RU2815493C2 - Арил-n-арильные производные для лечения рнк-вирусной инфекции - Google Patents
Арил-n-арильные производные для лечения рнк-вирусной инфекции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815493C2 RU2815493C2 RU2020142699A RU2020142699A RU2815493C2 RU 2815493 C2 RU2815493 C2 RU 2815493C2 RU 2020142699 A RU2020142699 A RU 2020142699A RU 2020142699 A RU2020142699 A RU 2020142699A RU 2815493 C2 RU2815493 C2 RU 2815493C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- ring
- virus
- Prior art date
Links
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 63
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 193
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims abstract description 62
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 45
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 36
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims abstract description 35
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 208000009341 RNA Virus Infections Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 22
- 201000009182 Chikungunya Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 18
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 66
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 27
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 208000004293 Chikungunya Fever Diseases 0.000 claims description 16
- 206010067256 Chikungunya virus infection Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 2-pyridinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 46
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 45
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 21
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 19
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 7
- 241000114864 ssRNA viruses Species 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 5
- ZJDHHUQOFOZSSD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(2-cyclopentylethyl)benzamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)NCCC2CCCC2)=C1 ZJDHHUQOFOZSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 5
- 241000711513 Mononegavirales Species 0.000 description 5
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical class NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GBYNWLIJDNPFRH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-pyridin-2-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 GBYNWLIJDNPFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVVXMFINZFSSKR-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-pyridin-2-ylbenzamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 TVVXMFINZFSSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- XWNBYESYWWAPNW-SDNWHVSQSA-N N-(2-cyclopentylethyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C1(CCCC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)=O XWNBYESYWWAPNW-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- PSWQBGNJVWDEOE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1CCCC1 PSWQBGNJVWDEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKLGHZAWOFTFNN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-cyclohexylpropoxy)anilino]-3-cyclopropyl-N-phenylbenzamide Chemical compound C1(CCCCC1)CCCOC=1C=C(C=CC=1)NC1=C(C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=C1)C1CC1 GKLGHZAWOFTFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 3
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 3
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 3
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 3
- JVLFWWWHRVBAMY-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyclohexylethyl)-3-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)anilino]benzamide Chemical compound C1(CCCCC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)C(NC1=NC=CC=C1)=O)=O JVLFWWWHRVBAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFBPMHFRJFPQCY-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyclopentylethyl)-3-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)anilino]benzamide Chemical compound C1(CCCC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)C(NC1=NC=CC=C1)=O)=O HFBPMHFRJFPQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPRXKEDMVHQJRC-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-(2-cyclopentylethylcarbamoyl)anilino]phenyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1(CCCC1)CCNC(=O)C=1C=C(C=CC=1)NC1=CC=C(C=C1)NC(C1=NC=CC=C1)=O FPRXKEDMVHQJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEBCSYQBYWZTLX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(3-cyclohexylpropoxy)benzene Chemical compound BrC1=CC(=CC=C1)OCCCC1CCCCC1 JEBCSYQBYWZTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBWIGCZMJZUUCB-QPJJXVBHSA-N 2-[(e)-2-(4-nitrophenyl)ethenyl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=N1 RBWIGCZMJZUUCB-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical group C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMAGGDPMMKRMDH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(2-cyclohexylethyl)benzamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)NCCC2CCCCC2)=C1 NMAGGDPMMKRMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAUWKJSESHOJJL-RMKNXTFCSA-N 4-[(e)-2-pyridin-2-ylethenyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=N1 NAUWKJSESHOJJL-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- ONWNWMUPHIYQIB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-cyclohexylpropoxy)anilino]-3-cyclopropylbenzoic acid Chemical compound C1(CCCCC1)CCCOC=1C=C(C=CC=1)NC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C1CC1 ONWNWMUPHIYQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007887 Alphavirus Infections Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000710815 Dengue virus 2 Species 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 2
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 2
- 241001661732 Isavirus Species 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- JBZSPPTWLZNDBH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-cyclopropylbenzoate Chemical compound NC1=C(C=C(C(=O)OC)C=C1)C1CC1 JBZSPPTWLZNDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- RALBTYIQUXBZBK-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=N1 RALBTYIQUXBZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIVYTYZCVWHWSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 WIVYTYZCVWHWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDDNBSETCLMRZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(pyridine-2-carbonylamino)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=N1 ABDDNBSETCLMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- AZOIOYOYQGGAJA-FMIVXFBMSA-N (4,4-dimethylpiperidin-1-yl)-[3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]phenyl]methanone Chemical compound CC1(CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(C=CC1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)C AZOIOYOYQGGAJA-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanamine Chemical compound NCCC1CCCCC1 HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFJPVSRVDPKAV-CMDGGOBGSA-N 3-[2-methyl-4-[(E)-2-pyridin-3-ylethenyl]anilino]-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)benzamide Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)\C=C\C=1C=NC=CC1)NC=1C=C(C(=O)NCCCN2CCOCC2)C=CC1 FTFJPVSRVDPKAV-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- XJGXQSHQKASNFJ-ZRDIBKRKSA-N 3-[3-methoxy-4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]-N-(3-methylbutyl)benzamide Chemical compound C(CC(C)C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC(=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)OC)=O XJGXQSHQKASNFJ-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- FOVLEJNEZOHHIP-CMDGGOBGSA-N 3-[3-methoxy-4-[(E)-2-pyridin-3-ylethenyl]anilino]-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)benzamide Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)NC2=CC=CC(=C2)C(=O)NCCCN3CCOCC3)/C=C/C4=CN=CC=C4 FOVLEJNEZOHHIP-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- KANIOKHPAWWJHT-FMIVXFBMSA-N 3-[4-(2-methylpropyl)triazol-1-yl]-N-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]phenyl]aniline Chemical compound CC(CC=1N=NN(C=1)C=1C=C(NC2=CC=C(C=C2)\C=C\C2=NC=CC=C2)C=CC=1)C KANIOKHPAWWJHT-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- KEGXPZBINLNMMQ-CMDGGOBGSA-N 3-[4-(2-methylpropyl)triazol-1-yl]-N-[4-[(E)-2-pyridin-3-ylethenyl]phenyl]aniline Chemical compound CC(CC=1N=NN(C=1)C=1C=C(NC2=CC=C(C=C2)\C=C\C=2C=NC=CC=2)C=CC=1)C KEGXPZBINLNMMQ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- MIFUGGGYTYABGR-SDNWHVSQSA-N 3-[4-(diethylaminomethyl)triazol-1-yl]-N-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]phenyl]aniline Chemical compound C(C)N(CC)CC=1N=NN(C1)C=1C=C(NC2=CC=C(C=C2)\C=C\C2=NC=CC=C2)C=CC1 MIFUGGGYTYABGR-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJKBMWWUCUTBI-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylcyclohexane Chemical compound BrCCCC1CCCCC1 SAJKBMWWUCUTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRGDZSCBYINZHT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-4-[2-(3-methylbutylcarbamoyl)anilino]-N-pyrimidin-2-ylbenzamide Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C(=O)NC2=NC=CC=N2)C=CC1NC1=C(C=CC=C1)C(NCCC(C)C)=O XRGDZSCBYINZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBPUPFSLMBMKV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-N-pyrimidin-2-yl-4-[2-(3,3,3-trifluoropropylcarbamoyl)anilino]benzamide Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C(=O)NC2=NC=CC=N2)C=CC=1NC1=C(C=CC=C1)C(NCCC(F)(F)F)=O MGBPUPFSLMBMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIARIWIFZGTGLR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(hydroxymethyl)triazol-1-yl]anilino]-N-pyridin-2-ylbenzamide Chemical compound OCC=1N=NN(C1)C=1C=C(C=CC1)NC1=CC=C(C(=O)NC2=NC=CC=C2)C=C1 QIARIWIFZGTGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVPIIHSBYPWFDF-FMIVXFBMSA-N 8-azaspiro[4.5]decan-8-yl-[3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]phenyl]methanone Chemical compound C1CCCC12CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC2)NC2=CC=C(C=C2)\C=C\C2=NC=CC=C2 VVPIIHSBYPWFDF-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 241000351313 Aquaparamyxovirus Species 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000035315 Avulavirus Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000710946 Barmah Forest virus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000776207 Bornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012388 BrettPhos 3rd generation precatalyst Substances 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000521069 Ferlavirus Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 206010054261 Flavivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000035314 Henipavirus Species 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000726041 Human respirovirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 description 1
- 241001559187 Human rubulavirus 2 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022005 Influenza viral infections Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000608292 Mayaro virus Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712045 Morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000456230 Mymonaviridae Species 0.000 description 1
- MVSQVLWLEJUIAS-JLHYYAGUSA-N N-(2,2-dimethylpropyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C(C(C)(C)C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)=O MVSQVLWLEJUIAS-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- DCWNZEOPRUNFPW-MDZDMXLPSA-N N-(2,2-dimethylpropyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-3-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound CC(CNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C=1C=NC=CC=1)=O)(C)C DCWNZEOPRUNFPW-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- LLUIFKYRQLHEIZ-JLHYYAGUSA-N N-(2-cyclobutylethyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C1(CCC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)=O LLUIFKYRQLHEIZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- NGRMIXCTKUWABH-WYMLVPIESA-N N-(2-cyclohexylethyl)-3-[3-fluoro-4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C1(CCCCC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC(=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)F)=O NGRMIXCTKUWABH-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- CKPLSGDYSIFKOF-NTCAYCPXSA-N N-(2-cyclohexylethyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C1(CCCCC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)=O CKPLSGDYSIFKOF-NTCAYCPXSA-N 0.000 description 1
- NJQKZFCJKHQVJD-VAWYXSNFSA-N N-(2-cyclohexylethyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-3-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C1(CCCCC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C=1C=NC=CC=1)=O NJQKZFCJKHQVJD-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- KUULSPNZZPYEFX-WYMLVPIESA-N N-(2-cyclopentylethyl)-3-[2-methyl-4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C1(CCCC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=C(C=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)C)=O KUULSPNZZPYEFX-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- OWHKXIRMRBNGKQ-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyclopentylethyl)-3-[4-(pyrimidin-4-ylcarbamoyl)anilino]benzamide Chemical compound C1(CCCC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)C(NC1=NC=NC=C1)=O)=O OWHKXIRMRBNGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTIBUIDFBOUAV-JLHYYAGUSA-N N-(2-cyclopentylethyl)-3-[4-[(E)-2-pyrazin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C1(CCCC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CN=C1)=O XRTIBUIDFBOUAV-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- QZMJLZSORIVCPZ-ZHACJKMWSA-N N-(2-cyclopentylethyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-3-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C1(CCCC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C=1C=NC=CC=1)=O QZMJLZSORIVCPZ-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- CDLDLSCVSGONDN-ZHACJKMWSA-N N-(2-cyclopentylethyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-3-ylethenyl]anilino]benzenesulfonamide Chemical compound C1(CCCC1)CCNS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C=1C=NC=CC=1 CDLDLSCVSGONDN-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- ALFPUTBZGOGVSV-SDNWHVSQSA-N N-(2-cyclopentylethyl)-6-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1(CCCC1)CCNC(C1=NC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)=O ALFPUTBZGOGVSV-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- WMHKQNKWRGHEOT-FMIVXFBMSA-N N-(2-cyclopropylethyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C1(CC1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)=O WMHKQNKWRGHEOT-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- QOWWWQQOVHDNED-ZRDIBKRKSA-N N-(3-methylbutyl)-3-[2-methyl-4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C(CC(C)C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC1=C(C=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)C)=O QOWWWQQOVHDNED-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- KIFYRFHAYVZKOB-UHFFFAOYSA-N N-(3-methylbutyl)-3-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)anilino]benzamide Chemical compound C(CC(C)C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)C(NC1=NC=CC=C1)=O)=O KIFYRFHAYVZKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWHHAKBGJOULE-UHFFFAOYSA-N N-(3-methylbutyl)-3-[4-(pyrimidin-2-ylcarbamoyl)anilino]benzamide Chemical compound C(CC(C)C)NC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)C(NC1=NC=CC=N1)=O)=O ZCWHHAKBGJOULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCDAJIXVCWEMB-DHZHZOJOSA-N N-(3-methylbutyl)-3-[4-[(E)-2-pyrazin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound CC(CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CN=C1)=O)C BPCDAJIXVCWEMB-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- VEWGKKJDCFXKLG-FMIVXFBMSA-N N-(3-methylbutyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzenesulfonamide Chemical compound C(CC(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1 VEWGKKJDCFXKLG-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- KOOKLWZYNGJESR-CMDGGOBGSA-N N-(3-methylbutyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-3-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound CC(CCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C=1C=NC=CC=1)=O)C KOOKLWZYNGJESR-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- PPOJTTXAKOBZRX-CMDGGOBGSA-N N-(3-methylbutyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-3-ylethenyl]anilino]benzenesulfonamide Chemical compound CC(CCNS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C=1C=NC=CC=1)C PPOJTTXAKOBZRX-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- LFQLQVBHMAUPMB-VMPITWQZSA-N N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-2-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1(CCOCC1)CCCNC(=O)C1=CC(=NC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1 LFQLQVBHMAUPMB-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- GGVRPHGKOGUIDK-UHFFFAOYSA-N N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-3-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)anilino]benzamide Chemical compound N1(CCOCC1)CCCNC(=O)C=1C=C(C=CC1)NC1=CC=C(C(=O)NC2=NC=CC=C2)C=C1 GGVRPHGKOGUIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVBGCWZPLCKQJ-DHZHZOJOSA-N N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound N1(CCOCC1)CCCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)=O CQVBGCWZPLCKQJ-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- GNWQPHHYAIHPEP-DHZHZOJOSA-N N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzenesulfonamide Chemical compound N1(CCOCC1)CCCNS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1 GNWQPHHYAIHPEP-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- PVBCBNZSWPJFDA-DHZHZOJOSA-N N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-6-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1(CCOCC1)CCCNC(=O)C1=NC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1 PVBCBNZSWPJFDA-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- HJIYNDZOZYQEFA-UHFFFAOYSA-N N-(3-piperidin-1-ylpropyl)-3-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)anilino]benzamide Chemical compound N1(CCCCC1)CCCNC(=O)C=1C=C(C=CC=1)NC1=CC=C(C(=O)NC2=NC=CC=C2)C=C1 HJIYNDZOZYQEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIOYEVPIKXPHX-SDNWHVSQSA-N N-(3-piperidin-1-ylpropyl)-3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound N1(CCCCC1)CCCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)=O XIIOYEVPIKXPHX-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- ARHDXQQSBXCKJD-RMKNXTFCSA-N N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-2-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]pyridine-4-carboxamide Chemical compound CN1CCN(CC1)CCCNC(=O)C1=CC(=NC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1 ARHDXQQSBXCKJD-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- XUUOSKUNNREZOS-UHFFFAOYSA-N N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-3-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)anilino]benzamide Chemical compound CN1CCN(CC1)CCCNC(=O)C=1C=C(C=CC=1)NC1=CC=C(C(=O)NC2=NC=CC=C2)C=C1 XUUOSKUNNREZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDSPUULOTXTHY-FMIVXFBMSA-N N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound CN1CCN(CC1)CCCNC(C1=CC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1)=O BTDSPUULOTXTHY-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- GXGOXGDOCHYWEQ-FMIVXFBMSA-N N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-6-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CN1CCN(CC1)CCCNC(=O)C1=NC(=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)\C=C\C1=NC=CC=C1 GXGOXGDOCHYWEQ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- COKSTOHYKVPNIT-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-(2,2-dimethylpropylcarbamoyl)anilino]phenyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C(C)(C)C)NC(=O)C=1C=C(C=CC=1)NC1=CC=C(C=C1)NC(C1=NC=CC=C1)=O COKSTOHYKVPNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCBAHCOARJCND-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-(3-methylbutylcarbamoyl)anilino]phenyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(CC(C)C)NC(=O)C=1C=C(C=CC=1)NC1=CC=C(C=C1)NC(C1=NC=CC=C1)=O BLCBAHCOARJCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUBKGMGLFTUZOX-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-(3-methylbutylsulfamoyl)anilino]phenyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(CC(C)C)NS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC=1)NC1=CC=C(C=C1)NC(C1=NC=CC=C1)=O OUBKGMGLFTUZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGJTYDDHQRTUCO-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-[4-(2-methylpropyl)triazol-1-yl]anilino]phenyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound N=1C(=CN(N=1)C1=CC=CC(NC2=CC=C(NC(=O)C3=NC=CC=C3)C=C2)=C1)CC(C)C ZGJTYDDHQRTUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 241000526636 Nipah henipavirus Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000439378 Nyamiviridae Species 0.000 description 1
- 241000710944 O'nyong-nyong virus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000711502 Paramyxovirinae Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 description 1
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 1
- 208000004692 Pneumovirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000982623 Quaranjavirus Species 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241001113283 Respirovirus Species 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000710942 Ross River virus Species 0.000 description 1
- 241000710801 Rubivirus Species 0.000 description 1
- 241001533467 Rubulavirus Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000489711 Sunviridae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001068 Thogoto virus Species 0.000 description 1
- 241000868137 Tonate virus Species 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 241000608278 Una virus Species 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- PKWMLKCVKVDBRY-JXMROGBWSA-N [3-[4-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]phenyl]-[4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound N1=C(C=CC=C1)/C=C/C1=CC=C(NC2=CC(=CC=C2)C(=O)N2CCC(CC2)C(F)(F)F)C=C1 PKWMLKCVKVDBRY-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AIUWAOALZYWQBX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(Br)=C1 AIUWAOALZYWQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 241000609532 mosquito-borne viruses Species 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPLUNPNABCAJSU-FMIVXFBMSA-N n-(3-methylbutyl)-3-[4-[(e)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound CC(C)CCNC(=O)C1=CC=CC(NC=2C=CC(\C=C\C=3N=CC=CC=3)=CC=2)=C1 XPLUNPNABCAJSU-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- IRKLMVUEKUQJNC-IZZDOVSWSA-N n-(3-methylbutyl)-4-[4-[(e)-2-pyridin-2-ylethenyl]anilino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1NC(C=C1)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=N1 IRKLMVUEKUQJNC-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012011 nucleophilic catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000018320 severe joint pain Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I) для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, выбранной из вирусной инфекции Чикунгунья, RSV (респираторно-синцитиальный вирус), Денге и гриппа, где кольцо и кольцо независимо означают фениленовую или пиридиленовую группу, X1 представляет собой этениленовую группу, группу -NH-CO-, группу -CO-NH-, Y1 представляет собой арильную группу, выбранную из пиридильной группы, пиразинильной группы или пиримидинильной группы, X2 представляет собой группу -O-, -CO-NH-, триазол или -SO2-NH-, n равен 0, 1, 2 или 3, m и m’независимо равны 0 или 1, Y2 представляет собой гидроксильную группу, морфолинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, необязательно замещенную (C1-C4)алкильной группой, или группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу, или, в качестве альтернативы, X2-Y2 представляет собой группу -C(=O)-NRcRd, где Rc и Rd образуют вместе с атомом азота насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, циклопентильной группой, образуя, таким образом, спироциклопентильное производное, или трифторметильной группой, R и R’ независимо представляют собой (C1-C4)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу, атом галогена, (C1-C5)алкоксигруппу, при условии, что когда X1 представляет собой группу -NH-CO-, Y1 может дополнительно представлять собой фенильную группу. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения и фармацевтической композиции на его основе. Технический результат - получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной вирусами Чикунгунья, RSV, Денге или гриппа. 8 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл., 8 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для предупреждения и/или лечения РНК-вирусной инфекции, и наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусами, принадлежащими к группе IV или V классификации по Балтимору.
Настоящее изобретение также относится к некоторым новым соединениям, в частности, применимым для предупреждения и/или лечения РНК-вирусной инфекции, и наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору.
Оно также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые соединения, и к способам химического синтеза для их получения.
Уровень техники
Вирусы являются одной из основных причин заболеваний во всем мире. Вирусы в общем случае определены как маленькие, неживые возбудители инфекции, которые реплицируются только в живых клетках, поскольку они не обладают механизмом полностью автономной репликации. Несмотря на разнообразие форм и размеров, они обычно состоят из вирусной частицы (известной как «вирион»), состоящей из белковой оболочки, которая содержит по меньшей мере одну молекулу нуклеиновой кислоты и, необязательно, в зависимости от типа вируса, один или более белков или нуклеопротеинов.
Поскольку вирусы не обладают механизмом полностью автономной репликации, они неизбежно должны полагаться на аппарат и метаболизм инфицированной клетки или хозяина для репликации и продуцирования множества их копий.
Даже несмотря на то, что их цикл репликации существенно варьирует среди разных видов, общепризнано, что жизненный цикл вирусов включает шесть основных стадий: прикрепление, проникновение, сбрасывание оболочки, репликация, сборка и высвобождение.
В зависимости от природы вирусов-мишеней были сконструированы терапевтические молекулы, которые могут вмешиваться в один или более из данных механизмов.
Среди них стадия репликации включает не только размножение вирусного генома, но также синтез вирусной матричной РНК, белка вируса и модуляцию механизма транскрипции или трансляции хозяина. Однако, также понятно, что тип генома (одноцепочечный, двухцепочечный, РНК, ДНК…) в значительной мере характеризует данную стадию репликации. Например, большинство ДНК-вирусов собираются в ядре, в то время как большинство РНК-вирусов развиваются исключительно в цитоплазме. Кроме того, появляется все больше данных о том, что вирусы с одноцепочечной РНК, такие как вирус гриппа, используют механизм сплайсинга и созревания РНК хозяина.
Соответственно, и принимая во внимание значение данного типа генома в стадии репликации, была разработана классификация вирусов по Балтимору. Данная классификация объединяет вирусы в семейства (или «группы»), в зависимости от их типа генома. Текущая классификация вирусов на 2018 год включает семь разных групп:
- Группа I: вирусы с двухцепочечной ДНК (дцДНК);
- Группа II: вирусы с одноцепочечной ДНК (оцДНК);
- Группа III: вирусы с двухцепочечной РНК (дцРНК);
- Группа IV: вирусы с положительно-полярной или смысловой цепью РНК ((+)оцРНК);
- Группа V: вирусы с отрицательно-полярной или антисмысловой цепью РНК ((-)оцРНК);
- Группа VI: одноцепочечные РНК-вирусы, реплицирующиеся через стадию ДНК (оцРНК-ОТ);
- Группа VII: двухцепочечные ДНК-вирусы, реплицирующиеся через стадию РНК (дцДНК-ОТ).
В соответствии с данной классификацией, вирусы, принадлежащие к группе VI, не являются, в строгом смысле, РНК-вирусами. По тем же причинам вирусы, принадлежащие к группе VII, не являются, в строгом смысле, ДНК-вирусами. Одним хорошо изученным примером семейства вирусов, принадлежащих к группе VI, является семейство Retroviridae (ретровирусы), которое включает ВИЧ (вирус иммунодефицита человека). Одним хорошо изученных примером семейства вирусов, принадлежащих к группе VII, является семейство Hepadnaviridae, которое включает вирус гепатита B (HBV).
В качестве представителя вирусов, принадлежащих к группе IV, можно привести пикорнавирусы (которое является семейством вирусов, включающим хорошо известные вирусы, такие как вирус гепатита A, энтеровирусы, риновирусы, полиовирусы и вирус ящура), вирус SARS, вирус гепатита C, вирус желтой лихорадки и вирус краснухи. Семейство Togaviridae также принадлежит к группе IV, и их известный род представляет собой альфавирус, включающий вирус Чикунгунья. Flaviridae также является семейством, принадлежащим к группе IV, охватывающим известный вирус, передаваемый комарами, а именно, вирус Денге.
В качестве представителя вирусов, принадлежащих к группе V, можно привести семейство вирусов Filoviridae, охватывающее вирус Эбола, семейство Paramyxoviridae, охватывающее респираторно-синцитиальный вирус (RSV), семейство Rhabdoviridae, семейство Orthomyxoviridae, охватывающее вирус гриппа A, вирус гриппа B и вирус гриппа C.
Группы в семействах вирусов, которым уделено особое внимание в рамках настоящего изобретения, представляют собой группы, охватывающие РНК-вирусы, особенно одноцепочечные РНК-вирусы и более конкретно РНК-вирусы, принадлежащие к группе IV и группе V классификации по Балтимору.
Существует мало способов лечения заболеваний, вызываемых РНК-вирусными инфекциями, в частности, вирусами с одноцепочечной РНК, и более конкретно РНК-вирусными инфекциями, вызываемыми вирусами, принадлежащими к группе IV и V классификации по Балтимору. Лечение направлено на облегчение симптомов. Таким образом, остается необходимость в идентификации новых противовирусных лекарственных средств для лечения РНК-вирусных инфекций, таких как инфекция РНК-вирусом группы IV и V, в частности, малых химических молекул.
Определения
В том виде, в котором он используется в настоящем документе, термин «пациент» относится или к животному, такому как животное, ценное с точки зрения разведения, содержания в качестве компаньона или сохранения вида, или предпочтительно взрослому человеку или ребенку, который поражен или может быть пораженным одним или более заболеваниями и состояниями, описанными в настоящем документе.
В частности, термин «пациент», в том виде, в котором он используется в настоящей заявке, относится к млекопитающему, такому как грызун, кошка, собака, примат или человек, предпочтительно указанный субъект представляет собой человека и также распространяется на птиц.
Идентификация данных пациентов, которые нуждаются в лечении описанных в настоящем документе заболеваний и состояний, находится в пределах компетентности и знаний специалиста в данной области. Ветеринар или лечащий врач, являющийся специалистом в данной области, может легко идентифицировать, посредством применения клинических исследований, медицинского осмотра, истории болезни/семейного анамнеза или биологических и диагностических тестов, тех пациентов, которые нуждаются в таком лечении.
В контексте изобретения термин «осуществление лечения» или «лечение», в том виде, в котором он используется в настоящем документе, означает обращение вспять, облегчение, подавление прогрессирования или предупреждение заболевания, являющегося результатом РНК-вирусной инфекции, и более конкретно, инфекции, вызванной РНК-вирусом из группы IV или V, или одного или более симптомов такого заболевания.
В том виде, в котором он используется в настоящем документе, термин «эффективное количество» относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое является эффективным в предупреждении, уменьшении, устранении, лечении или осуществлении контроля симптомов описанных в настоящем документе заболеваний и состояний, а именно, РНК-вирусной инфекции, и более конкретно инфекции, вызванной РНК-вирусом из группы IV или V. Подразумевается, что термин «осуществление контроля» относится ко всем процессам, где может иметь место замедление, прерывание, купирование или прекращение прогрессирования заболеваний и состояний, описанных в настоящем документе, но не обязательно указывает на полную ликвидацию всех симптомов заболевания и состояния, и подразумевает в том числе профилактическое лечение.
Термин «эффективное количество» включает «профилактически эффективное количество», а также «терапевтически эффективное количество».
Термин «предупреждение», в том виде, в котором он используется в настоящем документе, означает снижение риска начала или замедление возникновения данного явления, а именно, в настоящем изобретении, заболевания, возникающего в результате РНК-вирусной инфекции, и более конкретно инфекции, вызванной РНК-вирусом из группы IV или V.
В том виде, в котором он используется в настоящем документе, термин «предупреждение» также охватывает «уменьшение вероятности возникновения» или «уменьшение вероятности повторного возникновения».
Термин «профилактически эффективное количество» относится к концентрации соединения согласно настоящему изобретению, которая является эффективной в ингибировании, предупреждении, уменьшении вероятности заболевания, вызванного РНК-вирусами, и более конкретно РНК-вирусом из группы IV или V классификации по Балтимору, или предупреждении РНК-вирусной инфекции, и более конкретно инфекции, вызванной РНК-вирусом из группы IV или V, или предупреждении отсроченного начала заболевания, вызванного РНК-вирусом и более конкретно РНК-вирусом из группы IV или V, при введении до инфицирования, т. е. до, во время и/или немного позже периода воздействия РНК-вируса и, в частности, РНК-вируса из группы IV или V.
Аналогично, термин «терапевтически эффективное количество» относится к концентрации соединения, которая является эффективной в лечении РНК-вирусной инфекции, например, приводит к уменьшению РНК-вирусной инфекции, после исследования при введении после возникновения инфекции.
В том виде, в котором он используется в настоящем документе, термин «фармацевтически приемлемый» относится к таким соединениям, веществам, эксципиентам, композициям или лекарственным формам, которые, в пределах объема тщательной медицинской оценки, подходят для контакта с тканями человека и животного без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблематичных осложнений, в соответствии с разумным отношением «польза/риск».
В том виде, в котором он используется в настоящем документе, термин «вирусная инфекция или связанное с ней состояние» относится к инфекции или состоянию, связанным с вирусом, более конкретно, где указанный вирус имеет РНК-геном, и особенно с РНК-вирусом, принадлежим к группе IV или V в соответствии с классификацией по Балтимору. Вирусы могут быть дополнительно подразделены на различные семейства, порядки и роды.
Для справки, содержание «Классификации вирусов по Балтимору», о которой сообщается в настоящем документе, содержит дополнительные ссылки на таксономию вирусов, как изложено в базе данных Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV) 2017 года, опубликованной в электронном виде 12 марта 2018 года по адресу http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp. Данная таксономия полностью включена в настоящий документ.
В изобретении могут, в частности, рассматриваться альфавирусы, они относятся к РНК-вирусам группы IV и семейству Togaviridae, которые могут быть определены как вирусы с одноцепочечной смысловой РНК или (+)оцРНК-вирусы. Их порядок представляет собой «не назначенный» в соответствии с таксономией вирусов 2017 года. Семейство Togaviridae включает род Alphavirus и Rubivirus.
Примеры альфавирусов, которые рассматриваются в изобретении, включают: вирус леса Барма, вирус Чикунгунья, вирус Майяро, вирус О'Ньонг-Ньонг, вирус Росс-Ривер, вирус леса Семлики, вирус Уна, вирус восточного энцефалита лошадей, вирус Тонате, вирус венесуэльского энцефалита лошадей и вирус западного энцефалита лошадей.
Наиболее предпочтительно альфавирусная инфекция или состояние, связанное с альфавирусом, согласно изобретению представляет собой вирусную инфекцию Чикунгунья или состояние, связанное с вирусом Чикунгунья.
Более конкретно, вирус Чикунгунья (CHIKV) представляет собой РНК-вирус, который принадлежит к роду альфавирусов, который, в свою очередь, принадлежит к семейству Togaviridae, т. е. группе IV классификации по Балтимору. Чикунгунья представляет собой вирусное заболевание, передаваемое комарами, впервые описанное во время вспышки на юге Танзании в 1952 году. CHIKV представляет собой оболочечный вирус с одноцепочечной смысловой РНК, длиной приблизительно 12 т.п.н. (тысяч пар нуклеотидов). Геном CHIKV организован следующим образом: 5'-cap-nsPl-nsP2-nsP3-nsP4-(область соединения)-C-E3-E2-6k-El-poly(A)-3'c, где первые четыре белка (nsPl-4) представляют собой неструктурные белки, и структурными белками являются белки капсида (C) и оболочки (E). Отсутствует четко выраженное различие серотипов среди CHIKV, выделенных из Африки, Азии и островов Индийского океана. На основании филогенетических анализов, основанных на последовательностях гена El, можно подразделить CHIKV на три генотипа (линии): азиатский, восточно-/центрально-/южно-африканский (ECSA) и западноафриканский. Азиатский генотип отличался от ECSA и западноафриканского генотипов уровнями нуклеотидов на -5% и -15%, соответственно. Африканские генотипы (ECSA в сравнении с западноафриканским) расходились на -15%. Идентичности по аминокислотному составу у данных трех генотипов варьировали от 95,2 до 99,8%.
Вирус Чикунгунья может вызывать вспышки, связанные с тяжелым течением заболевания.
Чикунгунья представляет собой вирусное заболевание, передающееся человеку от инфицированных комаров. К крупным вспышкам Чикунгуньи имели отношение как Ae. aegypti, так и Ae. albopictus. В то время как среда обитания Ae. aegypti ограничивается тропиками и субтропиками, Ae. albopictus также встречается в областях с умеренным и даже умеренно-холодным климатом. За последние несколько десятилетий Ae. albopictus распространился за пределы Азии и обосновался в регионах Африки, Европы и стран Южной и Северной Америки.
После инфицирования вирусом Чикунгунья имеет место инкубационный период, длящийся в среднем 2-4 суток с последующим появлением симптомов заболевания. Среди таки симптомов можно привести лихорадку и сильную боль в суставах. Другие симптомы включают боль в мышцах, головную боль, тошноту боль в спине, слабость, мышечную боль и сыпь. Могут встречаться тяжелые клинические проявления инфекции Чикунгунья, например, геморрагическая лихорадка, конъюнктивиты, светобоязнь, гепатит, стоматит. Также сообщается о неврологических проявлениях, таких как энцефалит, фебрильные судороги, менингеальный синдром и острая энцефалопатия.
Боль в суставах часто является изнурительной и может различаться по продолжительности.
Близость мест выплода комаров к месту проживания человека является значительным фактором риска для Чикунгуньи.
Вирус Чикунгунья в основном распространен в Африке, Индии и Юго-Восточной Азии. За последние десятилетия комары-переносчики Чикунгуньи распространились в Европу и страны Южной и Северной Америки. В 2007 году впервые была зарегистрирована передача заболевания в виде локальной вспышки в северо-восточной Италии. С тех пор вспышки были зарегистрированы во Франции и Хорватии.
В изобретении также могут рассматриваться вирусы Денге, которые демонстрируют различные серотипы и относятся к РНК-вирусам группы IV и семейству Flaviviridae, которые можно определить как вирусы с одноцепочечной смысловой РНК или (+)оцРНК-вирусы. Более конкретно, вирус Денге представляет собой (+)оц-РНК-вирус, принадлежащий к группе IV классификации по Балтимору. Он является частью рода Flavivirus, который принадлежит к семейству Flaviviridae. Другие вирусы, принадлежащие к семейству Flaviviridae, представляют собой вирус гепатита C и вирус желтой лихорадки.
В изобретении также, в частности, рассматриваются вирусы порядка Mononegavirales. Порядок Mononegavirales включает вирусы, принадлежащие к группе V классификации по Балтимору. По состоянию на 2018 год данный порядок включает главным образом следующие семейства вирусов: Bornaviridae, Mymonaviridae, Filoviridae, Nyamiviridae, Paramyxoviridae, Pneumoviridae, Rhabdoviridae и Sunviridae.
Респираторно-синцитиальный вирус человека (HRSV) представляет собой синцитиальный вирус, который вызывает инфекции дыхательных путей. Он является основной причиной инфекций нижних дыхательных путей и посещений больниц в период младенчества и детства. В изобретении может, в частности, рассматриваться вирус HRSV, он относится к группе V РНК-вирусов. Более конкретно, вирус RSV представляет собой (-)оцРНК-вирус, принадлежащий к группе V классификации по Балтимору. Он является пневмовирусом, который является частью семейства Paramyxoviridae, которое принадлежит к порядку Mononegavirales. К другим вирусам порядка Mononegavirales, которые, в частности, рассматриваются в изобретении, относятся: вирус кори, вирус эпидемического паротита, вирус Нипах, вирус краснухи и вирус парагриппа человека (который включает HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 и HPIV-4). Следует отметить, подсемейство Paramyxovirinae было условно объединено с семейством Paramyxoviridae, исходя из таксономии порядка Mononegavirales, обновленной в 2016 году.
Роды вирусов в пределах семейства Paramyxoviridae, которые, в частности, рассматриваются в изобретении, включают: род Aquaparamyxovirus, Avulavirus, Ferlavirus, Henipavirus, Morbillivirus, Respirovirus и Rubulavirus.
В изобретении также, в частности, рассматриваются вирусы семейства Orthomyxoviridae. Согласно Таксономии вирусов 2017 г. семейство Orthomyxoviridae относится к «не назначенному» порядку. Роды вирусов в пределах семейства Orthomyxoviridae, которые, в частности, рассматриваются, включают: Alphainfluenzavirus, Betainfluenzavirus, Deltainfluenzavirus, Gammainfluenzavirus, Isavirus, Quaranjavirus и Thogotovirus.
В изобретении могут, в частности, рассматриваться вирус гриппа A, вирус гриппа B, вирус гриппа C, они относятся к РНК-вирусам группы V и семейству Orthomyxoviridae, которые могут быть определены как вирусы с одноцепочечной антисмысловой РНК или (-)оцРНК-вирусы. Изавирус и тоготовирус также принадлежат к порядку Orthomyxoviridae.
Подробное описание изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что арил-N-арильные соединения обладают активностью широкого спектра против РНК-вирусов и, в частности, одноцепочечных РНК-вирусов, принадлежащих к группе IV или V классификации по Балтимору. Группы IV и V включают соответственно (+)оцРНК-вирусы и (-)оцРНК-вирусы; которые также относятся к вирусам с одноцепочечной смысловой РНК и вирусам с одноцепочечной антисмысловой РНК.
Для справки, содержание «классификации по Балтимору» рассматривается в свете Классификации и номенклатуры вирусов, изложенной в 10-м отчете по таксономии вирусов от 2017 г.
В настоящем документе раскрыто соединение формулы (I)
где:
кольцо и кольцо независимо означают фениленовую или пиридиленовую группу,
где группа находится в мета- или пара-положении на кольце , в частности, в мета-положении, относительно группы -NH-,
X1 представляет собой алкениленовую группу, в частности, этениленовую группу, группу -NH-CO-, группу -CO-NH-, группу -CRaRbO-,
Y1 представляет собой арильную группу, выбранную из 2-пиридильной группы или пиримидинильной группы, причем один из атомов азота пиримидинильной группы находится в орто-положении относительно X1,
или, в качестве альтернативы, X1-Y1 представляет собой группу (A) формулы
X2 представляет собой группу -CO-NH-, группу -NH-CO-NH-, группу -OCH2-, группу -NH-CO- или группу -SO2-NH-,
n равен 0, 1, 2 или 3,
m и m'c независимо равны 0, 1 или 2,
Y2 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C8)циклоалкильную группу, причем указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, атомами галогена или (C1-C4)алкоксигруппами, и указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанном R1 и/или R2 атомом кислорода,
R и R'c независимо представляют собой атом галогена, (C1-C4)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу, (C1-C5)алкоксигруппу, группу -SO2-NRaRb, группу -SO3H, группу -OH, группу -O-SO2-ORc или группу -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
при условии, что когда X1 представляет собой группу -CRaRbO-, Y1 может дополнительно представлять собой 3-пиридильную, 4-пиридильную или фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы, цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, группы -SO2-NRaRb, группы -SO3H, группы -OH, группы -O-SO2-ORc или группы -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
или любая из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где
кольцо и кольцо независимо означают фениленовую или пиридиленовую группу,
X1 представляет собой алкениленовую группу, группу -NH-CO-, группу -CO-NH-,
Y1 представляет собой арильную группу, выбранную из пиридильной группы, пиразинильной группы или пиримидинильной группы,
X2 представляет собой
группу -O-,
группу -CO-NH-,
группу -NH-CO-NH-,
группу -OCH2-,
группу -NH-CO-,
двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, такое как триазол или оксадиазол,
или
группу -SO2-NH-,
n равен 0, 1, 2 или 3,
m и m'c независимо равен 0, 1 или 2,
Y2 представляет собой
атом водорода,
гидроксильную группу,
морфолинильную группу,
пиперидинильную группу, необязательно замещенную (C1-C4)алкильной группой,
пиперазинильную группу, необязательно замещенную (C1-C4)алкильной группой,
или
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C8)циклоалкильную группу, причем указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, атомами галогена или (C1-C4)алкоксигруппами, и указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанном R1 и/или R2 атомом кислорода,
или, в качестве альтернативы, X2-Y2 представляет собой группу -C(=O)-NRcRd, где Rc и Rd образуют вместе с атомом азота насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, циклопентильной группой, образуя, таким образом, спироциклопентильное производное, или трифторметильной группой,
R и R'c независимо представляют собой
(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу,
атом галогена,
(C1-C5)алкоксигруппу,
группу -SO2-NRaRb,
группу -SO3H,
группу -OH или
группу -O-SO2-ORc,
при условии, что когда X1 представляет собой группу -NH-CO-, Y1 может дополнительно представлять собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы, цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, группы -SO2-NRaRb, группы -SO3H, группы -OH, группы -O-SO2-ORc или группы -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
или любой из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору.
Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено выше, для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния, и даже более конкретно вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции Чикунгунья и вирусной инфекции Денге, или связанного с вирусом состояния.
Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia),
где
Y1, R, R'c, m, m'c, кольцо , X2, n и Y2 представляют собой такие, как определено выше,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, и в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
Кроме того, согласно данному третьему аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia) для применения, как определено выше,
где
кольцо представляет собой фениленовую группу или пиридиленовую группу,
Y1 представляет собой 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или пиразинильную группу,
n равен 1, 2 или 3, m равен 0,
R'c представляет собой атом галогена, (C1-C2)алкоксигруппу или (C1-C2)алкильную группу,
X2 представляет собой группу -CO-NH-, группу -SO2NH- или двухвалентную триазольную группу,
Y2 представляет собой
морфолинильную группу, пиперидинильную группу или пиперазинильную группу, необязательно замещенную (C1-C4)алкильной группой,
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу,
или, в качестве альтернативы, X2-Y2 представляет собой группу -C(=O)-NRcRd, где Rc и Rd образуют вместе с атомом азота насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, циклопентильной группой, образуя, таким образом, спироциклопентильное производное, или трифторметильной группой,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, согласно указанному третьему аспекту настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям формулы (Ia), как определено выше, где
кольцо представляет собой фениленовую группу или пиридиленовую группу,
Y1 представляет собой 2-пиридильную группу,
n равен 2, m равен 0, R'c представляет собой атом галогена, (C1-C2)алкоксигруппу или (C1-C2)алкильную группу,
Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу,
или любой из их фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib)
где
Y1, R, R'c, m, m'c, кольцо, X2, n и Y2 представляют собой такие, как определено выше,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
Кроме того, согласно данному четвертому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib) для применения, как определено выше, где:
кольцо представляет собой фениленовую группу,
Y1 представляет собой фенильную группу, 2-пиридильную группу или пиримидинильную группу, причем один из атомов азота пиримидинильной группы находится в орто-положении относительно группы -NH-CO-,
n равен 1, 2 или 3, m равен 0, m'c равен 0 или 1,
R'c представляет собой (C3-C6)циклоалкильную группу,
X2 представляет собой группу -CO-NH-, группу -O- или двухвалентный триазол,
Y2 представляет собой
гидроксильную группу,
морфолинильную группу, пиперидинильную группу или пиперазинильную группу, необязательно замещенную (C1-C4)алкильной группой,
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу, причем указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанном R1 и/или R2 атомом кислорода,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, согласно указанному четвертому аспекту настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям формулы (Ib), как определено выше,
где кольцо представляет собой фениленовую группу,
Y1 представляет собой 2-пиридильную группу или пиримидинильную группу, причем один из атомов азота пиримидинильной группы находится в орто-положении относительно группы -NH-CO-,
n равен 1 или 2, m и m'c равны 0,
X2 представляет собой группу -CO-NH-,
Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу, причем указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанном R1 и/или R2 атомом кислорода,
или любой из их фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (Id)
где
Y1, R, R'c, m, m'c, кольцо , X2, n и Y2 представляют собой такие, как определено выше,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
Кроме того, согласно данному пятому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (Id) для применения, как определено выше, где
кольцо представляет собой фениленовую группу,
Y1 представляет собой 2-пиридильную группу или 3-пиридильную группу,
X2 представляет собой группу -CO-NH-, группу -SO2-NH- или двухвалентный триазол,
m'c и m равны 0, n равен 1, 2 или 3,
Y2 представляет собой гидроксил или группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу,
или любой из его фармацевтических приемлемых солей.
Кроме того, согласно указанному пятому аспекту настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям формулы (Id), где кольцо представляет собой фениленовую группу,
группа находится в мета-положении на кольце относительно группы -NH-,
Y1 представляет собой 2-пиридильную группу,
m'c и m равны 0, n равен 2,
Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу,
или любой из их фармацевтических приемлемых солей
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
Упомянутые выше соединения (I), (Ia), (Ib) и (Id) являются особенно подходящими для лечения или предупреждения вирусной инфекции или связанного с ней состояния, в частности, РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, или связанного состояния, и наиболее предпочтительно вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
Упомянутые выше соединения даже более предпочтительно подходят для лечения или предупреждения вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния, наиболее предпочтительно вирусной инфекции RSV.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения будут описаны далее в настоящем документе, как например, применение новых соединений формулы (I), (Ia), (Ib) и (Id) в качестве лекарственного средства, фармацевтическая композиция и способ синтеза.
Согласно частному варианту осуществления в настоящем документе описано соединение формулы (I), как определено выше, где алкениленовая группа представляет собой (E)-алкениленовую группу,
m и m'c независимо равны 0 или 1,
Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу, причем указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, и указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанном R1 и/или R2 атомом кислорода,
R и R'c независимо представляют собой атом галогена, (C1-C2)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу или (C1-C2)алкоксигруппу,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
Согласно еще одному варианту осуществления в настоящем документе описано соединение формулы (I):
где:
кольцо и кольцо независимо означают фениленовую и пиридиленовую группу,
где группа находится в мета- или пара-положении на кольце относительно группы -NH-,
X1 представляет собой алкениленовую группу, группу -NH-CO-, группу -CO-NH-, группу -CRaRbO-,
Y1 представляет собой арильную группу, выбранную из 2-пиридильной группы или пиримидинильной группы, причем один из атомов азота пиримидинильной группы находится в орто-положении относительно X1,
или, в качестве альтернативы, X1-Y1 представляет собой группу (A) формулы:
X2 представляет собой группу -CO-NH-, группу -NH-CO-NH-, группу -OCH2-, группу -NH-CO- или группу -SO2-NH-,
n равен 0, 1, 2 или 3,
m и m'c независимо равны 0, 1 или 2,
Y2 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C8)циклоалкильную группу, причем указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, атомами галогена или (C1-C4)алкоксигруппами, и указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанном R1 и/или R2 атомом кислорода,
R и R'c независимо представляют собой атом галогена, (C1-C4)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу, (C1-C5)алкоксигруппу, группу -SO2-NRaRb, группу -SO3H, группу -OH, группу -O-SO2-ORc или группу -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
при условии, что когда X1 представляет собой группу -CRaRbO-, Y1 может дополнительно представлять собой 3-пиридильную, 4-пиридильную или фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы, цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, группы -SO2-NRaRb, группы -SO3H, группы -OH, группы -O-SO2-ORc или группы -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
и при условии, что, когда Y1-X1 представляет собой 2-пиридилэтениленовую группу, X2 представляет собой группу -CO-NH- и Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, и m'c отличается от 0,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору.
Кроме того, согласно частному варианту осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям, охватываемым формулой (I).
Указанные новые соединения, которые могут также находиться в форме приемлемых солей, выбраны из следующих соединений:
(1) соединение формулы (Ia), как определено выше для формулы (I),
где
Y1 представляет собой 2-пиридильную группу, 3-пиридильную или пиразинильную группу,
группа находится в мета-положении на кольце относительно группы -NH-,
X2, Y2, n, R, R'c, m и m'c представляют собой такие, как определено выше,
кольцо представляет собой фениленовую группу, и
при условии, что соединения 1 и 2, как определено ниже в настоящем документе, исключены,
(2) соединение формулы (Ib), как определено выше для формулы (I),
где
Y1 представляет собой фенильную группу, 2-пиридильную группу или пиримидинильную группу, причем один из атомов азота пиримидинильной группы находится в орто-положении относительно X1,
X2, Y2, n, R, R'c, кольцо , m и m'c представляют собой такие, как определено выше, и
(4) соединение формулы (Id), как определено выше для формулы (I),
где
Y1 представляет собой 2-пиридильную группу или 3-пиридильную группу, и
R, R'c, m, m'c, кольцо , X2, n и Y2 представляют собой такие, как определено выше.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (Ia), (Ib) и (Id), как определено непосредственно выше, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, и любому из соединений (3) - (18), (32) - (35), (91) - (122), как определено ниже в настоящем документе, или любой из их фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве лекарственного средства.
Любая комбинация определенных выше вариантов осуществления для R, R'c, m, m'c, кольца , кольца , X1, X2, n, Y1, Y2 друг с другом является частью настоящего изобретения.
Согласно частному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения, как определено выше, где
кольцо и кольцо оба представляют собой фениленовую группу.
Согласно частному варианту осуществления в настоящем документе описано соединение формулы (Ia), как определено выше,
где
алкениленовая группа представляет собой (E)-алкениленовую группу,
m и m'c независимо равны 0 или 1,
Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу, причем указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, и указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанном R1 и/или R2 атомом кислорода,
R и R'c независимо представляют собой атом галогена, (C1-C2)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу или (C1-C2)алкоксигруппу,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
Согласно частному варианту осуществления в настоящем документе описано соединение формулы (Ib), как определено выше,
где
m и m'c независимо равны 0 или 1,
Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу, причем указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, и указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанном R1 и/или R2 атомом кислорода,
R и R'c независимо представляют собой атом галогена, (C1-C2)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу или (C1-C2)алкоксигруппу,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
Согласно частному варианту осуществления в настоящем документе описано соединение формулы (Id), как определено выше,
где
m и m'c независимо равны 0 или 1,
Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу, причем указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, и указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанном R1 и/или R2 атомом кислорода,
R и R'c независимо представляют собой атом галогена, (C1-C2)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу или (C1-C2)алкоксигруппу,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или связанного с вирусом состояния.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения, как определено выше,
где
Y1 представляет собой
2-пиридинильную группу или 3-пиридинильную группу,
пиримидинильную группу или пиразинильную группу, где один из атомов азота находится в орто-положении относительно X1,
при условии, что когда X1 представляет собой группу -NH-CO-, Y1 может дополнительно представлять собой фенильную группу,
или любой из их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления предложены соединения формулы (I) для применения, как определено выше, где
X2 представляет собой
группу -O-,
группу -CO-NH-,
двухвалентный триазол
или
группу -SO2-NH-,
или любая из их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения, как определено выше, где
Y2 представляет собой
гидроксильную группу,
морфолинильную группу,
пиперидинильную группу, необязательно замещенную (C1-C4)алкильной группой,
пиперазинильную группу, необязательно замещенную (C1-C4)алкильной группой,
или
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C8)циклоалкильную группу,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения, как определено выше, где
R и R'c независимо представляют собой
(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу,
атом галогена или
(C1-C5)алкоксигруппу,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Любая комбинация определенных выше вариантов осуществления для R, R'c, m, m'c, кольца , кольца , X1, X2, n, Y1, Y2 друг с другом является частью настоящего изобретения.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения, как определено выше, где
кольцо и кольцо оба представляют фениленовую группу,
R” представляет собой атом водорода,
Y1 представляет собой 2-пиридинильную группу, при условии, что когда X1 представляет собой группу -NH-CO-, Y1 может дополнительно представлять собой фенильную группу,
X2 представляет собой группу -O-, группу -CO-NH-,
Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C8)циклоалкильную группу, и R3 представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, и
R и R'c представляет собой атом водорода или (C3-C6)циклоалкильную группу, такую как циклопропильная группа,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из:
- (1) (E)-N-изопентил-3-((4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамида
- (2) (E)-N-изопентил-4-((4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамида
- (3) (E)-N-изопентил-3-((3-метокси-4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамида
- (4) (E)-N-(2-циклогексилэтил)-3-((4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамида
- (5) (E)-N-неопентил-3-((4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамида
- (6) (E)-N-(2-циклопентилэтил)-3-((4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамида
- (7) (E)-N-изопентил-3-((4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензолсульфонамида
- (8) (E)-N-(2-циклопропилэтил)-3-((4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамида
- (9) (E)-N-(2-циклобутилэтил)-3-((4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамида
- (10) (E)-N-(2-циклопентилэтил)-6-((4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)пиколинамида
- (11) (E)-N-(2-циклогексилэтил)-3-((3-фтор-4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамида
- (12) (E)-N-(2-циклопентилэтил)-3-((2-метил-4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамида
- (13) (E)-N-изопентил-3-((2-метил-4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамида
- (14) N-изопентил-3-((4-(пиридин-2-илкарбамоил)фенил)амино)бензамида
- (15) N-(2-циклопентилэтил)-3-((4-(пиридин-2-илкарбамоил)фенил)амино)бензамида
- (16) N-(2-циклогексилэтил)-3-((4-(пиридин-2-илкарбамоил)фенил)амино)бензамида
- (17) N-(2-циклопентилэтил)-3-((4-(пиримидин-4-илкарбамоил)фенил)амино)бензамида
- (18) N-изопентил-3-((4-(пиримидин-2-илкарбамоил)фенил)амино)бензамида
- (32) N-(4-((3-(изопентилкарбамоил)фенил)амино)фенил)пиколинамида
- (33) N-(4-((3-(неопентилкарбамоил)фенил)амино)фенил)пиколинамида
- (34) N-(4-((3-(N-изопентилсульфамоил)фенил)амино)фенил)пиколинамида
- (35) N-(4-((3-((2-циклопентилэтил)карбамоил)фенил)амино)фенил)пиколинамида
- (91) 3-({3-метокси-4-[(E)-2-(пиридин-3-ил)этенил]фенил}амино)-N-[3-(морфолин-4-ил)пропил]бензамида
- (92) 3-({2-метил-4-[(E)-2-(пиридин-3-ил)этенил]фенил}амино)-N-[3-(морфолин-4-ил)пропил]бензамида
- (93) N-(2-циклопентилэтил)-3-({4-[(E)-2-(пиридин-3-ил)этенил]фенил}амино)бензол-1-сульфонамида
- (94) 4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]-N-{3-[4-(трифторметил)пиперидин-1-карбонил]фенил}анилина
- (95) N-(3-метилбутил)-3-({4-[(E)-2-(пиразин-2-ил)этенил]фенил}амино)бензамида
- (96) N-(2-циклопентилэтил)-3-({4-[(E)-2-(пиразин-2-ил)этенил]фенил}амино)бензамида
- (97) N-[3-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)фенил]-4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]анилина
- (98) N-(3-{8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил}фенил)-4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]анилина
- (99) 3-[4-(2-метилпропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]-N-{4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]фенил}анилина
- (100) 3-[4-(2-метилпропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]-N-{4-[(E)-2-(пиридин-3-ил)этенил]фенил}анилина
- (101) N-(3-метилбутил)-3-({4-[(E)-2-(пиридин-3-ил)этенил]фенил}амино)бензамида
- (102) N-(3-метилбутил)-3-({4-[(E)-2-(пиридин-3-ил)этенил]фенил}амино)бензол-1-сульфонамида
- (103) N-(2-циклопентилэтил)-3-({4-[(E)-2-(пиридин-3-ил)этенил]фенил}амино)бензамида
- (104) N-(2,2-диметилпропил)-3-({4-[(E)-2-(пиридин-3-ил)этенил]фенил}амино)бензамида
- (105) N-(2-циклогексилэтил)-3-({4-[(E)-2-(пиридин-3-ил)этенил]фенил}амино)бензамида
- (106) N-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3-({4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]фенил}амино)бензол-1-сульфонамида
- (107) N-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-2-({4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]фенил}амино)пиридин-4-карбоксамида
- (108) N-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-6-({4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]фенил}амино)пиридин-2-карбоксамида
- (109) N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-2-({4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]фенил}амино)пиридин-4-карбоксамида
- (110) N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-6-({4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]фенил}амино)пиридин-2-карбоксамида
- (111) N-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3-({4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]фенил}амино)бензамида
- (112) N-[3-(пиперидин-1-ил)пропил]-3-({4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]фенил}амино)бензамида
- (113) N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-3-({4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]фенил}амино)бензамида
- (114) 3-{4-[(диэтиламино)метил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}-N-{4-[(E)-2-(пиридин-2-ил)этенил]фенил}анилина
- (115) 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропил-N-фенилбензамида
- (116) 3-циклопропил-4-({2-[(3-метилбутил)карбамоил]фенил}амино)-N-(пиримидин-2-ил)бензамида
- (117) 3-циклопропил-N-(пиримидин-2-ил)-4-({2-[(3,3,3-трифторпропил)карбамоил]фенил}амино)бензамида
- (118) 4-[(3-{[3-(морфолин-4-ил)пропил]карбамоил}фенил)амино]-N-(пиридин-2-ил)бензамида
- (119) 4-[(3-{[3-(пиперидин-1-ил)пропил]карбамоил}фенил)амино]-N-(пиридин-2-ил)бензамида
- (120) 4-[(3-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]карбамоил}фенил)амино]-N-(пиридин-2-ил)бензамида
- (121) 4-({3-[4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}амино)-N-(пиридин-2-ил)бензамида
- (122) N-[4-({3-[4-(2-метилпропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}амино)фенил]пиридин-2-карбоксамида
и их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение распространяется на соединения (3) - (18), (32) - (35), (91) - (122) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, тозилат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.
Согласно еще одному аспекту предмет настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (Ia), (Ib) и (Id), как определено выше, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, и любому из соединений (1) - (18), (32) - (35) и (91) - (122) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, для применения в качестве средства для предупреждения, ингибирования или лечения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору.
Соединения формулы (I), как определено выше, для которых
кольцо и кольцо оба представляют собой фениленовую группу,
Y1 представляет собой 2-пиридинильную группу, при условии, что когда X1 представляет собой группу -NH-CO-, Y1 может дополнительно представлять собой фенильную группу,
X2 представляет собой группу -O-, группу -CO-NH-,
Y2 представляет собой
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C8)циклоалкильную группу, и R3 представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, или
морфолинильную группу, и
R и R'c независимо представляют собой атом водорода, (C1-C4)алкильную группу, такую как метильная группа, или (C3-C6)циклоалкильную группу, такую как циклопропильная группа,
или любая из их фармацевтически приемлемых солей, могут особенно подходить для применения в качестве средства для предупреждения, ингибирования или лечения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежим к группе IV или V классификации по Балтимору.
Соединения (12), (13), (15) и (35) или любая из их фармацевтически приемлемых солей могут быть особенно подходящими для предупреждения, ингибирования или лечения инфекции Денге.
Соединения (12), (13), (16) и (115) или любая из их фармацевтически приемлемых солей могут быть особенно подходящими для предупреждения, ингибирования или лечения инфекции RSV.
Соединения (1), (2), (4), (6), (9), (12), (13), (14), (15), (16), (32), (35) или любая из их фармацевтически приемлемых солей могут быть особенно подходящими для предупреждения, ингибирования или лечения инфекции Чикунгунья.
Соединения согласно изобретению могут существовать в форме свободных оснований или солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот.
Выражение «его фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые образованы из солей присоединения кислоты, образованных с неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, ортофосфорной кислотой, азотной кислотой и т. п.), а также солей, образованных с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота.
Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I) включают гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, тозилат, трифлат, малеат, формиат, ацетат и фумарат.
Соединения формулы (I), (Ia), (Ib) и (Id) и любые из соединений (1) - (18), (32) - (35) и (91) - (122) или любая из их фармацевтически приемлемых солей могут образовывать сольваты или гидраты, и изобретение включает все такие сольваты и гидраты.
Термины «гидраты» и «сольваты» просто означают, что соединения (I), (Ia), (Ib) и (Id) согласно изобретению могут находиться в форме гидрата или сольвата, т. е., быть объединены или ассоциированы с одной или более молекулами воды или растворителя. Это лишь химическая характеристика таких соединений, которую можно применять в отношении всех органических соединений данного типа.
В контексте настоящего изобретения термин:
- «галоген» подразумевает хлор, фтор, бром или иод и, в частности, обозначает хлор, фтор или бром,
- «(C1-Cx)алкил», в том виде, в котором он используется в настоящем документе, соответственно относится к C1-Cx нормальному, вторичному или третичному насыщенному углеводороду, например, (C1-C6)алкилу. Примеры представляют собой метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, бутил, пентил, но не ограничиваются ими,
- «алкенилен» означает двухвалентную (C1-Cx)алкильную группу, содержащую двойную связь, и более конкретно этениленовую группу, также известную как винилен или 1,2-этендиил,
- «(C3-C6)циклоалкил», в том виде, в котором он используется в настоящем документе, относится к циклическому насыщенному углеводороду. Примеры представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, но не ограничиваются ими,
- «(C3-C6)циклоалкенил», в том виде, в котором он используется в настоящем документе, относится к циклическому неароматическому углеводороду, содержащему по меньшей мере одну ненасыщенную связь. Примеры представляют собой циклопентенил и циклогексенил, но не ограничиваются ими,
- «(C1-Cx)алкокси», в том виде, в котором он используется в настоящем документе, относится к O-(C1-Cx)алкильному фрагменту, где алкил представляет собой такой, как определено выше, например, (C1-C6)алкокси. Примеры представляют собой метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси, бутокси, пентокси, но не ограничиваются ими.
- «арил», в том виде, в котором он используется в настоящем документе, относится к моноциклической ароматической группе, содержащей 6 атомов углерода и содержащей от 0 до 2 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера и, в частности, азот. В качестве примеров арильных групп можно упомянуть следующие: фенил, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин и т. п., не ограничиваясь перечисленным. В рамках настоящего изобретения арил предпочтительно представляет собой фенил, пиридазин, пиразин, пиридин, такой как 2-пиридин или 3-пиридин, и пиримидин. Арил еще более предпочтительно представляет собой фенил и пиридин, такой как 2-пиридин или 3-пиридин.
- выражение «двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома», в том виде, в котором оно используется в настоящем документе, означает двухвалентное кольцо, состоящее из ароматического кольца, содержащего 5 цепей и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода. В одном варианте осуществления оно содержит по меньшей мере 1 гетероатом и предпочтительно по меньшей мере один атом азота. В еще одном варианте осуществления оно содержит по меньшей мере 2 гетероатома, например, по меньшей мере с одним атомом азота. Согласно еще одному варианту осуществления оно содержит 2, 3 или 4 атома азота, предпочтительно 3 атома азота. Согласно еще одному варианту осуществления оно содержит один атом азота и один атом кислорода или два атома азота и один атом кислорода. Примеры представляют собой двухвалентный триазол, такой как 1,2,3- или 1,2,4-триазолы, оксадиазолы, такие как 1,2,4-оксадиазол или 1,2,3-оксадиазол, и двухвалентные диазолы, такие как двухвалентный диазол и двухвалентный имидазол, но не ограничиваются ими. Согласно предпочтительному варианту осуществления такое двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 2 или 3 гетероатома, представляет собой двухвалентный триазол.
Соединения формулы (I), (Ia), (Ib) и (Id) могут содержать один или более ассиметрических атомов углерода. Они могут, таким образом, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Данные энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены традиционными способами органического синтеза, применяемыми на практике специалистами в данной области. Общие последовательности реакций, изложенные ниже, представляют собой общий способ, применимый для получения соединений согласно настоящему изобретению, и не предназначены для ограничения объема или области применения.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены в соответствии с нижеследующей схемой 1.
Схема 1
Синтез основан на реакции сочетания, начинающейся с галогенароматического соединения формулы (III), где R, R'c, m, m'c, кольцо , кольцо , X1, X2, n, Y1, Y2 представляют собой такие, как определено выше, и X представляет собой атом хлора, атом иода или атом брома.
Согласно одному варианту осуществления предпочтительно может быть использован способ (A1), когда группа находится в мета- или пара-положении на кольце относительно группы -NH-.
Согласно способу (A1) соединение формулы (III) может быть помещено в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем может быть добавлено соединение формулы (II), например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 относительно соединения формулы (III), в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K2CO3, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 5 опять же относительно соединения формулы (III), в присутствии дифосфина, такого как Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) или X-Phos (2-дициклогексилфосфино-2'c,4'c,6'c-триизопропилбифенил), в частности, в количестве, находящемся в интервале от 2 мол.% до 15 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III), и в присутствии металлорганического катализатора, такого как Pd(OAc)2 или Pd2dba3, в количестве, находящемся в интервале от 2 мол.% до 25 мол.% относительно общего количества соединения формулы (III). Затем реакционная смесь может быть нагрета при температуре, находящейся в интервале от 80 до 130°C, например, при 90°C, и перемешиваться в течение от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов, в атмосфере инертного газа и, например, аргона. Реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении, и осадок может быть разведен органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическая фаза может быть промыта водой, подвергнута декантации, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и затем концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (I).
Согласно одному варианту осуществления предпочтительно может быть использован способ (A2), когда группа находится в орто-положении на кольце относительно группы -NH-.
Согласно способу (A2) соединение формулы (II) может быть помещено в полярный апротонный растворитель, такой как диметилсульфоксид. Затем может быть добавлено соединение формулы (III), например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 относительно соединения формулы (II) в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K2CO3, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 5 опять же относительно соединения формулы (II), в присутствии лиганда, такого как L-пролин, в частности, в количестве, находящемся в интервале от 2 мол.% до 25 мол.% относительно общего количества соединения формулы (II), и в присутствии металлорганического катализатора, такого как CuI, в количестве, находящемся в интервале от 2 мол.% до 25 мол.% относительно общего количества соединения формулы (II). Затем реакционная смесь может быть нагрета при температуре, находящейся в интервале от 80 до 130°C, например, при 90°C, и перемешиваться в течение от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов, в атмосфере инертного газа и, например, аргона. Реакционная смесь может быть разведена органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическая фаза может быть промыта водой, подвергнута декантации, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и затем концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (I).
Исходные соединения формулы (II), (III) доступны или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области.
Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к способу синтеза для производства новых соединений формулы (I), (I), (Ia), (Ib) и (Id), как определено выше, более конкретно новых соединений формулы (Ia), (Ib) или (Id), включающему по меньшей мере стадию сочетания соединения формулы (II)
где X1, Y1, R, R'c, m, m'c, кольцо , кольцо , X2, Y2 представляют собой такие, как определено выше, и X представляет собой атом хлора, атом иода или атом брома, в присутствии неорганического основания и лиганда и в присутствии металлорганического катализатора, с получением новых соединений формулы (I), (I), (Ia), (Ib) или (Id), более конкретно новых соединений формулы (Ia), (Ib) или (Id).
Более конкретно, соединения формулы (IIa), при использовании для получения соединений формулы (Ia), могут быть получены в соответствии с нижеследующей схемой 2.
Промежуточные соединения формул (IIa) и (IVa) применимы для получения соединений формулы (Ia) согласно изобретению.
Согласно способу (B) производное бромнитробензола может быть помещено в полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид. Затем может быть добавлен виниларил, причем арил имеет такое же значение, как определено выше, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 относительно производного бромнитробензола, в присутствии неорганического основания, такого как ацетат натрия или ацетат калия, в частности, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 3 опять же относительно соединения формулы (III), в присутствии фосфина, такого как трифенилфисфин, например, в количестве, находящемся в интервале от 5 мол.% до 15 мол.% относительно количества производного бромнитробензола, и в присутствии металлорганического катализатора, такого как Pd(OAc)2 или Pd2dba3, в количестве, находящемся в интервале от 2 мол.% до 10 мол.% относительно количества производного бромнитробензола. Затем реакционная смесь может быть нагрета при температуре, находящейся в интервале от 80 до 140°C, например, при 135°C, и перемешиваться в течение от 15 до 30 часов, например, 24 часов, в атмосфере инертного газа, например, аргона. Реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении, и осадок может быть разведен органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическая фаза может быть промыта водой, подвергнута декантации, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и затем концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (IVa).
Согласно способу (C) соединение формулы (IVa) и дигидрат хлорида олова (II) в соотношении, находящемся в интервале от 3 до 8 эквивалентов, могут быть помещены в протонный растворитель, такой как этанол. Затем реакционная смесь может быть нагрета при температуре, находящейся в интервале от 40 до 80°C, например, при 60°C, и перемешиваться в течение от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов. Смесь может быть вылита в 1 н. раствор водный NaOH и экстрагирована органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическая фаза затем может быть промыта водой и насыщенным водным солевым раствором, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и затем концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (IIa).
Более конкретно, промежуточные соединения формулы (IIb) (в которых по меньшей мере один из W1 или W2 представляет собой CH), при использовании для получения соединений формулы (Ib), могут быть получены в соответствии с нижеследующей схемой 3.
Промежуточные соединения формул (IIb) и (IVb) применимы для получения соединений формулы (Ib) согласно изобретению.
Согласно способу (D1) аминопиридин (W1 и W2 представляют собой CH), добавляемый, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 относительно производного нитробензоилхлорида, может быть помещен в водный раствор неорганического основания, такого как гидроксид натрия, например, в молярной концентрации, находящейся в интервале от 2 M до 5 M. К раствору может быть добавлен полярный апротонный растворитель, такой как дихлорметан, реакционная смесь может быть охлаждена до 0°C посредством ледяной бани, и может быть по каплям добавлен раствор производного нитробензоилхлорида в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан. Затем реакционная смесь может перемешиваться при комнатной температуре в течение от 15 до 24 часов, например, 18 часов, в атмосфере инертного газа, например, аргона. Полученный осадок может быть отфильтрован, промыт водой и дихлорметаном и высушен под вакуумом в течение ночи с получением соединения формулы (IVb).
Согласно способу (D2) аминопиримидин (W1 или W2 представляет собой N, а другой W1 или W2 представляет собой CH) может быть помещен в полярный апротонный растворитель, такой как дихлорметан. Затем может быть добавлено производное нитробензоилхлорида, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 относительно аминопиримидина в присутствии органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 2 опять же относительно аминопиримидина, в присутствии нуклеофильного катализатора, такого как диметиламинопиридин, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 0,1 до 1 опять же относительно аминопиримидина. Реакционная смесь затем может перемешиваться при комнатной температуре в течение от 5 до 20 часов, например, 18 часов, в атмосфере инертного газа и, например, аргона. Органическая фаза может быть промыта водой, и полученный осадок может быть отфильтрован, промыт водой и дихлорметаном и высушен под вакуумом в течение ночи с получением соединения формулы (IVb).
Согласно способу (C) соединение формулы (IVb) и дигидрат хлорида олова (II) в соотношении, находящемся в интервале от 3 до 8 эквивалентов, могут быть помещены в протонный растворитель, такой как этанол. Затем реакционная смесь может быть нагрета при температуре, находящейся в интервале от 40 до 80°C, например, при 60°C, и перемешиваться в течение от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов. Смесь может быть вылита в 1 н. водный раствор NaOH и экстрагирована органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическая фаза затем может быть промыта водой и насыщенным водным солевым раствором, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (IIb).
В случае, когда X1 представляет собой группу -NH-CO-, можно следовать другому пути для получения соединений формулы (Ib), и он изображен ниже на схеме X.
Синтез начинается с реакции сочетания галогенароматического соединения формулы (IIIb) с производным анилина (Vb), где R, R'c, m, m'c, X1, X2, n, Y1, Y2 представляют собой такие, как определено выше, и X представляет собой атом хлора, атом иода или атом брома, в соответствии со способом (A1) или (A2).
Согласно способу (K) соединение формулы (VIb) может быть помещено в протонный растворитель, такой как метанол, и может быть добавлен водный раствор 2 M NaOH в соотношении, находящемся в интервале от 3 до 10 эквивалентов. Реакционная смесь затем может быть нагрета при температуре, находящейся в интервале от 50 до 90°C, например, при 80°C, и перемешиваться в течение от 1 до 24 часов, например, в течение 3 часов. Смесь может быть концентрирована при пониженном давлении и, после добавления водного раствора 2 M HCl, экстрагирована органическим растворителем, таким как дихлорметан. Объединенные органические фазы затем могут быть высушены над сульфатом магния, отфильтрованы и концентрированы при пониженном давлении с получением соединения формулы (VIIb).
Согласно способу (L) соединение формулы (VIIb) и производное амина Y1-NH2, в соотношении, находящемся в интервале от 1,0 до 3 эквивалентов, например, 1,2 эквивалента, могут быть помещены в безводный полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид. Затем может быть добавлен агент реакции сочетания, такой как HATU, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 2 относительно соединения (VIIb), в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 2 до 5 опять же относительно соединения (VIIb). Реакционную смесь затем можно перемешивать при комнатной температуре в течение от 5 до 20 часов, например, 16 часов. Реакция может быть остановлена при добавлении водного раствора 1 M соляной кислоты, и смесь может быть экстрагирована органическим растворителем, таким как этилацетат. Объединенные органические фазы затем могут быть высушены над сульфатом магния, отфильтрованы и концентрированы при пониженном давлении с получением соединения формулы (Ib).
Более конкретно, соединения формулы (IId), при использовании для получения соединений формулы (Id), могут быть получены в соответствии с нижеследующей схемой 5.
Промежуточные соединения формул (IId), (IVd) и (Vd) применимы для получения соединений формулы (Id) согласно изобретению.
Согласно способу (F) производное 1,4-бензолдиамина может быть помещено в смесь полярных растворителей, таких как N,N-диметилформамид и тетрагидрофуран, например, в соотношении, находящемся в интервале от 1/4 до 1/2. Затем по каплям может быть добавлен Boc2O (ди-трет-бутилдикарбонат), например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 0,25 до 0,75 относительно производного 1,4-бензолдиамина, в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K2CO3, водного раствора с концентрацией, находящейся в интервале от 2 M до 3 M, и, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 0,5 до 1 опять же относительно 1,4-бензолдиамина. Затем реакционную смесь можно перемешивать при комнатной температуре в течение от 10 до 70 часов, например, в течение 64 часов, в атмосфере инертного газа и, например, аргона. Реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении, и остаток может быть разведен органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическая фаза может быть промыта водой, подвергнута декантации, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (IVd).
Согласно способу (G) аминопроизводное (IVd) может быть помещено в полярный апротонный растворитель, такой как дихлорметан. Затем может быть добавлено производное карбоновой кислоты, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 1,5 относительно аминопроизводного (IVd), в присутствии агента реакции сочетания, такого как EDCI.HCl (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид), например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 3, в присутствии органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 5 опять же относительно аминопроизводного (IVd), и в присутствии HOBt (1-гидроксибензотриазолгидрат), например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 1 до 3 опять же относительно аминопроизводного (IVd). Затем реакционную смесь можно перемешивать при комнатной температуре в течение от 5 до 30 часов, например, 24 часов, в атмосфере инертного газа и, например, аргона. Органическая фаза может быть промыта водой, подвергнута декантации, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (Vd).
Согласно способу (H) соединение формулы (Vd) может быть помещено в полярный апротонный растворитель, такой как дихлорметан. Затем может быть добавлена трифторуксусная кислота, например, в молярном соотношении, находящемся в интервале от 10 до 30 относительно аминопроизводного (IVd). Затем реакционная смесь может перемешиваться при комнатной температуре в течение от 1 до 7 часов, и затем может быть охлаждена до 0°C посредством ледяной бани. Могут быть добавлены вода и неорганическое основание, такое как карбонат натрия или карбонат калия, до достижения pH выше 7. Водная фаза может быть экстрагирована органическим растворителем, таким как дихлорметан. Органические фазы могут быть собраны, высушены над сульфатом магния, отфильтрованы и концентрированы при пониженном давлении с получением соединения формулы (IId).
Химические структуры и спектроскопические данные некоторых соединений формулы (I) согласно изобретению проиллюстрированы соответственно в следующей таблице I и таблице II.
Таблица I
(Ia) | ||
1 | ||
2 | ||
3 | ||
4 | ||
5 | ||
6 | ||
7 | ||
8 | ||
9 | ||
10 | ||
11 | ||
12 | ||
13 | ||
91 | ||
92 | ||
93 | ||
94 | ||
95 | ||
96 | ||
97 | ||
98 | ||
99 | ||
100 | ||
101 | ||
102 | ||
103 | ||
104 | ||
105 | ||
106 | ||
107 | ||
108 | ||
109 | ||
110 | ||
111 | ||
112 | ||
113 | ||
114 | ||
(Ib) | ||
14 | ||
15 | ||
16 | ||
17 | ||
18 | ||
115 | ||
116 | ||
117 | ||
118 | ||
119 | ||
120 | ||
121 | ||
(Id) | ||
32 | ||
33 | ||
34 | ||
35 | ||
122 |
Таблица II
При-мер | Характеристики |
1 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,7 Гц, 1H), 7,66 (td, J = 7,7, 1,9 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Гц, 3H), 7,38 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,33 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,14 (td, J = 7,7, 1,9 Гц, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,08 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,49 (dd, J = 14,7, 5,9 Гц, 2H), 1,71 (dt, J = 13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,52 (dd, J = 14,7, 7,0 Гц, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Гц, 6H). |
2 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,79 - 7,48 (m, 6H), 7,37 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,22 - 7,03 (m, 6H), 6,14 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,48 (dd, J = 13,8, 6,6 Гц, 2H), 1,70 (dt, J = 13,8, 6,6 Гц, 1H), 1,52 (dd, J = 13,8, 6,6 Гц, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Гц, 6H). |
3 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J = 16,3 Гц, 1H), 7,63 (td, J = 7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,38 - 7,23 (m, 3H), 7,15 (d, J = 16,3 Гц, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,63 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 6,13 - 6,00 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 14,6, 6,0 Гц, 2H), 1,68 (dt, J = 19,9, 6,6 Гц, 1H), 1,51 (dd, J = 14,7, 7,1 Гц, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Гц, 6H). |
4 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,1 Гц, 1H), 7,69 - 7,49 (m, 5H), 7,37 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,16 - 7,03 (m, 4H), 6,10 - 5,99 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,48 (dd, J = 14,4, 6,0 Гц, 2H), 1,82 - 1,67 (m, 5H), 1,51 (dd, J = 14,7, 7,0 Гц, 2H), 1,33 - 1,15 (m, 4H), 0,96 (dd, J = 20,1, 11,4 Гц, 2H). |
5 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,59 (d, J = 16,2 Гц, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 3H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,15 - 7,01 (m, 4H), 6,17 - 6,07 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,28 (d, J = 6,3 Гц, 2H), 1,05 - 0,93 (m, 10H). |
6 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 8,40 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 7,75 (td, J = 7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 7,7 Гц, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,48 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,21 (ddd, J = 12,2, 5,5, 1,6 Гц, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 3,26 (dd, J = 13,8, 6,2 Гц, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 3H), 1,66 - 1,42 (m, 6H), 1,18 - 0,99 (m, 2H). 13C ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО) δ 164,2, 153,6, 147,5, 141,6, 140,9, 134,8, 134,1, 130,1, 127,2, 126,4, 126,0, 122,8, 119,9, 119,8, 117,8, 116,8, 114,5, 114,2, 77,9, 35,5, 33,6, 30,3, 22,8 [M+H]+ = 412,3 |
7 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,60 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 3H), 7,42 - 7,34 (m, 3H), 7,30 - 7,25 (m, 4H), 7,18 - 7,04 (m, 4H), 6,05 (s, 1H), 3,01 (dd, J = 14,1, 6,7 Гц, 2H), 1,46 - 1,32 (m, 3H), 0,86 (d, J = 6,6 Гц, 6H). |
8 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,3 Гц, 1H), 7,74 - 7,47 (m, 5H), 7,44 - 7,20 (m, 4H), 7,19 - 6,99 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,55 (dd, J = 12,5, 6,4 Гц, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 2H), 0,84 - 0,67 (m, 1H), 0,59 - 0,43 (m, 2H), 0,21 - 0,07 (m, 2H). |
9 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 8,56 (s, 1H), 8,53 (d, J = 3,9 Гц, 1H), 8,33 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 7,75 (td, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 16,2 Гц, 1H), 7,55 (d, J = 10,2 Гц, 2H), 7,48 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 3,16 (dd, J = 13,2, 6,5 Гц, 1H), 2,36 - 2,25 (dt, J = 15,5, 7,6 Гц, 1H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,70 - 1,54 (m, 4H). [M+H]+ = 398,0 |
10 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 9,44 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,6 Гц, 1H), 8,08 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,59 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,50 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 7,21 (dd, J = 7,1, 5,2 Гц, 1H), 7,15 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 1,92 - 1,70 (m, 3H), 1,65 - 1,44 (m, 6H), 1,20 - 1,02 (m, 2H). |
11 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,68 (d, J = 16,2 Гц, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,29 (dd, J = 5,5, 1,8 Гц, 1H), 7,13 (d, J = 16,4 Гц, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 6,84 - 6,76 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,47 (dt, J = 7,4, 5,9 Гц, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 4H), 1,51 (dd, J = 14,7, 7,0 Гц, 2H), 1,40 - 1,14 (m, 4H), 1,04 - 0,86 (m, 2H). |
12 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 8,55 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 8,34 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 7,76 (td, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,32 - 7,14 (m, 4H), 7,11 (dd, J = 7,0, 2,3 Гц, 1H), 3,24 (dd, J = 13,9, 6,2 Гц, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,84 - 1,71 (m, 3H), 1,61 - 1,44 (m, 6H), 1,17 - 1,01 (m, 2H). [M+H]+ = 426,4 |
13 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 8,55 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 8,32 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 5H), 7,11 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 3,25 (dd, J = 13,6, 6,5 Гц, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,61 (dt, J = 13,5, 6,8 Гц, 1H), 1,40 (dd, J = 14,4, 7,0 Гц, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Гц, 6H). [M+H]+ = 400,3 |
91 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,92 (bs, 1H), 7,85 (d, J = 16,4 Гц, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,37 - 7,22 (m, 3H), 7,14 (d, J = 16,4 Гц, 1H), 7,08 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 6,63 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,70 - 3,63 (m, 4H), 3,57 (dd, J = 11,3, 5,8 Гц, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 2,48 (s, 4H), 1,79 (dt, J = 12,3, 6,0 Гц, 2H). [M+H]+ = 473,4 |
92 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64 (td, J = 7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 7,23 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,13 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 7,06 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 3,67 - 3,61 (m, 4H), 3,55 (dd, J = 11,4, 5,7 Гц, 2H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 2,46 (br s, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,77 (dt, J = 12,0, 6,1 Гц, 2H). |
93 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,71 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 8,47 (dd, J = 4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,12 (d, J = 16,7 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 6,97 (d, J = 16,4 Гц, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,39 (t, J = 6,1 Гц, 1H), 3,00 (dd, J = 14,2, 6,6 Гц, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 3H), 1,59 - 1,41 (m, 5H), 1,12 - 0,96 (m, 2H). [M+H]+ = 448,3 |
94 | 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,57 (s, 1H), 8,54 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 7,75 (td, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,49 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,12 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,08 - 7,06 (m, 1H), 6,86 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 4,56 (br s, 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,08 (br s, 1H), 2,80 (br s, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 1,87 (br s, 2H), 1,46 - 1,36 (m, 2H). |
95 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 8,74 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,38 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 16,2 Гц, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,34 (d, J = 5,7 Гц, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,18 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 3,26 (dd, J = 13,5, 6,6 Гц, 2H), 1,69 - 1,54 (m, 1H), 1,41 (dd, J = 14,2, 7,0 Гц, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Гц, 6H). [M+H]+ = 387,0 |
96 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 8,74 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,43 - 8,38 (m, 2H), 7,72 (d, J = 16,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Гц, 3H), 7,33 (br s, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,18 (d, J = 16,4 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 3,25 (dd, J = 13,3, 6,6 Гц, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 3H), 1,64 - 1,41 (m, 6H), 1,09 (t, J = 6,9 Гц, 2H). |
97 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 7,65 (t, J = 7,5 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,36 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,05 (d, J = 16,2 Гц, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,71 (br s, 2H), 3,38 (br s, 2H), 1,45 (br s, 2H), 1,32 (br s, 2H), 1,00 (s, 6H). |
98 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 3,9 Гц, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,58 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,36 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 5,3, 3,6 Гц, 3H), 7,06 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,04 (d, J = 16,2 Гц, 1H), 6,93 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,70 (bs, 2H), 3,37 (bs, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 8H), 1,56 - 1,38 (m, 4H). |
99 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,2 Гц, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,21 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,14 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, J = 16,2 Гц, 2H), 6,04 (s, 1H), 2,67 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 2,04 (dt, J = 17,0, 6,9 Гц, 1H), 0,98 (d, J = 6,6 Гц, 6H). |
100 | 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,74 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,01 (dt, J = 8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,61 (t, J = 2,1 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,44 (t, J = 8,1 Гц, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,33 (d, J = 16,5 Гц, 1H), 7,29 (dd, J = 8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,15 (dd, J = 8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,12 (d, J = 16,5 Гц, 1H), 2,59 (d, J = 6,9 Гц, 2H), 1,97 (секступлет, J = 13,5, 6,7 Гц, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Гц, 6H). |
101 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,70 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 8,46 (dd, J = 4,6, 1,4 Гц, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 4H), 7,12 (d, J = 16,3 Гц, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 6,95 (d, J = 16,2 Гц, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,47 (dd, J = 14,5, 5,8 Гц, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 1H), 1,51 (dd, J = 14,7, 7,1 Гц, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Гц, 6H). |
102 | 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,74 (bs, 2H), 8,42 (dd, J = 4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,01 (dt, J = 8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 4,8 Гц, 1H), 7,34 (d, J = 16,7 Гц, 1H), 7,29 (dd, J = 8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,12 (d, J = 16,5 Гц, 1H), 2,78 (dd, J = 14,5, 7,1 Гц, 2H), 1,58 (q, J = 6,7 Гц, 1H), 1,27 (dd, J = 14,5, 7,0 Гц, 2H), 0,80 (d, J = 6,6 Гц, 6H). |
103 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,70 (d, J = 1,7 Гц, 1H), 8,46 (dd, J = 4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,36 - 7,21 (m, 4H), 7,12 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 6,95 (d, J = 16,4 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,46 (dd, J = 14,4, 6,1 Гц, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 3H), 1,68 - 1,48 (m, 6H), 1,22 - 1,08 (m, 2H). |
104 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,70 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,46 (dd, J = 4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 4H), 7,12 (d, J = 16,5 Гц, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 6,95 (d, J = 16,4 Гц, 1H), 6,14 (bs, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,28 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 0,99 (s, 9H) |
105 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,70 (d, J = 1,7 Гц, 1H), 8,46 (dd, J = 4,5, 1,1 Гц, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,53 (bs, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 4H), 7,12 (d, J = 16,3 Гц, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,94 (d, J = 16,4 Гц, 1H), 6,05 (bs, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,47 (dd, J = 13,7, 6,7 Гц, 2H), 1,80 - 1,63 (m, 5H), 1,51 (dd, J = 14,5, 7,0 Гц, 2H), 1,27 - 1,19 (m, 4H), 1,00 - 0,90 (m, 2H). |
106 | 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,79 (s, 1H), 8,55 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 7,76 (td, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,56 (t, J = 5,8 Гц, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,31 (dd, J = 7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,21 (dd, J = 9,1, 4,2 Гц, 2H), 7,19 (d, J = 15,3 Гц, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 3,53 - 3,48 (m, 4H), 2,81 (dd, J = 12,8, 6,8 Гц, 2H), 2,26 - 2,19 (m, 6H), 1,52 (p, J = 7,0 Гц, 2H). |
107 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 3,9 Гц, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 8,20 (t, J = 4,6 Гц, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,35 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 7,06 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 6,96 (dd, J = 5,2, 1,1 Гц, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 4H), 3,54 (dd, J = 11,2, 5,7 Гц, 2H), 2,55 - 2,49 (m, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 4H), 1,76 (dt, J = 11,8, 5,9 Гц, 2H). |
108 | 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 9,43 (s, 1H), 8,55 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 8,16 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,67 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 3H), 7,51 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 7,22 (dd, J = 7,5, 4,8 Гц, 1H), 7,16 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 3,54 - 3,49 (m, 4H), 3,39 (q, J = 6,6 Гц, 2H), 2,39 - 2,34 (m, 6H), 1,73 (p, J = 6,8 Гц, 2H). |
109 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 - 8,57 (m, 2H), 8,28 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 7,78 (bs, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,57 (d, J = 16,2 Гц, 1H), 7,51 (s, 4H), 7,36 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 7,06 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 7,00 (dd, J = 5,2, 1,0 Гц, 1H), 3,53 (dd, J = 10,7, 5,4 Гц, 2H), 3,06 (bs, 1H), 2,54 - 2,39 (m, 10H), 1,75 (q, J = 5,7 Гц, 2H). |
110 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 3,9 Гц, 1H), 8,14 (t, J = 5,8 Гц, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 3H), 7,51 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9, 4,3 Гц, 1H), 7,06 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 6,96 (dd, J = 6,7, 2,4 Гц, 1H), 3,49 (dd, J = 12,6, 6,4 Гц, 2H), 2,48 - 2,36 (m, 10H), 2,19 (s,3H), 1,77 (dt, J = 13,3, 6,5 Гц, 2H). |
111 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (td, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,05 (d, J = 15,9 Гц, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,69 - 3,63 (m, 4H), 3,57 (dd, J = 11,3, 5,8 Гц, 2H), 2,59 - 2,51 (m, 2H), 2,48 (s, 4H), 1,79 (dt, J = 12,2, 6,3 Гц, 2H). |
112 | 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,56 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 8,45 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 7,75 (td, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 15,8 Гц, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,49 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 7,12 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 3,27 (dd, J = 12,7, 6,9 Гц, 2H), 2,36 (bs, 6H), 1,73 - 1,63 (m, 2H), 1,53 - 1,47 (m, 4H), 1,43 - 1,38 (m, 2H). |
113 | 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,56 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 8,45 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 7,75 (td, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 15,8 Гц, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,49 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 7,12 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 3,27 (dd, J = 12,6, 6,8 Гц, 2H), 2,42 - 2,25 (m, 10H), 2,15 (s, 3H), 1,67 (p, J = 7,0 Гц, 2H). |
114 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (t, J = 7,5 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,36 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,05 (d, J = 16,2 Гц, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,64 (q, J = 7,1 Гц, 5H), 1,13 (t, J = 7,1 Гц, 6H). |
14 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 8,31 (d, J = 4,2 Гц, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,75 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 5H), 7,09 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,07 - 7,00 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,48 (dd, J = 13,7, 6,7 Гц, 2H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,52 (dd, J = 14,5, 7,1 Гц, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Гц, 6H). [M+H]+ = 403,1 |
15 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,46 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,44 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 8,37 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,87 - 7,77 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,30 (dt, J = 6,5, 2,2 Гц, 1H), 7,15 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 3,26 (dd, J = 13,7, 6,4 Гц, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 3H), 1,67 - 1,40 (m, 6H), 1,07 (m, 2H). 13C ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО) 164,2, 163,5, 150,8, 146,1, 145,3, 140,1, 136,2, 134,3, 128,1, 127,5, 122,3, 119,3, 118,1, 117,6, 117,5, 115,7, 112,8, 112,7, 35,7, 33,7, 30,5, 23,0 [M+H]+ = 429,1 |
16 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,46 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,42 - 8,37 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,82 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,32-7..29 (m 1H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 3,28 (dd, J = 13,3, 6,8 Гц, 2H), 1,78 - 1,57 (m, 5H), 1,43 (dd, J = 14,2, 6,9 Гц, 2H), 1,34 - 1,12 (m, 4H), 0,99 - 0,82 (m, 2H). |
17 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,92 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 8,68 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 8,44 - 8,41 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 5,9, 1,3 Гц, 2H), 7,98 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 3,27 (dd, J = 13,7, 6,5 Гц, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 3H), 1,64 - 1,44 (m, 6H), 1,17 - 1,04 (m, 2H). [M+H]+ = 430,0 |
18 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,68 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Гц, 2H), 8,39 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,21 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 3,27 (dd, J = 13,8, 6,4 Гц, 2H), 1,62 (dt, J = 13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,42 (dd, J = 14,4, 6,9 Гц, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Гц, 6H). [M+H]+ = 404,0 |
115 | 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 9,96 (s, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 4H), 7,57 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Гц, 1H), 7,07 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 6,74 - 6,68 (m, 1H), 6,67 (t, J = 2,1 Гц, 1H), 6,48 (dd, J = 8,1, 2,1 Гц, 1H), 3,91 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,75 - 1,57 (m, 7H), 1,35 - 1,09 (m, 6H), 1,04 - 0,95 (m, 2H), 0,88 (q, J = 10,1, 9,5 Гц, 2H), 0,76 - 0,67 (m, 2H). 13C ЯМР (151 МГц, d6-ДМСО) δ 165,6, 160,0, 146,2, 144,9, 139,9, 131,8, 130,2, 128,9, 126,8, 126,7, 126,4, 123,7, 120,9, 116,2, 111,4, 107,5, 105,3, 68,0, 37,2, 33,7, 33,3, 26,6, 26,6, 26,3, 11,6, 7,8 [M+H]+ = 469,2 |
116 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,70 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,6 Гц, 3H), 7,74 - 7,71 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,36 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,04 (t, J = 4,4 Гц, 1H), 6,91 (t, J = 7,5 Гц, 1H), 6,11 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 3,45 (dd, J = 14,7, 7,0 Гц, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,51 (dd, J = 14,7, 7,0 Гц, 2H), 1,12 (q, J = 5,2 Гц, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Гц, 6H), 0,71 (q, J = 5,2 Гц, 2H). [M+H]+ = 444,4 |
117 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,65 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,9 Гц, 2H), 8,55 (s, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,45 (t, J = 7,1 Гц, 2H), 7,39 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,05 (t, J = 4,9 Гц, 1H), 6,93 (t, J = 7,3 Гц, 1H), 6,42 (t, J = 5,7 Гц, 1H), 3,72 (dd, J = 12,6, 6,2 Гц, 2H), 2,56 - 2,39 (m, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,17 - 1,08 (q, J = 5,7 Гц, 2H), 0,73 (q, J = 5,7 Гц, 2H). [M+H]+ = 470,3 |
118 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,83 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 8,24 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 8,07 (t, J = 4,3 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,36 - 7,26 (m, 3H), 7,09 - 6,96 (m, 4H), 3,67 - 3,60 (m, 4H), 3,54 (dd, J = 11,1, 5,6 Гц, 2H), 2,54 - 2,47 (m, 2H), 2,44 (bs, 4H), 1,76 (dt, J = 11,6, 5,9 Гц, 2H). |
119 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (s, 1H), 8,62 (bs, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 8,23 (d, J = 4,1 Гц, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,74 - 7,64 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,10 - 6,97 (m, 4H), 3,51 (dd, J = 10,7, 5,4 Гц, 2H), 2,50 - 2,43 (m, 2H), 2,38 (s, 4H), 1,74 (dt, J = 11,3, 5,8 Гц, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 4H), 1,38 (d, J = 4,4 Гц, 2H). |
120 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,83 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 8,24 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 8,07 (t, J = 4,3 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,36 - 7,26 (m, 3H), 7,09 - 6,96 (m, 4H), 3,54 (dd, J = 11,1, 5,6 Гц, 2H), 2,60 - 2,47 (m, 6H), 2,45 - 2,36 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,76 (dt, J = 11,6, 5,9 Гц, 2H). |
121 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,47 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,80 (t, J = 7,0 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 5,31 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 4,60 (d, J = 5,6 Гц, 2H). [M+H]+ = 470,3 |
32 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,96 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,7 Гц, 1H), 8,29 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,90 (td, J = 7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,48 (dd, J = 7,5, 4,9 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,45 (dd, J = 13,9, 6,6 Гц, 2H), 1,67 (dt, J = 13,4, 6,6 Гц, 1H), 1,49 (dd, J = 14,8, 7,0 Гц, 2H), 0,94 (d, J = 6,6 Гц, 6H). [M+H]+ = 403,1 |
33 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,98 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 8,30 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,91 (td, J = 7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,49 (dd, J = 6,9, 5,2 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 3,27 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 0,98 (s, 9H). [M+H]+ = 403,1 |
34 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,59 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 8,06 (t, J = 7,1 Гц, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,48 (t, J = 5,7 Гц, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,20 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J = 8,9 Гц, 3H), 2,75 (dd, J = 13,0, 6,7 Гц, 2H), 1,56 (dt, J = 13,9, 7,0 Гц, 1H), 1,25 (dd, J = 14,2, 7,2 Гц, 2H), 0,79 (d, J = 6,6 Гц, 6H). [M+H]+ = 439,1 |
35 | 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,54 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 8,36 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 8,07 (td, J = 7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34 - 7,20 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 3H), 3,25 (dd, J = 13,4, 6,5 Гц, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 3H), 1,68 - 1,45 (m, 6H), 1,12 - 1,08 (m, 2H). 13C ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО) δ 164,9, 160,5, 148,7, 146,9, 142,6, 137,6, 136,6, 134,5, 130,0, 127,6, 125,3, 120,8, 120,0, 116,7, 116,4, 116,1, 113,1, 35,9, 34,0, 30,7, 23,2 [M+H]+ = 429,1 |
122 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,01 (s, 1H), 8,63 (d, J = 4,7 Гц, 1H), 8,31 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,92 (td, J = 7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,1 Гц, 1H), 7,41 (t, J = 2,2 Гц, 1H), 7,35 (t, J = 8,1 Гц, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 7,18 -7,14 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, 1H), 5,90 (s, 1H), 2,66 (d, J = 6,8 Гц, 2H), 2,03 (dt, J = 13,3, 6,8 Гц, 1H), 0,98 (d, J = 6,7 Гц, 6H). |
Следующие примеры предложены в качестве иллюстраций и никаким образом не ограничивают объем данного изобретения.
Следующие примеры подробно иллюстрируют получение некоторых соединений согласно изобретению. Структуры полученных продуктов были подтверждены посредством анализов ЯМР (ядерный магнитный резонанс).
Примеры
Пример 1: соединение (6) в таблице I
Согласно способу (B) 2-винилпиридин (2,32 мл, 22 ммоль, 1,1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (20 мл) с 1-бром-4-нитробензолом (4 г, 20 ммоль, 1 экв.), NaOAc (3,3 г, 40 ммоль, 2 экв.), Pd(OAc)2 (450 мг, 2 ммоль, 10 мол.%), PPh3 (525 мг, 2 ммоль, 10 мол.%). Реакционную смесь нагревали при 135°C и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере инертного газа аргона. При охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок делили между этилацетатом и водой. После декантации водную фазу дополнительно экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы дополнительно промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали, собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением (E)-2-[2-(4-нитрофенил)этенил]пиридина (1,9 г, 42%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 4,1 Гц, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,75 - 7,69 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,30 (d, J = 16,2 Гц, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H).
Согласно способу (C) (E)-2-[2-(4-нитрофенил)этенил]пиридин (1,9 г, 8,4 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (9,5 г, 42 ммоль, 5 экв.) помещали в EtOH (84 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 88 часов в атмосфере инертного газа аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разводили этилацетатом. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (E)-4-[2-(пиридин-2-ил)этенил]анилина (1,59 г, 96%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 7,62 (td, J = 7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,09 (dd, J = 7,0, 4,5 Гц, 1H), 6,98 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 3,80 (s, 2H).
2-Циклопентилэтан-1-амина гидрохлорид (3,0 г, 19,1 ммоль, 1,1 экв.) помещади в 3 н. водный раствор NaOH (13 мл), и к раствору добавляли дихлорметан (3,2 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C посредством ледяной бани и по каплям добавляли раствор 3-бромбензоилхлорида (2,3 мл, 17,4 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5,5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере инертного газа аргона. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-бром-N-(2-циклопентилэтил)бензамида (5,1 г, 99%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,46 (dt, J = 7,4, 5,9 Гц, 2H), 1,93 - 1,77 (m, 3H), 1,67 - 1,52 (m, 6H), 1,25 - 1,06 (m, 2H).
Согласно способу (A) реакционную смесь 3-бром-N-(2-циклопентенилэтил)бензамида (755 мг, 2,55 ммоль, 1 экв.), (E)-4-[2-(пиридин-2-ил)этенил]анилина (500 мг, 2,55 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (233 мг, 255 мкмоль, 10 мол.%), XPhos (243 мг, 510 мкмоль, 20 мол.%) и K2CO3 (1,41 г, 10,2 ммоль, 4 экв.) в t-BuOH (10,2 мл) нагревали при 90°C и перемешивали в течение 20 часов в атмосфере инертного газа аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разводили дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением фракции, которая, после измельчения в порошок в простом диэтиловом эфире, дала (E)-N-(2-циклопентилэтил)-3-((4-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)амино)бензамид (6) (613 мг, 58%).
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 8,40 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 7,75 (td, J = 7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 7,7 Гц, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,48 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,21 (ddd, J = 12,2, 5,5, 1,6 Гц, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 3,26 (dd, J = 13,8, 6,2 Гц, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 3H), 1,66 - 1,42 (m, 6H), 1,18 - 0,99 (m, 2H).
13C ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО) δ 164,2, 153,6, 147,5, 141,6, 140,9, 134,8, 134,1, 130,1, 127,2, 126,4, 126,0, 122,8, 119,9, 119,8, 117,8, 116,8, 114,5, 114,2, 77,9, 35,5, 33,6, 30,3, 22,8
[M+H]+ = 412,3
Пример 2: соединение (15) в таблице I
Согласно способу (D1) 2-пиридинамин (4,7 г, 50 ммоль, 1,1 экв.) помещали в водный раствор 3 н. NaOH (56 мл), и к раствору добавляли дихлорметан (24 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C посредством ледяной бани, и по каплям добавляли раствор 4-нитробензоилхлорида (8,4 г, 45 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (40 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере инертного газа аргона. Полученный осадок фильтровали и промывали водой и дихлорметаном с получением 4-нитро-N-(пиридин-2-ил)бензамида (6,7 г, 61%).
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,91 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Гц, 2H), 8,47 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 8,41 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,86 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,79 (d, J = 5,5 Гц, 2H).
Согласно способу (C) 4-нитро-N-(пиридин-2-ил)бензамид (1,5 г, 6,2 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (7,0 г, 30,8 ммоль, 5 экв.) помещали в EtOH (62 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере инертного газа аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разводили этилацетатом. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-амино-N-(пиридин-2-ил)бензамида (273 мг, 21%).
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,44 (s, 1H), 8,44 (d, J = 6,3 Гц, 2H), 7,77 (d, J = 6,3 Гц, 2H), 7,18 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 5,38 (s, 2H).
2-Циклопентилэтан-1-амина гидрохлорид (1,0 г, 7 ммоль, 1,1 экв.) помещали в 3 н. водный раствор NaOH (4,6 мл), и к раствору добавляли дихлорметан (1,1 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C посредством ледяной бани, и по каплям добавляли раствор 3-бромбензоилхлорида (0,8 мл, 6 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (1,9 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере инертного газа аргона. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-бром-N-(2-циклопентилэтил)бензамида (1,77 г, 98%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,46 (dt, J = 7,4, 5,9 Гц, 2H), 1,93 - 1,77 (m, 3H), 1,67 - 1,52 (m, 6H), 1,25 - 1,06 (m, 2H).
Согласно способу (A) реакционную смесь 3-бром-N-(2-циклопентилэтил)бензамида (296 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), 4-амино-N-(пиридин-2-ил)бензамида (213 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (92 мг, 0,1 ммоль, 10 мол.%), XPhos (95 мг, 0,2 ммоль, 20 мол.%) и K2CO3 (553 мг, 4,0 ммоль, 4 экв.) в t-BuOH (4 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 60 минут. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок разводили этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-(2-циклопентилэтил)-3-((4-(пиридин-2-илкарбамоил)фенил)амино)бензамида (15) (30 мг, 7%).
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,46 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,44 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 8,37 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,87 - 7,77 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,30 (dt, J = 6,5, 2,2 Гц, 1H), 7,15 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 3,26 (dd, J = 13,7, 6,4 Гц, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 3H), 1,67 - 1,40 (m, 6H), 1,07 (m, 2H).
13C ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО) δ 164,2, 163,5, 150,8, 146,1, 145,3, 140,1, 136,2, 134,3, 128,1, 127,5, 122,3, 119,3, 118,1, 117,6, 117,5, 115,7, 112,8, 112,7, 35,7, 33,7, 30,5, 23,0
[M+H]+ = 429,1
Пример 3: соединение (16) в таблице I
Согласно способу (D1) 2-пиридинамин (5,0 г, 53,1 ммоль, 1 экв.) помещали в 3 н. водный раствор NaOH (65,5 мл), и к раствору добавляли дихлорметан (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C посредством ледяной бани, и по каплям добавляли раствор 4-нитробензоилхлорида (9,8 г, 53,1 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (70 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере инертного газа аргона. Полученный осадок фильтровали и промывали водой и дихлорметаном с получением 4-нитро-N-(пиридин-2-ил)бензамида (5,8 г, 45%).
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 11,16 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,32 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 8,17 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 1H).
Согласно способу (C) 4-нитро-N-(пиридин-2-ил)бензамид (5,8 г, 23,8 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (27 г, 119 ммоль, 5 экв.) помещали в EtOH (240 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере инертного газа аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок разводили дихлорметаном. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-амино-N-(пиридин-2-ил)бензамида (955 мг, 19%).
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,17 (s, 1H), 8,34 (d, J = 3,8 Гц, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 6,4, 5,0 Гц, 1H), 6,57 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 5,82 (br s, 2H).
2-Циклогексилэтан-1-амин (1,1 мл, 7,9 ммоль, 1,1 экв.) помещали в 3 н. водный раствор NaOH (5,3 мл), и к раствору добавляли дихлорметан (1 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C посредством водяной бани, и по каплям добавляли раствор 3-бромбензоилхлорида (945 мкл, 7,1 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (2,5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере инертного газа аргона. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-бром-N-(2-циклогексилэтил)бензамида (2,0 г, 90%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 6,00 (bs, 1H), 3,47 (dt, J = 7,5, 5,8 Гц, 2H), 1,81 - 1,62 (m, 4H), 1,51 (dd, J = 14,6, 7,1 Гц, 2H), 1,31 - 1,12 (m, 5H), 1,04 - 0,85 (m, 2H).
Согласно способу (A) реакционную смесь 3-бром-N-(2-циклогексилэтил)бензамида (310 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), 4-амино-N-(пиридин-2-ил)бензамида (213 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (92 мг, 0,1 ммоль, 10 мол.%), XPhos (95 мг, 0,2 ммоль, 20 мол.%) и K2CO3 (553 мг, 4,0 ммоль, 4 экв.) в t-BuOH (4 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 60 минут. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок разводили этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле и затем перетирали с простым диэтиловым эфиром с получением N-(2-циклогексилэтил)-3-((4-(пиридин-2-илкарбомоил)фенил)амино)бензамида (16) (78 мг, 18%).
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,46 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,42-8,37 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,82 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,32-7..29 (m 1H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 3,28 (dd, J = 13,3, 6,8 Гц, 2H), 1,78 - 1,57 (m, 5H), 1,43 (dd, J = 14,2, 6,9 Гц, 2H), 1,34 - 1,12 (m, 4H), 0,99 - 0,82 (m, 2H).
13C ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО) δ 166,4, 165,7, 152,9, 148,3, 147,5, 142,3, 138,4, 136,5, 130,2, 129,7, 124,5, 121,5, 120,3, 119,8, 117,9, 115,0, 114,9, 37,5, 37,1, 35,3, 33,2, 26,5, 26,2
[M+H]+ = 429,1
Пример 4: соединение (115) в таблице I
Согласно способу (J) раствор метил-4-амино-3-бромбензоата (3,00 г, 12,8 ммоль, 1 экв.) и циклопропилтрифторбората калия (2,84 г, 19,2 ммоль, 1,5 экв.) в толуоле (52,5 мл) и воде (13,5 мл) дегазировали посредством аргона в течение 5 минут, затем добавляли фосфат трикалия (6,88 г, 31,9 ммоль, 2,5 экв.), RuPhos (239 мг, 511 мкмоль, 0,04 экв.) и ацетат палладия (II) (57,9 мг, 256 мкмоль, 0,02 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°C и перемешивали в течение 2 ч 30 мин в атмосфере инертного газа. При охлаждении до комнатной температуры ее фильтровали через слой целита и промывали этот слой EtOAc. Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный солевой раствор, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил-4-амино-3-циклопропилбензоата (2,02 г, 81%).
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 7,53 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,42 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,65 (tt, J = 8,3, 5,4 Гц, 1H), 0,95 - 0,82 (m, 2H), 0,54 - 0,40 (m, 2H).
3-Бромфенол (701 мг, 3,97 ммоль, 1,2 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (4 мл) с Cs2CO3 (1,30 г, 3,97 ммоль, 1,2 экв.). После добавления (3-бромпропил)циклогексана (715 мг, 3,31 ммоль, 1,0 экв.) реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов в атмосфере инертного газа аргона. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO3. После экстракции этилацетатом объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1-бром-3-(3-циклогексилпропокси)бензола (882 мг, 90%).
1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ 7,22 (t, J = 8,1 Гц, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,3, 2,3 Гц, 1H), 3,95 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 1,68 (tt, J = 15,1, 9,2 Гц, 7H), 1,32 - 1,06 (m, 6H), 0,92 - 0,82 (m, 2H).
Согласно способу (A) реакционную смесь 1-бром-3-(3-циклогексилпропокси)бензола (547 мг, 1,84 ммоль, 1,1 экв.), метил-4-амино-3-циклопропил-бензоата (320 мг, 1,67 ммоль, 1 экв.), BrettPhos Pd G3 (31,9 мг, 33,5 мкмоль, 0,02 экв.) и Cs2CO3 (818 мг, 2,51 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ДМФА (диметилформамид) (8 мл) дегазировали посредством аргона и нагревали при 80°C в течение 75 минут в атмосфере инертного газа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и промывали этот слой EtOAc. Затем к фильтрату добавляли солевой раствор, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил-4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропилбензоата (1,35 г, 80%).
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 7,82 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 6,73 (t, J = 2,1 Гц, 1H), 6,56 (dd, J = 8,1, 2,2 Гц, 1H), 3,92 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,94 (ddd, J = 13,8, 8,3, 5,4 Гц, 1H), 1,75 - 1,58 (m, 7H), 1,35 - 1,08 (m, 6H), 1,04 - 0,94 (m, 2H), 0,88 (q, J = 10,0, 9,3 Гц, 2H), 0,65 - 0,56 (m, 2H).
Согласно способу (E) метил-4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропилбензоат (575 мг, 1,34 ммоль, 1 экв.) помещали в метанол (10 мл) и добавляли 2 M водный раствор NaOH (4,7 мл, 9,4 ммоль, 7 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 3 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и после добавления 2 M водного раствора HCl (7,0 мл, 14 ммоль, 10,5 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропилбензойной кислоты (540 мг, 97%).
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 12,37 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,18 (t, J = 8,6 Гц, 2H), 6,74 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 6,71 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 6,53 (dd, J = 8,1, 2,1 Гц, 1H), 3,91 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 1,94 (ddd, J = 13,6, 8,4, 5,4 Гц, 1H), 1,75 - 1,58 (m, 7H), 1,35 - 1,09 (m, 6H), 0,98 (dd, J = 4,0, 2,0 Гц, 2H), 0,88 (q, J = 10,1, 9,3 Гц, 2H), 0,65 - 0,56 (m, 2H).
Согласно способу (F) 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропилбензойную кислоту (50,0 мг, 127 мкмоль, 1 экв.) и анилин (12,2 мкл, 133 мкмоль, 1,05 экв.) помещали в безводный N,N-диметилформамид (650 мкл). Добавляли HATU (48,3 мг, 127 мкмоль, 1 экв.) и DIPEA (44,4 мкл, 254 мкмоль, 2 экв.) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию останавливали 1 M водным раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропил-N-фенилбензамида (115) (42,0 мг, 67%).
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 9,96 (s, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 4H), 7,57 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Гц, 1H), 7,07 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 6,74 - 6,68 (m, 1H), 6,67 (t, J = 2,1 Гц, 1H), 6,48 (dd, J = 8,1, 2,1 Гц, 1H), 3,91 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,75 - 1,57 (m, 7H), 1,35 - 1,09 (m, 6H), 1,04 - 0,95 (m, 2H), 0,88 (q, J = 10,1, 9,5 Гц, 2H), 0,76 - 0,67 (m, 2H).
13C ЯМР (151 МГц, d6-ДМСО) δ 165,6, 160,0, 146,2, 144,9, 139,9, 131,8, 130,2, 128,9, 126,8, 126,7, 126,4, 123,7, 120,9, 116,2, 111,4, 107,5, 105,3, 68,0, 37,2, 33,7, 33,3, 26,6, 26,6, 26,3, 11,6, 7,8
[M+H]+ = 469,2
Пример 5: соединение (35) в таблице I
Согласно способу (F) бензол-1,4-диамин (4,0 г, 37 ммоль, 3,0 экв.) помещали в тетрагидрофуран (37 мл) и N,N-диметилформамид (12 мл). К раствору добавляли 2,2 M водный раствор K2CO3 (6,8 мл, 13,6 ммоль, 1,1 экв.), и затем по каплям добавляли Boc2O (2,6 мл, 12,3 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок разводили этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-(4-аминофенил)карбамата (1,6 г, 62%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,13 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 6,63 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 6,32 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 1,50 (s, 9H).
Согласно способу (G) реакционную смесь трет-бутил-(4-аминофенил)карбамата (1,6 г, 7,7 ммоль, 1,0 экв.), 2-пиридинкарбоновой кислоты (1,0 г, 8,5 ммоль, 1,1 экв.), EDCI.HCl (1,6 г, 8,5 ммоль, 1,1 экв.), N,N-диизопропилэтиламина (3,8 мл, 23 ммоль, 3,0 экв.) и HOBt (1,1 г, 8,5 ммоль, 1,1 экв.) в безводном дихлорметане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере инертного газа аргона. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-N-[4-(пиридин-2-амидо)фенил]карбамата (983 мг, 41%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,98 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 8,29 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,91 (td, J = 7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,48 (ddd, J = 7,7, 4,5, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,61 (s, 1H), 1,52 (s, 9H).
Согласно способу (H) трет-бутил-N-[4-(пиридин-2-амидо)фенил]карбамат (983 мг, 3,1 ммоль, 1 экв.) помещали в дихлорметан (6,3 мл), и к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (5,1 мл, 68,2 ммоль, 22 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем охлаждали до 0°C посредством ледяной бани. Добавляли воду и затем K2CO3 до достижения pH выше 7. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы собирали, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением N-(4-аминофенил)пиридин-2-карбоксамида (659 мг, 99%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,85 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 8,29 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,89 (td, J = 7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,46 (ddd, J = 7,7, 4,5, 1,5 Гц, 1H), 6,72 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 3,63 (s, 2H).
2-Циклопентилэтан-1-амина гидрохлорид (1,0 г, 7 ммоль, 1,1 экв.) помещали в водный 3 н. раствор NaOH (4,6 мл), и к раствору добавляли дихлорметан (1,1 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C посредством ледяной бани, и по каплям добавляли раствор 3-бромбензоилхлорида (0,8 мл, 6 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (1,9 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 18 часов в атмосфере инертного газа аргона. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-бром-N-(2-циклопентилэтил)бензамида (1,77 г, 98%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,46 (dt, J = 7,4, 5,9 Гц, 2H), 1,93 - 1,77 (m, 3H), 1,67 - 1,52 (m, 6H), 1,25 - 1,06 (m, 2H).
Согласно способу (A) реакционную смесь 3-бром-N-(2-циклопентилэтил)бензамида (296 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), N-(4-аминофенил)пиридин-2-карбоксамида (213 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (92 мг, 0,1 ммоль, 10 мол.%), XPhos (95 мг, 0,2 ммоль, 20 мол.%) и K2CO3 (553 мг, 4,0 ммоль, 4 экв.) в t-BuOH (4 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 60 минут. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок разводили этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением, после перекристаллизации, N-(4-((3-((2-циклопентилэтил)карбамоил)фенил)амино)фенил)пиколинамида (35) (89 мг, 21%).
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 10,54 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 8,36 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 8,07 (td, J = 7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34 - 7,20 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 3H), 3,25 (dd, J = 13,4, 6,5 Гц, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 3H), 1,68 - 1,45 (m, 6H), 1,12 - 1,08 (m, 2H).
13C ЯМР (75 MГц, d6-ДМСО) δ 164,9, 160,5, 148,7, 146,9, 142,6, 137,6, 136,6, 134,5, 130,0, 127,6, 125,3, 120,8, 120,0, 116,7, 116,4, 116,1, 113,1, 35,9, 34,0, 30,7, 23,2
[M+H]+ = 429,1
Фармакологические данные
Пример 6: вирус Чикунгунья
Соединения согласно изобретению были предметом фармакологических тестов, которые продемонстрировали их применимость в качестве активных веществ в терапии и, в частности, для предупреждения, ингибирования или лечения инфекции вирусом Чикунгунья.
Материалы и методы
Ингибирование продукции вируса Чикунгунья (CHIKV) в инфицированной клеточной линии HEK293T.
Способность соединений ингибировать репликацию вируса оценивали посредством эксперимента, в котором инфицированные клетки обрабатывали соединениями формулы (I) в концентрации 1 мкМ. В качестве положительного контроля для ингибирования Чикунгуньи использовали рибавирин. Параллельно оценивали токсичность соединений.
Амплификация клеток
Клетки эмбриональной почки человека 293T (HEK293T, CRL-11268) поддерживали в среде Игла, модифицированной по Дульбекко (DMEM, 31966-021, Thermo Fisher Scientific) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (FBS), пенициллина и стрептомицина. После удаления среды клетки промывали солевым раствором, не содержащим Ca2+ и Mg2+, для удаления всех следов сыворотки. После удаления отсасыванием промывочного раствора клетки диссоциировали 0,25% раствором трипсина-ЭДТА и инкубировали в течение по меньшей мере 30 с в инкубаторе при 37°C. Концентрацию клеточной суспензии определяли посредством автоматического счетчика клеток (EVE, NanoEntek) и, при необходимости, доводили до 0,33 × 106 клеток/мл средой DMEM с добавлением 10% FBS.
Подготовка соединений
100 мкл клеточной суспензии помещали в ViewPlate-96 Black (6005182, PerkinElmer) и в прозрачный 96-луночный планшет для клеточной культуры (655180, Greiner bio-one). После инкубации в течение 24 ч при 37°C при 5% CO2 добавляли соединения в нужной концентрации.
Скрининг при 1 мкМ
Из исходного раствора готовили промежуточное с ДМСО (D8418, Sigma) в концентрации 2 мМ в 96-луночном микропланшете с V-образным дном:
Смесь 1 мкл 50 мМ исходной библиотеки в 25 мкл ДМСО.
Смесь 2 мкл 25 мМ исходной библиотеки в 25 мкл ДМСО.
Определение значений IC50
Из исходного раствора готовили промежуточное разведение с ДМСО (D8418, Sigma) в концентрации 25 мМ в 96-луночном микропланшете с V-образным дном:
Смесь 2 мкл 50 мМ исходной библиотеки в 2 мкл ДМСО.
Выполняли последовательное разведение в 2 мкл ДМСО 13 раз до достижения 0,0015 мМ. Продолжали, как указано в таблице III:
Как для скрининга, так и для определения IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования), 1 мкл каждого раствора добавляли в лунки плашета Masterblock, 96-луночный с объемом лунки 1 мл (Greiner bio-one, 780261), содержащие 1 мл среды DMEM. В качестве положительного контроля 5 мкл 80 мМ раствора рибавирина (R9644, Sigma) добавляли к 1 мл DMEM. С другой стороны, в качестве отрицательного контроля использовали ДМСО.
Инфицирование
Клетки инфицировали 30 мкл штамма CHIKV вспышки на острове Реюньон (LR2006-OPY1) с GFP-модификацией на 5'c (CHIK 5'cLR) (Tsetsarkin K, Higgs S, McGee CE, De Lamballerie X, Charrel RN, Vanlandingham DL. Infectious Clones of Chikungunya Virus (La Réunion Isolate - Ref-SKU: 001N-EVA249 (PMID: 17187566), доступна по адресу: https://www.european-virus-archive.com/nucleic-acid/chikv-lr-5gfp-infectious-clone) for Vector Competence Studies. Vector Borne Zoonotic Dis. 2006; 6(4)). Данный модифицированный вирус использовали для инфицирования клеток при MOI (множественность инфекции) 0,1. Штамм LR2006-OPY1 CHIKV (CHIKV-LR) был получен от Международного справочного центра по арбовирусам при отделении медицины Техасского университета, Галвестон, Техас. Данный штамм исходно был выделен из сыворотки французского пациента с лихорадкой, вернувшегося с острова Реюньон.
Лизис клеток
Среду удаляли спустя 22 ч при 37°C при 5% CO2, и клетки промывали, как описано выше. 60 мкл буфера RIPA (50 мМ Tris-HCl pH 8, 100 мМ NaCl, 1 мМ MgCl2, 1% Triton X-100) добавляли к клеткам и инкубировали в течение по меньшей мере 20 мин перед считыванием сигнала флуоресценции. Для нормирования сигнала флуоресценции по количеству белка использовали реагент для анализа белков при 660 нм Pierce 660nm Protein Assay Reagent (22660, Thermo scientific).
Набор CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS) (G3581, Promega) использовали для проверки токсичности данных соединений. Авторы изобретения добавляли 20 мкл раствора MTS и считывали значение поглощения при 492 нм, спустя один час.
Результаты
- Был проведен первый цикл экспериментов, где результаты выражены в виде процента ингибирования, который рассчитывали следующим образом, посредством следующих стадий:
1. Интенсивность флуоресценции (FI) / Поглощение при 660 нм (A660) = A
Данное отношение позволяет учитывать инфицирование (вирус с GFP) относительно количества белка.
2. A'c = A - фоновый шум неинфицированного планшета,
3. B = Интенсивность флуоресценции (FI) / Поглощение при 660 нм (A660) инфицированных, но не обработанных планшетов,
4. C = A'c / B, которое затем переводят в процент инфицирования после обработки, по сравнению с необработанным образцом, и впоследствии в процент инфицирования. Например, величина 100 в приведенной ниже таблице IV означает, что после обработки сигнал, связанный с флуоресценцией GFP, устраняется, что коррелирует с отсутствием инфекции.
5. C'c = 100 - C
Данное значение соответствует проценту ингибирования.
Следующая таблица IV содержит указанное значение C'c для некоторых соединений, рассчитанное, как указано выше, со средним значением для 2 экспериментов и соответствующим среднеквадратическим отклонением.
Некоторые значения исходно были выше 100. В данных случаях значение было снижено до 100. Это означает, что некоторые молекулы также влияют на жизнеспособность клеток. Иными словами, значение A может быть ниже, чем фоновый шум.
Кроме того, для каждого измерения проводили тест с рибавирином в качестве контроля. Проверяли значение процента ингибирования при 100%.
Таблица IV
Пример | % ингибирования CHIKV | |
Среднее (n = 2) | Среднеквадратическое отклонение (n = 2) | |
1 | 98 | 3 |
2 | 74 | 28 |
4 | 99 | 2 |
6 | 98 | 3 |
9 | 98 | 2 |
14 | 93 | 7 |
15 | 98 | 1 |
16 | 100 | 0 |
32 | 99 | 2 |
35 | 100 | 0 |
- Проводили второй цикл экспериментов, результаты были представлены в виде значений IC50.
Значения IC50 находятся в интервале от 0,1 нМ до 1 мкМ, в частности, от 0,5 до 500 нМ, и даже более конкретно от 1 до 400 нМ, например, от 1 до 200 нМ, и в частности для соединений 6, 14, 15, 16, 32 и 35 значения IC50 находятся в интервале от 200 до 500 нМ. Например, соединения 12 и 13 имеют значение IC50, находящееся в интервале от 1 до 200 нМ.
Вывод
На основе полученных выше результатов можно сделать вывод о том, что соединения формулы (I) представляют собой подходящие химические соединения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусных инфекций, вызванных РНК-вирусами группы IV, в частности, альфавирусных инфекций и, в частности, вирусных инфекций Чикунгунья.
Пример 7: вирус RSV
Соединения согласно изобретению были предметом фармакологических тестов, которые продемонстрировали их применимость в качестве активных веществ в терапии и, в частности, для предупреждения, ингибирования или лечения вирусной инфекции RSV.
Материалы и методы
Протокол скрининга противовирусных соединений в отношении ингибирования RSV и цитотоксичности с использованием анализа Viral ToxGlo
Клетки HEp-2 поддерживали в минимальной необходимой среде Игла (EMEM) с BSS (сбалансированный солевой раствор) Эрла, модифицированной таким образом, чтобы она содержала 2 мМ L-глутамина, 10% фетальной телячьей сыворотки, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. В целях скринингового анализа их выращивали до 90% конфлюэнтности, трипсинизировали и выделяли. Трипсин нейтрализовали средой для культивирования клеток и центрифугировали клетки при 150 x g на протяжении 5 минут перед отбрасыванием супернатанта и ресуспендированием клеточного осадка в среде для анализа (EMEM с BSS Эрла, модифицированная таким образом, чтобы она содержала 2 мМ L-глутамина, 2% фетальной телячьей сыворотки и 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина). Клетки высевали в белые планшеты для клеточной культуры с прозрачным дном при плотности 1,5x104 клеток/лунка в 50 мкл и 4x103 клеток/лунка в 25 мкл в случае 96-луночных планшетов и 384-луночных планшетов, соответственно. В случае колоночного анализа среды/фонового контроля добавляли только среду для анализа. Планшеты для клеток помещали во влажную камеру и инкубировали в течение ночи при 37°C/5% CO2. После инкубации в течение ночи клетки проверяли в отношении конфлюэнтности и нормальности на вид.
Тестируемые соединения были приготовлены при 10-кратной тестируемой концентрации в максимальной концентрации ДМСО 10% (конечная максимальная концентрация для анализа ДМСО 1%) и добавляли в планшеты для клеток в объемах 10 мкл в случае 96-луночных планшетов и 5 мкл - в случае 384-луночных планшетов. В случае лунок с клеточным контролем и вирусным контролем добавляли только растворитель тестируемого соединения. Вирус или среду для анализа в случае лунок для анализа на цитотоксичность и контрольных лунок со средой/клетками добавляли сразу после тестируемых соединений при MOI 0,5, 40 или 20 мкл в случае 96- и 384-луночных планшетов, соответственно. Вирусную суспензию получали посредством размораживания замороженных исходных материалов RSV A2 и разведения до требуемой концентрации бляшкообразующих единиц в среде анализа на льду.
Планшеты для клеток дополнительно инкубировали во влажной камере в течение 72 ч после введения при 37°C/5%CO2. После периода инкубирования клетки наблюдали под микроскопом для проверки на наличие характерного цитопатического эффекта в лунках с вирусным контролем и нормальных клеток в лунках с клеточным контролем. После доведения планшетов до комнатной температуры в каждую лунку 384/96-луночных планшетов для клеток добавляли 20/40 мкл Viral ToxGlo (Promega). Планшеты инкубировали при комнатной температуре, защищая от света, на качалке для планшетов в течение 20 минут перед измерением люминесценции на спектрофотометре (Biotek Synergy HTX).
Ингибирование RSV рассчитывали в виде процента ингибирования цитопатического эффекта относительно вирусного контроля, а цитотоксичность - в виде процента выживаемости клеток относительно лунок с клеточным контролем. Это позволило рассчитать значения EC50 (полумаксимальная эффективная концентрация) для каждого тестируемого соединения, где идентифицировали ингибирование вируса или цитотоксический дозозависимый эффект. Были обнаружены значения EC50, находящиеся в интервале от 0,001 мкМ до 2,5 мкМ, и, в частности, для соединения 12, 13, 16 и 115.
Таблица V
Пример | EC50 (нМ) |
12 | 370 < EC50 < 2500 |
13 | 370 < EC50 < 2500 |
16 | 1168 |
115 | 229 |
Вывод
На основе полученных выше результатов можно сделать вывод о том, что соединения формулы (I) представляют собой подходящие химические соединения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусных инфекций, вызванных РНК-вирусами группы V, в частности, пневмовирусных инфекций и, в частности, вирусных инфекций RSV.
Пример 8: вирус Денге 2
Соединения согласно изобретению были предметом фармакологических тестов, которые продемонстрировали их применимость в качестве активных веществ в терапии и, в частности, для предупреждения, ингибирования или лечения вирусной инфекции Денге 2.
Материалы и методы
Протокол скрининга противовирусных соединений в отношении ингибирования DENV-2 и цитотоксичности с использованием анализа Viral ToxGlo
Клетки A549 поддерживали в среде Игла, модифицированной по Дульбекко (DMEM), с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. В целях скринингового анализа их выращивали до 90% конфлюэнтности, трипсинизировали и выделяли. Трипсин нейтрализовали средой для культивирования клеток и центрифугировали клетки при 150 x g на протяжении 5 минут перед отбрасыванием супернатанта и ресуспендированием клеточного осадка в среде для анализа (DMEM с добавлением 2% фетальной телячьей сыворотки и 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина). Клетки высевали в белые 96-луночные планшеты для клеточной культуры с прозрачным дном при плотности 1,0x104 клеток/лунка в 50 мкл. В случае колоночного анализа среды/фонового контроля добавляли только среду для анализа. Планшеты для клеток помещали во влажную камеру и инкубировали в течение ночи при 37°C/5% CO2. После инкубации в течение ночи клетки проверяли в отношении конфлюэнтности и нормальности на вид.
Тестируемые соединения получали в конечной концентрации 10 мкМ при максимальной концентрации ДМСО 1% (конечная максимальная концентрация анализа ДМСО 0,1%) и добавляли в планшеты для клеток в объемах 10 мкл. В случае лунок с клеточным контролем и вирусным контролем добавляли только растворитель тестируемого соединения. В качестве положительного контроля ингибирования в 3 лунки добавляли 7-деаза-2'c-C-метиладенозин в концентрации 100 мкМ. Вирус (DENV-2, штамм 16681) или среду для анализа в случае лунок для анализа на цитотоксичность и контрольных лунок со средой/клетками добавляли сразу после тестируемых соединений при MOI 0,5, 40 в случае 96-луночных планшетов, соответственно. Вирусную суспензию получали посредством размораживания замороженных исходных материалов DENV-2 и разведения до требуемой концентрации бляшкообразующих единиц в среде для анализа.
Планшет для клеток дополнительно инкубировали во влажной камере в течение 5 суток после введения при 37°C/5%CO2. После периода инкубирования клетки наблюдали под микроскопом для проверки на наличие характерного цитопатического эффекта в лунках с вирусным контролем и нормальных клеток в лунках с клеточным контролем. После доведения планшетов до комнатной температуры в каждую лунку 96-луночных планшетов для клеток добавляли 20 мкл Viral ToxGlo (Promega). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 5 минут перед измерением люминесценции на спектрофотометре (Envision, PerkinElmer).
Ингибирование DENV-2 рассчитывали в виде процента ингибирования цитопатического эффекта относительно вирусного контроля, а цитотоксичность - в виде процента выживаемости клеток относительно лунок с клеточным контролем.
Таблица VI
Пример | % ингибирования DENV-2 среднее (n = 3) |
12 | 96 |
13 | 86 |
15 | 107 |
35 | 66 |
Вывод
На основе полученных выше результатов можно сделать вывод о том, что соединения формулы (I) представляют собой подходящие химические соединения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусных инфекций, вызванных РНК-вирусами группы IV, в частности, флавивирусных инфекций и, в частности, вирусных инфекций Денге 2.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно новое соединение, как определено выше, или любую из его фармацевтически приемлемых солей, или по меньшей мере любое из соединенией (3) - (18), (32) - (35), (91) - (125), как определено выше, или любую из их фармацевтически приемлемых солей, и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать одно или более соединений согласно изобретению в любой форме, описанной в настоящем документе.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного соединения формулы (I), как определено выше, и соединений (1) - (18) и (32) - (35) и (91) - (122), как определено выше, или одной из их фармацевтически приемлемых солей согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения у субъекта РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом группы IV или группы V в соответствии с классификацией по Балтимору, и, например, инфекции Чикунгунья, инфекции Денге, инфекции гриппа или инфекции RSV.
Таким образом, настоящее изобретение относится к одному соединению формулы (I), как определено выше, и соединениям (1) - (18) и (32) - (35) и (91) - (122) или одной из их приемлемых солей в качестве средства для ингибирования, предупреждения или лечения РНК-вирусной инфекции, и наиболее предпочтительно инфекции РНК-вирусом из группы IV или V, и, например, инфекции Чикунгунья, инфекции Денге, инфекции гриппа или инфекции RSV.
Согласно конкретному варианту осуществления лечение является непрерывным или проводится с перерывами.
«Непрерывное лечение» означает длительное лечение, которое может осуществляться с разной частотой введения, такой как один раз в сутки, один раз в трое суток, один раз в неделю или один раз в две недели, или один раз в месяц.
Согласно одному варианту осуществления соединение формулы (I) или любую из его фармацевтически приемлемых солей вводят в дозе, варьирующей от 0,1 до 1000 мг, в частности, варьирующей от 0,1 до 10 мг, или, например, варьирующей от 10 до 200 мг, или, например, варьирующей от 200 до 1000 мг.
Еще один объект изобретения относится к терапевтическому способу лечения и/или предупреждения у субъекта РНК-вирусной инфекции и наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), соединений (1) - (18) и (32) - (35) и (91) - (122), как определено выше, или одной из их приемлемых солей.
В частном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы (I) согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически активного производного, или способа согласно изобретению, где соединение формулы (I) подлежит введению в комбинации с дополнительным средством, применимым для лечения указанной РНК-вирусной инфекции, и наиболее предпочтительно указанной инфекции РНК-вирусом из группы IV или V, и, например, инфекции Чикунгунья, инфекции Денге, инфекции гриппа или инфекции RSV.
Соединения могут быть введены любым способом введения, таким как, например, внутримышечный, внутривенный, интраназальный или пероральный способ и т. д.
Соединения согласно настоящему изобретению могут в соответствующих случаях быть введены в виде пролекарств, таких как сложные эфиры, соединений, к которым относится данное изобретение. «Пролекарство» означает соединение, которое может быть превращено in vivo посредством метаболических процессов (например, посредством гидролиза, восстановления или окисления) в соединение по настоящему изобретению. Например, сложноэфирное пролекарство соединения согласно настоящему изобретению может превращаться посредством гидролиза in vivo в исходную молекулу. Подходящие сложные эфиры соединений согласно настоящему изобретению представляют собой, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-пара-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Примеры сложноэфирных пролекарств представляют собой такие, как описано в F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379. В том виде, в котором они используются в данном документе, ссылки на соединения согласно настоящему изобретению также включают любые формы пролекарств или метаболитов.
Композиция согласно изобретению может дополнительно включать одну или более добавок, таких как разбавители, эксципиенты, стабилизаторы и консерванты. Такие добавки хорошо известны специалистам в данной области и описаны, в частности, в «Ullmann'cs Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Ed.» (разные ред., 1989-1998, Marcel Dekker) и в «Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems» (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS).
Упомянутые выше эксципиенты выбирают в соответствии с лекарственной формой и желаемым способом введения.
Согласно еще одному варианту осуществления фармацевтически приемлемые композиции согласно данному изобретению могут быть введены человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея, или тому подобное, в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, посредством спрея для ингаляций, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством вживляемого резервуара. Термин «парентеральный», в том виде, в котором он используется в настоящем документе, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, интрасиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные методы инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъецируемые формы композиций согласно данному изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Данные суспензии могут быть приготовлены в соответствии с методиками, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла.
Композиции согласно данному изобретению могут быть введены любым способом, включая пероральное, парентеральное, подъязычное, трансдермальное, вагинальное, ректальное, трансмукозальное, местное, интраназальное посредством ингаляции, буккальное или интраназальное введение или их комбинации, но не ограничиваясь ими. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, интратекальное и внутрисуставное введение, но не ограничивается ими. Композиции согласно данному изобретению могут также быть введены в форме имплантата, который делает возможным медленное высвобождение композиций, а также путем медленной контролируемой в/в (внутривенной) инфузии.
Например, соединение формулы (I) может находиться в любой фармацевтической форме, которая подходит для энтерального или парентерального введения, совместно с подходящими эксципиентами, например, в форме простых таблеток или таблеток с оболочкой, твердых желатиновых капсул, капсул в мягкой желатиновой оболочке и других капсул, суппозиториев или питьевых препаратов, таких как суспензии, сиропы или инъецируемые растворы или суспензии, в дозах, которые обеспечивают ежесуточное введение от 0,1 до 1000 мг активного вещества.
В частном варианте осуществления соединение формулы (I) согласно данному изобретению вводят перорально.
Пероральный путь введения является особенно предпочтительным в аспекте данного изобретения, относящемся к профилактике или лечению.
Claims (109)
1. Применение соединения формулы (I) для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, выбранной из вирусной инфекции Чикунгунья, RSV (респираторно-синцитиальный вирус), Денге и гриппа
где:
кольцо и кольцо независимо означают фениленовую или пиридиленовую группу,
X1 представляет собой этениленовую группу, группу -NH-CO-, группу -CO-NH-,
Y1 представляет собой арильную группу, выбранную из пиридильной группы, пиразинильной группы или пиримидинильной группы,
X2 представляет собой
группу -O-,
группу -CO-NH-,
триазол,
или
группу -SO2-NH-,
n равен 0, 1, 2 или 3,
m и m’независимо равны 0 или 1,
Y2 представляет собой
гидроксильную группу,
морфолинильную группу,
пиперидинильную группу,
пиперазинильную группу, необязательно замещенную (C1-C4)алкильной группой,
или
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу,
или, в качестве альтернативы, X2-Y2 представляет собой группу -C(=O)-NRcRd, где Rc и Rd образуют вместе с атомом азота насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, циклопентильной группой, образуя, таким образом, спироциклопентильное производное, или трифторметильной группой,
R и R’ независимо представляют собой
(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу,
атом галогена,
(C1-C5)алкоксигруппу,
при условии, что когда X1 представляет собой группу -NH-CO-, Y1 может дополнительно представлять собой фенильную группу.
2. Применение соединения формулы (I) по п. 1, где:
кольцо и кольцо оба представляют собой фениленовую группу, или кольцо представляет собой пиридиленовую группу, и кольцо представляет собой фениленовую группу.
3. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или 2, где
Y1 представляет собой
2-пиридинильную группу или 3-пиридинильную группу,
пиримидинильную группу или пиразинильную группу, где один из атомов азота находится в орто-положении относительно X1,
при условии, что когда X1 представляет собой группу -NH-CO-, Y1 может дополнительно представлять собой фенильную группу.
4. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3, где
кольцо и кольцо оба представляют собой фениленовую группу,
Y1 представляет собой 2-пиридинильную группу, при условии, что когда X1 представляет собой группу -NH-CO-, Y1 может дополнительно представлять собой фенильную группу,
X2 представляет собой группу -O-, группу -CO-NH-,
Y2 представляет собой
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу, и R3 представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, или
морфолинильную группу, и
R и R’ независимо представляют собой атом водорода, (C1-C4)алкильную группу, такую как метильная группа, или (C3-C6)циклоалкильную группу, такую как циклопропильная группа.
5. Применение соединения формулы (Ia) для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, выбранной из вирусной инфекции Чикунгунья, RSV, Денге и гриппа
где
Y1, R, R’, m, m’, кольцо , X2, n и Y2 представляют собой такие, как определено в любом из пп. 1-4.
6. Применение соединения формулы (Ia) по п. 5, где
кольцо представляет собой фениленовую группу или пиридиленовую группу,
Y1 представляет собой 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или пиразинильную группу,
n равен 1, 2 или 3, m равен 0,
R’ представляет собой атом галогена, (C1-C2)алкоксигруппу или (C1-C2)алкильную группу,
X2 представляет собой группу -CO-NH-, группу -SO2NH- или двухвалентный триазол,
Y2 представляет собой
морфолинильную группу, пиперидинильную группу или пиперазинильную группу, необязательно замещенную (C1-C4)алкильной группой,
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу,
или, в качестве альтернативы, X2-Y2 представляет собой группу -C(=O)-NRcRd, где Rc и Rd образуют вместе с атомом азота насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, циклопентильной группой, образуя, таким образом, спироциклопентильное производное, или трифторметильной группой.
7. Применение соединения формулы (Ib) для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, выбранной из вирусной инфекции Чикунгунья, RSV, Денге и гриппа
где
Y1, R, R’, m, m’, кольцо , X2, n и Y2 представляют собой такие, как определено в любом из пп. 1-4.
8. Применение соединения формулы (Ib) по п. 7, где
кольцо представляет собой фениленовую группу,
Y1 представляет собой фенильную группу, 2-пиридильную группу или пиримидинильную группу, причем один из атомов азота пиримидинильной группы находится в орто-положении относительно группы -NH-CO-,
n равен 1, 2 или 3, m равен 0, m’ равен 0 или 1,
R’ представляет собой (C3-C6)циклоалкильную группу,
X2 представляет собой группу -CO-NH-, группу -O- или двухвалентный триазол,
Y2 представляет собой
гидроксильную группу,
морфолинильную группу, пиперидинильную группу или пиперазинильную группу, необязательно замещенную (C1-C4)алкильной группой,
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу.
9. Применение соединения формулы (Id) для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, выбранной из вирусной инфекции Чикунгунья, RSV, Денге и гриппа:
где
Y1, R, R’, m, m’, кольцо , X2, n и Y2 представляют собой такие, как определено в п. 1 или 2.
10. Применение соединения формулы (Id) по п. 9,
где кольцо представляет собой фениленовую группу,
Y1 представляет собой 2-пиридильную группу или 3-пиридильную группу,
X2 представляет собой группу -CO-NH-, группу -SO2-NH- или двухвалентный триазол,
m’ и m равны 0, n равен 1, 2 или 3,
Y2 представляет собой гидроксил или группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C2)алкильную группу, при этом подразумевается, что не больше чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 образуют вместе с несущим их атомом углерода (C3-C6)циклоалкильную группу.
11. Применение соединения формулы (I) по п. 1, где соединение формулы (I) выбрано из
12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-4, где РНК-вирусная инфекция, вызванная РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V классификации по Балтимору, выбрана из вирусной инфекции RSV, вирусной инфекции Чикунгунья и вирусной инфекции Денге.
13. Соединение формулы (I), как определено в любом из пп. 1-4, выбранное из любого из следующих соединений:
(1) соединение формулы (Iа), как определено в п. 5 или 6,
где
Y1 представляет собой 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или пиразинильную группу,
группа находится в мета-положении на кольце относительно группы -NH-,
кольцо представляет собой фениленовую группу, и
при условии, что соединения 1 и 2, как определено в п. 11, исключены,
(2) соединение формулы (Ib), как определено в п. 7 или 8,
где
Y1 представляет собой фенильную группу, 2-пиридильную группу или пиримидинильную группу, причем один из атомов азота пиримидинильной группы находится в орто-положении относительно группы -NH-CO-,
(4) соединение формулы (Id), как определено в п. 9 или 10,
где
Y1 представляет собой 2-пиридильную группу.
14. Применение соединения формулы (I) по п. 1, где соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы (Ia), (Ib) и (Id), как определено в п. 13, и любого из соединений (3)-(6), (8)-(16), (32), (33), (35), (91), (92), (95), (96), (101), (103)-(108), (111), (115), (118), (122), как определено в п. 11:
15. Соединение, как определено в п. 11, за исключением соединений № 1 и 2:
16. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения инфекции, вызванной вирусом Чикугунья, вирусом RSV, вирусом Денге или вирусом гриппа, содержащая в эффективном количестве по меньшей мере одно соединение, как определено в п. 13, или по меньшей мере любое из соединений (3)-(6), (8)-(16), (32), (33), (35), (91), (92), (95), (96), (101), (103)-(108), (111), (115), (118), (122), как определено в п. 15, и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент:
17. Способ синтеза для производства соединений формулы (Ia), (Ib) и (Id), как определено в п. 13, включающий по меньшей мере стадию сочетания соединения формулы (II)
где X1, Y1, R, R’, m, m’, n, кольцо , кольцо , X2, Y2 представляют собой такие, как определено в п. 13, и X представляет собой атом хлора, атом иода или атом брома, в присутствии неорганического основания и дифосфина и в присутствии металлорганического катализатора, с получением соединения формулы (Ia), (Ib) или (Id), как определено в п. 13.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18305911.2 | 2018-07-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020142699A RU2020142699A (ru) | 2022-08-09 |
RU2815493C2 true RU2815493C2 (ru) | 2024-03-18 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009087238A9 (en) * | 2008-01-10 | 2010-02-25 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Chemical molecules that inhibit the slicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies |
WO2010143168A2 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Société Splicos | Compounds useful for treating cancer |
WO2012131656A2 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Société Splicos | Compounds for use as therapeutic agents affecting p53 expression and/or activity |
RU2016103217A (ru) * | 2013-07-05 | 2017-08-10 | Абивакс | Соединения, полезные для лечения заболеваний, вызванных ретровирусами |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009087238A9 (en) * | 2008-01-10 | 2010-02-25 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Chemical molecules that inhibit the slicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies |
WO2010143168A2 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Société Splicos | Compounds useful for treating cancer |
WO2012131656A2 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Société Splicos | Compounds for use as therapeutic agents affecting p53 expression and/or activity |
RU2016103217A (ru) * | 2013-07-05 | 2017-08-10 | Абивакс | Соединения, полезные для лечения заболеваний, вызванных ретровирусами |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11739073B2 (en) | Aryl-n-aryl derivatives for treating a RNA virus infection | |
JP2024053563A (ja) | Rnaウィルス感染を処置する為のフェニル-n-キノリン誘導体 | |
RU2815493C2 (ru) | Арил-n-арильные производные для лечения рнк-вирусной инфекции | |
RU2803216C2 (ru) | Фенил/пиридил-n-фенил/пиридильные производные для лечения рнк-вирусной инфекции | |
RU2790838C2 (ru) | Фенил/пиридил-n-фенил/пиридильные производные для лечения рнк-вирусной инфекции | |
RU2805064C2 (ru) | Производные фенил-n-хинолина для лечения рнк-вирусной инфекции | |
JP7504409B2 (ja) | Rnaウィルス感染を処置する為のフェニル-n-キノリン誘導体 |