RU2805064C2

RU2805064C2 - Производные фенил-n-хинолина для лечения рнк-вирусной инфекции

Info

Publication number: RU2805064C2
Application number: RU2020142700A
Authority: RU
Inventors: Дидье ШЕРРЕР; Жамаль ТАЗИ; Флоренс МАЮТО-БЕТЗЕР; Ромен НАЖМАН; Жюльен САНТО; Сесиль АПОЛИ
Original assignee: Абивакс; Сантр Насьональ Де Ла Решерш Сьянтифик; Юниверсите Де Монпелье; Энститю Кюри
Priority date: 2018-07-09
Filing date: 2019-07-09
Publication date: 2023-10-11

Abstract

Группа изобретений относится к органической химии и включает применение соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, где РНК-вирусная инфекция выбрана из вирусной инфекции RSV (респираторно-синцитиальный вирус человека), вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге и вирусной инфекции гриппа, а также соединениям, представленным в формуле изобретения, их применению в качестве лекарственного средства, применению фармацевтической композиции на их основе и способу их получения. Где в формуле (I) соединения, применение которого заявлено по п. 1 формулы изобретения, m равно 0 или 1, R³ представляет собой атом хлора или атом водорода, R представляет собой (C₁-C₄)алкильную группу или (C₃-C₆)циклоалкильную группу, R¹ представляет собой (i) группу CF₃, (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно замещен атомом кислорода, и указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним из группы -CF₃, пиридильной группы или фенильной группы, (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу, или (iv) фенильную группу, или нафтильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, атома галогена, (C₁-C₅)алкоксигруппы или группы -OH, R² представляет собой (C₁-C₁₀)алкильную группу или (C₃-C₆)циклоалкильную группу, группа OR¹ находится в пара- или мета-положении фенила по отношению к -NH- группе. Технический результат - применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции из группы IV или V по классификации Балтимора, выбранной из вирусной инфекции RSV (респираторно-синцитиальный вирус человека), вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге и вирусной инфекции гриппа. 10 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 8 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для предотвращения и/или лечения РНК-вирусной инфекции, и наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, где РНК-вирус принадлежит к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору.

Настоящее изобретение также относится к некоторым новым соединениям, в частности, применимым для предотвращения и/или лечения РНК-вирусной инфекции и наиболее предпочтительно инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые соединения, и к способам химического синтеза для их получения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вирусы являются одной из основных причин заболеваний во всем мире. Вирусы обычно определяют, как небольшие неживые инфекционные агенты, которые размножаются только в живых клетках, поскольку они не обладают полностью автономным механизмом репликации. Хотя вирусы различаются по форме и размеру, они обычно состоят из вирусной частицы (известной как "вирион"), сделанной из белковой оболочки, которая содержит по меньшей мере одну молекулу нуклеиновой кислоты и, возможно, в зависимости от типа вируса, один или более белков, или нуклеопротеинов.

Поскольку вирусы не обладают полностью автономным механизмом репликации, они обязательно должны использовать механизмы и метаболизм инфицированной клетки или хозяина, чтобы реплицироваться и производить несколько своих копий.

Несмотря на то, что цикл репликации вирусов сильно различается у разных видов, общепризнано, что их жизненный цикл включает шесть основных стадий: прикрепление, проникновение, сбрасывание оболочки, репликацию, сборку и высвобождение.

В зависимости от природы вируса-мишени были разработаны терапевтические молекулы, которые могут вмешиваться в один или более из этих механизмов.

Среди них стадия репликации включает не только размножение вирусного генома, но также синтез вирусной информационной РНК, синтез вирусного белка и модуляцию или использование аппарата транскрипции или трансляции хозяина. Однако также ясно, что тип генома (одноцепочечный, двухцепочечный, РНК, ДНК и т.п.) в значительной степени определяет данную стадию репликации. Например, большинство ДНК-вирусов собирается в ядре, в то время как большинство РНК-вирусов развиваются исключительно в цитоплазме. Кроме того, появляется все больше свидетельств того, что вирусы с одноцепочечной РНК, такие как грипп, используют механизм сплайсинга РНК хозяина и аппарат созревания.

Соответственно, и учитывая роль данного типа генома на стадии репликации, была разработана классификации вирусов по Балтимору. Данная классификация объединяет вирусы в семейства (или "группы") в зависимости от типа их генома. Настоящая классификация вирусов, как и в 2018 году, включает семь различных групп:

- Группа I: вирусы, содержащие двухцепочечную ДНК (дцДНК);

- Группа II: вирусы, содержащие одноцепочечную ДНК (оцДНК);

- Группа III: вирусы, содержащие двухцепочечную РНК (дцРНК);

- Группа IV: вирусы, содержащие положительно-полярную или смысловую цепь РНК (оц(+)РНК);

- Группа V: вирусы, содержащие отрицательно-полярную или антисмысловую цепь РНК (оц(-)РНК);

- Группа VI: вирусы, содержащие одноцепочечную РНК, имеющие стадию промежуточных ДНК (оцРНК-ОТ) (ОТ - обратна транскрипция);

- Группа VII: вирусы, содержащие двухцепочечную ДНК, имеющие стадию промежуточных РНК (дцДНК-ОТ).

Согласно данной классификации вирусы, принадлежащие к группе VI, не являются, строго говоря, РНК-вирусами. По тем же причинам вирусы, принадлежащие к группе VII, не являются, строго говоря, ДНК-вирусами. Одним из хорошо изученных примеров семейства вирусов, принадлежащих к группе VI, является семейство Retroviridae (ретровирусы), которое включает ВИЧ. Одним из хорошо изученных примеров семейства вирусов, принадлежащих к группе VII, является семейство Hepadnaviridae, которое включает вирус гепатита В (ВГВ).

В качестве представителя вирусов, относящихся к группе IV, можно назвать Picornaviruses (семейство вирусов, которое включает хорошо известные вирусы, такие как вирус гепатита А, энтеровирусы, риновирусы, полиовирус и вирус ящура), вирус SARS (Тяжёлый острый респираторный синдром), вирус гепатита С, вирус желтой лихорадки и вирус краснухи. Семейство Togaviridae также относится к группе IV, и известным его родом является альфавирус, включающий вирус чикунгунья. Flaviridae также относится к семейству, относящемуся к группе IV, включающей известный вирус, передаваемый комарами, то есть вирус денге.

В качестве представителя вирусов, относящихся к группе V, можно назвать семейство вирусов Filoviridae, включающее вирус Эбола, семейство Paramyxoviridae, включающее респираторно-синцитиальный вирус (RSV), семейство Rhabdoviridae, семейство Orthomyxoviridae, включающее вирус гриппа A, вирус гриппа B и вирус гриппа С.

Группы внутри вирусных семейств, особенно сфокусированные в рамках настоящего изобретения, включают те, которые включают РНК-вирусы, особенно одноцепочечные РНК-вирусы и более конкретно РНК-вирусы, принадлежащие к группе IV и группе V по классификации вирусов по Балтимору.

Существует несколько способов лечения заболеваний, обусловленных РНК-вирусными инфекциями, в частности, одноцепочечными РНК-вирусами и особенно РНК-вирусными инфекциями, вызванными из вирусов, принадлежащих к группам IV и V по классификации вирусов по Балтимору. Лечение направлено на облегчение симптомов. Следовательно, все еще существует потребность в поиске новых противовирусных лекарственных средств для лечения РНК-вирусных инфекций, таких как РНК-вирусная инфекция, вызванной РНК-вирусом из групп IV и V, в частности, небольших химических молекул.

Определения

В контексте настоящего документа термин "пациент" относится либо к животному, например, к ценному животному для разведения, компании или сохранения, либо, предпочтительно, к человеку или ребенку, страдающему или возможно страдающему от одного или более заболеваний и состояний, описанных в настоящем документе.

В частности, в контексте настоящего документа термин "пациент" относится к млекопитающему, такому как грызун, кошка, собака, примат или человек, предпочтительно, указанный субъект представляет собой человека, а также относится к птицам.

Идентификация тех пациентов, которые нуждаются в лечении описанных в настоящем документе заболеваний и состояний, находится в пределах возможностей и знаний специалиста в данной области техники. Ветеринар или врач, квалифицированный в данной области техники, может легко определить с помощью клинических тестов, физического осмотра, медицинского/семейного анамнеза или биологических и диагностических тестов тех пациентов, которые нуждаются в таком лечении.

В контексте настоящего документа термин "обработка" или "лечение" означает регрессию, облегчение, ингибирование развития или предотвращение заболевания, обусловленного РНК-вирусной инфекцией и более конкретно РНК-вирусной инфекцией, вызванной РНК-вирусом из группы IV или V, или одного или более симптомов такого заболевания.

В контексте настоящего документа "эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое эффективно для предотвращения, уменьшения, устранения, лечения или контроля симптомов описанных в настоящем документе заболеваний и состояний, то есть РНК-вирусные инфекции и более конкретно РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом из групп IV и V. Термин "контроль" предназначен для обозначения всех способов, где может происходить замедление, прерывание, купирование или остановка прогрессирования заболеваний и состояний, описанных в настоящем документе, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов заболевания и состояния и включает профилактическое лечение.

Термин "эффективное количество" включает "эффективное для профилактики количество", а также "эффективное для лечения количество".

В контексте настоящего документа термин "предотвращение", означает снижение риска возникновения или замедление возникновения данного явления, а именно, в настоящем изобретении, заболевания, возникающего в результате РНК-вирусной инфекции и более конкретно РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом из группы IV или V.

В контексте настоящего документа "предотвращение" также включает "уменьшение вероятности возникновения" или "уменьшение вероятности повторения".

Термин "эффективное для профилактики количество" относится к концентрации соединения по настоящему изобретению, которая эффективна для ингибирования, предотвращения, снижения вероятности заболевания, вызываемого РНК-вирусами и более конкретно РНК-вирусом из группы IV или V по классификации вирусов по Балтимору или предотвращения заражения РНК-вирусом и, в частности, заражения РНК-вирусом из группы IV или V, или предотвращения позднего начала заболевания, обусловленного РНК-вирусом и более конкретно РНК-вирусом из группы IV и V, при введении до инфицирования, то есть до, во время и/или немного позже периода воздействия РНК-вируса и, в частности, РНК-вируса из групп IV и V.

Аналогичным образом, термин "эффективное для лечения количество" относится к концентрации соединения, которая эффективна для лечения РНК-вирусной инфекции, например, приводит к снижению РНК-вирусной инфекции, после обследования при введении после заражения.

В контексте настоящего документа "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, материалам, эксципиентам, композициям или лекарственным формам, которые, в рамках обоснованного врачебного решения, подходят для контакта с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.

В контексте настоящего документа "вирусная инфекция или связанное состояние" относится к инфекции, связанной с вирусом, более конкретно с указанным вирусом, имеющим РНК-геном, и особенно с РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к группам IV или V по классификации вирусов по Балтимору. Вирусы можно дополнительно классифицировать по отдельным семействам, порядкам и родам.

Для справки, содержание "классификации вирусов по Балтимору", которая приводится в настоящем документе, содержит дополнительные ссылки на таксономию вирусов, изложенную в базе данных Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV) 2017 года, опубликованной в интернете 12 марта 2018 г. http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp. Данная таксономия полностью включена в настоящий документ.

Альфавирусы могут, в частности, относиться к настоящему изобретению и относиться к РНК-содержащим вирусам из группы IV и семейству Togaviridae, которые могут быть определены как вирусы, содержащие одноцепочечную РНК с положительной полярностью или оц(+)РНК. Их порядок "не определен" согласно таксономии вирусов от 2017 года. Семейство Togaviridae включает род Alphavirus и Rubivirus.

Примеры альфавирусов, которые относятся к настоящему изобретению, включают: вирус леса Барма, вирус чикунгунья, вирус Майаро, вирус о'Ньонг'ньонг, вирус реки Росс, вирус леса Семлики, вирус Уна, вирус восточного энцефалита лошадей, вирус Тонате, вирус венесуэльского энцефалита лошадей и вирус западного энцефалита лошадей.

Наиболее предпочтительно, чтобы альфавирусная инфекция или состояние, связанное с альфавирусом, в соответствии с настоящим изобретением представляло собой инфекцию, вызванную вирусом чикунгунья, или состояние, связанное с вирусом чикунгунья.

В частности, вирус чикунгуньи (CHIKV) представляет собой РНК-содержащий вирус, относящийся к роду альфавирусов, который, в свою очередь, принадлежит к семейству Togaviridae, то есть к группе IV по классификации вирусов по Балтимору. Чикунгунья представляет собой вирусное заболевание, передаваемое комарами, впервые описанное во время вспышки болезни на юге Танзании в 1952 году. CHIKV представляет собой оболочечный вирус, содержащий одноцепочечную РНК с положительной полярностью, геном которого составляет приблизительно 12 т.п.н. (тысяч пар нуклеотидов). Геном CHIKV организован следующим образом: 5'-cap-nsPl-nsP2-nsP3-nsP4-(область соединения)-C-E3-E2-6k-El-поли(A)-3', где первые четыре белка (nsPl-4) представляют собой неструктурные белки, а структурные белки представляют собой капсид (C) и белки оболочки (E). Четких серотипических различий между вирусом CHIKV, выделенным в Африке, Азии и островах Индийского океана, нет. По результатам филогенетического анализа, основанного на последовательностях гена El, может сгруппировать CHIKV по трем генотипам (линиям): азиатский, восточно/центрально/южноафриканский (ECSA) и западноафриканский. Азиатский генотип отличался от генотипов ECSA и западноафриканского уровнями нуклеотидов минус 5% и минус 15% соответственно. Африканские генотипы (ECSA по сравнению с западноафриканским) расходились на минус 15%. Идентичность аминокислот по трем генотипам варьировала от 95,2 до 99,8%.

Вирус чикунгунья может вызывать вспышки, связанные с тяжелой заболеваемостью.

Чикунгунья представляет собой вирусное заболевание, передающееся человеку инфицированными комарами. Оба вида Ae. aegypti и Ae. albopictus были вовлечены в крупные вспышки чикунгуньи. Тогда как вид Ae. aegypti обитает в тропиках и субтропиках, Ae. albopictus также встречается в регионах с умеренным и даже умеренно холодным климатом. В последние десятилетия вид Ae. albopictus распространился из Азии и обосновался в регионах Африки, Европы и Америки.

После заражения вирусом чикунгунья наступает инкубационный период, длится в среднем от 2 до 4 дней, после чего появляются симптомы заболевания. Среди таких симптомов можно назвать жар и сильную боль в суставах. Другие симптомы включают боль в мышцах, головную боль, тошноту, боль в спине, усталость, миалгию и сыпь. Также могут возникать тяжелые клинические проявления инфекции чикунгунья, например, геморрагическая лихорадка, конъюнктивит, светобоязнь, гепатит, стоматит. Сообщалось также о неврологических проявлениях, таких как энцефалит, фебрильные судороги, менингеальный синдром и острая энцефалопатия.

Боль в суставах часто изнуряет и может различаться по продолжительности.

Близость мест размножения комаров к жилью людей является значительным фактором риска заражения вирусом чикунгунья.

Распространение вируса чикунгунья в основном происходит в Африке, Индии и Юго-Восточной Азии. В последние десятилетия комары-переносчики чикунгуньи распространились в Европе и Америке. В 2007 г. впервые было сообщено о передаче болезни в рамках локальной вспышки на северо-востоке Италии. С тех пор вспышки были зарегистрированы во Франции и Хорватии.

Вирусы денге, которые представляют различные серотипы, также могут относиться к настоящему изобретению и относятся к РНК-вирусам группы IV и семейству Flaviviridae, которые можно определить как вирусы, содержащие одноцепочечную РНК с положительной полярностью или оц(+)РНК. Более конкретно вирус денге представляет собой оц(+)РНК, принадлежащий к группе IV по классификации вирусов по Балтимору. Это часть рода Flavivirus, который принадлежит к семейству Flaviviridae. Другие вирусы, относящиеся к семейству Flaviviridae, представляют собой вирус гепатита С и вирус желтой лихорадки.

Вирусы отряда Mononegavirales также относятся к изобретению. В отряд Mononegavirales входят вирусы, относящиеся к группе V по классификации вирусов по Балтимору. По состоянию на 2018 г. в данный отряд входят в основном следующие семейства вирусов: Bornaviridae, Mymonaviridae, Filoviridae, Nyamiviridae, Paramyxoviridae, Pneumoviridae, Rhabdoviridae и Sunviridae.

Респираторно-синцитиальный вирус человека (HRSV) представляет собой синцитиальный вирус, вызывающий инфекции дыхательных путей. Это основная причина инфекций нижних дыхательных путей и посещений больниц в младенчестве и детстве. Вирус HRSV может, в частности, относиться к настоящему изобретению и относится к группе V РНК-вирусов. Более конретно, вирус RSV представляет собой оц(-)РНК, принадлежащий к группе V по классификации вирусов по Балтимору. Это пневмовирус, который относится к семейству Paramyxoviridae, принадлежащему к отряду Mononegavirales. Среди других вирусов отряда Mononegavirales к настоящему изобретению главным образом относятся следующие: вирус кори, вирус эпидемического паротита, вирус Нипах, вирус бешенства и вирус парагриппа человека (который включает HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 и HPIV-4). Следует отметить, что подсемейство Paramyxovirinae условно объединено с семейством Paramyxoviridae со ссылкой на таксономию отряда Mononegavirales, обновленную в 2016 г.

Роды вирусов, которые главным образом относятся к семейству Paramyxoviridae, включают: род Aquaparamyxovirus, Avulavirus, Ferlavirus, Henipavirus, Morbillivirus, Respirovirus и Rubulavirus.

Вирусы семейства Orthomyxoviridae также особенно относятся к настоящему изобретению. Семейство Orthomyxoviridae относится к "не определенному" порядку согласно Таксономии вирусов 2017 года. Роды вирусов, которые главным образом относятся к семейству Orthomyxoviridae, включают: Alphainfluenzavirus, Betainfluenzavirus, Deltainfluenzavirus, Gammainfluenzavirus, Isavirus, Quaranjavirus и Thogotovirus.

Вирус гриппа A, вирус гриппа B, вирус гриппа C могут, в частности, относиться к настоящему изобретению и относятся к РНК-вирусам группы V и семейству Orthomyxoviridae, которое можно определить как вирусы, содержащие одноцепочечную РНК с отрицательной полярностью или оц(-)РНК. Isavirus и Thogotovirus также принадлежат к отряду Orthomyxoviridae.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что соединения фенил-N-хинолина обладают активностью широкого спектра действия против РНК-вирусов, более конкретно одноцепочечных РНК-вирусов, принадлежащих к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору. Группы IV и V включают соответственно вирусы оц(+)РНК и оц(-)РНК, которые также относятся к вирусам с одноцепочечной РНК с положительной полярностью и вирусам с одноцепочечной РНК с отрицательной полярностью.

Для справки, содержание "классификации вирусов по Балтимору" рассматривается в свете Классификации и номенклатуры вирусов, изложенных в 10-м отчете по таксономии вирусов от 2017 года.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

(I),

где

m равно 0, 1 или 2,

R³ представляет собой атом хлора или атом водорода,

R представляет собой (C₁-C₄)алкильную группу, (C₃-C₆)циклоалкильную группу, атом галогена, (C₁-C₅)алкоксигруппу, группу -SO₂-NR_aR_b, группу -SO₃H, группу -OH, группу -O-SO₂-OR_c или группу -O-P(=O)-(OR_c)(OR_d),

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода и указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним или более из группы -CF₃, атома галогена, предпочтительно атома фтора, пиридильной группы, фенильной группы, (C₃-C₆)циклоалкильной группы, (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группы или гидроксигруппы,

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу или (C₃-C₆)гетероциклоалкильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₂)алкильной группы или атома фтора, или

- (iv) фенильную группу или нафтильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, атома галогена, группы -COOR', (C₁-C₅)алкоксигруппы, группы -SO₂-NR_aR_b, группы -SO₃H, группы -OH, группы -O-SO₂-OR_c или группы -O-P(=O)-(OR_c)(OR_d), и

R² представляет собой атом водорода, (C₁-C₁₀)алкильную группу, (C₃-C₆)циклоалкильную или (C₃-C₆)гетероциклоалкильную группу, где указанная (C₃-C₆)циклоалкильная или (C₃-C₆)гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₂)алкильной группы или атома фтора,

группа OR¹ находится в пара- или мета-положении фенила по отношению к -NH- группе,

R’, R_a и R_b независимо представляют собой атом водорода, (C₁-C₅)алкильную группу или (C₃-C₆)циклоалкильную группу, и

R_c и R_d независимо представляют собой атом водорода, Li, Na, K, N(R_a)₄ или бензильную группу,

или любой из его фармацевтически приемлемых солей,

для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, и предпочтительно вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV или заболевания, связанного с вирусом.

Вышеупомянутые соединения особенно подходят для лечения или предотвращения вирусной инфекции или связанного состояния, в частности РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, или связанного состояния, и наиболее предпочтительно вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV или заболевания, связанного с вирусом.

Согласно первому аспекту объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV

(I),

где

m равно 0, 1 или 2,

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислородаи и указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним или более из группы -CF₃, атома галогена, в частности, атома фтора, пиридильной группы, фенильной группы, (C₃-C₆)циклоалкильной группы, (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группы или гидроксигруппы,

где

когда R² и R³ оба представляют собой атом водорода, тогда R(s) отличается от метоксигруппы и OR¹ отличается от метоксигруппы или бензилоксигруппы.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено выше, для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной, где РНК-вирусом принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, где m равно 0 или 1.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено выше, для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, где R³ представляет собой атом хлора или атом водорода.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено выше, для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, где R представляет собой (C₁-C₄)алкильную группу или (C₃-C₆)циклоалкильную группу (то есть, когда m не равно 0).

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено выше, для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, где R¹ представляет собой

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода и указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним или более из группы -CF₃, пиридильной группы, фенильной группы, (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группы или гидроксигруппы,

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу или (C₃-C₆)гетероциклоалкильную группу, или

- (iv) фенильную группу или нафтильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, атома галогена, группы -COOR', (C₁-C₅)алкоксигруппы или группы -OH, R' представляет собой (C₁-C₅)алкильную группу и группа OR¹ находится в пара- или мета-положении фенила по отношению к группе -NH-.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено выше, для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, где R² представляет собой атом водорода, (С₁-С₁₀)алкильную группу или (C₃-C₆)циклоалкильную группу.

В определенных выше вариантах осуществления любая комбинация m, R, R, R¹, R² и R³друг с другом составляет часть настоящего изобретения.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV

(I),

где

m равно 0, 1 или 2,

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода, а указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним или более из группы -CF₃, атома галогена, в частноти, атома фтора, пиридильной группы, фенильной группы, (C₃-C₆)циклоалкильной группы, (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группы или гидроксигруппы,

R² представляет собой (C₁-C₁₀)алкильную группу, (C₃-C₆)циклоалкильную или (C₃-C₆)гетероциклоалкильную группу, где указанная (C₃-C₆)циклоалкильная или (C₃-C₆)гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₂)алкильной группы или атома фтора,

R_c и R_d независимо представляют собой атом водорода, Li, Na, K, N(R_a)₄ или бензильную группу.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), как определено выше, где m равно 0 или 1, и R представляет собой метильную группу, и

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (C₁-C₆)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (C₁-C₆)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода и указанная (C₁-C₆)алкильная группа необязательно замещена группой -CF₃, пиридильной группой, фенильной группой, (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группой или гидроксигруппой, или

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу или (C₃-C₆)гетероциклоалкильную группу,

- (iv) фенильную группу или нафтильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, группы -COOR', (C₁-C₄)алкоксигруппы, гидроксигруппы или атома галогена,

R² представляет собой атом водорода или (C₁-C₄)алкильную группу,

R’ представляет собой (C₁-C₂)алкильную группу,

для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом принадлежит к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено выше, для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащей к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV, где m равно 0 или 1 и R представляет собой метильную группу (то есть, когда m равно 1), и

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (C₁-C₆)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (C₁-C₆)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода, а указанная (C₁-C₆)алкильная группа необязательно замещена группой -CF₃, пиридильной группой, фенильной группой, (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группой или гидроксигруппой, или

где

когда R² и R³ оба представляют собой атомы водорода, тогда заместитель OR¹ отличается от метоксигруппы или бензилоксигруппы.

(I),

где

m равно 0, 1 или 2,

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода, а указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним или более из группы -CF₃, атома галогена, в частности атома фтора, пиридильной группы, фенильной группы, (C₃-C₆)циклоалкильной группы, (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группы или гидроксигруппы,

где, когда R¹ представляет собой (i), тогда R² отличается от метильной группы, и когда R¹ представляет собой незамещенный фенил, тогда R² и R³ не являются одновременно атомами водорода,

для применения для лечения и/или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом из группы IV и V по классификации вирусов по Балтимору.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено выше, для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV

(I),

где

m равно 0, 1 или 2,

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода и указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним или более из группы -CF₃, атома галогена, в частности атома фтора, пиридильной группы, фенильной группы, (C₃-C₆)циклоалкильной группы, (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группы или гидроксигруппы,

или любую его фармацевтически приемлемую соль,

для применения при лечении и/или предотвращении РНК-вирусной инфекции, где РНК-вирус группы IV и V по классификации Балтимора.

Согласно предпочтительному варианту осуществления объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV

(I),

где

m равно 0, 1 или 2,

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода и указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним или более из группы -CF₃, атома галогена, в частности, атома фтора, пиридильной группы, фенильной группы, (C₃-C₆)циклоалкильной группы, (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группы или гидроксигруппы,

- (iv) фенильную группу или нафтильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, атома галогена, группы -COOR', (C₁-C₅)алкоксигруппы, группы -SO₂-NR_aR_b, группы -SO₃H, группы -OH, группы -O-SO₂-OR_c или группы -O-P(=O) - (OR_c)(OR_d), и

R² представляет собой (C₁-C₁₀)алкильную группу или (C₃-C₆)циклоалкильную группу, где указанная (C₃-C₆)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₂)алкильной группы или атома фтора, предпочтительно R² представляет собой метильную группу, этильную группу, изобутильную группу, пропильную группу или циклопропильную группу, и более предпочтительно R² представляет собой циклопропильную группу,

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, или к любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV, где R² представляет собой метильную группу, этильную группу, изобутильную группу или пропильную группу.

Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, или к любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV, где указанное соединение выбрано из соединений 1, 2, 3, 5, 6, 7, с 9 по 19, с 21 по 26, с 38 по 41, 43, 45, с 47 по 51, с 53 по 59, 61, с 63 по 71, с 74 по 76, 78 и 79, как определено ниже.

Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, или к любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусной принадлежит к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV, где R² представляет собой метильную группу.

Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, или к любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащей к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV, где указанное соединение выбрано из соединений 1, 5, 9, 10, 11, 12, с 14 по 18, с 21 по 26, 38, 40, 43, 45, с 47 по 51, с 53 по 59, с 63 по 70 и 78.

Согласно другому, еще более предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в настоящем документе изобретение или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV, где R² представляет собой циклопропильную группу.

Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, или к любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусоной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV, где указанное соединение выбрано из соединений 4, 8, 20, 42, 44, 46, 52, 72 и 73, как определено ниже.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной, РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции RSV и/или вирусной инфекции денге

(I),

где

m равно 0 или 1,

R представляет собой (C₁-C₄)алкильную группу или (C₃-C₆)циклоалкильную группу,

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода, а указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним или более из группы -CF₃, пиридильной группы или фенильной группы,

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу, или

- (iv) фенильную группу или нафтильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, атома галогена, (C₁-C₅)алкоксигруппы или группы -ОН, и

R² представляет собой атом водорода, (С₁-С₁₀)алкильную группу или (C₃-C₆)циклоалкильную группу,

где

когда R² и R³ оба представляют собой атомы водорода, тогда OR¹ отличается от метоксигруппы или бензилоксигруппы.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено выше, для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV и/или вирусной инфекции чикунгунья, выбранному из соединений с 1 по 8, 10, с 12 по 14, 16, 17, с 20 по 23, 28, 29, 31, 32, с 38 по 57, 63, 76 и 77, как определено ниже.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции чикунгунья

(I),

где

m равно 0 или 1,

R представляет собой (C₁-C₄)алкильную группу,

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода, а указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним или более из группы -CF₃ или пиридильной группы,

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу, или

- (iv) фенильную группу, где указанная фенильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, атома галогена или (C₁-C₅)алкоксигруппы, и

где

когда R² и R³ оба представляют собой атомы водорода, тогда OR¹ отличается от метоксигруппы.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено выше, для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом вирус, принадлежащей к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции чикунгунья, выбранному из соединений с 1 по 4, с 6 по 8, 10, с 12 по 14, 16, 17, 20, 23, 29, 31, 32 и с 38 по 46, как определено ниже.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV

(I),

где

m равно 0 или 1,

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода, а указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одной или более фенильными группами,

- (iii) фенильную группу или нафтильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из атома галогена, (C₁-C₅)алкоксигруппы или группы -OH, и

где

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено выше, для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV, выбранному из соединений 1, 6, 10, 13, 28, 38, 43, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 и 57, как определено ниже.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции денге

(I),

где

m равно 0 или 1,

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу, или

- (iv) фенильную группу или нафтильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из атома галогена или (C₁-C₅) алкоксигруппы, и

где

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено выше, для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции денге, выбранному из соединений 5, 10, 12, 13, 16, 20, 22, 39, 40, с 42 по 44, 46, 47, 54, 56, 63, 76 и 77, как определено ниже.

Согласно другому конкретному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, или к любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения для лечения и/или предотвращения, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, где РНК-вирусная инфекции инфекция, вызванная РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, выбрана из вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям как таковым. Среди указанных новых соединений, соединения формулы (I), как определено в следующих группах с 1 по 4, как определено ниже, относятся к настоящему изобретению.

Согласно конкретному варианту осуществления, группа 1, дополнительный объект настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), как определено выше, где

m, R¹, R³ и R являются такими, как определено выше,

R² представляет собой (C₃-C₆)циклоалкильную группу или (C₃-C₆)гетероциклоалкильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₂)алкильной группы или атома фтора,

или любую из его фармацевтически приемлемых солей.

Согласно конкретному варианту осуществления, группа 2, дополнительный объект настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), как определено выше, где

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃при условии, что R² не является атомом водорода или метильной группой,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода, а указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним или более из группы -CF₃, атома галогена, предпочтительно атома фтора, пиридильной группы, фенильной группы, (C₃-C₆)циклоалкильной, (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группы или гидроксигруппы, при условии, что R² не является атомом водорода, или

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную или (C₃-C₆)гетероциклоалкильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₂)алкильной группы или атома фтора,

Более того, согласно указанному конкретному варианту осуществления, R¹ может предпочтительно представлять собой (i) или (ii).

Согласно другому конкретному варианту осуществления, группа 3, дополнительный объект настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), как определено выше, где m, R, R² и R³ являются такими, как определено выше, и

R¹ представляет собой:

- (i) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно заменен на атом кислорода, а указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним или более из группы -CF₃, атома галогена, предпочтительно атома фтора, пиридильной группы, фенильной группы, (C₃-C₆)циклоалкильной или (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группы или гидроксигруппы,

при условии, что R¹ включает (C₃-C₆)циклоалкильную или (C₃-C₆)гетероциклоалкильную группу, или

- (ii) (C₃-C₆)циклоалкильную или (C₃-C₆)гетероциклоалкильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₂)алкильной группы или атома фтора,

В предыдущем варианте осуществления (группа 3) в пункте (i) выражение "при условии, что R¹ включает (C₃-C₆)циклоалкильную или (C₃-C₆)гетероциклоалкильную группу" означает в контексте настоящего изобретения, что когда R¹ представляет собой (С₁-С₁₀)алкильную группу, тогда (С₁-С₁₀)алкильная группа должна содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из (C₃-C₆)циклоалкильной и (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группы.

Согласно другому конкретному варианту осуществления, группа 4, дополнительный объект настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), как определено выше, где m, R², R³, R’, R_a, R_b, R_c, R_d и R являются такими, как определено выше, и R¹представляет собой нафтильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, атома галогена, группы COOR', (C₁-C₅)алкоксигруппы, группы -SO₂-NR_aR_b, группы -SO₃H, группы -OH, группы -O-SO₂-OR_c или группы -O-P(=O)-(OR_c)(OR_d), или представляет собой фенильную группу, замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, атома галогена, группы COOR', (C₁-C₅)алкоксигруппы, группы -SO₂-NR_aR_b, группы -SO₃H, группы -OH, группы -O-SO₂-OR_c или группы -O-P(=O)-(OR_c)(OR_d),

Согласно другому конкретному варианту осуществления, группа 5, дополнительный объект настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), как определено выше, где m, R, R² и R³ являются такими, как определено выше, и

R¹ представляет собой:

или любую из его фармацевтически приемлемых солей,

где

В предыдущем варианте осуществления (группа 5) в пункте (i) выражение "при условии, что R¹ включает (C₃-C₆)циклоалкильную или (C₃-C₆)гетероциклоалкильную группу" означает в контексте настоящего изобретения, что когда R¹представляет собой (С₁-С₁₀)алкильную группу, тогда (С₁-С₁₀)алкильная группа должна содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из (C₃-C₆)циклоалкильной и (C₃-C₆)гетероциклоалкильной группы.

Такие конкретные соединения относятся к новым соединениям формулы (I).

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) для применения для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более кокретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге, и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV, выбраны из:

- (1) 8-хлор-N-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (2) 8-хлор-N-(2-этил-4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (3) 8-хлор-N-(2-изобутил-4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (4) 8-хлор-N-(2-циклопропил-4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (5) 8-хлор-N-(2-этил-6-метил-4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (6) 8-хлор-N-(2-пропил-4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (7) N-(2-этил-4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (8) N-(2-циклопропил-4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (9) 8-хлор-N-(4-метокси-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (10) 8-хлор-N-(4-изопропокси-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (11) 8-хлор-N-(4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (12) 8-хлор-N-(4-этокси-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (13) 8-хлор-N-(2-этил-4-изопропоксифенил)хинолин-2-амина

- (14) 8-хлор-N-(2-метил-4-(2-(трифторметокси)этокси)фенил)хинолин-2-амина

- (15) 8-хлор-N-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)хинолин-2-амина

- (16) 8-хлор-N-(4-(циклопентилокси)-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (17) 8-хлор-N-(4-(циклогексилокси)-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (18) 2-(4-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-3-метилфенокси)этанола

- (19) N-(2-этил-4-изопропоксифенил)хинолин-2-амина

- (20) 8-хлор-N-(2-циклопропил-4-изопропоксифенил)хинолин-2-амина

- (21) 8-хлор-N-(4-изопропокси-2,3-диметилфенил)хинолин-2-амина

- (22) 8-хлор-N-(4-циклобутокси-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (23) 8-хлор-N-(2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (24) 8-хлор-N-(2-метил-4-(пиридин-4-илметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (25) 8-хлор-N-(2-метил-4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)фенил)хинолин-2-амина

- (26) 8-хлор-N-(2-метил-4-(оксетан-3-илокси)фенил)хинолин-2-амина

- (27) N-(4-феноксифенил)хинолин-2-амина

- (28) N-(4-(п-толилокси)фенил)хинолин-2-амина

- (29) N-(4-(2-фторфенокси)фенил)хинолин-2-амина

- (30) метил 2-(4-(хинолин-2-иламино)фенокси)бензоата

- (31) 8-хлор-N-(4-(п-толилокси)фенил)хинолин-2-амина

- (32) 8-хлор-N-(4-(2-фторфенокси)фенил)хинолин-2-амина

- (33) метил 2-(4-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)фенокси)бензоата

- (34) N-(4-(4-хлорфенокси)фенил)хинолин-2-амина

- (35) N-(4-(4-фторфенокси)фенил)хинолин-2-амина

- (36) 8-хлор-N-(4-(4-хлорфенокси)фенил)хинолин-2-амина

- (37) 8-хлор-N-(4-(4-фторфенокси)фенил)хинолин-2-амина

- (38) N-(4-(2-фторфенокси)-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (39) N-(2-этил-4-(2-фторфенокси)фенил)хинолин-2-амина

- (40) 8-хлор-N-(4-изопропокси-5-изопропил-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (41) 8-хлор-N-(4-циклобутокси-2-этилфенил)хинолин-2-амина

- (42) 8-хлор-N-(4-циклобутокси-2-циклопропилфенил)хинолин-2-амина

- (43) 8-хлор-N-(4-изопропокси-2,5-диметилфенил)хинолин-2-амина

- (44) 8-хлор-N-(4-(циклопентилокси)-2-циклопропилфенил)хинолин-2-амина

- (45) N-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (46) N-(2-циклопропил-4-(2-фторфенокси)фенил)хинолин-2-амина

- (47) N-(4-(бензилокси)-2-метилфенил)-8-хлорхинолин-2-амина

- (48) 8-хлор-N-(5-циклопропил-4-изопропокси-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (49) 8-хлор-N-(3-изопропокси-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (50) N-(3-(бензилокси)-2-метилфенил)-8-хлорхинолин-2-амина

- (51) N-(4-(4-метоксифенокси)-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (52) N-(2-циклопропил-4-(2-фтор-4-метоксифенокси)фенил)хинолин-2-амина

- (53) 3-фтор-4-(3-метил-4-(хинолин-2-иламино)фенокси)фенола

- (54) 8-хлор-N-(2-метил-4-(нафталин-1-илокси)фенил)хинолин-2-амина

- (55) 8-хлор-N-(2-метил-3-феноксифенил)хинолин-2-амина

- (56) 2,2,2-трифторацетат 8-хлор-N-(2-метил-4-феноксифенил)хинолин-2-амина

- (57) 8-хлор-N-(2-метил-4-(нафталин-2-илокси)фенил)хинолин-2-амина

- (58) N-(2-метил-3-феноксифенил)хинолин-2-амина

- (59) 8-хлор-N-(2-метил-3-(пиридин-3-илметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (60) 8-хлор-N-(3-феноксифенил)хинолин-2-амина

- (61) 8-хлор-N-(2-метил-5-феноксифенил)хинолин-2-амина

- (62) 8-хлор-N-(4-феноксифенил)хинолин-2-амина

- (63) 2,2,2-трифторацетат 8-хлор-N-(4-(2-фторфенокси)-2,5-диметилфенил)хинолин-2-амина

- (64) 8-хлор-N-(2,6-диметил-4-феноксифенил)хинолин-2-амина

- (65) N-(4-изопропокси-2,5-диметилфенил)хинолин-2-амина

- (66) N-(2,6-диметил-4-феноксифенил)хинолин-2-амина

- (67) N-(4-изопропокси-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (68) N-(2-метил-4-феноксифенил)хинолин-2-амина

- (69) 2-(3-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-4-метилфенокси)этанола

- (70) 2-(3-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-2-метилфенокси)этанола

- (71) 8-хлор-N-(2-метил-6-пропил-4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (72) 8-хлор-N-(2-циклопропил-6-метил-4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (73) N-(2-циклопропил-4-изопропоксифенил)хинолин-2-амина

- (74) N-(4-изопропокси-2-пропилфенил)хинолин-2-амина

- (75) N-(2-пропил-4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (76) N-(2-этил-4-(2-фтор-4-метоксифенокси)фенил)хинолин-2-амина

- (77) N-(4-(2-фтор-4-метоксифенокси)фенил)хинолин-2-амина

- (78) 8-хлор-N-(5-изопропокси-2-метилфенил)хинолин-2-амина

- (79) 2-(4-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)-3-пропилфенокси)этанола

и их фармацевтически приемлемых солей.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям со (2) по (26) и с (28) по (79) как таковым, которые относятся к новым соединениям формулы (I), как определено выше, и их фармацевтически приемлемым солям, таким как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, тозилат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Согласно другому аспекту объект настоящего изобретения относится к новому соединению формулы (I), как определено выше, или к любой из его фармацевтически приемлемых солей, или по меньшей мере к любому из соединений со (2) по (26) и с (28) по (79), более предпочтительно со 2 по 8, 10, с 12 по 14, 16, 17, с 20 по 23, 28, 29, 31, 32, с 38 по 57, 63, 76 и 77 или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве лекарственного средства.

Согласно другому аспекту объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), как определено выше, или к любой из его фармацевтически приемлемых солей, или по меньшей мере к любому из соединений с (1) по (79), более предпочтительно с 1 по 8, 10, с 12 по 14, 16, 17, с 20 по 23, 28, 29, 31, 32, с 38 по 57, 63, 76 и 77 или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве агента для предотвращения, ингибирования или лечения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащимт к группе IV или V по классификации вирусов по Балтимору, предпочтительно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции денге и вирусной инфекции гриппа, более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции чикунгунья и вирусной инфекции денге и еще более предпочтительно вирусной инфекции RSV.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме свободных оснований или солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами.

"Их фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые образованы из солей присоединения кислоты, образованных с помощью неорганических кислот (например, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты и т.п.), а также солей, образованными с помощью органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, пальмовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота.

Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I) включают гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, тозилат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Соединения формулы (I) и любое из соединений с (1) по (79) или любая из их фармацевтически приемлемых солей могут образовывать сольваты или гидраты, и настоящее изобретение включает все такие сольваты и гидраты.

Соединения формулы (I) также могут присутствовать в таутомерных формах, которые входят в объем настоящего изобретения.

Термины "гидраты" и "сольваты" просто означают, что соединения (I) по настоящему изобретению могут быть представлены в форме гидрата или сольвата, то есть объединены или связаны с одной или более молекулами воды или растворителя. Это лишь химическая характеристика таких соединений, которая применима ко всем органическим соединениям такого типа.

В контексте настоящего изобретения термин:

- "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод, и предпочтительно означает хлор, фтор или бром,

- "(C₁-C_x) алкил" в контексте настоящего описания соответственно относится к C₁-C_x нормальному, вторичному или третичному насыщенному углеводороду, например, (C₁-C₆)алкилу. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, бутил, пентил,

- "(C₃-C₆)циклоалкил" в контексте настоящего описания относится к циклическому насыщенному углеводороду. Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,

- "(C₃-C₆)гетероциклоалкильная группа" в контексте настоящего описания относится к (C₃-C₆)циклоалкильной группе, где один или два атома углерода заменены на гетероатом, таким как атом кислорода или азота. Примеры включают, но не ограничиваются ими, морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, азиридин, оксетан, фуран и диоксан.

- "(C₁-C_x)алкокси" в контексте настоящего описания относится к O-(C₁-C_x)алкильному фрагменту, где алкил является таким, как определено выше, например (C₁-C₆)алкокси. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси, бутокси и пентокси.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметричных атомов углерода. Таким образом, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Такие энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами органического синтеза, применяемыми специалистами в данной области техники. Общие последовательности реакций, описанные ниже, представляют собой общий способ, применимый для получения соединений по настоящему изобретению, и не предназначены для ограничения объема или полезности.

Соединения общей формулы (I) можно получить согласно схеме 1 ниже.

Схема 1

Получение основано на реакции сочетания, начиная с аминоароматического соединения формулы (II), где R, m, R¹ и R² являются такими, как определено выше, и хлороароматического соединения формулы (III), где R³ является таким, как определено выше.

В соответствии со способом (A) соединение формулы (III) может быть помещено в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем может быть добавлено соединение формулы (II), например, в молярном соотношении от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (III) в присутствии неорганического основания, такого как Cs₂CO₃ или K₂CO₃, например, в молярном соотношении от 1 до 5, в присутствии дифосфина, такого как ксантфос (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) или X-Phos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил), в частности, в количестве от 2 до 15 мол. % относительно общего количества соединения формулы (III), и в присутствии металлоорганического катализатора, такого как Pd(OAc)₂ или Pd₂dba₃, в количестве от 2 до 25 мол. % по отношению к общему количеству соединения формулы (III). Затем реакционную смесь можно нагреть до температуры от 80 до 130°C, например, до 90°C, и перемешивать в течение от 13 до 90 часов, например, в течение 24 часов, в инертном газе и, например, аргоне. Реакционную смесь можно концентрировать при пониженном давлении, а остаток разбавить органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическую фазу можно промывать водой, декантировать, сушить над сульфатом магния, фильтровать, концентрировать при пониженном давлении и затем очищать с получением соединения формулы (I).

В качестве альтернативного способа (А) соединение формулы (III) можно поместить в апротонный растворитель, такой как безводный 1,4-диоксан. Затем может быть добавлено соединение формулы (II), например, в молярном соотношении от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (III) в присутствии неорганической кислоты, такой как соляная кислота (например, 4 н. HCl в 1,4-диоксане), например, в молярном соотношении от 2 до 7. Затем реакционную смесь можно нагреть под воздействием микроволнового излучения при температуре от 100 до 190°C, например, при 170°C, и перемешивать в течение от 10 до 120 минут, например в течение 45 минут. Реакционную смесь можно фильтровать, концентрировать при пониженном давлении и затем очищать с получением соединения формулы (I).

Исходные соединения формулы (II), (III) доступны или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники.

Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения новых соединений формулы (I), как определено выше, включающему по меньшей мере стадию сочетания соединения формулы (II)

(II) с соединением формулы (III)

(III),

где R¹, R², R³, R и m являются такими, как определено выше, в присутствии неорганического основания и дифосфина и в присутствии металлоорганического катализатора с получением соединения формулы (I).

Более конкретно, когда R¹представляет собой алкильную группу и R² отличается от H, соединения формулы (II), когда их применяют для получения соединений формулы (I), могут быть получены в соответствии со схемой 2 ниже.

Схема 2

Промежуточные соединения формул (II), (IV) и (V) применимы для получения соединений формулы (I) по настоящему изобретению.

В соответствии со способом (B) производное 4-нитрофенола может быть помещено в полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид. Затем может быть добавлено бромпроизводное R¹Br, в частности, в молярном соотношении от 1 до 2 по отношению к производному 4-нитрофенола в присутствии неорганического основания, такого как Cs₂CO₃ или K₂CO₃, в частности, в молярном соотношении от 1 до 5. Затем реакционную смесь можно нагреть до температуры от 50 до 150°C, например, до 90°C, и перемешивать в течение от 5 до 90 часов, например, в течение 14 часов, в атмосфере инертного газа и, например, аргона. Реакционную смесь можно концентрировать при пониженном давлении, а остаток можно распределить между органическим растворителем, таким как дихлорметан, и водой. Органическую фазу можно промыть водой, декантировать, сушить над сульфатом магния, фильтровать, концентрировать при пониженном давлении и очищать с получением соединения формулы (V).

В соответствии со способом (C) соединение формулы (V) и металлоорганический катализатор, такой как Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂, например, в количестве от 2 до 20 мол. % относительно количества соединения формулы (V) могут быть помещены в неполярный растворитель, такой как 1,4-диоксан. Затем можно добавить бороновую кислоту R²-B(OH)₂ в молярном соотношении от 1 до 5 по отношению к соединению формулы (V), в присутствии неорганического основания, такого как K₃PO₄ или K₂CO₃, в частности, в молярном соотношении от 2 до 5. Затем реакционную смесь можно нагреть при температуре от 50 до 150°C, например, при 100°C, и перемешивать в течение от 10 до 70 часов, например, в течение 20 часов в инертном газе и, например, аргоне. Реакционную смесь можно концентрировать при пониженном давлении и очищать с получением соединения формулы (IV).

В соответствии со способом (D) соединение формулы (IV) и дигидрат хлорида олова (II) в соотношении от 3 до 8 эквивалентов можно поместить в протонный растворитель, такой как этанол. Затем реакционную смесь можно нагреть до температуры от 40 до 80°C, например, при 60°C, и перемешивать в течение от 10 до 25 часов, например, в течение 14 часов. Смесь можно вылить в 1 н. водный раствор NaOH и экстрагировать органическим растворителем, таким как этилацетат. Затем органическую фазу можно промыть водой и насыщенным водным раствором рассола, сушить над сульфатом магния, фильтровать, концентрировать при пониженном давлении и очищать с получением соединения формулы (II).

Более конкретно, когда R¹представляет собой арильную группу, а R² отличается от H, соединения формулы (II), когда их применяют для получения соединений формулы (I), могут быть получены в соответствии со схемой 3 или схемой 4 ниже.

Схема 3

В соответствии со способом (E) производное 4-фторнитробензола может быть помещено в полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид. Затем можно добавить производное фенола R¹OH в молярном соотношении от 1 до 2 по отношению к производному 4-фторнитробензола в присутствии неорганического основания, такого как Cs₂CO₃или K₂CO₃, в частности, в молярном соотношении от 1 до 5. Затем реакционную смесь можно нагреть до температуры от 50 до 150°C, например, при 70°C, и перемешивать в течение от 5 до 90 часов, например, в течение 16 часов, в инертном газе и, например, аргоне. Реакционную смесь можно концентрировать при пониженном давлении, а остаток можно распределить между органическим растворителем, таким как дихлорметан, и водой. Органическую фазу можно промывать водой, декантировать, сушить над сульфатом магния, фильтровать, концентрировать при пониженном давлении и очищать с получением соединения формулы (V).

В соответствии со способом (C) соединение формулы (V) и металлоорганический катализатор, такой как Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂, в количестве от 2 до 20 мол. % по отношению к количеству соединения формулы (V) может быть помещен в неполярный растворитель, такой как 1,4-диоксан. Затем можно добавить бороновую кислоту R²-B(OH)₂ в молярном соотношении от 1 до 5 по отношению к соединению формулы (V), в присутствии неорганического основания, такого как K₃PO₄ или K₂CO₃, в частности, в молярном соотношении от 2 до 5. Затем реакционную смесь можно нагреть при температуре от 50 до 150°C, например, при 100°C, и перемешивать в течение от 10 до 70 часов, например, в течение 20 часов в атмосфере инертного газа и, например, аргона. Реакционную смесь можно концентрировать при пониженном давлении и очищать с получением соединения формулы (IV).

В соответствии со способом (D) соединение формулы (IV) и дигидрат хлорида олова (II) в соотношении от 3 до 8 эквивалентов можно поместить в протонный растворитель, такой как этанол. Затем реакционную смесь можно нагреть до температуры от 40 до 80°C, например, при 60°C, и перемешивать в течение от 10 до 25 часов, например, в течение 14 часов. Смесь можно вылить в 1 н. водный раствор NaOH и экстрагировать органическим растворителем, таким как этилацетат. Затем органическую фазу можно промыть водой и насыщенным водным солевым раствором, сушить над сульфатом магния, фильтровать, концентрировать при пониженном давлении и очищать с получением соединения формулы (II).

Схема 4 (на схеме R² = Me)

Промежуточные соединения формулы (II) применимы для получения соединений формулы (I) по настоящему изобретению.

В соответствии со способом (F) галогеноарильное производное R¹X можно поместить в неполярный растворитель, такой как толуол. Затем фенольное производное можно добавить в молярном соотношении от 1 до 2 по отношению к галогеноарильному производному в присутствии неорганического основания, такого как Cs₂CO₃ или K₂CO₃, в частности, в молярном соотношении от 1 до 3, в присутствие лиганда, такого как 1-метилимидазол, в частности, в количестве от 5 до 30 мол. % по отношению к общему количеству соединения R¹X, и в присутствии медного катализатора, такого как CuCl или CuI, в количестве от 2 до 15 мол. % по отношению к общему количеству соединения R¹X. Затем реакционную смесь можно нагреть до температуры от 50 до 150°C, например при 130°C, и перемешивать в течение от 5 до 25 часов, например, в течение 16 часов, в инертном газе и, например, аргоне. Реакционную смесь можно фильтровать через целитовую прокладку. Фильтрат можно концентрировать при пониженном давлении, а остаток можно очищать с получением соединения формулы (II).

Химические структуры и спектроскопические данные некоторых соединений формулы (I) по настоящему изобретению проиллюстрированы соответственно в следующих ниже Таблице I и Таблице II.

Таблица I

(I)

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79

Таблица II

Пример	Характеристики
1	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 2,37 (s, 3H).
2	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,96 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 6,83 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 2,71 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Гц, 3H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 153,1, 143,7, 141,6, 136,3, 136,0, 133,5, 127,9, 127,6, 124,1, 122,9, 122,3, 120,5, 119,1, 116,9, 109,2, 22,0, 11,4 [M+H]⁺ = 367,2
3	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,95 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 5,1 Гц, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 2,56 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Гц, 6H). [M+H]⁺ = 394,9
4	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,58 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 1,91 (tt, J = 8,3, 5,4 Гц, 1H), 1,07 (q, J = 4,3 Гц, 2H), 0,74 (q, J = 4,3 Гц, 2H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 152,1, 142,2, 141,8, 136,2, 136,0, 131,4, 128,8, 127,9, 124,3, 123,2, 121,1, 118,9, 118,8, 117,8, 117,6, 111,2, 9,5, 4,4 [M+H]⁺ = 379,1
5	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J = 6,3 Гц, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Гц, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,34 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 2,66 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,5 Гц, 3H).
6	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,93 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,90 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 2,73 - 2,57 (m, 2H), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Гц, 3H). [M+H]⁺ = 380,9
7	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,70 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,57 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 2,67 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Гц, 3H). [M+H]⁺ = 333,0
8	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,6 Гц, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,9, 1,6 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 1,91 (tt, J = 8,4, 5,4 Гц, 1H), 1,04 (q, J = 4,3 Гц, 2H), 0,72 (q, J = 4,4 Гц, 2H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 151,7, 145,1, 141,9, 136,0, 135,4, 132,2, 127,5, 125,0, 124,3, 121,8, 120,9, 118,8, 118,2, 117,1, 109,5, 9,2, 4,1 [M+H]⁺ = 345,2
9	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,80 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
10	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,81 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,13 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,77 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 2H), 6,67 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,62 - 4,46 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Гц, 6H). [M+H]⁺ = 327,0
11	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,88 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,82 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,66 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). [M+H]⁺ = 343,0
12	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,79 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,0 Гц, 3H).
13	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,87 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,78 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,57 (dt, J = 12,1, 6,1 Гц, 1H), 2,65 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,38 (d, J = 6,1 Гц, 6H), 1,19 (t, J = 7,5 Гц, 3H).
14	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,86 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,88 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,82 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,75 - 6,61 (m, 2H), 4,32 (dd, J = 5,7, 3,1 Гц, 2H), 4,27 - 4,16 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
15	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,79 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,52 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,13 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,34 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,56 (dt, J = 12,2, 6,1 Гц, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,36 (d, J = 6,1 Гц, 6H). [M+H]⁺ = 341,0
16	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,76 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,85 - 4,72 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,97 - 1,75 (m, 8H). [M+H]⁺ = 353,0
17	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,79 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,68 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,09 - 1,98 (m, 2H), 1,83 (dd, J = 6,1, 4,4 Гц, 2H), 1,52 - 1,32 (m, 5H).
18	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,80 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,69 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,15 - 4,11 (m, 2H), 4,04 - 4,01 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).
19	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,61 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 3H), 6,86 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,77 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,66 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,64 - 4,49 (m, 1H), 2,63 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,37 (d, J = 6,0 Гц, 6H), 1,18 (t, J = 7,5 Гц, 3H).
20	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 9,0, 4,1 Гц, 2H), 6,58 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,53 (hept, J = 6,1 Гц, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,1 Гц, 6H), 0,94 (q, J = 4,3 Гц, 2H), 0,68 (q, J = 4,3 Гц, 2H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,1, 153,0, 141,9, 135,5, 129,1, 127,5, 127,4, 124,1, 122,9, 122,6, 119,8, 117,3, 112,0, 110,8, 109,3, 67,7, 19,7, 9,1, 5,2 [M+H]⁺ = 353,2
21	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,79 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 6,60 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,59 - 4,42 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,36 (d, J = 6,0 Гц, 6H).
22	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,52 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6,76 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,68 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 4,64 (p, J = 7,0 Гц, 1H), 2,53 - 2,40 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,23 - 2,10 (m, 2H), 1,95 - 1,80 (m, 1H), 1,71 (tt, J = 10,2, 5,2 Гц, 1H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,7, 153,4, 141,9, 135,9, 133,3, 127,8, 127,5, 127,3, 124,9, 124,2, 122,6, 119,8, 115,0, 110,7, 108,2, 69,2, 28,4, 16,1, 10,9
23	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (d, J = 4,3 Гц, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6,95 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,88 (dd, J = 8,6, 2,8 Гц, 1H), 6,68 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
24	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,63 (d, J = 5,9 Гц, 2H), 7,84 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,37 (d, J = 5,9 Гц, 2H), 7,16 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6,91 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 2,9 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,70 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
25	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,89 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,83 (dd, J = 8,6, 2,8 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,68 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,65 (d, J = 5,9 Гц, 2H), 4,48 (d, J = 5,9 Гц, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). [M+H]⁺ = 369,3
26	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 3H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,9 Гц, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 4,99 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 4,79 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 156,7, 154,6, 144,4, 138,4, 135,5, 131,5, 130,1, 130,0, 127,0, 126,7, 125,2, 122,5, 119,8, 117,2, 112,6, 111,0, 78,2, 77,6, 77,2, 76,7, 70,4, 18,6 [M+H]⁺ = 341,2
27	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,89 (d, J = 9,0, 1H), 7,76 (d, J = 8,5, 1H), 7,63 (d, J = 8,1, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8, 2H), 7,38 - 7,24 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,4, 1H), 7,02 (dd, J = 2,4, 8,8, 4H), 6,90 (d, J = 8,9, 1H).
28	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,59 (t, J = 7,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,31 (t, J = 7,0 Гц, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,92 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).
29	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,91 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 7,32 - 7,26 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H).
30	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 3H), 7,45 (t, J = 8,7 Гц, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
31	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,87 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Гц, 3H), 6,89 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H). [M+H]⁺ = 361,0
32	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,91 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,71 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,13 - 6,98 (m, 5H), 6,95 - 6,83 (m, 3H), 6,67 (d, J = 8,8 Гц, 1H).
33	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,93 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 7,78 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,58 (dd, J = 7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,88 (s, 3H). [M+H]⁺ = 404,9
34	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,93 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 6,96 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H).
35	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,58 (dd, J = 13,0, 6,5 Гц, 3H), 7,31 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 7,08 - 6,96 (m, 6H), 6,91 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H).
36	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,93 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 3H), 6,87 (s, 1H). [M+H]⁺ = 380,9
37	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 9,1 Гц, 2H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,07 - 6,97 (m, 6H), 6,92 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H).
38	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,88 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,30 - 7,06 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,27 (s, 3H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 153,5, 152,2, 145,4, 141,5, 141,4, 135,5, 132,5, 130,8, 127,4, 125,1, 123,9, 123,7, 122,4, 122,3, 122,2, 121,5, 120,3, 119,3, 117,2, 114,8, 114,5, 113,2, 107,8, 15,9 [M+H]⁺ = 345,2
39	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,86 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 3H), 6,98 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,84 (dd, J = 8,6, 2,8 Гц, 1H), 6,73 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,65 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Гц, 3H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,1, 153,6, 152,9, 150,3, 145,5, 141,6, 141,5, 139,2, 135,7, 130,2, 127,6, 125,2, 124,9, 123,8, 122,5, 122,4, 122,4, 121,7, 120,4, 119,4, 115,8, 114,9, 114,7, 113,1, 107,7, 97,7, 22,4, 11,9 [M+H]⁺ = 359,3
40	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,52 (dd, J = 8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,63 - 4,48 (m, 1H), 3,37 - 3,25 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,0 Гц, 6H), 1,19 (d, J = 6,9 Гц, 6H). [M+H]⁺ = 369,3
41	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,80 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,80 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 6,65 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,65 (p, J = 7,1 Гц, 1H), 2,63 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 2,53 - 2,40 (m, 2H), 2,29 - 2,11 (m, 2H), 1,95 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,5 Гц, 3H). [M+H]⁺ = 353,2
42	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,52 (dd, J = 8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,69 (dd, J = 8,7, 2,8 Гц, 1H), 6,52 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,62 (p, J = 7,1 Гц, 1H), 2,51 - 2,39 (m, 2H), 2,27 - 2,08 (m, 2H), 1,97 (tt, J = 8,5, 5,4 Гц, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 1H), 1,76 - 1,61 (m, 1H), 0,97 - 0,88 (m, 2H), 0,70 - 0,63 (m, 2H). [M+H]⁺ = 365,2
43	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,80 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,51 (p, J = 6,1 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Гц, 6H). [M+H]⁺ = 341,2
44	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 - 6,72 (m, 2H), 6,56 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,74 (td, J = 5,4, 2,7 Гц, 1H), 2,03 - 1,76 (m, 7H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 0,98 - 0,87 (m, 2H), 0,71 - 0,64 (m, 2H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,3, 153,4, 142,0, 136,4, 135,6, 128,8, 127,6, 127,5, 124,2, 123,0, 122,7, 119,9, 117,4, 111,5, 110,5, 109,3, 77,1, 30,6, 21,7, 9,2, 5,3 [M+H]⁺ = 379,2
45	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,82 - 6,73 (m, 2H), 6,72 - 6,64 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). [M+H]⁺ = 375,1
46	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,88 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 6,77 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 1,95 (tt, J = 8,4, 5,4 Гц, 1H), 1,01 - 0,85 (m, 2H), 0,69 - 0,60 (m, 2H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,8, 155,4, 153,7, 147,8, 144,5, 144,4, 144,3, 137,8, 137,6, 134,8, 129,9, 127,5, 126,5, 124,7, 124,6, 124,5, 124,4, 124,1, 124,0, 122,9, 121,2, 117,2, 116,9, 116,5, 115,6, 111,2, 100,0, 80,3, 11,7, 7,2 [M+H]⁺ = 371,2
47	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,66 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 7,41 (t, J = 7,4 Гц, 2H), 7,34 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 7,18 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,95 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,6 Гц, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). [M+H]⁺ = 375,0
48	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,49 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,67 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,53 (p, J = 6,0 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (ddd, J = 13,7, 8,4, 5,4 Гц, 1H), 1,30 (d, J = 6,0 Гц, 6H), 0,90 - 0,84 (m, 2H), 0,67 (q, J = 5,9 Гц, 2H). [M+H]⁺ = 367,1
49	¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (d, J = 9,1 Гц, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,65 (dd, J = 22,8, 7,6 Гц, 4H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 4,61 (p, J = 6,1 Гц, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,1 Гц, 6H). [M+H]⁺ = 488,3
50	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,84 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J= 7,6, 3,1 Гц, 3H), 7,49 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 7,41 (t, J = 7,5 Гц, 2H), 7,34 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,20 (s, 3H). [M+H]⁺ = 375,1
51	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,87 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 9,1 Гц, 2H), 6,90 (d, J = 9,1 Гц, 2H), 6,82 (dd, J = 8,7, 2,8 Гц, 1H), 6,74 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,82 (s, 4H), 2,26 (s, 3H). [M+H]⁺ = 357,1
52	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,89 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 7,04 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 6,78 (dd, J = 5,5, 2,9 Гц, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 1H), 6,71 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,67 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,4 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 0,95 (td, J = 6,1, 4,2 Гц, 2H), 0,68 - 0,62 (td, J = 6,1, 4,2 Гц, 2H). [M+H]⁺ = 401,1
53	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Гц, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,95 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 6,78 - 6,74 (m, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H). [M+H]⁺ = 361,1
54	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,73 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 12,8, 8,1 Гц, 2H), 8,09 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,99 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 3H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,8 Гц, 1H), 2,31 (s, 3H). [M+H]⁺ = 411,0
55	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,94 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,07 (t, J = 7,3 Гц, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 6,76 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 2,15 (s, 3H). [M+H]⁺ = 361,0
56	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,81 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 2,7 Гц, 2H), 7,39 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,24 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,89 (dd, J = 8,7, 2,8 Гц, 1H), 2,30 (s, 3H). [M+H]⁺ = 361,1
57	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,74 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 7,46 (dt, J = 23,3, 6,9 Гц, 2H), 7,38 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,33 (dd, J = 8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,04 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,8 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H). [M+H]⁺ = 411,0
58	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,46 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,77 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7,40 (q, J = 8,3 Гц, 4H), 7,31 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 2,15 (s, 3H). [M+H]⁺ = 327,1
59	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,81 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,7 Гц, 1H), 8,56 (dd, J = 4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 2,5 Гц, 2H), 7,45 (dd, J = 7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,26 - 7,11 (m, 3H), 2,19 (s, 3H). [M+H]⁺ = 375,9
60	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 9,81 (s, 1H), 8,28 (t, J = 2,1 Гц, 1H), 8,11 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,66 (dd, J = 8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,34 (t, J = 8,2 Гц, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,13 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,07 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 6,68 (dd, J = 8,0, 2,2 Гц, 1H). [M+H]⁺ = 347,0
61	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,60 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,23 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,07 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 8,2, 2,5 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H). [M+H]⁺ = 360,9
62	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 9,74 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 8,11 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 7,07 - 7,02 (m, 2H), 6,99 (d, J = 7,9 Гц, 2H). [M+H]⁺ = 347,1
63	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 9,50 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 3H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,64 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). [M+H]⁺ = 393,2
64	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,72 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,15 (q, J = 7,7 Гц, 2H), 7,04 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 6,82 (s, 2H), 2,17 (s, 6H). [M+H]⁺ = 375,0
65	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,39 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,47 (dd, J = 6,0, 1,3 Гц, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (ddd, J = 8,0, 6,0, 2,1 Гц, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 4,55 (hept, J = 6,0 Гц, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,0 Гц, 6H). [M+H]⁺ = 307,1
66	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,41 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,56 - 7,33 (m, 4H), 7,26 - 7,10 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 6,81 (s, 3H), 2,14 (s, 6H). [M+H]⁺ = 341,0
67	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,41 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,47 (t, J = 6,1 Гц, 3H), 7,20 (td, J = 6,9, 6,2, 1,7 Гц, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 4,58 (hept, J = 6,1 Гц, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,0 Гц, 6H). [M+H]⁺ = 293,1
68	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,52 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,51 (d, J = 3,8 Гц, 2H), 7,40 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Гц, 3H), 6,96 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,88 (dd, J = 8,6, 2,8 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H). [M+H]⁺ = 327,2
69	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,55 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,30 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,58 (dd, J = 8,3, 2,6 Гц, 1H), 4,82 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 4,03 (t, J = 5,2 Гц, 2H), 3,72 (q, J = 5,3 Гц, 2H), 2,27 (s, 3H). [M+H]⁺ = 329,0
70	¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,88 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,20 (q, J = 7,7 Гц, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 6,77 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 2H), 4,03 (d, J = 4,0 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (s, 1H). [M+H]⁺ = 329,0
71	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,71 (dd, J = 7,5, 1,1 Гц, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 0,9 Гц, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,63 (bs, 1H), 6,32 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,64 - 1,49 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Гц, 3H).
72	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,71 (dd, J = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,00 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 6,76 (bs, 1H), 6,65 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 6,42 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 0,95 - 0,86 (m, 2H), 0,67 - 0,59 (m, 2H).
73	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,86 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,57 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,26 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 6,79 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,58 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,52 (dt, J = 12,0, 6,0 Гц, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,1 Гц, 6H), 0,98 - 0,85 (m, 2H), 0,72 - 0,60 (m, 2H).
74	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,56 (t, J = 8,3 Гц, 1H), 7,27 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,23 (t, J = 8,3 Гц, 1H), 6,83 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,9 Гц, 1H), 6,66 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,55 (bs, 1H), 4,55 (dt, J = 12,1, 6,0 Гц, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 1,67 - 1,51 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,1 Гц, 6H), 0,91 (t, J = 7,3 Гц, 3H).
75	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,60 (t, J = 8,3 Гц, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 9,3 Гц, 2H), 6,83 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,55 (bs, 1H), 2,64 (dd, J = 7,5 Гц, 2H), 1,65 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Гц, 3H).
76	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,58 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,09 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 6,92 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 6,79 (dd, J = 5,6, 2,9 Гц, 1H), 6,75 (t, J = 2,4 Гц, 1H), 6,71 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,63 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 1,17 (t, J = 7,5 Гц, 3H). [M+H]⁺ = 389,3
77	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,06 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 6,96 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,77 (dd, J = 12,1, 2,9 Гц, 1H), 6,69 - 6,65 (m, 2H), 3,81 (s, 3H). [M+H]⁺ = 361,2
78	¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,93 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,75 (dd, J = 8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 6,95 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 8,3, 2,5 Гц, 1H), 4,68 (dt, J = 12,1, 6,0 Гц, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,1 Гц, 6H).
79	¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,64 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 3H), 7,17 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,88 - 6,78 (m, J = 3,6, 3,6 Гц, 2H), 4,85 (br, s,, 1H), 4,00 (t, J = 5,0 Гц, 2H), 3,73 (t, J = 5,0 Гц, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 1,62 - 1,49 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Гц, 3H). [M+H]⁺ = 357,3

Следующие ниже примеры являются иллюстративными и никак не ограничивают объем настоящего изобретения.

Следующие ниже примеры подробно иллюстрируют получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Строение полученных продуктов подтверждено спектрами ЯМР.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: соединение (2) в таблице I

В соответствии со способом (C) 2-бром-4-трифторметоксианилин (2,3 мл, 15 ммоль, 1 экв.) помещали в 1,4-диоксан (55 мл) с Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (1,2 г, 1,5 ммоль, 0,1 экв.). После добавления Cs₂CO₃ (19,6 г, 60 ммоль, 4 экв.) и этилбороновой кислоты (3,3 г, 45 ммоль, 3 экв.) реакционную смесь нагревали при 100°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-этил-4-(трифторметокси)анилина (1,3 г, 42%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,93 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,49 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Гц, 3H).

В соответствии со способом (A), реакционную смесь 2,8-дихлорхинолина (1,16 г, 5,85 ммоль, 1,0 экв.), 2-этил-4-(трифторметокси)анилина (1,20 г, 5,85 ммоль, 1,0 экв.), Pd(OAc)₂ (53 мг, 0,23 ммоль, 4 мол. %), ксантфоса (133 мг, 0,23 ммоль, 4 мол. %) и Cs₂CO₃ (5,46 г, 16,75 ммоль, 2,9 экв.) в т-BuOH (23,4 мл) нагревали при 90°C в течение 3 суток. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли дихлорметаном. Затем органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением фракции, которая после растирания в циклогексане давала 8-хлор-N-[2-этил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин (2) (626 мг, 29%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,96 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 6,83 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 2,71 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Гц, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 153,1, 143,7, 141,6, 136,3, 136,0, 133,5, 127,9, 127,6, 124,1, 122,9, 122,3, 120,5, 119,1, 116,9, 109,2, 22,0, 11,4

[M+H]⁺ = 367,2

Пример 2: соединение (4) в таблице I

В соответствии со способом (C) 2-бром-4-трифторметоксианилин (1,5 мл, 10 ммоль, 1 экв.) помещали в 1,4-диоксан (36 мл) с Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (817 мг, 1 экв.). ммоль, 0,1 экв.). После добавления K₃PO₄ (8,5 г, 40 ммоль, 4 экв.) и циклопропилбороновой кислоты (2,6 г, 30 ммоль, 3 экв.) реакционную смесь нагревали при 100°C и перемешивали в течение 16 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-циклопропил-4-(трифторметокси)анилина (1,09 г, 50%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,90 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 6,62 (dd, J = 7,0, 2,0 Гц, 1H), 3,97 (s, 2H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,60 (m, 2H).

В соответствии со способом (A), реакционную смесь 2,8-дихлорхинолина (638 мг, 3,22 ммоль, 1,0 экв.), 2-циклопропил-4-(трифторметокси)анилина (700 мг, 3,22 ммоль, 1,0 экв.), Pd(OAc)₂ (29 мг, 0,13 ммоль, 4 мол. %), ксантфоса (73 мг, 0,13 ммоль, 4 мол. %) и Cs₂CO₃ (3,0 г, 9,23 ммоль, 2,9 экв.) в т-BuOH (12,9 мл) нагревали при 90°C в течение 3 дней в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли дихлорметаном. Затем органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением фракции, которая после растирания в циклогексане давала 8-хлор-N-[2-циклопропил-4-(трифторметокси)фенил]хинолин-2-амин (4) (322 мг, 26%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,58 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 1,91 (tt, J = 8,3, 5,4 Гц, 1H), 1,07 (q, J = 4,3 Гц, 2H), 0,74 (q, J = 4,3 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 152,1, 142,2, 141,8, 136,2, 136,0, 131,4, 128,8, 127,9, 124,3, 123,2, 121,1, 118,9, 118,8, 117,8, 117,6, 111,2, 9,5, 4,4

[M+H]⁺ = 379,1

Пример 3: соединение (16) в таблице I

В соответствии со способом (B) 4-нитро-5-метилфенол (1,5 г, 10 ммоль, 1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (8 мл) с K₂CO₃ (4,2 г, 30 ммоль, 3 экв.). После добавления бромциклопентана (2,1 мл, 20 ммоль, 2 экв.) реакционную смесь нагревали при 50°C и перемешивали в течение 4 дней в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(циклопентилокси)-2-метил-1-нитробензола (1,8 г, 81%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,14 - 8,02 (m, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 2H), 4,85 - 4,80 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,01 - 1,78 (m, 6H), 1,75 - 1,57 (m, 3H).

В соответствии со способом (D) 4-(циклопентилокси)-2-метил-1-нитробензол (1,8 г, 8,1 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (9,2 г, 40,7 ммоль, 5 экв.) помещали в EtOH (81 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(циклопентилокси)-2-метиланилина (1,4 г, 90%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,61 (t, J = 7,6 Гц, 3H), 4,65 - 4,61 (m, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,01 - 1,78 (m, 6H), 1,75 - 1,57 (m, 3H).

В соответствии со способом (A) реакционную смесь 2,8-дихлорхинолина (297 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв.), 4-(циклопентилокси)-2-метиланилина (191 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), Pd(OAc)₂ (9 мг, 0,04 ммоль, 4 мол. %), ксантфоса (23 мг, 0,04 ммоль, 4 мол. %) и Cs₂CO₃ (912 мг, 2,8 ммоль, 2,8 экв.) в т-BuOH (4 мл) нагревали при 90°C в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли этилацетатом. Затем органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 8-хлор-N-[4-(циклопентилокси)-2-метилфенил]хинолин-2-амина (16) (94 мг, 27%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,76 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 4,85 - 4,72 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,97 - 1,75 (m, 8H).

[M+H]⁺= 353,0.

Пример 4: соединение (20) в таблице I

В соответствии со способом (B) 3-бром-4-нитрофенол (2,2 г, 10 ммоль, 1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (17 мл) с K₂CO₃ (4,2 г, 30 ммоль, 3 экв.). После добавления 2-бромпропана (1,9 мл, 20 ммоль, 2 экв.) реакционную смесь нагревали при 90°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-нитро-4-(пропан-2-илокси)бензола (2,3 г, 88%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,98 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,19 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 6,87 (dd, J = 9,1, 2,6 Гц, 1H), 4,63 (hept, J = 6,1 Гц, 1H), 1,38 (d, J = 6,1 Гц, 6H).

В соответствии со способом (C) 2-бром-1-нитро-4-(пропан-2-илокси)бензол (2,3 г, 8,8 ммоль, 1 экв.) помещали в 1,4-диоксан (32 мл) с Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (708 мг, 0,9 ммоль, 0,1 экв.). После добавления K₃PO₄ (7,5 г, 35 ммоль, 4 экв.) и циклопропилбороновой кислоты (2,3 г, 27 ммоль, 3 экв.) реакционную смесь нагревали при 100°C и перемешивали в течение 3 дней в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-циклопропил-1-нитро-4-(пропан-2-илокси)бензола (1,5 г, 77%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,95 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 6,72 (dd, J = 9,1, 2,7 Гц, 1H), 6,58 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,61 (hept, J = 6,1 Гц, 1H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Гц, 6H), 1,05 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).

В соответствии со способом (D) 2-циклопропил-1-нитро-4-(пропан-2-илокси)бензол (1,5 г, 6,8 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (7,7 г, 34 ммоль, 5 экв.) помещали в EtOH (68 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-циклопропил-4-(пропан-2-илокси)анилина (1,2 г, 93%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,65 - 6,58 (m, 3H), 4,36 (hept, J = 6,1 Гц, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,1 Гц, 6H), 0,89 (m, 2H), 0,59 (m, 2H).

В соответствии со способом (A), реакционную смесь 2,8-дихлорхинолина (828 мг, 4,18 ммоль, 1,0 экв.), 2-циклопропил-4-(пропан-2-илокси)анилина (800 мг, 4,18 ммоль, 1,0 экв.), Pd(OAc)₂ (38 мг, 0,17 ммоль, 4 мол. %), ксантфоса (95 мг, 0,17 ммоль, 4 мол. %) и Cs₂CO₃ (3,9 г, 12,0 ммоль, 2,9 экв.) в т-BuOH (17 мл) нагревали при 90°C в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли дихлорметаном. Затем органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 8-хлор-N-[2-циклопропил-4-(пропан-2-илокси)фенил]хинолин-2-амина (20) (626 мг, 42%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,85 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 9,0, 4,1 Гц, 2H), 6,58 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,53 (hept, J = 6,1 Гц, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,1 Гц, 6H), 0,94 (q, J = 4,3 Гц, 2H), 0,68 (q, J = 4,3 Гц, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,1, 153,0, 141,9, 135,5, 129,1, 127,5, 127,4, 124,1, 122,9, 122,6, 119,8, 117,3, 112,0, 110,8, 109,3, 67,7, 19,7, 9,1, 5,2

[M+H]⁺= 353,2

Пример 5: соединение (22) в таблице I

В соответствии со способом (B) 4-нитро-5-метилфенол (1,5 г, 10 ммоль, 1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (8 мл) с K₂CO₃ (4,2 г, 30 ммоль, 3 экв.). После добавления циклобутилбромида (1,9 мл, 20 ммоль, 2 экв.) реакционную смесь нагревали при 90°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-циклобутокси-2-метил-1-нитробензола (1,8 г, 89%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,08 - 8,02 (m, 1H), 6,72 - 6,63 (m, 2H), 4,70 (p, J = 7,1 Гц, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,53 - 2,43 (m, 2H), 2,28 - 2,10 (m, 2H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 1H).

В соответствии со способом (D) 4-циклобутокси-2-метил-1-нитробензол (1,0 г, 4,8 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (5,4 г, 23,9 ммоль, 5 экв.) помещали в EtOH (48 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-циклобутокси-2-метиланилина (846 мг, 99%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,60 - 6,58 (m, 2H), 6,55 - 6,51 (m, 1H), 4,53 (p, J = 6,9 Гц, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,53 (m, 1H).

В соответствии со способом (A) реакционную смесь 2,8-дихлорхинолина (297 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.), 4-циклобутокси-2-метиланилина (266 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.), Pd(OAc)₂ (14 мг, 0,06 ммоль, 4 мол. %), ксантфоса (34 мг, 0,06 ммоль, 4 мол. %) и Cs₂CO₃ (1,4 г, 4,3 ммоль, 2,9 экв.) в т-BuOH (6 мл) нагревали при 90 °C в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли дихлорметаном. Затем органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 8-хлор-N-(4-циклобутокси-2-метилфенил)хинолин-2-амина (22) (248 мг, 49%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,52 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6,76 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,68 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 4,64 (p, J = 7,0 Гц, 1H), 2,53 - 2,40 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,23 - 2,10 (m, 2H), 1,95 - 1,80 (m, 1H), 1,71 (tt, J = 10,2, 5,2 Гц, 1H),

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 154,7, 153,4, 141,9, 135,9, 133,3, 127,8, 127,5, 127,3, 124,9, 124,2, 122,6, 119,8, 115,0, 110,7, 108,2, 69,2, 28,4, 16,1, 10,9

Пример 6: соединение (38) в таблице I

В соответствии со способом (Е) 2-фторфенол (1,8 г, 16 ммоль, 1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (50 мл) с K₂CO₃ (4,5 г, 32 ммоль, 2 экв.). После добавления 4-фтор-2-метил-1-нитробензола (2,5 г, 16 ммоль, 1 экв.) реакционную смесь нагревали при 70 °C и перемешивали в течение 3 дней в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-(2-фторфенокси)-2-метил-1-нитробензола (2,8 г, 70%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,05 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 4H), 6,86 - 6,78 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).

В соответствии со способом (D) 4-(2-фторфенокси)-2-метил-1-нитробензол (2,8 г, 11,3 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (7,7 г, 34,0 ммоль, 3 экв.) помещали в EtOH (91 мл). Реакционную смесь нагревали при 60 °C и перемешивали в течение 20 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-(2-фторфенокси)-2-метиланилина (1,5 г, 61%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,02 - 6,97 (m, 2H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,74 (dd, J = 8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 3,50 (br s, 2H), 2,15 (s, 3H).

В соответствии со способом (A) реакционную смесь 2-хлорхинолина (527 мг, 3,22 ммоль, 1 экв.), 4-(2-фторфенокси)-2-метиланилина (700 мг, 3,22 ммоль, 1 экв.), Pd(OAc)₂ (15 мг, 0,06 ммоль, 2 мол. %), ксантфоса (37 мг, 0,06 ммоль, 2 мол. %) и Cs₂CO₃ (2,9 г, 9,0 ммоль, 2,8 экв.) в т-BuOH (13 мл) нагревали при 90 °C в течение 16 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли дихлорметаном. Затем органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением N-[4-(2-фторфенокси)-2-метилфенил]хинолин-2-амина (38) (385 мг, 35%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,88 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,30 - 7,06 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,27 (s, 3H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 153,5, 152,2, 145,4, 141,5, 141,4, 135,5, 132,5, 130,8, 127,4, 125,1, 123,9, 123,7, 122,4, 122,3, 122,2, 121,5, 120,3, 119,3, 117,2, 114,8, 114,5, 113,2, 107,8, 15,9

[M+H]⁺ = 345,2

Пример 7: соединение (46) в таблице I

В соответствии со способом (Е) 2-фторфенол (1,8 г, 16 ммоль, 1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (50 мл) с K₂CO₃ (4,5 г, 32 ммоль, 2 экв.). После добавления 2-бром-4-фтор-1-нитробензола (3,5 г, 16 ммоль, 1 экв.) реакционную смесь нагревали при 70 °C и перемешивали в течение 16 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-бром-4-(2-фторфенокси)-1-нитробензола (3,8 г, 77%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,95 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 5H), 6,95 (dd, J = 9,1, 2,6 Гц, 1H).

В соответствии со способом (C) 2-бром-4-(2-фторфенокси)-1-нитробензол (1,0 г, 3,2 ммоль, 1 экв.) помещали в 1,4-диоксан (12 мл) с Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (262 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв.). После добавления K₃PO₄ (2,7 г, 12,8 ммоль, 4 экв.) и циклопропилбороновой кислоты (826 мг, 9,6 ммоль, 3 экв.) реакционную смесь нагревали при 100 °C и перемешивали в течение 20 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-циклопропил-4-(2-фторфенокси)-1-нитробензола (830 мг, 95%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 7,26 - 7,11 (m, 4H), 6,74 - 6,69 (m, 2H), 2,56 2,47 (m, 1H), 1,11 - 1,01 (m, 2H), 0,73 - 0,61 (m, 2H).

В соответствии со способом (D) 2-циклопропил-4-(2-фторфенокси)-1-нитробензол (830 мг, 3,0 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (3,4 г, 15,2 ммоль, 5 экв.) помещали в EtOH (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 60 °C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-циклопропил-4-(2-фторфенокси)анилина (736 мг, 100%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,18 - 7,10 (m, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 6,78 - 6,71 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 3,85 (br s, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 0,93 - 0,87 (m, 2H), 0,61 - 0,55 (m, 2H).

В соответствии со способом (A) реакционную смесь 2-хлорхинолина (164 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), 2-циклопропил-4-(2-фторфенокси)анилина (243 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), Pd(OAc)₂ (9 мг, 0,04 ммоль, 4 мол. %), ксантфоса (23 мг, 0,04 ммоль, 4 мол. %) и Cs₂CO₃ (933 мг, 2,9 ммоль, 2,9 экв.) в т-BuOH (4 мл) нагревали при 90 °C в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли дихлорметаном. Затем органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением N-[2-циклопропил-4-(2-фторфенокси)фенил]хинолин-2-амина (46) (121 мг, 33%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,88 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 6,77 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 1,95 (tt, J = 8,4, 5,4 Гц, 1H), 1,01 - 0,85 (m, 2H), 0,69 - 0,60 (m, 2H).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 155,8, 155,4, 153,7, 147,8, 144,5, 144,4, 144,3, 137,8, 137,6, 134,8, 129,9, 127,5, 126,5, 124,7, 124,6, 124,5, 124,4, 124,1, 124,0, 122,9, 121,2, 117,2, 116,9, 116,5, 115,6, 111,2, 100,0, 80,3, 11,7, 7,2

[M+H]⁺ = 371,2

Фармакологические данные

Пример 8: вирус чикунгунья

Соединения по настоящему изобретению были объектом фармакологических испытаний, которые продемонстрировали их применимость в качестве активных веществ в терапии и, в частности, для предотвращения, ингибирования или лечения вирусной инфекции чикунгунья.

Материал и методы

Ингибирование продуцирования вируса чикунгунья (CHIKV) в инфицированной клеточной линии HEK293T.

Способность соединений ингибировать репликацию вируса оценивали в эксперименте, в котором инфицированные клетки обрабатывали соединениями формулы (I) в концентрации 1 мкМ. В качестве положительного контроля для ингибирования вируса чикунгуньи применяли рибавирин. Параллельно оценивали токсичность соединений.

Амплификация клеток

Эмбриональные клетки почек человека 293T (HEK293T, CRL-11268) поддерживали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM, 31966-021, Thermo Fisher Scientific), с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС), пенициллина и стрептомицина. После удаления среды клетки промывали солевым раствором, не содержащим Ca²⁺ и Mg²⁺, для удаления всех следов сыворотки. После аспирации промывочного раствора клетки диссоциировали 0,25 % раствором трипсина-ЭДТА и инкубировали 30 секунд по меньшей мере в инкубаторе при 37 °C. Концентрацию клеточной суспензии определяли автоматическим счетчиком клеток (EVE, NanoEntek) и, при необходимости, доводили до 0,33×10⁶ клеток/мл средой DMEM с добавлением 10 % ФБС.

Получение соединений

100 мкл клеточной суспензии помещали в ViewPlate-96 Black (6005182, PerkinElmer) и в прозрачный 96-луночный планшет для культивирования клеток (655180, Greiner bio-one). После инкубации в течение 24 часов при 37°C и 5% CO₂ добавляли соединения в нужной концентрации.

Скрининг при 1 мкМ

Промежуточное разведение получали с ДМСО (D8418, Sigma) в концентрации 2 мМ в 96-луночном микропланшете с V-образным дном из исходного раствора:

Смесь 1 мкл 50 мМ исходной библиотеки в 25 мкл ДМСО.

Смесь 2 мкл 25 мМ исходной библиотеки в 25 мкл ДМСО.

Определение значений IC₅₀

Промежуточное разведение получали с ДМСО (D8418, Sigma) в концентрации 25 мМ в 96-луночном микропланшете с V-образным дном из исходного раствора:

Смесь 2 мкл 50 мМ исходной библиотеки в 2 мкл ДМСО.

Последовательные разведения выполняли в 2 мкл ДМСО 13 раз до достижения 0,0015 мМ, как показано в таблице III:

Таблица III

	Концентрация (мМ)	Объем ДМСО 100 % (мкл)	Объем раствора
A	12,5	2	2 мкл раствора 50 мМ
B	6,25	2	2 мкл раствора A
C	3,125	2	2 мкл раствора B
D	1,56	2	2 мкл раствора C
E	0,78	2	2 мкл раствора D
F	0,39	2	2 мкл раствора E
G	0,195	2	2 мкл раствора F
H	0,0976	2	2 мкл раствора G
I	0,0488	2	2 мкл раствора H
J	0,0244	2	2 мкл раствора I
K	0,0122	2	2 мкл раствора J
L	0,0061	2	2 мкл раствора K
M	0,0030	2	2 мкл раствора L
N	0,0015	2	2 мкл раствора M

Как для скрининга, так и для определения IC₅₀ 1 мкл каждого раствора добавляли в 96-луночные ячейки Masterblock на 1 мл (Greiner bio-one, 780261), содержащие 1 мл среды DMEM. В качестве положительного контроля 5 мкл 80 мМ раствора рибавирина (R9644, Sigma) добавляли к 1 мл DMEM. С другой стороны, ДМСО применяли в качестве отрицательного контроля.

Инфицирование

Клетки инфицировали 30 мкл штамма CHIKV от вспышки в Реюньон (LR2006-OPY1) с модификацией GFP в 5' (CHIK 5'LR) (Tsetsarkin K, Higgs S, McGee CE, De Lamballerie X, Charrel RN, Vanlandingham DL. Infectious Clones of Chikungunya Virus (La Réunion Isolate - Ref-SKU°: 001N-EVA249 (PMID°: 17187566), доступно по следующему адресу: https://www.european-virus-archive.com/nucleic-acid/chikv-lr-5gfp-infectious-clone) for Vector Competence Studies. Vector Borne Zoonotic Dis. 2006; 6(4)). Указанный модифицированный вирус применяли для заражения клеток при MOI 0,1. Штамм CHIKV LR2006-OPY1 (CHIKV-LR) был получен из Всемирного справочного центра арбовирусов при медицинском отделении Техасского университета, Галвестон, Техас. Указанный штамм был первоначально выделен из сыворотки пациента французского происхождения с лихорадкой, вернувшегося с острова Реюньон.

Лизис клеток

Среду удаляли через 22 часа при 37 °C в атмосфере 5% CO₂ и клетки промывали, как описано выше. 60 мкл буфера RIPA (50 мМ Tris-HCl pH8, 100 мМ NaCl, 1 мМ MgCl₂, 1% Triton X-100) добавляли к клеткам и инкубировали в течение по меньшей мере 20 минут перед считыванием сигнала флуоресценции. Реагент для анализа белка Pierce 660 нм (22660, Thermo Scientific) применяли для нормализации сигнала флуоресценции по количеству белка.

Набор для определения пролиферативной активности клеток CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS) (G3581, Promega) применяли для проверки токсичности соединений. Добавляли 20 мкл раствора MTS и измеряли оптическую плотность при 492 нм через один час.

Полученные результаты

Выполнили первый этап экспериментов, результаты выражены в проценте ингибирования, который рассчитывается следующим образом с помощью следующих стадий:

1. Интенсивность флуоресценции (FI) 509 нм/поглощение 660 нм (A660) = A

Это соотношение позволяет учитывать инфицирование (вирус GFP) по количеству белка.

2. A' = A - фоновый шум неинфицированного планшета,

3. B = интенсивность флуоресценции (FI)/поглощение 660 нм (A660) инфицированных, но необработанных планшетов,

4. C = A'/B, которое затем преобразуют в процент инфицирования после обработки по сравнению с необработанным образцом, а затем в процент инфицирования. Например, значение 100 в таблице IV ниже означает, что после обработки сигнал, приписываемый флуоресценции GFP отменяется, что коррелирует с отсутствием инфицирования.

5. C' = 100 - C

Это значение соответствует проценту ингибирования.

Следующая таблица IV включает указанное значение C' для некоторых соединений, рассчитанное выше со средним значением 2 экспериментов и соответствующим стандартным отклонением.

Некоторые значения изначально были выше 100. В этих случаях значение было снижено до 100. Это означает, что некоторые молекулы также влияют на жизнеспособность клеток. Другими словами, значение A может быть ниже фонового шума.

Более того, для каждого измерения тестирование проводили с рибавирином в качестве контроля. Проверяли величину процента ингибирования, задавая 100%.

Таблица IV

Пример	% ингибирования CHIKV
Пример	Среднее (n = 2)	Стандартное отклонение (n = 2)
1	97	4
2	100	0
3	100	0
4	100	0
6	100	0
7	99	2
8	100	0
10	100	0
12	95	5
13	100	1
14	91	12
16	98	2
17	100	0
20	99	1
21	100	0
22	100	0
23	82	23
29	97	4
31	93	10
32	90	10
38	98	1
39	99	2

Выполнили второй этап экспериментов с получением результатов в виде значений IC₅₀.

Значения IC₅₀ составляют от 0,1 до 1 мкМ, в частности, от 0,5 до 500 нМ и еще более конкретно от 1 до 400 нМ, например, от 1 до 200 нМ. Например, соединения 2, 4, 6, 10, 13, 16, 17, 20, 21, 22, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 и 46 имеют значение IC₅₀ в диапазоне от 1 до 200 нМ.

Заключение

Основываясь на предыдущих результатах, можно сделать вывод, что соединения формулы (I) представляют собой подходящие химические соединения для лечения и/или предотвращения инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами, где РНК-содержащие вирусы относятся к группе IV, более предпочтительно к альфавирусным инфекциям и наиболее предпочтительно к вирусной инфекции чикунгунья.

Пример 9: вирус RSV

Соединения по настоящему изобретению были объектом фармакологических испытаний, которые продемонстрировали их актуальность в качестве активных веществ в терапии и, в частности, для предотвращения, ингибирования или лечения вирусной инфекции RSV.

Материал и методы

Протокол скрининга противовирусных соединений на ингибирование RSV и цитотоксичность с применением анализа Viral ToxGlo

Клетки HEp-2 поддерживали в минимальной необходимой среде Игла (EMEM) со сбалансированным солевым раствором Эрла, отрегулированной по содержанию 2 мМ L-глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Для целей скринингового анализа их выращивали до 90% конфлюэнтности, обрабатывали трипсином и извлекали. Трипсин нейтрализовали средой для культивирования клеток, и клетки центрифугировали при 150 × g в течение 5 минут перед удалением супернатанта и ресуспендированием осадка клеток в среде для количественного определения (EMEM со сбалансированным солевым раствором Эрла, отрегулированной по содержанию 2 мМ L-глутамина, 2% фетальной бычьей сыворотки и 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина). Клетки высевали в белые планшеты с прозрачным дном для культивирования клеток с плотностью 1,5 × 10⁴ клеток/лунку в 50 мкл и 4 × 10³ клеток/лунку в 25 мкл для 96-луночных планшетов и 384-луночных планшетов соответственно. Для анализа среды/фоновой контрольной колонки добавляли только среду для количественного определения. Планшеты с клетками помещали во влажную камеру и инкубировали в течение ночи при 37°C/5% CO₂. После инкубации в течение ночи клетки проверяли на конфлюэнтность и нормальный вид.

Образцы для испытаний получали при 10-кратной исследуемой концентрации при максимальной концентрации ДМСО 10% (конечная концентрация при анализе максимально 1% ДМСО) и добавляли в планшеты для клеток в объемах 10 мкл для 96-луночных планшетов и 5 мкл для 384-луночных планшетов. Для лунок с клеточным контролем и вирусным контролем добавляли только растворитель исследуемого образца. Вирус или среду для количественного определения для теста на цитотоксичность и среду/контрольные клетки добавляли в лунки сразу после исследуемых образцов при MOI 0,5, 40 или 20 мкл для 96- и 384-луночных планшетов соответственно. Суспензию вируса получали путем размораживания замороженных исходных стоков RSV A2 и разбавления до необходимой концентрации бляшкообразующих единиц в среде для количественного определения на льду.

Планшеты с клетками дополнительно инкубировали во влажной камере в течение 72 часов после нанесения при 37°C/5% CO₂. После периода инкубации клетки наблюдали под микроскопом для проверки характерного цитопатического эффекта в лунках с контрольным вирусом и нормальными клетками в лунках с контрольными клетками. После доведения планшетов до комнатной температуры добавляли 20/40 мкл Viral ToxGlo (Promega) в каждую лунку 384/96-луночных клеточных планшетов. Планшеты инкубировали при комнатной температуре, защищенные от света на качалке для планшетов, в течение 20 минут перед измерением люминесценции на спектрофотометре (Biotek Synergy HTX).

Ингибирование RSV рассчитывали, как процент ингибирования цитопатического эффекта относительно вирусного контроля, а цитотоксичность как процент выживаемости клеток относительно лунок контрольных клеток. Это позволило рассчитать значения ЕС₅₀ для каждого исследуемого образца, в котором определили ингибирование вируса или ответ на цитотоксическую дозу. Таким образом, значения ЕС₅₀ от 0,001 мкМ до 5 мкМ могут быть определены для соединений 1, 6, 10, 13, 28, 38, 43, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 и 57.

Таблица V

Пример	EC₅₀ (нМ)
1	3311
6	1212
10	585
13	1175
28	1785
38	200
43	348
47	420
48	360
49	513
50	283
51	412
52	344
53	196
54	94
55	192
56	132
57	473

Заключение

Исходя из предыдущих результатов, можно сделать вывод, что соединения формулы (I) представляют собой подходящие химические соединения для лечения и/или предотвращения инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами, где РНК-содержащие вирусы относятся к группе V, предпочтительно пневмовирусных инфекций и более предпочтительно вирусной инфекции RSV.

Пример 10: вирус денге 2

Соединения по настоящему изобретению были объектом фармакологических испытаний, которые продемонстрировали их актуальность в качестве активных веществ для лечения и, в частности, для предотвращения, ингибирования или лечения вирусной инфекции денге 2.

Материал и методы

Протокол скрининга противовирусных соединений на ингибирование DENV-2 и цитотоксичность с применением анализа Viral ToxGlo

Клетки A549 поддерживали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Для целей скринингового анализа их выращивали до 90% конфлюэнтности, обрабатывали трипсином и извлекали. Трипсин нейтрализовали средой для культивирования клеток и клетки центрифугировали при 150 × g в течение 5 минут перед удалением супернатанта и ресуспендированием осадка клеток в среде для количественного определения (DMEM с добавлением 2% фетальной бычьей сыворотки и 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина). Клетки высевали в 96-луночные белые планшеты с прозрачным дном для культивирования клеток с плотностью 1,0×10⁴ клеток/лунку в 50 мкл. Для анализа среды/фоновой контрольной колонки добавляли только среду для количественного определения. Планшеты с клетками помещали во влажную камеру и инкубировали в течение ночи при 37°C/5% CO₂. После инкубации в течение ночи клетки проверяли на конфлюэнтность и нормальный вид.

Тестируемые соединения были получены при конечной концентрации 10 мкМ при максимальной концентрации ДМСО 1% (конечная концентрация в анализе максимально 0,1% ДМСО) и добавлены в планшеты для клеток в объемах 10 мкл. Для лунок с клеточным контролем и вирусным контролем добавляли только растворитель исследуемого образца. В качестве контроля положительного ингибирования добавляли 7-деаза-2'-C-метиладенозин в концентрации 100 мкМ в 3 лунки. Вирус (штамм DENV-2 16681) или среду для количественного определения для испытаний на цитотоксичность и среду/контрольные клетки добавляли в лунки сразу после исследуемых образцов при MOI 0,5, 40 для 96-луночных планшетов соответственно. Суспензию вируса получали путем размораживания замороженных исходных стоков DENV-2 и разбавления до необходимой концентрации бляшкообразующих единиц в среде для количественного определения.

Планшеты с клетками дополнительно инкубировали во влажной камере в течение 5 дней после нанесения при 37°C/5% CO₂. После периода инкубации клетки наблюдали под микроскопом для проверки характерного цитопатического эффекта в лунках с контрольным вирусом и нормальными клетками в лунках с контрольными клетками. После доведения планшетов до комнатной температуры в каждую лунку 96-луночных клеточных планшетов добавляли 20 мкл Viral ToxGlo (Promega). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 5 минут перед измерением люминесценции на спектрофотометре (Envision, PerkinElmer).

Ингибирование DENV-2 рассчитывали, как процент ингибирования цитопатического эффекта относительно вирусного контроля, а цитотоксичность как процент выживаемости клеток относительно лунок контрольных клеток.

Таблица VI

Пример	% ингибирования DENV-2 Среднее (n = 3)
5	156
10	79
12	129
13	117
16	77
20	94
22	82
39	104
40	97
42	84
43	68
44	94
46	104
47	82
54	69
56	76
63	74
76	78
77	87

Заключение

На основании предыдущих результатов можно сделать вывод, что соединения формулы (I) являются подходящими химическими соединениями для лечения и/или предотвращения инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами, где РНК-содержащие вирусы относятся к группе IV, предпочтительно флавивирусных инфекций и более предпочтительно вирусной инфекции денге 2.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно новое соединение, как определено выше, или любую из его фармацевтически приемлемых солей, или по меньшей мере любое из соединений со (2) по (26) и с (28) по (79), как определено выше или по п. 3, более предпочтительно соединений со 2 по 8, 10, с 12 по 14, 16, 17, с 20 по 23, 28, 29, 31, 32 и с 38 по 57, 63, 76 и 77, или любую из их фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или более соединений по настоящему изобретению в любой описанной в данном документе форме.

Дополнительно настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения формулы (I), как определено выше, или по меньшей мере любого из соединений с (1) по (79), как определено выше, более предпочтительно соединений со 2 по 8, 10, с 12 по 14, 16, 17, с 20 по 23, 28, 29, 31, 32 и с 38 по 57, 63, 76 и 77, или одной из их фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения у пациента РНК-вирусной инфекции, наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или группе V по классификации вирусов по Балтимору, и, например, инфекции чикунгунья, инфекции денге, инфекции гриппа или инфекции RSV.

Таким образом, настоящее изобретение относится к одному соединению формулы (I), как определено выше, и соединениям с (1) по (79), более предпочтительно соединениям с 1 по 8, 10, с 12 по 14, 16, 17, с 20 по 23, 28, 29, 31, 32 и с 38 по 57, 63, 76 и 77, или одной из их приемлемых солей в качестве агента для ингибирования, предотвращения или лечения РНК-вирусной инфекции, вызванной и наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, пренадлежащим к группе IV или V, и, например, инфекции чикунгунья, инфекции денге, инфекции гриппа или инфекции RSV.

Согласно конкретному варианту осуществления лечение является непрерывным или непостоянным.

"Непрерывное лечение" означает долгосрочное лечение, которое может осуществляться с различной частотой введения, например, один раз в день, каждые три дня, один раз в неделю, или один раз в две недели или один раз в месяц.

Согласно одному варианту осуществления соединение формулы (I) или любую из его фармацевтически приемлемых солей вводят в дозировке от 0,1 до 1000 мг, в частности от 0,1 до 10 мг, или, например, от 10 до 200 мг или, например, от 200 до 1000 мг.

Другой объект изобретения относится к терапевтическому способу лечения и/или предотвращения у пациента РНК-вирусной инфекции, наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, прнадлежащим к группе IV или V, еще более предпочтительно инфекции чикунгунья, инфекции денге, инфекции гриппа или инфекции RSV, и наиболее предпочтительно вирусной инфекции RSV, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или соединений с (1) по (79), как определено выше, или одной из их приемлемых солей.

В конкретном варианте осуществления изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически активного производного, или способ по настоящему изобретению, где соединение формулы (I) вводят в сочетании с дополнительным агентом, применимым для лечения указанной, более предпочтительно указанной РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V, и, например, инфекции чикунгунья, инфекции денге, инфекции гриппа или инфекции RSV, предпочтительно инфекции RSV.

Соединения можно вводить любым способом, таким как, например, внутримышечный, внутривенный, интраназальный или пероральный путь и т.д.

Соединения по настоящему изобретению можно в соответствующих случаях вводить в виде пролекарств, таких как сложные эфиры, соединений, к которым относится настоящее изобретение. "Пролекарство" означает соединение, которое превращается in vivo метаболическими средствами (например, путем гидролиза, восстановления или окисления) в соединение по настоящему изобретению. Например, сложноэфирное пролекарство соединения по настоящему изобретению может быть превращено гидролизом in vivo в исходную молекулу. Подходящими сложными эфирами соединений по настоящему изобретению являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Примеры пролекарств сложных эфиров описаны F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379. В настоящем документе ссылки на соединения по настоящему изобретению также включают любые формы пролекарств или метаболитов.

Композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать одну или более добавок, таких как разбавители, эксципиенты, стабилизаторы и консерванты. Такие добавки хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны в "Энциклопедии промышленной химии Ульмана, 6-е изд." (различные редакторы, 1989-1998, Марсель Деккер) и в "Фармацевтических лекарственных формах и системах доставки лекарств" (ANSEL и соавт., 1994, WILLIAMS & WILKINS).

Вышеупомянутые эксципиенты выбраны в зависимости от лекарственной формы и желаемого способа введения.

Согласно варианту осуществления, композиции по настоящему изобретению можно вводить любым способом, включая, но не ограничиваясь ими, перорально, парентерально, сублингвально, трансдермально, вагинально, ректально, чрескожно, местно, интраназально через ингаляцию, через буккальное или интраназальное введение или их комбинации. Парентеральное введение включает, без ограничения, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, интратекальное и внутрисуставное. Композиции по настоящему изобретению также можно вводить в форме имплантата, который обеспечивает медленное высвобождение композиций, а также медленное контролируемое внутривенное введение.

Например, соединение формулы (I) может присутствовать в любой фармацевтической форме, которая подходит для энтерального или парентерального введения, в сочетании с соответствующими эксципиентами, например, в форме простых таблеток или таблеток с покрытием, твердого желатина, капсул с мягкой оболочкой и других капсул, суппозиториев или питьевых жидкостей, таких как суспензии, сиропы или растворы или суспензии для инъекций, в дозах, которые позволяют ежедневное введение от 0,1 до 1000 мг активного вещества.

В конкретном варианте осуществления соединение формулы (I) по настоящему изобретению вводят перорально.

Пероральный путь введения в особенности предпочтителен для профилактики или лечения в аспекте настоящего изобретения.

Согласно другому варианту осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистерно, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, перорально или в виде назального спрея или тому подобное, в зависимости от серьезности инфекции, подлежащей лечению.

Композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. В контексте настоящего документа "парентеральный" включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные инъекции или способы инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций по настоящему изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть составлены в соответствии со способами, известными в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно применять, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Дополнительно, стерильные нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды.

Claims

1. Применение соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, где РНК-вирусная инфекция выбрана из вирусной инфекции RSV (Респираторно-синцитиальный вирус человека), вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге и вирусной инфекции гриппа,

(I),

где

m равно 0 или 1,

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно замещен атомом кислорода, и указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним из группы -CF₃, пиридильной группы или фенильной группы,

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу, или

- (iv) фенильную группу или нафтильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, атома галогена, (C₁-C₅)алкоксигруппы или группы -OH, и

R² представляет собой (C₁-C₁₀)алкильную группу или (C₃-C₆)циклоалкильную группу,

группа OR¹ находится в пара- или мета-положении фенила по отношению к -NH- группе.

2. Применение соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей по п. 1, где R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу, или

- (iv) фенильную группу или нафтильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, атома галогена, (C₁-C₅)алкоксигруппы или группы -OH, где группа OR¹ находится в пара- или мета-положении фенила по отношению к группе -NH-.

3. Применение соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей по п. 1 или 2, где

m равно 0 или 1, и R представляет собой метильную группу, и

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (C₁-C₆)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (C₁-C₆)алкильной группы необязательно замещен атомом кислорода, и указанная (C₁-C₆)алкильная группа необязательно замещена группой -CF₃, пиридильной группой или фенильной группой, или

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу,

- (iv) фенильную группу или нафтильную группу, где указанные группы необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, (C₁-C₄)алкоксигруппы, гидроксигруппы или атома галогена,

R² представляет собой (C₁-C₄)алкильную группу.

4. Применение соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-3, где R² представляет собой метильную группу, этильную группу, изобутильную группу, пропильную группу или циклопропильную группу, и предпочтительно R² представляет собой циклопропильную группу.

5. Применение соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-4, где указанное соединение выбрано из:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 19 20 21 22 23 24 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 61 63 64 65 66 67 68 71 72 73 74 75 76 78

6. Применение соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-5, где РНК-вирусная инфекция выбрана из вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции Чикунгунья и вирусной инфекции Денге, и более предпочтительно представляет собой вирусную инфекцию RSV.

7. Соединение формулы (I) или любая из его фармацевтически приемлемых солей (I),

где

m равно 0 или 1,

R¹ представляет собой

-(i) группу CF₃,

- (ii) (C₁-C₁₀)алкильную группу,

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу или

- (iv) фенильную группу, где указанная группа необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из атома галогена или (C₁-C₅)алкоксигруппы,

R представляет собой (C₁-C₁₀)алкильную группу,

R² представляет собой (C₃-C₆)циклоалкильную группу,

8. Соединение формулы (I) или любая из его фармацевтически приемлемых солей по п. 7, где

R¹ представляет собой:

- (i) группу CF₃,

- (ii) (С₁-С₁₀)алкильную группу или

- (iii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу.

9. Соединение формулы (I) или любая из его фармацевтически приемлемых солей (I),

где

m равно 0 или 1,

R²представляет собой (C₁-C₁₀)алкильную группу или (C₃-C₆)циклоалкильную группу,

R³ представляет собой атом хлора или атом водорода, и

R¹ представляет собой:

- (i) (С₁-С₁₀)алкильную группу, где один из атомов углерода указанной (С₁-С₁₀)алкильной группы необязательно замещен атомом кислорода, и указанная (С₁-С₁₀)алкильная группа необязательно замещена одним из группы -CF₃, пиридильной группы или фенильной группы, или

- (ii) (C₃-C₆)циклоалкильную группу,

где группа OR¹ находится в пара- или мета-положении фенила по отношению к -NH- группе.

10. Соединение формулы (I) или любая из его фармацевтически приемлемых солей (I),

где

m равно 0 или 1,

R представляет собой (C₁-C₄)алкильную группу, и

R¹представляет собой нафтильную группу или представляет собой фенильную группу, замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из атома галогена, (C₁-C₅)алкоксигруппы или группы -OH.

11. Соединение по любому из пп. 7-10, выбранное из следующих соединений:

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 19 20 21 22 23 24 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 61 63 64 65 66 67 68 71 72 73 74 75 76 78

а также из их фармацевтически приемлемых солей, таких как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, тозилат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

12. Соединение формулы (I) или любая из его фармацевтически приемлемых солей

(I),

где

m равно 0,

R² представляет собой атом водорода, и

R¹ представляет собой фенильную группу, замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкильной группы, атома галогена или (C₁-C₅)алкоксигруппы.

13. Соединение формулы (I) по п. 12, выбранное из:

228 29 31 32 34 35 36 37 77

или любая из его фармацевтически приемлемых солей.

14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 7-12 или любой из его фармацевтически приемлемых солей, или любого из соединений с (2) по (17), с (19) по (24), с (38) по (59), (61), с (63) по (68), с (71) по (76) и (78), как определено в п. 5, или любого из соединений с (28) по (29), (31), (32), с (34) по (37) и (77), как определено в п. 13, или любой из его фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, где РНК-вирусная инфекция выбрана из вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге и вирусной инфекции гриппа.

15. Применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по любому из пп. 7-12 или любой из его фармацевтически приемлемых солей, или любого из соединений с (2) по (17), с (19) по (24), с (38) по (59), (61), с (63) по (68), с (71) по (76) и (78), как определено в п. 5, или любого из соединений с (28) по (29), (31), (32), с (34) по (37) и (77), как определено в п. 13, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, где РНК-вирусная инфекция выбрана из вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге и вирусной инфекции гриппа.

16. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп. 7-13, включающий стадию сочетания соединения формулы (II)

(II)

с соединением формулы (III)

(III),

где R¹, R², R³, R и m являются такими, как определено в любом из пп. 7-13, в присутствии неорганического основания и дифосфина и в присутствии металлоорганического катализатора с получением соединения формулы (I).

17. Применение соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено в п. 1, для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, где РНК-вирусная инфекция выбрана из вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге и вирусной инфекции гриппа

(I),

где

m равно 0,

R² представляет собой атом водорода, и

18. Применение соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, как определено в п. 13, для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, где РНК-вирусная инфекция выбрана из вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге и вирусной инфекции гриппа.