JPS5854142B2 - イソカルボスチリル誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔但し式中Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、アミノ基、水
酸基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子を示し、 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基を示し、 Ｒ３は水素原子、メチル基を夫々示す。

〕で示されるインカルボスチリル誘導体の新規な製造方
法に関する。

一般式（ＩＩＩ）で示されるインカルボスチリル誘導体
は、本発明者らにより抗電管、トランキライザー、鎮痛
、解熱、中枢抑制などの医薬として有用な化合物である
ことが判明している。

（特願昭５０−２５６５４号明細書） 本発明者らは、かかる有用なイソカルボスチリル誘導体
の製造方法に関し、さらに研究を重ねた結果、より簡単
な製造方法を発明した。

即ち、一般式（Ｉ） 〔但し式中Ｒ１、Ｒ２は、前記に同じ〕 で示される３−フェニルイソクマリン誘導体に一般式（
ｎ） 〔但しＲ３は前記に同じ〕 で示される酸ヒドラジドを反応せしめることを特徴とす
る 一般式（ＩＩＩ） 〔但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じ〕で示されるイ
ソカルボスチリル誘導体の製造方法である。

置換基Ｒ１、Ｒ２のうち、低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、５ｅｅ−ブチルな
ど、炭素数１−４のアルキル基を表わし、低級アルコキ
シ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシなどの炭素数１４のアルコキシ基を表わす。

ハロゲンとしては、塩素、臭素、沃素、フッ素を表わす
。

置換基、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３の組合せは、自由に選ばれる
。

原料に対する酸ヒドラジドのモル比は１．５〜３倍モル
であり、好ましくは２倍モルである。

反応はジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド、酢酸などの溶媒中加熱することにより行
なわれる。

反応温度は１００°〜１８０℃、好ましくは溶媒の還流
温度である。

反応時間は３時間〜６時間である。

反応終了後、溶媒を濃縮留去して結晶化させるか、反応
液に氷水を加えることにより結晶化せしめる。

次に本発明で得られた化合物の薬理作用について説明す
る。

■、催眠作用 後記各実施例（但し実施例５を除く）によって得た化合
物（以下本化合物という）をプロピレングリコールに溶
かしてマウス腹腔内に投与した場合、催眠効果を示し、
そのＥＤ５ｏ値は２０〜６０■／−であった。

２、抗電管作用 ａ、化合物とよる電撃 マウスに微量注入器を用い、メトラゾールの１％溶液を
０．３：ｌｌｌ１／ｍの速度で尾静脈より注入し、強直
性電撃が生ずるまでの時間を観察した。

本化合物はプロピレングリコールに溶解し、メトラゾー
ル注入の２０分前に腹腔内に投与した。

その結果強直性電撃に対しては１．５〜１５１ｎ９／ｋ
ｇのＥＤ５ｏ値で、強い抗電管作用を小した。

一方、ストリキニンによる電撃に対しては抑制作用を示
さなかった。

ｂ、電気刺激による電撃（Ｗｏｏｄｂｕｒｙ法）本化合
物をプロピレングリコールに溶かし、マウスに腹腔内投
与した後、電気刺激（５０ｍＡ、 ７５０Ｖ、 ０．１
ｓｅｃ、 ５０ ｃｐｓ ）を与えて電撃ショック発
作を起させ、その時生ずる硬直性伸展性電撃（ｔｏｎｉ
ｃ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ ）
と死亡の発現時間をマーカーとして本化合物の両マー
カーに対する遅延ないし抑制効果の有無を観察した。

両マーカーに対し、本化合物は５−２０ ■／ゆの投与量で著明に遅延ないし抑制をした。

３、鎮痛作用 ａ、酢酸Ｗｒｉｔｈｉｎｇ法 マウスの腹腔内に０．７％の酢酸液を０．１ｍ１７１０
ｆｔ体重の割合で投与し、生ずるｗｒｉｔｈｉｎｇの
回数を測定した。

本化合物はプロピレングリコールに溶かし、酢酸投与３
０分前に皮下注射した。

本発明の化合物は１０〜５０ ｍｙ／ｋｇのＥＤ５ｏ値
でｗｒｉｔｈｉｎｇを抑制した。

ｂ、 Ｒａｎｄａｌｌ −８ｅｌｉｔｔｏ法Ｕｇｏ −
Ｂａｓｉ１社製のＡｎａｌｇｅｓｉｍｅｔｅｒを使用し
、ラットの後肢を加圧する際の痛みの閾値を測定した。

本化合物は５０％プロピレングリコールに溶かして腹腔
内に投与した。

本発明化合物はこのテストに際し、対照薬として用いた
アミノピリンの２〜１０倍の効果を小した。

４、体温降下作用 マウスを用い、本化合物を腹腔内及び経口投与した。

腹腔内の場合は、８５％プロピレングリコールに溶かし
、経口の場合は１％トラガントゴム溶液に懸濁させた。

投与後３０分〜４時間迄の体温を測定したところ体温降
下作用を示し、その強さはアスピリン及びアミノピリン
の２〜１５倍であった。

５、自発運動抑制作用 マウスを用い、アニメックス アクティビイティ メー
ター（Ａｎｉｍｅｘ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｅｔｅｒ
）により測定した。

本化合物は、０．５％ＣＭＣに懸濁し腹腔内に投与した
。

２ｍｙ／ｋｙ以上の投与で自発運動量が減少し、３〜１
０ｒｖ／ｋｇのＥＤ５ｏ値を示した。

６、条件回避抑制作用 雄性ウィスター系ラットを用い、竹井機器■製逃避回避
学習実験装置を用いて測定した。

本化合物はプロピレングリコールにとかし、腹腔内に投
与した。

条件刺激としては照明２秒間とブザー３秒を用い、無条
件刺激としては電撃３秒を加えた。

本化合物１５■／ｋｙ以上の投与では３０分乃至４時間
にわたって強い条件回避抑制をした。

７、脳波に対する作用 慢性電極植込ネコ又はウサギを用い、本化合物をプロピ
レングリコールにとかし０．５■／ｋｙの割合で静注し
、三栄測器■の脳波計を用い、脳波を観察したところ、
注射直後から新皮質、古皮質、及び旧皮質のパターンは
鯨波を混じえた高振幅徐波化が現われ、投与後１〜２時
間持続し、その後回復した。

８、急性毒性 本化合物のマウスに対する急性毒性は、 ＬＤ、。

（腹腔内投与）４００〜１０００Ｔ１１９／ｋｇ、ＬＤ
５０（経口投与）１０００〜２０００１ｎ９／ｋｇで極
めて低い。

以上の薬理学的性質から、本発明の化合物は抗電管、ト
ランキライザー、鎮痛、解熱、中枢抑制薬などの医薬と
して有用である。

本化合物を医薬品として利用する場合の投与量は、投与
経路、投与の目的などにより適宜選択されるが、例えば
トランキライザーとして経口で使用する場合は、成人１
人当り５１ｎ９から５００■を分けて与えることが有利
である。

本化合物は適宜の剤型、例えば錠剤、散剤、カプセル剤
、顆粒、生薬、溶剤、注射剤などとして投与し得る。

投与経路は経口、直腸、静注が可能であるが、経口及び
直腸投与がもつとも適している。

上記の投与に際しては、本発明の化合物単独でもよいが
、薬理学的に許容し得る補助剤、賦形剤、造粒剤、潤滑
剤、懸濁剤、湿潤剤などの組成物でもよい。

次に実施例をもって説明する。

本発明はこれによって限定されるものではない。

実施例 １ ２−アセチルアミノ−７−ニトロ−３−フェニルイソカ
ルボスチリルの製造 ７−ニトロ−３−フェニルインクマリン０．５ｆ？とア
セトヒドラジド０．２８ ｙをジメチルホルムアミド１
ｏｒＩｌｌ中で１５０℃３時間加熱還流する。

反応終了後溶媒を留去し、結晶化する。

エタノールから再結晶し、２−アセチルアミノ−７−ニ
トロ−３−フェニルイソカルボスチリルの黄色針状結晶
０．３ Ｐ （収率５０％）を得た。

融点 ２１８℃ ＵＶ λＺ ｌ ／ ｉｖ （ｌｏｇ 、）ａＸ ■ＲシＣｒｆＬ−１ 元素分析値 ２３５ｍμ（４，３５）Ｓ。

３２３０ （ＮＨ） １６８０ （Ｃｏ ） １６６０ （Ｃｏ ） １３２８ （ＮＯ２） Ｃ１７）（ｔ３ｏ４Ｎ３として 計算値 Ｃ；６３．１５％、Ｈ；４．０５％、Ｎ；１３
．００％ 実測値 Ｃ；６３．０５％、Ｈ；４．０３％、Ｎ；１３
．０３％ 実施例 ２ ２−アセチルアミノ−３−（ｐ−メトキシフェニル）イ
ソカルボスチリルの製造 ３−（ｐ−メトキシフェニル）イソクマリン０．５１、
アセトヒドラジド０．３１を用い、実施例１と同様に処
理して３−（ｐ−メトキシフェニル）インカルボスチリ
ルの無色針状結晶０．３４ Ｐ （収率５５％）を得た
。

融点 １９６℃ 元素分析値 Ｃｌ８Ｈ１６０３Ｎ２として計算値 Ｃ；
７０．１１％、Ｈ；５．２３％、Ｎ；９．０９％ 実測値 Ｃ；７０．０２％、Ｈ；５．２５％、Ｎ；９．
１５％ 実施例 ３ ２−アセチルアミノ−７−アミノ−３−フェニルイソカ
ルボスチリルの製造 ７−アミノ−３−フェニルイソクマリン０．５１、アセ
トヒドラジド０．３３ ｆＩを用い実施例１と同様に処
理して２−アセチルアミノ−７−アミノ−３−フェニル
イソカルボスチリルの白色鱗片状結晶０、３７１？ （
収率５７％）を得た。

融点 ２３２℃ 元素分析値 Ｃ１□ｎ、 ５ ｏ２Ｎ３として計算値
Ｃ；６９．６１％、Ｈ；５．１５％、Ｎ；１４．３３％ 実測値 Ｃ；６９．６９％、Ｈ；５．１２％、Ｎ；１４
．３０％ 実施例 ４ ２−ホルミルアミノ−３−フェニルイソカルボスチリル
の製造 ３−フェニルイソクマリン０．５ｆ、ホルムヒドラジド
０．２７ Ｐを用い、実施例１と同様に処理して２−ホ
ルミルアミノ−３−フェニルイソカルボスチリルの鱗片
状結晶０．３４ ′？（収率５７％）を得た。

融点 ２０２℃ 元素分析値 Ｃ１６Ｈｌ ２ ｏ２Ｎ２として計算値
Ｃ；７２．７１％、Ｈ；４．５８％、Ｎ；１０．６０％ 実測値 Ｃ；７２．６５％、Ｈ；４．５７％、Ｎ；１０
．６８％ 実施例 ５ ２−ホルミルアミノ−７−ニトロ−３−（ｐ−クロルフ
ェニル）イソカルボスチリルの製造７−ニトロ−３−（
ｐ−クロルフェニル）イソクマリン０．５Ｐ、ホルムヒ
ドラジド０．２１Ｓ’を用い、実施例１と同様に処理し
で７−ニトロ−３−（ｐ−クロルフェニル）イソカルボ
スチリルの淡黄色針状結晶０．３３ｆ（収率５５％）を
得た。

融点 ２４５℃ 元素分析値 Ｃ１６Ｈ１ｏＯ４Ｎ３Ｃ１として計算値
Ｃ；５５．９１％、Ｈ；２．９４％、Ｎ；１２．２３％ 実測値 Ｃ；５５．８５％、Ｈ；２．８２％、Ｎ；１２
．３８％ 実施例 ６ ２−アセチルアミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）イソ
カルボスチリルの製造 ３−（ｐ、？ロロフェニル）イソクマリン０１５１及び
アセトヒドラジド０．３１をヘキサメチルホスホリック
トリアミド１０ｍ１中で１５０°〜１８０℃の間で３時
間加熱する。

反応後氷水を加えて結晶析出させ、吸引濾取、酢酸エチ
ルエステルから再結晶を行ない、２−アセチルアミノ−
３−（ｐ−クロロフェニル）イソカルボスチリルの白色
針状結晶０．３５ ｒ （収率５８％）を得た。

融点 ２４０℃ ＵＶ λメタ７−ノ”（ｌｏｇ ｅ ）ａＸ ２３１ｍμ（４，１３） ２９０７７１μ（３，８５） ３３０ｍｔｔ （３，６１） ＩＲｖｃｘ ’ ３２００（ＮＨ）１６９０（Ｃ
ｏ） １６５８ （ＣＯ） 元素分析値 Ｃ１７Ｈ１３０□Ｎ２Ｃｌとして計算値
Ｃ；６５．２８％、Ｈ；４．１８％、Ｎ；８．９５％ 実測値 Ｃ；６５．３４％、Ｈ；４．１７％、Ｎ；８．
８７％ 実施例 ７ ２−ホルミルアミノ−３−（ｐ クロロフエニ ル）イソカルボスチリルの製造 ３−（ｐ−クロロフェニル）イソクマリン０．５？、及
びホルムヒドラジド０．２３１ｉＩを用い実施例６と同
様に処理して２−ホルミルアミノ−３（ｐ−クロロフェ
ニル）イソカルボスチリルを得た。

インプロパツールから再結晶を行ない、白色粒状結晶０
．３２ Ｐ （収率５５％）を得た。

融点 １９８℃ 元素分析値 Ｃｌ８Ｈ１１０□Ｎ２Ｃ１として計算値
Ｃ；６４．３３％、Ｈ；３．７２％、Ｎ；９．３８％ 実測値 Ｃ；６４．３５％、Ｈ；３．６４％、Ｎ；９．
３７％ 実施例 ８ ２−アセチルアミノ−３−ｐ −）リルイソカルボスチ
リルの製造 ３−ｐ−）リイソクマリン０．５２とアセトヒドラジド
０．３１１を酢酸２０１ｒＬｌ中で３時間加熱還流する
。

反応終了後溶媒を留去すると結果が析出する。

酢酸エチルエステルから再結晶を行ない白色針状結晶０
．３２ ′？（収率５２％）を得た。

融点 １９７℃ ＵＶ λメタ′−″（ｌｏｇε） ａＸ ２３３ｍμ（４，３８） ２９０ｍμ（４，１４） ３３０ｍμ（３，８５） ＩＲｖｃｒｒｔ ’ ３２００（ＮＨ）１６８０
（Ｃ”０ ） １６６０ （ＣＯ） 元素分析値 Ｃｌ８Ｈ１６０２Ｎ２として計算値 Ｃ；
７３．９５％、Ｈ；５．５２％、Ｎ；９．５８％ 実測値 Ｃ；７３．８４％、Ｈ；５．４７％、Ｎ；９．
６２％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（Ｉ） 〔但し式中Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、アミノ基、を
   示し、 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基を示す。 〕で示される３−フェニルインクマリン誘導体に一般式
   （ｎ） 〔但しＲ３ は水素原子、 メチル基を示す〕 で示される酸ヒドラジ 徴とする 一般式（ｍ） ドを反応せしめることを特 〔但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は一般式（Ｉ）、（ＩＩ）に
   同じ〕 で示されるイソカルボスチリル誘導体の製造方法。