ES2965067T3 - Derivados de fenil/piridil-NH-fenil/piridilo para una tratar infección por virus de ARN - Google Patents

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Jamal Tazi
Florence Mahuteau-Betzer
Romain Najman
Julien Santo
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ic) en la que X2 representa un grupo -CO-NRk-, en la que Rk representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un grupo -NH-CO-NH-, un grupo -OCH2-, un grupo -CH(OH)-, un grupo -NH-CO-, un grupo -O-, un -0-(CH2)sO-, un grupo -CO-, un grupo -SO2, un grupo divalente de 5 miembros anillo heteroaromático que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, - un grupo NH-SO2- o -SO2-NH-; Y2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi (C1-C4), un grupo (AA), un grupo (BB), un grupo (CC), un grupo morfolinilo, opcionalmente sustituido por un grupo (C1). -C4)alquilo, un grupo piperazinilo, un grupo piperidinilo o un grupo -CR1R2R3, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere además a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y al proceso de síntesis para fabricarlos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de fenil/piridil-NH-fenil/piridilo para una tratar infección por virus de ARN
La presente invención se refiere a compuestos útiles para prevenir y/o tratar una infección por virus de ARN, y lo más preferentemente una infección por virus de ARN provocada por virus de ARN que pertenecen al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore.
La presente invención se refiere además a algunos compuestos nuevos, en particular útiles para prevenir y/o tratar una infección por virus de ARN, y lo más preferentemente una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore.
Se refiere además a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos nuevos compuestos y a proceso de síntesis química para obtenerlos.
ANTECEDENTES
Los virus son una de las principales causas de enfermedades en todo el mundo. Los virus se definen, en general, como pequeños agentes infecciosos no vivientes que se solo duplican dentro de las células vivas, ya que no poseen un mecanismo de replicación completamente autónomo. Aunque diversos en forma y tamaño, normalmente consisten en una partícula vírica (conocida como un "virión"), constituida de una envoltura de proteína que comprende al menos una molécula del ácido nucleico y opcionalmente, dependiendo del tipo de virus, una o más proteínas o nucleoproteínas.
Debido a que los virus no poseen un mecanismo de replicación completamente autónomo, necesariamente deben basarse en la maquinaria y el metabolismo de la célula infectada u hospedador, para replicarse y producir múltiples copias de ellos mismos.
Aún cuando su ciclo de replicación varía enormemente entre especies, en general, se reconoce que el ciclo vital de los virus incluye seis etapas básicas: unión, penetración, denudado, replicación, ensamblaje y liberación.
Dependiendo de la naturaleza del virus escogido, se han diseñado moléculas terapéuticas que pueden interferir con uno o más de los mecanismos.
Entre estos, la etapa de replicación implica no solo la multiplicación del genoma vírico, sino también la síntesis de ARN mensajero vírico, de proteína vírica y la modulación de la maquinaria de transcripción o traducción del hospedador. Sin embargo, también es evidente que el tipo de genoma (monocatenario, bicatenario, ARN, ADN...) caracteriza espectacularmente esta etapa de replicación. Por ejemplo, la mayoría de los virus de ADN se ensamblan en el núcleo, mientras que la mayoría de los virus de ARN se desarrollan únicamente en el citoplasma. Por lo tanto, cada vez hay una evidencia mayor de que los virus de ARN monocatenario, tales como la gripe, usan el corte y empalme de ARN del hospedador y la maquinaria de maduración.
Por consiguiente, y considerando las implicaciones de un tipo de genoma dado en la etapa de replicación, se desarrolló la clasificación de Baltimore de virus. Esta clasificación agrupa virus en familias (o"grupos")dependiendo de su tipo de genoma. La presente clasificación de virus, desde 2018, comprende siete grupos diferentes:
• Grupo I: virus de ADN bicatenario (ADNbc);
• Grupo II: virus de ADN monocatenario (ADNmc);
• Grupo III: virus de ARN bicatenario (ARNbc);
• Grupo IV: virus de ARN de cadena o sentido (+) (ARNmc(+));
• Grupo V: virus de ARN de cadena o sentido (-) (ARNmc(-));
• Grupo VI: virus de ARN monocatenario que tiene productos intermedios de ARN (ARNmc-RT);
• Grupo VII: virus de ADN bicatenario que tiene productos intermedios de ARN (ADNbc-RT).
Según esa clasificación, los virus que pertenecen al grupo VI no son, estrictamente, virus de ARN. Por los mismos motivos, los virus que pertenecen al grupo VII no son, estrictamente, virus de ADN. Un ejemplo bien estudiado de una familia de virus que pertenece al grupo VI es la familiaRetroviridae(retrovirus) que incluye el VIH. Un ejemplo bien estudiado de una familia de virus que pertenece al grupo VII es la familiaHepadnaviridaeque incluye el virus de la hepatitis B (VHB).
Como un representante de virus que pertenece al grupo IV se puede citar losPicornavirus(que es una familia de virus que incluye virus bien conocidos como el virus de la hepatitis A, enterovirus, rinovirus, virus de la poliomielitis y virus de la fiebre aftosa), virus del SARS, virus de la hepatitis C, virus de la fiebre amarilla y virus de la rubeola. La familiaTogaviridaetambién se refiere al grupo IV y un género conocido del mismo es los alfavirus, que engloba el virus de chikungunya.Flaviridaetambién es una familia en relación con el grupo IV, que engloba un famoso virus transmitido por mosquitos, es decir, el virus del Dengue.
Como un representante de virus con relación con el grupo V, se puede citar el virus de la familiaFiloviridaeque engloba el virus del Ébola, la familiaParamyxoviridaeque engloba el virus respiratorio sincitial (VRS), la familiaRhabdoviridae,la familiaOrthomyxoviridaeque engloba el virus de la gripe A, virus de la gripe B y virus de la gripe C.
Los grupos dentro de las familias de virus centrados particularmente en el marco de la presente invención son aquellos que engloban los virus de ARN, especialmente virus de ARN monocatenario, y más específicamente virus de ARN que pertenecen al grupo IV y grupo V de la clasificación de Baltimore.
Existen algunas curas para enfermedades provocadas por infecciones por virus de ARN, en particular virus de ARN monocatenario, y más específicamente infecciones por virus de ARN de virus que pertenecen al grupo IV y V de la clasificación de Baltimore. El tratamiento se centra en aliviar los síntomas. Por lo tanto, todavía existe la necesidad de identificar algunos fármacos antivíricos para tratar infecciones por virus de ARN, tales como infección por virus de ARN del grupo IV y V, en particular moléculas químicas pequeñas.
DEFINICIONES
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a o un animal, tal como un animal valioso para fines de cría, compañía o conservación, o preferentemente a un humano o a un niño humano, que está aquejado con, o tiene el potencial de estar aquejado con, una o más enfermedades y afecciones descritas en el presente documento.
En particular, como se usa en la presente solicitud, el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un roedor, gato, perro, primate o humano, preferentemente dicho sujeto es un humano y también se extiende a aves.
La identificación de los pacientes que están en necesidad de tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento está perfectamente dentro de la capacidad y conocimiento de un experto en la técnica. Un veterinario o un médico experto en la técnica puede identificar fácilmente, usando pruebas clínicas, exploración física, antecedentes médicos/familiares o pruebas biológicas y diagnósticas, los pacientes que están en necesidad de dicho tratamiento.
En el contexto de la invención, el término "tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir la enfermedad resultante de una infección por virus de ARN, y más particularmente infección por virus de ARN del grupo IV o V, o uno o más síntomas de dicha enfermedad. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia (o para diagnóstico).
Como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz en prevenir, reducir, eliminar, tratar o controlar los síntomas de las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento, es decir, infección por virus de ARN, y más particularmente infección por virus de ARN del grupo IV o V. El término "controlar" pretende referirse a todos los procesos en donde puede haber un ralentizamiento, interrupción, detención o parada de la progresión de las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y afección, y pretende incluir tratamiento profiláctico.
El término "cantidad eficaz" incluye "cantidad eficaz para la profilaxis", así como "cantidad eficaz para el tratamiento". El término "prevenir", como se usa en el presente documento, significa reducir el riesgo de aparición o ralentizamiento de la aparición de un fenómeno dado, concretamente en la presente invención, una enfermedad resultante de una infección por virus de ARN, y más particularmente una infección por virus de ARN del grupo IV o V.
Como se usa en el presente documento,«prevenir»también engloba«reducir la probabilidad de aparición»o«reducir la probabilidad de reaparición».
El término "cantidad eficaz para la profilaxis" se refiere a una concentración de compuesto de la presente invención que es eficaz en inhibir, prevenir, disminuir la probabilidad de la enfermedad por virus de ARN, y más particularmente por un virus de ARN del grupo IV o V de la clasificación de Baltimore, o prevenir la infección por virus de ARN y en particular una infección por virus de ARN del grupo IV o V o prevenir el retraso de la aparición de la enfermedad por el virus de ARN, y más particularmente por un virus de ARN del grupo IV o V, cuando se administran antes de la infección, es decir, antes, durante y/o ligeramente después del periodo de exposición al virus de ARN, y en particular al virus de ARN del grupo IV o V.
Asimismo, el término "cantidad eficaz para el tratamiento" se refiere a una concentración de compuesto que es eficaz en el tratamiento de la infección por virus de ARN, por ejemplo, conduce a una reducción en la infección por virus de ARN, tras el examen cuando se administra después de que la infección haya ocurrido.
Como se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, excipientes, composiciones o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para el contacto de los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones del problema proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, una"infección vírica o afección relacionada"se refiere a una infección o afección relacionada con un virus, más particularmente dicho virus que tienen un genoma de ARN, y especialmente un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V según la clasificación de Baltimore. Los virus pueden clasificarse además en distintas familias, órdenes y géneros.
Para referencia, el contenido de la"clasificación de Baltimore"que se informa en el presente documento se refiere además a la taxonomía de los virus como se expone en la base de datos del Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) de 2017 publicada en internet el 12 de marzo de 2018 en http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp. Esta taxonomía se incorpora en el presente documento en su totalidad.
Los alfavirus se pueden considerar en particular por la invención y se refieren a virus de ARN del grupo IV y a la familiaTogaviridae,que se puede definir como virus de ARN monocatenario de sentido positivo o virus de ARNmc(+). Su orden es"No asignado"según la Taxonomía de Virus 2017. La familiaTogaviridaeincluye el géneroAlphavirusyRubivirus.
Ejemplos de alfavirus que se consideran por la invención incluyen: virus el bosque de Barmah, virus de chikungunya, virus de Mayaro, virus de O'nyong'nyong, virus del río Ross, virus del bosque Semliki, virus de Una, virus de la encefalitis equina occidental, virus de Tonate, virus de la encefalitis equina venezolana y virus de la encefalitis equina oriental.
Lo más preferentemente, una infección por alfavirus o afección relacionada con alfavirus, según la invención, es una infección por el virus de chikungunya o afección relacionada con el virus de chikungunya.
Más particularmente, el virus de chikungunya (VCHIK) es un virus de ARN que se refiere al género alfavirus que a su vez pertenece a la familiaTogaviridae,es decir, el grupo IV de la clasificación de Baltimore. El chikungunya vírico es una enfermedad transmitida por mosquitos descrita por primera vez durante un brote en Tanzania del sur en 1952. El VCHIK es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo y envuelto con un genoma de aproximadamente 12 kb nucleótidos de longitud. El genoma de VCHIK está organizado del siguiente modo: 5'-cap-nsPl-nsP2-nsP3-nsP4-(región de empalme)-C-E3-E2-6k-El-poli(A)-3', en el que las cuatro primeras proteínas (nsPl-4) son proteínas no estructurales, y las proteínas estructurales son la cápside (C) y las proteínas de la envoltura (E). No hay diferencia serotípica distinta entre el VCHIK aislado de África, Asia y las islas del océano Pacifico. Los análisis filogenéticos basados en las secuencias de genes pueden agrupar el VCHIK en tres genotipos (linajes): asiático, africano del oeste/central/sur (ECSA) y africano occidental. El fenotipo asiático difirió de los genotipos ECSA y africano occidental por niveles de nucleótido del -5 % y -15 %, respectivamente. Los genotipos africanos (ECSA frente a africano occidental) fueron -15 % divergentes. Las identidades de aminoácidos a través de los tres genotipos variaron del 95,2 al 99,8 %.
El virus de chikungunya puede provocar brotes asociados a morbilidad grave.
El chikungunya es una enfermedad vírica transmitida a los seres humanos por mosquitos infectados. TantoAe. aegypticomoAe. albopictusparticipan en amplios brotes de chikungunya. Mientras queAe. aegyptiestá confinado dentro del trópico y subtrópico,Ae. albopictustambién ocurre en regiones templadas e incluso templadas frías. En las últimas décadas,Ae. albopictusse ha extendido desde Asia estableciéndose en áreas de África, Europa y América.
Después de la infección por el virus de chikungunya, existe un periodo de incubación que dura 2-4 días en promedio, seguido por los síntomas de la enfermedad. Entre dichos síntomas, se pueden dictar fiebre y dolor articular intenso. Otros síntomas incluyen dolor muscular, cefalea, náuseas, dolor de espalda, cansancio, mialgia y urticaria. Manifestaciones clínicas intensas de la infección por chikungunya también pueden ocurrir, por ejemplo, fiebre hemorrágica, conjuntivitis, fotofobia, hepatitis, estomatitis. También se informaron manifestaciones neurológicas, tales como encefalitis, convulsiones febriles, síndrome meníngeo y encefalopatía aguda.
El dolor articular es frecuentemente debilitante y puede variar en duración.
La proximidad de los sitios de cría de mosquitos a las viviendas es un factor de riesgo significativo para el chikungunya.
La distribución del virus de chikungunya ocurre principalmente en África, India y el sureste asiático. En las últimas décadas, los vectores del mosquito del chikungunya se han extendido a Europa y América. En 2007, la transmisión de la enfermedad se informó por primera vez en un brote localizado en el noroeste de Italia. Desde entonces se han registrado brotes en Francia y Croacia.
Los virus del dengue que presentan diversos serotipos también se pueden considerar por la invención y se refieren al virus de ARN del grupo IV y a la familiaFlaviviridae,que se puede definir como un virus de ARN monocatenario de sentido positivo o ARNmc(+). Más particularmente, el virus del dengue es un virus de ARNmc(+) que pertenece al grupo IV de la clasificación de Baltimore. Es parte del géneroFlavivirus,que pertenece a la familiaFlaviviridae.Otros virus relacionados con la familiaFlaviviridaeson el virus de la hepatitis C y el virus de la fiebre amarilla.
Los virus del ordenMononegaviralestambién son particularmente considerados por la invención. El ordenMononegaviralesincluye virus que pertenecen al grupo V de la clasificación de Baltimore. Desde 2018, este orden incluye principalmente las siguientes familias de virus:Bornaviridae, Mymonaviridae, Filoviridae, Nyamiviridae, Paramyxoviridae, Pneumoviridae, FihabdoviridaeySunviridae.
El virus respiratorio sincitial humano (VRSH) es un virus sincitial que provoca infecciones de las vías respiratorias. Es una causa importante de infecciones de las vías respiratorias inferiores e ingresos hospitalarios durante la infancia y la niñez. El virus VRSH se puede considerar en particular por la invención y se refieren al grupo V de virus de ARN. Más particularmente, el VRS es un virus de ARNmc(-) que pertenece al grupo V de la clasificación de Baltimore. Es un pneumovirus que es parte de la familiaParamyxoviridae,que pertenece al ordenMononegavirales.Entre otros virus del ordenMononegavirales,los que son particularmente considerados por la invención incluyen: virus del sarampión, virus de las paperas, virus de Nipah, virus de la rabia y virus paragripal humano (que incluye HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 y HPIV-4). Cabe señalar que la subfamiliaParamyxovirinaese fusionó convencionalmente en la familiaParamyxoviridae,por referencia a la taxonomía del ordenMononegaviralesactualizada en 2016.
Los géneros de virus que se consideran particularmente dentro de la familiaParamyxoviridaeincluyen: génerosAquaparamyxovirus, Avulavirus, Ferlavirus, Henipavirus, Morbillivirus, RespirovirusyRubulavirus.
Los virus de la familiaOrthomyxoviridaetambién se consideran particularmente por la invención. La familiaOrthomyxoviridaepertenece a un orden "No asignado" según la Taxonomía de Virus de 2017. Los géneros de virus que se consideran particularmente dentro de la familiaOrthomyxoviridaeincluyen:Alphainfluenzavirus, Betainfluenzavirus, Deltainfluenzavirus, Gammainfluenzavirus, Isavirus, QuaranjavirusyThogotovirus.
El virus de la gripe A, virus de la gripe B, virus de la gripe C se pueden considerar en particular por la invención y se refieren a virus de ARN del grupo V y la familiaOrthomyxoviridae,que se pueden definir como un virus de ARN monocatenario de sentido negativo o ARNmc(-). Isavirus y Thogotovirus también pertenecen al ordenOrthomyxoviridae.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los inventores han descubierto sorprendentemente que los compuestos de aril-N-arilo están dotados de una actividad de amplio espectro contra virus de ARN, y más particularmente virus de ARN monocatenarios que pertenecen al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore. Los grupos IV y V incluyen respectivamente virus de ARNmc(+) y virus de ARNmc(-); que también se refieren a virus de<a>R<n>monocatenario de sentido positivo y virus de ARN monocatenario de sentido negativo.
Para referencia, el contenido de la«clasificación de Blatimore»se considera en vista de la clasificación y nomenclatura de virus como se expone en el 10.° informe sobre Taxonomía de Virus fechado en 2017.
El presente documento desvela un compuesto de la fórmula (I)
en donde: el anillo
y el anillo
significan independientemente un grupo fenileno o piridileno,
en donde el grupo
está en la posición meta o para en el anillo
i
en particular en posición meta, con respecto al grupo -NH-,
X1 representa un grupo alquenileno, en particular un grupo etenileno, un grupo -NH-CO-, un grupo -CO-NH-, un grupo -CRaRbO-,
Y1 representa un grupo arilo seleccionado de un grupo 2-piridilo o un grupo pirimidinilo, en donde uno del átomo de nitrógeno del grupo pirimidinilo está en la posición orto con respecto a X1 (no según la invención) o alternativamente X1-Y1 representa un grupo (A) de la fórmula (según la invención)
X2 representa un grupo -CO-NH-, un grupo -NH-CO-NH-, un grupo -OCH<2>-, un grupo -NH-CO- o un grupo -SO<2>-NH-,
n es 0, 1, 2 o 3,
m y m' son independientemente 0, 1 o 2,
Y2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C<1>-C<4>), átomo de halógeno o grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente interrumpido en dichos R1 y/o R2 por un átomo de oxígeno,
R y R' representan independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>), un grupo alcoxi (C<1>-C<5>), un grupo -SO<2>-NRaRb, un grupo -SO<3>H, un grupo -O<h>, un grupo -O-SO<2>-ORc o un grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd), Ra, Rb, Rc y Rd representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<4>),
a condición de que cuando X1 sea un grupo -CRaRbO-, Y1 pueda ser además un grupo 3-piridilo, 4-piridilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo ciano, un grupo alcoxi (C<1>-C<5>), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo -SO<2>-NRaRb, un grupo -SO<3>H, un grupo -OH, un grupo -O-SO<2>-ORc o un grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd), o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore y en particular una infección por el virus chikungunya, una infección por el virus del dengue, una infección por el virus de la gripe o una infección por el virus VRS o una afección relacionada con el virus.
Según unprimer aspectola presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic)
el anillo
X2, n y Y2 son como se han definido anteriormente para la fórmula (I),
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todavía según dicho primer aspecto, la presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula (Ic), en donde el grupo
está en posición meta o para y preferentemente en posición meta en el anillo
con respecto al grupo -NH-,
m es 0, n es 0, 1, 2 o 3,
Y1 representa un grupo piridilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>) y un grupo ciano, un grupo alcoxi (C<1>-C<5>), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo -SO<2>-NRaRb, un grupo -SO<3>H, un grupo -OH, un grupo -O-SO<2>-ORc o un grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
Y2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<2>), entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>), estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>) opcionalmente sustituido con uno o dos átomo(s) de halógeno y estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>) opcionalmente interrumpido en dichos R1 y/o R2 por un átomo de oxígeno,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según unsegundo aspecto,la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ic) como se han definido anteriormente para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore, y en particular una infección por el virus chikungunya, una infección por el virus del dengue, una infección por el virus de la gripe o una infección por el virus VRS o una afección relacionada con el virus.
Según untercer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic):
significan independientemente un grupo fenileno o piridileno,
Z" representa un grupo -CH<2>- o un grupo -CO-,
Rg y Rh representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<4>),
X2 representa
un grupo -CO-NRk-, en donde Rk representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
un grupo -NH-CO-NH-,
un grupo -OCH<2>-,
un grupo -CH(OH)-,
un grupo -NH-CO-un grupo -O-,
un -O-(CH<2>)s-O-, en donde s es 2 o 3,
un grupo -CO-,
un grupo -SO<2>-,
un anillo heteroaromático divalente de 5 miembros que comprende 1,2, 3 o 4 heteroátomos, tales como un triazol, un imidazol, un tetrazol o un oxadiazol,
- un NH-SO<2>-,
- un grupo -NH-,
o
un grupo -SO<2>-NH-,
n es 0, 1,2 o 3,
m y m' son independientemente 0, 1 o 2,
Y2 representa
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi (C<1>-C<4>),
un
en donde Rf representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo ciano,
un grupo
en donde Rq y R'q representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
un grupo morfolinilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>),
un grupo piperazinilo,
un grupo piperidinilo,
o
un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), estando dicho grupo alquilo (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con un grupo trifluorometilo y/u opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C<1>-C<4>), átomo de halógeno, grupo hidroxi o alcoxi (C<1>-C<4>) y estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente interrumpido en dichos R1 y/o R2 por uno o dos átomo(s) de oxígeno,
R y R' representan independientemente
un grupo alquilo (C<1>-C<4>), opcionalmente interrumpido por un grupo -SO<2>- o un grupo -SO-,
un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>),
un grupo trifluorometilo,
un átomo de halógeno,
un grupo alcoxi (C<1>-C<5>),
un grupo -SO<2>-NRaRb,
un grupo -SO3H,
un grupo -OH,
un grupo -O-SO<2>-ORc, o
un grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
Ra, Rb, Rc y Rd representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otras palabras,
representa un grupo A de la fórmula
o un grupo B de la fórmula
Según uncuarto aspecto,la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic) como se ha definido anteriormente o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, y cualquiera de los compuestos (19) a (31) y (91) a (181) como se definen en lo sucesivo para su uso como un medicamento.
Según unquinto aspecto,la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic) como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore, y en particular una infección por el virus chikungunya, una infección por el virus del dengue, una infección por el virus de la gripe o una infección por el virus VRS o una afección relacionada con el virus.
Los compuestos mencionados anteriormente (I) y (Ic) son particularmente adecuados para tratar o prevenir una infección por virus o afección relacionada, en particular una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore o afección relacionada, y lo más preferentemente una infección por el virus chikungunya, una infección por el virus del dengue, una infección por el virus de la gripe o una infección por el virus VRS o una afección relacionada con el virus.
Los compuestos mencionados anteriormente son incluso más particularmente adecuados para tratar o prevenir una infección por el virus chikungunya o una infección por el virus VRS o una afección relacionada con el virus, lo más particularmente una infección por el virus VRS.
Aspectos adicionales de la presente invención se describirán en el presente documento después, tales como el uso de nuevos compuestos de la fórmula (Ic) como un medicamento, una composición farmacéutica y un proceso sintético. Según una realización particular, una materia del presente documento describe un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, en donde el grupo alquenileno es un grupo (E)-alquenileno,
m y m' son independientemente 0 o 1,
Y2 representa un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (C<1>-C<2>), entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C3-C6), estando dicho grupo cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno y estando dicho grupo cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente interrumpido en dichos R1 y/o R2 por un átomo de oxígeno,
R y R' representan independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<2>), un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>) o un grupo alcoxi (C<1>-C<2>),
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore, y en particular una infección por el virus chikungunya una infección por el virus del dengue, una infección por el virus de la gripe o una infección por el virus VRS o una afección relacionada con el virus.
Según una realización adicional, el presente documento describe un compuesto de la fórmula (I)
significan independientemente un grupo fenileno o piridileno,
en donde el grupo
está en la posición meta o para en el anillo
con respecto al grupo -NH-,
X1 representa un grupo alquenileno, un grupo -NH-CO-, un grupo -CO-NH-, un grupo -CRaRbO-,
Y1 representa un grupo arilo seleccionado de un grupo 2-piridilo o un grupo pirimidinilo, en donde uno del átomo de nitrógeno del grupo pirimidinilo está en la posición orto con respecto a X1,
o alternativamente X1-Y1 representa un grupo (A) de la fórmula
X2 representa un grupo -CO-NH-, un grupo -NH-CO-NH-, un grupo -OCH<2>-, un grupo -NH-CO- o un grupo -SO<2>-NH-,
n es 0, 1, 2 o 3,
m y m' son independientemente 0, 1 o 2,
Y2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C<1>-C<4>), átomo de halógeno o grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente interrumpido en dichos R1 y/o R2 por un átomo de oxígeno,
R y R' representan independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>), un grupo alcoxi (C<1>-C<5>), un grupo -SO<2>-NRaRb, un grupo -SO<3>H, un grupo -O<h>, un grupo -O-SO<2>-ORc o un grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd), Ra, Rb, Rc y Rd representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<4>),
a condición de que cuando X1 sea un grupo -CRaRbO-, Y1 pueda ser además un grupo 3-piridilo, 4-piridilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo ciano, un grupo alcoxi (C<1>-C<5>), un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo -SO<2>-NRaRb, un grupo -SO<3>H, un grupo -OH, un grupo -O-SO<2>-ORc o un grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd), y a condición de que cuando Y1-X1 represente un grupo 2-piridiletenileno, X2 represente un grupo -CO-NH- y Y2 represente un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), y m' es diferente de 0,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore.
Según una realización particular, una materia adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula (Ic)
X2, n y Y2 son como se han definido anteriormente,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore, y en particular una infección por el virus chikungunya, una infección por el virus del dengue, una infección por el virus de la gripe o una infección por el virus VRS o una afección relacionada con el virus.
Todavía según dicha realización particular, la presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula (Ic) como se han definido anteriormente, en donde
m es 0, m' es 0 o 1,
X2 representa un grupo -CO-NH- o un grupo -SO<2>-NH-,
Y2 representa un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<2>), entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>), o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore, y en particular una infección por el virus chikungunya, una infección por el virus del dengue, una infección por el virus de la gripe o una infección por el virus VRS o una afección relacionada con el virus.
Según una realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic) como se ha definido anteriormente, en donde ambos del anillo
y el anillo
representan un grupo fenileno o el anillo
representa un grupo piridileno y el anillo
representa un grupo fenileno, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic) como se ha definido anteriormente, en donde
m y m' son independientemente 0 o 1,
Y2 representa un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (C<1>-C<2>), entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>), estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>) opcionalmente sustituido con uno o dos átomo(s) de halógeno y estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>) opcionalmente interrumpido en dichos R1 y/o R2 por un átomo de oxígeno,
R y R' representan independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<2>), un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>) o un grupo alcoxi (C<1>-C<2>),
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic), en donde
Rg es un átomo de hidrógeno y Rh representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), tal como un grupo metilo,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic), en donde
X2 representa
un grupo -CO-NRk-, en donde Rk representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
un grupo -NH-CO-un grupo -O-,
un grupo -CO-,
un grupo -CH(OH)-,
un grupo -SO<2>-,
un grupo -NH-,
un anillo heteroaromático divalente de 5 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, tales como un triazol, un imidazol, un tetrazol o un oxadiazol,
- un NH-SO<2>-,
o
un grupo -SO<2>-NH-,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic), en donde
Y2 representa
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un
en donde Rf representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo ciano,
un grupo
en donde Rq y R'q representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un grupo morfolinilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>),
un grupo
un grupo alcoxi (C<1>-C<4>),
o
un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), estando dicho grupo alquilo (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con un grupo trifluorometilo, opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C<1>-C<4>), átomo de halógeno, grupo hidroxi o alcoxi (C<1>-C<4>) y estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente interrumpido en dichos R1 y/o R2 por uno o dos átomo (s) de oxígeno,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic), en donde
R y R' representan independientemente
un grupo alquilo (C<1>-C<4>), opcionalmente interrumpido por un grupo -SO<2>- o un grupo -SO-, un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>),
un grupo trifluorometilo, o
un átomo de halógeno,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic), en donde ambos del anillo
y el anillo
representan un grupo fenileno o el anillo
representa un piridileno y el anillo
representa un grupo fenileno,
m es 0 o 1, n es 0 o 1,
X2 representa
un grupo -CO-NH-,
un grupo -CO-N(CH3)-,
un grupo -NH-CO-,
un grupo -O- o
un grupo -CO-,
un grupo -NH-SO<2>-,
un grupo -CH(OH)-,
un grupo -SO<2>-,
un triazol divalente,
un imidazol divalente,
un tetrazol divalente,
un oxadiazol divalente,
un grupo -NH-,
Y2 representa
un hidrógeno,
un grupo morfolinilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>),
un grupo
un grupo
en donde Rq y R'q representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un
en donde Rf representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo ciano,
un grupo alcoxi (C<1>-C<4>),
o
un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), estando dicho grupo alquilo (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con un grupo trifluorometilo y/u opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C<1>-C<4>), átomo de halógeno, grupo hidroxi o alcoxi (C<1>-C<4>) y estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente interrumpido en dichos R1 y/o R2 por uno o dos átomo(s) de oxígeno, y
R y R' representan independientemente
un grupo alquilo (C<1>-C<4>),
un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>), tal como un ciclopropilo,
un grupo trifluorometilo, o
un átomo de halógeno,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic), en donde ambos del anillo
y el anillo
representan un grupo fenileno,
m es 0, n es 1,
X2 representa
un grupo -CO-NH-, o
un grupo -O-,
Y2 representa
un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, tal como un grupo isopropilo, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C8), tal como un ciclopropilo,
y
R' representa
un grupo alquilo (C<1>-C<4>), tal como un grupo terc-butilo, o
un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>), tal como un ciclopropilo,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cualquier combinación de las realizaciones definidas anteriormente para R, R', m, m', el anillo
el anillo
X1, X2, n, Y1, Y2 entre sí forma parte de la presente invención.
Según una realización preferida de la presente invención, el compuesto de la fórmula (Ic) se elige de:
• (19) 4-((3-(N-(2-ciclopentiletil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)benzamida
• (20) N-(ciclopentilmetil)-3-((4-((tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)carbamoil)fenil)amino)benzamida
• (21) N-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3-((4-((tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)carbamoil)fenil)amino)benzamida • (22) N-(2-ciclopentiletil)-3-((4-((tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)carbamoil)fenil)amino)benzamida
• (23) N-isopentil-3-((4-((tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)carbamoil)fenil)amino)benzamida
• (24) N-(2-ciclohexiletil)-3-((4-((tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)carbamoil)fenil)amino)benzamida
• (25) N-(2-ciclopropiletil)-3-((4-((tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)carbamoil)fenil)amino)benzamida
• (26) N-(2-ciclobutiletil)-3-((4-((tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)carbamoil)fenil)amino)benzamida
• (27) 4-((3-(isopentilcarbamoil)fenil)amino)-3-metil-N-(tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)benzamida
• (28) 4-((3-((2-ciclopentiletil)carbamoil)fenil)amino)-3-metil-N-(tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)benzamida • (29) 4-((3-(N-(3-metilbutil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)benzamida
• (30) 4-((3-(N-(1 -metilbutil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)benzamida
• (31) 3-metil-4-((3-(N-(2-ciclopentiletil)sulfamoil)fenil)amino)-N-(tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)benzamida • (91) 4-{[2-cloro-3-(3-metilmorfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida
• (92) 4-{[2-cloro-3-(2-metilmorfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida
• (93) 4-({2-cloro-3-[(1,4-dioxan-2-il)metoxi]fenil}amino)-3-ciclopropil-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida
• (94) 3-terc-butil-4-{[3-(3-metilbutanosulfonamido)fenil]amino}-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida • (95) 4-{[2-cloro-3-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida
• (96) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({2-metil-3-[(3-metilbutil)carbamoil]fenil}amino)benzamida • (97) 4-{[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida • (98) 3-terc-butil-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]-4-(f3-[(propan-2-il)carbamoil]fenil}amino)benzamida • (99) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(1 -metilciclopropil)carbamoil]fenil}amino)benzamida (100) 3-terc-butil-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]-4-({2-[(propan-2-il)carbamoil]fenil}amino)benzamida (101) 4-({3-[(butan-2-il)carbamoil]fenil}amino)-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(102) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-(f3-[(propan-2-il)carbamoil]fenil}amino)benzamida
(103) 4-{[3-(4-ciclohexil-1 -hidroxibutil)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida (104) N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(3-metilbutil)carbamoil]fenil}amino)-3-(trifluorometil)benzamida (105) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(4-metilpentil)carbamoil]fenil}amino)benzamida (106) 4-{[2-(3-ciclohexilpropanosulfonil)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida (107) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(5-metilhexil)carbamoil]fenil}amino)benzamida
(108) 3-ciclopropil-N-[(2E)-1 -metil-1,3-diazinan-2-iliden]-4-({3-[(propan-2-il)carbamoil]fenil}amino)benzamida (109) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)carbamoil]fenil}amino)benzamida
(110) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(pentan-3-il)carbamoil]fenil}amino)benzamida
(111) N-(2-ciclohexiletil)-2-({4-[(1,3-diazinan-2-iliden)carbamoil]-2-(trifluorometil)fenil}amino)piridin-4-carboxamida
(112) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}benzamida
(113) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(3-metilbutil)carbamoil]fenil}amino)benzamida
(114) 3-ciclopropil-4-{[3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]amino}-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(115) 4-{[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(116) 3-ciclopropil-4-{[3-(2-metilpropanamido)fenil]amino}-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida (117) 4-{[3-(ciclohexilcarbamoil)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(118) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[metil(3-metilbutil)carbamoil]fenil}amino)benzamida (119) 4-({3-[4-(ciclohexilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]fenil}amino)-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(120) 3-ciclopropil-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]-4-({3-[(propan-2-il)carbamoil]fenil}amino)benzamida (121) 3-ciclopropil-4-({3-[(1 -metilciclopropil)carbamoil]fenil}amino)-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida
(122) 3-ciclopropil-4-{[2-ciclopropil-3-(2-metilpropanamido)fenil]amino}-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida
(123) 4-{[3-(terc-butilcarbamoil)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(124) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}benzamida
(125) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-f[3-(2,2-difluoroetoxi)fenil]amino}benzamida
(126) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-[(3-{[2-(oxan-4-il)etil]carbamoil}fenil)amino]benzamida (127) 4-{[3-(ciclohexilmetoxi)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(128) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{2-metil-3-(4-metilpentanamido)fenil]amino}benzamida (129) 4-[(3-ciclobutoxifenil)amino]-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(130) 4-{[3-(2-ciclohexiletoxi)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(131) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(2-metilpropil)carbamoil]fenil}amino)benzamida (132) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(4-metilpentil)oxi]fenil}amino)benzamida
(133) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}amino)benzamida (134) 3-ciclopropil-4-({3-[(oxan-3-il)metoxi]fenil}amino)-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida (135) 4-[(3-amino-2-metilfenil)amino]-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(136) 4-[(3-{3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonil}fenil)amino]-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(137) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}benzamida
(138) N-(2-ciclohexiletil)-4-({2-ciclopropil-4-[(1,3-diazinan-2-iliden)carbamoil]fenil}amino)piridin-2-carboxamida
(139) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[2-(propan-2-iloxi)etoxi]fenil}amino)benzamida
(140) 4-{[3-(4-ciclohexilbutoxi)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(141) 4-{[3-(5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-metilfenil]amino}-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida (142) 4-{[3-(5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-metilfenil]amino}-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida (143) 4-{[3-(3-ciclohexilpropanosulfonil)fenil]amino(-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida (144) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[3-(oxetan-3-iloxi)fenil]amino}benzamida
(145) 3-ciclopropil-4-{[3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]amino}-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida (146) 3-ciclopropil-4-({3-[(oxan-4-il)metoxi]fenil}amino)-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida (147) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({2-[(3-metilbutil)carbamoil]fenil}amino)benzamida
(148) 4-{[3-(3-ciclohexilpropanamido)-4-fluorofenil]amino}-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-3-(trifluorometil)benzamida
(149) 4-({3-[2-(3-ciclohexilpropil)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il]fenil}amino)-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida
(150) 3-ciclopropil-4-({3-[2-(1,4-dioxan-2-il)etoxi]fenil}amino)-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida (151) 3-ciclopropil-4-({3-[(oxan-2-il)metoxi]fenil}amino)-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida (152) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(3,3-difluorociclobutil)carbamoil]fenil}amino)benzamida (153) 4-{[3-(3-ciclohexilpropanamido)fenil]amino}-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-3-metilbenzamida
(154) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[3-(2,2-dimetilaziridina-1 -carbonil)fenil]amino}benzamida (155) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(oxolan-3-il)carbamoil]fenil}amino)benzamida
(156) 4-{[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]amino}-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-3-metilbenzamida
(157) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(oxan-4-il)carbamoil]fenil}amino)benzamida
(158) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[3-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}benzamida
(159) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({2-[(3,3,3-trifluoropropil)carbamoil]fenil}amino)benzamida • (160) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[2-(2-metoxietil)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il]fenil}amino)benzamida
• (161) 3-ciclopropil-4-({3-[(1,4-dioxan-2-il)metoxi]fenil}amino)-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida • (162) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[3-(2-metilaziridina-1 -carbonil)fenil]amino}benzamida
• (163) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[3-(dimetilcarbamoil)fenil]amino(benzamida
• (164) 3-ciclopropil-4-{[3-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida • (165) 4-({3-[(1 -cianociclopropil)carbamoil]-2-metilfenil}amino)-3-ciclopropil-N-(1,3 -diazinan-2-iliden)benzamida
• (166) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(oxetan-3-il)carbamoil]fenil}amino)benzamida
• (167) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[3-(4-metilpiperazin-1 -carbonil)fenil]amino}benzamida
• (168) 4-({3-[(1 -metilciclopropil)carbamoil]fenil}amino)-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]-3-(propano-2-sulfonil)benzamida
• (169) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[4-metil-3-(4-metilpentanamido)fenil]amino}benzamida
• (170) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({4-metil-3-[(3-metilbutil)carbamoil]fenil}amino)benzamida • (171) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[1 -(2-metoxietil)-1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-il]fenil}amino)benzamida
• (172) 4-({3-[(1 -cianociclopropil)carbamoil]fenil}amino)-3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)benzamida • (173) 4-({3-[(1 -metilciclopropil)carbamoil]fenil}amino)-3-(2-metilpropano-2-sulfonil)-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida
• (174) 4-({3-[(1 -metilciclopropil)carbamoil]fenil}amino)-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]-3-(propano-2-sulfinil)benzamida
• (175) 3-metil-4-{[3-(morfolina-4-carbonil)fenil]amino}-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida
• (176) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(1 -hidroxipropan-2-il)carbamoil]fenil}amino)benzamida • (177) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(3-hidroxiciclobutil)carbamoil]fenil}amino)benzamida • (178) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[3-(piperazina-1 -carbonil)fenil]amino}benzamida
• (179) 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-({3-[(piperidin-4-il)metoxi]fenil}amino)benzamida
• (180) N-(1,3-diazinan-2-iliden)-3-metil-4-[(3-{[3-(morfolin-4-il)propil]carbamoil}fenil)amino]benzamida
• (181) 3-metanosulonil-4-({3-[(1 -metilciclopropil)carbamoil]fenil}amino)-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto, la presente invención se extiende a los compuestos (19) a (31) y (91) a (181) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como bromhidrato, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, clorhidrato, tosilato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Según otro aspecto, una materia de la presente invención se refiere a los compuestos (19) a (31) y (91) a (181) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como un medicamento.
Según otro aspecto, una materia de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic) como se ha definido anteriormente o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, y a cualquiera de los compuestos (19) a (31) y (91) a (181) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como un agente para prevenir, inhibir o tratar una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore.
Los compuestos (27), (28), (91 )-(166) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser particularmente útiles para prevenir, inhibir o tratar infección por VRS.
Los compuestos (22), (23), (24), (26), (27) y (28) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser particularmente útiles para prevenir, inhibir o tratar infección por chikungunya.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de bases libres o de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
«Sal farmacéuticamente aceptable del mismo» se refiere a sales que se forman a partir de sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), así como sales formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poligalacturónico.
Sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables adecuadas de los compuestos de la fórmula (Ic) incluyen bromhidrato, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, clorhidrato, tosilato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Los compuestos de la fórmula (Ic) y cualquiera de los compuestos (19) a (31) y (91) a (181) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formar solvatos o hidratos y la invención incluye todos aquellos solvatos e hidratos.
Los compuestos de la fórmula (Ic) pueden estar presentes también en formas de tautómero y son parte de la invención. Los términos "hidratos" y "solvatos" significan simplemente que los compuestos (Ic) según la invención pueden estar en forma de un hidrato o solvato, es decir, combinados o asociados a una o más moléculas de agua o disolvente. Esto es solo una característica química de dichos compuestos, que se puede aplicar a todos los compuestos orgánicos de este tipo.
En el contexto de la presente invención, el término:
• "halógeno" se entiende que significa cloro, flúor, bromo o yodo, y en particular indica cloro, flúor o bromo,
• "alquilo (C<1>-Cx)", como se usa en el presente documento, se refiere respectivamente a un hidrocarburo C<1>-Cx saturado normal, secundario o terciaria, por ejemplo, alquilo (C1-C6). Los ejemplos son, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, butilo, pentilo,
• un "alquenileno" significa un grupo alquilo (C<1>-Cx) divalente que comprende un doble enlace, y más particularmente un grupo etenileno, también conocido como vinileno o 1,2-etenodiílo,
• "cicloalquilo (C<3>-C<6>)", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado.
Los ejemplos son, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
• "alcoxi (C<1>-Cx)", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto O-alquilo (C<1>-Cx), en donde alquilo es como se ha definido anteriormente, por ejemplo, alcoxi (C<1>-C<6>). Los ejemplos son, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, butoxi, pentoxi,
• "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo aromático monocíclico que contiene 6 átomos de carbono y que contiene entre 0 y 2 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y en particular nitrógeno. A modo de ejemplos de grupos arilo, se puede hacer mención de, pero no se limitan a: fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina y similares. En el marco de la presente invención, el arilo es ventajosamente fenilo, piridazina, pirazina, piridina, tal como 2-piridina o 3-piridina y pirimidina. El arilo es incluso más ventajosamente fenilo y piridina, tal como 2-piridina o 3-piridina.
• un "anillo heteroaromático divalente de 5 miembros que comprende 1,2, 3 o 4 heteroátomos", como se usa en el presente documento, significa un anillo divalente que consiste en un anillo aromático que comprende 5 cadenas y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno y oxígeno. En una realización, comprende al menos 1 heteroátomo, y preferentemente al menos un átomo de nitrógeno. En otra realización, comprende al menos 2 heteroátomos, con, por ejemplo, al menos un átomo de nitrógeno. Según una realización adicional, comprende 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, preferentemente 3 átomos de nitrógeno. Según una realización incluso adicional, comprende un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno. Los ejemplos son, pero no se limitan a, triazol divalente, tal como 1,2,3- o 1,2,4- triazoles, oxadiazoles, tales como 1,2,4-oxadiazol o 1,2,3-oxadiazol y diazoles divalentes, tales como diazol divalente e imidazol divalente. Según una realización preferida, dicho anillo heteroaromático divalente de 5 miembros que comprende 2 o 3 heteroátomos es un triazol divalente.
Los compuestos de la fórmula (Ic) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Así, pueden existir en forma de enantiómeros o de diaestereoisómeros. Estos enantiómeros, diaestereoisómeros y sus mezclas, que incluyen las mezclas racémicas, están englobados dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos convencionales de síntesis orgánica puestos en práctica por los expertos en la técnica. Las secuencias de reacción generales expuestas brevemente a continuación representan un método general útil para preparar los compuestos de la presente invención y no pretenden ser limitantes del alcance o utilidad.
Los compuestos de la fórmula general (I) y (Ic) se pueden preparar según el Esquema 1 que sigue.
La síntesis se basa en una reacción de acoplamiento a partir de un compuesto aromático de halógeno de la fórmula (III), en donde R, R', m, m', el anillo
el anillo
X1, X2, n, Y1, Y2 son como se han definido anteriormente y X es un átomo de cloro, un átomo de yodo o un átomo de bromo.
Según una realización, el procedimiento (A1) se puede usar ventajosamente cuando el grupo
está en la posición meta o para en el anillo
con respecto al grupo -NH-.
Según la vía (A1), el compuesto de la fórmula (III) se puede disponer en un disolvente prótico, tal como terc-butanol. Entonces se puede añadir el compuesto de la fórmula (II), por ejemplo, en una relación molar que varía de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de la fórmula (III) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K<2>CO<3>, por ejemplo, en una relación molar que varía de 1 a 5 todavía con respecto al compuesto de la fórmula (III), en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo) o rac-BINAP, en particular en una cantidad que varía del 2 % en moles al 15 % en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de la fórmula (III), y en presencia de un catalizador organometálico, tal como Pd(OAc)<2>o Pd2dba3 o BrettPhos Pd G3 en una cantidad que varía del 2 % en moles al 25 % en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de la fórmula (III). La mezcla de reacción se puede calentar entonces a una temperatura que varía de 80 a 130 °C, por ejemplo, a 90 °C, y agitar durante un tiempo que varía de 15 a 25 horas, por ejemplo, durante 20 horas, bajo gas inerte y, por ejemplo, argón. La mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida y el residuo se pueden diluir con un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo. La fase orgánica se puede lavar con agua, decantar, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y luego concentrar a presión reducida dando un compuesto de la fórmula (I) y (Ic).
Según una realización, el procedimiento (A2) se puede usar ventajosamente cuando el grupo
está en la posición orto en el anillo
con respecto al grupo -NH-.
Según el procedimiento (A2), el compuesto de la fórmula (II) se puede disponer en un disolvente aprótico polar, tal como sulfóxido de dimetilo. Entonces se puede añadir el compuesto de la fórmula (III), por ejemplo, en una relación molar que varía de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de la fórmula (II) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs<2>CO<3>o K<2>CO<3>, por ejemplo, en una relación molar que varía de 1 a 5 todavía con respecto al compuesto de la fórmula (II), en presencia de un ligando, tal como L-prolina, en particular en una cantidad que varía del 2 % en moles al 25 % en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de la fórmula (II), y en presencia de un catalizador organometálico, tal como CuI, en una cantidad que varía del 2 % en moles al 25 % en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de la fórmula (II). La mezcla de reacción se puede calentar entonces a una temperatura que varía de 80 a 130 °C, por ejemplo, a 90 °C, y agitar durante un tiempo que varía de 15 a 25 horas, por ejemplo, durante 20 horas, bajo gas inerte y, por ejemplo, argón. La mezcla de reacción se puede diluir con un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo. La fase orgánica se puede lavar con agua, decantar, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y luego concentrar a presión reducida dando un compuesto de la fórmula (I) y (Ic).
Los compuestos de partida de la fórmula (II), (III) están disponibles o se pueden preparar según métodos conocidos por el experto en la técnica.
Por consiguiente, el presente documento describe además el proceso de síntesis para la fabricación de nuevos compuestos de la fórmula (I) y (Ic) como se han definido anteriormente, que comprende al menos una etapa de acoplar un compuesto de la fórmula (II)
con un compuesto de la fórmula (III)
el anillo
X2, Y2 son como se han definido anteriormente y X es un átomo de cloro, un átomo de yodo o un átomo de bromo, en presencia de una base inorgánica y un ligando y en presencia de un catalizador organometálico, para obtener un compuesto de la fórmula (I) y (Ic).
Los compuestos de la fórmula general (Ic) se puede preparar según Esquema 1' que sigue.
Más particularmente, la presente invención se refiere al proceso de síntesis para la fabricación de los compuestos de la fórmula (Ic) como se ha definido anteriormente, que comprende al menos una etapa de acoplar un compuesto de la fórmula (IIc)
X2, Y2, Rh, Rg y Z" son como se han definido anteriormente, X es un átomo de cloro, un átomo de yodo o un átomo de bromo, en presencia de una base inorgánica y un ligando y en presencia de un catalizador organometálico, para obtener un compuesto de la fórmula (Ic).
Más particularmente, los compuestos de la fórmula (IIc), cuando se usan para preparar los compuestos de la fórmula (Ic) con Z" = CH<2>, se pueden preparar según el Esquema 4 que sigue.
Preparación de (IIc) para (Ic)
Los compuestos intermedios de las fórmulas (IIc) y (IVc) son útiles para preparar los compuestos de la fórmula (Ic) según la invención.
Según la vía (D2), la aminopirimidina se puede disponer en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano. Entonces se puede añadir el derivado de cloruro de nitrobenzoílo, por ejemplo, en una relación molar que varía de 1 a 1,5 con respecto a la aminopirimidina, en presencia de una base orgánica, tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina, por ejemplo, en una relación molar que varía de 1 a 2 todavía con respecto a la aminopirimidina, en presencia de un catalizador nucleófilo, tal como dimetilaminopiridina, por ejemplo, en una relación molar que varía de 0,1 a 1 todavía con respecto a la aminopirimidina. La mezcla de reacción se puede agitar entonces a temperatura ambiente durante un tiempo que varía de 5 a 20 horas, por ejemplo, 18 horas, bajo gas inerte y, por ejemplo, argón. La fase orgánica se puede lavar con agua y el precipitado resultante se puede filtrar, lavar con agua y diclorometano y secar a vacío durante la noche dando un compuesto de la fórmula (IVc).
Según la vía (E), el compuesto de la fórmula (IVc) y 10 % de Pd/C en una relación que varía del 2 % al 10 % con respecto a la cantidad de benzamida se puede disponer en un disolvente prótico, tal como etanol. La mezcla de reacción se puede agitar entonces a temperatura ambiente durante un tiempo que varía de 5 a 20 horas, por ejemplo, 16 horas bajo una atmósfera de H<2>. La mezcla de reacción se puede filtrar entonces y el filtrado se puede concentrar a presión reducida dando un compuesto de la fórmula (IIc).
Según una realización, en el caso de que Z" sea un grupo -CO-, se puede seguir otra vía para preparar los compuestos de la fórmula (Ic) y se presenta en el Esquema X que sigue.
La síntesis empieza con una reacción de acoplamiento de un compuesto aromático de halógeno de la fórmula (IIIc) con un derivado de anilina (Vc), en donde R, R', Ra, m, m', X1, X2, n, Y1, Y2, Z, Z', Z" son como se han definido anteriormente y X es un átomo de cloro, un átomo de yodo o un átomo de bromo, siguiendo el procedimiento (A1) o (A2).
Según el procedimiento (K), el compuesto de la fórmula (VIc) se puede disponer en un disolvente prótico, tal como metanol, y se puede añadir una disolución acuosa de NaOH 2 M en una relación que varía de 3 a 10 equivalentes. La mezcla de reacción se puede calentar entonces a una temperatura que varía de 50 a 90 °C, por ejemplo, a 80 °C y agitar durante un tiempo que varía de 1 a 24 horas, por ejemplo, durante 3 horas. La mezcla se puede concentrar a presión reducida y, después de la adición, de una disolución acuosa de HCl 2 M, se extrae con un disolvente orgánico, tal como diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se pueden secar entonces sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a presión reducida dando un compuesto de la fórmula (VI Ic).
Según el procedimiento (L), el compuesto de la fórmula (VIIc) y carbonildiimidazol (CDI), en una relación que varía de 1,0 a 3 equivalentes, por ejemplo, 1,2 equivalentes, se puede disponer en un disolvente polar anhidro, tal como N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se puede agitar entonces a temperatura ambiente durante un tiempo que varía de 1 a 3 horas, por ejemplo, 1 hora. Entonces se puede añadir el derivado de amina Y1-NH<2>, por ejemplo, en una relación molar que varía de 1 a 2,5 con respecto al compuesto (VIIc), en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, por ejemplo, en una relación molar que varía de 2 a 5 todavía con respecto al compuesto (VIIc). La mezcla de reacción se puede calentar entonces a una temperatura que varía de 50 a 90 °C, por ejemplo, a 75 °C y agitar durante un tiempo que varía de 1 a 24 horas, por ejemplo, durante 16 horas. La reacción se puede inactivar tras la adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrae con un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se pueden secar entonces sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar a presión reducida proporcionando un compuesto de la fórmula (Ic).
Las estructuras químicas y los datos espectroscópicos de algunos compuestos de la fórmula (Ic) de la invención se ilustran respectivamente en las siguientes Tabla I y tabla II.
T l I
Tabla II
Los siguientes ejemplos se proporcionan como ilustraciones y de ninguna forma limitan el alcance de la presente invención.
Los siguientes ejemplos ilustran con detalle la preparación de algunos compuestos según la invención. Las estructuras de los productos obtenidos se han confirmado por espectros de RMN.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: compuesto (22) en la Tabla I
Según la vía (D2), una mezcla de reacción de 2-aminopirimidina (2,0 g, 21,0 mmoles, 1,0 eq.), cloruro de 4-nitrobenzoílo (4,68 g, 25,2 mmoles, 1,2 eq.), W,W-diisopropiletilamina (5,21 ml, 31,5 mmoles, 1,5 eq.) y dimetilaminopiridina (2,6 g, 21,0 mmol, 1 eq.) en diclorometano (45 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmósfera inerte de argón. Después de lavar la fase orgánica con agua, el precipitado resultante formado se filtró, se lavó con dietil éter y se secó a presión reducida dando 4-nitro-N-(pirimidin-2-il)benzamida (2,0 g, 39 %).
1H RMN (300 MHz, ds-DMSO) 5 11,39 (s, 1H), 8,76 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 8,34 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 8,16 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,30 (t,J= 4,8 Hz, 1H).
Según la vía (E), se dispusieron 4-nitro-N-(pirimidin-2-il)benzamida (1 g, 4,1 mmoles, 1 eq.) y 10 % de Pd/C (2,2 g) en EtOH (20,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de H<2>. La mezcla de reacción se filtró entonces sobre Celite, se lavó con EtOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 4-amino-N-(tetrahidropirimidin-2(1H)-iliden)benzamida (580 mg, 65 %).
1H RMN (300 MHz, ds-DMSO) 58,77 (s, 2H), 7,75 (d,J=8,5 Hz, 2H), 6,48 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,28 (t,J= 5,7 Hz, 4H), 1,86 - 1,76 (m, 2H).
Se dispuso clorhidrato de 2-ciclopentiletan-1-amina (3,0 g, 19,1 mmoles, 1,1 eq.) en una disolución acuosa 3 N de NaOH (13 ml) y se añadió diclorometano (3,2 ml) a la disolución. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3-bromobenzoílo (2,3 ml, 17,4 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (5,5 ml). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmósfera inerte de argón. Tras la decantación, la fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 3-bromo-N-(2-ciclopentiletil)benzamida (4,6 g, 89 %).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 57,89 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,30 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,46 (dd,J= 7,4, 5,9 Hz, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 3H), 1,67 - 1,52 (m, 6H), 1,20 - 1,09 (m, 2H).
Según la vía (A1), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-(2-ciclopentiletil)benzamida (296 mg, 1,0 mmol, 1 eq.), 4-amino-N-(tetrahidropirimidin-2(1 H)-iliden)benzamida (218 mg, 1,0 mmol, 1 eq.), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol, 10 % en moles), XPhos (95 mg, 0,2 mmol, 20 % en moles) y K<2>CO<3>(553 mg, 4,0 mmoles, 4 eq.) en t-BuOH (4 ml) se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando N-(2-ciclopentiletil)-3-({4-[(tetrahidropirimidin-2(1H)-iliden)carbamoil]fenil}amino)benzamida (22) (240 mg, 55 %).
1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO) 58,77 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,02 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 6H), 1,84 - 1,75 (m, 5H), 1,58 - 1,47 (m, 7H). 13C RMN (75 MHz, afe-DMSO) 5 175,0, 166,6, 159,1, 145,8,
143,1, 136,5, 131,1, 130,4, 129,6, 120,5, 119,7, 119,4, 116,9, 115,1,38,6, 37,9, 35,9, 32,7, 25,2, 20,5
[M+H]+ = 434,0
Ejemplo 2: compuesto (97) en la Tabla I
Se dispuso 3-bromofenol (701 mg, 3,97 mmoles, 1,2 eq.) en W,W-dimetilformamida (4 ml) con Cs2CO3 (1,3 g, 3,97 mmoles, 1,2 eq.). Tras la adición de (3-bromopropil)ciclohexano (715 mg, 3,31 mmoles, 1 eq.), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera inerte de argón. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 1-bromo-3-(3-ciclohexilpropoxi)benceno (882 mg, 90 %).
1H RMN (500 MHz, afe-DMSO) 57,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,68 (tt, J = 15,1,9,2 Hz, 7H), 1,32 - 1,06 (m, 6H), 0,92 - 0,82 (m, 2H).
Según el procedimiento (A1), una mezcla de reacción de 1 -bromo-3-(3-ciclohexilpropoxi)benceno (547 mg, 1,84 mmol, 1,1 eq.), 4-amino-3-ciclopropilbenzoato de metilo (320 mg, 1,67 mmol, 1 eq.), BrettPhos Pd G3 (31,9 mg, 33,5 gmoles, 2 % en moles) y Cs2CO3 (818 mg, 2,51 mmoles, 1,5 eq.) en DMF anhidra (8 ml) se desgasificó con N<2>y se calentó a 80 °C durante 75 minutos bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró sobre una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc. Entonces se añadió una disolución acuosa saturada de salmuera al filtrado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 4- f [3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]amino}-3-ciclopropilbenzoato de metilo (1,35 g, 80 %).
1H RMN (400 MHz, ds-DMSO) 57,82 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,94 (ddd, J = 13,8, 8,3, 5,4 Hz, 1H), 1,75 - 1,58 (m, 7H), 1,35 - 1,08 (m, 6H), 1,04 - 0,94 (m, 2H), 0,88 (c, J = 10,0, 9,3 Hz, 2H), 0,65 - 0,56 (m, 2H).
Según el procedimiento (K), se dispuso 4-{[3-(3-cidohexilpropoxi)fenil]amino}-3-cidopropilbenzoato de metilo (575 mg, 1,34 mmol, 1 eq.) en metanol (10 ml) y se añadió una disolución acuosa de NaOH 2 M (4,7 ml, 9,4 mmoles, 7 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 horas. Entonces se concentró a presión reducida y, después de la adición, de una disolución acuosa de HCl 2 M (7 ml, 14 mmoles, 10,5 eq.), se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 4-{[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]amino}-3-ciclopropilbenzoico (540 mg, 97 %).
1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) 5 12,37 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,1,2,1 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,94 (ddd, J = 13,6, 8,4, 5,4 Hz, 1H), 1,75 - 1,58 (m, 7H), 1,35 - 1,09 (m, 6H), 0,98 (dd, J = 4,0, 2,0 Hz, 2H), 0,88 (c, J = 10,1,9,3 Hz, 2H), 0,65 - 0,56 (m, 2H).
Según el procedimiento (L), se agitó una mezcla de reacción de ácido 4-{[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]amino}-3-ciclopropilbenzoico (100 mg, 241 emoles, 1 eq.) y CDI (47,0 mg, 290 emoles, 1,2 eq.) en DMF anhidra (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se añadió entonces a una disolución de clorhidrato de betaalacleatinina (72,2 mg, 483 emoles, 2 eq.) y DIPEA (126 | l, 724 emoles, 3 eq.) en DMF anhidra (1,0 ml) y la mezcla resultante se calentó a 75 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se extinguió con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con una disolución acuosa saturada de salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 4-{[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]amino}-3-ciclopropil-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida(97)(75,0 mg, 62 %).
1H RMN (400 MHz, afe-DMSO) 510,78 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,1,2,1 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,94 (ddd, J = 13,7, 8,4, 5,5 Hz, 1H), 1,69 (t, J = 14,5 Hz, 7H), 1,34 - 1,08 (m, 6H), 1,02 - 0,81 (m, 4H), 0,61 (c, J = 5,8 Hz, 2H).
13C RMN (151 MHz, afe-DMSO) 5160,0, 157,6, 146,3, 144,8, 131,0, 130,2, 128,0, 115,7, 111,4, 107,5, 105,4, 68,0, 37,2, 36,8, 33,7, 33,3, 30,5, 26,6, 26,5, 26,3, 11,5, 7,6
[M+H]+ = 489,1
Ejemplo 3: compuesto (98) en la Tabla I
A una disolución de ácido 3-bromobenzoico (2,00 g, 9,95 mmoles, 1 eq.) e isopropilamina (940 |L , 10,9 mmoles, 1,1 eq.) en DMF anhidra (10 ml) se añadió HATU (3,78 g, 9,95 mmoles, 1 eq.) y DI<p>E<a>(2,60 ml, 114,9 mmoles, 1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron entonces sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionando 3-bromo-N-isopropilbenzamida (1,88 g, 76 %).
1H RMN (400 MHz, afe-DMSO) 58,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,00 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Según la vía (A1), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-isopropilbenzamida (197 mg, 0,796 mmol, 1,1 eq.), 4-amino-3-terc-butil-benzoato de metilo (150 mg, 0,724 mmol, 1 eq.), Pd(OAc)<2>(4,9 mg, 0,022 mmol, 3 % en moles), rac-BINAP (9,0 mg, 0,015 mmol, 2 % en moles) y K<2>CO<3>(300 mg, 2,17 mmoles, 3 eq.) en tolueno anhidro (3 ml) se desgasificó con N<2>y se calentó a 110 °C durante 75 minutos bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró sobre una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc. Entonces se añadió una disolución acuosa saturada de salmuera al filtrado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 3-terc-butil-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}benzoato de metilo (163 mg, 60 %).
1H RMN (400 MHz, afe-DMSO) 58,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,07 (dq, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Según el procedimiento (K), se dispuso 3-terc-butil-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}benzoato de metilo (160 mg, 0,434 mmol, 1 eq.) en metanol (2 ml) y se añadió una disolución acuosa de NaOH 2 M (1,3 ml, 2,61 mmoles, 6 eq.).
La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 horas. Entonces se concentró a presión reducida y, después de la adición de una disolución acuosa de HCl 2 M (10 eq.), se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 3-terc-butil-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}benzoico (142 mg, 90 %).
1H RMN (400 MHz, afe-DMSO) 512,64 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,14 - 3,99 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Según el procedimiento (L), se agitó una mezcla de reacción de ácido 3-terc-butil-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}benzoico (65,0 mg, 180 gmoles, 1 eq.) y CDI (35,0 mg, 216 gmoles, 1,2 eq.) en d Mf anhidra (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se añadió entonces a una disolución de clorhidrato de beta-alacleatinina (53,8 mg, 359 gmoles, 2 eq.) y DIPEA (93,9 gl, 539 gmoles, 3 eq.) en DMF anhidra (1,0 ml) y la mezcla resultante se calentó a 75 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se extinguió con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con una disolución acuosa saturada de salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 3-terc-butil-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida(98)(37,0 mg, 45 %).
1H RMN (400 MHz, ds-DMSO) 510,83 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (s, 3H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 4,06 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
13C RMN (151 MHz, ds-DMSO) 5177,4, 170,2, 166,1, 157,8, 147,1, 145,0, 144,0, 136,5, 133,5, 129,1, 128,7, 128,1, 126,6, 118,5, 117,3, 115,5, 41,3, 36,8, 35,2, 30,9, 30,5, 22,8 [M+H]+ = 450,1
Ejemplo 4: compuesto (102) en la Tabla I
Según la vía (A1), una mezcla de reacción de 3-bromo-N-isopropilbenzamida (135 mg, 0,547 mmol, 1,1 eq.), 4-amino-3-ciclopropil-benzoato de metilo (100 mg, 0,497 mmol, 1 eq.), BrettPhos Pd G3 (23,7 mg, 24,8 gmoles, 5 % en moles) y Cs<2>COa (243 mg, 0,745 mmol, 1,5 eq.) en DMF anhidra (2 ml) se desgasificó con N<2>y se calentó a 80 °C durante 75 minutos bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró sobre una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc. Entonces se añadió una disolución acuosa saturada de salmuera al filtrado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 3-ciclopropil-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}benzoato de metilo (131 mg, 71 %).
1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) 58,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 7,9, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,09 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,96 (tt, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,04 - 0,95 (m, 2H), 0,65 - 0,57 (m, 2H).
Según el procedimiento (K), se dispuso 3-ciclopropil-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}benzoato de metilo (130 mg, 0,350 mmol, 1 eq.) en metanol (2 ml) y se añadió una disolución acuosa de NaOH 2 M (0,88 ml, 1,75 mmol, 5 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 horas. Entonces se concentró a presión reducida y, después de la adición de una disolución acuosa de HCl 2 M (10 eq.), se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 3-ciclopropil-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}benzoico (115 mg, 92 %).
1H RMN (400 MHz, afe-DMSO) 5 12,38 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,9, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,09 (dq, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,96 (tt, J = 8,3, 5,4 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,03 - 0,92 (m, 2H), 0,68 - 0,57 (m, 2H).
Según el procedimiento (L), se agitó una mezcla de reacción de ácido 3-ciclopropil-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}benzoico (82,0 mg, 230 gmoles, 1 eq.) y CDI (44,8 mg, 276 gmoles, 1,2 eq.) en DMf anhidra (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se añadió entonces a una disolución de clorhidrato de 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina (65,7 mg, 460 gmoles, 2 eq.) y DIPEA (120 gl, 691 gmoles, 3 eq.) en DMF anhidra (1,0 ml) y la mezcla resultante se calentó a 75 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se extinguió con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con una disolución acuosa saturada de salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice seguido por HPLC preparativa dando 3-ciclopropil-N-(1,3-diazinan-2-iliden)-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}benzamida(102)(17,8 mg, 18 %).
1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) 510,79 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,08 (dp, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,96 (tt, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,02 - 0,92 (m, 2H), 0,67 - 0,58 (m, 2H).
13C RMN (151 MHz, afe-DMSO) 5170,2, 165,9, 157,6, 146,3, 143,6, 136,5, 131,0, 129,2, 128,0, 128,0, 121,6, 119,9, 118,4, 115,4, 41,4, 36,8, 30,5, 22,8, 11,6, 7,6
[M+H]+ = 434,2
Ejemplo 5: compuesto (120) en la Tabla I
Según el procedimiento (L), se agitó una mezcla de reacción de ácido 3-ciclopropil-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}benzoico (50,0 mg, 148 qmoles, 1 eq.) y CDI (28,8 mg, 177 qmoles, 1,2 eq.) en<d>M<f>anhidra (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se añadió entonces a una disolución de clorhidrato de beta-alacleatinina (44,2 mg, 296 qmoles, 2 eq.) y DIPEA (77,2 ql, 443 qmoles, 3 eq.) en DMF anhidra (1,0 ml) y la mezcla resultante se calentó a 75 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se extinguió con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con una disolución acuosa saturada de salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 3-ciclopropil-4-{[3-(isopropilcarbamoil)fenil]amino}-N-[(2E)-4-oxo-1,3-diazinan-2-iliden]benzamida(120)(30,0 mg, 45 %).
1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) 58,79 (s, 2H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,14 - 4,02 (m, 1H), 3,29 (s, 4H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,83 (s, 2H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,95 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,59 (d, J = 4,2 Hz, 2H).
13C RMN (151 MHz, afe-DMSO) 5175,1, 166,1, 159,2, 144,6, 144,5, 136,5, 132,6, 131,8, 129,2, 127,3, 127,0, 120,4, 119,0, 117,3, 116,7, 41,3, 38,5, 22,8, 20,4, 11,6, 7,8
[M+H]+ = 420,3
Datos farmacológicos
Ejemplo 6: Virus de chikungunya
Los compuestos de la invención han sido el objeto de pruebas farmacológicas que han demostrado su relevancia como sustancias activas en terapia y en particular para prevenir, inhibir o tratar infección por virus de chikungunya.
MATERIAL Y MÉTODOS
Inhibición de la producción de virus de chikungunya (VCHIK) en estirpe celular HEK293T infectada.
Se evaluó la capacidad de los compuestos para inhibir la replicación vírica con un experimento en que células infectadas se trataron por compuestos de la fórmula (Ic) a 1 qM. Como control positivo para la inhibición de chikungunya, se usó ribavirina. La toxicidad de los compuestos se evaluó en paralelo.
• Amplificación de células
Se mantuvieron células renales embrionarias humanas 293T (HEK293T, CRL-11268) en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, 31966-021, Thermo Fisher Scientific) complementado con 10 % de suero bovino fetal (FBS), penicilina y estreptomicina. Después de retirar del medio, las células se lavaron con solución salina sin Ca2+ y Mg2+ para retirar todas las trazas de suero. Después de la aspiración de la disolución de lavado, las células se disociaron con 0,25 % de disolución de tripsina-EDTA y se incubaron 30 s al menos en estufa de incubación a 37 °C. La concentración de suspensión de células se determinó por un contador de células automático (EVE, NanoEntek) y, en caso de necesidad, se ajustó a 0,33 x 106 células/ml con medio DMEM complementado con 10 % de FBS.
• Preparación de los compuestos
Se dispusieron 100 ql de la suspensión de células en un ViewPlate-96 Black (6005182, PerkinElmer) y en una placa de cultivo celular transparente de 96 pocillos (655180, Greiner bio-one). Después de una incubación durante 24 h a 37 °C bajo 5 % de CO<2>, los compuestos se añadieron a la concentración apropiada.
• Cribado a 1 uM
Se preparó una dilución de producto intermedio con DMSO (D8418, Sigma) a 2 mM en una microplaca de fondo en V de 96 pocillos de la disolución madre:
Mezclar 1 gl de la biblioteca de reserva 50 mM en 25 gl de DMSO.
Mezclar 2 gl de la biblioteca de reserva 25 mM en 25 gl de DMSO.
• Determinación de valores de CI50
Se preparó una dilución de producto intermedio con DMSO (D8418, Sigma) a 25 mM en una microplaca de fondo en V de 96 pocillos de la disolución madre:
Mezclar 2 gl de la biblioteca de reserva 50 mM en 2 gl de DMSO.
Realizar la dilución sucesiva en 2 gl de DMSO 13 veces para alcanzar 0,0015 mM. Continuar como sigue en la Tabla III:
Tabla III
Tanto para el cribado como la determinación de CI50, se añadió 1 gl de cada disolución en un Masterblock 96 pocillos de 1 ml (Greiner bio-one, 780261) que contenía 1 ml de medio DMEM. Como control positivo, se añaden 5 gl de una disolución 80 mM de ribavirina (R9644, Sigma) a 1 ml de DMEM. Por otra parte, se usa DMSO como control negativo.
• Infección
Se infectaron células con 30 gl de la cepa VCHIK del brote de La Reunión (LR2006-OPY1) con modificación de GFP en 5' (CHIK 5'LR) (Tsetsarkin K, Higgs S, McGee CE, De Lamballerie X, Charrel RN, Vanlandingham DL. Infectious Clones of Chikungunya Virus (La Réunion-Isolate - Ref-SKU :_001N-EVA249 (PMID: 17187566) disponible en la siguiente dirección: https://www.european-virus-archive.com/nucleic-acid/chikv-lr-5gfp-infectious-clone) para estudios de competencia de vector. Vector Borne Zoonotic Dis. 2006; 6(4)). Este virus modificado se usó para infectar células a MOI 0,1. La cepa LR2006-OPY1 de VCHIK (VCHIK-LR) se obtuvo del Centro de Referencia Mundial para Arbovirus de la Rama Médica de la Universidad de Texas, Galveston, TX. Esta cepa se aisló originalmente del suero de un paciente francés febril que regresó de la isla de La Reunión.
• Lisis celular
Se retiró el medio después de 22 h a 37 °C bajo 5 % de CO<2>y las células se lavaron como se ha descrito anteriormente. Se añadieron 60 gl de tampón RIPA (Tris-HCl 50 mM, pH 8, NaCl 100 mM, MgCl<2>1 mM, 1 % de Triton X-100) a las células y se incubaron durante al menos 20 min antes de leer la señal de fluorescencia. Se usó Pierce 660 nm Protein Assay Reagent (22660, Thermo Scientific) para normalizar la señal de fluorescencia por cantidad de proteína.
Se usó CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS) (G3581, Promega) para comprobar la toxicidad de los compuestos. Los presentes inventores añadieron 20 gl de disolución de MTS y leyeron la absorbancia a 492 nm una hora después.
Resultados
• Se realizó una primera ronda de experimentos en donde los resultados se expresan como porcentaje de inhibición, que se calcula del siguiente modo, mediante las siguientes etapas:
1. Intensidad de fluorescencia (IF)/absorbancia 660 nm (A660)=A
Esta relación permite considerar la infección (virus de GFP) con respecto a la cantidad de proteína.
2. A'=A-ruido de fondo de placa no infectada,
3. B=Intensidad de fluorescencia (IF)/absorbancia 660 nm (A660) de placas infectadas pero no tratadas,
4. C = A' / B, que entonces se convierte como el porcentaje de infección después del tratamiento, en comparación con muestra no tratada, y posteriormente como el porcentaje de infección. Por ejemplo, un valor de 100 en la Tabla IV aquí a continuación significa que, después del tratamiento, se suprime la señal atribuida a la fluorescencia de GFP fluorescencia, que se correlaciona con la ausencia de infección.
5. C' = 100 - C
Este valor corresponde al porcentaje de inhibición.
La siguiente Tabla IV engloba dicho valor C' para algunos compuestos, como se calcula anteriormente con una media de 2 experimentos, y desviación estándar correspondiente.
Algunos valores estuvieron originalmente por encima de 100. En estos casos, el valor se ha reducido a 100. Esto significa que algunas moléculas también tienen un impacto sobre la viabilidad de las células. En otras palabras, el valor A puede ser inferior al ruido de fondo.
Además, para cada medida, se realizó la prueba con ribavirina como control. Se comprobó el valor del porcentaje de inhibición se comprobó, dando 100 %.
T l IV
• Se realizó una segunda ronda de experimentos, dando los resultados como valores de CI<50>.
Los valores de CI<50>varían entre 0,1 nM y 1 gM, en particular entre 0,5 y 500 nM e incluso más particularmente entre 1 y 400 nM, por ejemplo, entre 1 y 200 nM. Por ejemplo, los compuestos 22, 23 y 24 tienen valores de CI<50>que varían entre 100 y 400 nM.
Conclusión
Basándose en los resultados previo, se puede llegar a la conclusión de que los compuestos de la fórmula (Ic) son compuestos químicos adecuados para tratar y/o prevenir infecciones por virus de ARN provocadas por virus de ARN del grupo IV, más particularmente, infecciones por alfavirus, y lo más particularmente infecciones por el virus de chikungunya.
Ejemplo 7: Virus VRS
Los compuestos de la invención han sido el objeto de pruebas farmacológicas que han demostrado su relevancia como sustancias activas en terapia y en particular para prevenir, inhibir o tratar infección por el virus VRS.
MATERIAL Y MÉTODOS
Protocolo para cribar compuestos antivíricos para la inhibición de VRS y citotoxicidad usando el ensayo Viral ToxGlo
Se mantuvieron células HEp-2 en medio esencial mínimo de Eagle (EMEM) con BSS de Earle ajustado para contener
L-glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. A efectos del ensayo de cribado, se cultivaron al 90 % de confluencia, se tripsinaron y recuperaron. La tripsina se neutralizó con medio de cultivo celular y las células se centrifugaron a 150 x g durante 5 minutos antes de desechar el sobrenadante y resuspendiendo el sedimento de células en medio de ensayo (EMEM con BSS de Earle ajustado para contener L-glutamina 2 mM, 2 % de suero bovino fetal y 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina). Las células se sembraron en placas de cultivo celular blancas de fondo claro a una densidad de 1,5x104 células/pocillo en 50 pl y 4x103 células/pocillo en 25 pl para placas de 96 pocillos y placas de 384 pocillos, respectivamente. Para el control de medio/fondo, solo se añadió medio de ensayo de columna. Las placas de células se dispusieron en una cámara húmeda y se incubaron durante la noche a 37 °C/5 % de CO<2>. Después de la incubación durante la noche, las células se comprobaron para la confluencia y aspecto sano.
Se prepararon productos experimentales hasta la concentración de prueba 10x en una concentración máxima de DMSO del 10 % (concentración máxima del ensayo final 1 % de DMSO) y se añadieron a las placas de célula en volúmenes de 10 pl para placas de 96 pocillos y 5 pl para placas de 384 pocillos. Para los pocillos de control de células y de control de virus, solo se añadió el disolvente de producto experimental. Se añadió inmediatamente virus o medio de ensayo para los pocillos de la prueba de citotoxicidad y pocillos de control de medio/células después de productos experimentales a una MOI de 0,5, 40 o 20 pl para placas de 96 y 384 pocillos, respectivamente. Se preparó la suspensión de virus descongelando reservas congeladas de VRS A2 y diluyendo hasta la concentración requerida de unidades formadoras de placa en el medio de ensayo sobre hielo.
Se incubaron adicionalmente placas de células en el interior de una cámara húmeda durante 72 h p.i a 37 °C/5 % de CO<2>. Después del periodo de incubación, las células se observaron bajo el microscopio para probar el efecto citopático característico en los pocillos de control de virus y las células sanas en los pocillos de control de células. Después de que las placas se ajustaran hasta temperatura ambiente, se añadieron 20/40 pl de Viral ToxGlo (Promega) a cada pocillo de la placa de células de 384/96 pocillos. Las placas se incubaron a temperatura ambiente, se protegieron de la luz en un balanceador de placas durante 20 minutos antes de medir la luminiscencia en un espectrofotómetro (Biotek Synergy HTX).
La inhibición de VRS se calculó como el porcentaje de inhibición del efecto citopático con respecto al control de virus y la citotoxicidad como porcentaje de supervivencia celular con respecto a los pocillos de control de células. Esto permitió calcular valores de CE<50>para cada producto experimental donde se identificó una inhibición de virus o respuesta a dosis citotóxica. Se encontraron valores de CE<50>que variaban entre 0,001 pM y 2,5 pM, y más particularmente para los compuestos 27, 28, 91,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 1<06>, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 164, 165 y 166.
T l V
0 (nM)
Conclusión
Basándose en los resultados previos, se puede llegar a la conclusión de que los compuestos de la fórmula (Ic) son compuestos químicos adecuados para tratar y/o prevenir infecciones por virus de ARN provocadas por virus de ARN del grupo V, más particularmente, infecciones por neumovirus, y lo más particularmente infecciones por virus VRS.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende al menos un nuevo compuesto como se ha definido anteriormente o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o al menos cualquiera de los compuestos (19) a (31) y (91) a (181) como se han definido anteriormente o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener uno o más compuestos de la invención en cualquier forma descrita en el presente documento.
Un objeto adicional de la presente invención consiste todavía en el uso de al menos un compuesto de la fórmula (Ic), como se ha definido anteriormente, y los compuestos (19) a (31) y (91) a (181) como se han definido anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención para preparar un fármaco para prevenir o tratar, en un sujeto, una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN del grupo IV o grupo V según la clasificación de Baltimore, y, por ejemplo, una infección por chikungunya, una infección por dengue, una infección por gripe o una infección por VRS.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ic), como se ha definido anteriormente, y los compuestos (19) a (31) y (91) a (181) o una de sus sales aceptables como un agente para inhibir, prevenir o tratar una infección por virus de ARN, y lo más preferentemente una infección por virus de ARN del grupo IV o V y, por ejemplo, una infección por chikungunya, una infección por dengue, una infección por gripe o una infección por VRS.
Según una realización particular, el tratamiento es continuo o no continuo.
Un "tratamiento continuo" significa un tratamiento a largo plazo que se puede implementar con diversas frecuencias de administración, tal como una vez al día, cada tres días, una vez a la semana, o una vez cada dos semanas o una vez al mes.
Según una realización, el compuesto de la fórmula (Ic), o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra en dosis que varían de 0,1 a 1000 mg, en particular que varían de 0,1 a 10 mg, o, por ejemplo, que varían de 10 a 200 mg, o, por ejemplo, que varían de 200 a 1000 mg.
Otro objeto de la invención se refiere a un método terapéutico para tratar y/o prevenir una infección por virus de ARN en un sujeto, y lo más preferentemente una infección por virus de ARN provocada por un virus que pertenecen un grupo IV o V de la clasificación de Baltimore que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (Ic), los compuestos (19) a (31) y (91) a (181), como se han definido anteriormente, o una de sus sales aceptables.
En una realización específica, la invención proporciona un uso de un compuesto de la fórmula (Ic) según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente activo del mismo o un método según la invención, en donde el compuesto de la fórmula (Ic) se va a administrar en combinación con un coagente útil en el tratamiento de dicha infección por virus de ARN, y lo más preferentemente dicha infección por virus de ARN del grupo IV o V, y, por ejemplo, infección por chikungunya, infección por dengue, infección por gripe o infección por VRS.
Los compuestos se pueden administrar a través de cualquier modo de administración, tal como, por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa, intranasal u oral, etc.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar, en casos apropiados, como profármacos, tales como ésteres, de compuestos a los que se refiere la invención. "Profármaco" significa un compuesto que es convertiblein vivopor medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis, reducción u oxidación) en un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, un profármaco de éster de un compuesto de la presente invención puede ser convertible por hidrólisisin vivoen la molécula parental. Ésteres adecuados de compuestos de la presente invención son, por ejemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-p-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Los ejemplos de profármacos de éster son los descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379. Como se usa en el presente documento, se indica que referencias a los compuestos de la presente invención también incluyen cualquier profármaco o formas de metabolito.
La composición inventiva puede incluir además uno o más aditivos, tales como diluyentes, excipientes, estabilizadores y conservantes. Dichos aditivos se conocen bien por los expertos en la técnica y se describen en particular en "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6.a ed." (diversos editores, 1989-1998, Marcel Dekker) y en "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems" (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS).
Los excipientes mencionados anteriormente se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.
Según otra realización, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral, por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía tópica (como por polvos, pomadas o gotas), por vía yugal, como un espray oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que está tratándose.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral, por spray para inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía yugal, por vía vaginal o por un reservorio implantado. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa. Formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular según técnicas conocidas en la técnica usando dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. El preparado inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico por vía parenteral aceptable, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, disolución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites no volátiles estéril como un disolvente o medio de suspensión.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar en cualquier modo, que incluye, pero no se limitan a, por vía oral, por vía parenteral, por vía sublingual, por vía transdérmica, por vía vaginal, por vía rectal, por vía transmucosa, por vía tópica, por vía intranasal, por inhalación, por administración yugal o intranasal, o combinaciones de las mismas. La administración parenteral incluye, pero no se limita a, intravenosa, intrarterial, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratecal e intrarticular. Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar en forma de un implante, que permite la liberación lenta de las composiciones, así como una infusión i.v. controlada lenta.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (Ic) puede estar presente en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para administración enteral o parenteral, en asociación con excipientes apropiados, por ejemplo, en forma de comprimidos simples o recubiertos, cápsulas de gelatina dura, de cubierta blanda y otras cápsulas, supositorios o bebibles, tales como suspensiones, jarabes o disoluciones o suspensiones inyectables, en dosis que permiten la administración diaria de desde 0,1 hasta 1000 mg de sustancia activa.
En una realización particular, un compuesto de la fórmula (Ic) según la invención se administra por vía oral.
La vía de administración oral es en particular preferida en el aspecto de profilaxis o tratamiento de la invención.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (Ic):
    caracterizado por que: el anillo
    y el anillo
    significan independientemente un grupo fenileno o piridileno, Z" representa un grupo -CH<2>- o un grupo -CO-, Rg y Rh representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), X2 representa un grupo -CO-NRk-, en donde Rk representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un grupo -NH-CO-NH-, un grupo -OCH2-, un grupo -CH(OH)-, un grupo -NH-CO-un grupo -O-, un grupo -O-(CH2)s-O-, en donde s es 2 o 3, un grupo -CO-, un grupo -SO2-, un anillo heteroaromático divalente de 5 miembros que comprende 1,2, 3 o 4 heteroátomos, tales como un triazol, un imidazol, un tetrazol o un oxadiazol, - un NH-SO2-, - un grupo -NH-, o un grupo -SO2-NH-, n es 0, 1, 2 o 3, m y m' son independientemente 0, 1 o 2, Y2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi (C1-C4), un
    en donde Rf representa un grupo alquilo (C1-C4), un grupo ciano, un grupo
    un grupo
    en donde Rq y R'q representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un grupo morfolinilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo piperazinilo, un grupo piperidinilo, o un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), estando dicho grupo alquilo (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con un grupo trifluorometilo y/u opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C<1>-C<4>), átomo de halógeno, grupo hidroxi o alcoxi (C<1>-C<4>) y estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente interrumpido en dichos R1 y/o R2 por uno o dos átomo(s) de oxígeno, R y R' representan independientemente un grupo alquilo (C<1>-C<4>), opcionalmente interrumpido por un grupo -SO<2>- o un grupo -SO-, un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>), un grupo trifluorometilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C<1>-C<5>), un grupo -SO<2>-NRaRb, un grupo -SO3H, un grupo -OH, un grupo -O-SO<2>-ORc, o un grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd), Ra, Rb, Rc y Rd representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula (Ic) según la reivindicación 1, caracterizado por que ambos del anillo
    y el anillo
    representan un grupo fenileno o el anillo
    representa un grupo piridileno y el anillo
    representa un grupo fenileno, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que Rg es un átomo de hidrógeno y Rh representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), tal como un grupo metilo, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. Un compuesto de la fórmula (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que X2 representa un grupo -CO-NRk-, en donde Rk representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un grupo -NH-CO-un grupo -O-, un grupo -CO-, un grupo -CH(OH)-, un grupo -SO2-, un grupo -NH-, un anillo heteroaromático divalente de 5 miembros que comprende 1,2, 3 o 4 heteroátomos, tales como un triazol, un imidazol, un tetrazol o un oxadiazol, - un NH-SO2-, o un grupo -SO2-NH-, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que Y2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
    en donde Rf representa un grupo alquilo (C1-C4), un grupo ciano, un grupo
    en donde Rq y R'q representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un grupo morfolinilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4), un grupo
    un grupo alcoxi (C1-C4), o un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (C1-C4), estando dicho grupo alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo trifluorometilo, opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C3-C8), estando dicho grupo cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C4), átomo de halógeno, grupo hidroxi o alcoxi (C1-C4) y estando dicho grupo cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente interrumpido en dichos R1 y/o R2 por uno o dos átomo (s) de oxígeno, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que R y R' representan independientemente un grupo alquilo (C<1>-C<4>), opcionalmente interrumpido por un grupo -SO<2>- o un grupo -SO-, un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>), un grupo trifluorometilo, o un átomo de halógeno, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que ambos del anillo
    y el anillo
    representan un grupo fenileno o el anillo
    representa un piridileno y el anillo
    representa un grupo fenileno, m es 0 o 1, n es 0 o 1, X2 representa un grupo -CO-NH-, un grupo -CO-N(CH3)-, un grupo -NH-CO-, un grupo -O- o un grupo -CO-, un grupo -NH-SO2-, un grupo -CH(OH)-, un grupo -SO2-, un triazol divalente, un imidazol divalente, un tetrazol divalente, un oxadiazol divalente, un grupo -NH-, Y2 representa un hidrógeno, un grupo morfolinilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4), un grupo
    un grupo
    en donde Rq y R'q representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un
    en donde Rf representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo ciano, un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), o un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), estando dicho grupo alquilo (C<1>-C<4>) opcionalmente sustituido con un grupo trifluorometilo y/u opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C<1>-C<4>), átomo de halógeno, grupo hidroxi o alcoxi (C<1>-C<4>) y estando dicho grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente interrumpido en dichos R1 y/o R2 por uno o dos átomo(s) de oxígeno, R y R' representan independientemente un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>), tal como un ciclopropilo, un grupo trifluorometilo, o un átomo de halógeno, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. Un compuesto de la fórmula (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que ambos del anillo
    y el anillo
    representan un grupo fenileno, m es 0, n es 1, X2 representa un grupo -CO-NH-, o un grupo -O-, Y2 representa un grupo -CR1R2R3, en donde R1, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo (C<1>-C<4>), entendiéndose que no más de uno de R1, R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, tal como un grupo isopropilo, o R1 y R2 forman junto con el átomo de carbono que los lleva un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), tal como un ciclopropilo, y R' representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>), tal como un grupo terc-butilo, o un grupo cicloalquilo (C<3>-C<6>), tal como un ciclopropilo, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula (Ic) según la reivindicación 1 seleccionado de
  10. 10. Un compuesto de la fórmula (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, y cualquiera de los compuestos (19) a (31) y (91) a (181) como se define en la reivindicación 9 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como un medicamento.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables o un compuesto según la reivindicación 10 o cualquiera de los compuestos (19) a (31) y (91) a (181) como se define en la reivindicación 9 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore.
  12. 12. Un compuesto de la fórmula (Ic) para su uso según la reivindicación precedente, caracterizado por que la infección por virus de ARN provocada por un virus de ARN que pertenece al grupo IV o V de la clasificación de Baltimore se elige de VRS, chikungunya, gripe y dengue, y más particularmente entre VRS y chikungunya.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o al menos cualquiera de los compuestos (19) a (31) y (91) a (181) como se define en la reivindicación 9 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Proceso de síntesis para la fabricación de un compuesto de la fórmula (Ic) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables o un compuesto como se define en la reivindicación 9 o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende al menos una etapa de acoplar un compuesto de la fórmula (I Ic)
    (IIc) con un compuesto de la fórmula (IIIc)
    el anillo
    X2, Y2, Rh, Rg y Z" son como se definen en la reivindicación 1, X es un átomo de cloro, un átomo de yodo o un átomo de bromo, en presencia de una base inorgánica y una difosfina y en presencia de un catalizador organometálico, para obtener un compuesto de la fórmula (Ic) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables o un compuesto como se define en la reivindicación 9 o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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