІ-6 | 52415-29-9 год. 76 70 ес, 1 год. продукт
Кип'ятіння, 2 АСМ/сульфолан 1/1,
Кип'ятіння, 2 АСМ/сульфолан 1/1,
Кип'ятіння, 2 АСМ/сульфолан 1/1, . ка. Кип'ятіння, 2 АСМ/сульфолан 1/1,
ХІІ-10 | 129848-59-5 год. 91 702, 1 год. 78
Таблиця З
Умови, час сю . сю
Ме індолихі | мови, ня Вихід (95) Умови, час (стадія 2) Вихід (90)
Кип'ятіння, 2 АСМ/сульфолан 1/1,
Кип'ятіння, 2 АСМ/сульфолан 1/1,
Кип'ятіння, 2 АСМ/сульфолан 1/1,
Кип'ятіння, 2 АСМ/сульфолан 1/1,
ХІІ-151 32996-24-0 год. 94 702, 1 год. 62 . по. Кип'ятіння, 2 АСМ/сульфолан 1/1,
ХІІ-16| 3420-02-68 год. 92 702, 1 год. 81 . за Кип'ятіння, 2 АСМ/сульфолан 1/1,
ХІІ-17 | 143468-13-7 год. нс 702С, 1 год. 85 . а. Кип'ятіння, 2 неочищений АСМ/сульфолан 1/1, хилв| ту5147459 год. продукт 70 "С, 1 год. в 5,6-дифтор-1 Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-2
СІ
О:8-о
Е х
М
Р Н
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 250 (М-Н): 1Н-бензо|д|індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-3
СІ
Ох8-о с
М
Н
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 246 (М-Н): б-хлор-1Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІЇІ-4
СІ
О:8-о г
М с Н
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,32 (ай, 9У-8,56, 1,22 Гц, 1Н) 7,71 (5, 1Н) 8,03 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,45 (а, 9-2,93 Гц, 1Н) 12,38 (рг5, 1Н). б-циклопропіл-1 Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-5
СІ
О8-о х
М
Н
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 0,71 (т, 2Н) 0,92 (т, 2Н) 1,96-2,01 (т, 1Н) 7,27 (рів, 1Н) 7,31 (5, 1Н) 7,60 (а, 9У-8,31 Гц, 1Н) 7,69 (а, У-8,31 Гц, 1Н) 10,85 (Бг5, 1Н). б-бром-1Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-6
СІ
Оз4-0 г
М
Вг Н
Не охарактеризовано. б-хлор-1Н-піроло|(2,3-бБ|Іпіридин-3-сульфонілхлорид ХІІ-7
СІ
Ох 8-о г с
М
СМ Н
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б: 11,88 (5, 1Н), 8,09 (9,9 - 8,2 ГЦ, 1Н), 7,51 (5, 1Н),7,17 (й, 9 - 8,2 Гц, 1Н). 1Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-8 с
О8-О
ОО
М
Н
Не охарактеризовано. 6-(2-метоксіетоксі)-1Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-9 сі
Охв-О0 го о М
Н
Не охарактеризовано. 1,6,7,8-тетрагідроциклопента|дІіндол-3-сульфонілхлорид ХІІ-10
СІ
О:5-О0 х
М
Н
І"Н ЯМР (600 МГЦ, бензол-ав) 6:8,05 (а, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,16 (5, 1Н),7,02 (а,9 - 8,1 Гц, 1Н),6,43 (5, 1Н),2,71 (9 - 7,4 Гц, 2Н),2,38 (Ї, У - 7,4 Гц, 2Н),1,82-1,85 (т, 2Н). б-бензилокси-1Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-11
СІ о 0257
СО
М "с
Не охарактеризовано. 4,6-дифтор-1Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-12
СІ є Ох8-о
Со
М
Р Н
ІН ЯМР (600 МГЦ, бензол-ав) 0: 7,54 (а, у - 8,68 Гц, 1Н), 7,04-6,88 (т, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 6,46 (5, 1Н). б-фтор-1Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-13
СІ
Оз«Ф-О г
М
Р Н
ІН ЯМР (600 МГЦ, бензол-ав) 0: 7,85 (да, У - 8,9, 5,1 Гц, 1Н), 6,87 (а, У - 3,2 Гц, 1Н), 6,77-6,78 (т, 1Н), 6,37 (й4, 9 - 8,8,2,2 Гц, 1Н), 6,32-6,10 (т, 1Н). 7-бром-1Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-14 с
Ох4-О х
М
Н
Вг
ІН ЯМР (600 МГЦ, бензол-ав) б: 8,03 (да, у - 8,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,33 (й, у - 2,9 Гц, 1Н), 6,88-6,89 (т, 1Н), 6,44 (да,9 - 9,1,2,3 Гц, 1Н), 6,36 (5, 1Н). б-ізопропіл-1Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-15
СІ
Ов-О х
М
Н
ІН ЯМР (600 МГЦ, бензол-ав) 0: 8,10 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,98-6,97 (т, 1Н), 6,62 (а,
У - 1,4 Гц, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 2,75 (септа, У - 6,9 Гц, 1Н), 1,15 (а, У - 6,9 Гц, 6Н). б-метил-1Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-16
СІ
Оз4Ф-0 дю
М
Н
Не охарактеризовано. б-бром-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонілхлорид ХІ1І-17
СІ
Оз«-0 г х М
Во Н
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 0: 11,86 (5, 1Н, МН), 8,09 (а, - 8,2 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,16 (й, 98,2 Гу, 1Н). б-трифторметил-1Н-індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-18
СІ
Охд-О
Е Х
Р М
Н
Е
Не охарактеризовано. б.2. Синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-хлоріндолу ХІІ-19
СІ не ас о, 2 о їсн ть 5
Я зу, й дк . т я сі ХК Ж ее нн С 7 У щи у я ОЖурднру /енннннноннднннннжннкнякноф ст Хе
СТУ --ї 0, оо пере и Ті 7 селєщу ЗК «Бе м - їх Маки СМ т
Аа «З до ї7393 352 КМ Стадія 2 12 пана и, хН-13а3
Сталія | Ш ха
Стадія 1: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-хлоріндолу ХІІ-19а
Суспензію тонкоподрібненого гідроксиду натрію (24,5 г, 613 ммоль) у дихлорметані (300 мл)
перемішували на льодяній бані й за одну порцію додавали б-хлоріндол (30 г, 197 ммоль) з наступним додаванням гідросульфату тетрабутиламонію (1,75 г, 5,15 ммоль). Потім по краплинах додавали бензолсульфонілхлорид (2,2 мл, 218 ммоль) протягом 20 хвилин і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 години. Потім суміш видаляли з льодяної бані й перемішували її протягом додаткової 1 год. за кімнатної температури. Коли за результатами
РХ/МС спостерігали завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через целітну подушку, а останню промивали за допомогою ЮСМ, об'єднані фільтрат і промивні рідини випарювали насухо. Продукт розтирали в етері, фільтрували, промивали невеликою кількістю етеру, потім гексаном і сушили, фільтрат концентрували з одержанням другого виходу з загальною кількістю 50,54 г 1-(бензолсульфоніл)-6б-хлоріндолу ХІІ-19а у вигляді світло-бурої твердої речовини.
Вихід: 88 95.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,04 (да, У -1,8,0,9 Гц, 1Н), 7,91 (її, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,894, 9 - 1,8
Гу, 1), 7,67-7,54 (т, 2Н), 7,53-7,48 (т, 2Н), 7,48-7,42 (т, 1Н), 7,23 (ай, У - 8,4, 1,9 Гу, 1Н), 6,65 (ад, У - 3,7, 0,9 Гц, 1Н).
Стадія 2: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-хлоріндол-3-сульфонілхлориду ХІІ-19
Розчин 1-(бензолсульфоніл)-6-хлоріндолу ХІІ-19а (50 г, 171,4 ммоль) у ацетонітрилі (500 мл) перемішували на льодяній бані й по краплинах додавали хлорсульфонову кислоту (100,8 г, 856,8 ммоль) протягом 20 хвилин, а реакційну суміш перемішували протягом 5 днів за кімнатної температури. Потім її повільно виливали під час помішування в льодяну воду (2,2 л) протягом 20 хвилин, фільтрували, декілька разів промивали водою й сушили в умовах вакууму з одержанням 63,77 г 1-(бензолсульфоніл)-6-хлоріндол-3-сульфонілхлориду ХІІ-19 у вигляді світло-бурої твердої речовини.
Вихід: 95 9б.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,36 (5, 1Н), 8,07 (а, У - 1,68 Гц, 1Н), 8,04 (І, У - 1,3 Гц, 1Н), 8,02 (й,
У 1,5 Гу, 1), 7,91 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,79-7,70 (т, 1Н), 7,68-7,59 (т, 2Н), 7,47 (аа, 9 - 8,6, 1,8
Гц, 1ТН).
С.3. Синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-хлорпіроло|2,3-Б|Іпіридин-3-сульфонілхлориду ХІІ-20
С ся а б дя --х їх Що птн, - | у
Я нню, М І І. У сво. ще яв ман, ом ох о АС г
ГА БДОБа ЛІ пли 5 4 Стадя 2 й
СА ЗВАНА ЯЕ-я Соталія ї М
ЖН-20 х-гоз
Стадія 1: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-хлорпіроло|2,3-В|Іпіридину ХІІ-20а
До розчину 6б-хлор-1 Н-піроло|2,3-б|піридину (1,37 г, 8,97 ммоль) у ОМЕ (100 мл) додавали гідрид натрію (60 95 у парафіні, 1 г, 41 ммоль). Розчин перемішували протягом 30 хвилин, дозволяючи нагрітися з 0 "С до кот. Після цього по краплинах додавали хлорид бензолсульфонової кислоти (1,5 мл, 11,8 ммоль). Суспензію перемішували 3 години за кімнатної температури й гідролізували льодяною водою. Отриману тверду речовину відфільтровували в умовах зниженого тиску, ретельно промивали водою (75 мл) і, наприкінці, петролейним етером (15 мл). Отриманий матеріал сушили за 60 "С та очищували колонковою хроматографією (елюент: чистий дихлорметан), одержуючи 856 мг 1-(бензолсульфоніл)-6- хлорпіроло|2,3-б|піридину ХІІ-20а у вигляді буроватої твердої речовини.
Вихід: 32 90
Стадія 2: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-хлорпіроло|(2,3-в|Іпіридин-3-сульфонілхлориду ХІІ-20
Отриманий 1-(бензолсульфоніл)-б-хлорпіроло|2,3-Б|Іпіридин ХІІ-20а (150 мг, 0,51 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (5 мл) і по краплинах обробляли хлорсульфоновою кислотою (2 мл, 2,91 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури, гідролізували льодяною водою (50 мл) і нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Неочищений продукт екстрагували дихлорметаном (3 рази, 50 мл кожний). Об'єднані органічні екстракти сушили над Мд5О», фільтрували й концентрували.
Отриманий матеріал очищували колонковою хроматографією (елюент: чистий дихлорметан), одержуючи 163 мг 1-(бензолсульфоніл)-б-хлорпіроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонілхлориду ХІІ-20 у вигляді жовтуватої твердої речовини.
Вихід: 81 95
ІН ЯМР (600 МГц, СОСІз) 6: 8,48 (5, 1Н), 8,32 (а, У - 7,8 Гц, 2Н), 8,18 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,71 (9 -7,5 Гц, 1Н), 7,60 (ї, 9 - 7,9 Гц, 2Н), 7,41 (а, У - 8,4 Гц, 1Н).
С.А. Синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-(циклопропілметоксі)індол-3-сульфонілхлориду
ХІІ-21 су м Ще нт, ДИ рєту, днк я г ц ВВ. щ І Її З
ОДУ оон ото НО ри Ще пори І де - м з кт
Ї н ман, ом з р й С и З дн
Сл ЗІВ9-13-7 Сталя | У» 00 Єтладія? ко
Ха о о ХЯЬ щі ЕЕ шк дет ту кА о АК не м О.ОМЕ а С М за я в -- - - - 5 2 -? е ше 1 З 55о шк о -:о
ОО, | о пом | Є пукаНСН 5 ЄСталія 4 кА
Стадія З Й
Хе с не - С
Вас о К М іній зи З его - а ; ке плоту пом у і: бтвдія З хо
Стадія 1: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-метоксіїндолу ХІІ-21а
До розчину 6б-метоксіїндолу (2,5 г, 17 ммоль) у ОМЕ (50 мл) додавали гідрид натрію (60 95 у парафіні, 1,7 г, 71 ммоль) за 0 "С. Суспензію перемішували протягом 30 хвилин, потім підігрівали до кімнатної температури. Після цього розчин по краплинах обробляли бензолсульфонілхлоридом (2,8 мл, 3,70 г, 22 ммоль) під час перемішування. Після перемішування за кімнатної температури протягом 2,5 години у реакційну суміш додавали льодяну воду під час інтенсивного перемішування. Отриманий осад відфільтровували в умовах зниженого тиску, ретельно промивали водою (100 мл), а після цього петролейним етером (10 мл). Після сушіння за 60 "С отримували 1-(бензолсульфоніл)-б-метоксіїндол ХІІ-21а у вигляді безбарвної твердої речовини (3,2 г).
Вихід: 65 90
ІН ЯМР (600 МГц, СОСІз) 6: 7,87-7,81 (т, 2Н), 7,53-7,48 (т, 2Н), 7,45-7,39 (т, ЗН), 7,36 (й, у - 8,5 Гц, 1Н), 6,84 (аа, У - 8,6/2,3 Гц, 1Н), 6,56 (аа, у - 3,7/0,9 Гц, 1Н), 3,85 (5, ЗН).
Стадія 2: синтез 1-(бензолсульфоніл)індол-б-олу ХІІ-21р5
До розчину 1-(бензолсульфоніл)-6-метоксіїндолу ХІІ-21а (1 г, 3,5 ммоль) у дихлорметані (30 мл) додавали трибромід бору (2,18 г, 0,83 мл, 8,7 ммоль) за кімнатної температури. Після 30 хвилин перемішування за кімнатної температури неможливо було виявити додатковий вихідний матеріал (контроль ТШХ, елюент: чистий дихлорметан). Реакційну суміш гідролізували додаванням насиченого розчину МансСОз (70 мл). Додавали воду (50 мл) і водну фазу екстрагували дихлорметаном (три рази, по 75 мл кожний). Об'єднані органічні екстракти сушили
Зо над М9505, фільтрували й концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі 60 (елюент: дихлорметан), одержуючи 600 мг 1- (бензолсульфоніл)індол-б-ол ХІІ-21Б5 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Вихід: 6390
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,58 (5, 1Н, ОН), 7,93-7,85 (т, 2Н), 7,74-7,65 (т, 1Н), 7,62-7,56
(т, 2Н), 7,54 (й, У - 3,7 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (т, 2Н), 6,81-6,62 (т, 2Н).
Стадія 3: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-(циклопропілметоксі)індолу ХІІ-21с
Суміш 1-(бензолсульфоніл)індол-б-олу ХІІ-216 (273 мг, 1,0 ммоль), циклопропілметилйодиду (224 мг, 1,22 ммоль) і карбонату калію (276 мг, 2,0 ммоль) у бутаноні нагрівали за 80 "С протягом 16 годин. Після цього видаляли розчинник в умовах зниженого тиску, а залишок обробляли водою (50 мл) і етилацетатом (50 мл). Відокремлювали органічну фазу, а водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (50 мл кожний). Об'єднані органічні екстракти сушили над
Ма5О», фільтрували й випарювали. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі 60 (елюент: чистий дихлорметан), що в результаті давало 1-(бензолсульфоніл)-6- (циклопропілметоксі)індол ХІІ-21с у вигляді безбарвної твердої речовини (269 мг).
Вихід: 82 90
Стадія 4 і 5: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-(циклопропілметоксі)індол-3-сульфонілхлориду
ХІІ-21
До розчину 1-(бензолсульфоніл)-6-(циклопропілметоксі)індолу ХІІ-21с (130 мг, 0,39 ммоль) у дихлорметані (2 мл) додавали комплекс 5Оз3:ОМЕ (75 мг, 0,49 ммоль). Після перемішування за кімнатної температури протягом 1,5 години додавали тіонілхлорид (0,04 мл, 66 мг, 0,55 ммоль).
Після перемішування за кімнатної температури протягом додаткових 20 годин розчинник випарювали, а олійний залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі 60 (елюент: чистий дихлорметан), що в результаті давало 160 мг 1-(бензолсульфоніл)-6- (циклопропілметоксі)індол-3-сульфонілхлорид ХІІ-21 у вигляді безбарвної твердої речовини.
Додатковий аналіз характеристик продукту не проводили, а безпосередньо використовували його для наступних стадій.
Вихід: 95 95 б.5. Синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-метоксіїндол-3-сульфонілхлориду ХІІ-22 он сі бе го Ого о М зОЗОМЕ о М ОСІ, о М охо нини | оо МВ-8Ш8Ш8233233 | ото о ром о ром о
Хата Хо
Розчин 1-(бензолсульфоніл)-6-метоксііндолу ХІІ-21а (500 мг, 1,74 ммоль) у дихлорметані (15 мл) обробляли комплексом ЗОз:ОМЕ (1,2 г, 7,8 ммоль) і перемішували за кімнатної температури
Зо протягом 2 годин (контроль ТШХ). Очікувану проміжну сполуку індолсульфонової кислоти не виділяли. Після цього додавали тіонілхлорид (1 мл, 14 ммоль) і суміш перемішували протягом 16 годин за кімнатної температури. Суміш гідролізували насиченим розчином Мансоз (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (3 рази, по 50 мл кожний). Об'єднані органічні екстракти сушили над МаБзО»., фільтрували й концентрували шляхом вакуумного випарювання. Залишок очищували колонковою хроматографією (силікагель 60, елюент, дихлорметан/петролейний етер - 1:11), що приводило до одержання 1-(бензолсульфоніл)-6-метоксііндол-3- сульфонілхлориду ХІІ-22 у вигляді безбарвної твердої речовини (504 мг).
Вихід: 75 96
ІН ЯМР (600 МГц, СОСІ») б: 8,23 (5, 1Н), 8,00-7,93 (т, 2Н), 7,80 (а, У - 8,68 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (т, 1Н), 7,59-7,53 (т, 2Н), 7,47 (а,9У-2,2 Гц, 1Н), 7,06 (ад, У - 8,8, 2,2 Гц, 1Н), 3,89 (5, ЗН). б.6. Синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-(тетрагідрофуран-2-ілметоксі)індол-3- сульфонілхлориду ХІІ-23
С Ї. я й ка роя М нал м ка ) «Ва о - 77 ж ит ро На
Кяй Бутанок
Стадія | Хна жНаТе ї. ЗОМ ше й
СМ . НИ Го поплт
З-З 2. ВОСЬ й о 7 о о
СМ М Що
Гтадія З
І ЖН-2гз
Стадія 1: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-(тетрагідрофуран-2-ілметоксі)індолу ХІІ-21а
Суміш 1-(бензолсульфоніл)індол-б-олу ХІ-21р (273 мг, 1,0 ммоль), 2- бромметилтетрагідрофурану (330 мг, 2,0 ммоль) і К»бОз (276 мг, 2,0 ммоль) у бутаноні нагрівали за 85 "С протягом З днів. Після цього розчинник видаляли в умовах зниженого тиску, а залишок обробляли водою (50 мл) і етилацетатом (50 мл). Відокремлювали органічну фазу, а водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (50 мл кожний). Об'єднані органічні екстракти сушили над Мо95О:4, фільтрували й випарювали. Залишок оочищували колонковою хроматографією на силікагелі 60 (елюент: чистий дихлорметан), що приводило до одержання 1- (бензолсульфоніл)-6-(тетрагідрофуран-2-ілметоксі)індолу ХІІ-23а у вигляді безбарвної твердої речовини (214 мгГг).
Вихід: 60 95
Стадія 2: синтез 1-«(бензолсульфоніл)-6-(тетрагідрофуран-2-ілметоксі)індол-3- сульфонілхлориду ХІІ-23
До розчину 1-(бензолсульфоніл)-6-(тетрагідрофуран-2-ілметоксі)індолу ХІІ-2За (100 мг, 0,28 ммоль) у дихлорметані (2 мл) додавали комплекс 5Оз3 МЕ (52 мг, 0,34 ммоль). Після перемішування за кімнатної температури протягом 2 годин додавали тіонілхлорид (0,1 мл, 81 мг, 1,4 ммоль). Після перемішування за кімнатної температури протягом додаткових 16 годин розчинник випарювали, а олійний залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі 60 (елюент: чистий дихлорметан), що в результаті давало 64 мг 1-(бензолсульфоніл)- б6-(тетрагідрофуран-2-ілметоксі)індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-23 у вигляді безбарвної твердої речовини. Додатковий аналіз характеристик продукту не проводили, а безпосередньо використовували його для наступних стадій.
Вихід: 50 90 б.7. Синтез б6-хлорбензофуран-3-сульфонілхлориду ХІІ-24: 1. ХО2-ОМЕ СІ
Ов. 2. ВОСІ,, 8020 то го -- м
СІ о с СІ о
ОСЕ
ХІ2 ХІ-24
Зо До розчину 503-ЮОМЕ (0,78 г, 4,90 ммоль) у 1,2-дихлоретані (10 мл) додавали 6- хлорбензофуран ХІ-2 (0,50 г, 3,27 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 70 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С з наступним додаванням 5ОСІ» (0,52 мл, 7,16 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 80 "С протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму з одержанням б-хлорбензофуран-3З-сульфонілхлориду ХіІ-24 (0,48 г) у вигляді червоної напівтвердої речовини. Продукт підтверджували лише ТШхХ-аналізом.
Вихід: 60 95
С.8. Синтез 6б-хлор-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-25: 1. 5ОЗ-ОМЕ СІ
Ов. 2.(СОСІ), то до -- ДЗ сі М М б Н ОСЕ сі Н
ХІ-4 ХІ25
До розчину б-хлор-7-метоксі-1 Н-індолу ХІ-4 (0,10 г, 0,55 ммоль) у ОСЕ (5 мл) додавали 5Оз3-
ОМЕ (0,12 г, 0,82 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш гасили з НгО (15 мл) і промивали за допомогою ОСМ (2х10 мл). Водний шар концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт розчиняли в ОСЕ (5 мл) з наступним додаванням оксалілхлориду (0,23 мл, 2,76 ммоль) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 10 хвилин і за кімнатної температури протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували в умовах вакууму з одержанням б-хлор-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонілхлориду
ХІІ-25 (0,31 г неочищеного продукту) у вигляді бурої олії.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 3,88 (5, ЗН) 7,02 (а, 9-8,80 Гц, 1Н) 7,33 (а, 9-2,40 Гц, 1Н) 7,48 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 7,95 (5, 1Н).
С.9. Синтез 6б-хлор-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-26: о п :5-
СІЗОЗН о
Де -- я ! сі М М їн АСМ с Н
Е
ХІ-5 ХІ-26
До розчину б-хлор-7-фтор-1Н-індолу ХІ-5 (0,2 г, 0,78 ммоль) у СНЗСМ (5 мл) додавали
СІБОзЗН (1 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували з ЕІАс (2х150 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О54 і концентрували в умовах вакууму з одержанням 6- хлор-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-26 (0,2 г) у вигляді бурої напівтвердої речовини.
Зо Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 87 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5БУ): 248,00 (Ма-Н)к(відповідна сульфонова кислота), 89 905 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 7,08-7,12 (т, 1Н) 7,41-7,44 (т, 1Н) 7,53 (а, 9У-8,31 Гц, 1Н) 11,83 (Бі5.1Н).
С.10. Синтез 6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонілхлориду ХІІ-27:
о с!
СІБОЗН о
З о ак ММ
Н
Е Е Нн Е Е
ХІ-6 ХІІ-27
До 6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину ХІ-6 (0,45 г, 2,16 ммоль) по краплинах додавали СІБОЗзН (4,50 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 10 хвилин. Потім реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш виливали в лід і екстрагували з ЕІ(Ас (60 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг25О0:4 і концентрували в умовах вакууму з одержанням б6-(трифторметил)-1 Н- піроло(2,3-В|Іпіридин-3-сульфонілхлориду ХІІ-27 (0,41 г) у вигляді бурої напівтвердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 58 95
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 285 (М.-Н)", 83 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,56 (й, 9У-7,83 Гц, 1Н) 7,71 (5, 1Н) 8,29 (а, 9-8,31 Гц, 1Н) 12,12 (рі, 1Н).
С.11. Синтез 5-бром-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-28:
СІ о: хо
Вг СІБОЗН Вг хе ж. од
СІ М М
Н АСМ сі Н
САБ: 122531-09-3 ХІ-28
До розчину 5-бром-6-хлор-1Н-індолу (2,00 г, 8,68 ммоль) у СНІСМ (50 мл) додавали СІЗОзЗН (10,1 г, 86,8 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш розводили льодяною НгО (100 мл) і екстрагували з ЕЮАс (2х50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували в умовах вакууму з одержанням 5-бром-6-хлор- 1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-28 (2,50 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 88 90
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,91 (5, 1Н) 8,44 (5, 1Н) 8,49 (й, 9-2,80 Гц, 1Н) 12,89 (рг5, 1Н). б.12. Синтез 7-бром-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-29: о г :25-
СІЗОН о до --- З
СІ М М б Н АСМ сі Н
Г Вг зо Хі ХІ-29
До розчину 7-бром-6б-хлор-1Н-індолу ХІ-7 (1,50 г, 6,26 ммоль) у СНІСМ (30 мл) додавали
СІБОзН (2 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 15 хв. Потім реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (50 мл) і НгО (100 мл), а водний шар екстрагували з ЕІЮАс (300 мл).
Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Ма25О5 і концентрували в умовах вакууму.
Отриманий неочищений продукт очищували шляхом промивання пентаном (10 мл) з одержанням 7-бром-6б-хлор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-29 (1,40 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 67 9о
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 308,00 (М-Н) (відповідна сульфонова кислота), 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,23 (й, 9У-8,80 Гц, 1Н) 7,39 (й, 9-2,93 Гц, 1Н) 7,73 (й, 9У-8,31
Гц, 1Н) 11,46 (Брг5, 1Н). б.13. Синтез 6-бром-4-фтор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-30:
СІ
Е Е О:6. хо со СІВОН х з х
М
Ве Н АСМ Ве Н
САБ5: 885520-59-2 ХІІ-30
До розчину 6б-бром-4-фтор-1Н-індолу (0,25 г, 1,17 ммоль) у СНІЗСМ (5 мл) додавали СІЗОЗН (0,40 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 1 години.
Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Реакцію повторювали в масштабі 0,25 г і об'єднували неочищену суміш з 2 реакцій. Після завершення реакційну суміш гасили льодяною НгО (100 мл) і екстрагували з ЕІЮОАс (300 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма»5О» і концентрували в умовах вакууму з одержанням б-бром-4-фтор-1 Н-індол-3- сульфонілхлориду ХІЇІ-30 (0,255 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 22 90
Спосіб 2 основної РХМС (Е5:): 294,00 (М-АН)(відповідна сульфонова кислота), 62 95 чистота. б.14. Синтез 6б-хлор-5-фтор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-31:
СІ ша
Е СІЗОЗН Е о - - ьо с ї АСМ сї Н
СА5: 122509-72-2 ХІІ-31
До розчину б-хлор-5-фтор-1Н-індолу (0,50 г, 2,95 ммоль) у СНІСМ (5 мл) додавали СІЗОзЗН (0,5 мл) за 0 "С їі реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин.
Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили льодяною НО (20 мл), фільтрували, промивали за допомогою НгО (25 мл) і сушили в
Зо умовах вакууму з одержанням б-хлор-5-фтор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-31 (0,33 г) у вигляді блідо-бурої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 42 90
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,49 (й, 9-2,45 Гц, 1Н) 7,52-7,57 (т, 2Н) 11,33 (рів, 1Н). б.15. Синтез 6б-хлор-7-(2,2-дифторетоксі)-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-32:
о с!
СІЗОЗН о
Де -- - !
СІ М М
Н АСМ с Н
З і
ЕСЕ АХ,
ХІ-8 ХІІ-32
До розчину 6б-хлор-7-(2,2-дифторетоксі)-1Н-індолу ХІ-8 (0,07 г, 0,30 ммоль) у СНСМ (3 мл) додавали СІБОЗзН (0,30 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш виливали у льодяну НгО (20 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (15 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували в умовах вакууму з одержанням б-хлор-7-(2,2-дифторетоксі)-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-32 (0,09 г) у вигляді блідо-бурої напівтвердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 90 95
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б 4,31-4,46 (т, 2 Н) 6,30-6,57 (т, 1 Н) 7,03-7,05 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,38 (5, 1 Н) 7,78-7,80 (а, 9У-8,0 Гц.1 Н) 11,38 (Брг 5, 1 Н). б.16. Синтез 5-(бензолсульфоніл)-/1,З|діоксоло|4,5-Ціндол-7-сульфонілхлориду ХІІ-33 с пох сао Ого й й М. І о й що У 4 пада нн ТУ
Ше Сг пон С одн й й У УУУУУ УМ м їх т Бе я ше с а: но
Я Мас, ТВАНЗА С З РОС, пу й по с 3
САБО 257-381 пом Сталі? й
Стадія | Ха ТАЖ 7 Жщ-
Стадія 1: синтез 5-(бензолсульфоніл)-П1,З|діоксоло|4,5-Ціндолу ХІІ-3За
Суспензію гідроксиду натрію (0,3 г, 7,5 ммоль) у дихлорметані (7 мл) перемішували на льодяній бані й додавали 5Н-/1,З|діоксоло|4,5-Ціндол (0,5 г, З ммоль) з наступним додаванням гідросульфату тетрабутиламонію (0,3 г, 0,08 ммоль) Потім по краплинах додавали бензолсульфонілхлорид (0,5 мл, 4 ммоль). Потім суміш видаляли з льодяної бані й перемішували її за кімнатної температури протягом ночі. Коли за результатами РХ/МС спостерігали завершення реакції, реакційну суміш виливали в льодяну воду й екстрагували з
ОСМ (3 рази), об'єднані органічні фази сушили над Мд5О4 і випарювали насухо. Продукт очищували флеш-хроматографією (елююючи сумішшю ОСМ і гептану) з одержанням 0,9 г 5- (бензолсульфоніл)-/П1,З|діоксоло|4,5-Ціндолу ХІІ-3За у вигляді твердої речовини.
Вихід: 100 95.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 300 (М-Н), 100 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,98-7,58 (т, 6Н), 7,44 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 6,04 (5, 2Н).
Стадія 2: синтез 5-(бензолсульфоніл)-|/1,З|діоксоло|4,5-ДЦіндол-7-сульфонілхлориду ХІІ-33
Розчин 5-(бензолсульфоніл)-(1,3|діоксоло|4,5-ПЦіндолу ХІІ-3За (0,4 г, 1 ммоль) в ацетонітрилі (4 мл) перемішували на льодяній бані й додавали хлорсульфонову кислоту (90 мкл, 1,31 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Потім додавали оксихлорид фосфору (0,5 мл, 5 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 70 "С протягом ночі. Потім її виливали під час помішування в льодяну воду, двічі екстрагували хлороформом, сушили над Мд5О»54 і випарювали з одержанням 0,25 г 5-(бензолсульфоніл)-|/1,З|діоксоло|4,5-
Піндол-7-сульфонілхлориду ХІІ-33 у вигляді твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 62 Фо.
Спосіб 1 основної РХМС (ЕЕ): 398 (М-Н), 100 95 чистота. бС.17. Синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-метоксипіроло(2,3-5Б|Іпіридин-3-сульфонілхлориду ХІІ- 34 т 5 дові а дня ство в, т» рак
Оман, твАНВА С вон ол а У Єталія З са
САН: ВОВТ22-53-5 ром ' й
Стадія |З Х-Заз 7 ки-а
Стадія 1: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-метоксипіроло|2,3-б|піридину ХІІ-З4а
Суспензію гідроксиду натрію (0,3 г, 7,5 ммоль) у дихлорметані (б мл) перемішували на льодяній бані й додавали б-метокси-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин (0,45 г, З ммоль) з наступним додаванням гідросульфату тетрабутиламонію (0,3 г, 0,08 ммоль). Потім по краплинах додавали бензолсульфонілхлорид (0,6 мл, 5 ммоль). Потім суміш видаляли з льодяної бані й перемішували її за кімнатної температури протягом ночі. Коли за результатами РХ/МС спостерігали завершення реакції, реакційну суміш виливали в льодяну воду й екстрагували з
ОСМ (3 рази), об'єднані органічні фази сушили над Мд5О» і випарювали насухо з одержанням 0,88 г 1-(бензолсульфоніл)-б-метоксипіроло|2,3-б|піридину ХІІ-34а у вигляді твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 100 95.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 289 (М.-Н)", 94 95 чистота.
Стадія 2: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-метоксипіроло(2,3-5Б|Іпіридин-3-сульфонілхлориду
ХІІ-34
Розчин 1-(бензолсульфоніл)-6-метоксипіроло|2,3-Б|Іпіридину ХІІ-34а (0,88 г, 3,1 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) перемішували на льодяній бані й додавали хлорсульфонову кислоту (1,5 мл, 22 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі за 75 "С. Потім її виливали під час помішування в льодяну воду, двічі екстрагували хлороформом, сушили над Моз5ох і випарювали з одержанням 0,5 г 1-(бензолсульфоніл)-б6-метоксипіроло|2,3-5|піридин-3- сульфонілхлориду ХІІ-34 у вигляді твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 40 905.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 394 (М-Н), 95 95 чистота. бС.18. Синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-ціаноїндол-3-сульфонілхлориду ХІІ-35 бно О Я а з встик 1 своя Тая
Є ! Хо й дай й -х
А І пт о Б За ет МаОН, ТВАНВА (А 2. РОС, ори
САВ: 15881-38-8 СМ о од ве
ХН-35
Стадія 1: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-ціаноіїндолу ХІІ-Зб5а
Суспензію гідроксиду натрію (0,21 г, 5,25 ммоль) у дихлорметані (6 мл) перемішували на льодяній бані й додавали 1Н-індол-б-карбонітрил (0,3 г, 2 ммоль) з наступним додаванням гідросульфату тетрабутиламонію (0,2 г, 0,06 ммоль) Потім по краплинах додавали бензолсульфонілхлорид (0,33 мл, 2,6 ммоль). Потім суміш видаляли з льодяної бані й перемішували її за кімнатної температури протягом ночі. Коли за результатами РХ/МС спостерігали завершення реакції, реакційну суміш виливали в льодяну воду й екстрагували з
ОСМ (3 рази), об'єднані органічні фази сушили над Мд5О4 і випарювали насухо. Продукт очищували флеш-хроматографією (елююючи сумішшю ОСМ і гептану) з одержанням 0,58 г 1- (бензолсульфоніл)-6-ціаноіндолу ХІІ-35а у вигляді твердої речовини.
Вихід: 100 95.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 281 (М-Н), 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,38 (5, 1Н), 8,14-8,11 (т, ЗН), 7,84-7,61 (т, 5Н), 6,94 (5, 1Н).
Стадія 2: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-ціаноїндол-3-сульфонілхлориду ХІІ-35
Розчин 1-(бензолсульфоніл)-6-ціаноіндолу ХІІ-ЗБа (0,3 г, 1 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) перемішували на льодяній бані й додавали хлорсульфонову кислоту (140 мкл, 2 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Потім додавали оксихлорид фосфору (0,42 мл, 4,5 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 70 "С протягом ночі.
Потім її виливали під час помішування в льодяну воду, двічі екстрагували хлороформом, сушили над Ма95О4 і випарювали з одержанням 0,42 г 1-(бензолсульфоніл)-6-ціаноіндол-3- сульфонілхлориду ХІІ-35 у вигляді твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 100 95.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 379 (М-Н), 100 95 чистота. б.19. Синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-бромпіроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонілхлориду ХІІ-36 й с
Оу с. Фруктове вес М
ГК ЇГ у т сн х е За ву МОН. ТВАНЗА ву АСМ с
СА: 143458-13-7 вом о Стадія? Ми
Стадія | хзва : хе
Стадія 1: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-бромпіроло|2,3-Б|Іпіридину ХІІ-Зба
Суспензію тонкоподрібненого гідроксиду натрію (6,3 г, 160 ммоль) у дихлорметані (100 мл) перемішували на льодяній бані й за одну порцію додавали б-бромпіроло|2,3-б|Іпіридин (10 г, 50,7 ммоль) з наступним додаванням гідросульфату тетрабутиламонію (0,45 г, 1,3 ммоль).
Потім по краплинах додавали бензолсульфонілхлорид (7,2 мл, 56 ммоль) протягом 10 хвилин і
Зо реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 2 годин. Коли за результатами РХ/МС спостерігали завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через целітну подушку, а останню промивали за допомогою ЮСМ, об'єднані фільтрат і промивні рідини випарювали насухо. Продукт розтирали в етері, фільтрували, промивали невеликою кількістю етеру, потім гексаном і сушили, фільтрат концентрували з одержанням другого виходу з загальною кількістю 16,68 г 1-(бензолсульфоніл)-6-бромпіроло|2,3-б|піридину ХІІ-З3ба у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Вихід: 98 Об.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 337 (М.-Н)", 90 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,28 (І, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 8,25 (й, 9. - 1,6 Гу, 1Н), 7,77-7,59 (т, ЗН), 7,59-7,49 (т, 2Н), 7,34 (а, 9 - 8,2 Гц, 1Н), 6,57 (а, У - 4,0 Гц, 1Н).
Стадія 2: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-бромпіроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонілхлориду ХІІ-36
Розчин 1-(бензолсульфоніл)-6-бромпіроло|2,3-Б|Іпіридину ХіІ-З3ба (5 г, 14,8 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) перемішували на льодяній бані й по краплинах додавали хлорсульфонову кислоту (1,5 мл, 22 ммоль) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, дозволяючи температурі повільно підвищуватися, потім її перемішували за 60 "С протягом ночі. Потім її виливали під час помішування в льодяну воду, перемішували протягом 20 хвилин, двічі екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою, насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили над Мд50О» і випарювали з одержанням 4,23 г 1-(бензолсульфоніл)- б-бромпіроло(|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонілхлориду ХІІ-36 у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 65 9б.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,51 (5, 1Н), 8,38 (4, у - 1,8 Гц, 1Н), 8,35 (Ї, У - 1,7 Гц, 1Н), 8,13 (й,
У - 8,4 Гц, 1Н), 7,81-7,72 (т, 1Н), 7,70-7,62 (т, 2Н), 7,60 (а, У - 8,4 Гц, 1Н). б.20. Синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)індол-3-сульфонілхлориду ХІІ- 37: ж 8 а га ри тов, --що ВБОБОМЕ бтад о
Едем г ОГО сСЬь протягом нач ГО
С І. У ССО щи І - - ю - нік нн ол не тм пк 0000 С сш Ба А КМ кот. |. босий во У пМЕ ОБ. і-й чову -й хваїьо000бташні ХИ-3та Стадія З ха
Стадія 1: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)індолу ХІІ-37а
Індол ХІІ-21Б (500 мг, 1,8 ммоль) і карбонат цезію (1,19 г, 3,6 ммоль) поміщали в 7 мл ОМЕ.
Потім додавали 2,2,2-трифторетилтрифторметансульфонат (637 мг, 2,7 ммоль) і реакційну суміш перемішували 1 годину за кімнатної температури. Потім додавали воду для осадження продукту, який фільтрували з одержанням 1-(бензолсульфоніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)індолу
ХІІ-37а у вигляді безбарвної твердої речовини (630 мг).
Вихід: 97 90
І"Н ЯМР (600 МГц, СОсСіз») б 7,84 (а, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,63-7,51 (т, 2Н), 7,50-7,39 (т, 4Н), 6,93- 6,88 (т, 1Н), 6,59 (а, у - 3,8 Гц, 1Н), 4,40 (д, У - 8,0 Гц, 2Н).
Стадія 2: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)індол-3-сульфонілхлориду ХІЇІ- 37
Розчин 1-(бензолсульфоніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)індолу ХІІ-37а (600 мг, 1,689 ммоль) у дихлорметані (10 мл) обробляли комплексом 503-:ОМЕ ( 517 мг; 3,377 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом б годин, доки не був витрачений весь вихідний матеріал (контроль ТШХ). Після цього додавали тіонілхлорид (1 мл; 13,78 ммоль) і суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Отриману в результаті суміш гасили насиченим
Мансоз і двічі екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу випарювали насухо й очищували колонковою хроматографією (силікагель 60, елюент, дихлорметан/петролейний етер - 1:1), що приводило до одержання 1-(бензолсульфоніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)індол-3- сульфонілхлориду ХІІ-37 (306 мг) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
Вихід: 40 95
І"Н ЯМР (600 МГц, СОсіз») б 8,28 (5, 1Н), 7,97 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 7,86 (а, у - 8,68 Гц, 1Н), 7,74-
Зо 7,53 (т, 5Н), 7,11 (да, У - 8,8, 2,2 Гц, 1Н) 4,44 (д, У - 7,9 Гц, 2Н). б.21. Синтез б-хлорбензотіофен-3-сульфонілхлориду ХІІ-38: 9) с! т5-
СІЗОЗН о
ДУ -- -- Х сі З З осМм с
ХІ-9 ХІІ-38
До розчину б-хлорбензотіофену ХІ-9 (0,30 г, 1,77 ммоль) у ОСМ (15 мл) додавали СІЗОЗН (0,36 мл, 5,33 ммоль) за 0 "С їі реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 5 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш гасили льодяною Нео (50 мл) і екстрагували з Е(Ас (2х50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О54 і концентрували в умовах вакууму з одержанням 6- хлорбензотіофен-3-сульфонілхлориду ХІІ-38 (0,31 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 65 95
ІН 'ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 7,42-7,44 (т, 1Н) 7,81 (5, 1Н) 8,05-8,15 (т, 2Н). б.22. Синтез 6-бром-7-метил-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-39:
о с! з5-
СІВО,Н о
Ту Х
М М
Ве Н АСМ Ве Н
САБ5: 1000343-89-4
ХІ-39
До розчину 6б-бром-7-метил-1Н-індолу (0,12 г, 0,55 ммоль) у АСМ (1,8 мл) додавали СІБОЗзН (0,15 мл, 2,21 ммоль) за 0 "С ії реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Після завершення реакційну суміш гасили з НО і екстрагували з СНСіз (3х).
Органічні шари відділяли, сушили над безводним Ма5О5 і концентрували в умовах вакууму з одержанням б-бром-7-метил-1 Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-39 (0,11 г) у вигляді бежевої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 63 90
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 315 (М-Н), після гасіння аліквоти етиламіном перед аналізом б.23. Синтез 6-нітро-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-40: о) г 28-
СІБОЗН о де -- - !
ОМ М М
2 Н АСМ Ом Н
СА5: 4769-96-4 ХІІ-40
До розчину б-нітро-1Н-індолу (2 г, 12,3 ммоль) у СНІСМ (30 мл) додавали СІБОЗН (4 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш гасили льодяною НгО (150 мл), фільтрували й промивали за допомогою НО (10 мл). Отриманий неочищений продукт сушили в умовах вакууму з одержанням б-нітро-1 Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-40 (2,10 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 64 95
І"Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 7,78 (5, 1Н) 7,92 (Бг5, 2Н) 8,31 (5, 1Н) 11,82 (Бг5, 1Н). б.24. Синтез 6б-хлор-5,7-дифтор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-41:
СІ
О:є хо
Е СІБОЗН Е де --. од
М М с Н АСМ а Н
Е Е
ХІ10 ХІІ-41
До розчину б-хлор-5,7-дифтор-1Н-індолу ХІ-10 (700 мг, 3, ммоль) у СНз3СМ (15 мл)
Зо додавали СІБОЗзН (0,8 мл) за 0 "С їі реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили водою (50 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (100 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О54 і концентрували в умовах вакууму з одержанням 6- хлор-5,7-дифтор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-41 (705 мг) у вигляді бурої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 64 95
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 266 (М-Н) (відповідна сульфонова кислота), 93 95 чистота. б.25. Синтез 6-бром-7-хлор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-42:
СІ о:
СІБО,Н до -- 0 в М М і Н АСМ Ве Н
СІ СІ
ХІ-11 ХІІ-42
До розчину 6-бром-7-хлор-1Н-індолу ХІ-11 (145 мг, 0,6 ммоль) у СНІСМ (3 мл) додавали
СіІБОЗН (0,15 мл) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш виливали на подрібнений лід (20 мл), а утворювану тверду речовину фільтрували й сушили з одержанням б6-бром-7-хлор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-42 (90 мг) у вигляді блідо-бурої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 44 95
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 308 (М-Н) (відповідна сульфонова кислота), 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 7,32-7,37 (т, 2Н) 7,64 (й, 9У-8,8 Гц.1 Н) 11,58 (5, 1 Н). б.26. Синтез 7-хлор-б-метоксі-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-43: о й :25-
СІВОН о дю -- 0 СО о М о М сі Нн АСМ | сі Н
ХІіл2 ХІІ-А43
До розчину 7-хлор-б-метоксі-1 Н-індолу ХІ-12 (600 мг, 3,22 ммоль) у ацетонітрилі (15 мл) по краплинах додавали хлорсульфонову кислоту (0,6 мл) за температури від -57С до 076.
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Реакційну суміш виливали на льодяну воду (15 мл), екстрагували з ЕІОАс (3х15 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (15 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50Ох (1,00 г) і концентрували в умовах вакууму. Неочищену сполуку розтирали з М-пентаном (15 мл) з одержанням 7-хлор-б-метоксі- 1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-43 (530 мг) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 58 95
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,86 (5, ЗН) 6,97 (а, 9-8,80 Гц, 1 Н) 7,27 (й, 9-2,45 Гц, 1 Н) 7,63 (а, 9У-8,31 Гц, 1 Н) 11,19 (Бг 5, 1 Н) б.27. Синтез 7-хлор-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-4: о п зВ:д
СІБОВН до -. СД
М М
Р Н АСМ Р Н
СІ СІ
Хілл ХІІ-44
До розчину 7-хлор-6-фтор-1Н-індолу ХІ-13 (400 мг, 2,08 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) за 07 повільно додавали СІБОзЗН (0,345 мл, 5,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 0 "с протягом 1 години, а потім за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш виливали в льодяну воду (50 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О», фільтрували й концентрували з одержанням 7-хлор-б-фтор-1Н-індол-3- сульфонілхлориду ХІІ-44 (430 мг) у вигляді бурої напівтвердої речовини.
Неочищений продукт застосовували для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 62 90
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,07 (І, 9У-9,29 Гц, 1 Н) 7,38 (а, 9У-2,45 Гц, 1 Н) 7,67-7,70 (т, 1
Н) 11,60 (рі 5, 1 Н). б.28. Синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-(дифторметил)піроло|2,3-5|Іпіридин-3- сульфонілхлориду ХІІ-45
Єна З « Ще Е, А Со сін й -
КЕ. тв ем м де рі КЕ о
Тон М2ОН, ТВАНЯА с з Оз
Е ' КАМ Є хна пом яд шк. о Х-аБа Стадія
Сталія Ї
І Жп-45
Стадія 1: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-(дифторметил)піролої|2,3-б|Іпіридину ХІІ-45а
Суспензію гідроксиду натрію (76 мг, 1,88 ммоль) у дихлорметані (1 мл) перемішували на льодяній бані й додавали б-(дифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин ХІ-14 (125 мг, 0,74 ммоль) з наступним додаванням гідросульфату тетрабутиламонію (7,5 г, 0,022 ммоль). Потім по краплинах додавали бензолсульфонілхлорид (105 мкл, 0,81 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Після завершення реакції суміш фільтрували через целітну подушку, а останню промивали за допомогою ОСМ, об'єднані фільтрат і промивні рідини випарювали насухо. Неочищений продукт очищували хроматографією (502, елюювання дихлорметаном) з одержанням 1-(бензолсульфоніл)-6- (дифторметил)піроло|2,3-б|Іпіридину ХІІ-45а (200 мг) у вигляді світло-бурої твердої речовини.
Вихід: 70 9.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 309 (М.Н), 100 95 чистота.
Стадія 2: синтез 1-(бензолсульфоніл)-6-(дифторметил)піроло|2,3-5|Іпіридин-3- сульфонілхлориду ХІІ-45
Розчин 1-(бензолсульфоніл)-6-(дифторметил)піроло(2,3-бБ|Іпіридину ХІіІІ-45а (76 мг, 0,24 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) перемішували на льодяній бані, й по краплинах додавали хлорсульфонову кислоту (54 мкл, 0,78 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 4 днів за 50 "С. Потім додавали оксихлорид фосфору (100 мкл, 1,06 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 70 "С протягом ночі. Після охолодження її потім повільно виливали в льодяну воду й екстрагували хлороформом (3х). Органічні шари сушили над сульфатом магнію та випарювали насухо з одержанням 1-(бензолсульфоніл)-6-хлоріндол-3-сульфонілхлориду ХІІ-19
Зо (100 мг) у вигляді твердої речовини.
Неочищений продукт застосовували для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 95 9б.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 387 (М-Н) (відповідна сульфонова кислота), 88 95 чистота. б.29. Синтез 6б-хлор-7-(дифторметоксі)-1 Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-46:
СІ
О:в.
СІБОЗН то
СІ М сі М о. АСМ о.
Е Е
Хіл5 ХІІ-46
До розчину б-хлор-7-(дифторметоксі)-1 Н-індолу ХІ-15 (0,20 г, 0,86 ммоль) у СНЗСМ (4 мл) повільно додавали СІБОзН (0,20 мл) за 0 "С ії реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш виливали в подрібнений лід (20 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (3х10 мл). Органічний шар відділялли, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму з одержанням б-хлор-7-(дифторметоксі)-1 Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-46 (0,23 г, неочищеного продукту) у вигляді блідо-бурої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 314 (М-Н), 55 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,16 (а, 9-8,80 Гц, 1Н) 7,16 (і, 9-73,6 Гц, 1Н) 7,39 (й, 9-2,40 Гу, 1Н) 7,67 (й, У-8,80 Гц, 1Н) 11,53 (Бг5, 1Н)
С.30. Синтез 6б-хлор-7-(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-47:
СІ
Ов.
СІБОН то
У - 7 ж З
М М с Н АСМ сі Н
Е Е
Е Е Е Е
ХІ-16 ХІІ-47
До перемішуваного розчину б-хлор-7-(«трифторметил)-1Н-індолу ХІ-16 (0,52 г, 2,30 ммоль) у
СНЗІСМ (10 мл) по краплинах додавали СІБОЗН (1,50 мл) за 0 "С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХМС. Після завершення реакційну суміш виливали в подрібнений лід (100 мл), перемішували протягом 10 хвилин і екстрагували з Е(Ас (3х40 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50» і концентрували в умовах вакууму з одержанням б-хлор-7-(трифторметил)- 1Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-47 (1,01 г неочищеного продукту) у вигляді бурої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 298 (М-Н) (відповідна сульфонова кислота), 96 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,31 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 7,41 (й, 9-2,93 Гц, 1Н) 8,01 (а, 9-8,31
Гу, 1Н) 11,27 (рг5, 1Н).
СПОЛУКИ-ПРИКЛАДИ
О. Синтез сполук зі загальною формулою І
Усі сполуки за даним винаходом, які конкретно розкриті в даному документі, позначені як "І- х", де будь-який "х" означає номер, що позначає окремі сполуки. Відповідно, сполуки-приклади позначені 1-1, І-2, І-3 і т. д. Це не залежить від того, чи можна будь-яку сполуку також описати
Зо будь-якою субродовою формулою, наведеною в даному документі, наприклад, формулою ЇЇ, ПІ або Міт. д. ри. Спосіб В. Синтез б-хлор-М-(2,4-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду 1-1 і чно М жі, - В а М й як СН Огвко СА Зб що ко г | 5 ня хлоховію ще» -х - 6 Ео» -х вер Мо ех й » - м що Й АСК УЛ тм іІнрнаяне ау
Розчин б-хлоріндолу (630 мг, 4,1 ммоль) в ацетонітрилі (25,2 мл) перемішували у склянці на льодяній бані, й по краплинах додавали хлорсульфонову кислоту (714 мкл, 10,7 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Склянку видаляли з льодяної бані та реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 1,5 години. Після охолодження до кімнатної температури додавали піридин (54,6 мл), і розчин ставав жовтим. У другій герметично закритій склянці відважували 2,4-дифторанілін (25,8 мг, 0,2 ммоль) і додавали до нього аліквоту попереднього розчину (1,9 мл, 0,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом 2 год., потім випарювали в центрифужному випарнику. Залишок очищали обернено-фазовою хроматографією в основному режимі з МС-детектуванням, одержуючи 11,8 мг б-хлор-М-(2,4- дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду 1-1.
Вихід: 34 Об.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 341 (М-Н), 95 95 чистота.
Згідно способу В були синтезовані наступні сполуки з таблиці 4.
Таблиця 4
Спосіб 1|Спосіб 1 «основної Основної
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
ХІ (о) (Е5): (Е5): (м-н): чистота уо
Е за. щу Е б-метокси-М-(2,4,5- ре ТВ трифторфеніл)-1Н-індол- 3,9. | 355.|..100 7 0 Ми . в З-сульфонамід
Н
-М г
М-(1,3-бензотіазол-б-іл)- із | даге 533730. / ? в-хлор-1Н-індол-3- 29.) 362 | 100 33-2 2 Мово : й сульфонамід с сі М
СІ
Й Й Е . о б-хлор-М-(5-хлор-2- (4 | 17422: | 2106 Й фторфеніл)-1Н-індол-3- | 23 | 357 | 93 33-2 05-0 Зо . сульфонамід
Со сі М о т о . . М-(1,3-бензодіоксол-5-іл)- во вв ; ? б-хлор-1Н-індол-3- і6| 349.) 94
СтВшео сульфонамід ува, сі М
Таблиця 4
Спосіб 1|Спосіб 1 . основної ХМ.
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМО Ах
ХІ (бо) (Е8): (Е5): о Ічистота (М-НУ ву, о о . ок. | у метил-4-((б-хлор-1 Н- тра б 5 о індол-З-іл)усульфоніл| 16 363 100
Й аміно)бензоат го сі М
Е
. - З б-хлор-М-(3-фтор-4- т | лади |В о метилфеніл)-1Н-індол-3-| 43 | 337 100 3372 7 Я сульфонамід
У
-Гд
М о 0-7 б-хлор-М-(3-оксо-1,3- 17422- | 57319- о дигідро-2-бензофуран-5- 33-2 65-0 ко іл)-1Н-індол-3- 16 361 100 сульфонамід х сі М
Е
Й ап. Е7 і о б-хлор-М-(2,5- тра з6гво м. дифторфеніл)-1Н-індол- | 14 ЗА 100 схо З-сульфонамід со
Ге М о
Ї о б-хлор-М-(1,1-діоксидо- . 17422- | 20503- о 2,3-дигідро-1- 101 883-2 | 393 0000 бензотіофен-б-іл/їН- 0И70|0595 індол-3-сульфонамід х сі М
Таблиця 4
Спосіб 1|Спосіб 1 . основної ХМ. індели Аміни Х Структура Назва те ак (Е8): о (Е уй : (м-ну | чистота /о 17422- |348-54- є | їй в-хлор-М-(2-фторфеніл)- 11 88.2 9 рехо 1Н-індол-3-сульфонамід 22 | 323 100
Со сі М
М
М
І12 17422- І873-74- б-хлор-М-(4-ціанофеніл)- 15 330 33-2 5 М Її 1Н-індол-3-сульфонамід со сі М чх 10075- 873-74- с к. 5-бром-М-(4-ціанофеніл)- 13 во-о 5 5 в | 1Н-індол-З-сульфонамід 32 | 874 100
Су
М
9 М-(4-ціанофеніл)-6- -І1873-74- М.
І14 т втатя н- (метилсульфоніл)-їН- | 7,51 374 | 100
Фі індол-3-сульфонамід м / б о
ЕХ
16066- І873-74- с М. М-(4-ціанофеніл)-5-йод- в1-4 5 м-щи у |ТН-індол-З-сульфонамід 28,5| 422 100 по
М о 53924- І873-74- ро 7-хлор-М-(4-ціанофеніл)- 16 о5-3 5 " / 1Н-індол-3-сульфонамід 35,51 330 100 й
СІ чх 17422- І873-74- сс п. Б-хлор-М-(4-ціанофеніл)- 171 2 5 ми? а | Н-індол-3-сульфонамід 23 | 330
Су
М
Таблиця 4
Спосіб 1|Спосіб 1 - |бсновної основної
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
ХІ (86) | (вв); | ЕВ); (м-ну | чистота /о
М
М
. й 6-бром-М-(4-ціанофеніл)- ів елои ВТ о 5-метил-1Н-індол-3- 20) з88 | 100 о сульфонамід со
Вг М че 8738-74. г о М-(4-ціанофеніл)-5Н- ї19 267-481 о (1,ЗІдіоксоло|4,5-Піндол- | 20. | 340 о |7-сульфонамід 7 | » рй по. . о М-(4-ціанофеніл)-6- пго РАВ оИ Тов уз метил-1Н-індол-3- 20| 310). 95 со сульфонамід
М є
Й зва. о б-хлор-М-(3,5-
І-21 тв 37239 " іх. дифторфеніл)-1Н-індол- | 30. | 341... 100 пу З-сульфонамід м СІ ба 17422- | 14235- Мо б-хлор-М-(4-етинілфеніл)-
І22| 332 81-5 йо 1Н-індол-3-сульфонамід 28,5| 329 97 4 " сі о . шо М со б-хлор-М-(2-хлор-3-
І-23 тв тв ; - фторфеніл)-1Н-індол-3-. | 14 | 357 гру сульфонамід
М сі сі о 17422- |106-47- Сх, б-хлор-М-(4-хлорфеніл)- 24) 332 8 " Х 1Н-індол-3-сульфонамід 339 100
СІ м СІ
Таблиця 4
Спосіб 1/ осіб 1 «основної Основної
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
ХІ (У) (83. (Е5): (м-н): чистота /о о . 19 М со М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)- і-25 тра ба З - в-хлор-1Н-індол-3- 32 | 349 | 00 / Ї сульфонамід м сі о ЇМ 17422- н- б-хлор-М-(2-хлорфеніл)- 26 33-2 9551-21 а У 1Н-індол-3-сульфонамід 23 339 м сі
Е
Й ап. З о б-бром-М-(2,5-
І-27 2тпови зво в мно дифторфеніл)-5-метил- 43 399 100 1Н-індол-3-сульфонамід /й м Вг . ап. о М-(2,5-дифторфеніл)-6-
І-28 т зви оє / | (метилсульфоніл)-їН- (185) 385) 100 ще індол-З-сульфонамід о о - - по. . її 55- М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)- пге СТАВИ ВВЕ ей и в-метил і Н-індол-З. 329 со сульфонамід
М є Е 367-30- І М-(2,5-дифторфеніл)-5Н- ізо (267-48-17 охев--Мі П1,ЗІдіоксоло|4,5-Піндол- | 12 | 351 100 со 7-сульфонамід о М о о . . . М 59- М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)- 31 399-519, Я ДИТ в-фтор-1Н-індол-3- 44) 335 | 100 со сульфонамід
Е М о . по. ап. ЇЇ М-(2,5-дифторфеніл)-6- пза СТА Ой ЗБ осв метил-1Н-індол-3- 7.| 82 | 00 со сульфонамід
М
Таблиця 4 -«х 4 |Спосіб 1 стою й основної
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
ХІ (5) | (вв). | (ЕВ): (м-ну чистота 2-х 467461-| 1668- о М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)- 33 0-4 84-4 ТЕЙ / |6-(метилсульфоніл)-1Н- | 39 393 100 " тА індол-З-сульфонамід 4вт7461- 14235- р М-(4-етинілфеніл)-6- 34) 404 | вів ре (метилсульфоніл)-1Н- |28,5| 373
ЇИЙ-85 |) індол-3-сульфонамід о. с о М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)-
І-35 вк ва м Мо б-бром-5-метил-1Н- 65,5| 407 97 о індол-З-сульфонамід /
М Вг
Би Ме воно фтор 736 467461-| 1544- ко о ь ензодіоксол-5-іл)-6- 36 40-1 85-0 - г кв (метилсульфоніл)-1 Н- 50 423 100 7 індол-З3-сульфонамід й Е 367-30- о. М-(2,5-дифторфеніл)-6-
І-37 І399-51-9 в РМ фтор-1Н-індол-3- 34 325 100 со сульфонамід е М
Е
. о М-(2-бром-5-фторфеніл)- ізв| 535 | 902 п б-хлор-1Н-індол-З- 25,5 4011 94 вг сульфонамід 7
М СІ ї - 17422- |100-01- Сх Зо б-хлор-М-(4-нітрофеніл)- 8391 352 6 -ї 1Н-індол-3-сульфонамід 15 350 100
Ох м сі сі . . /Й о б-хлор-М-(4,6-
І-40 тра пут Я дихлорпіридин-2-іл)-1Н- 11374100
ОС індол-З3-сульфонамід
СІ
Таблиця 4
Спосіб 1|Спосіб 1 . основної ХМ.
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС Щи
ХІ (бо) (Е8): (Е5): (м-ну чистота /о
Е
Е
367-34- ду б-фтор-М-(2,4,5-
І-41 І399-51-9 0 Й у Й трифторфеніл)-1Н-індол-| 38,5| 343 100 о З-сульфонамід со
Е М
І
Й Й о те М-(2-фтор-4-йодфеніл)-6- ідо | З544-1296321.. М м (трифторметил)-1 Н- за5| 483 | 100 43-9 74-4 о-7 й : / індол-З3-сульфонамід
М Е
Е ь сі
Бт94в- о-/ М-(4-хлор-2-фторфеніл)-
І-43 (267-48-1 5БВ-? птре-м БН-П,З|діоксолої4,5- 5,68 367 93 со 7 Піндол-7-сульфонамід о М 1 29632- о-Ї М-(2-фтор-4-йодфеніл)-
І-44 |Д267-48-1 птре-м БН-П,З|діоксолої4,5- 7 459 97 74-4 о Е : : ( | х Піндол-7-сульфонамід о М сі
Її 57946- - М-(4-хлор-2-фторфеніл)-
І-45 (233-34-1 Е 1Н-бензо|д|індол-3- 3,4 373 100 56-2 х . сульфонамід од
Е
Е
367- Р М-(2,4,5-трифторфеніл)-
І-46 І(267-48-1 340 ше: БН-П,З|діоксолої4,5- 9,5 369 94 по Е Ціндол-7-сульфонамід а
Таблиця 4
Спосіб 1|Спосіб 1 - Основної основної
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
ХІ (5) | (вв). | (ЕВ): (М-Н)- чистота /о 1
Її 29630- ше М-(2-фтор-4-йодфеніл)-
І-47 Д(233-34-1 74-4 х Е 1Н-бензої|д|індол-3- З 465 100
ФІ сульфонамід од
І
Й Й о . МЕ М-(2-фтор-4-йодфеніл)-6-
І-48 т 7РБ3 ех (метилсульфоніл)-1Н- (294) 493 | 100 індол-З3-сульфонамід в
Є Хо
І
29632- в б-фтор-М-(2-фтор-4-
І-49 І399-51-9 7А-А Й М їй йодфеніл)-1 Н-індол-3- 47 433
Справ сульфонамід со
Е М сі . . о - ц М-(4-хлор-2-фторфеніл)-
І-5БО т зго ех 6-(метилсульфоніл)-їН- | 13. | 401.1. 100 індол-З3-сульфонамід 8 х /
Фо
СІ
Бт94в- о М-(4-хлор-2-фторфеніл)- іБ1 399-51-97 5 Пк 6-фтор-1Н-індол-3- БО ЗА 100
Ше сульфонамід со
Е М
Таблиця 4
Спосіб 1|Спосіб 1 / Основної Основної
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
ХІ (5) | (в). | (Е8): (М-Н)- чистота /о
Е
Е о 367- о М-(2,4,5-трифторфеніл)- 52 (233-341). 34.0 КУ н-бензод|індол-3- 3,4 | 375 100
ФІ х сульфонамід
Я
СІ
. . о | че М-(4-хлор-2-фторфеніл)-
Б во в-(трифторметил)їН- 41,9) 391.| 97 індол-З3-сульфонамід
Е
Е
Е
Е
. . о | ТЕ б-«трифторметил)-М-
І-54 ве зо ох (2,4,5-трифторфеніл)-1Н-| 38,2 | 393 індол-З3-сульфонамід
М Е
Е
Е
Е
Й . о б-хлор-М-(2-хлор-3,5-
І-55 тра тв55о і о дифторфеніл)-1Н-індол- 2. 375.1. 100 сї Фі З-сульфонамід
М СІ
. еп. б-хлор-М-(2-фтор-4- івБб/ 17422: 4527-80 й / ? метилфеніл)-1Н-індол-3- | 41,6) 337. | 97 33-2 2 М . --о сульфонамід со сі М
Таблиця 4
Спосіб 1|Спосіб 1 - |(бсновної основної
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
Хі (96) | (ву. | (ЕВ: (м-н): чистота о сі хх йо; 6 М-(6 і
І І о -хлор-М-(б-хлорпіридин- ву | 7422: | 5644 0 2ллуїн-індол-3- 76 340 | 00 38-23 211 со ї сульфонамід со сі М
У я о
МІ
. . б-хлор-М-(6-
І-58 тра тва М метоксипіридин-2-іл)-1Н-|20,7| 336 100 -о індол-З3-сульфонамід со сі М -:
ХА
І І о б-хлор-М-(3,5-
І-59 тра в к- 00 |дихлорпіридин-2-ілуїН- 3,9 320 |. 100 - - -о . . індол-З3-сульфонамід со сі М сі (Ф) Ше о б-хлор-М-(5-хлор-4 тра бе М метоксипіридин-2-іл)-1Н-| 0,4 | 370 100
Ствкео індол-З3-сульфонамід
Со сі М
М
М
-ш3 щи б-хлор-М-(5-
І-81 тра а 7 о ціанопіридин-2-іл)-1 Н- 331 ше о індол-З-сульфонамід со сі М
Таблиця 4
Спосіб 1|Спосіб 1 - |бсновної основної
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
ХІ (6) | (ву. | ЕВ) (м-ну | чистота /о
Е п . . хи б-хлор-М-(5-фторпіридин-
Іво | 7422: |217Л7 000 |2-іл)-1Н-індол-3- 206! 324 100 33-2 96-4 Ме сульфонамід
Хо
Ар
М сі с де б-хлор-М-(5-хлорпіридин- нвз о ове Ї в |2-лутнандол-З- 11 з40 | чо00 я сульфонамід
Хо -р
М
М тА щи М-(2,1,3-бензотіадіазол о Щі з, Щі пва ВУ ИВВКІ Дя 4-ілу-в-метоксі-ІН-індол-| 1010359... 100 от З-сульфонамід "і
М о сі
Бт94в- ТЕ М-(4-хлор-2-фторфеніл)- і-65 |233-88-5| 722 о Зм 1Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-. 10 | 374 88 ої сульфонамід / -
М
Її
ОО а о М-(2,2-дифтор-1,3- 106876- Мих бензодіоксол-4-іл)-1 Н- 233885 БА | ой піроло|3,2-пІхінолін-3- | 020702 0100 / Х сульфонамід -ш- 7 й Х
ММ
Таблиця 4
Спосіб 1|Спосіб 1 / Основної Основної
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
ХІ (5) | (ву: | (8): (М-Н)- чистота /о г в 367-34- Е М-(2,4,5-трифторфеніл)-
І-67 |(233-88-5 0 хм 1Н-піролоїЇЗ3,2-пІхінолін-3- 376 о сульфонамід ж ча
М
, р
Е
І, о . . б-ціано-М-(2,2,6-трифтор- вв о. 1,3-бензодіоксол-Б-іл)- 22,9 394). 100 ж 1Н-індол-3-сульфонамід о
ГО.
М З-ЕМ
СІ за . М-(4-хлор-2-фторфеніл)- п б-метоксі-ІН-індол-3-. | 2,3 | 353.| 100
ЖК сульфонамід ри
М
Е її о з. М-(2,2,6-трифтор-1,3- 120934- Е бензодіоксол-5-іл)-1 Н- 170 1233-88-51 08-4 вул піроло|3,2-пІхінолін-3- 00200100 62 сульфонамід / с
ШЕ
Е
Я в о
Іо б-метокси-М-(2,2,6- - ІЗ3189-13-120934- трифтор-1,3- щл 7 03-4 9 " бензодіоксол-5-іл)-1 Н- З 399 100
ЖК індол-З-сульфонамід
Гри
М
Таблиця 4
Спосіб 1|Спосіб 1 . основної ХМ.
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС Ах
ХІ (бо) (Е8): (Е5): о Ічистота (МАНУ | о
М че Е М-(2,2-дифтор-1,3- 3189-13-1106876- о бензодіоксол-4-іл)-6- т 7 | ва | А метоксі-1Н-індол-3- 231881) 100 сульфонамід / х У
М
М тк
Оу
М о М-(2,1,3-бензотіадіазол- - - Х М з,
І-73 233-88-5 теги Кк д-іл)-1Н-піроло|3,2- ви | з80 пПІхінолін-3-сульфонамід /х --
М р а ХМ со М-(2,1,3-бензотіадіазол- 129848-767-64-| У / М А-іл)-1,6,7,8- 741 Бо-5 6 " 7 тетрагідроциклопента|9і 2,9 | з69 82 м індол-З3-сульфонамід
Е
Е
. ЩУЙ 6-ціано-М-(2,4,5-
І-75 тво зви ч й трифторфеніл)-1Н-індол- 22,5| 350.1. 97 2 З-сульфонамід
ОХ.
М --хМ сі . . М-(4-хлор-2-фторфеніл)- не | а 6-ціано-1Н-індол-3- 3з343| 348
Кк сульфонамід
ГО.
М -М 0.2. Спосіб С. Синтез 5-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1 Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду
І-77
І щі : т - З М. щи тн г М, і. трифенілфосдін я-їх ча
У м З: С М» сасмМромота о я Ст себто Я я Же Ж У дей СЕ сви пірнялино ПКС С І у зн о | я. З-школЛІН н І
С
Ї М м
ОБ
САВЕЗСЯ-Ю-Я
Розчин 5-хлор-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину (24 мг, 0,15 ммоль) в ацетонітрилі (100 мкл) перемішували у склянці, та по краплинах додавали хлорсульфонову кислоту (115 мкл, 1,69 ммоль), і реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали піридин (1 мл). Потім додавали розчин 4-амінобензонітрилу (35 мг, 0,3 ммоль) і 4-диметиламінопіридину (4 мг, 0,03 ммоль) в ацетонітрилі (100 мкл).
Реакційну суміш перемішували за 80 "С протягом З год., потім випарювали в центрифужному випарнику. Залишок очищали обернено-фазовою хроматографією в основному режимі з МО- детектуванням, одержуючи 5 МГ 5-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- сульфонаміду 1-77.
Вихід: 10 Об.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 391 (М-Н), 100 95 чистота.
Згідно способу С були синтезовані наступні сполуки з таблиці 5.
Таблиця 5
Спосіб 1|Спосіб 1 «основної Основної
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
ХІ (о) (Е83: (ЕБ):
Ічистота (М-НУ о/,
М то 5 у 143468- М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-
І-78 767-64-6 ох м іл)-6-бром-1Н-піроло|2,3- | 6,3 408 93 13-7 87 й : 07 Б БІпіридин-3-сульфонамід / Х р Вг
М М ча вов746- с з, М-(4-ціанофеніл)-5-йод-
І-79 5О-А 873-74-5 м- 8 1Н-піроло(|2,3-В|Іпіридин-3-| 5,7 423 100 пер сульфонамід
М М
. о б-бром-М-(4-ціанофеніл)-
Ша 873-74-5 ше 1Н-піроло(2,3-бІпіридин-3- 1,9 |. 375 о сульфонамід є М ве
Таблиця 5
Спосіб 1|Спосіб 1 «основної ОСНОВНОЇ
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
ХІ (У) (83: (Е5): (М-Ну чистота о в . В ТЕ М-(2,5-дифторфеніл)-5-
І-В1 вл 367-306! м 000 йод-1Н-піроло|2,3- 4за | 88 о ОХ ВІпіридин-3-сульфонамід
В,
М М
Е
898746- г, М-(2,4-дифторфеніл)-5-
І-82 5О-А 367-25-9 о йод-1Н-піроло|2,3- 12 434 100 ря ! Б|піридин-3-сульфонамід о о по
М М сі б-бром-М-(2-хлор-3-
І-83 во тв хм фторфеніл)-1Н-піроло|2,34.: 2 402 100 07 щ- БІпіридин-3-сульфонамід
М М
. . б-хлор-М-(4-етинілфеніл)-
І84) 25052: |) 14235 У 1Н-піроло|2,3-бІпіридин-3-. 3,4 | 330... 85 27-2 81-5 о ; тв сульфонамід 07 Ше
М
. . б-бром-М-(4-етинілфеніл)- і-в5|133468-| 14235 ї 1Н-піроло|2,3-бІпіридин-3-. 6,2 374 | 97 13-7 81-5 о ; вий сульфонамід 07 п
М М
Таблиця 5
Спосіб 1/ осіб 1 . основної ХМ.
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС ,
ХІ (86) | (83: | (ЕВ): 7 ф|чистота (М-Н) о/;
Е
052 о дифторфеніл) 1Н 55052- ек. дифторфеніл)-1 Н- 27-2. МБГ259 од піроло(2,3-бІпіридин-3- 00921042 в п сульфонамід
М М
Е
СІ
Й Й б-хлор-М-(2-хлор-3- іву| 2052. |213975Ї о м фторфеніл)-1Н-піроло|2,3- 2,2.) 358. | 100 27-2.| 08-0 хви 02 по Б|піридин-3-сульфонамід
М М
Е. 143468 У дифторфеніл) Ін
Й -|дд- ап. о дифторфеніл)-1 Н-
ВВ яаи РБИВЗОВ піроло|2,3-БІпіридин-3- || 861092 о сульфонамід / Х р Вг
М
М в Е 143468 дифторфеніл) 1н - ав. о | дифторфеніл)-1 Н- тв Ул піроло(2,3-бІпіридин-3-. || 386 | 100
Ре тУ- сульфонамід /й Вг
М М
Е. в ТЕ б-хлор-М-(2,5- 55052- о дифторфеніл)-1 Н- та БВ піроло(2,3-бІпіридин-3- 21142 | 100 о сульфонамід
М фа
М М
Е б6-бром-М-(2,4- ет | 13468. 1367-25-9 | й дифторфеніт т. 65 | 386 | 100 13-7 Кк піроло|2,3-б|піридин-3- ' 627 -- сульфонамід
М М
Таблиця 5
Спосіб 1|Спосіб 1 . основної ХМ. індели Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС х. (Ув) (Е8): (Е5): (м-ну чистота /о о -ш-о б-бром-М-(3-оксо-1,3- "до |143468-| 57319- дигідро-2-бензофуран-5- 792 137 | 650 | о м іл)-1Н-піроло|2,3- З | 406 | 100
АВ п Б|піридин-3-сульфонамід о
М
М
М т
З и
ББОБО- М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-
І-93 767-64-61. ХХ м іл)-6-хлор-1Н-піроло|2,3- 1 364 100 27-2 ДВ . . 07 по Б|піридин-3-сульфонамід
М
М
І б-хлор-М-(2-фтор-4- - - Е іе4| 59052. |29632:| | йодфеніл)-1Н-піроло(2,3- 5,51 450.|..100 27-2 74-4 Хм - - 52? - Б|піридин-3-сульфонамід
М М
Е
Е. б-бром-М-(2,4,5- 143468- Е трифторфеніл)-1Н- 95137 МБО о піроло(2,3-бІпіридин-3- 21 | 704100 в п сульфонамід
М М о о . в. М-(1,9-бензодіоксол-4-іл)- зви тов8 Вр м в-хлор-1Н-піроло|2,3- 201 350 | 100 62 п Б|піридин-3-сульфонамід
М М
Таблиця 5
Спосіб 1|Спосіб 1 , основної НОВОЇ
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС РХМС
ХІ (96) | (83: | (Е8): (М-Н) чистота
Я
Су ? М-(1,3-бензоді 4-іл) -71 5-оензодіоксол-4-ІЛ)- се ВВ ЛВ б-бром-1Н-піролоЇ2,3-. 2,2 | 394.| 100 б по Б|піридин-3-сульфонамід
М
М
М тк
Си
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4- ово увтвАв| З бо ілув-йод-1Н-піроло|2,3- | 85 | 456 | 100 527 по рІпіридин-3-сульфонамід / ХМ
М
М
4
С Є 1М-2,2-дифтор-1,3- 898746- |106876- о бензодіоксол-4-іл)-5-йод- 50О-4 | 5-4 З 8004 н-піроло|2,3-віпіридин-3-. 6 | 278 0100 07 Що сульфонамід / М 2
М
М
У
С 0 в-хлор-м-(2,2-дифтор-1,3- . 55052- 1106876-).. «6 бензодіоксол-4-іл)-1 Н- 0 а вия | піроло(2,3-БІпіридин-3-.0021 186 87 Ше сульфонамід / Х /й сі
М
М
І
. . Е М-(2-фтор-4-йодфеніл)-5- оте | 7РоВ о | йод-1Н-піроло(2,3- 17 Ба | 100
Ли І Б|піридин-3-сульфонамід 07 хе про
М М
УК
СХ, КТ в-бром-Мм-(2,2-дифтор-1,3- с4до|143468-1106876-| о бензодіоксол-4-іл)-1 Н- 0437 Бак | піроло(2,3-БІпіридин-3- 430.| 95 97 7-5 сульфонамід / Х ли еВе
М
М
Таблиця 5
Спосіб 1|Спосіб 1 . основної ХМ.
Індоли Аміни Х Структура Назва Вихід РХМС ,
ХІ (о) (83: (ЕБ):
Ічистота (МАНУ | ер
Е
Е.
Б-йод-М-(2,4,5- 898746- Е трифторфеніл)-1 Н- 2709 вод ГРБИЗНКО ом о піроло2,3-біпіридин-3- | 02100529 62 ш- сульфонамід /х
М М
І
. . Е 6-бром-М-(2-фтор-4-
І104 па твід о | йодфеніл)-1Н-піроло(2,3- 4,7. | 494.| 100 ва - вІпіридин-З-сульфонамід
М М
0.3. Спосіб О. Синтез М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-105 і пи рон в. в до, 1. трнфФфенинвосіми сн, й З км Бо: Ж сем осМм У є ї рак а тд дек да -----
У пірнднн ТАС С ї й о | 7 ліком б
САЯ 180-72-3 ек Ж з
СУ
НЕ
Розчин індолу (33,5 мг, 0,29 ммоль), комплексу триоксиду сірки та піридину (45,43 мг, 0,29 ммоль) і піридин (1 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 години за 120 "С, потім суміш охолоджували до кімнатної температури з наступним випарюванням піридину в умовах вакууму. Отриману суспензію розводили водою (10 мл), а потім промивали діетиловим етером (3х30 мл). Водну фазу потім сушили під високим вакуумом (або ліофілізацією) з одержанням твердого залишку. До сухого залишку додавали трифенілфосфін (230 мг, 0,86 ммоль), трихлорацетонітрил (123 мг, 0,86 ммоль) і дихлорметан (1 мл) і отриману суміш нагрівали за 70 "С протягом 1 години з наступним додаванням 4-аміно-3-фторбензонітрилу (46,6 мг, 0,34 ммоль) і 4-піколіну (239 мг, 2,57 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Потім органічну фазу розводили ЮСМ, промивали водою, сушили над безводним сульфатом магнію та випарювали насухо. Продукт очищали за допомоги колонкової хроматографії зі застосуванням петролейного етеру (температура кипіння 60 "С): етилацетату, градієнт від 4: 1 до 3: 2 з одержанням безбарвної олії, яка після кристалізації з ацетоном і петролейним етером давала 9 мг М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду
І-105 у вигляді білого порошку.
Вихід: 10 Об.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 316,05 (М--Н)", 97 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50-ав) 6 12,08 (5, 1Н), 10,76 (5, 1Н), 8,08 (й, 9 - 3,1 Гц, 1Н), 7,83 (9, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,70 (аа, У - 10,7, 1,9 Гу, 1Н), 7,61-7,48 (т, 2Н), 7,49-7,42 (т, 1Н), 7,16-7,24 (т, 2Н).
Згідно способу О були синтезовані наступні сполуки.
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-106 з 1Н-індолу, САБ 120-72-9, і 2,1,3-бензотіадіазол-4-аміну, СА5 767-64-6 й
З
М--
Мо «З о:
І х
М
Вихід: 15 Об.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 331,02 (М--Н)", 95 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) б 11,99 (й, У - 3,3 Гц, 1Н), 10,73 (5, 1Н), 8,10 (а, 9. - 3,0 Гц, 1Н), 7,87 (да, -8,1,1,2 Гц, 1Н), 7,65 (да, У -8,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,57 (аа, У - 8,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,48 (аа, у -7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,39-7,40 (т, 1Н), 7,14-7,17 (т, 1Н), 7,08-7,11 (т, 1Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-107 з б-фтор-1Н-індолу, САЗ5 399-51-9, і 2,1,3-бензотіадіазол-4-аміну, САЗ 767-64-6 87 -3
Мо -5- о
ГК
М
Вихід: 13 905.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 349,02 (М--Н)", 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) б 12,02 (5, 1Н), 10,80 (5, 1Н), 8,09 (й, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,86 (да, У - 8,9, 5,3 Гц, 1Н), 7,71-7,62 (т, 1Н), 7,58 (да, 9 - 8,8, 7,5 Гц, 1Н), 7,47 (да, 9 - 7,4,1,0 Гу, 1Н), 7,19 (ад, 9 - 9,7, 2,4 Гц, 1Н), 6,98-7,01 (т, 1Н). б-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-піроло|(2,3-5Б|Іпіридин-3-сульфонамід І-108 з б-хлор-1Н- піроло(2,3-В|Іпіридину, САЗ 55052-27-2, і 4-аміно-3-фтор-бензонітрилу, СА5 63069-50-1
НМ
М х | о с- Фмн
ЦІ
М
Вихід: 5 905.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 351 (М.Н), 95,0 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) б 12,92 (й, 9 - 3,4 Гц, 1Н), 10,83 (5, 1Н), 8,27 (ад, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 8,22 (4,9 -8,3 Гц, 1Н), 7,81-7,68 (т, 1Н), 7,64-7,50 (т, 2Н), 7,37 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід І-109 з б-хлор-1Н-індолу, СА5 17422-33-2, і 2,1,3-бензотіадіазол-4-аміну, СА5 767-64-6
М
У о
СІ ом -М щі 5
М
Вихід: 31 95.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 364,99 (М.--Н)», 99,0 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50-ав) б 12,08 (5, 1Н), 10,80 (5, 1Н), 8,12 (й, 9 - 2,4 Гу, 1Н), 7,86 (й, 9 - 8,6 Гу, 1Н), 7,68 (ад, У - 8,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,58 (аа, У - 8,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,50-7,43 (т, 2Н), 7,14 (да,
У 8,6,1,9 Гц, 1Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-бром-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-110 з б-бром-1Н-індолу, САЗ5 52415-29-9, і 2,1,3-бензотіадіазол-4-аміну, СА5 767-64-6 ни
І 8
Вг о "МН
М ше ре
М
Вихід: 27 90.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 408,94 (М.--Н)", 94,0 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,07 (5, 1Н), 10,80 (5, 1Н), 8,10 (а, У - 2,6 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9 8,6 Гц, 1Н), 7,68 (ай, У - 8,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,65-7,55 (т, 2Н), 7,46 (ад, 9 - 7,5, 0,9 Гу, 1Н), 7,26 (аа,
У 8,6, 1,68 Гц, 1Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-7-бром-1Н-індол-3-сульфонамід І-111 з 7-бром-1Н-індолу, СА5 51417-51-7, і2,1,3-бензотіадіазол-4-аміну, СА5 767-64-6
НМ в і ЇМ о / ом
М, ще в
М
Вихід: 25 9б5.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5-): 408,94 (М.--Н)", 96,8 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) б 12,30 (а, 9 - 3,5 Гу, 1Н), 10,86 (5, 1Н), 8,10 (а, -2,8 Гц, 1Н), 7,688 (да, -8,0,0,9 Гц, 1Н), 7,68 (да, -8,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,58 (да, 9 - 8,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,49 (аа, 9 -7,4,0,9 Гу, 1Н), 7,41 (аа, -7,7,0,9 Гц, 1Н), 7,06 (1, 9 - 7,9 Гц, 1Н).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-метоксі-1Н-індол-3-сульфонамід 1-112 з б-метоксі-1Н-індолу, СА5 3189-13-7, і 4-аміно-3-фтор-бензонітрилу, СА5 63069-50-1 -90
МН ї- о-ви хх
Зо 7
Вихід: 18 95.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 345,3 (М.--Н)», 97,33 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 611,96-11,74 (т, 1Н),10,69 (5, 1Н), 7,93 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,76-
7,63 (т, 2Н), 7,60-7,46 (т, 2Н), 6,93 (аа, У - 2,3, 0,6 Гц, 1Н), 6,82 (да, 9 - 8,68, 2,3 Гц, 1Н), 3,76 (5,
ЗН).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-113 з 6-фтор-1Н-індолу, СА5 399- 51-9, і 4-аміно-3-фтор-бензонітрилу, САЗ 63069-50-1
Е
МН ба хво я
Е 5
Са
Вихід: 21 95.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 333,3 (М--Н)", 98,49 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 611,96-11,74 (т, 1Н),10,69 (5, 1Н), 7,93 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,76- 7,63 (т, 2Н), 7,60-7,46 (т, 2Н), 6,93 (аа, У - 2,3, 0,6 Гц, 1Н), 6,82 (да, 9 - 8,68, 2,3 Гц, 1Н), 3,76 (5,
ЗН). б-бром-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-114 з б-бром-1Н-індолу, СА5 52415-29-9, і 4-аміно-3-фтор-бензонітрилу, САЗ 63069-50-1
Ве.
МН ї-
Ох5еО
Нию
Е 3 "Сх
ТМ
Вихід: 25 9б5.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 394,2 (М--Н)", 99,34 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,23-12,10 (т, 1Н), 10,77 (5, 1Н), 8,09 (а, ) - 3,0 Гц, 1Н), 7,79- 7,70 (т, 2Н), 7,66 (й, 9 - 1,8 Гу, 1Н), 7,55 (да, 9 - 3,5, 1,6 Гц, 2Н), 7,34 (аа, У - 8,6, 1,8 Гц, 1Н).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонамід 1І-115 з 7-метоксі-1Н-індолу, СА5 3189-22-8, і 4-аміно-3-фтор-бензонітрилу, СА5 63069-50-1 х о
МН її хво
НМ є А
Що
Вихід: 17 905.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 345,3 (М--Н)», 100 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 12,46-12,02 (т, 1Н), 10,72 (5, 1Н), 7,91 (а, 9У - 3,1 Гц, 1Н), 7,70 (ад, У - 10,8, 1,68 Гц, 1Н), 7,61-7,52 (т, 2Н), 7,40(а4,9-81 Гц, 1), 7,101, - 7,9 Гц, 1Н), 6,79 (й,
У - 7,68 Гц, 1Н), 3,90 (5, ЗН). б-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-116 з б-хлор-1Н-індолу, СА5 17422-33-2, і 4-аміно-3-фтор-бензонітрилу, СА5 63069-50-1 сі
МН д
Ох5еО
НМ
УМ
Вихід: 28 905.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 349,7 (М--Н)», 100 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,17 (й, 9У - 3,3 Гц, 1Н), 10,77 (5, 1Н), 8,10 (а, 9У - 2,9 Гц, 1Н), 7,82(а,9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,75-7,71 (т, 1Н), 7,57-7,53 (т, 2Н), 7,52 (5, 1Н), 7,23 (аа, У - 8,6, 1,9 Гу, 1Н). 7-хлор-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-117 з 7-хлор-1Н-індолу, СА5 53924-05-3, і 4-аміно-2,5-дифтор-бензонітрилу, СА5 112279-61-5
СІ
М
Со 0-5-0 Е
М
СМ
Е
Вихід: 42 905.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 337,99 (М--Н)", 98 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) б 12,65 (5, 1Н), 11,25 (5, 1Н), 8,35 (а, 9 - 3,1 Гц, 1Н), 7,89-7,80 (т, 2Н), 7,49 (ай, У - 10,9, 6,3 Гц, 1Н), 7,36 (да, 9 -7,7,0,9 Гц, 1Н), 7,231,9 - 7,9 Гц, 1Н). 0.4. Спосіб Е. Синтез М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1 Н-піролоїЇЗ3,2-п|хінолін-3- сульфонаміду 1І-118 сз Ер, щ Р -о в А бе В о я ях те, кт - вени є Ї | й КУ
Гн бо т при я Пірнднв ши
Б ОА ЗО 0-1 ;
Ж із на
До розчину 1Н-піроло|З,2-Ніхінолін-3-сульфонілхлориду (140 мг, 0,52 ммоль) у піридині (1,5 мл) додавали 4-хлор-2,5-дифторанілін (90 мг, 0,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин, а потім випарювали насухо. Залишок розтирали в суміші води/ацетонітрилу (8/2) та обробляли ультразвуком. Тверду суспензію фільтрували, промивали водою, сушили в умовах вакууму за 35 "С з одержанням 105 мг М-(4-хлор-2,5- дифторфеніл)-1 Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду 1І-118 у вигляді бежевої твердої речовини.
Вихід: 50 9б.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 394 (М.-Н)", 99 95 чистота.
Зо І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 13,26 (5, 1Н), 10,51 (5, 1Н), 8,93 (ай, У - 4,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,46 (аа, У - 8,3, 1,6 Гу, 1Н), 8,04-7,65 (т, ЗН), 7,59 (т, 1Н), 7,51 (да, -9,8, 6,8 Гц, 1Н), 7,40 (аа, 9 - 10,4, 7,0 Гц, 1Н).
Згідно зі способом, який є аналогічним способу Е, можна синтезувати наступні сполуки з таблиці 6.
Таблиця 6 . Сульфо- Аміни Х Умови, час Умови очищення Вихід нілхлориди ХІЇ до
І-179 ХИ- 767-63-5 |кт.4год. | 77777771 -1111111111ї11А
І-120 ХІ-2 873-74-5: 170 С, 8 год. 10-35 95 ЕКоДАс/гексан 8 121 ХІ-З 452-80-2.. | 80 С, 4 год. препарат ХМ.
І-122 ХІІ-4 80936-82-9 |80 С, 16 год. 2 965 МеОН у ОСМ
І-123 ХІІ-4 106876-54-4 | 80 "С, 5 год. 40 95 ЕІОАс/гексан
І-124 ХІІ-4 7251-09-4. 180 "С, 4 год. 0-30 95 ЕОАс/гексан
І-125 ХІІ-4 120934-03-4 | 80 "С, 4 год. 20-24 95 ЕОАс/гексан
І-126 ХІІ-4 177476-76-5 | 80 "С, З год. 15-20 95 ЕКоДс/гексан
І-127 ХІІ-4 80 "С, 16 год. 1 95 МеОоН у ОСМ
І-128 ХІІ-4 21717-95-3 | 80 "С, 16 год. 30 95 ЕІОАс/гексан
І-129 ХІІ-4 42409-58-5 |70 С, 16 год. 10 96 МеОН у ОСМ
І-130 ХІІ-4 60 С, 1 год. 10-30 95 ЕКоАс/гексан
І-131 ХІІ-4 85 С, 16 год. 0-10 95 ЕОАс/гексан
І-132 ХІІ-4 80 "С, 16 год. 20-30 95 ЕАс/гексан
І-13З3 ХІІ-5 873-74-5 |80 С, 16 год. 0,4 95 МеонН у ОСМ
І-134 ХІІ-6 873-74-5 |80 С, 16 год. 50 95 ЕІОАс/гексан
І-135 ХІІ-6 120934-03-4 | 80 "С, 16 год. 60 95 ЕІОАс/гексан
І-136 ХІІ-6 367-34-0 180 С, 16 год. 20 95 ЕІОАс/гексан
І-137 ХІІ-6 106876-54-4 | 80 "С, 16 год. 15-25 95 ЕКоОДАс/гексан 38
І-138 ХИ-4 369-35-7 | 85 "С, 4 год. 50 95 ЕІОАс/гексан ений
І-139 ХІІ-24 873-74-5 185 С, 16 год. 20 95 ЕІОАс/гексан о Спосіб 1 основної
І-140 ХИ-4 29632-74-4 |70 "С, 2 год. препарат. РХМС о Спосіб 1 основної
І-141 ХИ-4 57946-56-2. |80 С, 2 год. препарат. РХМС 20-40 96 142 ХА хв 00 |802С, 5 год. КОдс/петролейнийетер / 7 потім спосіб 2 нейтральної
ЗФ-ВЕРХ 20-40 96 . . аз. о ЕОАс/петролейний етер
І-143 ХИ-4 247071-37-0 | 80 "С, 5 год. потім спосіб 2 нейтральної 11
ЗФ-ВЕРХ 20-40 96 1144 ХУ 80 С, З год. ЕЮАс/петролейний етер
І-145 ХІІ-8 112279-61-5 | 80 "С, 18 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-146 ХІІ-9 112279-61-5 | 80 "С, 18 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-147 ХІІ-4 874-37-3 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-148 ХІІ-10 112279-61-5 | 80 "С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-149 ХІІ-10 53312-80-4 |80 "С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-150 ХІІ-10 63069-50-1. |80 "С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-151 ХІІ-З 112279-61-5 | 80 "С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-152 ХІІ-З 63069-50-1. |80 "С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-153 ХІІ-11 112279-61-5 | 80 "С, 2 год. 5-25 95 ЕІОАс/циклогексан | 68 (
І-154 ХІІ-11 63069-50-1. |80 "С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-155 ХІІ-З 767-84-6.. 180 С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-156 ХІІ-11 767-84-6.. 180 С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-157 ХІІ-З 874-37-3 180 С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-158 ХІІ-10 874-37-3 180 С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-159 ХІІ-З 873-74-5: |80 С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
Таблиця 6 . Сульфо- Аміни Х Умови, час Умови очищення Вихід нілхлориди ХІЇ до
І-160 ХІІ-З 80 С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-161 ХІІ-4 80 С, 2 год. 5-25 95 ЕКОАс/циклогексан
І-162 хІ-4 70 С, 16 год. стер НоОдсі/петролейний
І-163 хІ-4 70 С, 16 год. стер НоОдсі/петролейний 164000 ХИЯ2 0) 112279-61-5 |70 2С, 16 год. стер НоОдс/петролейний і165| 0-3 0) 112279-61-5 |70 2С, 16 год. сте? НОдс/петролейний 1660000 хИ2 767-64-6. |70 С, 16 год. во ПОдопетролейний
І167| 00 ХИ-Я4 0) 112279-61-5 |70 2С, 16 год. стер НОдс/петролейний 16800 ХИЯ2 00) 63069-50-1. |70 2С, 16 год. стер НоОдс/петролейний іїве| 0 хХІнЗ 874-37-3.. 180 2С, З год. стер НО дс/петролейний 40 96 ЕІоОАс/петролейний і170| ХпняБ5 | 63069-50-1. |70 "С, 16 год. етер, потім спосіб 2 43 нейтральної ЗФ-ВЕРХ 40 96 ЕІоОАс/петролейний ня | 0 хінз 873-74-5. |702С, 16 год. етер, потім спосіб 2 35 нейтральної ЗФ-ВЕРХ 172 ХнмЗ 80 С, З год. стер НоОдс/петролейний і173| хів 367-24-8..|702С, 16 год. стер НО дс/петролейний 174) ХИЯб 0) 57946-56-2. |70 2С, 16 год. стер НоОдс/петролейний 1751) Хе 0 )1268392-91-1 |70 2С, 16 год. рон ПОдопетролейний 1761000 хі 112279-61-5 80 "С, 5 год. стер НОдс/петролейний
Спосіб 2 нейтральної Зф-
Спосіб 2 нейтральної Зф-
Спосіб 2 нейтральної Зф-
Е -- 80 хі 3544-25-0. | 80 С, 16 год. стер НоОдс/петролейний в ї --
І-181 Хі 20925-27-3 | 80 "С, 16 год. стер НО дс/петролейний ї -- 182) ХА 0) 110301-23-0 |80 2С, 16 год. стер НоОдс/петролейний : 25-100 55 в3| хв 874-37-3..|802С, 2 год. ПОАС/ЦИКлогексан : 25-100 95 мів4| Хе | 112279-61-5 |80 С, 2 год. ПОАС/ЦИКлогексан в : 25-100 95 мів 00 хіна | 112279-61-5 |80 С, 2 год. ПОАС/ЦИКлогексан ово : 25-100 95 іїв6| 00 хв 767-64-6..|802С, 2 год. ПОАС/ЦИКлогексан
Таблиця 6 . Сульфо- Аміни Х Умови, час Умови очищення Вихід нілхлориди ХІЇ Зо 25-100 95
І-187 ХІІ-16 112279-61-5 | 80 "С, 2 год. ЕІОдС/цИКЛОГексан 5 25-100 95
І-188 ХІ-6 112279-61-5 | 80 "С, 2 год. ЕІОАС/цИКЛОгексан в 5 25-100 95
І-189 ХІІ-18 63069-50-1 | 80 "С, 2 год. ЕІОдС/цИКЛОГексан 5 25-100 95
І-190 ХІІ-18 873-74-5. |80 С, 2 год. ЕІОАС/цИКЛОгексан в ічеї1| хз 0 | 246847-98-3 |70 С, 16 год. з в МОло/петролейний о 25-100 95
І-192 ХІІ-18 874-37-3. |80 С, 2 год. ЕІОдС/ЦИКЛОГексан 5 25-100 95
І-194 ХА 30-70 96 ЕКОАс/гексан
І-195 ХІІ-4 80 "С, 16 год. 40 95 ЕІОАс/гексан
І-196 ХІ-25 367-34-0 180 С, З год. 10-30 95 ЕКоАс/гексан
І-197 ХІІ-4 65 С, З год. 25-30 95 ЕОоАс/гексан
І-198 ХІ-24 2613-30-1. 170 "С, 16 год. 10-20 95 ЕКоОДАс/гексан
І-199 ХІІ-4 80 "С, 4 год. 30 95 ЕІОАс/гексан 6
І-200 ХІІ-4 80 "С, З год. 50 95 ЕІОАс/гексан 6
І-242 ХІ-26 2613-30-1. 180 "С, 16 год. 40 95 ЕІОАс/гексан
І-243 ХІІ-4 70 С, 4 год. 20-40 95 ЕОАс/гексан
І-244 ХІ-25 2613-30-1. 180 "С, 16 год. 30 95 ЕІОАс/гексан
І-245 хі г. ОМАР, 80 7С,16 140 9; ЕІОдс/гексан
І-246 ХІІ-4 70 С, 5 год. 10-20 95 ЕКоОДАс/гексан
І-247 ХІІ-27 2613-30-1. 180 С, 8 год. 20 95 ЕІОАс/гексан 8
І-248 ХІІ-28 2613-30-1. 180 "С, 16 год. 10-40 95 ЕІОАс/гексан 8
І249) ХІЇ-29 2613-30-1 г. ОМАР,807С,5 14095 ЕІОдС/гексан іоБі 0 ХІІ-30 2613-30-1 г. ОМАР, 80 7С,12 40 9; ЕІОдС/гексан
І252 хі г. ОМАР, 907С,16 140 9; ЕІОдс/гексан в
І-253 хі г. ОМАР, 90 7С,14 40 9; ЕІОдС/гексан
І-254 хі г. ОМАР, 80 7С,18 140 9; ЕІОдс/гексан
І-255 хі г. ОМАР, 80 7С,14 40 9; ЕІОдС/гексан
І-257 ХІІ-4 80 "С, 16 год. 40 95 ЕІОАс/гексан
І-258 ХІІ-31 63069-50-1. | 80 "С, 16 год. 30-70 95 ЕАс/гексан 9
І-259 ХІ-24 112279-60-4 |70 "С, 16 год. 0-5 95 ЕОАс/гексан
І-260 ХІІ-4 70 С, 6 год. 30-35 95 ЕОАс/гексан
І-262 ХІІ-32 2613-30-1. 180 "С, 16 год. 30 95 ЕІОАс/гексан
І-263 ХІІ-31 2613-30-1. 180 "С, 16 год. 10-30 95 ЕКоАс/гексан
І-264 ХІІ-4 80 "С, 16 год. 30-90 95 ЕоАс/гексан авБ| ха ДОР 1096 меону осм 30-50 96 ЕоАс/гептан,
І-304 ХІІ-З х-14 120 "С, 5 год. потім спосіб 1 основної 7 препарат. РХМС
Таблиця 6 . Сульфо- Аміни Х Умови, час Умови очищення Вихід нілхлориди ХІЇ до
І-305 ХИ- 112279-60-4 |к.т.4вгод..../-:/ | г - | 5
Спосіб 1 основної е| 5 10х0юттк 00
І-311 ХІІ-38 873-74-5: 170 С, 1 год. 10-20 95 ЕКоОДАс/гексан
І-312 ХІІ-38 2613-30-1. 170 "С, 16 год. 10-20 95 ЕКоОДАс/гексан
І-313 ХІІ-38 70 С, 16 год. 15-20 95 ЕКоДс/гексан
І-314 ХІІ-38 80 "С, 16 год. 8-12 95 ЕОАс/гексан
І-315 ХІІ-38 80 "С, 16 год. 10-15 95 ЕКоДАс/гексан
І3191| 0 Х-26 г. ОМАР, 807,16 основна препарат. РХ
І-320 ХІІ-6 г. ОМАР, 807,24 | 50 9; ЕІОдС/гексан
І321) ХІЇ-29 г. ОМАР, 807,16 140 9; ЕІОдс/гексан
І322| Хіі-29 го. ОМАР, 100 7С, 24 основна препарат. РХ
І-323 ХІІ-6 г. ОМАР, 807,16 140 9; ЕІОдс/гексан в
І324)ХІЇ-28 г. ОМАР, 90 С, 32 | 5 9; ЕІОдС/гексан
І-325 ХІІ-6 г. ОМАР, 100 С, 24 основна препарат. РХ
І-326 ХІІ-39 246847-98-3 | 80 "С, 2 год. 50 95 ЕОАс/гептан 9
І-327 ХІІ-4 80 "С, 4 год. 40-45 95 ЕОАс/гексан
І-328 ХІІ-1 120 "С, 2 год. 40-80 95 ЕАс/гептан
І-329 ХІ-З 120 "С, 4 год. 1111111
І334)ХІї-40 63069-50-1 г. ОМАР, 857С,16 25 9; ЕІОдС/гексан
І339| 0 ХІ-3і г. ОМАР, 100 С, 24 основна препарат. РХ
І340 Хі г. ОМАР, 807,16 140 9; ЕІОдс/гексан
І-341 ХІІ-29 63069-50-1. |100 "С, 24 год. 40-80 95 ЕАс/гексан
І-342 ХІ-24 70 С, 16 год. Основна препарат. РХ
І343ХІЇ-28 63069-50-1 г. ОМАР, 80 7С,16 65 9; ЕІОдС/гексан
І-344 хі г. ОМАР, 907,12 | 40 9; ЕІОдС/гексан
І-345 ХІІ-4 80 "С, 16 год. 40-60 95 ЕоАс/гексан 15-20 956 ЕоАс/гексан,
І-346 ХІІ-24 Х-21 70 "С, 16 год. потім основна перепарат. 4
РХ
І-347 ХІІ-42 2613-30-1. 180 "С, 16 год. 25-40 95 ЕОАс/гексан
І-348 хІ-4 г. ОМАР, 100 С, 24 основна препарат. РХ
І-349 хі г. ОМАР, 100 С, 121 35-48 9; ЕЮОАС/гексан в
І-350 хі г. ОМАР, 100 С, 161 50-60 9; ЕЮАС/Ггексан
І-351 ХІІ-40 70 С, 16 год. 40-50 95 ЕОАс/гексан
І354)ХІ-26 г. ОМАР, 807,16 140 9; ЕІОдс/гексан
Таблиця 6 . Сульфо- Аміни Х Умови, час Умови очищення Вихід нілхлориди ХІЇ до
ІЗББ| 00 Х-26 г. ОМАР, 807,18 основна препарат. РХ в
ІЗ56| 00 Х-4З г. ОМАР, 807,16 130 5; ЕІОдс/гексан і357| 0 х-4 г. ОМАР, 907,16 130 5; ЕІОдС/гексан
ІЗБВ! ОО Х-26 г. ОМАР, 807,16 140 9; ЕІОдс/гексан
І-360 хо, Ж23 о кют.бтод.////// | 77777777 -11111171711711117172
І-361 хі, хз33 кюти2бгод.////// | 77777777 -777777771717717177 63
І-362 хо, х34 о ют.бтод.////// | 77777777 -111171717171711171161
І-364 хІ-4 г. ОМАР, 100 С, 161 35 5; ЕІОдСс/гексан
І-365 ХІі-4 го. ОМАР, 80 7С,18 35 95 ЕЮОдС/гексан
Із66| 000 Х-46 г. ОМАР, 807,12 | 5-55 95 ЕІОдС/гексан
І-367 ХІІ-47 90 "С, 16 год. 50-80 96 ЕАс/гексан
М-(2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)-1 Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонамід І-119 мя хі "
Ого
ЗХ
М як
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 366 (М.-Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 13,29 (5, 1Н), 11,35 (5, 1Н), 8,90 (ай, У - 4,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,42 (да, У - 8,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,08 (й, У - 8,7 Гц, 1Н), 7,67 (9, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,63-7,42 (т, зн), 7,32 (а, - 7,2 Гц, 1Н).
М-(4-ціанофеніл)-5,6-дифтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-120 -4х45-
М
Х ко Е 7
М Е
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 334 (М.-Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,24 (а, У - 8,7 Гц, 2Н) 7,52 (дд, У - 10,7, 7,0 Гц, 1Н) 7,65 (й, 9 - 8,7 Гц, 2) 7,74 (ад, у - 10,9, 7,9 Гц, 1Н) 8,21 (й, У - 2,8 Гц, 1Н) 10,95 (5, 1Н) 12,26 (5, 1Н).
М-(2-фтор-4-метилфеніл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонамід І-121
-
Ос
З-о Р
С
Я
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 355 (М.-Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12,83 (5, 1Н), 9,78 (5, 1Н), 8,40 (да, 9 - 8,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,98 (аа, У - 8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,683 -7,90 (т, 2Н), 7,68-7,56 (т, 2Н), 7,51 (даа, У - 8,1, 6,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,154, 8,2 Гц, 1Н), 6,94-6,79 (т, 2Н), 2,18 (5, ЗН) б-хлор-М-(4-(метоксиметил)феніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід 1І-122 их ого "
М сі
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 349 (М-Н), 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 3,19 (5, ЗН) 4,22 (5, 2Н) 7,01-7,06 (т, 2Н) 7,08-7,13 (т, 2Н) 7,20 (аа, 9У-8,56, 1,71 Гц, 1Н) 7,48 (й, 9-1,47 Гц, 1Н) 7,80 (а, 9У-8,56 Гц, 1Н) 7,98 (5, 1Н) 10,19 (рг5, 1Н) 12,02 (рів, 1Н). б-хлор-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-123
Е
Е оо
Ся 5-0 о г
М сі
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 385 (М-Н), 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 6,95 (й, 9У-7,82 Гц, 1Н) 7,06 (ї, 9У-8,31 Гу, 1Н) 7,11-7,15 (т, 1Н) 7,18 (аа, 9У-8,56, 1,71 Гц, 1Н) 7,52 (й, 9-1,47 Гц, 1Н) 7,64 (а, У-8,80 Гц, 1Н) 7,94 (а, 9-2,93 Гц, 1Н) 10,34 (5, 1Н) 12,11 (рів, 1Н). б-хлор-М-(4-ціано-3-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-124 - о --
М х /О о
Ох
М сі
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 360 (М-Н), 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 3,79 (5, ЗН) 6,76 (й, 9У-8,31 Гц, 1Н) 6,87 (5, 1Н) 7,26 (й, 9У-8,56
Гц, 1Н) 7,44-7,56 (т, 2Н) 7,83 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,24 (5, 1Н) 10,96 (5, 1Н) 12,20 (Бг5, 1Н).
Зо б-хлор-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-125
Е Е у о
А
Е Во
Фі
М сі
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 403 (М-Н), 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,18 (да, 9У-8,56, 1,71 Гц, 1) 7,29 (а, 9У-6,36 Гц, 1Н) 7,41 (а, 98,80 Гу, 1Н) 7,50 (5, 1Н) 7,68 (й, У-8,80 Гц, 1Н) 7,89 (а, 9У-2,93 Гу, 1Н) 10,06 (5, 1Н) 12,06 (ріг, 1Н). б-хлор-М-(4-ціано-2-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-126 у о
Маш
ЧЕ
С ВК оо «Фі м сі
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 360 (М-Н), 97 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 3,62 (5, ЗН) 7,22 (аа, 9У-8,80, 1,47 Гц, 1Н) 7,28-7,33 (т, 2Н) 7,46 (а, 9-8,31 Гц, 1Н) 7,51 (5, 1Н) 7,86 (а, 9-8,31 Гу, 1Н) 8,05 (а, У-2,45 Гц, 1Н) 9,85 (5, 1Н) 12,10 (рг5, 1Н). б-хлор-М-(7-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-127 8-М
І Х й
Мах
А
-о о-5 ох
М сі
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 381 (М-Н), 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,13 (й, 9-8,80 Гц, 1Н) 7,38-7,42 (т, 2Н) 7,44 (в, 1Н) 7,76 (а, 3У-8,31 Гц, 1Н) 8,02 (Ббг5, 1Н) 10,72 (5, 1Н) 12,05 (Бг5, 1Н). б-хлор-М-(3-фторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-128 -еИ не
М г
А-М 023 лох
М сі
Спосіб 2 основної РХМСО (Е5): 326 (МАН) т, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,02-7,08 (т, 1Н) 7,22 (й, 9-8,31 Гц, 1Н) 7,52 (5, 1Н) 7,61 (ї,
929,29 Гу, 1Н) 7,87 (й, 9-7,83 Гу, 1Н) 7,96-8,02 (т, 1Н) 8,10 (5, 1Н) 10,86 (5, 1Н) 12,09 (5, 1Н).
М-(5-бром-3-метоксипіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід І-129
Вг тт о, о- ох
М сі
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 416 (М.-Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,78 (5, ЗН) 7,21 (ад, 9-8,56, 1,71 Гц, 1Н) 7,50 (5, 2Н) 7,79 (а, 3-1,96 Гц, 1Н) 7,94 (й, 9-8,31 Гц, 1Н) 8,09 (а, 9У-2,45 Гц, 1Н) 10,25 (5, 1Н) 12,06 (Бг5, 1Н).
М-(7-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід І-130
Вг ва о Е
Який 02
ГХ.
М
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 463 (М-Н), 97 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 6,91 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 7,19 (а, 9У-8,31 Гу, 1Н) 7,30 (а, 9-9,29
Гц, 1Н) 7,48-7,57 (т, 1Н) 7,64-7,72 (т, 1Н) 7,94 (а, 9-2,45 Гц, 1Н) 10,44 (Бг5, 1Н) 12,13 (рг5, 1Н). б-хлор-М-(5-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-131
М-5 ; І
А
Ро
Ос вио со с М
Спосіб 2 основної РХМС (Е5":): 383 (М.-Н)», 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,04 (да, У-8,80, 1,96 Гц, 1Н) 7,40 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 7,48 (а, 9-1,47 Гц, 1Н) 7,72 (І, 9-9,78 Гц, 1Н) 7,83 (а, 9У-1,96 Гц, 1Н) 8,05 (да, 9У-9,29, 4,40 Гц, 1Н) 10,13 (5, 1Н) 11,98 (рів, 1Н). б-хлор-М-(6-ціано-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-132
М
Сх о
Ж
ОТ
КО
02 ох
М сі
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 410,00 (М-Н), 92 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 7,21 (ай, 9-8,56, 1,71 Гц, 1Н) 7,45 (5, 1Н) 7,52 (а, 9-1,47 Гц, 1Н) 7,65 (а, У-8,80 Гц, 1Н) 7,78 (5, 1Н) 8,10 (а, 9У-2,93 Гц, 1Н) 10,82 (Бг5, 1Н) 12,20 (рг5, 1Н).
М-(4-ціанофеніл)-6-циклопропіл-1 Н-індол-3-сульфонамід І-133
МЕ я -О 023 8
М
Спосіб 2 основної РХМС (ЕЕ): 336,00 (М-Н), 99 95 чистота. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 0,58-0,69 (т, 2Н) 0,86-0,98 (т, 2Н) 1,91-2,02 (т, 1Н) 6,90 (а, 3У-8,31 Гц, 1Н) 7,12 (5, 1Н) 7,19 (а, 9У-8,31 Гц, 2Н) 7,59 (а, У-8,80 Гц, 2Н) 7,67 (й, 9-8,31 Гц, 1Н) 8,03 (бів, 1Н) 10,92 (ріг, 1Н) 11,87 (рів, 1Н). б6-бром-М-(4-ціанофеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-134
МЕ, шо ох877 оо
М Вг
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 7,23 (а, 9У-8,31 Гц, 2Н) 7,36 (а, У-8,80 Гц, 1Н) 7,59-7,67 (т, ЗН) 7,74-7,79 (т, 1Н) 8,17 (5, 1Н) 10,98 (Біг, 1Н) 12,19 (рів, 1Н). б-бром-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-135
Е Е у о
Е охо
Ох
М Вг
Спосіб 2 основної РХМС (Е5":): 448,80 (М.-Н)», 86 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 7,34 (а, 9У-6,40 Гц, 1Н) 7,43 (й, 9-8,80 Гц, 1Н) 7,71 (а, У-8,80
Гц, 1Н) 7,95 (й, У-8,80 Гц, 1Н) 8,03 (5, 1Н) 8,17 (Бг5, 1Н) 10,20 (рг5, 1Н) 12,51 (Бі, 1Н). б-бром-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-136
Е
Е
Е ох5я? ох
М Вг
Спосіб 2 основної РХМС (Е5":): 405,00 (М.--Н)», 94 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,31-7,36 (т, 2Н) 7,44-7,51 (т, 1Н) 7,63-7,68 (т, 2Н) 7,94 (а, 9-2,93 Гц, 1Н) 10,21 (5, 1Н) 12,11 (рг5, 1Н). б6-бром-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1-137 гу оо
М
(0- х,0 0-75.
Я
М Вг
Спосіб 2 основної РХМС (Е5-): 431,00 (М.--Н)», 93 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 6,94 (ай, 9-8,31, 0,98 Гц, 1Н) 7,06 (Її, 9У-8,31 Гц, 1Н) 7,11-7,15 (т, 1Н) 7,28-7,32 (т, 1Н) 7,60 (а, У-8,80 Гц, 1Н) 7,66 (а, 9-1,47 Гц, 1Н) 7,93 (й, 9-2,93 Гц, 1Н) 10,34 (5, 1Н) 12,11 (ріг, 1Н). б-хлор-М-(2-фтор-4-нітро-феніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-138
ОМ
М ч -0 во мо
М сі
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 368,00 (М-Н), 39 95 чистота. б-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1-бензофуран-3-сульфонамід І-139
СМ
М
О:в.о
Со сі о
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 331,00 (М-Н), 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 7,27 (9, 9-8,31 Гц, 2Н) 7,48-7,57 (т, 1Н) 7,70 (а, 9-8,31 Гц, 2Н) 7,84 (5, 1Н) 7,96 (5, 1Н) 8,93 (5, 1Н) 11,44 (рів, 1Н). б-хлор-М-(2-фтор-4-йодфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-140
Е
І у -о о-57 мох
М сі
Спосіб 1 основної РХМС (Е5-): 451 (М.-Н)», 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,07 (5, 1Н), 10,11 (5, 1Н), 7,91 (а, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9 - 8,6 Гу, 1Н), 7,54-7,47 (5, да, 2Н), 7,44 (да, 2 - 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,21 (да, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,08 (ї,
У - 8,4 Гц, 1Н). б-хлор-М-(4-хлор-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1-141 сі
ОЗ о ИЙ
ЗВО со сі М
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 357 (М-Н), 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,07 (5, 1Н), 10,10 (5, 1Н), 7,689 (а, у - 2,1 Гц, 1Н), 7,73 (й, у - 8,6 Гц, 1Н), 7,52 (9, У - 1,68 Гц, 1Н), 7,36-7,25 (т, 2Н), 7,24-712 (т, 2Н).
М-(2,1,3-бензоселенадіазол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід І-142 щі с нм
М / беМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 412,93 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ5О-адв) 5 12,07 (5, 1Н), 10,29 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,85 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,46-7,44 (т, 1Н), 7,44-7,42 (т, 1Н), 7,41 (а, 9-90 Гц, 1Н), 7,27 (ад, 9 - 6,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,13 (аа,
У - 8,6,1,9 Гц, 1Н). б-хлор-М-(4-ціано-2-фтор-5-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-143
НМ Ї о паО ша,
НМ б зва
М
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 379,02 (М--Н)", 96 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,13 (5, 1Н), 10,83 (5, 1Н), 8,15 (й, 9 - 2,3 Гц, 1Н), 7,84 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,60-7,46 (т, 2Н), 7,23 (ад, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,12 (а,9У -6,5 Гц, 1Н), 3,78 (5, ЗН). б-хлор-М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-3-сульфонамід 1І-144
СІ
-М
Л МН
Со о-5-0 Е та х хм
М-5
Спосіб З нейтральної РХМС (Ез5"): 383,97 (М--Н)", 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,89 (5, 1Н), 10,79 (5, 1Н), 8,36 (й, 9 - 2,8 Гц, 1Н), 8,29 (й, 9 - 8,3 ГЦ, 1Н), 7,94-7,79 (т, 2Н), 7,36 (а, У - 8,3 Гц, 1Н).
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-145
МН
- о-8-0 Е
НМ
СМ
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 334,03 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б 12,17 (5, 1Н), 11,16 (5, 1), 8,27 (а,9У - 3,1 Гц, 1Н), 7,90-7,86 (т, 1Н), 7,83 (да, У -10,3,6,0 Гц, 1Н), 7,51-7,42 (т, 2Н), 7,23- 7,24(т, 2Н).
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-(2-метоксіетоксі)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-146
Е
- дже
Мен ї х жн-м
Ха ко
ЕЙ у т «ТІ 4
У Же "
Спосіб З нейтральної РХМС (Ез5"): 408,07 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) б 11,95 (5, 1Н), 11,13 (5, 1Н), 8,12 (й, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,84 (да, У - 10,2, 5,9 Гц, 1Н), 7,73 (0, 9 - 8,68 Гц, 1Н), 7,43 (да, 9 - 11,0, 6,3 Гц, 1Н), 6,96 (йд,9У - 2,2 Гц, 1Н), 6,67 (а9, 9 - 8,68, 2,3 Гц, 1Н), 4,19-3,99 (т, 2Н, СН»), 3,66 (аа, 9 - 5,6, 3,6 Гц, СН»), 3,30 (в, ЗН,
СН).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід І-147
СІ
МН
- о-3-0
НМ М
Оу
М
Спосіб З нейтральної РХМС (Ез5"): 364,98 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 12,14 (5, 1Н), 10,95-10,90 (т, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,92 (ад, У - 9,5, 0,7 Гу, 1Н), 7,87 (а, 9 - 8,6 Гу, 1Н), 7,60 (аа, 9 - 21, 0,7 Гу, 1Н), 7,52-7,46 (т, 2Н), 7,24 (да, 9 - 8,6, 1,9 Гц, 1Н).
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|дІііндол-3-сульфонамід І-148
МН р о-5-0 Е
НМ
СМ
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 374,06 (М--Н)", 98 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50-ав) 612,02 (5, 1Н), 11,14 (5, 1Н), 8,21 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,82 (да, 9 - 10,3, 5,9 Гц, 1Н), 7,66 (й, 9 - 8,1 Гц, 1Н), 7,44 (аа, 9 - 11,1, 6,3 Гц, 1), 7,11 (а, -81 Гц, 1Н), 3,01 (1, У - 7,4 Гц, 2Н), 2,94, 9 - 7,4 Гц, 2Н), 2,10 (р, У - 7,4 Гц, 2Н).
М-(4-ціано-3-фторфеніл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|д|індол-3-сульфонамід І-149
МН й о-8-0
НМ
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 356,07 (М--Н)", 95 95 чистота.
ІН 'ЯМР (500 МГц, ОМ5О- ав) 6 12,12 (5, 1Н), 11,19 (5, 1Н), 8,18 (а, 9 - 3,1 Гу, 1Н), 7,68 (ад, 9 - 8,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,61 (да, -8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,13-7,07 (т, 2Н), 7,04 (да, У - 8,6, 2,1 Гц, 1Н), 3,01 (9 - 7,4 Гц, 2Н), 2,931, 9 - 7,4 Гу, 2Н), 2,09 (р, у - 7,4 Гц, 2Н).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|д|Ііндол-3-сульфонамід І-150
МН й о-8-0 "о.
СМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 356,07 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 12,05 (5, 1Н), 10,72 (5, 1Н), 8,01 (й, У - 3,1 Гц, 1Н), 7,71 (да, у - 10,7, 1,68 Гу, 1Н), 7,62 (да, -8,1,0,68 Гц, 1Н), 7,58 (аа, У - 8,6, 7,68 Гу, 1Н), 7,55-7,52 (т, 1Н), 7,08 (а, -8,2 Гц, 1Н), 3,01 (Її, у - 7,4 Гц, 2Н), 2,94 (І, У - 7,4 Гц, 2Н), 2,10 (р, У - 7,4 Гц, 2Н).
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонамід І-151
С МН р о-85-0 Е
НМ
СМ
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 384,05 (М--Н)", 96 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 13,06 (5, 1Н), 11,22 (5, 1Н), 8,41 (да, 9 - 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,36 (а, 9 - 3,1 Гц, 1Н), 8,02-7,95 (т, 2Н), 7,82 (да, 9 - 10,3, 5,9 Гц, 1Н), 7,69 (а, У - 8,7 Гц, 1Н), 7,60- 7,62 (т, 1Н), 7,55-7,47 (т, 2Н).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н-бензо|д|індол-3-сульфонамід І-152
ФІ, МН й о-5-0 Е тах
СМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Ез5"): 366,06 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 12,97 (5, 1Н), 10,80 (5, 1Н), 8,37-8,39 (т, 1Н), 8,16 (а,9 - 31
Гц, 1ТН), 8,00-7,96 (т, 1Н), 7,93 (й, У - 8,7 Гц, 1Н), 7,70 (да, У - 10,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,67-7,58 (т, ЗН), 7,57-7,46 (т, 2Н). 6-(бензилокси)-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-153
Е ї
МО
-иМ о / юс
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 440,08 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) б 11,95 (5, 1Н), 11,13 (5, 1Н), 8,12 (й, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,84 (да, У - 10,2, 5,9 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (т, ЗН), 7,39 (І, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,34-7,30 (т, 1Н), 7,02 (а, 9 - 2,2 Гц, 1Н), 6,95 (ад, У - 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,12 (5, 2Н). 6-(бензилокси)-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-154 ко; сен ї тщ0бші я
Її х Ах
Ки З я
О-8-ОЕ г де і "СМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 422,08 (М--Н)", 97 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 11,86 (5, 1Н), 10,70 (5, 1Н), 7,94 (а, у - 2,9 Гц, 1Н), 7,74-7,69 (т, 2Н), 7,60-7,52 (т, 2Н), 7,47-7,43 (т, 2Н), 7,41-7,37 (т, 2Н), 7,35 -7,29 (т, 1Н), 7,02 (д,9-22
Гц, 1Н), 6,93 (ай, У - 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,12 (5, 2Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонамід І-155
НМ
(7 «Мо о мн
М ше З
М
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 381,04 (М--Н)»", 95,2 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 12,88 (5, 1Н), 10,80 (5, 1Н), 8,36 (дд, У - 8,3, 0,9 Гц, 1Н), 8,18 (а, 9 - 3,0 Гу, 1Н), 7,98 (а, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 7,93 (а, 9 - 8,4, 0,68 Гу, 1Н), 7,66 (аа, У - 867,11 Гц, 1Н), 7,55 (т, ЗН), 7,54 (ай, У - 7,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,46-7,48 (т, 1Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-(бензилоксі)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-156
НМ хх | КЯ о дн
М я, в
М
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 437,07 (М--Н)", 99 95 чистота. "Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-дв) б 11,78 (5, 1Н), 10,70 (5, 1Н), 7,97 (4,9. -2,9 Гц, 1Н), 7,77 (0,9 - 8,8 Гц, 1Н), 7,66 (аа, - 8,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,57 (ай, У - 8,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,47 (аа, у -7,5,1,0 Гц, 1Н), 7,44- 7,40 (т, 2Н), 7,37 (Її, у - 7,6 Гц, 2Н), 7,33 - 7,28 (т, 1Н), 6,96 (а, У - 2,2 Гц, 1Н), 6,85 (аа, 9 - 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,08 (5, 2Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонамід І-157
Ох - о-3-0
НМ М со
М
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 381,04 (М.-Н)», 97 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 12,95 (5, 1Н), 10,96 (5, 1Н), 8,36 (да, 9 - 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,31
Зо (а, - 2,6 Гц, 1Н), 7,99 (а, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,97-7,94 (т, 1Н), 7,90 (аа, У - 94, 0,7 Гц, 1Н), 7,69-
7,64 (т, 2Н), 7,56-7,58 (т, 1Н), 7,53 (да, 9-94, 2,2 Гц, 1Н), 7,46-7,48 (т, 1Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|дІіндол-3-сульфонамід І-158
МН
- о-8-0
НМ -М
Со
М
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 371,05 (М--Н)», 100 95 чистота.
ІН 'ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 12,02 (5, 1Н), 10,85 (5, 1Н), 8,14 (а, 9 - 3,0 Гу, 1Н), 7,89 (ад, У - 9,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,69-7,65 (т, 1Н), 7,59 (да, - 2,2, 0,7 Гу, 1Н), 7,50 (да, У - 9,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,09 (а,9У-81 Гц, 1Н), 2,97 (ї, у - 7,4 Гц, 2Н), 2,90 (І, У - 7,4 Гц, 2Н), 2,11-2,00 (т, 2Н).
М-(4-ціанофеніл)-1 Н-бензо|дІіндол-3-сульфонамід І-159
Со р о-8-0 7
СМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 348,07 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 12,96 (5, 1Н), 10,97 (5, 1Н), 8,39 (да, У - 8,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,22 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,95 (ад, У - 19,9, 8,5 Гц, 2Н), 7,67 (а, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 7,64-7,57 (т, ЗН), 7,50- 7,52 (т, 1Н), 7,32- 7,25 (т, 2Н).
М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-бензо|дІіндол-3-сульфонамід 1-160
Со їй о-3-0 Е
НМ
ХМ
М-8
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 399,03 (М--Н)", 97 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 12,97 (5, 1Н), 10,79 (5, 1Н), 8,37-8,39 (т, 1Н), 8,27 (ад,9 - 31
Гц, 1Н), 8,00 (а, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,98-7,94 (т, 1Н), 7,90 (а, У - 7,68 Гц, 1Н), 7,86 (а, у - 10,8 Гц, 1Н), 7,68-7,64 (т, 1Н), 7,57-7,59 (т, 1Н), 7,48-7,51(т, 1Н).
М-(2,1,3-бензоселенадіазол-5-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід 1-161
СІ
МН ря о-5-0
НИ М
Фа:
М
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 412,93 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 5 12,14 (5, 1Н), 10,81 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,88 (49,9 -8,6 Гц, 1Н), 767(а,9-10,3 Гц, 1Н), 7,50 (а, у - 2,0 Гц, 1Н), 7,39-7,33 (т, 2Н), 7,25 (ай, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н). б-хлор-М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-162
СІ
МН
- о-5-0 Е ни хм
М-8
Спосіб З нейтральної РХМС (Ез5"): 383,09 (М--Н)", 97 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 612,16 (5, 1Н), 10,76 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,80-7,92 (т, ЗН), 7,51 (5, 1Н), 7,18-7,28 (т, 1Н). б-хлор-М-(7-ціано-2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-163
СІ
М
Со 0о-3-0
М да 8-М
З
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 390,3 (М--Н)", 95 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) 611,52 (5, 1Н), 7,74-7,85 (т, 1Н), 7,68 (й, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,24- 7,А5 (т, 2Н), 7,04-7,11 (т, 1Н), 6,94 (а, 7 - 8,4 Гц, 1Н).
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-4,6-дифтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-164
Е
МН ра
Р о-8-0
Ш 7 7
Е Сх "М
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 369,2 (М--Н)»У, 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О- дв) 6 12,47 (5, 1Н), 11,04 (5, 1Н), 8,25 (0, 9У - 3,0 Гу, 1Н), 7,85 (ай, У -
10,1, 5,68 Гу, 1Н), 7,43 (ад, 9 - 10,9, 6,2 Гц, 1Н), 7,16 (да, - 8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,05 (4,9 -10,5,2,2
Гц, 1ТН).
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-165
Е
О-8:О Й я - Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 351,3 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) б 12,28-12,11 (т, 1Н), 11,18 (5, 1Н), 8,26 (й, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,84 (ада49, У - 14,4, 9,5, 5,6 Гц, 2Н), 7,43 (да, 9 -11,0,6,4 Гц, 1Н), 7,27 (да, У -9,5,2,4 Гц, 1Н), 7,10 (ід, уУ29,3,2,4 ГЦ, 1Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-4,6-дифтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-166
Е
МН
-д
Е о-850 М-З
Нм | Ам
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 366,3 (М--Н)", 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) б 12,26 (5, 1Н), 10,16 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,70 (аа, 9 - 8,9, 0,9
Гц, ТН), 7,58 (аа, 9 - 8,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,47 (да, - 74,0,9 Гц, 1Н), 7,08 (да, - 9,0, 21 Гц, 1Н), 6,96 (4, У - 10,4,2,2 Гц, 1Н). 7-бром-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-167
Вг
МН й хво
НМ Е
Е - с
ТМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5-): 412,2 (М--Н)», 99 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,75-12,27 (т, 1Н), 11,22 (5, 1Н), 8,30 (й, У - 3,1 Гц, 1Н), 8,01- 7,72 (т, 2Н), 7,55-7,38 (т, 2Н), 7,17 (9 - 7,8 Гц, 1Н).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-4,6-дифтор-1 Н-індол-3-сульфонамід І-168
Е
МН
-
Р о-8-о ві
Е С
УМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 351,3 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 12,36 (5, 1Н), 10,56 (5, 1Н), 8,08 (й, у - 2,5 Гц, 1Н), 7,80-7,68 (т, 1Н), 7,59-7,49 (т, 2Н), 7,15 (да,9У -9,0,21 Гц, 1Н), 7,03 (т, У - 10,8,10,1, 21 Гц, 1Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-169
Е
МН
- о-5-0 ни -М со
М
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 348,3 (М.--Н)», 97 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 12,08 (5, 1Н), 10,91 (5, 1Н), 8,20 (да, 9 - 7,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,91 (ад, 9У - 9,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,86 (аа, У - 8,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,59 (да, - 2,2, 0,7 Гц, 1Н), 7,48 (ай, 9 - 9,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (т, У - 9,6, 2,4, 0,5 Гц, 1Н), 7,08 (т, У - 9,7, 8,8, 2,4 Гц, 1Н).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(пропан-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1-170
МН
- о-8-0 Е а
Се
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 357,4 (М--Н)»", 95 95 чистота. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 11,93 (й, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 10,74 (5, 1Н), 8,02 (а, у - 3,0 Гц, 1Н), 7,84-7,68 (т, 2Н), 7,61-7,44 (т, 2Н), 7,271,9У-0,9 Гц, 1Н), 7,10 (аа, У - 8,3, 1,5 Гц, 1Н), 2,96 (а, У 6,9 Гц, 1Н), 1,21 (а, У - 6,9 Гц, 7Н).
М-(4-ціанофеніл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід 1-171 в М
Оу о-579
НМ
СІМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 315,32 (М--Н)", 97 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) б 12,12 (5, 1Н), 10,95 (5, 1Н), 8,39-8,06 (т, 1Н), 7,80 (ад, У - 8,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,68-7,56 (т, 2Н), 7,34-7,14 (т, ЗН), 7,08 (т, у - 9,6, 8,8, 2,4 Гц, 1Н).
б-фтор-М-(6б-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-172
НМ
К
Е о "МН т хх
А М
М-5
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 366,3 (М--Н)», 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 6 12,11 (а, 9 - 3,2 Гц, 1Н), 10,76 (5, 1Н), 8,19 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 8,04-7,69 (т, ЗН), 7,24 (да, У - 9,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,08 (т, у) - 9,7, 8,8, 2,4 Гц, 1Н).
М-(4-бром-2-фторфеніл)-6-метил-1 Н-індол-3-сульфонамід 1-173 нас М
Іво; -о 073
НМ
Вг
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 383,2 (М--Н)»У, 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 6 11,81 (а, 9 - 3,1 Гу, 1Н), 10,01 (5, 1), 7,77 (а, - 3,0 Гц, 1), 7,63 (а, - 8,2 Гц, 1Н), 7,40 (аа, 9 - 9,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,32-7,14 (т, ЗН), 6,98 (да, 9 - 8,3, 1,5 Гц, 1Н), 2,38 (5, ЗН).
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-метил-1 Н-індол-3-сульфонамід 1-174 ніс М 02 -о 023
НМ
СІ
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 338,7 (М--Н)", 95 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50о-ав) б 11,81 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 9,99 (5, 1Н), 7,77 (0,9. - 2,9 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9 - 8,1 Гц, 1Н), 7,34-7,22 (т, ЗН), 7,14 (т, у) - 8,7, 2,4,1,1 Гу, 1Н), 6,98 (аа, У - 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 2,38 (5, ЗН).
М-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифеніл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонамід І-175
Їх МН - о-550 нм Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 404,8 (М--Н)»У, 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) б 12,85 (а, У - 3,3 Гц, 1Н), 9,63 (5, 1Н), 8,38 (4,9 -8,2 Гу, 1Н), 8,03 (а, 9 - 2,8 Гц, 1Н), 7,95 (да, У - 30,6, 8,4 Гц, 2Н), 7,70-7,57 (т, 2Н), 7,49 (т, -8,1, 6,68, 1,2
Гц, 1Н), 7,31 (а, - 10,6 Гц, 1Н), 7,01 (а, 9 - 6,9 Гц, 1Н), 3,37 (5, ЗН). б-хлор-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід 1-176
СІ
-М
СУ р 850
НМ ! Е
Р см
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 369,2 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,97 (бг, 1Н, МН), 11,20 (Брг, 1Н, МН), 8,46 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 8,28 (а, 9 - 8,3 Гц, 1), 7,86 (да, У - 10,3,6,0 Гц, 1), 7,47 (аа, У - 10,8, 6,4 Гц, 1Н), 7,40 (а, У - 8,2 Гц, 1Н). б-бром-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонамід 1-177
Ве -М 5; ра ово вої
Е СМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 395,2 (М--Н)», 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,91 (Бг, 1Н, МН), 10,81 (Ьг, 1Н, МН), 8,24 (5, 1Н), 8,13 (й, 9 - 8,3 Гу, 1Н), 7,70-7,76 (т, 1Н), 7,52-7,58 (т, 2Н), 7,48 (0,9 - 8,3 Гц, 1Н). б-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід 1-178
СІ
-М
Х / МН -д оо
НМ, :
СМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 333,1 (М--Н)», 97 95 чистота.
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,90 (рт, 1Н, МН), 11,00 (Бг, 1Н, МН), 8,33 (5, 1Н), 8,20 (а, 9 - 8,3 Гу, 1Н), 7,64 (а, У- 8,8 Гц, 2Н), 7,37 (а, 9 - 8,4 Гу, 1Н), 7,23 (а, У - 8,9 Гц, 2Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-хлор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонамід 1-179 сі - М
МН
Со о-3-0
НМ
: тм
М-8
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 366,0 (М--Н)», 96 95 чистота.
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,87 (Бг, 1Н, МН), 10,97 (Бг, 1Н, МН), 8,41 (5, 1Н), 8,26 (й, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,92 (да, У - 9,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,61 (аа, У - 2,2, 0,6 Гц, 1Н), 7,47 (да,2-9,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,37 (0,9 - 8,3 Гц, 1Н). б-хлор-М-(4-(ціанометил)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-180 сі Ч
У о-879
ТО
М
М
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 346,2 (М--Н)»", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,03 (Бг, 1Н), 10,24 (Бг, 1Н), 7,79 (аа, У - 8,6, 0,5 Гц, 1Н), 7,48 (аа, У -1,9, 0,5 Гц, 1Н), 7,20 (ад, 9 - 10,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,15-7,11 (т, 7Н), 7,10-7,06 (т, ЗН), 3,84 (5, 2Н) ч./млн. б-хлор-М-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-181 сі М
У о-879 ню
ЗЕМ сі
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 383.0 (М-А-МН»я)", 98 95 чистота. б-хлор-М-(4-ціано-2,6-дифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-182 сі М
У
ОК тн - ню
ЕМ
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 385,2 (М--Н)", 92 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 56: 12,09 (рг, 1Н), 10,10 (Бг, 1Н), 7,87 (а, у - 3,0 Гц, 1Н), 7,78-7,72 (т, 2Н), 7,60 (й, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,54 (да, У - 1,9, 0,6 Гц, 1Н), 7,19 (аа, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-бром-1Н-індол-3-сульфонамід І-183
Вг М
Фе; о-829
М
Ки м-З
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5-): 411,2 (М.--Н)», 97 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 0: 12,47 (а, У - 3,2 Гу, 1Н), 10,86 (5, 1Н), 8,30 (а, У - 3,4 Гц, 1Н), 8,04 (а, - 8,4 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,75-7,68 (т, 1Н), 7,55-7,58 (т, 2Н), 7,52 (94,9 -:8,6 Гц, 1Н).
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонамід І-184 й Н
М
ОО
-0 0557 г
М щу
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 402,0 (М--Н)», 99 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6: 12,55 (й, у - 3,2 Гц, 1Н), 11,26 (5, 1Н), 8,48 (9,9 - 3,2 Гц, 1Н), 8,07 (9,9 8,4 Гц, 1Н), 7,88-7,84 (т, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,55(а,9-81 Гц, 1Н), 7,46 (аа, У - 10,9, 6,3 Гц, 1Н). б-хлор-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-185 сі М
ТО о«820 Е
М
М
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 385,1 (М-АМН»)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,26 (й, У - 3,0 Гц, 1Н), 11,17 (5, 1Н), 8,29 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,86 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,84 (да, -11,1,6,0 Гц, 1Н), 7,53 (9, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (аа, 2 - 11,0, 6,4 Гц, 1Н), 7,26 (аа, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-«-(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонамід І-186
Р
Е М
Й тв 08729 А /М
М
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 399,1 (М--Н)»У, 92 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6: 12,35 (5, 1Н), 10,87 (5, 1Н), 8,91 (а, ) - 2,7 Гц, 1Н), 8,06 (й, Оу - 8,5 Гц, 1Н), 7,76 (аа, У - 1,5, 0,68 Гц, 1Н), 7,69 (аа, У - 8,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,58 (да, У - 8,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,49 (да, У - 7,4,0,9 Гу, 1Н), 7,43 (ад, у - 8,5, 1,6 Гц, 1Н).
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-метил-1 Н-індол-3-сульфонамід І-187 - 8 т, / 02829 Е
М
-М
Р
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5-): 365,1 (М-АМН»я)", 96 95 чистота. б-бром-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-188
Вг М
Ту 0-820 Е
М
М
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5-): 429,2 (М-АМН»)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,26 (5, 1Н), 11,19 (5, 1Н), 8,28 (й, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,84 (да, У -10,3, 5,9 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9 - 8,6 Гу, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,43 (да, 9 - 10,9, 6,3 Гц, 1Н), 7,37 (0,9 - 8,5 Гц, 1Н).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонамід І-189
Є ТЕ
Е М и -0 0257
М
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5-): 401,3 (М-А-МН»я)", 95 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 0: 12,46 (й, У - 3,4 Гу, 1Н), 10,86 (5, 1Н), 8,30 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 8,03 (а, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,76-7,69 (т, 1Н), 7,55-7,58 (т, 2Н), 7,52 (да, У - 8,6, 1,6 Гу, 1Н).
М-(4-ціанофеніл)-6-(«трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонамід І-190
Е ТЕ
Е М
/ 0 о:57 нК-
М
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5-): 383,3 (М-А-МН»я)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ5о-ав) 6: 12,46 (5, 1Н), 11,04 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,02 (а, У - 8,5 Гу, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,62 (й, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,53 (4,9 - 8,7 Гц, 1Н), 7,24 (а, У - 8,6 Гц, 2Н).
М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-1 Н-бензо|д|ііндол-3-сульфонамід І-191
ОЗ
- 0:5-0 Е рі
М ої
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 375,8 (М--Н)", 96 95 чистота. "Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-дв) б 12,91 (а, у - 3,3 Гц, 1Н), 11,06 (5, 1Н), 8,40 (аа, у -8,2,1,2 Гц, 1Н), 8,09 (аа, 9 - 31,3, 2,6 Гц, 2Н), 8,01-7,86 (т, ЗН), 7,72-7,54 (т, 2Н), 7,49 (т, -8,1,6,9,1,2
Гц, 1ТН).
М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-«-(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонамід І-192
ЖК
- ; з М. о М.В
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 399 (М--Н)", 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,43 (5, 1Н), 11,02 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,08 (й, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9 - 9,4 Гц, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,61 (й, У - 2,5 Гц, 1Н), 7,53 (ай, У - 8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,48 (ад, У - 9,4, 2,2 Гц, 1Н). б6-бром-М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-193
Вг М
ТО
0 -57 М. о З - М
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 429,1 (М--Н)»У, 99 95 чистота. б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-194 см -е ні
М що
А-М 025 лох
М сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 377 (М.Н), 100 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 6 3,76 (5, ЗН) 3,90 (5, 2Н) 7,20-7,28 (т, 2Н) 7,50 (й, 9-1,47 Гц, 1Н) 7,66 (5, 1Н) 7,95 (й, 9У-8,31 Гу, 1Н) 8,10 (5, 1Н) 10,11 (Бг5, 1Н) 12,03 (рг5, 1Н). б-хлор-М-(4-хлор-5-(дифторметокси)-2-фторфенілі|-1Н-індол-3-сульфонамід І-195 сі о. - Е
Е ню ог5то
СО
Й сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 423 (М-НУ, 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,12 (1, 9-72 Гц, 1Н) 7,21 (да, 9-8,8, 2,0 Гц, 1Н) 7,28-7,33 (т, 1Н) 7,50-7,55 (т, 2Н) 7,75 (а, У-8,8 Гц, 1Н) 7,94 (й, 9-2,45 Гц, 1Н) 10,41 (рг5, 1Н) 12,12 (Бг5, 1Н). б-хлор-7-метокси-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-196
Е
Е
Е м -о 02-57 /
Й СІ о
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 389 (М-НУ, 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 3,89 (5, ЗН) 7,20 (а, 9-8,00 Гц, 1Н) 7,29-7,36 (т, 1Н) 7,42-7,49 (т, 2Н) 7,92 (й, 9-2,40 Гц, 1Н) 10,22 (5, 1Н) 12,47 (5, 1Н). б-хлор-М-(7-фтор-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-197
М-о ? ; 27
МН о-- бЗВашо
СО с! М
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 365 (М-Н)У, 98 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,13-7,17 (т, 1Н) 7,21 (а, 9-8,8 Гц, 1Н) 7,30-7,34 (т, 1Н) 7,50 (5, 1Н) 7,83 (а, 9У-9,2 Гц, 1Н) 8,2 (й, 9-28 Гц, 1Н) 11,15 (Бг5, 1Н) 12,16 (Брг5, 1Н). б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-бензофуран-3-сульфонамід І-198 сі
Е
Е й -0 02457 2 о сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 376 (М-Н)У, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,38-7,44 (т, 1Н) 7,51 (а, 9-8,40 Гц, 1Н) 7,60 (ї, У-8,40 Гц, 1Н) 7,78 (а, 9-8,00 Гу, 1Н) 7,97 (5, 1Н) 8,74 (5, 1Н) 10,99 (5, 1Н). б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-199 сі в Х
Ми, Е й -о 02-37
Фі
Й сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 378 (М--Н)", 96 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,26 (да, У-8,80, 1,47 Гц, 1Н) 7,55 (а, 9У-1,47 Гц, 1Н) 7,88 (а, уУ-8,31 Гц, 1Н) 8,15 (й, 9-2,93 Гц, 1Н) 8,21 (Її, 9У-7,83 Гц, 1Н) 11,49 (Бг5, 1Н) 12,22 (рг5, 1Н). б-хлор-М-(3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-200 в Х
Ма й -о 02-37
У
Й сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 344 (М-Н)У, 93 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 6,75 (й, 9-8,31 Гц, 1Н) 7,24 (ад, 9У-8,5, 1,71 Гц, 1Н) 7,54 (а,
У-1,5 Гц, 1Н) 7,75-7,83 (т, 1Н) 7,88 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н) 8,13 (а, 9-2,9 Гц, 1Н) 11,25 (Бг5, 1Н) 12,18 (рі, 1Н). б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-242 сі
Е.
Е м -о 0237 /
Й СІ
Е
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 393 (М-НУ, 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,26-7,39 (т, 2Н) 7,51-7,62 (т, 2Н) 8,13 (5, 9-2,45 Гц, 1Н) 10,55 (5, 1Н) 12,90 (рів, 1Н). б-хлор-М-(6-фтор-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-243 о о
Е.
М
А-МН 023
Ох
Й СІ
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 381 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 5,28 (5, 2Н) 7,23 (да, 9У-8,56, 1,71 Гц, 1Н) 7,46 (а, 9У-9,29 Гу, 1Н) 7,52 (а, 9-1,96 Гц, 1Н) 7,67 (а, 9У-6,85 Гц, 1Н) 7,77 (а, 9У-8,80 Гу, 1Н) 7,97 (а, 9-2,93 Гц, 1Н) 10,44 (5, 1Н) 12,11 (рів, 1Н). б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонамід 1І-244
СІ
Е.
Е ни охо /
М сі щі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 405 (М-Н/У, 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 3,90 (5, ЗН) 7,24 (й, 9-8,31 Гц, 1Н) 7,34-7,40 (т, 1Н) 7,52-7,59 (т, 2Н) 8,06 (й, 9-2,93 Гц, 1Н) 10,52 (5, 1Н) 12,54 (Брг5, 1Н).
М-(5-бром-3,6-дифторпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-245
Вг в Х
Ма ни охо
Фі ; т
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 422 (М--Н)», 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 7,24 (а, 9-7,82 Гц, 1Н) 7,54 (5, 1Н) 7,87 (й, 9У-8,31 Гц, 1Н) 8,13 (5, 1Н) 8,21-8,28 (т, 1Н) 11,48 (ріг, 1Н) 12,18 (рів, 1Н). б-хлор-М-І(4-(2,2-дифторетокси)-2,5-дифторфеніл|-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-246
Е шо о
Е.
Е й ох ві
М сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 421 (М-НУ, 95 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 4,26-4,36 (т, 2Н) 6,35 (І, 9-54 Гц, 1Н) 7,02-7,18 (т, 2Н) 7,20 (ад, 9У-8,56, 1,71 Гу, 1Н) 7,51 (а, 9-1,47 Гу, 1Н) 7,69 (й, 9У-8,31 Гу, 1Н) 7,86 (й, 9У-2,45 Гц, 1Н) 9,94 (5, 1Н) 12,04 (рів, 1Н).
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід 1І-247 сі
Е.
Е й -О 0237 т пе Е
Е
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 410 (М-НУ, 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,34-7,39 (т, 1Н) 7,48-7,54 (т, 1Н) 7,79 (а, У-8,31 Гц, 1Н) 8,41 (а, 9У-8,31ГцЦ, 1Н) 8,46 (5, 1Н) 10,60 (5, 1Н) 13,18 (рг5, 1Н). 5Б-бром-6-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-248 сі
Е.
Е й о2877
Вг /
Н сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 455 (М-Н)У, 95 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 7,32-7,36 (т, 1Н) 7,50-7,56 (т, 1Н) 7,73 (5, 1Н) 8,07-8,13 (т, 2Н) 10,50 (5, 1Н) 12,29 (рі, 1Н). 7-бром-6-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-249 сі
Е
Е й ох8 /
Й сі
Ве
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 455 (М-Н)У, 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 7,38 (аа, 9У-10,03, 7,09 Гц, 1Н) 7,43 (й, 9-8,31 Гц, 1Н) 7,53-7,59 (т, 18) 7,79 (й, 9У-8,31 Гу, 1Н) 8,07 (а, 9У-2,93 Гц, 1Н) 10,57 (5, 1Н) 12,53 (Бг5, 1Н). б6-бром-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-4-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-251
СІ
Е.
Е й охо Е ві
Й Вг
Спосіб 2 основної РХ-МСО (Е5"): 439 (М--Н)", 98 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,26 (а, 9У-10,29 Гц, 1Н) 7,32-7,39 (т, 1Н) 7,52 (й, 9-1,25 Гу, 1Н) 7,56 (т, 1Н) 8,06 (5, 1Н) 10,27 (5, 1Н) 12,39 (рів, 1Н). б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-(1 Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-іл|піридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід
І-2г52
Х о
Я
Е- Х
Ма ни охио
Фі
М сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 414 (М--Н)», 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б 3,26 (5, ЗН) 4,01 (рг5, 2Н) 6,43 (Бг5, 2Н) 7,20-7,29 (т, 1Н) 7,54 (5, 1Н) 7,88 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,08 (Її, У-8,80 Гц, 1Н) 8,13 (Ббг5, 1Н) 11,28 (Бг5, 1Н) 12,18 (рг5, 1Н). б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(З-метоксипропіл)піридин-2-ілІ-1 Н-індол-3-сульфонамід 1І-253
Х о
ЕМ Х чу дня ни охио ох
М сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 416 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 1,65-1,75 (т, 2Н) 3,18 (5, ЗН) 3,26 (І, 9У-6,11 Гц, 2Н) 7,20-7,27 (т, 1Н) 7,54 (а, 9У-1,96 Гц, 1Н) 7,73 (ай, 9У-9,29, 7,83 Гц, 1Н) 7,84 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,09 (й, 9-2,93
Гц, 1Н) 11,00 (5, 1Н) 12,15 (Брг5, 1Н) (2Н, злиті у піку розчинника). б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-254
СІ ос Х / -- й ох8я
Фі
Й сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 390 (М--Н)", 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 3,63 (5, ЗН) 7,23 (да, 9У-8,56, 1,71 Гц, 1Н) 7,54 (а, 9-1,96 Гц, 1Н) 7,84 (а, 9-8,80 Гц, 1Н) 7,94 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,16 (а, 9У-2,93 Гц, 1Н) 11,11 (5, 1Н) 12,11 (рів, 1Н). б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-255
СМ оси Х / й о2877 го
Й СІ
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 395 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,62 (5, ЗН) 3,70 (5, 2Н) 7,22 (да, 9У-8,80, 1,96 Гц, 1Н) 7,54 (а, 3-1,96 Гц, 1Н) 7,62 (й, 9У-9,78 Гц, 1Н) 7,85 (а, 9У-8,31 Гц, 1Н) 8,15 (а, 9У-2,93 Гц, 1Н) 11,02 (5, 1Н) 12,08 (Бі, 1Н). б-хлор-М-(4-(ціанометокси)-2,5-дифторфенілі|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-257
М й
Е.
Е й оси? го
Й сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 396 (М-Н)У, 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 5,18 (5, 2Н) 7,14-7,27 (т, ЗН) 7,52 (а, 9У-1,96 Гц, 1Н) 7,67 (й, 3-8,80 Гц, 1Н) 7,91 (й, 9-2,45 Гц, 1Н) 10,05 (5, 1Н) 12,07 (Бг5, 1Н). б-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-5-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-258
МС о. й о2877
Е
-
Й сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 366 (М-НУ, 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,57 (а, У-3,91 Гц, 2Н) 7,69 (а, У-6,36 Гц, 1Н) 7,74-7,81 (т, 2Н) 8,20 (а, 9-2,93 Гц, 1Н) 10,81 (5, 1Н) 12,31 (Бг5, 1Н).
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-хлор-1-бензофуран-3-сульфонамід 1І-259
Вг
Е.
Е
"А ох577 го о сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 422 (М--Н)», 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,36-7,40 (т, 1Н) 7,51 (да, 9-8,56, 1,71 Гц, 1Н) 7,62-7,66 (т, 1Н) 7,78 (а, 9-8,31 Гц, 1Н) 7,96 (й, 9-1,47 Гц, 1Н) 8,76 (5, 1Н) 11,00 (Бг5, 1Н). б-хлор-М-(4-(циклопропілметокси)-2,5-дифторфеніл|-1Н-індол-3-сульфонамід 1-260 шко)
Е.
Е й ей го
Й сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (ЕЕ): 411 (М-НУ, 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б 0,24-0,31 (т, 2Н) 0,50-0,57 (т, 2Н) 1,12-1,21 (т, 1Н) 3,79 (4, 3-6,85 Гц, 2Н) 6,92-7,05 (т, 2Н) 7,20 (ай, 9-8,56, 1,71 Гц, 1Н) 7,52 (й, 9-1,47 Гц, 1Н) 7,69 (й, 3-8,31 Гц, 1Н) 7,84 (й, 9-1,96 Гц, 1Н) 9,83 (5, 1Н) 12,03 (Бг5, 1Н). б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(2,2-дифторетоксі)-1Н-індол-3-сульфонамід І-262 с
Е.
Е й ох577 /
Й сі о
Х
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 455 (М-Н)У, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) 5 4,36-4,41 (т, 2Н) 6,27-6,59 (т, 1Н) 7,26 (й, 9У-8,68 Гц, 1Н) 7,33- 7,37 (т, 1Н) 7,52-7,56 (т, 1Н) 7,58 (а, У-8,68 Гц, 1Н) 8,12 (а, 9У-2,81 Гу, 1Н) 10,54 (5, 1Н) 12,46 (рі, 1Н). б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-5-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-263 сі
Е
Е й -о 0237
Е
С
Й СІ
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 393 (М-Н), 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,37 (да, 9У-10,51, 7,09 Гц, 1Н) 7,56 (да, 9У-10,27, 6,85 Гц, 1Н) 7,68 (а, 9У-6,36 Гц, 1Н) 7,73 (а, 9-10,27 Гц, 1Н) 8,13 (а, 9У-2,93 Гц, 1Н) 10,50 (5, 1Н) 12,26 (Бг5, 1Н). б-хлор-М-(3,5-диметоксипіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід 1І-264 -оиш жк /
О- щ -о 0237
Ох
М сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 368 (М--Н)", 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 3,66 (5, ЗН) 3,75 (5, ЗН) 6,94 (й, 9-2,45 Гц, 1Н) 7,14-7 24 (т, 1Н) 7,46-7,51 (т, 2Н) 7,85-7,89 (т, 1Н) 7,95 (5, 1Н) 9,64 (ріг, 1Н) 11,95 (рів, 1Н). б-хлор-М-(6б-фтор-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-265 ни г.
Е й -0 0237 -ох
М сі й
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 380 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 4,25 (5, 2Н) 7,21 (да, У-8,80, 1,96 Гц, 1Н) 7,33 (а, 9У-9,78 Гу, 1Н) 7,49-7,53 (т, 2Н) 7,77 (а, 9-8,80 Гу, 1Н) 7,89 (а, 9У-2,93 Гц, 1Н) 8,59 (5, 1Н) 10,21 (5, 1Н) 12,07 (а, 9У-1,96 Гц, 1Н).
М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-1 Н-бензо|д|індол-3-сульфонамід І-289 о
Ме
М
Е 02820 - ш
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 396,4 (М--Н)», 95,0 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6: 12,99 (5, 1Н), 10,27 (5, 1Н), 8,39 (44,9 -8,3,1,2 Гц, 1Н), 8,30 (94,9 - 3,0 Гу, 1Н), 8,12-7,94 (т, 2Н), 7,66 (й, У - 8,7 Гц, 1Н), 7,62-7,60 (т, 1Н), 7,51-7,49 (т, 1Н), 7,40 (9, 9) - 11,2 Гц, 1Н), 7,34 (а, У - 5,9 Гц, 1Н), 3,65 (5, ЗН).
М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонамід І-304
Е сі тя
Х М
Е 02879 - ще
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 394 (М.Н), 100 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 13,01 (5, 1Н), 11,48 (5, 1Н), 8,42 (да, У - 8,2, 1,0 Гц, 1Н), 8,18 (а, 9 - 3,2 Гц, 2Н), 6,00 (аа, 9 - 8,5, 6,5 Гц, 2Н), 7,68 (а, У - 8,68 Гц, 1), 7,57 (адаа, 9 - 54,0, 8,2, 6,9, 1,2 Гц, 2Н).
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-1 Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонамід І-305
Е
Вг.
М
Е 02879 /
М май
Спосіб 1 основної РХМС (Е5-): 438 (М.-Н)», 95 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 13,23 (5, 1Н), 10,51 (5, 1Н), 8,92 (дп, У - 4,4, 1,7 Гц, 1Н), 8,44 (аа, у - 8,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,04-7,91 (т, 2Н), 7,69 (а, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 7,57 (й, 9 - 10,4, 5,2 Гц, 2Н), 7,36 (аа, 9 -10,0,6,8 Гц, 1Н).
М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-1 Н-піроло|З3,2-пІхінолін-3-сульфонамід І-306
Е
ЕВ. " о 0237 /
М май
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 366 (М.-Н)", 97 95 чистота. б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонамід І-309
СІ см Х / 0 т -о 02-37 /
Й сі о
Спосіб 2 основної РХ-МСО (Е5"): 420 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,60 (5, З Н) 3,90 (5, З Н) 7,19 (а, 9У-8,80 Гц, 1 Н) 7,58 (а, У-8,80
Гц, 1 Н) 7,81 (Бг5, 1 Н) 8,02 (5, 1 Н) 11,12 (Бг5, 1 Н) 12,37 (Бг5, 1 Н). б-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1-бензотіофен-3-сульфонамід 1-311 -.
Шо Н
М
У -0 023 -г з сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 347 (М-Н)У, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 7,21 (й, 9-8,31 Гц, 2Н) 7,62 (да, у-8,80, 1,96 Гц, 1Н) 7,66 (а, 3-8,80 Гц, 2Н) 8,16 (й, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,29 (й, 9У-1,96 Гц, 1Н) 8,78 (5, 1Н) 11,40 (5, 1Н). 6б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-бензотіофен-3-сульфонамід 1І-312
Е сі Н
М х -0
Е о23 -х
З сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 392 (М-Н)У, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5оО-ав) б 7,34-7,39 (т, 1 Н) 7,56-7,63 (т, 2Н) 8,15 (а, У-8,80 Гц, 1 Н) 8,31 (а, 9У-1,96 Гц, 1 Н) 8,58 (5, 1 Н) 10,91 (Бг 5, 1 Н). б-хлор-М-(4-(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-1-бензотіофен-3-сульфонамід І-313
Е о н
Мои во
Е 02879 -
З сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 413 (М-НУ, 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 5,20 (5, 2 Н) 7,17-7,30 (т, 2 Н) 7,59 (ад, У-8,80, 1,96 Гц, 1 Н) 8,06 (а, 9У-8,80 Гц, 1 Н) 8,31 (а, 9У-1,96 Гц, 1 Н) 8,46 (5, 1 Н) 10,54 (5, 1 Н). б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1-бензотіофен-3-сульфонамід 1І-314
СІ с Х / - т -о 0237 о 5 сі
Зо Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 405 (М-Н)У, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 3,57 (5, З Н) 7,61 (а, 9У-4,40 Гц, 1 Н) 8,00 (а, 9У-5,38 Гц, 1 Н) 8,20-8,22 (т, 1 Н) 8,91 (5, 1 Н) 8,77 (5, 1 Н) 11,64 (ріг 5, 1 Н). б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл|-1-бензотіофен-3-сульфонамід І-315 см 9-0 й -о 02-37 до
З СІ
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 412 (М--Н)», 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 3,56 (5, З Н) 3,71 (5, 2 Н) 7,60 (аа, уУ-8,80, 1,96 Гц, 1 Н) 7,68 (а, 3-9,29 Гц, 1 Н) 8,23 (0, 9-8,31 Гц, 1 Н) 8,31 (а, 9-1,96 Гу, 1 Н) 8,77 (5, 1 Н) 11,57 (Бг5, 1 Н). б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-319 сі м
МІ- й -0 02-57 /
Й сі
Е
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 408 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,62 (5, З Н) 7,30-7,34 (т, 1 Н) 7,67 (а, 9У-8,80 Гц, 1 Н) 7,94 (й, 3-8,80 Гц, 1 Н) 8,22 (й, 9-1,47 Гц, 1 Н) 11,19 (5, 1 Н) 12,85 (рг 5, 1 Н) б-бром-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонамід І-320 см 9-4 м -о 0257
У
Й Вг
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 438 (М-НУ, 97 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,62 (5, З Н) 3,70 (5, 2 Н) 7,34 (а, 9У-8,31 Гц, 1 Н) 7,62 (а, У-9,78
Гу, 1 Н) 7,68 (5, 1 Н) 7,80 (а, 9У-8,31 Гц, 1 Н) 8,14 (а, 9-2,45 Гц, 1 Н) 11,03 (5, 1 Н) 12,09 (ріг 5, 1 Н) 7-бром-6-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1-321
СІ см Х / -О- м о2877 /
Й сі
Вг
Спосіб 2 основної РХ-МСО (Е5"): 468 (М--Н)", 98 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,63 (5, З Н) 7,42 (й, 9-8,31 Гц, 1 Н) 7,85 (а, 9У-8,31 Гц, 1 Н) 7,95 (а, 9-8,80 Гц, 1 Н) 8,14 (а, 9У-2,93 Гц, 1 Н) 11,20 (5, 1 Н) 12,48 (Бг 5, 1 Н) 7-бром-6-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1Н-індол-З-сульфонамід І- 322
СМ см Х /
О- я -о 0237 /
Й сі
Вг
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 473 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,63 (5, З Н) 3,70 (5, 2 Н) 7,42 (й, 9У-8,31 Гц, 1 Н) 7,62 (а, 9У-9,78
Гу, 1 Н) 7,86 (а, 9У-8,80 Гу, 1 Н) 8,13 (Брг 5, 1 Н) 11,12 (5, 1 Н) 12,44 (рг5, 1 Н) б-бром-М-(З,б-дифтор-5-(З-метоксипропіл)піридин-2-ілІ|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-323 х о г Х
М Е й -0 0237 го
Й Вг
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 458 (М-Н/У, 96 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 1,72-1,83 (т, 2 Н) 2,56 (ї, 9У-7,65 Гц, 2 Н) 3,15-3,28 (т, 5 Н) 7,31 (аа, 9-8,53, 1,76 Гц, 1 Н) 7,45 (ад, 92-9,54, 7,78 Гц, 1 Н) 7,64 (а, 9-1,76 Гц, 1 Н) 7,85 (а, 928,78 Гу, 1 Н) 8,03 (5, 1 Н). 5-бром-6-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1Н-індол-З-сульфонамід І- 324
СМ си Їх / й ох8я"
Вг -х й сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 473 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 3,65 (5, З Н) 3,71 (5, 2 Н) 7,64 (а, 9-9,78 Гц, 1 Н) 7,75 (5,1 Н) 8,21 (а, 9-1,96 Гц, 1 Н) 8,25 (5, 1 Н) 11,03 (Бг 5, 1 Н) 12,22 (Біг 5, 1 Н). б6-бром-М-(3,6-дифтор-5-(1 Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-іл|піридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід
І-325 х о й г Х
Мо Е й ог8и го
Й Вг
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 458 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,25 (5, З Н) 4,01 (а, 9У-2,93 Гц, 2 Н) 6,41 (5, 2 Н) 7,34 (а, У-8,80
Гу, 1 Н) 7,67 (5, 1 Н) 7,83 (а, 9У-8,80 Гц, 1 Н) 8,03-8,13 (т, 2 Н) 11,29 (рег 5, 1 Н) 12,14 (рі, 1 Н) б6-бром-М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-7-метил-1 Н-індол-3-сульфонамід І-326
СІ жк
М, Е й о2877 /
М Вг
Спосіб 1 основної РХ-МС (Е5"): 418 (М--Н)", 90 95 чистота. б-хлор-М-(6-фтор-1-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І1- 20327 о о
Е
М ож
Ох
Й сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 395 (М--Н)", 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 1,48 (а, 9-6,85 Гц, ЗН) 5,54-5,61 (т, 1Н) 7,22 (аа, У-8,80, 1,96
Гц, 1Н) 7,51-7,55 (т, 2Н) 7,65 (а, У-6,85 Гц, 1Н) 7,73 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 7,99 (а, 9У-2,93 Гц, 1Н) 10,43 (5, 1Н) 12,12 (рів, 1Н).
М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1Н-піроло|3,2-п|хінолін-3-сульфонамід І-328
СІ с Х /
З й ох5я '
М й
Мах
Спосіб 1 основної РХ-МС (Е5): 405 (М-НУ, 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 13,21 (5, 1Н), 11,17 (5, 1Н), 8,93 (49, У - 4,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,45 (ад, У - 8,3, 1,6 Гу, 1Н), 8,14-8,02 (т, 2Н), 7,93 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 7,58 (аа,
У - 8,2, 4,4 Гц, 1Н), 3,64 (5, ЗН).
М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1 Н-бензо|д|індол-3-сульфонамід І-329 сі с Х /
З й ох5я о,
М що
Спосіб 1 основної РХ-МС (Е5"): 406 (М--Н)", 96 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 12,95 (5, 1Н), 11,13 (5, 1Н), 8,43 (ай, У - 8,3 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,07-7,79 (т, ЗН), 7,74-7,36 (т, ЗН), 3,67 (5, ЗН). б-нітро-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-334
Е я " о 0237 га
М
Н МО;
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 359 (М-НУ, 98 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б 7,58 (Бі, 2Н) 7,76 (а, 9У-10,27 Гу, 1Н) 7,95-8,03 (т, 1Н) 8,06- 8,15 (т, 1Н) 8,38-8,44 (т, 2Н) 10,94 (ріг, 1Н) 12,73 (рів, 1Н). б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-5-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-339 сі м
МІ. й -о 0247
Е о
М сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 406 (М-НУ, 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,64 (5, З Н) 7,69 (а, У-6,36 Гц, 1 Н) 7,78 (а, У-9,78 Гц, 1 Н) 7,94 (а, 9-8,80 Гц, 1 Н) 8,21 (а, 9У-2,93 Гц, 1 Н) 11,07 (5, 1 Н) 12,19 (Бг 5, 1 Н) б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-5, 7-дифтор-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-340
СІ с Їх / 9. ни охио
Е
/
Й сі
Е
Спосіб 2 основної РХ-МСО (Е5"): 426 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,65 (5, З Н) 7,70 (й, 9-9,78 Гц, 1 Н) 7,97 (а, У-9,29 Гц, 1 Н) 8,33 (а, 9У-1,96 Гц, 1 Н) 11,17 (5, 1 Н) 13,00 (Бг 5, 1 Н) 7-бром-6-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1-341
Е
- -Е Н
М
02879 с
М
Н СІ
Вг
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 426 (М-НУ, 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,44 (а, 9-8,37 Гц, 1 Н) 7,56-7,60 (т, 2 Н) 7,74-7,79 (т, 1 Н) 7,84 (а, 9-8,37 Гц, 1 Н) 8,14 (а, 9У-2,95 Гц, 1 Н) 10,89 (Бг 5, 1 Н) 12,58 (й, 9У-1,97 Гц, 1 Н). б-хлор-М-(4-(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-1-бензофуран-3-сульфонамід І-342
Е о н
МС и рої
М -0
Е о23
Ох о сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 397 (М-НУ, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 5,21 (5, 2Н) 7,26-7,33 (т, 2Н) 7,49 (аа, У-8,31, 1,47 Гц, 1Н) 7,67 (а, 9У-8,31 Гц, 1Н) 7,97 (а, 9У-1,47 Гц, 1 Н) 8,66 (5, 1Н) 10,63 (5, 1Н). 5-бром-6-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-343
Е
- -Е н
М ог879
Вг в
М
Н СІ
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 426 (М-НУ, 97 95 чистота.
І"Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,55-7,60 (т, 2 Н) 7,71-7,83 (т, 2 Н) 8,17-8,21 (т, 2 Н) 10,82 (5, 1 Н) 12,35 (Бг 5, 1 Н). б-хлор-М-(З-метокси-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-344
ЕзС жк / о- ни охо ох
Н 7
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 406 (М--Н)", 96 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 3,87 (5, ЗН) 7,23 (а, 9-8,31 Гц, 1Н) 7,51 (5, 2Н) 7,98 (й, 9У-8,31
Гц, 1Н) 8,06 (5, 1Н) 8,18 (5, 1Н) 10,67 (Бг5, 1Н) 12,13 (Бг5, 1Н). б-хлор-М-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-345
Е с Х / 9 " о287 го
Й сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 374 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 3,55 (5, З Н) 7,19 (да, 9У-8,80, 1,96 Гц, 1 Н) 7,51 (а, 9У-1,96 Гц, 1
НІ) 7,76 (й, 9-8,31 Гц, 1 Н) 7,86 (І, 2У-9,29 Гц, 1 Н) 8,06 (а, 9-2,93 Гц, 1 Н) 10,73 (5, 1 Н) 12,05 (ре 5, 1 Н). б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1-бензофуран-3-сульфонамід І-346
СІ
9-07 / вх ни ото
Ох о сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 389 (М-Н)У, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 3,59 (5, З Н) 7,52 (ай, 9У-8,56, 1,71 Гц, 1 Н) 7,89 (й, 9-8,31 Гу, 1
Н) 7,99 (а, 9У-1,47 Гц, 1 Н) 8,03 (а, У-8,80 Гц, 1 Н) 8,91 (5, 1 Н) 11,66 (Бг 5, 1 Н). б6-бром-7-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-347
Е
СІ Н
М
-0
Е о23 -
М
Н Вг
СІ
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 455 (М--Н)", 98 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,36-7,40(т, 1 Н) 7,53-7,58 (т, 2Н) 7,69 (й, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 8,09 (а, 9У-3,2 Гц, 1 Н) 10,57 (5, 1 Н), 12,69 (Бг5, 1Н). б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-348 в Х
Ми и -о 0237
У
М сі й
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 358 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 2,08 (5, ЗН) 7,22 (да, 9У-8,56, 1,71 Гц, 1Н) 7,53 (а, 9У-1,96 Гу, 1Н) 7,72 (, 9У-8,80 Гу, 1Н) 7,84 (а, 9У-8,31 Гц, 1Н) 8,08 (й, 9-2,93 Гц, 1Н) 10,98 (5, 1Н) 12,13 (Бг5, 1Н).
М-(5-бром-6-фтор-3-метоксипіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід І-349
Вг в Х /
Мк, о й -о 0237 го
Й СІ
Спосіб 2 основної РХ-МСО (Е5"): 434 (М.-Н)", 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 3,78 (5, ЗН) 7,22 (й, 9-8,8 Гц, 1Н) 7,53 (5, 1Н) 7,73 (й, 9-72 Гц, 1Н) 7,94 (а, 2-8,8 Гц, 1Н) 8,11 (а, 9У-3,2 Гц, 1Н) 10,65 (5, 1Н), 12,13 (рг5, 1Н). б-хлор-М-(5-(ціанометил)-6-фтор-З3-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-350
СМ
ЕМ Х
/ й. ни охио
Фі
Й СІ
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 395 (М--Н)", 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 3,76 (5, ЗН) 3,87 (5, 2Н) 7,21 (ад, У-8,80 Гц, 0,80 Гц, 1Н) 7,47 (а, 9У-8,40 Гц, 1Н) 7,52 (а, 9-0,80 Гц, 1Н) 7,95 (й, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,10 (а, 9-2,80 Гц, 1Н) 10,55 (5, 1Н), 12,12 (рів, 1Н).
М-(5-"(ціанометил)-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл|-б-нітро-1Н-індол-3-сульфонамід І-351
СМ с Х / й о2877
У.
Н Мо»
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 406 (М--Н)", 88 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,60 (5, ЗН) 3,70 (5, 2Н) 7,64 (а, 9У-9,78 Гц, 1Н) 8,02-8,06 (т, 1Н) 8,07-8,11 (т, 1Н) 8,42 (а, 9-1,96 Гц, 1Н) 8,50 (5, 1Н) 11,20 (5, 1Н) 12,62 (рг5, 1Н). б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід 1- 354
СМ см Їх /
В. й ох /
М сі
Е
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 413 (М--Н)", 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 3,56 (5, З Н) 3,61 (5, 2 Н) 7,23-7,27 (т, 1 Н) 7,55 (й, 9У-9,84 Гу, 1
Н) 7,59 (а, 9У-8,86 Гц, 1 Н) 8,12 (5, 1 Н) 11,13 (Бг 5, 1 Н) 12,85 (Бг5, 1 Н) б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-іл)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-355 в Х е-Ууднй й -0 0237 / й сі
Е
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 376 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 2,09 (5, З Н) 7,32 (ай, 9У-8,56, 6,60 Гц, 1 Н) 7,67 (а, 9У-8,80 Гц, 1
Н) 7,71-7,77 (т, 1 Н) 8,13 (5, 1 Н) 11,07 (Біг 5, 1 Н) 12,87 (Бг 5, 1 Н) 7-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонамід І-356
СІ о-- / - й ох /
М 07 сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 418 (М-НУ, 96 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,62 (5, З Н) 3,85 (5, З Н) 7,09 (а, У-8,80 Гц, 1 Н) 7,73 (а, У-8,80
Гц, 1 Н) 7,88 (а, У-9,29 Гц, 1 Н) 7,95 (5, 1 Н) 11,12 (ріг 5, 1 Н) 12,14 (рг 5, 1 Н) 7-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-357 сі о й ох5и /
М Е в
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 406 (М-НУ, 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,61 (5, З Н) 7,25 (І, 9-9,54 Гц, 1 Н) 7,79 (ад, У-8,80, 4,40 Гц, 1
Н) 7,91 (а, 9У-8,80 Гц, 1 Н) 8,13 (а, 9У-2,45 Гц, 1 Н) 11,13 (Бг 5, 1 Н) 12,61 (Бг 5, 1 Н) б-хлор-М-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонамід І-358
Е о-0 ни ото /
Й сі
Е
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5): 390 (М-НУ, 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,58 (5, З Н) 7,30 (І, 9У-7,34 Гц, 1 Н) 7,61 (а, 9У-8,31 Гц, 1 Н) 7,90 (Її, 9У-9,29 Гц, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 10,84 (5, 1 Н) 12,82 (Бг 5, 1 Н)
М-(4-«(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-піроло|З,2-п|хінолін-3-сульфонамід 1-360
Ме
М о
Е.
Е й ох '
М й | |)
Мах
Спосіб З нейтральної РХМС (Е57): 415 (МАН) к, 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 13,19 (5, 1Н), 10,09 (5, 1Н), 8,91 (й, У - 3,0 Гц, 1Н), 8,42 (да, У - 8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,89-7,82 (т, 2Н), 7,66 (9,9) -8,7 Гц, 1Н), 7,57 (да,9У - 8,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,22 (9, 9 -116, 7,3 Гц, 2Н), 5,16 (5, 2Н).
М-(4-"(ціанометил)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-піроло|З,2-п)хінолін-3-сульфонамід 1-361
Мо.
Е.
Е
НМ ото '
М
"
Мах
Спосіб З нейтральної РХМС (Е57): 399 (МАН) к, 96 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 13,24 (5, 1Н), 10,49 (5, 1Н), 8,91 (ай, 9 - 4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,43 (ад, 9 - 8,2, 1,7 Гу, 1Н), 8,02-7,95 (т, 2Н), 7,69 (а, У - 8,7 Гц, 1Н), 7,57 (да, - 8,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,30 (аа, 9 - 10,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,20 (да, У - 10,4, 6,7 Гц, 1Н), 3,91 (5, 2Н).
М-(4-(2-ціаноетил)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-піроло|З3,2-п|хінолін-3-сульфонамід 1І-362
Мо
Е.
Е й ох '
М
Н |)
Мах
Спосіб З нейтральної РХМС (Е57): 413 (МАН) к, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 13,22 (5, 1Н), 10,33 (5, 1Н), 8,91 (аа, 9 - 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,43 (ай, 9 - 8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,92 (а, У - 8,7 Гц, 1Н), 7,67 (й, 9У - 8,7 Гц, 1Н), 7,57 (да, 9 - 8,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,17 (дай, 9 - 17,9, 10,7, 6,6 Гц, 2Н), 2,79 (У - 7,2 Гц, 2Н), 2,76-2,71 (т, 2Н). б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(2-фторетокси)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-364
Е. дя -о-
М- Е й -0 0257
Ох
Й сі
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 406 (М--Н)", 97 95 чистота. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 4,24-4,29 (т, 1Н) 4,31-4,36 (т, 1Н) 4,60-4,65 (т, 1Н) 4,72-4,77 (т, 1Н) 7,18 (аа, 2-8,61, 1,72 Гу, 1Н) 7,51 (а, 9У-1,48 Гц, 1Н) 7,70 (а, 9У-8,86 Гу, 1н) 7,78 (аа, 3-9,84, 8,37 Гц, 1Н) 7,95 (й, У-2,95 Гц, 1Н) 10,49 (5, 1Н) 12,06 (рг5, 1Н). б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(2-метоксіетокси)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонамід 1І-365
Х о да -О-
М Р м о2877 го н 7
Спосіб 2 основної РХ-МС (Е5"): 418 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-йв) б 3,24 (5, ЗН) 3,58-3,60 (т, 2Н) 4,12-4,17 (т, 2Н) 7,17 (да, 928,31, 1,96 Гц, 1) 7,50 (а, 9-1,96 Гц, 1н) 7,68 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 7,71-7,77 (т, 1Н) 7,93 (а, 15. 9у-2,45 Гц, 1Н) 10,41 (рг5, 1Н) 12,05 (рів, 1Н). б-хлор-7-(дифторметокси)-ІМ-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід 1- 366
Е о-- / - й ох /
М сі
З
Е
Спосіб 2 основної РХ-МСО (Е5"): 440 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,55 (5, ЗН) 7,21 (І, 9-73,2 Гц, 1Н) 7,35 (й, 9у- 9,20 Гц, 1Н) 7,73 (а, 9У-8,40 Гц, 1Н) 7,90 (І, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,09 (5, 1Н) 10,81 (5, 1Н), 12,52 (рг5, 1Н). б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-іл)-7-«(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонамід І-367
-
М- Е ни охио /
М сі
Е Е
Е
Спосіб 2 основної РХ-МСО (Е5"): 426 (М--Н)", 98 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 2,09 (5, ЗН) 7,53 (а, 9У-8,40 Гц, 1Н) 7,69-8,02 (т, 1Н) 8,07 (5, 1Н) 8,16 (а, 9У-8,40 Гц, 1Н) 11,15 (рг5, 1Н) 12,25 (Бг5, 1Н). 0.5. Спосіб ЕР. Синтез М-(2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)-б-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду І- 201
Моя пня, ть щ с В но шк до
Огіно 2--к о М ЩІ ие
С її У Ї ЇЇ - Ко Основа денній, с З тм . вн пивні кВ пис Г Ї - жа 7 Ї Піоня В о бдак сут ри Ж щі х км. іпридни , С сЗчнинив вала СІ чи М дане "еще З В с трек 7
КИ давл ПО стави 2 хі-ла хна
Стадія 1: синтез 1-(бензолсульфоніл)-М-(2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)-б-хлоріндол-3- сульфонаміду І-201а
У герметично закритій склянці 1-(бензолсульфоніл)-6-хлоріндол-3-сульфонілхлорид ХІІ-19 (192 мг, 0,49 ммоль) розчиняли у піридині (4 мл) в атмосфері аргону. Додавали 2,1,3- бензоксадіазол-5-амін (135 мг, 1 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш випарювали насухо, потім залишок переносили в ОСМ. Органічну фазу промивали 1 н. НСІ ї сольовим розчином, сушили над Мд5О»5 і випарювали. Темний олійний залишок, який тверднув після відстоювання, потім розтирали в АСМ/воді (8/2), обробляли ультразвуком і фільтрували, промивали водою та сушили в умовах вакууму з одержанням 170 мг 1-(бензолсульфоніл)-М-(2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)-6-хлоріндол-З3-сульфонаміду 1І-201а.ШХУУу вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 71 95.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 487 (М-Н), 100 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 11,52 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,16-8,10 (т, 2Н), 7,98 (й, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,91 (да, -9,1, 3,2 Гц, 2Н), 7,63 (І, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,51 (т, 2Н), 7,43-7,36 (т, 2Н), 7,25 (а9, У - 9,6, 1,9 Гу, 1Н).
Стадія 2: синтез М-(2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду 1І-201
У герметично закритій пробірці 1-(бензолсульфоніл)-М-(2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)-6- хлоріндол-3-сульфонамід 1І-201а (170 мг, 0,34 ммоль) суспендували в метанолі (4 мл). Додавали
Зо воду (1 мл), потім карбонат калію (200 мг, 1,45 ммоль) і перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш випарювали насухо. Залишок розчиняли в Е(ОАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ ії водою, сушили над Мд5О5 і випарювали. Залишок очищали на силікагелі, елююючи сумішшю гептан/ЕЕЮАс (1/1). Після випарювання одержували 170 мг М-(2,1,3- бензоксадіазол-5-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду І--01 у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини.
Вихід: 88 95.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 347 (М-Н), 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,27 (5, 1Н), 11,22 (5, 1Н), 8,41 (а, У - 2,8 Гу, 1Н), 7,94 (9, 9 - 9,5 Гц, 1Н), 7,87 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,54 (а, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9) - 1,7 Гу, 1Н), 7,34 (аа, У - 9,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,29 (аа, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н).
Згідно зі способами, які є аналогічними способу Е, можна синтезувати наступні сполуки з таблиці 7.
Таблиця 7
Сульфо- . . . Умови, час сю Умови, час Умови Вихід
Спосіб 1 паб) хнле (46847 |802С2 І ений о котопротягом | основної 29 98-3 |год. п одУкт ночі Р препарат. роду РХМС імгоз| хиле о |зб7-34-0|1К 51 ОД. од КабОз,МеОН, |рсмугтептан | 28
Кк. т., 1 год. 2613-30- КСО», меон,
І--д04 ХІІ-19 4 Кк. т.,2 год. | 84 Кк. т., ПРОТЯГОМ рсм/мМеон 32 ночі о Неочи- 10 96 ЕЮАс/ ігоБ| охХиле 91940480 7С,3 дений |С82бОз,МеОН, / петролейний 8 год. К. т., 2 год. продукт етер о Неочи- 20 до ЕІЮДАс/ год. К. т., 2 год. продукт етер о Неочи- 20 до ЕІЮДАс/ год. К. т., 2 год. продукт етер о Неочи- 40 6 Ес ігов| 0охиле 01268392380 72,3 | дений 855005, МеОН, |петролейний | 32 91-1 |год. К.т.,2 год. продукт етер с2ба| о хилеа | 72115- |802с,2 щений СвабОз,МеОн, |Перекриста- | р 06-1 |год. продукт Кк. т.,2 год. лізація а ЕЄБО
Неочи- 1008112- 80 С,2 . С52бОз, Меон, 1595 продукт
Неочи- 74784- 800,2 . С52бОз, Меон, 125 95 продукт
Неочи- 100 С,2 . С52бОз, Меон, 1595 продукт
Неочи- 112279-11007С,2 . С52бОз, МЕОН 1 96
І-213 ХІІ-19 ' щений ' ' 58
Неочи- 116759-1100 С,2 . С52бОз, Меон, |/|1 95 продукт
Неочи- 1240257- 100 С,2 . С52бОз, Меон, 1595 продукт
Неочи- 100 С,2 . С52бОз, Меон, 1595 продукт
Неочи- 2993-24-|100 "С,2 . С52бОз, Меон, 1595 продукт
Неочи- 100 С,2 . С52бОз, Меон, 1595 продукт
Таблиця 7
Сульфо- . . . Умови, час сю Умови, час Умови Вихід
Неочи- 73792- 1100 70,2 - С52СО:з, МеОнН, б 96 продукт
Неочи- 63069- |100 С,2 о С52бОз, Меон, 1595 продукт
Неочи- 2613-30-| 80 "С, 1 - С52СО:з, МеОнН, 59 продукт
Неочи- 63069- | 100 "С, 1 о С52бОз, Меон, 1595 продукт
Спосіб 1
КСО», МеОнН, основної
І--23 ХІІ-20 367-34-О| к. т., 1 год. |85 Кк. т., 1 год. препарат. 23
РХМСО
Неочи- Спосіб 1 мг2а| жо 0057946 у т,4бгодощений (КСО МеОН, |основної 25 56-2 Кк. т., 16 год. препарат. продукт РХМС
Неочи- Спосіб 1 120934- Є КСО», меон, основної
І--25 ХІІ-20 03-4 К. т., 16 год. щений Кк. т., 16 год. препарат. 14 продукт РХМС
Неочи- Спосіб 1 і22в| 0 Хі-го ХА кот, лбтодощений (2005, МеОН, основної 19
К. т., 16 год. препарат. продукт РХМС
Спосіб 1 2613-30- КСО», МеОнН, основної
І--д27 ХІІ-20 4 Кк. т.,2 год. | 58 Кот. 16 год. препарат. 49
РХМСО
Спосіб 1 112279- КСО», МеОнН, основної
І-228 ХИ-20 вод Кт год. |44 кт год. препарат. 39
РХМСО
1341923- КСО», діоксан, /|0-5 925
Неочи- Спосіб 1 1341923- 50 "С, 48 о КСО», діоксан, основної 267) ХЛ 15-86. год. щений 1002с,48год. |препарат. 9 продукт РХМС 3710-42- КСО», діоксан, /|0-5 925
Неочи- Спосіб 1 114973-| 50 С, 48 о КСО», діоксан, |основної 269) Хто 22-7. год. щений |1002с,48год. | препарат. 10 продукт РХМС
Неочи- Спосіб 1 3710-42-| 50 "С, 48 о КСО», діоксан, |основної 270 ХІЛ9 7 год. щений 100 С, 48 год. препарат. 59 продукт РХМС . . 2613-30- КСО», діоксан, |Перекриста-
І-271 ХІІ-3З3 4 Кк. т., 16 год.| 36 105 "С, 6 доби лізація в АСМ 27
Таблиця 7
Сульфо- . . . Умови, час сю Умови, час Умови Вихід 112279- КСО», меон, 0-10 95 . . 123572- КСО», діоксан, |Перекриста-
І--д73 ХІІ-20 5В-7 Кк. т., 16 год.! 67 105 "С, 48 год. лізація в АСМ 34 1008112- КСО», діоксан, /|0-5 925
Неочи- Спосіб 1 358672- | 50 "С, 16 . КСО», діоксан, |основної 275 хІНМ9 65-8 |год. пеолукт 100 "С, З доби препарат. 13 роду РХМС 123572- КгСО», діоксан, |50-0 95 . . 2613-30- КСО», діоксан, |Перекриста-
І--77 ХІІ-35 4 Кк. т., 16 год.| 38 105 "С, З доби лізація в АСМ 20 57946- КСО», меон, 0-40 95
Неочи- Спосіб 1 12115904 50 "С, 16 - КСО», діоксан, основної 279| ХІло 3-6 год. щем о 01002С,Здоби | препарат. 20 роду РХМС
Неочи- Спосіб 1 20511- 150 С, 16 . КСО», діоксан, |основної 280) ХЛ 12-0. | год. щем о 01002С,Здоби | препарат. З роду РХМС 2613-30- КСО», діоксан, |Перекриста- 281) Ха 1. |Кто2 год. вв 1052С,28 год. лізацявАСМ! 0 . . 1341923- КгСО», діоксан, | Перекриста-
І--82 ХІІ-35 15-6 Кк. т., 16 год. 95 105 "С, 24 год. лізація в АСМ 25 1008112- КСО», меон, 70 | 0-10 95
КСО», діоксан,
Неочи- 112279-І1807С,2 я 59 продукт 14417234802с,4 |Неочи 0 |СеСОвкт.2 КО;
І-286 ХІ-19 ' щений вто | 65 24-5 |год. год. петролейний продукт етер 59
ЕЮАС/ЮСМ о Неочи- Кристалізація авт | 0 Хі-о2 ово 20292 |щений Кабо, ст.195 |в суміші 15 д. продукт д. ЕЮАс/ петролейний етер
Неочи- 1441723-8070,2 - С52бОз, Кк. т., З 59 продукт
Неочи- 246847-І80С,2 - С52бОз,к.т., 2 7,5 90 продукт
Таблиця 7
Сульфо- . . . Умови, час сю Умови, час Умови Вихід т Ки Аміни Х (Стадія 1) Вихід (5) (Стадія 2) очищення
Неочи- меві| ха | КЕ |8воес, м ніч|щений /|КСОз, кт. 2 год. 0СМ 17 продукт 14417234802с,2 |Неочи |СеСОвкт.2 БІО;
І--92 ХИ-20 ' щений вто | 24 24-5 |год. год. петролейний продукт етер
Неочи- 80с,2 . С52бОз, Кк. т., З Б оо продукт
Неочи- 63069- 180,2 . Б оо продукт
Неочи- 1240257-8020,2 . С52бОз, Кк. т., З Б оо продукт
Неочи- 69409- 180 С,2 . С52СОз,к.т.,1,5 | 5 95 продукт
Неочи- 852062-1807С0,2 . С52бОз, Кк. т., 4 Б оо продукт
Неочи- 394223-| 80,2 . С52бОз, Кк. т., З Б оо продукт
Неочи- 69409- 180 С,2 . С52бОз, Кк. т., 4 Б оо продукт
Неочи- 2613-30-| 807С,2 Є Б оо продукт
Неочи- 81282- 180 С, 3 . С52бОз, Кк. т., 2 20 95 продукт 732306- 8оес,16 |Меочи: 0 |Себов,кт.2 БІД;
І-302 ХІ-19 ' щений вто | 35 31-9 |год. год. петролейний продукт етер
К»СОз 114973-| , ; ' 30-50 95 702с, 20 Видалення основної
І-307 ХІІ-20 х-14 ' захисної групи год. протягом стадії 1 препарат.
Р РХМС
Б 6-20 95 о Неочи- КСО», 70 С, зов! хиле |1959061807С,15 урений діоксан'/вода24 0УМ/ 000) ч4 13-1 |год. продукт го петролейний роду д. етер
Видалення 120 7С,2 . Б оо
І-3936 ХІІ-20 Х-21 ' захисної групи 23 звоохюю | хи протягом стадії 1 гОон/рсМ в 1341923- ТВАРЕ, ТНЕ, 35 "С. 5 925 л363) хи5 кт 18 дію | 6 діб меон/осм б-хлор-М-(5-хлор-З3-фторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-202 сі м
М
Ого що сі М
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 360 (М.-Н)», 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 12,25 (5, 1Н), 11,07 (5, 1Н), 8,08 (а, У - 3,5 Гц, 2Н), 7,95 (й, 9 - 10,1 Гц, 1Н), 7,687 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,23 (т, 1Н) б-хлор-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-203
Е
М хо рогу го " а
Спосіб 1 основної РХМС (Е5:): 361,2 (М.Н), 100 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50о-ав) 6 11,29 (5, 1Н), 7,78 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,57 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,37 (а, 21,9 Гу, 1Н), 7,14-7,00 (т, 2Н), 6,94 (4, У - 11,1, 8,1 Гц, 1Н). б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-204 сі Е о еЕ і. со
М сі
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 375,2 (М-НУ, 100 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 12,13 (5, 1Н), 10,46 (5, 1Н), 8,04 (а, У - 2,68 Гц, 1Н), 7,78 (й, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,59-7,47 (т, 2Н), 7,34 (ад, У - 10,4, 7,0 Гц, 1Н), 7,23 (да, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н). б-хлор-М-(2,3-дифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-205
В
Н
Сн, 0257
Фі
М СІ
Н
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 349,2 (М--Н)», 97 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 612,08 (5, 1Н), 10,24 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,72 (9,9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,21 (94,9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,01-7,17 (т, ЗН). б-хлор-М-(4-(ціанометил)-2-фторфенілі|-1Н-індол-3-сульфонамід І-206
СІ
М
Со о-5-0
М ве
СМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 364,1 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 612,04 (5, 1Н), 10,04 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,73 (9, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 57,52 (5, 1Н), 7,32 (5,1Н), 7,19(а,9 2-86 Гц, 1Н), 7,07 (а, У 2 7,0 Гц, 2Н), 3,95 (5, 2Н). б-хлор-М-І(4-(1-ціаноетил)-2-фторфенілі|-1Н-індол-3-сульфонамід І-207
СІ
МН ря о-8-0 ни 95
СМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 378,2 (М--Н) У, 94 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 610,12 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,70-7,71 (т, 2Н), 7,34-7,36 (т, 1Н), 7,09-7,25 (т, ЗН), 4,23(4,9 7,2 Гц, 1Н), 1,48 (а, - 7,2 Гц, ЗН). б-хлор-М-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифеніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід 1І-208 сі
МН й о-5:50
НА Е
- о
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 389,2 (М--Н)»У, 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50-ав) 5 12,03 (5, 1Н), 9,63 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,80 (а, У - 8,6 Гц, 1), 7,50 (а, 9 - 1,9 Гу, 1Н), 7,34-7,16 (т, 2Н), 7,03 (й, У - 6,9 Гц, 1Н), 3,39 (5, ЗН). б-хлор-М-(4-ціано-3-метилфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-209 сі М
ТУ
-0 073 ни бе
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 346 (М--Н)", 95 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5о-ав) 6: 12,16 (5, 1Н), 10,87 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,82 (а, У - 8,5 Гу, 1Н), 7,68-7,41 (т, 2Н), 7,24 (да, 9 - 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,10 (а,9 -21 Гц, 1Нн), 7,06 (да, У - 8,5,2,2
Гц, 1Н), 2,33 (5, ЗН). б-хлор-М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-210 по
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 349 (М--Н)", 96 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) б: 12,08 (5, 1Н), 10,25 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,77 (а, У - 8,5 Гу, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,35-7,32 (т, 1Н), 7,23-7,18 (т, ЗН), 4,17 (5, 1Н). б-хлор-М-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонамід 1-211
СІ М
ІФ; -550 о М Мат Е
МИ
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 376,4 (М--Н)", 84 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6: 12,17 (5, 1Н), 11,62 (5, 1Н), 8,49 (а, У - 2,6 Гц, 1Н), 8,20 (0,9 - 2,8 Гц, 1Н), 7,98 (да, У - 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,88 (й, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,51 (а, у - 1,9 Гу, 1Н), 7,24 (ад, 9 -8,7,2,0 Гц, 1Н), 7,22 (а, У - 8,9 Гц, 1Н).
М-(4-бром-2-фторфеніл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід І-212 сі н о о2879
НИ
Вг
Е
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 405 (М--Н)", 95 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6: 12,05 (5, 1Н), 10,08 (5, 1Н), 7,89 (а, 9У - 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (а,9 - 8,6 Гц, 1), 7,51 (а, 9 -1,9 Гу, 1Н), 7,41 (аа, 9 - 10,0, 2,2 Гу, 1Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 7,231, - 8,5
Гц, 1Н), 7,19 (аа, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н).
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід І-213 в-во Ж ся
ВЕ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 402,9 (М--Н) У, 97 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6: 12,12 (5, 1Н), 10,45 (5, 1Н), 8,04 (а, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 7,78 (а,9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,59 (ад, у - 9,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,52 (а, у - 1,9 Гц, 1Н), 7,30 (ад, 9 - 9,9, 6,68 Гц, 1Н), 7,22 (ад, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н).
Зо б-хлор-М-(4-хлор-2-фтор-5-метилфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід 1І-214 сі М
С
ОК
0-3
НМ сі
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 472,9 (М--Н) У, 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) 6: 12,03 (5, 1Н), 10,00 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,73 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 7,261, 9 - 9,4 Гц, 2Н), 7,19 (ад, У - 8,6, 1,9 Гу, 1Н), 3,29 (5, ЗН). б-хлор-М-(2-фтор-4-(пентафтор-лямбда-6--сульфаніл)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-215 сі н
ТУ
-о Б 0-3 05 Е
ВЕ
Є
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5'): 448,9 (М-Н), 96 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,16 (5, 1Н), 10,72 (5, 1Н), 8,08 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9 - 8,6 Гу, 1Н), 7,80 (аа, У - 2,5, 15 Гц, 1Н), 7,64 (да, 9 - 9,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (т, 1Н), 7,52 (й, 9 -1,7 Гц, 1Н), 7,22 (да, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н).
М-(2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)-б-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід І-216 сі н -0 о-3 І І
НМ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 348,9 (М--Н)»У, 95 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6: 12,17 (9, у - 3,2 Гц, 1Н), 11,28 (5, 1Н), 8,17 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,8 (а,Уу - 8,6 Гц, 1Н), 7,59 (а, у - 9,0 Гц, 1Н), 7,49 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,45 (449,9 -9,0, 7,2 Гц, 1Н), 7,24(а,94-7,2 Гц, 1Н), 7,20 (ад, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н). б-хлор-М-(4-(пентафтор-лямбдаб-сульфаніл)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонамід 1-217 сі М
ІФ; -0 0-3 нн Е
З-Е є
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5): 431 (М-НУ, 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) 6: 12,15 (5, 1Н), 10,90 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,82 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,77-7,62 (т, 2Н), 7,51 (а, у - 1,9 Гц, 1Н), 7,29-7,16 (т, ЗН).
М-(4-бромфеніл)-6б-хлор-1 Н-індол-3-сульфонамід І-218
Зо сі М
ІФ, 05870
НМ
Вг
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5'): 484,9 (М-Н), 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,06 (5, 1Н), 10,35 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,79 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,49 (а, 9 -1,9 Гц, 1Н), 7,37-7,30 (т, 2Н), 7,21 (аа, У - 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,06-6,98 (т, 2Н).
М-(4-ацетил-2-фторфеніл)-6б-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід І-219
СІ М
Су о«529
Ху
Е о
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5): 365 (М-НУ, 99 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 6 12,12 (5, 1Н), 10,58 (5, 1Н), 8,06 (й, У - 2,2 Гц, 1Н), 7,84 (9,9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,66 (да, 9 - 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,60 (аа, У - 11,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,55-7,48 (т, 2Н), 7,22 (да,
У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 2,46 (5, ЗН).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(циклопропілметоксі)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-220
Е
М-- я Н -у й 0237 го.
М 9777
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5-): 403 (М-АМНа)", 96 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 0: 11,81 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 10,68 (5, 1Н), 7,91 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,71 (аа, 9 - 10,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 (й, - 8,8 Гу, 1Н), 7,61-7,46 (т, 2Н), 6,90 (а, 9 - 2,2 Гц, 1Н), 6,83 (аа, У - 8,68, 2,2 Гц, 1Н), 3,80 (а, У - 6,9 Гу, 2Н), 1,32-1,14 (т, 1Н), 0,68-0,51 (т, 2Н), 0,37-0,15 (т, 2Н).
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонамід 1І-221
Е сі Н
М
Е о-879 ві
М о
Н
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 373 (М--Н)", 97 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6: 11,79 (5, 1Н), 10,35 (5, 1Н), 7,86 (й, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,64 (й, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 7,50 (да, -9,9, 6,9 Гц, 1), 7,32 (да, У - 10,5, 6,9 Гц, 1Н), 6,93 (4,9 - 2,2 Гу, 1Н), 6,82 (аа, 9 - 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(тетрагідрофуран-2-ілметоксі)-1 Н-індол-3-сульфонамід 1І-222
Е
Ма
Ше Н шо; о-879 "о
М
Н а, о
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 316 (М--Н)", 97 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 11,83 (5, 1Н), 10,68 (5, 1Н), 7,92 (9, 9У - 3,0 Гц, 1Н), 7,71 (аа, у -10,7,1,7 Гц, 1Н), 7,68 (й, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 7,60-7,46 (т, 2Н), 6,94 (й, У - 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (аа, 9 - 8,68, 2,3 Гц, 1Н), 4,14 (да, У - 6,7, 4,2 Гц, 1Н), 3,92 (да, У - 10,1, 51 Гц, 2Н), 3,78 (дї,9 - 68,2, 6,7
Гц, 1Н), 3,66 (4,9 - 7,7, 6,2 Гц, 1Н), 1,99 (дааа, 9 - 12,2, 8,5, 7,2, 5,3 Гц, 1Н), 1,92-1,74 (т, 2Н), 1,67 (аа, 9 - 12,0, 8,6, 6,9 Гц, 1Н). б-хлор-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонамід 1І-223
Е
Е. іх | г дж" лох
В Мо
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 362,2 (МАН), 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,83 (5, 1Н), 10,27 (5, 1Н), 8,19-7,98 (т, 2Н), 7,47 (т, У - 10,0
Гц, 1Н), 7,37 (т, У - 9,2 Гц, 2Н). б-хлор-М-(4-хлор-2-фторфеніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід 1І-224 сі ни
М,о 287 07 лох
Й Мо
Спосіб 1 основної РХМС (Е5:): 360,2 (М.-Н)», 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 12,80 (5, 1Н), 10,17 (5, 1Н), 8,12 (9, У - 8,3 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,34 (т, у - 8,68 Гц, 2Н), 7,281, -8,6 Гц, 1Н), 7,18 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н). б-хлор-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонамід 1-225
Е
Е о.
Х
Е. о о лох
Ме
Н
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 406,2 (МАН), 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 56 12,78 (5, 1Н), 10,15 (5, 1Н), 8,10 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н),
7,43(а,9 9,1 Гу, 1Н), 7,34 (т, у - 7,3, 4,5 Гц, 2Н). б-хлор-М-(7-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-3-сульфонамід І-226 ее ж Ай
М Мої
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"-): 384,2 (М.Н), 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 12,78 (5, 1Н), 10,79 (5, 1Н), 8,22-8,12 (т, 2Н), 7,51-7,39 (т, 2Н), 7,29 (а, - 8,3 Гц, 1Н). б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід І-227
СІ
Е
Е нм
М ,о 287 07 лох й ха
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 376,2 (М-Н), 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,87 (5, 1Н), 10,52 (5, 1Н), 8,26-8,12 (т, 2Н), 7,55 (да, У - 99, 6,8 ГЦ, 1), 7,37 (ай, У - 9,5, 7,0 Гц, 2Н).
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6б-хлор-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонамід 1І-228
Вг
Е
Е нм
Мо 2-57 07 лох
Й М СІ
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 420 (М-Н), 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,87 (5, 1Н), 10,52 (5, 1Н), 8,25-8,15 (т, 2Н), 7,63 (ай, у - 9,7, 6,4 Гц, 1Нн), 7,38 (а, 9 - 8,3 Гу, 1Н), 7,34 (да, - 9,7, 6,8 Гц, 1Н). б-хлор-М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-сульфонамід І-266
Е
- о
Е
Е нм
ХМ 2,о 2-57 07 мох
Й М с
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 410 (М.-Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) 5 12,85 (5, 1Н), 10,38 (5, 1Н), 8,15 (а, 1Н), 8,13 (ад, 9-84 Гц, 1Н), 7,38-7,34 (0, 1Н), 7,34-7,27 (т, 2Н), 7,08, 9 - 72,9 Гц, 1Н). б-хлор-М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-267
Е
- о
Е
Е
НМ
Хо о7
Фі
Й сі
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 407 (М-Н), 97 95 чистота. б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід І-268
Е
Е нм
ХМ 20 025
Мох
М М че й
Спосіб 1 основної РХМС (Е5-): 358 (М.-Н)», 98 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,80 (5, 1Н), 10,19 (5, 1Н), 8,18-8,07 (т, 2Н), 7,36 (а, У - 8,3
Гу, 1Нн), 7,06 (ааа, У - 11,0, 6,7, 2,2 Гц, 2Н), 2,12 (5,9 - 1,9 Гц, ЗН). б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-«трифторметил)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-269
Е
Е
Е
Е
Е ни
М 2о 025 фі
Й сі
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 409 (М-Н), 100 95 чистота. б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-270
Е
Е
НМ
М о мох
Й сі
Спосіб 1 основної РХМС (Е5-): 357 (М--Н)»", 99 95 чистота
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-5Н-/1,3|діоксоло|4,5-Ціндол-7-сульфонамід 1І-271 сі
Е
Е нм
ХМ ро 2 о о / »
М о н
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 385 (М-Н), 99 95 чистота.
ІН 'ЯМР (400 МГц, ОМ50-адв) б 11,81 (5, 1Н), 10,37 (5, 1Н), 7,81 (а, - 3,1 Гу, 1Н), 7,54 (ай, У - 10,0, 6,9 Гц, 1Н), 7,33 (аа, У - 10,6, 7,0 Гу, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 6,00 (5, 2Н).
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6б-метокси-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід 1І-272
Ве
Е
Е: нм
ХМ р,о 5-37 07 мох
М Мо
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 418 (М.-Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,45 (5, 1Н), 10,43 (5, 1Н), 8,04 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,88 (й, у - 3,0 Гц, 1Н), 7,62 (аа, 9 - 9,7, 6,4 Гц, 1Н), 7,32 (да, У - 9,9, 6,9 Гц, 1Н), 6,73 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 3,87 (5, ЗН). б-хлор-М-(2-фтор-4-«трифторметокси)феніл|-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід І-273
Е Е в о нм
М о,о 2-57 07 мох
Й М с
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 410 (М.-Н)", 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,83 (5, 1Н), 10,23 (5, 1Н), 8,08 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 8,06 (й, 9 - 8,4 Гу, 1Н), 7,391, - 8,9 Гц, 1Н), 7,32 (аа, У - 8,1, 2,6 Гц, 2Н), 7,21-7,13 (т, 1Н).
М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-6б-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонамід І-274 і их
Мо 5-37 07 лох й 07
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 343 (М-Н), 96 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 11,76 (5, У - 3,0 Гц, 1Н), 10,17 (5, 1Н), 7,78 (4,9 -2,8 Гц, 1Н), 7,64(а,ю-88ГцЦ,1Н), 7,34 (1,9 - 8,3 Гц, 1Н), 7,26-7,13 (т, 2Н), 6,93 (4,9 2,2 Гу, 1Н), 6,81 (да, у) 8,8,2,2 ГЦ, 1Н), 4,18 (5, 1Н), 3,77 (5, ЗН).
М-(5-бром-6б-хлорпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонамід І-275
Вг - СІ 5 й ню
ХМ ро 2457 07 лох
Й сі
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 418 (М-Н), 96 95 чистота б-хлор-М-(2-фтор-4-«трифторметокси)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-276
Е Е в о нм
Мо 2-57 07 мох
Й сі
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 407 (М-Н), 96 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,08 (5, 1Н), 10,15 (5, 1Н), 7,92 (а, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,67 (й, у - 8,6 Гц, 1Н), 7,52 (4,9 1,9 Гу, 1Н), 7,391, 8,9 Гу, 1Н), 7,29 (аа, У - 10,6, 2,7 Гу, 1Н), 7,16 (ада, 9 - 11,4, 8,9,2,2 Гц, 2Н).
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-ціано-1 Н-індол-3-сульфонамід І-277
СІ
Е
Е ни
Мо 4-37 о
Фі
В СМ
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 366 (М-Н), 100 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,56 (5, 1Н), 10,54 (5, 1Н), 8,26 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 8,00 (9, 9 - 1,3 Гц, 1Н), 7,94 (й, 9 - 8,4 Гу, 1Н), 7,63-7,47 (т, 2Н), 7,36 (аа, У - 10,3, 6,9 Гц, 1Н). б6-бром-М-(4-хлор-2-фторфеніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонамід І-278
СІ ни
Мо
Р: 07 лох
Й МУ ве
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 402 (М-Н), 97 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,85 (5, 1Н), 10,20 (5, 1Н), 8,04 (й, 9 - 8,3 Гц, 2Н), 7,48 (9, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 7,35 (да, У - 10,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,29, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 7,19 (ада, У - 8,6, 2,3, 1,0 Гц, 1Н). б-хлор-М-(3-фтор-5-метилпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід 1І-279 нм
Мо 2-37 97
Ох
М сі й
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 338 (М-Н), 99 95 чистота. б-хлор-М-(5-йодпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-280
І а ню
ХМ ,о 2457 07 лох
М сі й
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 432 (М-Н), 91 95 чистота.
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-метокси-1 Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонамід 1І-281 сі
Е
Е: нм
М ,о 5-57 07 мох
М зо й
Спосіб 1 основної РХМС (Е5-): 374 (М.-Н)», 100 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 12,45 (5,9 - 2,9 Гц, 1Н), 10,42 (5, 1Н), 8,04 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,688 (а, 9У - 2,9 Гц, 1Н), 7,54 (аа, У - 9,9, 6,68 Гц, 1Н), 7,36 (аа, У - 10,4,6,9 Гу, 1Н), 6,73 (а, У - 8,6
Гу, 1Н), 3,88 (5, ЗН). б-ціано-М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-282
Е
- о
Е
Е ни
М ,о 5-57 07
Фі
М СМ
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 398 (М-Н), 100 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 12,54 (5, 1Н), 10,40 (5, 1Н), 8,22 (й, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,00 (да, У - 14, 0,7 Гц, 1Н), 7,88 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 7,55 (аа, У - 8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,38-7,25 (т, 2Н), 7,16 (в, 1Нн).
М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-б-метокси-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-сульфонамід І-283 і нм
Мо 5-57 07 ох
М Мо
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 346 (М.-Н)», 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 12,4 ( 5, 1Н), 10,21 (5, 1Н), 8,00 (а, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,351а,9 8,0 Гц, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 6,70 (9,9 - 8,6 Гц, 1Н) 4,20 (5, 1Н), 3,67 (5, ЗН). б-хлор-М-(6-фтор-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3- сульфонамід 1І-284 о у»
Е ним
М р,о 2-57 о7 ох
Й М с
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 380 (М-Н), 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,83 (5, 1Н), 10,48 (5, 1Н), 8,15 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 8,11 (й, у - 2,4 Гц, 1Нн), 7,68 (а, -6,9 Гу, 1Н), 7,47 (а, 9 - 9,5 Гу, 1Н), 7,37 (й, У - 8,3 Гу, 1Н), 5,30 (5, 2Н).
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонамід І-285
Зо
Е
Вг Н ". о
Е 0237 сов
Н з
Спосіб З нейтральної РХМС (Е57): 417 (МАН) к, 98 95 чистота
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 0: 11,79 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 10,37 (5, 1Н), 7,87 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 765:(а,9-8,8 Гц, 1Н), 7,58 (да, У - 9,7, 6,4 Гц, 1Н), 7,29 (да, У -10,0,6,8 Гц, 1Н), 6,93(4,9-22
Гц, 1Н), 6,82 (449, У - 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН). б-хлор-М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-286 о
Мих Н "
Е 02329 --х
М сі
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 380,7 (М--Н)», 97 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,19 (5, 1Н), 10,27 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,90 (а, 9 - 8,6 Гу, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,38-7,33 (т, 2Н), 7,23 (ай, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,65 (5, ЗН).
М-(2-фтор-4-«трифторметил)феніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонамід І-287
Е
ЕЗС Н
". о 0257 2
М
Н 7
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 389 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6: 11,79 (5, 1Н), 10,48 (5, 1Н), 7,86 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,67 (а,9 - 8,68 Гу, 1), 7,62-7,50 (т, 2Н), 7,47-7,37 (т, 1Н), 6,92 (а,9 - 2,2 Гц, 1Н), 6,81 (аа, 9 - 8,8, 2,3 Гу, 1Н), 3,75 (5, ЗН).
М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-6б-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонамід І-288
У о
МС. Н
М
Е 02879 - в ася
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 376 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 0: 11,86 (а, У - 3,0 Гу, 1Н), 10,11 (5, 1Н), 8,05 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,7155(а,9у 8,6 Гц, 1н), 7,35:(а,9 -6,0 Гц, 1Н), 7,32 (а, У - 11,2 Гу, 1н), 6,93 (а, У - 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (ай, у) - 8,8, 2,3 Гу, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,68 (5, ЗН).
Зо б6-бром-М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-290
М ах шо ТМ о
Ео257 ех
М Вг
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 404 (М.-Н)", 98 95 чистота.
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонамід 1-291
Е
Мо Н в о
Е 0-57 ох
М й-
Н о
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5-): 381 (М-АМНа)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 0: 11,93 (Бг 5, 1Н), 11,11 (5, 1Н), 8,12(а4,9 -3,0 Гц, 1Н), 7,83 (да, 9У-10,3,6,0 Гц, 1Н), 7,73 (а,9 - 8,7 Гц, 1Н), 7,43 (да, У - 11,1,6,4 Гу, 1Н), 6,95 (а, 9У - 2,3 Гц, 1Н), 6,86 (аа, 9 - 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 3,77 (5, ЗН). б-хлор-М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід 1І-292 о
МЕ.
Н
Ку
Е 02829
Фі
М Мис
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 381 (М.Н), 95,0 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6: 12,90 (5, 1Н), 10,36 (5, 1Н), 8,40 (й, 9 - 2,3 Гц, 1Н), 8,34 (й, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,45-7,34 (т, ЗН), 3,63 (5, ЗН).
М-(4-бром-2-фторфеніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонамід І-293
Е оч
М ог872 ох
М о7
Н
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 399 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 11,72 (5, 1Н), 9,97 (5,1), 7,71 (д,9 2,1 Гу, 1Н), 7,61 (а, 9 - 8,68 Гц, 1Н), 7,40 (аа, У - 10,0, 21 Гу, 1Н), 7,32-7,16 (т, 2Н), 6,92 (0, У - 2,3 Гу, 1Н), 6,79 (ай, У - 8,68, 2,3 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)-1Н-індол-3-сульфонамід 1І-294
Е
МС. Н
М
2520 -
М О7СЕз
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5-): 414 (М.Н), 99 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 11,99 (й, у - 2,9 Гц, 1Н), 10,71 (5, 1Н), 7,98 (й, у - 2,9 Гц, 1Н), 7,715а,9 8,68 Гу, 1Н), 7,71 (ад, ) - 10,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,61-7,49 (т, 2Н), 7,07 (4,9 - 2,3 Гц, 1Н), 6,95 (ад, -8,8,2,3 Гц, 1Н), 4,75 (4, У - 8,9 Гц, 2Н). б-хлор-М-(2-фтор-4-(пентафтор-лямбда-6--сульфаніл)феніл|-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3- сульфонамід 1І-295
ЕЕ г-8
Р Очі о ро о
М зе
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 452 (М--Н)", 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,90 (5, 1Н), 10,80 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,22(а4,9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,82 (449, У - 10,9, 2,6 Гу, 1Н), 7,64 (да, 9 - 9,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,61-7,56 (т, 1Н), 7,36 (а, 9 - 8,3
Гц, 1ТН). б-хлор-М-(2-фтор-4-«трифторметил)феніл|-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід 1І-296 нах: й о вро ві
ММ сої
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 394 (М--Н)", 95 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,87 (5, 1Н), 10,64 (5, 1Н), 8,20 (а, ) - 8,4 Гц, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,64-7,52 (т, 2Н), 7,50-7,42 (т, 1Н), 7,35 (0, У - 8,3 Гц, 1Н). б-хлор-М-ІЗ-фтор-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонамід І-297 я чу о рог57 що
М
Н сі
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 394 (М.-Н)", 89 95 чистота б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-298
Е о Н / нах «20 во-К о
М
Н СІ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 373 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,00 (5, 1Н), 9,80 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,69 (а, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 7,51 (9,9 - 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (да, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,00 (дач, о - 11,6, 10,3, 7,7 Гц, 2Н), 3,74 (5,
ЗН). б-хлор-М-(2-фтор-4-«трифторметил)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонамід І-299
ЕзС Н ", о во со
М
Н СІ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 393 (М--Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 12,13 (й, У - 2,9 Гц, 1Н), 10,57 (5, 1Н), 8,04 (9, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 7,80 (а, - 8,6 Гц, 1Н), 7,64-7,54 (т, 2Н), 7,52 (й, 9) - 1,9 Гу, 1н), 7,46 (да, у 855, 2,1 Гу, 1Н), 7,21 (да, ) - 8,6, 1,9 Гу, 1Н).
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)-1Н-індол-3-сульфонамід І-300
Е сі Н
М
Е ОО 028720 2-5
М Осез
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"7): 441 (М.Н), 97 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6: 11,95 (й, У - 3,1 Гц, 1Н), 10,40 (5, 1Н), 7,92 (а, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,70ц(а,9-8,8 Гц, 1Н), 7,50 (аа, - 9,9, 6,8 Гу, 1Н), 7,32 (да, ) - 10,5,6,9 Гц, 1Н), 7,07 (а, у) - 2,3
Гц, 1Н), 6,94 (ай, У - 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 4,76 (ад, У - 8,9 Гц, 2Н). б-хлор-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-7-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-301 о не бч
М
02879 «а
Й сі
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 364 (М.-Н)", 94,0 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6: 12,04 (5, 1Н), 11,55 (5, 1Н), 10,18 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,68 (а,
У 8,6 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (т, 1Н), 7,16 (ад, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 6,98 (аа, У - 8,3, 7,8 Гц, 1Н), 6,687 (д4,9У -8,4,1,1 Гу, 1), 6,79 (да, 7,7,1,1 Гу, 1Н). б-хлор-М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-302
Е
Е-ї о2879
СО
М сі н
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 344 (М.Н), 97,8 95 чистота
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6: 12,08 (5, 1Н), 10,78 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,89 - 7,80 (т, 1Н), 7,79 (а, У - 8,6 Гу, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,21 (ад, у - 8,6, 1,9 Гу, 1Н).
Зо б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-«трифторметил)феніл|-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід І-303
Е
ЕЗС Н
"го ро-57 ох
М лу дома
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 410 (М-Н), 97 95 чистота. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 12,94 (5, 1Н), 11,04 (5, 1Н), 8,40 (й, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 8,28 (й, - 853 Гц, 1Н), 7,71-7,60 (т, 1Н), 7,48 (аа, У - 12,1,6,3 Гц, 1Н), 7,40 (а, У - 8,3 Гц, 1Н). б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід І-307
Е с- М н шк ТМ о во со
М -
Н Ма
Спосіб 1 основної РХМС (Е5:): 379 (М.-Н)», 100 95 чистота. б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-йодфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-308
Е
М
Е ое82о о
М
Н СІ
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 469 (М--Н)", 95 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6: 12,13 (й, У - 3,0 Гц, 1Н), 10,45 (5, 1Н), 8,04 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,719(а,ю-86 Гц, 1н), 7,63 (аа, ) - 9,4, 5,7 Гу, 1Н), 7,52 (й, 7 - 1,68 Гу, 1Н), 7,23 (да, У - 8,6,1,9
Гц, 1Н), 7,20 (да, )У - 9,1, 6,5 Гц, 1Н). б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід І- 336 т-щ- с М н шк ТМ о во ві
М ло
Н МС
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 389 (М-Н), 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,87 (5, 1Н), 11,17 (5, 1Н), 8,29 (ад, У - 18,4, 5,6 Гц, 2Н), 7,98 (а,9 -9,0 Гц, 1Н), 7,39 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,63 (5, ЗН).
М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-6-(дифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- сульфонамід 1І-363
Е о к- ках о
Е о-82
ММ
Е
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 424 (М-НУ, 95 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12,97 (5, 1Н), 10,44 (5, 1Н), 8,43-8,18 (т, 2Н), 7,59(4,9- 82
Гу, 1Н), 7,43-6,85 (т, 4Н) 0.6. Спосіб с: синтез М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(піридин-3-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду
І-2-29 но вон ре
М я сю -М
Б. че Е мой У-оМ 0 САД: 16582-25-7 но -сМ
Ов в РаСЬОро КСО» Ов, 0 р ярий г ТИ з
Ве ХК, Двзксан, вода пря рня є 223
Суміш 6-бром-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду 1І-114 (70 мг, 0,18 ммоль),
З-піридилборонової кислоти (0,22 ммоль) та карбонату калію (76 мг, 0,55 ммоль) розчиняли в сумішші діоксан : вода (2,5:1, 5,8 мл) і продували аргоном через діафрагму. Потім додавали
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|ідихлорпаладій (7 мг) і реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону за 95 "С протягом 16 годин. Суміш розводили водним розчином хлориду амонію та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над М9505 і концентрували шляхом роторного випарювання. Неочищену суміш очищали колонковою хроматографією, елююючи 1 96 метанолом у дихлорметані. Це давало 70 мг М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(піридин-3-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду 1-229 у вигляді бежевої твердої речовини.
Вихід: 39 95.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 393,1 (М--Н)", 99 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ5О-дв) 612,24 (5, 1Н), 10,83 (5, 1Н), 8,86-8,93 (т, 1Н), 8,55 (9, У - 4,5 Гц, 1Н), 8,154, - 3,0 Гц, 1Н), 8,07 (а, 9 - 7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,95 (й, - 8,4 Гц, 1Н), 7,74-7,76 (т, 1Н), 7,73 (да, - 10,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,594, 9 - 8,2 Гу, 1Н), 7,53-7,57 (т, 2Н), 7,48 (аа, у - 7,9, 4,68 Гц, 1Н).
Згідно способу С були синтезовані наступні сполуки.
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(тіофен-3-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-230 з З-тієнілборонової кислоти, СА5 6165-69-1, очищений 20 95 етилацетатом у циклогексані. 5
А Ч
Й о-870
Мн
С
Мо
Вихід: 69 Об.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 396,0 (М--Н)»У, 95 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 612,07-12,15 (т, 1Н), 10,77 (5, 1Н), 8,08 (й, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,81- 7,87 (т, 2Н), 7,69-7,74 (т, 2Н), 7,61-7,64 (т, 1Н), 7,53-7,61 (т, 4Н).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(піридин-4-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-231 з 4-піридилборонової кислоти, СА5 1692-15-5.
М щи н
Й
02879
МН пр:
Мо
Вихід: 25 Фо.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 393,1 (М--Н)», 99 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 612,28 (9, У - 2,4 Гц, 1Н), 10,82 (5, 1Н), 8,62 (а, 9 - 5,5 Гц, 2Н), 8,17 (94,9 2-31 Гу, 1Н), 7,96 (а, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,83-7,85 (т, 1Н), 7,70-7,74 (т, ЗН), 7,53-7,65 (т,
ЗН).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-2-232 З (4- метоксифеніл)боронової кислоти, СА5 5720-07-0, очищений 25 95 етилацетатом у циклогексані. нзсо
Од
М о-879
МН п
Мо
Вихід: 24 905.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 420,1 (М--Н)», 97 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 612,06-12,13 (т, 2Н), 10,79 (5, 2Н), 8,08 (а, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 7,87 (а, 9 - 8,4 Гу, 1Н), 7,72 (0, У 101 Гц, 1), 7,52-7,64 (т, 5Н), 7,45 (аа, У - 8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,02 (а,
У 8,68 Гу, 2Н), 3,79 (в, ЗН).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-феніл-1 Н-індол-3-сульфонамід І-233 з фенілборонової кислоти,
САБ5 98-80-6, очищений 33 95 етилацетатом у циклогексані.
С од
М о-879
МН п
Ме
Вихід: 57 905.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 390,1 (М.--Н)», 95 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 612,13-12,19 (т, 1Н), 10,79 (5, 1Н), 8,12 (0,9. - 3,0 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,72 (да, У - 10,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,64-7,69 (т, ЗН), 7,53-7,62 (т, 2Н), 7,50 (дай, у - 8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,43-7,48 (т, 2Н), 7,32-7,37 (т, 1Н).
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-1Н-індол-З3-сульфонамід 1!-234 з (3,5-диметилізоксазол-4-іл/боронової кислоти, САЗ 16114-47-9, очищений 66 95 етилацетатом у петролейному етері.
Ме о в у, що о м че
Вихід: 34 Об.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 411,2 (М--Н)», 98 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 612,15 (5, 1Н), 10,82 (5, 1Н), 8,14 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,91 (а, у - 8,3 Гу, 1н), 7,73 (а, 10,8 Гу, 1), 7,614, -8,2 Гу, 1Н), 7,56 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,19 (да, ) - 8,3, 1,3 Гу, 1Н), 2,21 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН)
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонамід І-235 з 2-тієнілборонової кислоти, СА5 6165-68-0, очищений 50 95 етилацетатом у петролейному етері. 7 Н
З М
Й
-0 0-5
МН
0.
Мо
Вихід: 94 9.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 398,1 (М--Н)", 96 95 чистота.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) 612,12 (9, у - 2,4 Гу, 1Н), 10,82 (5, 1Н), 8,11 (9,9 - 3,0 Гц, 1Н), 7,85:(а9,9 - 8,4 Гу, 1Н), 7,73 (ад, ) - 10,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (а, У - 1,0 Гц, 1Н), 7,46-7,61 (т, 5Н), 7т.12(даа,9 5,1, 3,7 Гц, 1Н).
М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(тіофен-3-іл)-1 Н-індол-3-сульфонамід І-236 З 3- тієнілборонової кислоти, САЗ 6165-69-1, очищений 33 95 етилацетатом у петролейному етері. 5 Ч / 02870
МН
Е.
Е
СІ
Вихід: 76 Фо.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 425,1 (М--Н)», 100 95 чистота.
ІН ЯМР (600 МГц, ОМ50О-дв) 612,06 (5, 1Н), 10,44 (5, 1Н), 8,01 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,83 (да, у - 2,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,79 (а, У - 8,4 Гу, 1Н), 7,70-7,73 (т, 1Н), 7,63 (ад, у - 5,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,53-7,58 (т, 2Н), 7,51 (да, У - 9,9, 6,9 Гц, 1Н), 7,35 (аа, у - 10,5, 7,0 Гу, 1Н). 0.7. Синтез М-(4-ціанофеніл)-6-(метилсульфініл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду 1І-237 ре ОМ ЕН, ек з. Сл, Рава ;. МеЗМа, о мов МА й ну го Кеантфос, ВМАЄ со у АЩЯ
ВТ Стдяї 1 Стадія 7 в ще вазта 237
Стадія 1: синтез М-(4-ціанофеніл)-6-(метилтіо)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-237а
До розчину 6б-бром-М-(4-ціанофеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-134 (0,05 г, 0,13 ммоль) у
М,М-диметилацетаміді (2 мл) додавали ксантфос (0,016 г, 0,03 ммоль) і метантіолят натрію (0,012 г, 0,16 ммоль) і реакційну суміш знову продували аргоном протягом 5 хвилин. Додавали
Рагх(ара)з (0,02 г, 0,03 ммоль) і реакційну суміш знову продували аргоном протягом 5 хвилин.
Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі за 180 "С протягом 30 хвилин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили насиченим
МН:СІ (50 мл) і насиченим МанНсо»з (50 мл) і екстрагували з ЕІЮАс (20 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним Ма»5бОх4 і концентрували у вакуумі. Отриманий неочищений продукт оочищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 2 96 МеоН у ОСМ) з одержанням 0,04 г М-(4- ціанофеніл)-6-(метилтіо)-1 Н-індол-3-сульфонаміду 1-237а у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 88 95.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 341,95 (М-Н), 97 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 7,14 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 7,22 (й, 9У-8,80 Гц, 2Н) 7,30 (5, 1Н) 7,62 (а, 9У-8,31 Гц, 2Н) 7,74 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,08 (5, 1Н) 10,93 (рг5, 1Н) 11,99 (Бг5, 1Н) (ЗН злиті у піку розчинника).
Стадія 2: синтез М-(4-ціанофеніл)-6-(метилсульфініл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду І-237
До розчину М-(4-ціанофеніл)-6-(метилтіо)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-237а (0,12 г, 0,34 ммоль) у МеОнН (14 мл) додавали фосфомолібденову кислоту (0,13 г, 0,07 ммоль) з наступним додаванням по краплинах НгО» (0,004 мл, 0,34 ммоль) за -5 "С. Реакційну суміш перемішували за -5 "С протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили насиченим розчином Ма2г52Оз (50 мл) і насиченим розчином
МанНсСоОз (10 мл) і екстрагували з ЕОАс (3х50 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Маг50» і концентрували в умовах вакууму.
Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200
Зо меш, З 96 МеоН у ОСМ) з одержанням 0,12 г М-(4-ціанофеніл)-6-(метилсульфініл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду І-237 у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
Вихід: 95 9б.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 360 (М-Н), 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 2,71 (5, ЗН) 7,23 (а, 9-8,80 Гц, 2Н) 7,45 (а, 9-8,80 Гц, 1Н) 7,62 (а, 9У-8,80 Гц, 2Н) 7,79 (5, 1Н) 7,97 (5, 1Н) 8,31 (Ббг5, 1Н) 11,03 (5, 1Н) 12,41 (Бг5, 1Н). 0.8. Синтез 6-(метилсульфоніл)-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду 1І-238
Е Є Е Є жо жо о о о, СснзООМа о,
Ео-5-50 си, ОМ5О гОо-5-0 аз 130С сг
М М
Вг о-37 о і135 І-238
До розчину 6-бром-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду 1І-135 (0,18 г, 0,40 ммоль) у ОМ5О (4 мл) додавали метансульфінат натрію (0,18 г, 1,80 ммоль) і Сиї
(0,34 г, 1,78 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили НгО (20 мл) і екстрагували з ЕІОАс (30 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним Маг50О»: і концентрували у вакуумі. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 5 96 МеОН у ОСМ) з одержанням 0,022 г 6-(метилсульфоніл)-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду 1І-238 у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 12 9.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 447 (М-НУ, 96 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 3,22 (5, ЗН) 7,34 (й, 9У-6,36 Гц, 1Н) 7,44 (а, 9-8,80 Гц, 1Н) 7,71 (ад, 9У-8,31, 1,47 Гц, 1Н) 7,95 (й, 9У-8,31 Гц, 1Н) 8,03 (5, 1Н) 8,17 (а, 9-2,93 Гц, 1Н) 10,20 (5, 1Н) 12,51 (рів, 1Н). р.9. Синтез б-метилсульфоніл-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду І-239
Е Е
Е Е чн СснЗООМа Мн
Е 0-5-0 г о--о Си, ОМБ5О ас Щі х
М
М Н
Н
Вг о2і7 о
До розчину 6-бром-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-136 (0,40 г, 0,98 ммоль) у ОМ5О (15 мл) додавали метансульфінат натрію (0,45 г, 4,41 ммоль) і Сиї (0,84 г, 4,41 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ (30 мл) і насиченим розчином Мансоз (60 мл). Продукт екстрагували з ЕІОАс (60 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О:4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищали колоночною флеш-хроматографією з одержанням 6- метилсульфоніл-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-239 (0,02 г, 5 9о) у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 5 9б.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 403,00 (М-Н), 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 3,22 (5, ЗН) 7,31-7,41 (т, 1Н) 7,41-7,53 (т, 1Н) 7,72 (а, У-8,31
Гц, 1Н) 7,96 (й, 9У-8,31 Гц, 1Н) 8,04 (5, 1Н) 8,22 (й, 9У-2,45 Гц, 1Н) 10,34 (5, 1Н) 12,54 (рг5, 1Н). 0.10. Синтез М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-б-метилсульфоніл-! Н-індол-3- сульфонаміду 1-240
Е Е
ЕЕ о-Х о о
СІ СН.ЗООМа С ---т-- -ж ьЬ5-ш ки Си), ОМ5о 5. ; ЦІ, 25 оо й 93 в) я» 13076 ц
М
Н Н в
Вг о о і137 Іі-240
До розчину 6-бром-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду 1-137 (0,13 г, 0,30 ммоль) у ОМ5О (4 мл) додавали метансульфінат натрію (0,15 г, 1,50 ммоль) і Сиї
(0,28 г, 1,50 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш гасили насиченим
МНАСІ (50 мл) і насиченим розчином Мансоз (50 мл). Продукт екстрагували з Е(ОАсС (4х50 мл).
Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (2х50 мл), сушили над безводним
Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 55-65 95 ЕОАс у гексанах) з одержанням 0,032 г М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-6-метилсульфоніл-1 Н-індол-3-сульфонаміду 1-240 у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 25 9б5.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 429,00 (М-Н), 99 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 3,19 (5, ЗН) 6,95 (й, 9У-8,31 Гц, 1Н) 7,07 (І, 9-8,07 Гц, 1Н) 7,11- 7,17 (т, 1Н) 7,69 (а, 9У-8,80 Гц, 1н) 7,88 (а, 9У-8,31 Гц, 1Н) 8,03 (5, 1Н) 8,22 (й, 9-2,45 Гц, 1Н) 10,46 (5, 1Н) 12,54 (рів, 1Н). 0.11. Синтез М-(4-азидо-2-фторфеніл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду 1І-241 зно НМ, Я та зе т бо КН пеайчи бечян 0 Му ТММ і ма ї- МН ї нів РЕОНІ ЕБЛАС і дебео мамо, ТРА, Мам. ї цебео у 1 ж Кл ж Во з
Фтут»у Стадія | б Сталія З бу ан жо а в Тана їм
Стадія 1: синтез М-(4-аміно-2-фторфеніл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду І-241а
До розчину б-хлор-М-(2-фтор-4-нітро-феніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-138 (0,32 г, 0,87 ммоль) у ЕАсС (15 мл) додавали Ра(ОН)» (0,10 г) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целітну подушку, промивали ЕОАс (3х20 мл) і фільтрат концентрували у вакуумі. Отриманий неочищений продукт промивали пентаном (10 мл) і сушили у вакуумі з одержанням М-(4-аміно- 2-фторфеніл)-б-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду І-241а (0,33 г сирого) у вигляді сірої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 338,00 (М-Н), 80 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 5,33 (5, 2Н) 6,12-6,18 (т, 2Н) 6,60 (ї, 9У-8,80 Гц, 1Н) 7,16 (а, 309-840 Гц, 1Н) 7,51 (5, 1Н) 7,64-7,69 (т, 2Н) 9,14 (5, 1Н) 11,92 (5, 1Н).
Стадія 2: синтез М-(4-азидо-2-фторфеніл)-6б-хлор-1 Н-індол-3-сульфонаміду 1І-241
До розчину М-(4-аміно-2-фторфеніл)-б-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду І-241а (0,15 г, 0,44 ммоль) у ТЕА (3 мл) порціями додавали Мамо» (0,12 г, 1,77 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж температури протягом 30 хвилин. Порціями додавали МаМз (0,09 г, 1,46 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 30 хвилин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМСОС. Після завершення реакційну суміш виливали в льодяну НгО (10 мл) і екстрагували з Е(Ас (2х10 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним Маг25О4 і концентрували у вакуумі.
Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 30 96 ЕОАс у гексанах) з одержанням 0,03 г М-(4-азидо-2-фторфеніл)-6б-хлор-1Н-індол-3- сульфонаміду 1І-241 у вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 19 9б5.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 364,00 (М-Н), 96 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 6,83-6,99 (т, 2Н) 7,16-7,31 (т, 2Н) 7,52 (5, 1Н) 7,68-7,77 (т, 1Н) 7,84 (рів, 1Н) 9,94 (в, 1Н) 12,04 (рів, 1Н). 0.12. Синтез б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-1 Н- індол-3-сульфонаміду І-250
Об, й в к-о в нон 0 СВ В321М-00-8 до НО з У сроддоетя - я у Я ств Е васьариОсМ КО, ет д 7 ок д ; щи Толувял, вада -ї 2. М
ДИ ІФФ, 15 тод щі Х шо 23 ' 5 й м- ЯК
До розчину 7-бром-б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду 1І-249 (0,16 г, 0,35 ммоль) і пінаколового естеру 3,5-диметилізоксазол-4-боронової кислоти (0,39 г, 1,73 ммоль) у толуолі (8 мл) і НО (1 мл) додавали КзРОх (0,22 г, 1,04 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном протягом 20 хв з наступним додаванням Расіхарр).ОСсСМ (0,03 г, 0,03 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 16 годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували з ЕІАс (200 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним
Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією СотрбівРіазп (40 96 ЕОАс в гексанах) з одержанням б-хлор-М-(4- хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(3,5-диметил-1 2-оксазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду 1І-250 (0,04 г) у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 24 905.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 470,00 (М-Н), 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 56 1,98 (5, ЗН) 2,15 (5, ЗН) 7,31-7,38 (т, 1Н) 7,41 (а, 2-8,80 Гц, 1Н) 7,56 (да, 9У-9,78, 6,85 Гц, 1Н) 7,85 (й, 9У-8,80 Гц, 1Н) 8,01 (а, 9У-3,42 Гц, 1Н) 10,54 (5, 1Н) 12,15 (рів, 1Н). 0.13. Синтез б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-ціано-1 Н-індол-3-сульфонаміду 1І-256
М й ж- й бежео г СУСМ. РФРРІ.), Ов ок с. І й й ї Ї А З
Ген и У ВЕ ЕЕ Її 7
Вк ТНК, мікрохнилі З гад см ре і-з55
До розчину 7-бром-6-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду 1-249 (0,13 г, 0,28 ммоль) у ОМЕ (9 мл) додавали СисСМ (0,05 г, 0,56 ммоль) і реакційну суміш продували аргоном протягом 20 хв. Додавали Ра(РРПз)4 (0,03 г, 0,03 ммоль) і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі до 175 "С протягом 1 години. Прогрес реакції контролювали за допомогою
ТШХ ї РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НгО (100 мл) і ЕЮАсС (100 мл), фільтрували через целіт і екстрагували з ЕІАс (100 мл). Органічний шар відділяли, сушили над безводним Ма»5О4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений
Зо продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням б-хлор-М-(4-хлор-2,5- дифторфеніл)-7-ціано-1Н-індол-3-сульфонаміду І-256 (0,023 г, 20 95) у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 20 95.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 400 (М-Н), 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-св) б 7,35 (да, 9У-10,27, 6,97 Гц, 1Н) 7,50-7,56 (т, 2Н) 8,07 (а, у-8,68ГЦ, 1Н) 8,16 (5, 1Н) 10,58 (Ббг5, 1Н) 13,2 (рг5, 1Н). 0.14. Синтез б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(метилсульфоніл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду 1-261 й Е о: 8-о Е СснІЗООМа о: во Е со Си, ОМ Со
СІ о М
Вг Н 13026 СІ о: в Н
І-249 ботів
До розчину 7-бром-б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду 1І-249 (0,15 г, 0,32 ммоль) у ОМ5О (10 мл) додавали Сиї (0,25 г, 1,29 ммоль) і метансульфонат натрію (0,13 г, 1,29 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 130 "С протягом б годин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили насиченим МНАСІ (35 мл), насиченим МанНсСОз (15 мл) і екстрагували з ЕЮАс (2х50 мл).
Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг50О» і концентрували в умовах вакууму.
Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 40 905 БАС у огексанах) з одержанням б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7- (метилсульфоніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-261 (0,015 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 10 Об.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 453 (М-Н), 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 3,52 (5, ЗН) 7,36-7,40 (т, 1Н) 7,55 (а, У-8,80 Гц, 2Н) 7,88 (й, 3-3,42 Гц, 1Н) 8,10 (й, 9-8,80 Гц, 1Н) 10,65 (рг5, 1Н) 11,76 (Бг5, 1Н). 0.15. Спосіб Н: синтез б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-7-метоксі-1 Н-індол-3- сульфонаміду 1-310
КК Ко Є г у
Мито Ве шій
М ми, С Ме
Огв, блю Е вн мит, Газ МНз нки САВІВВТЧЯо-у . та т х я НЕ ек КСО» б ек те Сталпія | о Діоксак ск " хи-25 таня моз Стадія 5 : і-го
Стадія 1: синтез б-хлор-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду І-31ба
До розчину б-хлор-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонілхлориду ХІІ-25 (170 мг, 0,265 ммоль) у
ТНЕ (10 мл), продували газоподібним МНз за 0 "С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш концентрували в умовах вакууму.
Неочищений матеріал промивали сумішшю ОСМ: гексан (1:4, 10 мл) з одержанням б-хлор-7- метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду 1І-310а (150 мг) у вигляді бурої твердої речовини.
Зо Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 78 905.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 259 (МН), 36 95 чистота.
Стадія 2: синтез б-хлор-М-(5-хлор-3,6б-дифторпіридин-2-іл)-7-метоксі-1 Н-індол-3- сульфонаміду 1-310
До перемішуваного розчину б-хлор-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду 1І-310а (100 мг, 0,384 ммоль) і З-хлор-2,5,6-трифтор-піридину (64,3 мг, 0,384 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) додавали
К»бОз (53 мг, 0,384 ммоль) за к. т. Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 8 годин.
Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували в умовах вакууму. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, 100-200 меш, 10-50 96 Е(ОАсС у гексанах) з одержанням 60 мг; які ще раз очищали препаративною ТШХ із застосуванням 40 956 ЕОАс у гексані З одержанням б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифтор-2-піридил)-7-метоксі-1 Н-індол-3- сульфонаміду 1-310 (14 мг) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Вихід: 9 Об.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 406 (М-Н), 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,91 (5, З Н) 7,25 (а, 9У-8,80 Гц, 1 Н) 7,63 (а, 9У-8,31 Гц, 1 Н) 8,10 (рег 5, 1 Н) 8,17-8,24 (т, 1 Н) 11,52 (ріг 5, 1 Н) 12,58 (рів, 1 Н).
Згідно зі способами, які є аналогічними способу Н, можна синтезувати наступні сполуки з таблиці 8.
Таблиця 8
Сульфо- Умови, час| Вихід | Фторпіридин | Умови, час Умови очишення Вихід (Стадія 1) (о) (Стадія 2) (Стадія 2) щ (о) риди ХІЇ
С5СО:»з, ОМЕ
ОСМ, 16 ол "30-60 95
І-316 ХІ-1 2879-42-7 тд МКХв, | дсогиугептан
МнаоНн . . водн., в. С5СО», ОМЕ, | Спосіб 1 основної 317 | ХО дом 70 фоев79-42-7 1709с,2год. |препарат. РХМС 79 год.
М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-піролої|3,2-п)хінолін-3-сульфонамід І-316
Е
М / о ш-- хх -0
З Е х
М
Н
АМ
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 395 (М.-Н)", 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 13,29 (5, 1Н), 11,52 (5, 1Н), 8,92 (49, 9 - 4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 (а9, У - 8,2, 1,7 Гу, 1Н), 8,23-8,03 (т, ЗН), 7,72 (а, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 7,58 (да, - 8,2, 4,3 Гц, 1Н).
М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопентаЦ|д|Ііндол-3-сульфонамід 1-31 7
Е г о М 4-0
З Е с
М
Н
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 384 (М.-Н)", 93 95 чистота. 0.16. Синтез М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-2-фтор-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду І- 318
З в - се І 4 Ман мк т шк
Шо Єтадія З нове 7 Єташя 2 вк
Жах Іва ЗВ
Та 7 еш Е фіат ян вий НЯМ яні
І ОМЕЗЕ-ТеО докт о ооео кс Сн 0 удіоксані "7 Ячн у
ШО , яко Туя ер,
Стадія З вне Щ Сталія З чу Стадія З вина
К-Бабо Н відношоприм. 13 0000 К-Еабо Но віношо прим. ї:3 фа
Іі-318е вва
Стадія 1: синтез /М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-метокси-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду І-31ва
Індол ХІІ-22 (1,348 г, 3,49 ммоль) і 4-хлор-2,5-дифторанілін (569 мг, 3,48 ммоль) нагрівали протягом 1 год у піридині (5 мл) до 80 "С. Олійний залишок розводили етилацетатом, двічі промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і випарювали насухо.
Неочищений залишок потім розчиняли в метанолі (150 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником для розчинення більшої частини продукту. Потім розчин випарювали до близько 50 мл. Після охолодження до к.т. відфільтровували осад. Потім його переносили у дихлорметан (12 мл), обробляли ультразвуком і знову відфільтровували з одержанням шуканого продукту І-318а (763 мг) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Очищення маточних розчинів флеш-хроматографією (5102, дихлорметан) давало додаткові 273 мг шуканого продукту І-318а
Вихід: 58 90
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 512,9 (М--Н)»У, 97 95 чистота.
І"Н ЯМР (600 МГц, СОСІ») 6: 8,03 (5, 1Н), 7,84 (а, у) - 7,5 Гц, 2Н), 7,634, - 7,5 Гц, 1Н), 7,58 (4,9 -8,8 Гц, 1Н), 7,49 (1, у - 7,68 Гц, 2Н), 7,46 (а, -2,2 Гц, 1Н), 7,43 (да, У - 9,6, 6,8 Гц, 1Н), 7,06 (рг 5, 1Н, МН), 6,97-6,92 (т, 2Н), 3,87 (5, ЗН).
Стадія 2: синтез М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-б-метокси-М-(метоксиметил)-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-3180
І-31в8а (200 мг, 0,39 ммоль) і гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії, 19 мг, 0,47 ммоль) вносили в сухий диметилформамід (2,5 мл) в атмосфері аргону. Розчин перемішували за к. т. протягом 15 хвилин, потім додавали бромметилметиловий етер (36 мкл, 0,47 ммоль) в сухому ОМЕ (1,5 мл) і розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2,5 год.
Реакційну суміш гасили водою, тричі екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і випарювали насухо. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (5102, СотрбібІавни, 10-20 95 АсОкї у петролейному етері) з одержанням шуканого продукту І-3186р (187 мг) у вигляді безбарвної олії.
Вихід: 86 90
ІН ЯМР (600 МГц, СОС») 0: 7,92-7,86 (т, ЗН), 7,65 (І, у) - 7,7 Гц, 1Н), 7,52, 9 - 7,9 Гц, 2Н), 7,49 (5, 1Н), 7,42(а4,9-9,1 Гц, 1Нн), 7,12 (да, ) - 8,7, 6,3 Гц, 1Н), 7,02 (да, У - 9,0, 6,4 Гу, 1Н), 6,93 (д94,9У -8,7, 2,4 Гу, 1Н), 5,01 (а, - 2,2 Гц, 2Н), 3,89 (ад, -21 Гц, ЗН), 3,42 (4,9) 21 Гу, ЗН).
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 5741 (М-АМН»)", 98 95 чистота.
Стадія 3: синтез /М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-2-фтор-6-метокси-М-(метоксиметил)-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-318с
І-3186 (160 мг, 0,287 ммоль) поміщали в колбу в сухому тетрагідрофурані (1,5 мл) в атмосфері аргону і розчин охолоджували до -78 "С. Потім готовили свіжий діізопропіламід літію шляхом додавання по краплинах н-Ви і (1,6 М в гексанах, 341 мкл 0,545 ммоль) за -78 "С до розчину діїзопропіламіну (81 мкл, 0,574 ммоль) у сухому тетрагідрофурані (2 мл). Потім цей розчин по краплинах додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували за -78 "С протягом 50 хвилин. Потім додавали М-фторбензолсульфонімід (136 мг, 0,430 ммоль) у сухому тетрагідрофурані (2 мл) і дозволяли реакційній суміші повільно досягти кімнатної температури протягом ночі. Потім розчин гасили водою, тричі екстрагували дихлорметаном, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та випарювали насухо. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (5102, Сотрбібіази, 10-20 95 АсСОЕїЇ у петролейному етері) з одержанням шуканого продукту І-318с в суміші з вихідним матеріалом 1-318р (співвідношення близько 1:3, 66 мг) у вигляді світло-жовтої олії.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 592,0 (М-АМНя)".
Стадія 4: синтез М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-2-фтор-б-метокси-М-(метоксиметил)-1 Н-індол-
З-сульфонаміду І-318а
І-318с (у суміші з І-3186 співвідношення близько 1:3, 60 мг, близько 0,13 ммоль) і карбонат калію (73 мг, 0,525 ммоль) поміщали в діоксан (2 мл) і воду (1 мл) та перемішували протягом 4 годин за 70 "С. Потім реакційну суміш обробляли 0,1 М водним розчином соляної кислоти (4 мл), двічі екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, випарювали насухо та сушили над сульфатом магнію з одержанням шуканої сполуки І-318а4 у суміші з відповідною нефторованою сполукою (співвідношення близько 1:3, 39 мг) у вигляді світло-зеленої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Спосіб З нейтральної РХМС (Е5"): 4521 (М-АМНа)».
Стадія 5: синтез М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-2-фтор-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду І1- 318
І-318а4 (у суміші з відповідною нефторованою сполукою, у співвідношенні близько 1:3, 39 мг, близько 0,09 ммоль) поміщали в розчин хлориду водню 4 М у діоксані (2 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім реакційну суміш гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, тричі екстрагували дихлорметаном, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та випарювали насухо. Неочищений залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (спосіб 1 основної препаративної ВЕРХ) з одержанням чистого шуканого продукту 1-318 (4 мг)
Вихід: 7 9о (2 стадії)
Спосіб 1 основної РХМС (ЕЕ): 389 (М-Н), 100 95 чистота. 0.17. Синтез етил-3-(6-1(6б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфонілІіаміно)-2,5-дифторпіридин-3- іл)упропеноату І-331
Зо й і»
А. ст | | Е ї 2
МОЖ АВ: МЮПЯЗОг- я зх ЙО, кА (г у слу й о 7 ле, беВео Мт
ЕЕ Ех | ве ЩІ вв (її , Ліоксановода 7 сташія ЗТ 7 Стадія | із тал 3
Стадія 1: синтез етил-(2Е)-3-(6-((6б-хлор-1Н-індол-З3-іл)усульфоніл|аміно)-2,5-дифторпіридин-
З-іл)упроп-2-еноату І-330
Суміш М-(5-бром-3,6-дифторпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду І-245 (100 мг, 0,24 ммоль), пінаколового естеру 2-етоксикарбонілвінілборонової кислоти (64 мг, 0,28 ммоль),
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (19 мг, 0,024 ммоль), фториду цезію (72 мг, 0,47 ммоль) і карбонату калію (99 мг, 0,71 ммоль) розчиняли у суміші діоксан:вода (3:1, 2 мл) і продували аргоном через діафрагму. Потім реакційну суміш перемішували за 120 "С протягом 20 хвилин у мікрохвильовій печі. Суміш розводили водою і двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари сушили над Мод5О» і концентрували шляхом роторного випарювання.
Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (спосіб 1 основної препаративної ВЕРХ). Це давало 68 мг етил-(2Е)-3-(6-1(б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфоніл|аміно)- 2,5-дифторпіридин-3-іл)проп-2-еноату І-330 у вигляді бежевої твердої речовини.
Вихід: 65 Фо.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 440 (М-Н), 98 95 чистота.
Стадія 2: синтез етил-3-(6-Ц(б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфоніл|іаміно)-2,5-дифторпіридин-3- іл)упропеноату І-331
До розчину /етил-(2Е)-3-(6-1((6б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфоніл|аміно)-2,5-дифторпіридин-3- іл)упроп-2-еноату 1І-330 (0,65 г, 3,26 ммоль) у ЕН (1,5 мл) додавали РИС (6 мг) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин під тиском водню (3,5 бара). Після завершення реакційну суміш фільтрували через целітну подушку й фільтрат концентрували в умовах вакууму. Неочищену суміш очищали двома послідовними препаративними ВЕРХ (основною та кислотною) з одержанням 4 мг 3-(6-((б-хлор-1Н-індол-з-іл)усульфоніл|аміно)-2,5- дифторпіридин-3-іл)упропеноату І-331 у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 6 905.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 442 (М-НУ, 97 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,14 (5, 1Н), 11,06 (5, 1Н), 8,09 (а, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,84 (й, у - 8,6 Гц, 1Н), 7,751, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,54 (й, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,22 (да, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,99 (д, у - 71 Гц, 2Н), 2,75-2,52 (т, 4Н), 1,08 (1, У - 7,1 Гц, ЗН). 0.18. Синтез б-хлор-М-(5-(2-етоксіетил)-3,6-дифторпіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду
І-33З3 х в 1
Е мой са іхиооквтА в я Е -о ван, РесьчвВ КСсу а о шк лу - шин то ь, вик я нт є: М Дізвсяно вода я с вон «Ко і--45 Ста пл стадія 2 я
Стадіж і Е333 м
Стадія 1: синтез / б-хлор-М-5-КЕ)-2-етоксіетеніл|-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду 1І-332
Суміш М-(5-бром-3,6-дифторпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду І-245 (100 мг, 0,24 ммоль), пінаколового естеру (Е)-1-етоксіетен-2-боронової кислоти (58 мг, 0,28 ммоль), (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (19 мг, 0,024 ммоль) і карбонату калію (99 мг, 0,71 ммоль) розчиняли у суміші діоксан:вода (3:1, 2 мл) і продували аргоном через діафрагму. Потім реакційну суміш перемішували за 120 "С протягом 20 хвилин у мікрохвильовій печі. Суміш розводили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над
Ма5Ої і концентрували шляхом роторного випарювання. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (спосіб 1 основної препаративної ВЕРХ). Це давало 25 мг 6- хлор-М-15-КЕ)-2-етоксіетеніл|-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-332 у вигляді бежевої твердої речовини.
Вихід: 26905.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 412 (М-НУ, 94 95 чистота.
Стадія 2: синтез б-хлор-М-(5-(2-етоксіетил)-3,6-дифторпіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-
Зо сульфонаміду І-333
До розчину б-хлор-М-15-КЕ)-2-етоксієтеніл|-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду 1І-332 (0,20 г, 0,05 ммоль) у ЕЮН (0,5 мл) додавали РИС (15 мг/г) і реакційну суміш перемішували за 50 "С протягом 16 годин під тиском водню (4 бара). Після завершення реакційну суміш фільтрували через целітну подушку й фільтрат концентрували в умовах вакууму. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (спосіб 1 основної препаративної РХМС) з одержанням 10 мг б-хлор-М-(5-(2-етоксіетил)-3,6-дифторпіридин-2-іл|- 1Н-індол-3-сульфонаміду І-333 у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 50 9б.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5"): 414 (М-НУ, 98 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,12 (5, 1Н), 11,05 (5, 1Н), 8,09 (а, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,86 (й, у - 8,6 Гц, 1), 7,739 - 8,7 Гу, 1Н), 7,54 (а, У - 1,9 Гу, 1Н), 7,23 (ай, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,50 (, у) - 6,5 Гц, 2Н), 3,40 (0,9 -6,9 Гц, 2Н), 2,67 (1,9 -6,5 Гц, 2Н), 1,04 (1, 9 - 7,0 Гц, ЗН). 0.19. Синтез б-азидо-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-335
Мо. с че З М чт пи "МН дядя косе Кн МН ск я мія: Ж МН ї хво рає, меон Її де їо Мамо г ТРА, Мам у обо нн дечите тв
ФУ Стадія! Фу З Стадія? Є ть й ой о к ен, Х Ман 13 Са 35
Стадія 1: синтез б-аміно-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-335а
До розчину б-нітро-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-334 (0,50 г, 1,37 ммоль) у МеОнН (20 мл) додавали Ра/с (0,10 г, 1,02 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМСО. Після завершення реакційну суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували в умовах вакууму з одержанням б-аміно-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н- індол-3-сульфонаміду І-3З5а (0,40 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 90 Об.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5"): 331 (М.-Н)", 83 95 чистота.
Стадія 2: синтез 6б-азидо-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-335
До розчину б-аміно-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-335а (0,20 г, 0,50 ммоль) у ТЕА (5 мл) додавали МамМО» (0,14 г, 2,02 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 30 хвилин. Додавали МаМз (0,11 г, 1,77 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 30 хвилин.
Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою Н2гО (150 мл) і екстрагували з ЕЮАс (200 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним Ма»5ОА4 і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією Сотбрібіазпй (25 906 ЕТОАс у гексанах) з одержанням б-азидо-М-(4-ціано-2- фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду 1-335 (0,06 г, 31 Фо) у вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 31 95.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 355 (М-Н), 93 95 чистота.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 6,99 (ад, 9У-8,00 Гц, 2,00 Гц, 1Н) 7,17 (а, 9-2,00 Гц, 1Н) 7,54- 7,59 (т, 2Н) 7,74 (а, 9У-10,0 Гц, 1Нн) 7,84 (а, У-8,80 Гц, 1Н) 8,07 (а, 9У-2,80 Гц, 1Н) 10,80 (Ббг5, 1Н) 12,06 (рів, 1Н). 0.20. Синтез б-хлор-М-(5-етил-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду І-338
У, в Т що см, Щ є но бдщ:тоотао -ео Й в ; се ВА РИСЕро кс ву г я М спщоя ге Е УМ М уми Зейнд Ме н.с вд - ет Дісксан. вала Же ЕН Ї г рах Сталін і 7 га Стадія 2 ТВ
ХХ рази
Стадія 1: синтез / б-хлор-М-5-КЕ)-2-етоксіетеніл|-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду 1І-332
Суміш М-(5-бром-3,6-дифторпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду І-245 (150 мг, 0,35 ммоль), пінаколового естеру вінілборонової кислоти (69 мг, 0,42 ммоль), (|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (29 мг, 0,035 ммоль) і карбонату калію (149 мг, 1,06 ммоль) розчиняли у суміші діоксан:вода (3:1, З мл) і продували аргоном через діафрагму.
Потім реакційну суміш перемішували за 120 "С протягом 40 хвилин у мікрохвильовій печі. Суміш розводили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над
Ма5Ої і концентрували в умовах вакууму. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (спосіб 1 основної препаративної ВЕРХ). Це давало 21 мг б-хлор-М-(5-
етеніл-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду 1І-337 у вигляді бежевої твердої речовини.
Вихід: 11 95.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 368 (М-Н), 90 95 чистота.
Стадія 2: синтез б-хлор-М-(5-етил-3,б-дифторпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду І-338
До розчину 6б-хлор-М-(5-етеніл-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-337 (85 мг, 0,17 ммоль) у ЕЮН (1,7 мл) додавали РИС (17 мг) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин під тиском водню (3,5 бара). Після завершення реакційну суміш фільтрували через целітну подушку й фільтрат концентрували в умовах вакууму. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (спосіб 1 основної препаративної РХМС) з одержанням 9 мг 6б-хлор-М-(5-етил-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3- сульфонаміду 1-338 у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: 14 95.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5): 370 (М-Н), 99 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12,11 (5, 1Н), 10,99 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,554, 5,5 Гц, 1Н), 7,23(а,9 - 7,7 Гц, 1Н), 2,47 (І, 2Н), 1,09 (а, У - 7,3 Гу, ЗН). 0.21. Синтез б-азидо-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3- сульфонаміду І-353 см т" С шт РО, МЕОН Ме Мамо. ТРА Мама об-щи не 08222200 ни га ПЧ8-80ИОО2000т нк т о Стадія | о Стадія 2 дви" жан ні он ме чнсь доня, ЦО вд 1-95 о
Стадія 1: синтез б-аміно-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3- сульфонаміду 1І-352
До розчину М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-б-нітро-1 Н-індол-3- сульфонаміду І-351 (0,32 г, 0,69 ммоль) у Меон (20 мл) додавали 10 95 Ра/С (0,30 г, 2,82 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години під тиском водню. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш фільтрували через подушку Сеїйе?, промивали МеонН (3х15 мл) і фільтрат концентрували в умовах вакууму з одержанням б-аміно-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-
Зо метоксипіридин-2-ілІ|-1 Н-індол-3-сульфонаміду І-352 (0,241 г) у вигляді блідо-бурої твердої речовини.
Цю сполуку використовували як таку для наступної реакції без додаткового очищення.
Вихід: 74 905.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 376 (М--Н)", 7995 чистота.
Стадія 2: синтез 6б-азидо-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду І-353
До розчину б-аміно-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3- сульфонаміду І-352 (0,03 г, 0,06 ммоль) у ТЕА (2 мл) додавали Мамо» (0,02 г, 0,25 ммоль) за 0 "С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 30 хвилин. МамМз (0,01 г, 0,22 ммоль) додавали за 0"С і реакційну суміш перемішували за тієї ж самої температури протягом 30 хвилин. Прогрес реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакційну суміш розводили за допомогою НегО (40 мл) і екстрагували з ЕЮАс (2х30 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним
Маг25О. і концентрували в умовах вакууму. Реакцію повторювали на 0,20 г ії неочищений продукт, отриманий з 2 реакцій, перемішували в ЕОАс (20 мл) і концентрували в умовах вакууму. Отриманий неочищений продукт очищували колонковою хроматографією Сотрівіавзп (25 96 ЕОАс у гексанах) з одержанням б6-азидо-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2- іл|А1 Н-індол-3-сульфонаміду І-353 (0,032 г) у вигляді блідо-бурої твердої речовини.
Вихід: 13 95.
Спосіб 2 основної РХМС (Е5): 400 (М-Н), 96 95 чистота.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,63 (5, ЗН) 3,70 (5, 2Н) 6,97 (а, У-8,03 Гц, 1Н) 7,20 (5, 1Н) 7,62
(а, 9У-9,54 Гц, 1Н) 7,87 (а, 9У-8,28 Гц, 1Н) 8,12 (5, 1Н) 11,03 (Бг5, 1Н) 11,97 (Ббг5, 1Н). 0.22. Синтез етил-2-(6-1(6б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфонілІіаміно)-2,5-дифторпіридин-3- іл/уциклопропанкарбоксилату 1-359 р.23. о 0/7 о о /; щу ЗА мезо о
М- САВ:1774-47-6 Е -
Мн М о-/ї М-656ШИООО Мн
ЗВео ман ово рм5о г до сі Й с М
І-330 І-359
Йодид триметилсульфоксонію (66,75 мг, 0,30 ммоль) і гідрид натрію (11,59 мг, 0,29 ммоль) змішували в диметилсульфоксиді (1,0 мл). Реакційну суміш перемішували до отримання прозорого безбарвного розчину. Потім додавали етил-(2Е)-3-(6-((б-хлор-1Н-індол-3- іл)усульфоніл|аміно)-2,5-дифторпіридин-3-іл)упроп-2-еноат І-330 (100 мг, 0, 23 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хвилин, потім нагрівали до 50 "С протягом ночі. До реакційної суміші додавали новий безбарвний розчин змішаного йодиду триметилсульфоксонію (66,75 мг, 0,30 ммоль) і гідриду натрію (11,59 мг, 0,29 ммоль) у диметилсульфоксиді (1,0 мл) і продовжували нагрівання за 50 "С протягом З годин. Реакційну суміш розводили водою і тричі екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, концентрували в умовах вакууму і неочищену сполуку очищували за допомогою хроматографії (препаративної ТШХ - елюювання дихлорметаном/Ммеон - 95/5) з одержанням 12 мг етил-2-(6-((6б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфоніл|іаміно)-2,5-дифторпіридин-3- іл)уциклопропанкарбоксилату 1-359 у вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 10 905.
Спосіб 1 основної РХМС (Е5-): 456 (М.-Н)", 88 95 чистота.
Додаткові приклади з таблиці 9 одержували з використанням описаних раніше способів.
Таблиця 9
Назва за ІОРАС Структура в
Е
М - по б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-іл)-1 Н- МН . ! Н о / Е І-368 піроло|(2,3-б|Іпіридин-3-сульфонамід во йез
СО
СІ М М н
Вг
М --- ів
М-(5-бром-3-фторпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол- о ИЙ Е .
З-сульфонамід З вшо І-369
СО
СІ М
Нн
Таблиця 9
Назва за ІОРАС Структура в
М - г
Мн б-хлор-М-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-7- З Е І-370 (трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонамід хо и
СІ М н
ТЕ
Е
Е
Вг - с. М
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-(метилсульфініл) - ох Е І-371 1Н-індол-3-сульфонамід Зшео
СО в м " о
Е
, М
М-(2,5-дифтор-4-метилфеніл)-6- | о / Е І-372 (метилсульфініл)-1 Н-індол-3-сульфонамід Зш-ео
С
В: М
Її о в о о
М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-6- М І-373 (метилсульфініл)-1 Н-індол-3-сульфонамід о / Е
Зо
У
8 М
І о
СІ
М те о
М
М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-1Н-піроло|3,2- А г І-374 піІхінолін-3-сульфонамід сто
М м
Приклади були протестовані, а результати визначення активності в Са-: і ЦАМФф-аналізах додатково наведені нижче у таблиці 10.
В. БІОЛОГІЯ/ФАРМАКОЛОГІЯ
В-ЇІ. Клітинні культури
Рекомбінантна лінія клітин СРА17
Клітини СНО Т-ВЕх Рір-Іп, які стабільно експресують рецептор СРК17 людини (СНО пОаРРА17), з лабораторії Емі Коетепі5 (Боннський університет, Німеччина) культивували за 37 "С у зволоженій атмосфері 5 906 СО». Клітини вирощували в ОМЕМ з живильною сумішшю Б-12, доповненою гігроміцином В (500 мкг/мл) і бластицидином (30 мкг/мл). Експресію з локусу Рір-Їп індукували шляхом обробки доксицикліном (1 мкг/мл) протягом 16-20 годин перед аналізом.
Первинні олігодендроцити
Первинні олігодендроцитарні клітини-попередники (ОРС) виділяли з передніх відділів головного мозку щуренят лінії Ууієтаг на 0-2-й постнатальний день. Півкулі механічно відділяли за допомогою шприца і двох різних порожніх голок (спочатку 1,2х40, а потім 0,60х30). Клітинну суспензію, яка не містила агрегатів, фільтрували через 70-мкм сітчастий фільтр для клітин і висівали в 75-сме колби для культивування з полі-О-лізиновим покриттям в ОМЕМ, доповнене 10 95 (о6б./06.) термоінактивованою фетальною сироваткою теляти, пеніциліном (100 одиниць/мл) і стрептоміцином (0,1 мг/мл), причому середовище замінували раз на дві доби.
Через 8-11 днів за 37 "С у зволоженій атмосфері 5 96 СО»5 змішані культури струшували на 240 об./хв. протягом 14-24 год для від'єднання ОРС від астроцитів і мікроглії. Для додаткового збагачення на ОРС суспензію висівали на чашки Петрі без покриття на 45 хвилин. Потім ОРС засівали у чашки з покриттям полі-І -орнітином і підтримували за 37 "С у зволоженій атмосфері 5 95 СО: у середовищі для проліферації Меигобаза!Ї, доповненому 2 95 (06./06.) В27, 2 мМ сСІШамаАХ, 100 одиниць/мл пеніциліну, 0,1 мг/мл стрептоміцину, 10 нг/мл РОСБЕ-АА і 10 нг/мл основного ЕСЕ, замінюючи середовище раз на дві доби.
В-ІІ: Функціональні аналізи іп міго ОРК17
В-П-1: функціональний аналіз мобілізації кальцію
СРКІ17 являє собою (С-білокспряжений рецептор. Активація ОРКІ17 ініціює передачу сигналів (з-білків (зд-типу, що приводить до того, що запас кальцію у ендоплазматичному ретикулумі (Са?) вивільнюється у цитозоль, що можна виміряти за допомогою барвника
Саїсішт 5 - флуоресцентного індикаторного барвника рівнів цитозольного Са?:. Усі приклади були протестовані в аналізі Са" ОРК17 для визначення (скринінгу) їх СРК17-модулюючої активності.
Опис аналізу Са?-
СНО пПОРК17 розморожували й засівали з щільністю 20000 клітин на лунку в чорні 384- лункові планшети з прозорим дном. Клітини інкубували протягом ночі за 37 "С у зволоженій
Зо атмосфері 5 906 СО». Через шістнадцять - двадцять годин після посіву СНО пОРК17 завантажували на 60 хвилин барвником Саїсішт 5, тобто індикаторним флуоресцентним барвником цитозольного Са", згідно інструкцій виробника. Флуоресцентний сигнал щодо концентрації цитозольного Са-- реєстрували з плином часу за кімнатної температури в рідері
ЕИРК Теїга. Клітини спочатку інкубували протягом 30 хвилин за кімнатної температури в Нерез- буфері НВЗ5, рН 7,4, що містив зростаючі концентрації досліджуваних сполук (зазвичай від 10-
ОМ до 106 М). Потім до клітин додавали 50 нМ МО 29,951, агоніст СРК17. Вимірювали інгібуючі ефекти досліджуваних сполук у різних концентраціях і визначали отримані значення ріСво. Усі інкубації проводили в двох паралельних дослідах і результати порівнювали з кривою залежності відповіді від концентрації еталонних сполук, які є агоністами й антагоністами ОРК17.
Аналіз і побудову кривої виконували в АсіїміуВазе ХЕ з використанням 4-параметричного логістичного рівняння у - А ж- (В-АМ(1-(СлО"0))), де А, В, С ї О відповідно означають мінімальний у, максимальний у, ІСво і кутовий коефіцієнт.
Результати аналізу Са?-
Під час тестування в аналізі мобілізації Са-- сполуки з прикладів переважно мали значення ріСво, що перевищували або дорівнювали 6,5; більш переважно перевищували або дорівнювали 7,), а ще більш переважно перевищували або дорівнювали 8,5. Значення активності у протестованих сполук-прикладів наведені в таблиці у розділі В2В нижче. Діапазони активності
А, В і С відносилися до значень рісСзхо в аналізі Са? наступним чином: "А": ріСво «7,5, "В": ріСво 7,5 «хх 8,5, "С": ріСво »8,5.
В-ІІВ. Функціональний аналіз накопичення цАМФ
Активація СРК17 також може задіяти передачу сигналів за участю С-білка Сі-типу, що призводить до зниження внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ). Зміни внутрішньоклітинного ЦАМФ можна вимірювати з використанням набору для вимірювання динаміки ЦАМФ НТК від СізВіо (Кодолет, Франція). Із застосуванням технології гомогенної флуоресценції з часовою роздільністю (НТЕКРЕ) аналіз заснований на конкуренції між нативним
ЦАМФ, продукованим клітинами, і ЦАМФ, міченим барвником 492. Зв'язування з міченим засобом визначали за допомогою міченого криптатом антитіла до ЦАМФ.
Також у цьому аналізі цАМФ ОРМК17 тестували репрезентативні сполуки, які були активними в аналізі Са. Його проводили як підтверджувальний тест з деякими репрезентативними 60 прикладами, але не з усіма сполуками за даним винаходом.
Опис аналізу ЦАМФ
ПОРКІ17 СНО відділяли за допомогою РВ5, що містив ЕОТА, і вносили в чорні 384-лункові планшети з 5000 клітин на лунку. Клітини спочатку інкубували протягом 30 хвилин за кімнатної температури у Нере5 НВЗ5 (рН 7,4), що містить середовище для ліків або різні концентрації тестованих антагоністів/'зворотних агоністів ЗРК17. Потім здійснювали накладання кривої залежності відповіді від дози агоніста СРРЕ17 МО 29,951 (зазвичай від 109 М до 1079 М) відносно середовища для ліків і кожної концентрації тестованих сполук антагоністів/'зворотних агоністів ОРК17 у кінцевому об'ємі 20 мкл Нере5-буфера НВЗЗ5 (рН 7,4), що містив 1 95 ОМ5О, 5
МКМ форсколіну і 0,1 мМ ІВМХ. Після 60-хвилинної інкубації за кімнатної температури реакцію припиняли та клітини лізували додаванням проявного реагенту а2 і криптатного реагенту в 10 мкл буфера для лізису, кожен згідно з інструкціями виробника. Після 6б0-хвилинної інкубації зміни концентрацій ЦАМФ вимірювали згідно інструкцій виробника, використовуючи планшетний рідер Епмізіоп з лазерним збудженням. Усі інкубації проводили в двох паралельних дослідах.
Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення сгарпРаа Ргіхт, використовуючи 4- параметричне логістичне рівняння для вимірювання значень рЕСзо МОЇ 29,951 у відсутності та наявності тестованих сполук антагоністів/зворотних агоністів РК17. Співвідношення доз (ОК) наносили на графік відносно концентрацій антагоністів, а аналіз за Шілдом дозволяв одержати розрахункову спорідненість рАг тестованих сполук антагоністів/зворотних агоністів ОРК17.
Результати аналізу цАМФ
Під час тестування в аналізі ЦАМФ сполуки з прикладів зазвичай мали значення рАг, що перевищували або дорівнювали 6,5; переважно перевищували або дорівнювали 7,5, більш переважно перевищували або дорівнювали 8,5. Значення активності у протестованих сполук- прикладів наведені в наведеній нижче таблиці. Діапазони активності А, В і С відносилися до значень рАг в аналізі ЦАМФ наступним чином: "А": рАг «7,5, "В" рАг 7,5 « х х 8,5, "С": рАг »8,5.
У наступній таблиці 10 показані значення ріСво і рА? сполук-прикладів, протестованих у аналізі Сає: й аналізі ЦАМФ. Пропуски в стовпчику рАг вказують на те, що відповідні сполуки ще не були протестовані, або що результат ще не був одержаний.
Таблиця 10
Ме ріСво рАг ріСво рАг ріСво рАг прикл аналізу | аналізу | Мо прикл. | аналізу | аналізу | Ме прикл. | аналізу | аналізу
І Сам ЦАМФ Сам ЦАМФ Сам ЦАМФ 199 | А | (| І160 | С | в ' | м | А | А 192 | А | А | 154 | С | в | 80 | с | в / 91 ГАЇ А | 153 | С | в | 78 | с | в 190 ГАЇ А | 17152 | С 17 с 11125 | с | в 89 А ЇЇ 77777 | 1-61 | сс 111228 | сс 187 | А | Б | і15о0 | В | с 01 227 | с | с 186 | А ЇЇ 77777 | 1-48 | Се сс 184 | А ЇЇ 77777 | 1-я3 | С с 112 | с | в 82 | А ЇЇ 7777771 | 1-ля2 | С с 1114 | с | с 81 ГАЇ 777777 | 1-40 | сс 11ле3 | сс 18 ГАЇ А | 1134 | Со 17 с 1ле2 | с ЇЇ 1-77 | А ЇЇ юю | 133 | со в 1 ло | с 176 | А | А | щмМ2 | С | в | 789 | с | с 1-75 | А | (Б | 8 | С 1 с 1 л88 | с | с 174 | А | | 6 | со с 18 | с | с 172 | А | («| 1-4 | с с 11 | с | с 1 ГАЇ 7777717 | ло | сс | сс 1119 | с в | не | с в 1-7 ГАЇ 777777 1 1-ло4 | сс 179 | с |в 169 | А | А | 157 | В | | 77 | с | с 168 | А | (| іл155 | В | С 01 77 | с | с 164 | А | | 1149 | в | 77711нж765 | с 163 | А | В | Іл47 | В | в | 167 | в | в / 1б2 | А | (Б | Іл45 | в | | 166 | в | в / 161 ГАЇ 777777 | 1144 | в 177777711165 | в | в бо | А | А | 41 | в | с | 155 | в | в /
Таблиця 10
Ме ріСво рАг ріСво рАг ріСво рАг прикл аналізу | аналізу | Мо прикл. | аналізу | аналізу | Ме прикл. | аналізу | аналізу
І Са» ЦАМФ Са» ЦАМФ Са» ЦАМФ 16 Її А | (| ма | в | в ' / ізо | в | в / 159 | А | А | 7139 | В / А | 148 | в | В / 158 | А | (Б | І1з32 | В | в | 14 | А | В / 157 | А | (| іл29 | В | в | І39 | в | А 156 | А | В | 727 | В | в ' / гг | в | в / 154 | А | (Б | Іл26 | В | в ' | 242 | В | С 153 | А | | Іл25 | В | в ' / 238 | в | В / 152 | А | В | 724 | В | в ' / 235 | В | С 151 ГАЇ 777777 | 1123 | в | в | 1233 | В | А
ЇЇ А | | іл | в | в ' / го | в | в / 149 | А | В | ІЗ | В | А 1229 | В | В / 147 | А | (| ле | в | в ' / г2гг4 | в | в 146 | А | | Ілов8. | в | в ' / 223 | В | А 145 | А | (| Іло7ї | в | в ' / гг | в | В / 144 | А | в | Іло2 | В | -( ї2гго | в | в / 143 | А | (Б | І212 | В | с | 1219 | в | в / ща | А | (| І210 | в | с | 126 | в | в / 41 ГАЇ 77777717 | 1206 | в | с 125 | в | в 140 | А | («| 1204. | В | С 01 796 | А 138 ЇЇ А | | 12039 | В | С 1 79 | А 137 | А | щ(Б | 120 | в | 01 8 | А 136 Її А | (Б | Іл199 | В | С | 775 | А | В / 135 | А | (Б | І195 | В | С | мли | А 134 ГАЇ 777777 | леї | в 17 с 17 | А 133 | А ЇЇ 77/11 1187 | В | 77777711769 | А за | А | (| І186 | В | в | 766 | А 191 ГАЇ 77777717 | 1-81 | в | в | 764 | А 130 ГГ А ЇЇ (| ( | вмшв | В | | ме, | А 13 ГАЇ 77777 1 17178 | в | в | і-л76б6 | А 129 | А | (Б | Іл/6. | В | -(-(/"01 758 | А 128 | А | 7/1 1174 | ВВ | в | 756 | А 127 | А | МБ | ІЗ | В | в ' | 5 | А 126 | А | (Б | І172 | В | (лаб, | А 1240 | А | А | 168 | В | | 731 | А 124 | А | А | 167 | В | | 730 | А 12391. А | А | бі | В | | їз | А 1237 | А | А | 7159 | В | в ' | 728 | А 1236 |. А | А | 77 | А | | лг2г | А 1234 | А | ОО | 5 | А 17717171 | А ЇЇ СС 1232 |. А ЇЇ 77777717 | І | А 717717171717171717171111жлго | А ЇЇ СС 1231 ЇЇ А ЇЇ 77717 | МТ 1 А 7177717171717171717171171ж97 | А ЇЇ СС 123 | А | (| Ілоб6,ї | А | | 1855 | в | В / 1226 | А | А | Іл0о5 | А | | 83 | в | В / 1225 | А | В | Іло3 | А | | 179 | В | А 1222 | А | (Б | щої | А | (Б 1753 | в |! с 122 | А | (Б | лоб | А | в | гг | А | С / 1218 | А ЇЇ 777777 | мо | А 77777712 | в | в 1217 | А | щ(М(Б | 98 | В | в ' | 2 | А 1214 | А | (Б | 197 | в | в | 798 | в | в / 1211 ГАЇ 77777171 196 | ВВ 1777 А 011207 | А 121 ГАЇ 777771 195 | В | в | 205 | А 12091. ДЦ А | | 194 | В | в / 19 | в | В / 208 | А | в | 93 | в | в | І88 | в | в /
Таблиця 10
Ме ріСво рАг ріСво рАг ріСво рАг прикл аналізу | аналізу | Мо прикл. | аналізу | аналізу | Ме прикл. | аналізу | аналізу
І Са» ЦАМФ Са» ЦАМФ Са» ЦАМФ 62 | с | с | 1243 | в | в 244 | в | с 1245 | С | С | 1246 | С 17 с 127 | в | с 1248 | В | в | г25о | В | в ' / 2! | в | В / 1258 | С | в | 259 | В | с 0 г2бо | в | в 1261 | в | в | г2б2 | В | С 0 1263 | в | в / 1264 | А | А | 265 | В | А / 266 | С | С / 1270 Її с | с | 2 | с 171с 1 2т2 | в | с 1273 | В | в | 274 | В | в ' 275 | В | В / 1276 | В | в | 1277 | В | с | 1278 | в | с 1279 В | в | 280 | в | в ' / гг! | в | в / 1282 | В | в | 2838 | В | в ' / 284 | В | А 1285 | С | с | 1286 | С 1 с 1287 | с | в 1288 | С | в | 1289 | С | с 12 | с | с 1291 | с | с | 1292 | В | в | 1293 | в | в / 1294 | В | в | 1295 | В | в ' / 296 | в | В / 1297 | В | С | 1298 | в | в ' / 299 | в | с / із0о Її в | в | Із | в / в ' / 302 | в | В /
Із06 Її в | с | 307 | в | в ' / 308 | с | с іїз09 | С | с | 30 | С 1 с 131 | в | в із12 | в | в | 313 | в | в ' / 34 | в |! в 1-15 | С | с | 1316 | в | в ' 317 | в | в
Із18 | в | в | 319 | С | с 1 зго | с | .шщф |"
Іза | сс 11 1322 | С 177777717171111 заз | сс 1324 | С | с | 1325 | С 1 с 11326 | в | с
ІЗ330 | в | с | 331 | С 1 с 1332 | в | с
І333 | С | с | 1335 | В | в ' / 336 | с | в / 337 | В | с | 338 | С | с 1339 | с | в
Ііз40 | в | в | зи | С | с 01342 | в | В
Із43 | В | С | 1344 | В | в 345 | в | в /
І346 | В | в | 347 | В | С 0 348 | с | в 1349 | С | с | 1350 | С 1 с 1351 | в | в
Ії352 | В | В | 355 | С | с 01354 | с | с
І-355 | С | в | 356 | В | в ' / 357 | в | В /
І358 | В | в | 359 | В | в ' / збо | с | с збі Її с | с | 1362 | В | с 01 363 | в | в 1364 | С | с | 13656 | в | в | Із366 | в | в /
В-ПС: Аналізи дозрівання/мієлінізації олігодендроцитів
Впливи негативних модуляторів СОРКІ17 на дозрівання/мієлінізацію первинних олігодендроцитів можна оцінити іп міго за допомогою імуноаналізів із застосуванням антитіл до основного білка мієліну (МВР), як маркера зрілих олігодендроцитів.
Опис вестерн-блоту/аналізу олігодендроцитів/мієлінізації
Через 3-4 дні в середовищі для проліферації щурячі первинні ОРС висівали в кількості 25000 клітин на см в 12-лункові планшети для культивування тканин і середовище замінювали на середовище Меигобразаї без фактора росту для індукування спонтанного диференціювання іп міїго і експресії білка СРК17. Для кінцевої диференціації та кількісного аналізу експресії білка після 24-48 годин середовище без фактора росту доповнювали 0,20 нг/мл трийодтироніну (13) і 10 нг/мл циліарного нейротрофічного фактора разом 3 1 мкМ тестованих сполук антагоністів/зворотних агоністів СЄРК17 або середовища для ліків на додаткові З доби. Після обробки сполуками клітини двічі промивали льодяним РВЗ і лізували в льодяному буфері для лізису (25 мМ Тті5, рН 7,4, 150 мМ Масі, 1ї мМ ЕОТА, 1 95 Тгйоп Х-100, 1 95 ІСЕРАЇ), доповненому сумішшю інгібіторів протеаз. Лізати крутили 20 хвилин за 4 "С і центрифугували на 15000х9 за 4 "С протягом 10 хв. Концентрацію білка визначали за допомоги аналізу білка Ріегсе
ВСА згідно з інструкціями виробника. 7,5-15 мкг білка відділялли електрофорезом у 10 95 поліакриламідному гелі з додаванням 505 і переносили на нітроцелюлозну мембрану за допомогою електроблотування. Після промивання мембрани блокували за допомогою Роїї-
ВІіосК протягом 1 години за кімнатної температури й інкубували протягом ночі за 4 "С у Коїі-
ВІіосК з антитілом МВР (1:5000, І Тебрап Віобсіепсе5). Мембрани промивали З рази РВ5, що містив 0,1 95 Тмееп, і потім інкубували протягом 1 години за кімнатної температури з кон'югованим з пероксидазою хріну антитілом кози до ЇД мишей у Коїїі-ВіосК. Імунореактивні білки візуалізували за допомогою хемілюмінесценції, використовуючи проявний реагент для вестерн-блоту ЕСІ Ргіїте від АтегеПпат Віобсіепсе5, і кількісно визначали за допомогою денситометрії з використанням програмного забезпечення СеЇєсап. Щоб нормалізувати для рівномірного завантаження та переносу білка мембрани повторно зондували антитілом до рД- актину (1:2500, ВіоЇ едепа; вторинне антитіло: кон'юговане з НКР антитіло кози до кролячих
ІЧО(АВІМ)). Зміни рівня експресії МВР в присутності тестованих сполук порівнювали з експресією МВР в контрольних умовах.
Опис вирощування волокон з МВР/аналізу дозрівання/мієлінізації олігодендроцитів
Клітини ОРС висівали в кількості 16000-22000 клітин на см? у 96-лункових планшетах для вирощування волокон Мітеїїх АїЇїдпей (ЕІесіго5ріпіпд сотрапу). Через 2 дні у середовищі для проліферації та 2 дні у середовищі МеигобазаІ, що не містить фактора росту, для індукції спонтанного диференціювання іп міїто та експресії білка ОРК17 додавали середовище для ліків або 1 мкМ тестованих сполук антагоністів/зворотних агоністів в середовище для кінцевого диференціювання, доповнене 0,20 нг/мл трийодтироніну та 10 нг/мл циліарного нейротрофічного фактора на Є днів, змінюючи середовище через З дні. Потім клітини фіксували в 4 965 параформальдегіді з подальшим промиванням РВ5, пермеабілізацією в 0,1 95 Тгйоп Х- 100 в РВ5 і блокуванням з 10 95 сироваткою кози й 1 95 бичачого сироваткового альбуміну у фосфатно-сольовому буферному розчині. Антитіло МВР розводили в блокуючому буфері
Зо (1:2000) й інкубували протягом 1 години за 37 "С. Клітини знову промивали в РВЗ й інкубували 1 годину з Суг-кон'югованими вторинними антитілами до дес миші (МіПйіроге, 1:500). Після промивання з РВ5 клітини фарбували з 0,2 мкг/мл БАРІ, знову промивали та фіксували з
Мом/оІ. Флуоресцентні зображення одержували за допомогою мікроскопа 7еї55 АхіоОБрзегмег.21 з системою візуалізації АроТоте і об'єктивом Ріап-Ароспготаї 20х/0,8 з фільтром есЕР (збудження 470/40 нм; випромінювання 525/50 нм) і БАРІ-фільтром (збудження 365 нм випромінювання 445/50 нм). Візуалізували щонайменше 15 випадкових ділянок для контролю (середовище для кінцевого диференціювання з 0,1 95 ОМ5О) і для тестованих сполук з використанням тих самих параметрів, оброблених програмним забезпеченням 2еїі55 2ЕМ2.3.
Зміни кількості мієлінованих волокон повідомляли за групою довжин волокон (від 0 до 40 мкм, від 41 до 60 мкм, від 61 до 80, від 81 до 100, від 101 до 120 і »120 мкм)) в умовах відсутності або наявності негативного модулятора СРК17.
Результати аналізів дозрівання/мієлінізації олігодендроцитів
Як зображено на фіг. 1, під час тестування щурячих первинних ОРС у вестерн-блот-аналізі дозрівання/мієлінізації репрезентативні сполуки з прикладів збільшували експресію МВР, маркер зрілих олігодендроцитів.
Вплив прикладу І-116 на експресію МВР підтверджували в аналізі дозрівання/мієлінізації олігодендроцитів у чашках для вирощування волокон з МВР. Сполука 1-116 індукувала утворення більш довгих мієлінових оболонок, як показано на наступному графіку. Ці дані наведені на фіг. 2.
В-ІП: визначення концентрації в плазмі та головному мозку
Тестували кілька сполук-прикладів для визначення концентрації в плазмі та головному мозку.
Визначення співвідношення в плазмі/головному мозку (Кр головного мозку)
Самців щурів лінії Зргадне ОЮаулеу (п-2 на момент часу) використовували для визначення проникнення до головного мозку сполук через 15, 45 і 120 хвилин після внутрішньочеревного введення З мг/кг.
У кожний момент часу після анестезії (інгаляції ізофлурану) та збору крові (1 мл серцевої пункції в пробірки, що містять К2ЕОТА) у щурів випускали кров, а головний мозок перфузували через лівий шлуночок (50 мл гепаринізованого потоку з 0,9 95 Масі (0,15 МО/мл) зі швидкістю 50 бо мл/хв.).
Головний мозок збирали й зважували. Плазму одержували зі зразків крові шляхом центрифугування (3000 д протягом 15 хвилин за 4 "С). Зразки головного мозку й плазми заморожували до часу аналізу.
Під час аналізу зразки головного мозку гомогенізували в плазмі (1:4 об.:0б.) і разом зі зразками плазми, після осадження білка, аналізували за допомогою ВЕРХ/МО-МеС-аналізу.
Результати
Сполука-приклад (приклад 1-1) показана на фіг. 3. Для сполуки І-1 спостерігали концентрації в головному мозку, які були супутніми з концентраціями в плазмі приблизно через 45 хвилин після введення
В-ІМ: тестування іп мімо сполуки-прикладу в гострій купризоновій моделі на мишах
Сполуку І-228 тестували в добре вивченій моделі індукованій купризоном токсичної демієлінізації на мишах |див. посилання 1-3 наприкінці даного розділу). У цій моделі годування купризоном молодих дорослих мишей індукує клітинну загибель олігодендроцитів, за чим одразу починається активація мікроглії та астроцитів. Годування купризоном протягом 5 тижнів призводить до важкої та гомогенної демієлінізації мозолистого тіла, яку можна обернути, якщо припинити токсичну обробку (фаза ремієлінізації).
Тварини й інтоксикація купризоном. Мишей С57В1І/6)У (дапміег, Франція) розводили й утримували в стерильному середовищі з максимум п'ятьма тваринами на клітку. Тварини проходили повсякденну процедуру обробки кліток і мікробіологічний моніторинг згідно з рекомендаціями Федерації європейських наукових асоціацій з лабораторних тварин. Їжа (купризон або стандартний корм) та вода були доступні без обмеження. Демієлінізацію індукували шляхом годування 8-тижневих (-7-19-21 г) самців мишей раціоном, що містив 0,25 90 купризону (біс(циклогексанон)оксалдигідразону; Бідта-АїЇдгісй, Іпс., СШАЇ, змішаного з подрібненим стандартним кормом для гризунів, протягом 5 тижнів.
Підготовка й оцінка тканин: для гістологічних та імуногістохімічних досліджень мишей анестезували кетаміном (100 мгкг'; внутрішньочеревно) і ксилазином (10 мгкг"; внутрішньочеревно), транскардіально перфузували льодяним РВ5 з подальшою транскардіальною перфузією 3,7 96 розчином параформальдегіду (рН 7,4). Постфіксацію проводили протягом 12 годин за 4 "С в тому ж фіксаторі. Потім головні мозки фіксували у
Зо парафіні та робили коронарні розрізи на 5-мкм зрізи на рівні 265 (тобто регіоні 1) і 285 (тобто регіоні 2) згідно З атласом головного мозку миші зідтап еї аї. (пер/Лумлу. птв.Нагуага. єди/гезеагоп/Югаіп/аНав5.піті). Мієліновий маркерний білок РІР був візуалізований за допомогою імуногістохімії. Для цього зафіксовані в парафіні зрізи депарафінізували, регідратували й промивали РВ5. Неспецифічні зв'язки видаляли шляхом інкубування предметних скелець протягом 1 години з блокуючим розчином за кімнатної температури. Предметні скельця інкубували протягом ночі з первинним антитілом, розведеним у блокуючому розчині (Іттипоіодіс, Нідерланди). На другий день предметні скельця промивали
РВ5, гасили в Н2Ог2 і знову промивали РВ5. Для візуалізації комплексів епітоп-первинне антитіло використовували вторинні антитіла с полімером ЕпмізіопФ (Обако, Німеччина). В основі цієї системи лежить мічений пероксидазою хріну полімер, кон'юЮгований з вторинними антитілами. Мічений полімер не містить авідин або біотин. Отже, усувається або значно знижується неспецифічне фарбування в результаті ендогенної активності авідину та біотину.
Додаткові негативні контролі були створені або шляхом не використання первинного антитіла, або шляхом інкубації предметних скелець з відповідними концентраціями підтипів дО. У цих контрольних предметних скелець не спостерігали специфічного забарвлення.
Інтенсивність продукту реакції імуногістохімії з антитілами до РІ Р вимірювали напівкількісно з використанням мікроскопу Мікоп Есірзхе Е-200 (50х), приєднаного до ПЗ3З-камери, й програмного забезпечення Ітаде .-). Для цього обводили регіон, який становить інтерес (тобто серединну лінію мозолистого тіла, див. виділену частину на фіг. 4-1), а зображення перетворювали в 8-бітове зображення в градієнті сірого кольору. Після цього створювали бінарне зображення шляхом застосування алгоритму автоматичного визначення порогових значень і вимірювали відносну площу сигналу. Для регіону 1 застосовували алгоритм Уеп, тоді як для регіону 2 відповідно застосовували алгоритм Зпапрпад/Мотепіз (див. також фіг. 4-2).
Оскільки предметні скельця всіх груп фарбували окремо, застосовували поправковий коефіцієнт для уможливлювання прямого порівняння результатів. Цей поправковий коефіцієнт визначали за результатами візуальної інспекції предметних скелець під мікроскопом.
Застосовуваними поправковими коефіцієнтами були відповідно 0,33, 0,75 і 7 залежно від аналізованих регіонів. Аналізували два послідовних зрізи на регіон. Значення для кожного зрізу використовувалися для статистики. бо Для оцінювання демієлінізації в пофарбованих за І ЕВ зрізах ступінь мієлінізації оцінювали в балах в мозолистому тілі від 100 до 0. Оцінка в 100 балів була еквівалентна мієліновому статусу миші, яку не обробляли купризоном, тоді як нуль був еквівалентний повністю демієлінізованому мозолистому тілу. Значення мієлінізації отримували шляхом перевірки двох послідовних предметних скелець, одне значення оцінювали на двох.
Схема експерименту. Мишей годували купризоном протягом 5 тижнів і дозволяли їм відновлюватися від інтоксикації протягом 11 днів до збору зразків тканин (тобто протягом періоду ремієлінізаці). Обробку середовищем для ліків і лікарським засобом починали після трьох повних тижнів годування купризоном і проводили до кінця експерименту (тобто до тижня 6,5). Лікарський засіб вводили щоденно перорально (РО з об'ємом введення 10 мл/кг). Умови експерименту були наступні: 1) середовище для ліків 2) 6 мг/кг 3) 20 мг/кг і 60 мг/кг з кількістю 10 тварин на умову.
Посилання: 1. Кірр ега!., 2009 Асіа Мепгораїйної 118: 723; 2. Кірр ега!., 2011, Вгаіп Вепам Іттип 25: 1554-1568;
З. Біомік єї а!., 2015, Вг ) Рнаптасої 172: 80-92.
Статистичний аналіз. ІНС аналіз виконували наосліп, і для цього призначення групи обробки було розкрито лише після перевірки якості та статистичного аналізу. Дані аналізували за допомогою параметричного статистичного аналізу й програмного забезпечення 5іаїїізіїса (ЗіагЗой Іпс. ОК, США). Залежною змінною була кількісна оцінка РіР, виміряного в мозолистому тілі. Як аналіз для порівняння чотирьох доз (0, 6, 20 ї 60 мг/кг) застосовували однофакторний дисперсійний аналіз. Різниці між середніми значеннями перевіряли за допомогою критерію достовірно значущої різниці (НО) Т'юкі. У разі потреби логарифмічні перетворення для нормалізації вихідних даних до проведення статистичного аналізу здійснювали більш точно для задоволення припущення щодо однорідності дисперсій (критерій
Левена) і гауссового розподілу. Проте, для ясності, на фігурах представлені середні необроблених значень. Статистичну значущість встановлювали на рівні р«0,05. Дані виражали як середнє х ЗЕМ.
Результати. Однофакторний дисперсійний аналіз показав значний вплив дози (Г(3,70)-3,28, р «0,001), а апостеріорний критерій Т'юкі довів, що дві групи, які були оброблені дозою 6 і 20
Зо мг/кг, мали значуще вищі рівні РІ Р. у порівнянні з групою, обробленою середовищем для ліків (ре0,01), див. фіг. 5.
Висновок. Сполука І-228 прискорює повторну появу мієлін-асоційованих білків після перорального введення в кількості 6 мг/кг і 20 мг/кг у купризоновій моделі. Якщо взяти до уваги, що РІ Р є маркером мієліну, ці результати демонструють, що інгібування СОРК17 сполуками за даним винаходом або запобігає демієлінізації, або, що більш ймовірно, сприяє ремієлінізації після індукованої купризоном демієлінізації. Це узгоджується з нещодавно опублікованими даними, отриманими для І РС-індукованої демієлінізації з нокаутними за СРК17 мишами (Ои еї а!., 2016).

Claims (29)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука за формулою 1-2: б ДА Х2 у 57 па 0-9 М--нН 8 А 11 ко Кто ; формула 1І-2 де Х1 являє собою М або С(Н7),
Х2 являє собою МН, 5 або 0, ХЗ являє собою М або С(К12), К2 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду та метоксі, К4 вибраний з водню, метоксі й галогену,
КБ вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з- алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфінілу й Сі-з-алкілсульфонілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів замісником, вибраним з галогену, Сч1-3- алкоксі, ціано, азидо, С.-з-алкіламіно й ді(С:-залкіл)яаміно, переважно метоксі або галогену, або К5 утворює кільце разом з Кб,
Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу, ізопропілу або моно-, ди- або трифторметилу, незаміщеного або заміщеного С:-з-алкоксі, переважно метоксі, етоксі, моно-, ди- або трифторметоксі й моно-, ди- або трифторетоксі, незаміщеного або заміщеного Сг-з-алкенілу, незаміщеного або заміщеного Сг-з-алкінілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкілкарбонілу,
незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксикарбонілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з- алкілсульфінілу, переважно метилсульфінілу, незаміщеного або заміщеного //Сі-з- алкілсульфонілу, переважно метилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного бензилсульфонілу, незаміщеного або заміщеного бензилсульфінілу, незаміщеного або заміщеного Сз-;-циклоалкілу, переважно циклопропілу, незаміщеного або заміщеного Сз-7-
ідиклоалкіл(Сі-з)алкілу, переважно циклопропілметилу, незаміщеного або заміщеного Сз-7- гетероциклоалкілу, переважно тетрагідрофуранілу й оксетанілу, незаміщеного або заміщеного Сз-;-гетероциклоалкіл(С:-з)алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-є-циклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного Сз-є-гетероциклоалкоксі, незаміщеного або заміщеного С:-5-алкоксі(С:-5)алкілу, незаміщеного або заміщеного Сі-з-алкоксі(С1-з)алкокси, переважно метоксієтоксі, незаміщеного або заміщеного (Сз-в)циклоалкіл(С:-з)алкоксі, переважно циклопропілметоксі, незаміщеного або заміщеного (Сз-в)гетероциклоалкіл(С:-з)алкокси, переважно тетрагідрофуранілметоксі, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного фенілоксі, незаміщеного або заміщеного тієнілу, незаміщеного або заміщеного піридилу, переважно незаміщеного піридилу, незаміщеного або заміщеного оксазолу, незаміщеного або заміщеного тіазолу,
Зо незаміщеного або заміщеного ізоксазолу, незаміщеного або заміщеного феніл(С:-з)алкоксі, переважно бензилоксі, де кожний необов'язковий замісник в Кб переважно вибраний з однієї або декількох з групи, що складається з фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого метилу, незаміщеного або фторованого метоксі, гідроксі й ціано, або
() Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник, якщо присутній, вибраний з галогену, гідроксі, ціано, С:-вє-алкілу, Сг-в- алкенілу, Се»-в-алкінілу, Сз-;-циклоалкілу, Сз-7-циклоалкіл(С:-з)залкілу, Сз-;-гетероциклоалкіл(С-
з)далкілу, Сі-в-алкоксі й Сі-в-алкоксі(Сі-з)алкілу, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену та Сч1-з- алкоксі, або (ї) Кб утворює разом з К5 і атомами вуглецю, до яких Кб і К5 є приєднаними, 1,3-діоксолан,
який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу,
К7 вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з- алкоксикарбонілу, Сі-з-алкілсульфонілу, Сі-з-алкілсульфінілу, Св-є-гетероарилу, переважно ізоксазолу й Св--гетероарил(С:-з)алкоксі, переважно піридилметоксі, де кожний алкільний або алкоксифрагмент може бути заміщеним одним або декількома замісниками, переважно галогеном, галоген(Сі-в)алкоксі або С.і-з-алкоксі, та де кожний гетероарил може бути заміщеним одним або декількома замісниками, переважно галогеном, метилом, гідроксі або метоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб,
К8 вибраний з водню, С:-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, ці«ано й галогену, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано й метоксі,
КУ вибраний з водню, Сі-з-алкілу, С1-з-алкоксі, фтору, хлору, брому й йоду, де кожний алкіл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й метоксі,
або КУ утворює разом з К8 або КІ10 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоселенадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 1,3- бензотіазолу, 1,3-бензоксазолу, який може бути незаміщеним або може бути частково гідрогенізованим і заміщеним з оксо з утворенням 2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазолу-, 1,3- бензодіоксолу, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з фтору й метилу з переважним утворенням 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу, 2,3- дигідробензотіофену, який може бути незаміщеним або заміщеним однією або двома оксогрупами з переважним утворенням 1,1-діоксидо-2,3-дигідро-1-бензотіофену, 1,3-дигідро-2- бензофурану, який може бути незаміщеним або заміщеним однією або двома групами, вибраними з оксо, фтору й метилу, переважно щонайменше однією оксогрупою переважно з утворенням 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану або 1-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану й дигідроїзоїіндолу, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з оксо, фтору й метилу, та який переважно являє собою 3-оксо-2,3- дигідро-1Н-ізоіїндол, К1О вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, Сі--алкілу, переважно Сі-з-алкілу, Сі-5- алкоксі, переважно Сі-з-алкоксі, Сг2г--алкенілу, Сг-а-алкінілу, Сз-4--циклоалкілу, /Сз-4- гетероциклоалкілу, ціано, ціанометилу, ціанометоксі, Сі-з-алкілкарбонілу, Сі-з-алкоксикарбонілу, азидо, пентафторсульфанілу й нітро, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл або алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі незаміщеного або фторованого /Сі-з- алкоксикарбонілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілкарбонілу, ціано, гідроксі, циклопропілу й піридилу, де піридил може бути необов'язково заміщеним галогеном, незаміщеним або фторованим метилом і/або незаміщеним або фторованим метоксі, та де будь- який циклоалкіл або гетероциклоалкіл може бути незаміщеним або заміщеним групою, вибраною з галогену, ціано, гідроксі(С1-г)алкілу, Сі-2-алкоксі та Сі-2-алкоксикарбонілу, КІ! вибраний з водню, Сі-з-алкілу, Сі-з-алкоксі, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, Сі-з- алкілкарбонілу, Сі-з-алкюоксикарбонілу, де кожний алкіл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, йоду та Сз-3- алкоксі, Зо К12, якщо присутній, вибраний з водню, Сі-з-алкілу, С:і-з-алкоксі, фтору, хлору, брому й йоду, де кожний алкіл і алкоксі може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, брому, йоду й Сз-з-алкоксі, де щонайменше один з К5, Кб і К7 є відмінним від водню, та де щонайменше один з К8, КО, К10 і К11 є відмінним від водню, та її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, де Х1 являє собою М або С(Н7), Х2 являє собою МН, 5 або 0, ХЗ являє собою М або С(К12), як К2, так і К4 являє собою водень, Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, етенілу, етинілу, пропаргілу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, циклопропілоксі, циклопропілметилу, метоксі, етоксі, пропоксі, метоксіетоксі, етоксиметоксі, циклопропілметоксі, оксетанілу, оксетанілметоксі, тетрагідрофуранілу, тетрагідрофуранілметоксі, фенілу, бензилоксі, фенілоксі, бензилсульфінілу, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, де кожний феніл, тієніл, піридил, оксазол, тіазол і ізоксазол може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів замісником, вибраним з галогену, метоксі й метилу, та де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна група й алкоксигрупа може бути заміщеною один або декілька разів фтором, метоксі, фторметоксі й гідроксі, або Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу, циклогексилу й циклопентилу, кожний з яких може бути незаміщеним або додатково заміщеним одним або декількома залишками, вибраними з галогену, гідроксі, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі, К7 вибраний з водню, галогену, ціано, метилсульфінілу, метилсульфонілу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилу, фторметилу й фторетилу, або К7 утворює кільце разом з Кб, К8З вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, фторметоксі, ціано, метилу й фторметилу, КУ вибраний з водню, фтору й хлору,
або КУ утворює разом з К8 або КТІ0 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазолу й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним двома фторами, або КУ утворює разом з КТ10 їі кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолу, 2,3-дигідро-1-бензотіофену, який є заміщеним одним або двома оксо, й необов'язково метильованого 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофурану, К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, етенілу, н-пропенілу, ізопропенілу, етинілу, пропаргілу, фтор(С:-з)алкілу, метоксі, етоксі, пропоксі, фтор(С:-з)алкоксі, Сі-з-алкоксі(Сі-з)алкілу, Сі-з-алкоксі(С:-з)алкоксі, Сі-з-алкоксі(Сг-з)алкенілу, Сі- з-алкоксі(С2-з)алкінілу, Сі-з-алкоксикарбоніл(С:-з)алкілу, Сі-з-алкілкарбоніл(С:і-з)алкілу, /Сі-3- алкілкарбоніл(С -з)алкілоксі, ціано, ацетилу, азидо, нітро, пентафторсульфанілу, циклопропілу, циклопропілоксі, циклопропілметоксі й (Сі-з)алкоксикарбонілу, де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна група й алкоксигрупа в К1О0 може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома залишками, вибраними з фтору, ціано й/або гідроксі, та де циклопропіли є необов'язково заміщеним одним або декількома залишками, вибраними з ціано, необов'язково фторованого Сі-г2-алкоксі й необов'язково фторованого С:-2-алкоксикарбонілу, К11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі, К12, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору й брому, де щонайменше два з К8, К10 і К11 є відмінними від водню, та її фармацевтично прийнятні солі,
3. Сполука за п. 1, де Х1 являє собою М або С(Н7), Х2 являє собою МН, 5 або 0, переважно МН або 0, більш переважно МН, К2 являє собою водень або фтор, К4 являє собою водень або фтор, Е5 вибраний з водню та галогену, Кб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, незаміщеного або фторованого С|і-з-алкоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропілметоксі, бензилоксі, бензилсульфінілу, тієнілу й Зо піридилу та переважно являє собою хлор або бром, К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, метилу, метоксі, фтор метилу, фторметоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу, ХЗ являє собою М або С(К12), К8 вибраний з водню, фтору, хлору, ціано, метоксі й фторметоксі, КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, К10 вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, азидо, ціано, оксетанілу, ціано(С.-г)алкілу, ціано(Сч- г)алкоксі, циклопропіл(Сі-г)алкілу, циклопропіл(Сі-г)алкоксі, необов'язково фторованого Сі-2- алкоксициклопропілу, необов'язково фторованого Сі2-алкоксикарбонілциклопропілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу й фторметилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, переважно метоксі, дифторметоксі, дифторетоксі й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого С2-з-алкенілу, незаміщеного або фторованого С»- з-алкінілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі(С1-з)алкілу, переважно метоксипропілу, етоксіетилу й фторметоксиметилу, незаміщеного або фторованого Сз-з-алкоксі(С:-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі й фторметоксіетоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі(С2- з)алкенілу, переважно метоксипропенілу, етоксіеєтенілу та фторметоксипропенілу й пентафторсульфанілу, К11 вибраний з водню, фтору, хлору, метоксі, фторметоксі й фторметилу. К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, переважно водень, де щонайменше один з К8 і К11 є відмінним від водню, та її фармацевтично прийнятні солі,
4. Сполука за п. 1 або 2, де К2 являє собою водень, таким чином маючи формулу І:
Ав , х2 / 57 ва 0-5-о пе 8 А 11 ко Кто ; формула І де всі інші замісники мають значення, що визначені в будь-якому із попередніх пунктів.
5. Сполука за п. 4, де Х1 являє собою М або С(К7), Х2 являє собою МН, ХЗ являє собою М або СНА12, К4 являє собою водень, Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому, Кб вибраний з фтору, брому, хлору, нітро, азидо, ціано, метилу, фторметилу, етилу, фторетилу, ізопропілу, циклопропілу, циклопропілметилу, циклопропіл метоксі, метоксі, етоксі, фторметоксі, фторетоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, бензилоксі й тієнілу, К7 вибраний з водню, метоксі, фтору, хлору, брому, ціано, фторметоксі, фторетоксі та моно-, ди- й трифторметилу, К8 вибраний з водню, фтору, хлору й метоксі, КУ являє собою водень або фтор, переважно водень, КІТО вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, азидо, метилу, етилу, пропілу, етенілу, пропенілу, етинілу, пропаргілу, моно-, ди- й трифторметилу, циклопропіл метоксі, циклопропілетоксі, метоксициклопропілу, етоксициклопропілу, метоксикарбонілциклопропілу, етоксикарбонілциклопропілу, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, етоксиметилу, метоксіетилу, етоксіетилу, метоксипропілу, фторетоксиметилу, фторметоксіетилу, фторетоксіетилу, фторметоксипропілу, етоксиметоксі, метоксіетоксі, метоксипропоксі, фторетоксиметоксі, фторметоксіетоксі, фторметоксипропоксі, метоксіетенілу, метоксипропенілу, фторметоксіетенілу, фторметоксіетенілу, етиніду, пропаргілу й пентафторсульфанілу, К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі, К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, переважно водень, де щонайменше один з К8 і К11 є відмінним від водню, та її фармацевтично прийнятні солі. Зо
6. Сполука за п. 4, де або а) Х1 являє собою СІН7 й Х2 являє собою МН, таким чином маючи структуру з формулою ІІ:
Кк7 Н ве М вве ва от-от м Кк хз К11 ко вто ; формула ЇЇ або де р) Х1 являє собою М й Х2 являє собою МН, таким чином маючи структуру з формулою ПП:
Н ве М М вБ7осх ва от-ро м- кв х37 хх К11 ко Кто ; формула І де в будь-якій формулі ІЇ або ПІІ ХЗ являє собою М або С(К12), РА являє собою водень, Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, азидо, аміно, нітро, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, циклопропілметилу, метоксі, етоксі, метоксиметоксі, метоксіетоксі, етоксиметоксі,
циклопропілметоксі, фенілу, бензилоксі, фенілоксі, бензилсульфінілу, бензилсульфонілу, тієнілу, піридилу, оксазолу, тіазолу й ізоксазолу, де кожна алкільна група й алкоксигрупа в Кб може бути заміщеною одним або декількома залишками, вибраними з фтору, ціано й гідроксі, та де кожний феніл, тієніл, піридил, оксазол, тіазол та ізоксазол може бути необов'язково заміщеним один або декілька разів переважно замісником, вибраним з галогену, метоксі,
фторметоксі, метилу й фторметилу, або, у сполуках формули ІІ, Кб утворює разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, кільце, вибране з фенілу, піридилу, циклогексилу й циклопентилу, кожний з яких може бути незаміщеним або заміщеним один або декілька разів групою, вибраною з метилу, фторованого метилу, метоксі, фторованого метоксі, гідроксі, хлору й фтору,
К7, у сполуках формули ЇЇ, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, метоксі, етоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, метилу, етилу, фторметилу, фторетилу й фтор(С.-г)алкоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб,
К8 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, метоксі, фторметилу й фторметоксі, КУ вибраний з водню, метилу, метоксі, фтору й хлору та переважно являє собою водень,
або КУ утворює разом з К8 або КТІ0 і кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 2,1,3-бензотіадіазолу, 2,1,3-бензоксадіазолу, 2-оксо-2,3-дигідро-1,3- бензоксазолу й 1,3-бензодіоксолу, який є необов'язково заміщеним двома фторами, або КУ утворює разом з КТ10 їі кільцем, до якого вони приєднані, біциклічну кільцеву систему, вибрану з 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіїндолу, 1,1-діоксо-2,3-дигідро-1-бензотіофену й 3-оксо-1,3- дигідро-2-бензофурану, який може бути необов'язково метильованим в положенні 1, КТО вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, незаміщеного або фторованого Сі-з- алкенілу, в тому числі етенілу й пропенілу, незаміщеного або фторованого Сз-з-алкінілу, в тому числі етинілу й пропаргілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого С-з-алкілу, в тому числі метилу, етилу, ізопропілу й трифторметилу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкоксі, в тому числі метоксі й фтор(С:-г)алкоксі, ціано, ціанометилу, ціанометоксі, циклопропілу, циклопропілметоксі, циклопропілетоксі, ацетилу, азидо, нітро, пентафторсульфанілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкоксі(С1- з)далкілу, переважно метоксипропілу й етоксіетилу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкоксі(Сі-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі й фторметоксіетоксі, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого С:-з-алкоксі(С2-з)алкенілу, переважно метоксипропенілу й етоксіетенілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого С1-з- алкоки(С2-з)алкінілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого //-Сі-з- алкоксикарбоніл(Сі-з)алкілу, переважно етоксикарбонілетилу й незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкоксикарбоніл(С:-з)алкенілу, переважно етоксикарбонілетенілу, де кожна циклопропільна група в К10 може бути незаміщеною або додатково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, хлору, ціано, необов'язково фторованого Сч-2- алкоксі й необов'язково фторованого Сі-г-алкоксикарбонілу, КІ11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі, К12, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору або брому й переважно являє собою водень або фтор; де щонайменше один, переважно два з К8, К10 і К11 є відмінними від водню та незаміщеного алкілу, Зо та її фармацевтично прийнятні солі.
7. Сполука за п. 6, де К4, 25 обидва являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метоксі, фторметоксі й фторметилу, К7, в сполуках формули ІІ, вибраний з водню, метоксі, фтору, хлору, брому, фторметилу, переважно трифторметилу, фторметоксі, фторетоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу, ХЗ являє собою М або СЕ12, К8 являє собою фтор або метоксі, К9 являє собою водень, К10 вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометил, ціаноетилу, ціанометоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілу, переважно метилу, етилу й фторметилу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, переважно фторметоксі й фторетоксі, незаміщеного або фторованого Сі-г2-алкоксі(С1-з)алкілу, переважно метоксипропілу, фторованого метоксипропілу, етоксіетилу й фторованого метоксиметилу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С2-з)алкенілу, в тому числі метоксипропенілу й етоксіетенілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С:-з)алкоксі, переважно метоксіетоксі, пентафторсульфанілу і циклоалкілу, який є заміщеним замісником, вибраним з Сі-г-алкоксі, фтор(Сі-г)алкоксі, Сі-»-алкоксикарбонілу й фтор(С:-2)алкоксикарбонілу, К11 вибраний з водню, метоксі, фторметоксі, фторметилу й фтору, К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, та її фармацевтично прийнятні солі.
8. Сполука за п. 6, і що має формулу ІІ, де К4 являє собою водень, Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, метилу, етилу, ізопропілу, фторметилу, переважно трифторметилу, фторетилу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, ціано, метилсульфінілу, метилсульфонілу, циклопропілу, фенілу, бензилоксі, 2-тієнілу й З-тієнілу, К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, ціано, фтор(С:-2)алкілу, переважно трифторметилу й фтор(Сі-г)алкоксі та переважно вибраний з водню, фтору, метоксі, фторметоксі й фторетоксі, ХЗ являє собою С(К12), КВ ої К1І1 є незалежно вибраними з водню, фтору, хлору, ціано, фторметилу, метоксі й бо фторметоксі,
К9 являє собою водень, К10 вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, азидо, незаміщеного або фторованого Сз-з-алкілу, переважно трифторметилу, незаміщеного або фторованого С.-з-алкілоксі, переважно вибраного з дифторетоксі, трифторметоксі й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого Сз-3- алкоксі(С1-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі(Сі-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі(Со-з)алкенілу, пентафторсульфанілу, етинілу, пропінілу, ціано, ціанометоксі й ціанометилу, та К12 являє собою водень і фтор, де щонайменше один з К8 і К11 являє собою фтор.
9. Сполука за п. 1, що має формулу ЇЇ: ве М М й ва 0-5-0 Її сн ХУ 11 ко кто ; формула ЇЇ де РА і Е5 являють собою водень, Вб вибраний з водню, фтору, хлору, брому, фторметилу, метоксі, фторметоксі й циклопропілу, ХЗ являє собою С(К12) або М, К8 вибраним з водню, метоксі й галогену, особливо переважно з фтору, хлору, метоксі й водню, К9 являє собою водень, КТО вибраний з фтору, брому, хлору, йоду, метилу, фтор(С:-з)алкілу, переважно трифторметилу, незаміщеного або фторованого метоксі(С:-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілоксі, переважно моно-, ди- й трифторметоксі та моно-, ди- і трифторетоксі, незаміщеного або фторованого метоксі(С:-з)алкілоксі, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкенілу, незаміщеного або фторованого метоксі(С2-з)алкенілу, етинілу, пропаргілу, незаміщеного або фторованого метоксі(Сг-з)алкінілу, азидо, пентафторсульфанілу, ціанометилу, ціаноетилу й ціано, К11 являє собою водень, фтор, хлор або метоксі, особливо переважно водень або фтор, К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, та її фармацевтично прийнятні солі. Зо
10. Сполука за п. 6, і що має формулу ПІ, де 4 і Е5 являють собою водень, Еб6 вибраний з хлору, брому, метоксі, моно-, ди- й трифторметилу, ХЗ являє собою С(К12) або М, К8 вибраний з водню, фтору, хлору, метоксі й фторметоксі, Р9 являє собою водень, К10 вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, моно-, ди- й трифторметилу, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С:і-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого С:-2-алкоксі(С.і-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сг-з-алкенілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С2- з)алкенілу та Сг-з-алкінілу, К11 являє собою водень, метоксі, фтор або хлор, і К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор.
11. Сполука за п. 1, де ХЗ являє собою М, таким чином маючи структуру з формулою МІ:
б дк х2 у-т 57 ва 0-5-0 і- 8 М дх 11 ко кто ; формула МІ де Х1, Х2, К2, К4, К5, Кб, 8, КУ, К10 ї К11 мають значення, які описані в будь-якому з попередніх пунктів.
12. Сполука за п. 11, де Х1 являє собою С-К7 або М, Х2 являє собою МН, усі з К2, КА і КУ являють собою водень, Е6 вибраний з фтору, хлору, брому, метилсульфінілу, фторметилу, метоксі й фторметоксі, К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу, К8 вибраний з водню, фтору, хлору метоксі й фторметоксі, КУ являє собою водень, метоксі або фтор, К10 вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, незаміщеного або фторованого Сі-іо-алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С:і-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(С:-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі--алкоксі(С1-з)алкенілу, незаміщеного або фторованого Сч-2- алкоксикарбонілииклопропілу та незаміщеного або фторованого С.-з-алкоксициклопропілу, та К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі, та її фармацевтично прийнятні солі.
13. Сполука за п. 1 і з однією з наступних формул Міа, МІБ, Міс або Ма: Кк7 Кк7 Н 6 М 6 о р | р 57 57 ва ото ва ото М- М- 8 8 М | М А хх 11 ко 11 ко кто кто формула Міа формула МІБ
7 ве М М пе 8 | р р в57 Ж 57 ва 0-5-0 ва 0-5 Ін М- в т 28 М що дх в во А 11 ко кто кто формула Міс формула мій де як 2, так і 4 являє собою водень, Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому, Кб вибраний оз фтору, хлору, брому, азидо, ціано, бензилоксі, метилсульфоніл, метилсульфінілу, Сі1-з-алкілу, Сі-з-алкілоксі, циклопропілу, циклопропілоксі й циклопропілметоксі, де кожна алкільна, алкоксі й циклопропільна група в КЄ може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, брому і незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілоксі, де у сполуках з формулою Міа, МІБ або Міс Кб може також утворювати разом з К7 і атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридил, незаміщений або заміщений циклопентил чи незаміщений або заміщений циклогексил, де кожний замісник у К7, якщо присутній, вибраний з гідроксі, галогену, ціано, метилу або метоксі, де кожний метил або метоксі може бути незаміщеним або фторованим іабо гідроксильованим, К7, якщо присутній, вибраний з водню, галогену, ціано, Сі-з-алкілу, С:-з-алкілоксі, Сз-6- циклоалкілу, Сз--циклоалкілоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу, де алкільна, алкоксигрупа або циклоалкільна група в К7 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, хлору, ціано й незаміщеного або фторованого Сі-2- алкілоксі, або К7 утворює кільце разом з Кб, К8 вибраний з водню, фтору, хлору, незаміщеного або фторованого метоксі й незаміщеного або фторованого метилу, КУ вибраний з водню, фтору, метилу й метоксі та переважно являє собою водень, К10 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, ціаноетоксі, нітро, азидо, пентафторсульфанілу, Сі-з-алкілу, Сг-з-алкенілу, Сг-з-алкінілу, Сі1-з- алкілоксі, Сі--алкілкарбонілу й заміщеного циклопропілу, де кожна група в К1О0 може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома групами, вибраними з фтору, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілоксі незаміщеного або фторованого Сі--алкілоксикарбонілу, незаміщеного або заміщеного циклопропілу й гідроксі, за умови, що будь-який замісник Зо циклопропілу вибраний з групи, що складеться з галогену, ціано, гідроксиметилу, С1-2-алкоксі й Сі-г-алкоксикарбонілу, КІ11 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі, та її фармацевтично прийнятні солі.
14. Сполука за п. 13 і з однією з формул Міа, МІБ, Міс і МІд, де усі з К2, К4 і Е5 являють собою водень, Е6 вибраний з фтору, хлору, брому, метилсульфінілу, фторметилу, метоксі й фторметоксі, К7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу, К8 вибраний з водню, фтору, хлору метоксі й фторметоксі, КУ являє собою водень, метоксі або фтор, переважно водень, К10 вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-2- алкоксі(С:-з)алкілу, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого С-2-алкоксі(С1- з)далкоксі, незаміщеного або фторованого й/або гідроксильованого Сі-2-алкоксі(С2-з)алкенілу й незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксикарбонілциклопропілу та переважно вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, незаміщеного або фторованого С 1-з- алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-- алкоксі(С1-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(Сі-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкокеї(Сг2-з)алкенілу, незаміщеного або фторованого С1- алкоксикарбонілциклопронілу й незаміщеного або фторованого С.-з-алкоксициклопропілу, К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі та де щонайменше один з К8 і К11 є відмінним від водню, та її фармацевтично прийнятні солі.
15. Сполука за п. 12 і з однією з формул Міа, МІБ, Міс і Ма, де усі з К2, К4 і Е5 являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метилсульфінілу, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі, К7, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, незаміщеного або фторованого С-- г2-алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі, метилсульфінілу й метилсульфонілу, К8 вибраний з водню, фтору, хлору, метоксі й фторметоксі, КУ являє собою водень, метоксі або фтор, переважно водень, К10 вибраний з галогену, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, незаміщеного або фторованого Сз-з- алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-- алкоксі(С1-з)алкілу, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(Сі-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого Сі-2-алкоксі(Сг2-з)залкенілу, незаміщеного або фторованого С1- алкоксикарбонілциклопропілу й незаміщеного або фторованого Сі-з-алкоксициклопропілу, К11 вибраний з водню, фтору, хлору, фторметилу, метоксі й фторметоксі, де щонайменше один з К8 і К10 є відмінним від водню, та її фармацевтично прийнятні солі.
16. Сполука за п. 4 або 6, де Кб і К7 разом з атомами вуглецю, до яких Кб і К7 є приєднаними, утворює цикл таким чином, що сполука має структуру однієї з наступних формул Іа-Пс: (оп (Ор (Оп М Н Н М М М 5 5 25 М ЩА ч- кв кв кв хз | хат | хз ХМ хх ХМ Е11 во К11 ко К11 ко Кто кто кто формула ІКа) формула ІБ) формула Іс) де п дорівнює будь-якому числу від 0 до 4, т дорівнює 0 або 1, р дорівнює будь-якому числу від 0 до 3, будь-який У являє собою замісник, незалежно вибраний з фтору, хлору, ціано, гідроксі, метилу, фторметилу, метоксі й фторметоксі, К4, К5, ХЗ3, К8, КУ, К10, К11 ї К1І2 (якщо ХЗ являє собою С-К12) є такими, як описано для сполук з формулою | і ІЇ,
та її фармацевтично прийнятні солі.
17. Сполука за п. 16, де т дорівнює 0 або 1, п дорівнює 0, 1 або 2, р дорівнює 0, 1 або 2, будь-який У вибраний з водню, галогену, гідроксі, незаміщеного або фторованого метилу й незаміщеного або фторованого метоксі, як РК4, так і Е5 являє собою водень, К8 являє собою фтор або метоксі, ХЗ являє собою М або С(В12), К9 являє собою водень, К1ТО вибраний з галогену, етинілу, пропінілу, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, незаміщеного або фторованого (Сі-з)алкілу, незаміщеного або фторованого (Сг-з)алкенілу, незаміщеного або фторованого (Сг-з)алкінілу, незаміщеного або фторованого Сі-з-алкілоксі, незаміщеного або фторованого метоксі(С:-з)алкілу, незаміщеного або фторованого метоксі(С1- з)далкілоксі, незаміщеного або фторованого метоксі(С2з)алкенілу, незаміщеного або фторованого метоксі(Сг2-з)алкінілу й пентафторсульфанілу, К11 вибраний з водню, фтору й метоксі, та К12, якщо присутній, являє собою водень або фтор, та її фармацевтично прийнятні солі.
18. Сполука за п. 4 або б, де КУ утворює кільце з К8 або К10 та атомами вуглецю, до яких вони приєднані таким чином, що сполука має одну з наступних формул Па-Па: К7 К7 Н Н кб М кб М 57 в57о ва о-6-о ва о-6-о мА м-н Кк12 Кк12 дк о К14 о! 4 - / 11 М вм о 00 Рз Кто Кто формула Іа) формула ІКе) К7 Кк7 Н Н не М б М / вро в57ос о-5-0 ра 0-85-0 А М--нН м-н Кк12 кВ Кк12 8 вл шт о в11 Км / о М-- 2 о , К16 формула І) формула ІКа) де
(а) в формулі Іа) О1 являє собою 5 або 0, (5) в формулі ІКе) як К13, так і К14 вибраний з водню й фтору, (с) в формулі І(У) 02 являє собою 5 або О (а) в формулі Ід) К16 вибраний з водню й метилу, та РА являє собою водень, Е5 вибраний з водню, фтору, хлору й брому, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, метилу, метоксі, метилсульфонілу, метилсульфінілу, фторметилу, фторметоксі, ціано й бензилоксі, К?7 вибраний з водню, фтору, хлору, брому, метоксі, ціано, метилу й фторметилу, К8, якщо присутній, вибраний з водню й галогену, К10, якщо присутній, вибраний з водню, фтору, хлору, брому, фторметилу, фторметоксі й ціано, К11 вибраний з водню й фтору, К12 вибраний з водню, галогену, метоксі й фторметилу, та її фармацевтично прийнятні солі.
19. Сполука за п. 4 або 6, де КУ утворює кільце з К8 або К10 та атомами вуглецю, до яких вони приєднані таким чином, що сполука має структуру однієї з наступних формул Па)-ПІ(с): вв М М ве М М ве М М ва о--о ва о-8-о ва о--о Кк12 К12 К12 8 ск Вч 1 и ВІЗ В М вї о в и в кто кто М--со формула Па) формула ППБ) формула Іс) де В4, ВА5, Кб, К8, К10, К11 і К12 є такими, як в інших випадках описано для формул | і І, де в сполуці (а) з формулою Па) О1 являє собою 5 або 0, (5) з формулою ІБ) К13 їі К14 вибрані з групи, що складається з водню, метилу й фтору, та (с) в формулі Пс) 02 являє собою 5 або 0.
20. Сполука за п. 19, де як РК4, так і Е5 являє собою водень, Е6 вибраний з фтору, хлору, брому, трифторметилу й фенілу, К8, якщо присутній, являє собою водень або фтор, К10, якщо присутній, вибраний з водню й галогену, Зо К11 вибраний з водню, галогену, трифторметилу й ціано, К12 вибраний з водню, галогену й трифторметилу, та її фармацевтично прийнятні солі. 21 Сполука за п. 4, яка має формулу ІІ:
Кк7 ве М й в57ос ва 0-5--50 Ін 8 хх 11 ко то "формула ЇЇ де 4 і Е5 являють собою водень, Кб вибраний з фтору, хлору, брому, ізопропілу, трифторметилу, циклопропілу, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, метил сульфінілу и бензилоксі, К7 являє собою водень, метил, метоксі, фторметоксі, фторетоксі, фторметил, ціано, бром або фтор, ХЗ являє собою С(К12), Р9 являє собою водень, К8 і К11 є незалежно вибраними з фтору, хлору, метоксі й фторметоксі, К10 вибраний з фтору, брому, хлору, йоду, метилу, фторметилу, переважно трифторметилу, фтор(С:і-2г)алкоксі, переважно дифторетоксі й трифторметоксі, пентафторсульфанілу, ціано, ціанометоксі, ціанометилу й ціаноетилу, К12 являє собою водень або фтор.
22. Сполука зап. 4, де Х1 являє собою М або С(Н7), Х2 являє собою МН, 5 або 0, 4 і Е5 являють собою водень, Аб вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, азидо, метилу, етилу, ізопропілу, фторметилу, циклопропілу, метоксі, фторметоксі, метилсульфінілу, метилсульфонілу, тієн-2-ілу, тієн-З-ілу й бензилоксі, К7 вибраний з водню, метоксі, фтору, хлору, брому, ціано, моно-, ди- й трифторметилу, метилсульфінілу, метилсульфонілу й фтор(С: -г)алкоксі, ХЗ являє собою М або С(К12), К8 вибраний з фтору й метоксі, К9 являє собою водень, КІТО вибраний з фтору, хлору, брому, азидо, ціано, ціанометилу, ціаноетилу, ціанометоксі, циклопропіл(С:-г)заалкілу, циклопропіл(С:і-2)алкоксі, Сі-2-алкокси циклопропілу, Сі-2-алкокси Зо карбоніл циклопропілу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкілу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкоксі, незаміщеного або фторованого Сг2-з-алкенілу, незаміщеного або фторованого Сг-з-алкінілу, незаміщеного або фторованого С.-з-алкоксі(С:-з)алкілу, незаміщеного або фторованого С:-з-алкоксі(Сі-з)алкоксі, незаміщеного або фторованого С-з-алкоксі(Се2- з)алкенілу й пентафторсульфанілу, К11 вибраний з водню, фтору й метоксі, К12, якщо присутній, являє собою водень, та її фармацевтично прийнятні солі.
23. Сполука за п. 4, де сполука за структурою відповідає формулі ПІ:
вв М М ій ва о-559 М-- кв хх К11 ко во ; формула ЇЇ де 4 і Е5 являють собою водень, Кб вибраний з метилу, фторметилу, метоксі, фторметоксі, хлору або брому, ХЗ являє собою С(К12), К8 являє собою водень, метоксі або фтор, К9 являє собою водень, КТО вибраний з фтору, брому, хлору, йоду, моно-, ди- й трифторметилу, моно-, ди- й трифторметоксі, моно-, ди- й трифторетоксі, пентафторсульфанілу, етинілу й ціано, та К11 і К12 є незалежно вибраними з водню й фтору.
24. Сполука за п. 1, вибрана з: б-хлор-М-(4-етинілфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду, б-хлор-М-(5-ціанопіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду, 7-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(метилсульфініл)-1Н-індол-3-сульфонаміду, б-хлор-М-ІЗ-фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-йод-З-метилпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,5-дифторфеніл)-б-метил-1Н-індол-3-сульфонаміду, М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-(тетрагідрофуран-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(піридин-3-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-піролої|3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду, б-ціано-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(7-ціано-2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-7-бром-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-(піридин-2-ілметокси)феніл|-1Н-індол-3-сульфонаміду, б-хлор-М-(3-фтор-5-метилпіридин-2-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду, М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-(3-гідроксипроп-1-ен-2-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; Зо б-хлор-М-(7-фтор-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,5-дифторфеніл)-6-(метилсульфоніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-(2-метоксіетоксі)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-1 Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду, б-хлор-М-(2-фтор-4-(1Е)-З3-метоксипроп-1-ен-1-іл|Іфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-5-йод-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4,6-дихлорпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду, б-хлор-М-(2,3-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду, М-(2-фтор-4-йодфеніл)-6-(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)-6-метил-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-хлорфеніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; 5Б-бром-М-(4-ціанофеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1 Н-піроло|З3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду; М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду, М-(4-"(ціанометил)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-піроло|З3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; б-бром-М-І(З,б-дифтор-5-(З-метоксипропіл)піридин-2-іл|-АН-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-бром-3,6-дифторпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6б-хлор-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1 Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(З-метоксипропіл)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
5Б-бром-6-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду, б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1 Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду;
7-бром-6-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-1Н-піроло|3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(5-етил-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-15-КЕ)-2-етоксіетеніл|-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; етил-3-(6-((6б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфоніл|іаміно)-2,5-дифторпіридин-3-іл)упропеноату,
б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-«трифторметил)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду, б-бром-М-/(3,6-дифтор-5-(1Е)-З-метоксипроп-1-ен-1-іл|піридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл|-1-бензотіофен-3-сульфонаміду, М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-бром-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(2,2-дифторетокси)-2,5-дифторфеніл|-1Н-індол-3-сульфонаміду;
Зо етил-(2Е)-3-(6-П(б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфоніл|аміно)-2,5-дифторпіридин-3-іл)проп-2-еноату; М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-8-(дифторметил)-1Н-піролої|З3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-7-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-йодфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-1 Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; М-(4-«(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-1 Н-піроло|З3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-«трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду,
б-хлор-М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензоселенадіазол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-«трифторметил)феніл|-1 Н-піроло/2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-(1Е)-З-метоксипроп-і-ен-1-іл|Іпіридин-2-іл)У-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(2-етоксіетил)-3,6-дифторпіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду, б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-7-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ-фтор-5-«трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду, б-хлор-М-(2-фтор-4-«трифторметил)феніл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; 7-бром-6-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(2-фтор-4-йодфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(5-бром-6-фтор-3-метоксипіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-йодфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(ціанометил)-6-фтор-З3-метоксипіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду;
бо б-бром-7-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду,
6б-бром-М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду, М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду, б6-бром-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2-фтор-5-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; б-азидо-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-б6-метоксипіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(2-фторетокси)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6-фтор-1-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-5Н-(И1,3|діоксоло|4,5-Ціндол-7-сульфонаміду;
б6-бром-М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-6-(дифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(4-хлор-2-фторфеніл)-1Н-піроло|2,3-5|піридин-3-сульфонаміду, б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(2,2-дифторетоксі)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-бром-М-(4-ціанофеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-бром-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(пропан-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-метоксі-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6б-метокси-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-етеніл-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-(метилсульфініл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-6-хлор-1-бензофуран-3-сульфонаміду; М-(4-«(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-6-(метилсульфініл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-8-гідрокси-1 Н-піроло|З3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-ціано-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-метоксипіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду;
Зо М-(4-(2-ціаноетил)-2,5-дифторфеніл|-1Н-піроло|3,2-Нп|хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(ціанометил)-2-фторфеніл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|д|ііндол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-піроло|3,2-пІхінолін-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(трифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-1Н-піроло|З3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду; М-(4-бром-2-фторфеніл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-7-метил-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-5-(дифторметокси)-2-фторфеніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
5-бром-6-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б6-(бензилокси)-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-бензо|дІіндол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-б-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1 Н-індол-З3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду, М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(дифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду,
7-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6б-метоксипіридин-2-іл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-(пентафтор-лямбда-6-сульфаніл)феніл|-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3- сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-1Н-бензо|дІіндол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2-фторфеніл)-1Н-піроло|3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-5,7-дифтор-1Н-індол-3-сульфонаміду, М-(5-"(ціанометил)-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл|-6-нітро-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-трифторметил)феніл|-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-1-бензофуран-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-ціано-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
60 б-хлор-М-(2,2-дифтор-І,З-бензодіоксол-4-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду,
б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(метилсульфініл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(пропан-2-іл)піридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-бензофуран-3-сульфонаміду; 7-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(метилсульфаніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-б-хлор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-15-К(дифторметокси)метил|-З3-фторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; 6-(бензилокси)-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаїміду; б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-1л)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-6б-циклопропіл-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6б-метоксипіридин-2-іл)-5-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; 7-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-6-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М(6-фтор-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
етил-2-(6-((6б-хлор-1Н-індол-3-іл)усульфоніл|іаміно)-2,5-дифторпіридин-3- іл)уциклопропанкарбоксилату; М-(2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1 Н-піроло/2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-Н-(4-хлор-2-фторфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)-1 Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1-бензотіофен-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-1-бензотіофен-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-бром-1Н-піролоЇ2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду;
б-бром-М-(4-ціанофеніл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2,6-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-б-метоксипіридин-2-іл)-|-1 Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-5-бром-3-фторпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-5-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
Зо М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду; М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-піролої|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду; М-(4-бром-2-фторфеніл)-6-метил-1Н-індол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-4-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-б-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-метокси-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-сульфонаміду; б-ціано-М-(4-(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(метилсульфініл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6-фтор-2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-5-фтор-2-метоксифеніл)-6б-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-«(дифторметокси)-2,5-дифторфеніл|-6-(дифторметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3- сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(тіофен-3-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-азидо-2-фторфеніл)-6б-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-«трифторметокси)феніл|-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-йодфеніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(5-бром-6-хлорпіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(5-бром-3-метоксипіридин-2-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(З-метокси-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1-бензотіофен-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(метилсульфоніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-5-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(2-фтор-4-йодфеніл)-5Н-ГП1,3|діоксоло|4,5-Ціндол-7-сульфонаміду; М-(4-«(ціанометокси)-2,5-дифторфеніл|-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2-фтор-4-«трифторметил)феніл|-б-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-(пентафтор-лямбда-6-сульфаніл)феніл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1 Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-сульфонаміду;
бо М-(2-фтор-4-йодфеніл)-6-(метилсульфоніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(7-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,6-дифтор-5-метилпіридин-2-іл)-7-«(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-7-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-«трифторметокси)феніл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1Н-бензофуран-3-сульфонаміду; б-хлор-(5-хлор-3-фтор-б-метилпіридин-2-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(4-етинілфеніл)-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-|-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(3,5-диметил-1, ,2-оксазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-(фторметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3-фтор-5-метилпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-метил-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|дііндол-3-сульфонаміду; 5Б-бром-6-хлорМ-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-1Н-індол-3- сульфонаміду; б6-бром-М-(2-хлор-3-фторфеніл)-1Н-піроло|2,3-5|піридин-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-азидо-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-(метилсульфоніл)-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(проп-1-ен-2-іл)піридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-1Н-піроло|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду;
М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифеніл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду; б-хлор-7-(дифторметокси)-ІМ-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-(метилсульфоніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
Зо б-бром-М-(2,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)-6-бром-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-6--трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-аміно-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-аміно-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; 6-(бензилсульфініл)-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,6-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-фтор-4-метилфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-бром-2-фторфеніл)-6-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціанофеніл)-6-(метилсульфоніл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-піролої|3,2-п)хінолін-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-йодпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(циклопропілметоксі)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-б-метокси-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-сульфонаміду; б-фтор-М-(2-фтор-4-йодфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлорпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(3,5-дифтор-6-метоксипіридин-2-іл)-7-«трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(піридин-3-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-5-йод-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(2,2,2-трифторетоксі)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-7-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-бензо|дІіндол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6-метокси-2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-б-хлор-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(4-етиніл-2-фторфеніл)-6б-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду;
бо б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(2-метоксіетокси)піридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(4-(циклопропілметокси)-2,5-дифторфеніл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ацетил-2-фторфеніл)-6б-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-3-метоксифеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(6-ціано-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-2-фтор-6-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-2-фтор-6-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-феніл-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(1,3-бензодіоксол-4-іл)-6-хлор-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1-бензотіофен-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-нітрофеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціанофеніл)-6-(метилсульфініл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-(метилсульфоніл)-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-5-йод-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6-фтор-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3- сульфонаміду; б-хлор-М-(5-фтор-1,3-бензотіазол-б-іл)-1 Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(7-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-1Н-піролоЇ2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-6-(тіофен-3-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,4-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-ІЗ,б-дифтор-5-(3З-гідроксипропіл)піридин-2-ілІ|-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,5-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду;
М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-фтор-1,1-діоксидо-2,З-дигідро-1-бензотіофен-б-іл)-Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-6--(метилсульфоніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(2,4-дифторфеніл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,5-дихлорпіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
Зо б-хлор-М-(6б-фтор-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(5-бром-3-метоксипіридин-2-іл)-6-хлор-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-ціано-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-бензофуран-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-бензофуран-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(4-ціанофеніл)-1-бензофуран-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-ціано-5-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-хлор-4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(3,5-диметоксипіридин-2-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-хлор-М-(5-(дифторметокси)-3,6-дифторпіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-«(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-бром-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1І,6,7,8-тетрагідроциклопента|дуіндол-3-сульфонаміду; 7-бром-6-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метоксипіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціанофеніл)-6-«"трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-6-метил-1Н-індол-3-сульфонаміду; б6-бром-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензоселенадіазол-5-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду;
М-(4-ціанофеніл)-6-метил-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(6-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-піролоЇ2,3-5|Іпіридин-3-сульфонаміду; 7-бром-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(З-дифтор-5-метилпіридин-2-іл)-1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(2,5-дифтор-4-метилфеніл)-6-(метилсульфініл)-1Н-індол-3-сульфонаміду;
б-фтор-М-(6б-фтор-2,1,3-бензотіадіазол-3-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-циклопропіл-1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-4-іл)-б-хлор-7-(трифторметил)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1Н-бензо|д|індол-3-сульфонаміду;
бо М-(4-ціано-3-фторфеніл)-1-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|д|індол-3-сульфонаміду;
б6-бром-М-(4-ціанофеніл)-5-метил-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-4,6-дифтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-ціано-3-метилфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціанофеніл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-1,6,7,8-тетрагідроциклопента|дІіндол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(5-(ціанометил)-3-фтор-6-метилпіридин-2-іл|-1Н-індол-3-сульфонаміду; 7-хлор-М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-Н-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-(піридин-2-ілметоксі)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2-фторфеніл)-8-(дифторметил)-1 Н-піролоїЇЗ3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду, М-(4-ціанофеніл)-5Н-ГП1,З|діоксоло|4,5-ПЦіндол-7-сульфонаміду; М-(5-бром-4-хлор-2-фторфеніл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-7-феноксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-феноксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-І4-(2,2-дифторетокси)-2-фторфенілі|-1 Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2-фторфеніл)-5Н-/1,3|діоксоло|4,5-ПЦіндол-7-сульфонаміду; М-(4-бром-2-фтор-5-метилфеніл)-б-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-(окцетан-3-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(піридин-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(7-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодіокхол-4-іл)-6-хлор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(2,5-дифторфеніл)-5-йод-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2-хлор-3-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2,5-дифторфеніл)-4,6-дифтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)-6-метоксі-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2-фторфеніл)-8-гідрокси-1Н-піроло|З3,2-п|хінолін-3-сульфонаміду; М-(4-ціано-2-фторфеніл)-6-(тетрагідрофуран-2-ілметоксі)-1Н-індол-3-сульфонаміду; Зо М-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-6--«метилсульфоніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; 6-(5-хлортіофен-2-іл)-М-(4-ціано-2-фторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(2,2,7-трифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-7-метоксиМ-(2,4,5-трифторфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; б-хлор-М-(4-хлор-2-фтор-5-метилфеніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-хлор-2-фторфеніл)-6-фтор-1Н-індол-3-сульфонаміду; М-(4-етинілфеніл)-6-(метилсульфоніл)-1Н-індол-3-сульфонаміду.
25. Сполука за одним з попередніх пунктів, яка містить щонайменше один ізотоп, вибраний з (а) 110, 13М, 150, ве, 76Вг та 124І, і/або (Б) етос, 1Іп, 82ВЬ, 13705, 123), 125), 131), 67(За, 192|В. та 201ТІ, у кількості, придатній для (а) РЕТ- і/або (б) БРЕСТ-візуалізації, відповідно.
26. Застосування сполуки за будь-яким із попередніх пунктів для лікування порушення або синдрому, вибраного з порушення мієлінізації та порушення або синдрому, пов'язаного з пошкодженням тканин головного мозку.
27. Застосування сполуки за п. 26, де синдром або порушення є вибраним з групи, що складається з розсіяного склерозу (М5), включаючи його різні підформи, оптикомієліту (хвороби Девіка), хронічного рецидивуючого запального оптичного невриту, гострого дисемінованого енцефаломієліту, гострого геморагічного лейкоенцефаліту (АНІ), перивентрикулярної лейкомаляції, демієлінізації внаслідок вірусних або бактеріальних інфекцій, центрального понтинного й екстрапонтинного мієлінолізу, демієлінізації внаслідок травматичного пошкодження тканини головного мозку, демієлінізації у відповідь на гіпоксію, інсульт або ішемію або інші серцево-судинні захворювання, демієлінізації внаслідок впливу діоксиду вуглецю, ціаніду або інших токсинів для ЦНС, хвороби Шильдера, концентричного склерозу Бало, перинатальної енцефалопатії, нейродегенеративних захворювань, включаючи аміотрофічний бічний склероз (А 5), хворобу Альцгеймера (АЮ), множинну системну атрофію, хворобу Паркінсона, спіноцеребелярну атаксію (ЗСА) і хворобу Гентінгтона, психічних розладів, таких як шизофренія й біполярний розлад, і захворювань, пов'язаних з порушенням периферичної мієлінізації, включаючи лейкодистрофії, периферичні нейропатії, синдром Дежерина-Соттаса або хворобу Шарко-Марі-Тута.
28. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-24 для лікування розсіяного склерозу (М5) та/або його ознак і симптомів.
29. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-24 і фармацевтично прийнятний носій. ОВС щура че ши - 175 і ЩЕ ; г кое Фо а 5019 хх 4 с й я о --е во " х з х з
Фіг. Я
СРС щуря во- . ак | ШИ Антагонкт ОР Е 20» . Л | р | що а г и ою КВ хо ви ЖЕ Кт Довжниз мезивових збзаовок мим
Фіг. 2 Приклад 1-4) (мг/кг. внутривньочеренно (Коннентранія в пазами і голавновгу мазку ж щур ГУ є з одн ї | ї «7 б м ши з Мозок Часіква
Фіг. З
UAA201905854A 2016-12-28 2017-12-27 (аза)індол- і бензофуран-3-сульфонаміди UA127890C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16207137 2016-12-28
PCT/EP2017/084602 WO2018122232A1 (en) 2016-12-28 2017-12-27 (aza)indole-, benzothiophene-, and benzofuran-3-sulfonamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127890C2 true UA127890C2 (uk) 2024-02-07

Family

ID=57614285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201905854A UA127890C2 (uk) 2016-12-28 2017-12-27 (аза)індол- і бензофуран-3-сульфонаміди

Country Status (26)

Country Link
US (4) US11345662B2 (uk)
EP (1) EP3562820A1 (uk)
JP (2) JP6946436B2 (uk)
KR (1) KR102537100B1 (uk)
CN (3) CN116283712A (uk)
AR (1) AR110592A1 (uk)
AU (2) AU2017387695B2 (uk)
BR (1) BR112019012550A2 (uk)
CA (1) CA3045244A1 (uk)
CL (1) CL2019001660A1 (uk)
CO (1) CO2019007829A2 (uk)
CR (1) CR20190287A (uk)
EA (1) EA201991553A1 (uk)
EC (1) ECSP19044183A (uk)
IL (2) IL295047A (uk)
MX (1) MX2019006190A (uk)
NZ (1) NZ753651A (uk)
PE (1) PE20191475A1 (uk)
PH (1) PH12019501095A1 (uk)
RU (1) RU2767904C2 (uk)
TN (1) TN2019000165A1 (uk)
TW (1) TWI754702B (uk)
UA (1) UA127890C2 (uk)
UY (1) UY37554A (uk)
WO (1) WO2018122232A1 (uk)
ZA (1) ZA201903466B (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI754702B (zh) * 2016-12-28 2022-02-11 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 （氮雜）吲哚－和苯並呋喃－３－磺醯胺類
WO2019204816A1 (en) * 2018-04-20 2019-10-24 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Imidazopyridines useful as mitochondrial uncouplers
TW202016088A (zh) 2018-06-19 2020-05-01 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 吡啶基及吡基-（氮）吲哚磺醯胺
EP3584244A1 (en) * 2018-06-20 2019-12-25 UCB Pharma GmbH Substituted alkoxypyridinyl indolsulfonamides
EP3847154A1 (en) * 2018-09-03 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
CN110128422B (zh) * 2019-01-04 2022-03-18 金凯(辽宁)生命科技股份有限公司 5-甲氧基-7-氮杂吲哚的合成方法
GB201903671D0 (en) * 2019-03-18 2019-05-01 Univ Edinburgh Small molecule photosensitizers for photodynamic therapy
WO2020254289A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Ucb Pharma Gmbh N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis
CN112375027B (zh) * 2020-12-07 2023-03-31 中国药科大学 吲哚磺酰胺类衍生物及其医药用途
CN112266328B (zh) * 2020-12-09 2023-11-03 郑州萃智医药科技有限公司 3-氟-4-硝基苯甲醛的合成路线及制备方法
PE20240125A1 (es) 2021-02-26 2024-01-22 Hoffmann La Roche Derivados novedosos de pirimidin-2-il sulfonamida
AU2022285899A1 (en) * 2021-06-04 2023-12-14 Rewind Therapeutics Nv 3-pyrrolylsulfonamide compounds as gpr17 antagonists
CN114276319B (zh) * 2022-01-06 2023-11-03 滁州学院 一种劳拉替尼中间体的合成方法
CN114315741B (zh) * 2022-01-19 2023-09-12 贵州医科大学 一种硫代化合物及其制备方法与应用
WO2024017856A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel isoquinolinone, pyrrolopyridinone and thienopyridinone sulfonamide derivatives
WO2024017858A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel naphthyl and isoquinoline sulfonamide derivatives
WO2024017857A1 (en) * 2022-07-20 2024-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazopyridine and pyrazolopyridine sulfonamide derivatives
WO2024017855A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel isothiazol-3-yl and isoxazol-3-yl sulfonamide compounds
WO2024017863A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrimidinyl and triazinyl sulfonamide derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
US6521658B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-18 Abbott Laboratories Cell proliferation inhibitors
SE9904750D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Pharmacia & Upjohn Ab New formulation, use and method
CN1329382C (zh) * 2001-05-11 2007-08-01 比奥维特罗姆股份公司 治疗肥胖、ⅱ型糖尿病和cns－疾病的芳基磺酰胺化合物
SE0102048D0 (sv) * 2001-06-11 2001-06-11 Pharmacia Ab New Compounds
EP1741792B1 (en) 2004-04-27 2010-11-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel ligand of g-protein-conjugated receptor protein and use thereof
ITMI20042007A1 (it) 2004-10-21 2005-01-21 Consiglio Nazionale Ricerche "modulatori del ricettore gpr17 e loro impieghi terapeutici"
DE112008002309A5 (de) 2007-06-25 2010-05-27 Acino Ag Elektrophoretisches transdermales Applikationssystem
AU2008340756A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Sanofi-Aventis Cyclic pyridyl-N-(1,3,4)-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2010032257A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
WO2010126002A1 (ja) * 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
GB2491520A (en) 2010-03-11 2012-12-05 Jerry Swinford Method and apparatus for washing downhole tubulars and equipment
EP2567698B1 (en) 2011-09-07 2014-02-12 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn GPR 17 agonists and screening assay
CN104428288B (zh) * 2012-05-09 2018-03-13 伊泰莲娜多发性硬化症基金会—Imf非营利组织 Gpr17受体调节剂
RU2519546C1 (ru) * 2013-01-16 2014-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биоинтегратор" (Ооо "Биоинтегратор") КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16а
EP2998294A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-23 Sanofi Naphthyl sulfonamide phenyl derivatives as KEAP-1 modulators for the treatment of diabetes, obesity, dyslipidemia and related disorders
EP2997966A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-23 Sanofi Naphthyl Sulfonamide Pyrrolidine Derivatives as KEAP-1 Modulators for the Treatment of Diabetes, Obesity, Dyslipidemia and Related Disorders
DK3412660T3 (da) * 2016-02-05 2020-11-30 Ea Pharma Co Ltd Sulfonamidderivat og farmaceutisk sammensætning indeholdende samme
TWI754702B (zh) 2016-12-28 2022-02-11 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 （氮雜）吲哚－和苯並呋喃－３－磺醯胺類

Also Published As

Publication number Publication date
BR112019012550A2 (pt) 2019-11-12
TW201831448A (zh) 2018-09-01
RU2019123031A (ru) 2021-02-01
US20220127227A1 (en) 2022-04-28
AU2022235580B2 (en) 2024-03-28
EA201991553A1 (ru) 2020-01-09
NZ753651A (en) 2022-10-28
AU2017387695A1 (en) 2019-06-06
CN110121499B (zh) 2022-12-20
CN116036078A (zh) 2023-05-02
RU2767904C2 (ru) 2022-03-22
US20220048858A1 (en) 2022-02-17
US20230348384A1 (en) 2023-11-02
PE20191475A1 (es) 2019-10-16
ZA201903466B (en) 2020-11-25
KR20190098243A (ko) 2019-08-21
PH12019501095A1 (en) 2019-12-02
IL267438B2 (en) 2023-07-01
CO2019007829A2 (es) 2019-07-31
CN116283712A (zh) 2023-06-23
US20190345104A1 (en) 2019-11-14
US11820746B2 (en) 2023-11-21
JP2022003051A (ja) 2022-01-11
JP2020504753A (ja) 2020-02-13
EP3562820A1 (en) 2019-11-06
TN2019000165A1 (en) 2020-10-05
CA3045244A1 (en) 2018-07-05
RU2019123031A3 (uk) 2021-03-22
UY37554A (es) 2018-07-31
AU2017387695B2 (en) 2022-06-23
CL2019001660A1 (es) 2019-10-25
US11345662B2 (en) 2022-05-31
WO2018122232A1 (en) 2018-07-05
CN110121499A (zh) 2019-08-13
IL267438A (en) 2019-08-29
MX2019006190A (es) 2019-11-18
JP7270011B2 (ja) 2023-05-09
IL267438B1 (en) 2023-03-01
AR110592A1 (es) 2019-04-10
IL295047A (en) 2022-09-01
TWI754702B (zh) 2022-02-11
CR20190287A (es) 2019-08-06
AU2022235580A1 (en) 2022-10-13
JP6946436B2 (ja) 2021-10-06
ECSP19044183A (es) 2020-01-31
KR102537100B1 (ko) 2023-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127890C2 (uk) (аза)індол- і бензофуран-3-сульфонаміди
US20230148061A1 (en) Tead inhibitors and uses thereof
RU2727169C2 (ru) Композиции тетрагидрохинолинов в качестве ингибиторов бромодомена вет
EP3122353B1 (en) Substituted indole mcl-1 inhibitors
CN102740847B (zh) 杂芳基化合物和其用途
RU2734822C2 (ru) Гетероарильные соединения и их применение
US11339144B2 (en) Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
TW202304917A (zh) Ｔｅａｄ抑制劑及其用途
EA039985B1 (ru) (аза)индол-, бензотиофен- и бензофуран-3-сульфонамиды