KR20160003228A - 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4ｈ)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성 - Google Patents

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KR20160003228A
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알렉산더 엘. 뤼헬만
벤자민 엠. 코헨
안누수야 차우드허리
매투 엠. 크라이라인
윌리엄 더블유. 렁
혼-와 만
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셀진 코포레이션
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Abstract

본원은 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체(enantiomer) 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.

Description

3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4Ｈ)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성 {SYNTHESIS OF 3-(5-AMINO-2-METHYL-4-OXOQUINAZOLIN-3(4H)-YL)PIPERIDINE-2,6-DIONE}
I. 관련 출원에 대한 상호 참조
본원은, 전문이 본원에 참조로 도입된, 2013년 5월 1일에 출원된 미국 가출원번호 제61/818,254호를 우선권 주장한다.
II. 분야
본원은 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체(enantiomer) 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물(solvate), 수화물 또는 다형체(polymorph)의 제조 방법을 제공한다.
III. 배경
많은 유형의 암들이 혈관신생으로 알려진 과정인, 새로운 혈관의 형성과 관련된다. 종양-유도된 혈관신생과 관련된 몇개의 메카니즘이 밝혀졌다. 이들 메카니즘 중 가장 정확한 것은 종양 세포에 의한, 종양괴사인자 α(TNF-α)를 포함하는, 혈관형성 특성을 갖는 시토카인의 분비이다.
다수의 기타 질환 및 장애가 또한 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이로써 특징지어진다. 예를 들어, 증가된 또는 조정되지 않은 혈관신생은, 안구 혈관신생 질환, 맥락막 혈관신생 질환, 망막 혈관신생 질환, 홍조(rubeosis)(앞방각 혈관신생), 바이러스 질환, 유전 질환, 염증 질환, 알러지 질환 및 자동면역 질환을 포함한, 그러나 이에 한정되지는 않는 다수의 질환 및 의학적 병태에 연관되어 있다. 이러한 질환 및 병태의 예는 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부반응, 혈관신생성 녹내장, 수정체후부 섬유증식증, 관절염 및 증식유리체망막병증을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 포함하는 특정 4-옥소퀴나졸린 화?물이 혈관신생을 조정하거나, TNF-α를 포함하는 특정 시토카인의 생성을 억제할 수 있고, 다양한 질환 및 병태의 치료 및 예방에 유용한 것으로 보고되었다. 전문이 본원에 참조로 도입된 미국 특허 제7,635,700호를 참조한다.
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 합성 방법은 미국 특허 제7,635,700호에 기재되어 있다. 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조를 위한 효율적이고 확장가능한(scalable) 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
IV. 요약
본원은 특히 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조를 위한 안전하고/하거나, 효율적이며/이거나, 비용 효율적이고/이거나, 쉽게 확장가능한 방법을 제공한다.
본원에 제공된 방법은 일반적으로 (a) 2-아미노-6-니트로벤조산을 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키기에 적합한 조건하에서 반응시키고; (b) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온과 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키기에 적합한 조건하에서 반응시키고; (c) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키기에 적합한 조건하에서 환원시키는 것에 관한 것이다.
또한, 본원은 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체를 제공한다.
추가로, 본원은 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 포름산의 존재하에 환원시켜 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하는, N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조방법을 제공한다.
V. 상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당해 분야의 숙련가 중 한 사람이 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 공보 및 특허는 전문이 본원에 참조로 도입된다.
A. 정의
본원에 제시된 기재내용을 용이하게 이해하기 위해, 다수의 용어들이 아래에 정의된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법, 및 본원에 기재된 유기 화학, 의료 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 당해 분야에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 일반적으로 본 발명이 속하는 분야의 숙련가 중 한 사람이 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 포화된 1가 탄화수소 라디칼이고, 여기서 알킬은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 예를 들어, C1-6 알킬은 탄소원자 1 내지 6의 직쇄의 포화된 1가 탄화수소 라디칼이거나, 탄소원자 3 내지 6의 측쇄의 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 말한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 20개(C1-20), 1 내지 15개(C1-15), 1 내지 10개(C1-10) 또는 1 내지 6개(C1-6)의 탄소원자를 갖는 직쇄의 포화된 1가 탄화수소 라디칼이거나, 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소원자를 갖는 측쇄의 포화된 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 바와 같이, 직쇄 C1-6 및 측쇄 C1-6 알킬 그룹은 또한 "저급 알킬"로서도 지칭된다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필(모든 이성체 형태 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸(모든 이성체 형태 포함), n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸(모든 이성체 형태 포함) 및 헥실(모든 이성체 형태 포함)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐"은 하나 이상, 한 실시양태에서는 1 내지 5개, 다른 실시양태에서는 하나의 탄소-탄소 이중결합(들)을 함유하는, 직쇄 또는 측쇄의 1가 탄화수소 라디칼이고, 여기서 알케닐은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 용어 "알케닐"은 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되듯이, "시스" 또는 "트랜스" 구조, 또는 이들의 혼합물, 또는 다르게는 "Z" 또는 "E" 구조, 또는 이들의 혼합물을 갖는 라디칼을 포함한다. 예를 들어, C2-6 알케닐은 탄소원자 2 내지 6의 직쇄의 불포화된 1가 탄화수소 라디칼이거나, 탄소원자 3 내지 6의 측쇄의 불포화된 1가 탄화수소 라디칼을 말한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6)의 탄소원자를 갖는 직쇄의 1가 탄화수소 라디칼이거나, 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소원자를 갖는 측쇄의 1가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알키닐"은 하나 이상, 한 실시양태에서는 1 내지 5개, 다른 실시양태에서는 하나의 탄소-탄소 삼중결합(들)을 함유하는, 직쇄 또는 측쇄의 1가 탄화수소 라디칼이고, 여기서 알키닐은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 예를 들어, C2-6 알키닐은 탄소원자 2 내지 6의 직쇄의 불포화된 1가 탄화수소 라디칼이거나, 탄소원자 3 내지 6의 측쇄의 불포화된 1가 탄화수소 라디칼을 말한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6)의 탄소원자를 갖는 직쇄의 1가 탄화수소 라디칼이거나, 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소원자를 갖는 측쇄의 1가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐(-C≡CH), 프로피닐(모든 이성체 형태 포함, 예를 들어, 1-프로피닐(-C≡CCH3) 및 프로파길(-CH2C≡CH)), 부티닐(모든 이성체 형태 포함, 예를 들어, 1-부틴-1-일 및 2-부틴-1-일), 펜티닐(모든 이성체 형태 포함, 예를 들어, 1-펜틴-1-일 및 1-메틸-2-부틴-1-일) 및 헥시닐(모든 이성체 형태 포함, 예를 들어, 1-헥신-1-일)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼이고, 여기서 사이클로알킬은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 사이클로알킬 그룹은 포화 또는 불포화된(그러나, 비방향족임) 및/또는 스피로 및/또는 비-스피로 및/또는 브릿지된 및/또는 비-브릿지된 및/또는 융합된 바이사이클릭 그룹일 수 있다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 7개(C3-6)의 탄소원자를 갖는다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.1.1]헵틸, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 탄소 환을 함유하는 1가 모노사이클릭 방향족 그룹 및/또는 1가 폴리사이클릭 방향족 그룹이고, 여기서 아릴은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴은 6 내지 20개(C6-20), 6 내지 15개(C6-15) 또는 6 내지 10개(C6-10)의 환 원자를 갖는다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 펜안트릴, 피레닐, 바이페닐 및 터페닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "아릴"은 또한 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 환들을 말하며, 여기서 환들 중 하나는 방향족이고, 다른 환들은 포화되거나 부분 불포화되거나 방향족, 예를 들어, 디하이드로나프닐, 인데닐, 인다닐 또는 테트라하이드로나프틸(테트라리닐)일 수 있다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 그룹으로 치환된 1가 알킬 그룹을 말하고, 여기서 아르알킬 또는 아릴알킬은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 7 내지 30개(C7-30), 7 내지 20개(C7-20) 또는 7 내지 16개(C7-16)의 탄소원자를 갖는다. 아르알킬 그룹의 예는 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 1가 모노사이클릭 방향족 그룹 및/또는 1가 폴리사이클릭 방향족 그룹을 말하고, 여기서 하나 이상의 방향족 환은 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한다. 헤테로아릴 그룹은 방향족 환을 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 헤테로아릴 그룹의 각각의 환은 1개 또는 2개의 O 원자, 1개 또는 2개의 S 원자, 1개 내지 4개의 N 원자 및/또는 1개 또는 2개의 P 원자를 함유할 수 있고, 단 각각의 환에서 헤테로 원자의 총 수는 4개 이하이고, 각각의 환은 1개 이상의 탄소원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는다. 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 트리사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카바졸릴, 디벤조푸라닐, 페리미디닐, 펜안트롤리닐, 펜안트리디닐, 펜아르사지닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 크산테닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 비-방향족 환을 함유하는 1가 모노사이클릭 비-방향족 환 시스템 및/또는 1가 폴리사이클릭 환 시스템을 말하고, 여기서 하나 이상의 비-방향족 환 원자는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자이고; 환의 나머지 원자들은 탄소원자이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 그룹은 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개 또는 5 내지 6개의 환 원자를 갖는다. 헤테로사이클릴 그룹은 비-방향족 환을 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템이며, 이들은 스피로 환, 융합된 환 또는 브릿지된 환일 수 있으며, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소원자는 임의로 4급화될 수 있으며, 일부 환들은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릴은 주요 구조의 임의의 헤테로 원자 또는 탄소원자에 결합되어 안정한 화합물을 생성시킬 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 그룹의 예는 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라하이드로푸라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사지닐, β-카볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 디하이드로벤즈이속사지닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 1,3,5-트리티아닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
용어 "알켄"은 하나 이상, 한 실시양태에서는 1 내지 5개, 다른 실시양태에서는 하나의 탄소-탄소 이중결합(들)을 함유하는, 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소를 말하고, 여기서 알켄은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 용어 "알켄"은 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되듯이, "시스" 또는 "트랜스" 구조, 또는 이들의 혼합물, 또는 다르게는 "Z" 또는 "E" 구조, 또는 이들의 혼합물을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, C2-6 알켄은 탄소원자 2 내지 6의 직쇄의 불포화 탄화수소이거나, 탄소원자 3 내지 6의 측쇄의 불포화 탄화수소를 말한다. 특정 실시양태에서, 알켄은 2 내지 20개(C2-20), 2 내지 15개(C2-15), 2 내지 10개(C2-10) 또는 2 내지 6개(C2-6)의 탄소원자를 갖는 직쇄 탄화수소이거나, 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 6개(C3-6)의 탄소원자를 갖는 측쇄 탄화수소이다.
용어 "사이클로알켄"은 하나 이상, 한 실시양태에서는 1 내지 5개, 다른 실시양태에서는 하나의 탄소-탄소 이중결합(들)을 함유하는, 사이클릭 탄화수소를 말하고, 여기서 사이클로알켄은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 사이클로알켄은 비-방향족 및/또는 스피로 및/또는 비-스피로 및/또는 브릿지된 및/또는 비-브릿지된 및/또는 융합된 바이사이클릭일 수 있다. 특정 실시양태에서, 사이클로알켄은 3 내지 20개(C3-20), 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10) 또는 3 내지 7개(C3-6)의 탄소원자를 갖는다.
용어 "아렌"은 하나 이상의 방향족 탄소 환을 함유하는, 모노사이클릭 방향족 화합물 및/또는 폴리사이클릭 방향족 화합물을 말하고, 여기서 아렌은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아렌은 6 내지 20개(C6-20), 6 내지 15개(C6-15) 또는 6 내지 10개(C6-10)의 환 원자를 갖는다. 용어 "아렌"은 또한 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 환을 말하고, 여기서 환들 중 하나는 방향족이고, 다른 환(들)은 포화되거나 부분 불포화되거나 방향족일 수 있다.
용어 "헤테로아렌"은 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 모노사이클릭 방향족 및/또는 폴리사이클릭 방향족 화합물을 말하고, 여기서 하나 이상의 방향족 환은 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 상기 환에 함유한다. 헤테로아렌의 각각의 환은 1개 또는 2개의 O 원자, 1개 또는 2개의 S 원자, 1개 내지 4개의 N 원자 및/또는 1개 또는 2개의 P 원자를 함유할 수 있고, 단 각각의 환에서 헤테로 원자의 총 수는 4개 이하이고, 각각의 환은 1개 이상의 탄소원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아렌은 5 내지 20개, 5 내지 15개 또는 5 내지 10개의 환 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아렌은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로사이클"은 모노사이클릭 비-방향족 환 시스템 및/또는 비-방향족 폴리사이클릭 환 시스템을 말하고, 여기서 하나 이상의 비-방향족 환 원자는 헤테로 원자로서 이들은 각각 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택되고; 환의 나머지 원자들은 탄소원자이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개 또는 5 내지 6개의 환 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템이며, 이들은 스피로 환, 융합된 환 또는 브릿지된 환일 수 있으며, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소원자는 임의로 4급화될 수 있으며, 일부 환들은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 본원에 별도로 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된다.
용어 "알콜"은 알킬-OH, 알케닐-OH, 알키닐-OH, 사이클로알킬-OH, 아릴-OH, 아르알킬-OH, 헤테로아릴-OH 또는 헤테로사이클릴-OH를 말하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "카복실산"은 알킬-COOH, 알케닐-COOH, 알키닐-COOH, 사이클로알킬-COOH, 아릴-COOH, 아르알킬-COOH, 헤테로아릴-COOH 또는 헤테로사이클릴-COOH를 말하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "카복실산 에스테르" 또는 "에스테르"는 알킬-COOR', 알케닐-COOR', 알키닐-COOR', 사이클로알킬-COOR', 아릴-COOR', 아르알킬-COOR', 헤테로아릴-COOR' 또는 헤테로사이클릴-COOR'를 말하고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이고; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "임의로 치환된"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹과 같은 그룹 또는 치환체를 의미하기 위한 것으로, 하나 이상의 치환체 Q로 치환될 수 있고, Q는 각각, 예를 들면, (a) 옥소(=O), 할로, 시아노(-CN) 및 니트로(-NO2); (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(이들 각각은 추가로 하나 이상, 한 실시양태에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체 Qa로 임의로 치환된다); 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc[여기서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상, 한 실시양태에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체 Qa로 임의로 치환된다)이고, 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상, 한 실시양태에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체 Qa로 임의로 치환된다)을 형성한다]로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 바와 같이, 치환될 수 있는 모든 그룹은, 달리 특정되지 않는 한, "임의로 치환된" 것이다.
한 실시양태에서, 각각의 Qa는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg(여기서, 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나, 또는 (ii) Rf 및 Rg는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용질 분자(예를 들어, 본원에 제공된 화합물) 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 말하며, 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재한다. 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 아세트산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태에서, 용매는 약제학적으로 허용되는 것이다. 한 실시양태에서, 복합체 또는 집합체는 결정성 형태이다. 다른 실시양태에서, 복합체 또는 집합체는 비결정성 형태이다. 용매가 물이면, 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 반수화물(hemihydrate), 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 및 오수화물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당해 분야의 숙련가에 의해 측정된 특정한 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하며, 그 값을 어떻게 측정 또는 결정하는가에 어느 정도 좌우된다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4개의 표준편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 제시된 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의마한다.
한 조성물이 한 화합물을 "실질적으로 함유하지 않는" 것으로 언급될 때의 용어 "실질적으로 함유하지 않는"은 상기 조성물이 상기 화합물을 약 20중량% 이하, 약 10중량% 이하, 약 5중량% 이하, 약 3중량% 이하, 약 1중량% 이하, 약 0.5중량% 이하, 약 0.2중량% 이하, 약 0.1중량% 이하, 약 0.01중량% 이하, 약 0.001중량% 이하 또는 약 0.0001중량% 이하로 함유함을 의미한다.
한 화합물 또는 조성물이 언급될 때의 용어 "실질적으로 순수한"은 상기 화합물 또는 조성물이 약 80중량% 이상, 약 90중량% 이상, 약 95중량% 이상, 약 96중량% 이상, 약 97중량% 이상, 약 98중량% 이상, 약 99중량% 이상, 약 99.5중량% 이상, 약 99.9중량% 이상, 약 99.95중량% 이상, 약 99.99중량% 이상, 약 99.995중량% 이상, 약 99.999중량% 이상, 약 99.9995중량% 이상 또는 약 99.9999중량% 이상의 순도를 갖는 것을 의미한다.
용어 "과정" 및 "방법"은 화합물의 제조를 위해 본원에 기재된 방법을 지칭하는데 교환해서 사용된다. 당해 분야의 숙련가에게 널리 알려진 본원에 기재된 과정 및 방법에 대한 변경(예를 들어, 출발물질, 시약, 보호 그룹, 용매, 온도, 반응 시간 및/또는 정제) 역시 상기 용어에 포함된다.
용어 "첨가", "반응" 및 "혼합"은 하나의 반응물질, 시약, 용매, 촉매 또는 반응성 그룹을 다른 반응물질, 시약, 용매, 촉매 또는 반응성 그룹과 접촉시키는 것을 지칭하는데 교환해서 사용된다. 달리 특정되지 않는 한, 반응물질, 시약, 용매, 촉매 및 반응성 그룹은 개별적으로, 동시에 또는 따로 첨가될 수 있고/있거나 순서에 상관없이 첨가될 수 있다. 이들은 열의 존재 또는 부재하에 첨가될 수 있고, 임의로, 불활성 대기(예를 들어, N2 또는 Ar)하에 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용어 "반응"은 또한 반응성 그룹이 동일 분자내에 있는 동일반응계 형성 또는 분자내 반응을 지칭할 수도 있다.
반응을 지칭할 때의 용어 "실질적으로 종결된"은 반응이 잔류된 출발물질을 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.1% 이하 또는 약 0.05% 이하로 함유하는 것을 의미한다.
어떤 구조 또는 이의 부분의 입체화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 파선으로 표시되지 않으면, 그 구조 또는 그의 부분은 그 구조의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
구 "이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체"는 구 "본원에 언급된 화합물의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 본원에 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체, 또는 본원에 언급된 화합물의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체"와 같은 의미이다.
B. 과정
1. 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 제조
본원은 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 안전하고/하거나, 효율적이며/이거나, 비용 효율적이고/이거나, 쉽게 확장가능하다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 대규모 생산 또는 상업적 생산에 적합하다.
한 실시양태에서, 본원은 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중에서 이동 수소화반응(transfer hydrogenation)을 통해 환원시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성하는 단계를 포함하는, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 이동 수소화반응은 수소 공여체의 존재하에 수행된다. 다른 실시양태에서, 이동 수소화반응은 촉매의 존재하에 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 이동 수소화반응은 수소 공여체 및 촉매의 존재하에 수행된다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 (i) C1-14 알콜, C1-14 카복실산, C1-14 카복실산 염, C1-14 카복실산 에스테르, C2-14 알켄, C3-14 사이클로알켄, C6-14 아렌, 헤테로아렌 또는 헤테로사이클(임의로 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 치환된다); 또는 (ii) 디아젠(다이이민 또는 다이이미드로도 알려짐), 하이드라진, 하이드록실아민 또는 NaH2PO2이다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C1-14 알콜이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 1급 또는 2급 C1-14 알콜로서, 이들 각각은 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 1급 C1-14 알콜이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 2급 C1-14 알콜이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 부탄-2-올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올, 벤질알콜, 멘톨 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C1-14 카복실산이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 2-하이드록시-C1-14 카복실산이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 포름산, 락트산, 아스코르브산, 만델산 또는 이들의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 포름산이다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C1-14 카복실산 염이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 카복실산 아민염이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 카복실산 아민염이고, 여기서 상기 아민은 방향족 아민이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 카복실산 아민염이고, 여기서 상기 아민은 피리딘이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 카복실산 아민염이고, 여기서 상기 아민은 비-방향족 아민이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 카복실산 아민염이고, 여기서 상기 아민은 1급, 2급 또는 3급 아민이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 카복실산 아민염이고, 여기서 상기 아민은 1급 아민이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 카복실산 아민염이고, 여기서 상기 아민은 2급 아민이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 카복실산 아민염이고, 여기서 상기 아민은 3급 아민이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 카복실산 아민염이고, 여기서 상기 아민은 트리-(C1-6 알킬)아민이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 카복실산 아민염이고, 여기서 상기 아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디(이소프로필)에틸아민, 피리딘 또는 이들의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 C1-14 카복실산 암모늄염이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 암모늄 포르메이트 또는 칼륨 포르메이트이다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 C1-14 카복실산 에스테르이다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C2-14 알켄이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 터펜이다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C3-14 사이클로알켄이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 사이클로헥사디엔, 사이클로헥센, 1-메틸사이클로헥센 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 C6-14 아렌이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 테트랄린이다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 헤테로아렌이다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 임의로 하나 이상의 치환체 Q로 치환된 헤테로사이클이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 디하이드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 디아젠, 하이드라진, 하이드록실아민 또는 NaH2PO2이다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체는 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 부탄-2-올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올, 벤질알콜, 멘톨, 포름산, 락트산, 아스코르브산, 만델산, 암모늄 포르메이트, 칼륨 포르메이트, 사이클로헥사디엔, 사이클로헥센, 1-메틸사이클로헥센, 테트랄린, 디하이드로푸란, 터펜, 디아젠, 하이드라진, 하이드록실아민 또는 NaH2PO2, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 수소 공여체는 포름산, 암모늄 포르메이트, 칼륨 포르메이트, 사이클로헥센, 1-메틸사이클로헥센, NaH2PO2 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 수소화 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 불균질(heterogenous) 수소화 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 레이니(Raney) 니켈, 팔라듐, 팔라듐 블랙, 탄소상 팔라듐(Pd/C), 산화팔라듐, 린들라(Lindlar) 촉매, 백금, 백금 블랙, 탄소상 백금(Pt/C) 또는 이산화백금[아담 촉매(Adam's catalyst)로도 알려짐]이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 균질(homogenous) 수소화 촉매이다. 특정 실시양태에서, 균질 촉매는 이리듐계 촉매이다. 특정 실시양태에서, 균질 촉매는 팔라듐계 촉매이다. 특정 실시양태에서, 균질 촉매는 백금계 촉매이다. 특정 실시양태에서, 균질 촉매는 로듐계 촉매이다. 특정 실시양태에서, 균질 촉매는 클로로-트리(트리페닐포스핀)로듐(I)[윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst)로도 알려짐]이다. 특정 실시양태에서, 균질 촉매는 이리듐계 촉매이다. 특정 실시양태에서, 균질 촉매는 크랩트리(Crabtree) 촉매이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 귀금속 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 이리듐, 팔라듐, 백금, 로? 또는 루테늄 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 이리듐 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 팔라듐 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 팔라듐, 팔라듐 블랙, 탄소상 팔라듐(Pd/C), 산화팔라듐 또는 린들라 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 백금 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 팔라듐이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 팔라듐 블랙이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 탄소상 팔라듐(Pd/C)이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 산화팔라듐이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 린들라 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 백금 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 백금, 백금 블랙, 탄소상 백금(Pt/C) 또는 이산화백금이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 백금이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 백금 블랙이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 탄소상 백금(Pt/C)이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 이산화백금이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 로듐 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 루테늄 촉매이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 비-귀금속 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 니켈 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 레이니 니켈이다.
특정 실시양태에서, 이동 수소화반응에서의 용매는 탄화수소, 염소화 탄화수소, 알콜, 에테르, 케톤, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 니트릴, 설폭사이드, 설폰, 니트로 화합물, 헤테로아렌, 헤테로사이클, 카복실산, 포스포르아미드, 황화탄소, 물 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 이동 수소화반응에서의 용매는 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 쿠멘, 디클로로메탄(DCM), 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에텐, 1,2-디클로로에텐, 클로로포름, 트리클로로에탄, 트리클로로에텐, 사염화탄소, 클로로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올(IPA), 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 디페닐 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 아니솔, 아세톤, 부탄온, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴(ACN), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 설폴란, 니트로메탄, 니트로벤젠, N-메틸 피롤리돈, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 피리딘, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 헥사메틸포스포르아미드, 황화탄소, 물 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 이동 수소화반응에서의 용매는 카복실산이다. 특정 실시양태에서, 이동 수소화반응에서의 용매는 카복실산과 물의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 0.1 내지 약 10, 약 0.2 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 2, 또는 약 0.8 내지 약 1.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 0.1 내지 약 10의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 0.2 내지 약 5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 0.5 내지 약 5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 0.5 내지 약 2의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 0.8 내지 약 1.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4 또는 약 1.5이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1 또는 약 1.2이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 0.8이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 0.9이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 1.1이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 카복실산의 용적비는 약 1.2이다.
특정 실시양태에서, 이동 수소화반응에서의 용매는 포름산이다. 특정 실시양태에서, 이동 수소화반응에서의 용매는 물이다.
특정 실시양태에서, 이동 수소화반응에서의 용매는 포름산과 물의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 0.1 내지 약 10, 약 0.2 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 2, 또는 약 0.8 내지 약 1.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 0.1 내지 약 10의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 0.2 내지 약 5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 0.5 내지 약 5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 0.5 내지 약 2의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 0.8 내지 약 1.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4 또는 약 1.5이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1 또는 약 1.2이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 0.8이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 0.9이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 1이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 1.1이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 포름산의 용적비는 약 1.2이다.
특정 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온에 대한 포름산의 몰 비는 약 1 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 약 5 내지 약 50, 약 5 내지 약 25, 약 10 내지 약 25, 또는 약 15 내지 약 25의 범위이다. 특정 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온에 대한 포름산의 몰 비는 약 1 내지 약 100의 범위이다. 특정 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온에 대한 포름산의 몰 비는 약 2 내지 약 50의 범위이다. 특정 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온에 대한 포름산의 몰 비는 약 5 내지 약 50의 범위이다. 특정 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온에 대한 포름산의 몰 비는 약 5 내지 약 25의 범위이다. 특정 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온에 대한 포름산의 몰 비는 약 10 내지 약 25의 범위이다. 특정 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온에 대한 포름산의 몰 비는 약 15 내지 약 25의 범위이다. 특정 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온에 대한 포름산의 몰 비는 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25이다.
특정 실시양태에서, 이동 수소화반응은 약 0 내지 약 100℃, 약 5 내지 약 90℃, 약 5 내지 약 80℃, 약 10 내지 약 70℃, 또는 약 10 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 수소 공여체가 포름산인 경우, 이동 수소화반응은, 본원 명세서에 별도로 기재된 바와 같이, N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 가수분해시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원은 (a) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 용매 중 커플링 시약의 존재하에 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; 및 (b) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중에서 환원시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하는, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(즉, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계)에서의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염은 유리(free) 3-아미노피페리딘-2,6-디온이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염은 3-아미노피페리딘-2,6-디온의 염이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염은 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(즉, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계)에서의 커플링 시약은 카보디이미드, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOP-Cl), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로보레이트(TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBPyU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(펜타메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트, PCl3, PCl5 또는 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 커플링 시약은 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC 또는 EDCI), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC 하이드로클로라이드), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 메티오다이드(EDC 메티오다이드), 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드 메쏘-p-톨루엔설포네이트 또는 1,3-디사이클로헥실카보디이미(DCC)이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 커플링 시약은 PCl3, PCl5, 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물, POCl3, 또는 POCl3와 물의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 커플링 시약은 PCl3, PCl5, 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물, 아세트산 무수물, 인산, POCl3, 또는 POCl3와 물의 혼합물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 커플링 시약은 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 커플링 시약은 아세트산 무수물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 커플링 시약은 아세트산 무수물 및 인산을 함유한다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 커플링 시약은 아세트산 무수물과 인산의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 커플링 시약은 POCl3를 함유한다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 커플링 시약은 POCl3와 물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 커플링 시약은 POCl3와 물의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 POCl3의 몰 비는 약 0.5 내지 약 5, 약 0.7 내지 약 4, 또는 약 1 내지 약 3의 범위이다. 특정 실시양태에서, 물에 대한 POCl3의 몰 비는 약 1, 약 1.5, 약 2 또는 약 3이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계)에서의 용매는 탄화수소, 염소화 탄화수소, 알콜, 에테르, 케톤, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 니트릴, 설폭사이드, 설폰, 니트로 화합물, 아렌, 헤테로아렌, 헤테로사이클, 카복실산, 포스포르아미드, 황화탄소, 물 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계)에서의 용매는 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 쿠멘, 디클로로메탄(DCM), 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에텐, 1,2-디클로로에텐, 클로로포름, 트리클로로에탄, 트리클로로에텐, 사염화탄소, 클로로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올(IPA), 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 디페닐 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 아니솔, 아세톤, 부탄온, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴(ACN), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 설폴란, 니트로메탄, 니트로벤젠, N-메틸 피롤리돈, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 피리딘, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 헥사메틸포스포르아미드, 황화탄소, 물 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계)에서의 용매는 니트릴이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 용매는 카복실산 에스테르이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 용매는 니트릴과 카복실산 에스테르의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 용매는 아미드이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 용매는 사이클릭 아미드이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 용매는 1-메틸-2-피롤리돈(NMP), 아세토니트릴, THF 또는 2-메틸-THF이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 용매는 NMP이다. 특정 실시양태에서, 카복실산 에스테르에 대한 니트릴의 용적 비는 약 0.1 내지 약 100, 약 0.2 내지 약 50, 약 0.5 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 또는 약 1 내지 약 2의 범위이다. 특정 실시양태에서, 카복실산 에스테르에 대한 니트릴의 용적 비는 약 0.1 내지 약 100의 범위이다. 특정 실시양태에서, 카복실산 에스테르에 대한 니트릴의 용적 비는 약 0.2 내지 약 50의 범위이다. 특정 실시양태에서, 카복실산 에스테르에 대한 니트릴의 용적 비는 약 0.5 내지 약 25의 범위이다. 특정 실시양태에서, 카복실산 에스테르에 대한 니트릴의 용적 비는 약 1 내지 약 20의 범위이다. 특정 실시양태에서, 카복실산 에스테르에 대한 니트릴의 용적 비는 약 1 내지 약 10의 범위이다. 특정 실시양태에서, 카복실산 에스테르에 대한 니트릴의 용적 비는 약 1 내지 약 5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 카복실산 에스테르에 대한 니트릴의 용적 비는 약 1 내지 약 2의 범위이다. 특정 실시양태에서, 아세토니트릴과 에틸 아세테이트사이의 용적 비는 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 또는 약 2이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계)에서의 용매는 아세토니트릴이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 용매는 에틸 아세테이트이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 용매는 아세토니트릴과 에틸 아세테이트의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 용적 비는 약 0.1 내지 약 100, 약 0.2 내지 약 50, 약 0.5 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 또는 약 1 내지 약 2의 범위이다. 특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 용적 비는 약 0.1 내지 약 100의 범위이다. 특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 용적 비는 약 0.2 내지 약 50의 범위이다. 특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 용적 비는 약 0.5 내지 약 25의 범위이다. 특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 용적 비는 약 1 내지 약 20의 범위이다. 특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 용적 비는 약 1 내지 약 10의 범위이다. 특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 용적 비는 약 1 내지 약 5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 용적 비는 약 1 내지 약 2의 범위이다. 특정 실시양태에서, 에틸 아세테이트에 대한 아세토니트릴의 용적 비는 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 또는 약 2이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계)에서의 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온에 대한 커플링 시약의 몰 비는 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 또는 약 1 내지 약 3의 범위이다. 특정 실시양태에서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온에 대한 커플링 시약의 몰 비는 약 1 내지 약 10의 범위이다. 특정 실시양태에서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온에 대한 커플링 시약의 몰 비는 약 1 내지 약 5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온에 대한 커플링 시약의 몰 비는 약 1 내지 약 3의 범위이다. 특정 실시양태에서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온에 대한 커플링 시약의 몰 비는 약 1. 약 1.5, 약 2, 약 2.5 또는 약 3이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계)는 약 0 내지 약 150℃, 약 25 내지 약 120℃, 약 50 내지 약 100℃, 약 60 내지 약 100℃, 약 70 내지 약 90℃, 약 70 내지 약 85℃, 또는 약 75 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계(a)는 약 75 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계(b)에서 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온으로의 환원은 본원에 별도로 기재된 바와 같이 이동 수소화반응을 통해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 단계(b)에서의 환원은 촉매적 수소화반응을 통해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 단계(b)에서의 환원은 수소 대기하의 촉매적 수소화반응을 통해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 단계(b)에서의 환원은 수소 가스(H2) 존재하의 촉매적 수소화반응을 통해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 단계(b)에서의 환원은 수소 가스 및 팔라듐 촉매 존재하의 촉매적 수소화반응을 통해 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계(b)에서의 환원은, 전문이 본원에 참조로 도입된 미국 특허 제7,635,700호에 기재된 바와 같은 절차에 따른 촉매적 수소화반응을 통해 수행된다.
특정 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온으로의 환원은 약 0 내지 약 100℃, 약 5 내지 약 90℃, 약 5 내지 약 85℃, 약 10 내지 약 90℃, 또는 약 10 내지 약 85℃ 범위의 온도에서 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 (a) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 용매 중에서 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; 및 (b) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중에서 이동 수소화반응을 통해 환원시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하는, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(즉, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계)는 본원에 별도로 기재된 바와 같이 커플링 시약의 존재하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계(a)는 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 염기의 존재하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시킴으로써 수행된다. 특정 실시양태에서, 염기는 유기 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 무기 염기이다. 특정 실시양태에서, 염기는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 디하이드레이트, 아세트산나트륨, 이미다졸 또는 피리딘이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)는, 전문이 본원에 참조로 도입된 미국 특허 제7,635,700호에 기재된 바와 같은 절차에 따라, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 피리딘의 존재하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시킴으로써 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(즉, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계)에서의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염은 유리(free) 3-아미노피페리딘-2,6-디온이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염은 3-아미노피페리딘-2,6-디온의 염이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염은 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 단계(b)(즉, 이동 수소화반응)는 본원에 별도로 기재된 바와 같이 수행된다.
한 특정 실시양태에서, 본원은 (a) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 용매 중 커플링 시약의 존재하에 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; 및 (b) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중에서 이동 수소화반응을 통해 환원시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하고, 여기서 단계 (a) 및 (b)는 각각 본원에 별도로 기재된 바와 같은, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 (a) 2-아미노-6-니트로벤조산을 활성화 아세트산과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계; (b) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 용매 중에서 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; 및 (c) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중에서 환원시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하는, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 단계(b)(즉, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온과 반응시키는 단계) 및 단계(c)(즉, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 환원시키는 단계)는 본원에 기재된 바와 같이 수행된다.
특정 실시양태에서, 활성화 아세트산은 아세틸 할라이드이다. 특정 실시양태에서, 활성화 아세트산은 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 아세틸 요오다이드 또는 이들의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 활성화 아세트산은 아세틸 클로라이드이다. 특정 실시양태에서, 활성화 아세트산은 아세틸 브로마이드이다. 특정 실시양태에서, 활성화 아세트산은 아세틸 요오다이드이다. 특정 실시양태에서, 활성화 아세트산은 아세트산 무수물이다. 특정 실시양태에서, 활성화 아세트산은 아세트산의 티오에스테르이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(즉, 2-아미노-6-니트로벤조산을 아세트산 무수물과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1 내지 약 10의 범위이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1 내지 약 5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1.5 내지 약 5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1.5 내지 약 2.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9 또는 약 3이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1.5이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1.6이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1.7이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1.8이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1.9이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 2이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 2.1이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 2.2이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 2.3이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 2.4이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 2.5이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 2.6이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 2.7이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 2.8이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 2.9이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 3이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(즉, 2-아미노-6-니트로벤조산을 아세트산 무수물과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계)에서의 용매는 탄화수소, 염소화 탄화수소, 알콜, 에테르, 케톤, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 니트릴, 설폭사이드, 설폰, 니트로 화합물, 아렌, 헤테로아렌, 헤테로사이클, 카복실산, 포스포르아미드, 황화탄소, 물 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(즉, 2-아미노-6-니트로벤조산을 아세트산 무수물과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계)에서의 용매는 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 쿠멘, 디클로로메탄(DCM), 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에텐, 1,2-디클로로에텐, 클로로포름, 트리클로로에탄, 트리클로로에텐, 사염화탄소, 클로로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올(IPA), 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 디페닐 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 아니솔, 아세톤, 부탄온, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴(ACN), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 설폴란, 니트로메탄, 니트로벤젠, N-메틸 피롤리돈, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 피리딘, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 헥사메틸포스포르아미드, 황화탄소, 물 또는 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(즉, 2-아미노-6-니트로벤조산을 아세트산 무수물과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계)에서의 용매는 카복실산 에스테르이다. 특정 실시양태에서, 단계(a)에서의 용매는 이소프로필 아세테이트이다.
특정 실시양태에서, 단계(a)(즉, 2-아미노-6-니트로벤조산을 아세트산 무수물과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계)는 약 50 내지 약 150℃, 약 75 내지 약 120℃, 약 75 내지 약 100℃, 약 80 내지 약 100℃, 약 80 내지 약 95℃, 또는 약 85 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계(a)는 약 85 내지 약 90℃의 온도에서 수행된다.
한 특정 실시양태에서, 본원은 (a) 2-아미노-6-니트로벤조산을 활성화 아세트산과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계; (b) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 용매 중 커플링 시약의 존재하에 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; 및 (c) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중에서 이동 수소화반응을 통해 환원시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하고, 여기서 단계 (a), (b) 및 (c)는 각각 본원에 별도로 기재된 바와 같은, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 (a) 2-아미노-6-니트로벤조산을 활성화 아세트산과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계; (b) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 용매 중 커플링 시약의 존재하에 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; 및 (c) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중에서 이동 수소화반응을 통해 환원시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하는, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다. 실시양태의 한 측면에서, 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 1.5 내지 약 5, 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 범위이고, 단계 (a), (b) 및 (c)는 각각 본원에 별도로 기재된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본원은 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 용매 중에서 가수분해시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하는, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 가수분해 단계는 탈포르밀화(deformylation) 촉매의 존재하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 촉매는 산이다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 촉매는 유기산이다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 촉매는 무기산이다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 촉매는 하이드로클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 탄화수소, 염소화 탄화수소, 알콜, 에테르, 케톤, 에스테르, 카보네이트, 아미드, 니트릴, 설폭사이드, 설폰, 니트로 화합물, 헤테로아렌, 헤테로사이클, 카복실산, 포스포르아미드, 황화탄소, 물 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 쿠멘, 디클로로메탄(DCM), 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에텐, 1,2-디클로로에텐, 클로로포름, 트리클로로에탄, 트리클로로에텐, 사염화탄소, 클로로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올(IPA), 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 디페닐 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 아니솔, 아세톤, 부탄온, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴(ACN), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 설폴란, 니트로메탄, 니트로벤젠, N-메틸 피롤리돈, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 피리딘, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 헥사메틸포스포르아미드, 황화탄소, 물 또는 또는 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 C1-6 알콜이다. 어떠한 이론에 의한 제한없이, 알콜은 탈포르밀화 단계에서 시약으로서 작용한다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 에탄올을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 C1-6 알콜 및 물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 에탄올 및 물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 포름산, C1-6 알콜 및 물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 포름산, 에탄올 및 물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 포름산, C1-6 알콜 및 물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 포름산, 에탄올 및 물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 포름산, C1-6 알콜 및 물의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계에서의 용매는 포름산, 에탄올 및 물의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 탈포르밀화 단계는 약 50 내지 약 120℃, 약 60 내지 약 100℃, 약 60 내지 약 90℃, 또는 약 65 내지 약 85℃ 범위의 온도에서 수행된다.
다른 실시양태에서, 본원은 (a) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중 포름산의 존재하에 환원시켜 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 생성시키는 단계; 및 (b) N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 용매 중에서 가수분해시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하고, 여기서 단계 (a) 및 (b)는 각각 본원에 별도로 기재된 바와 같은, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 환원은 포름산의 존재하에 이동 수소화반응을 통해 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 (a) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 용매 중에서 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; (b) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중 포름산의 존재하에 환원시켜 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 생성시키는 단계; 및 (c) N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 용매 중에서 가수분해시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하고, 여기서 단계 (a), (b) 및 (c)는 각각 본원에 별도로 기재된 바와 같은, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 환원은 용매 중 포름산의 존재하에 이동 수소화반응을 통해 수행된다. 다른 실시양태에서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염의 용매 중 반응은 커플링 시약의 존재하에 수행되어 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시킨다.
한 특정 실시양태에서, 본원은 (a) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 용매 중 커플링 시약의 존재하에서 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; (b) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중 포름산의 존재하에 이동 수소화반응을 통해 환원시켜 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 생성시키는 단계; 및 (c) N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 용매 중에서 가수분해시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하고, 여기서 단계 (a), (b) 및 (c)는 각각 본원에 별도로 기재된 바와 같은, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 (a) 2-아미노-6-니트로벤조산을 활성화 아세트산과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계; (b) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 용매 중에서 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; (c) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중 포름산의 존재하에 환원시켜 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 생성시키는 단계; 및 (d) N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 용매 중에서 가수분해시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하고, 여기서 단계 (a), (b), (c) 및 (d)는 각각 본원에 별도로 기재된 바와 같은, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 환원은 용매 중 포름산의 존재하에 이동 수소화반응을 통해 수행된다.
다른 실시양태에서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염의 반응은 용매 중 커플링 시약의 존재하에 수행된다.
한 특정 실시양태에서, 본원은 (a) 2-아미노-6-니트로벤조산을 활성화 아세트산과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계; (b) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 용매 중 커플링 시약의 존재하에서 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; (c) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중 포름산의 존재하에 이동 수소화반응을 통해 환원시켜 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 생성시키는 단계; 및 (d) N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 용매 중에서 가수분해시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하고, 여기서 단계 (a), (b), (c) 및 (d)는 각각 본원에 별도로 기재된 바와 같은, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 1.5 내지 약 5, 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 범위이다.
한 특정 실시양태에서, 본원은 (a) 2-아미노-6-니트로벤조산을 활성화 아세트산과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계; (b) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 용매 중 커플링 시약의 존재하에서 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; (c) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중 포름산의 존재하에 이동 수소화반응을 통해 환원시켜 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 생성시키는 단계; 및 (d) N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 용매 중에서 가수분해시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하고, 여기서 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비는 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 1.5 내지 약 5, 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 범위이고, 단계 (a), (b), (c) 및 (d)는 각각 본원에 별도로 기재된 바와 같은, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물의 하이드로클로라이드 염, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드의 다형체, 또는 이의 용매화물 또는 수화물 다형체의 제조를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드의 다형체의 제조를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은, 전문이 본원에 참조로 도입된 미국 가출원번호 제61/451,806호(2011년 3월 11일 출원)에 기재되어 있는, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드의 형태 A의 제조를 위한 것이다.
특정 실시양태에서, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조를 위해 본원에 제공된 방법의 총 수율은, 출발물질을 기준으로 하여 계산한 바, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상 또는 약 95% 이상이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 제조된 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 제조된 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체는 사람에서, 예를 들어 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방 및/또는 관리를 위해 사용하기에 적합하다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 제조된 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체는 약 95중량% 이상, 약 96중량% 이상, 약 97중량% 이상, 약 97.5중량% 이상, 약 98중량% 이상, 약 98.5중량% 이상, 약 99중량% 이상, 약 99.5중량% 이상 또는 약 99.9중량% 이상의 순도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 제조된 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체에서의 총 분순물은 약 5중량% 이하, 약 4중량% 이하, 약 3중량% 이하, 약 2.5중량% 이하, 약 2중량% 이하, 약 1.5중량% 이하, 약 1중량% 이하, 약 0.5중량% 이하 또는 약 0.1중량% 이하이다.
특정 실시양태에서, 불순물은 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 검출가능하다. 특정 실시양태에서, 불순물은 2-아세트아미도-6-니트로벤조산, N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드 및 3-(2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태에서, 불순물은 2-아세트아미도-6-니트로벤조산이다. 특정 실시양태에서, 불순물은 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드이다. 특정 실시양태에서, 불순물은 3-(2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온이다.
특정 실시양태에서, 불순물은 금속계 불순물이다. 특정 실시양태에서, 불순물은 팔라듐이다. 특정 실시양태에서, 불순물은 휘발성 유기 화합물이다. 특정 실시양태에서, 불순물은 유기 용매이다. 특정 실시양태에서, 불순물은 아세토니트릴, 포름산, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올이다. 특정 실시양태에서, 불순물은 아세토니트릴, 포름산, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 제조된 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 건조시 중량 손실률은 약 5중량% 이하, 약 4중량% 이하, 약 3중량% 이하, 약 2중량% 이하, 약 1중량% 이하, 약 0.9중량% 이하, 약 0.8중량% 이하, 약 0.7중량% 이하, 약 0.6중량% 이하, 약 0.5중량% 이하, 약 0.4중량% 이하, 약 0.3중량% 이하, 약 0.2중량% 이하 또는 약 0.1중량% 이하이다.
2. N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드의 제조
한 실시양태에서, 본원은, 본원에 별도로 기재된 바와 같이, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 포름산의 존재하에 환원시켜 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하는, N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은, 본원에 별도로 기재된 바와 같이, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 용매 중 포름산의 존재하에 이동 수소화반응을 통해 환원시켜 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하는, N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다.
C. 화합물
한 실시양태에서, 본원은 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체를 제공한다. 다른 실시양태에서, 본원은 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 제공한다.
VI. 실시예
특정 실시양태들을 다음의 비제한적 실시예로 설명한다.
아래의 실시예에서, 달리 지시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨(℃)로 기재하고, 모든 부 및 %는 중량부 및 중량%이다. 시약은 상업적 공급자, 예를 들어, Sigma-Aldrich® Chemical Co.로부터 구입할 수 있고, 달리 지시되지 않는 한 추가 정제없이 사용할 수 있다. 시약은 또한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 문헌 절차에 따라 제조할 수 있다. 용매는, 예를 들어, Sigma-Aldrich®로부터 구입할 수 있고, 달리 지시되지 않는 한 입수한 그대로 사용하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 방법을 사용하여 정제할 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 아래에 기재된 반응은 일반적으로 주위 온도 또는 실온에서 수행하였다. 반응은 HPLC로 분석하였고 출발 물질의 소비를 판단하여 종결시켰다.
아래 실시예에서의 화합물 구조 및 순도는 다음 방법 중 하나 이상으로 확인하였다: 양자 핵자기공명(1H NMR) 분광법, 13C NMR 분광법, 질량 분광법, 적외선 분광법, 융점, X선 결정해석 및/또는 HPLC. 특정한 전계 강도에서 작동하는 NMR 분광기를 사용하여 1H NMR 스펙트럼을 측정하였다. 화학적 이동은 표준, 예를 들어 TMS와 같은 내부 표준으로부터의 ppm(δ) 다운필드(downfield)로 기재하였다. 그렇지 않으면, 1H NMR 스펙트럼을 다음과 같이 중수소화 용매 중 잔여 양자로부터의 신호에 대해 언급하였다: CDCl3=7.25ppm; DMSO d6 =2.49ppm; C6D6=7.16ppm; CD3OD=3.30ppm. 피크 다중도(peak multiplicity)는 다음과 같이 지정하였다: s, 일중항; d, 이중항; dd, 이중항의 이중항; t, 삼중항; dt, 삼중항의 이중항; q, 사중항; br, 확장됨; 및 m, 다중항. 커플링 상수(coupling constant)는 헤르쯔(Hz)로 제시하였다. 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 APCI 또는 ESI 이온화와 함께 질량 분광기를 사용하여 수득하였다.
실시예 1
3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 4의 형태 A의 제조
A. 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 2의 제조
Figure pct00001
2-아미노-6-니트로밴조산 1을 85 내지 90℃의 반응기 내 이소프로필 아세테이트(화합물 1에 대해 5배 용적) 중에서 아세트산 무수물(2.2당량)로 처리하였다. 19시간 후, 헵탄(화합물 1에 대해 5배 용적)을 70 내지 80℃에서 1.5시간에 걸쳐 항-용매로서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 헵탄(2.5배 용적)으로 2회 세척하여 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 2를 수득하였다: HPLC 순도: 97.25 내지 99.31%.
시약 선택. 아세트산 무수물을 아실화 및 탈수 시약으로서 선택하였다. 초기에, 화합물 1을 순수한 아세트산 무수물(4.8당량) 중에서 환류시킨 다음, 냉각시키고 여과하여 화합물 2를 수득하였고, 이 화합물은 아세트산을 5중량% 함유하고, 주위 온도에서 유리병에 3개월 동안 저장하면 아세틸화 화합물 1, 2-아세트아미도-6-니트로벤조산 1a로 전환된다. 화합물 2의 안정성을 개선시키기 위해, 아세트산 무수물의 양을 2.2당량으로 감소시키고, 이소프로필 아세테이트를 대체 시약으로서 사용하였다.
실온 또는 45℃에서 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란 중에서의 화합물 1과 아세틸 클로라이드 및 염기, 예를 들어, Et3N, 휘니그 염기 또는 이미다졸의 반응으로 화합물 1a를 수득하였다.
B. 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 4의 제조
Figure pct00002
화합물 2의 슬러리를 75 내지 80℃에서 아세토니트릴 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 3(1.1당량), 및 에틸 아세테이트 중의 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물("T3P")의 용액(2당량)으로 처리하였다. 3 내지 5일 후, 화합물 1a와 화합물 2 전체는 1% 면적 보정(area normalized) 미만이었다(통상적으로는 0.05% 면역 보정). 반응 혼합물을 55 내지 65℃로 냉각시켰다. 물을 30분에 걸쳐 첨가하는데, 첨가 내내 60℃를 유지시켰다. 물의 첫 번째 일부를 첨가하는 동안 발열이 관찰되었다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 추가로 20 내지 30℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴과 물의 혼합물(1:1)로 세척하였다. 고체를 반응기로 다시 이동시키고, 아세토니트릴과 물의 혼합물(1:1)로 20 내지 30℃에서 1시간 동안 잔탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴과 물의 혼합물(1:1)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 오븐 속에서 건조시켜 화합물 4를 백색 고체로서 수득하였다: HPLC 순도: 98.9 내지 99.2%; 수율: 89 내지 93%; MS (m/e): 317 (M+1).
대체 방법으로, POCl3와 물의 혼합물을 사용하여 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온으로 전환시켰다. 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온과, NMP(10배 용적)중 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 1.1당량의 슬러리를 20 내지 25℃에서 반응기로 첨가한 다음, 물 3당량을 30분에 걸쳐 35℃ 이하의 온도에서 첨가하였다. 이어서, POCl3(2.1당량)를 반응기에 30분 내지 1시간에 걸쳐 55 내지 60℃ 이하의 온도에서 첨가하였다. 55 내지 60℃에서 1시간 후, 1당량의 DIPEA를 상기 반응기에 30분에 걸쳐 55 내지 60℃ 이하의 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60℃에서 진탕시켰다. 1 내지 2일 후, IPC는 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온과 화합물 1a의 합이 3.5% 면적 보정 미만임을 나타냈다(통상적으로는 2.5 내지 3.5% 면역 보정). 30분에 걸쳐 물(5 내지 10배 용적)을 55 내지 60℃ 이하의 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 1 내지 6시간에 걸쳐 냉각시킨 다음 여과하였다. 반응기를 NMP와 물의 혼합물(1:1)(10배 용적)로 세정하였다. 배치를 세정액인 NMP와 물의 혼합물(1:1)(5배 용적)과 물(5배 용적)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 오븐 속에서 건조시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 80% 수율로 수득하였다.
동일 반응 조건하에서 T3P에 비해 POCl3 및 POCl5와 같은 기타 인 시약은 화합물 4를 더 낮은 수율(2 내지 25% 수율)로 제공하였다. T3P를 아세트산 무수물과 인산의 조합으로 대체하여 화합물 4를 60% 용액 수율로 수득하였다.
DMF 중 이미다졸과 함께 EDCI와 같은 커플링 시약은 화합물 4를 50% 용액 수율로 제공하였다. 70℃에서 아세토니트릴 중 탄산수소나트륨을 사용하거나 사용하지 않는 경우 TFA, 폴리인산, CSA, MsOH 및 포름산과 같은 다양한 산은 화합물 4를 제공하지 않았다. 화합물 2 및 3과 함께 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 아세트산나트륨 및 이미다졸과 같은 염기 단독은 70℃에서 20시간 후 화합물 4를 전형적으로 20% 미만의 면적 보정으로 제공하였고, 반응 혼합물은 유의량의 분순물 피크를 함유하였다.
C. 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 5의 제조
Figure pct00003
화합물 4의 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 5로의 전환은 니트로 그룹의 아민으로의 포름산-매개된 이동 수소화반응을 이용하였다. 화합물 4 및 10% Pd-C(50% 습윤, 0.05배 중량)를 반응기에 첨가하고, 이어서 물 2.5용적을 첨가하였다. 포름산 2.5용적을 2시간에 걸쳐 첨가하는 동안 반응 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 35 내지 40℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 35 내지 40℃에서 환원 반응이 종결될 때까지(통상 3 내지 5시간 소요) 진탕시켰다.
이러한 조건하에서, N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드 5a가 또한 반응 동안 검출되었다. 어떠한 이론에 의한 제한없이, 이렇게 생성된 반응 혼합물 중의 화합물 5는 과량으로 존재하는 포름산에 의한 화합물 5의 아실화를 통해 부분적으로 전환되었다. 1H NMR (DMSO- d6 ) δ 2.23 (s, 1H), 2.66 (s, 5H), 5.16-5.53 (m, 1H), 7.22-7.41 (m, 1H), 7.66-7.87 (m, 1H), 8.47-8.68 (m, 1H), 11.09 (s, 1H), 11.60 (br s 1 H).
일단 환원이 종결된 것으로 측정되면, 반응 혼합물을 35 내지 45℃에서 여과하여 촉매를 제거한 다음, 50 내지 60℃로 가온하였다. 이어서, 6N HCl(1배 용적)을 첨가하고, 이어서 10배 용적의 에탄올을 첨가하였다. HCl은 탈포르밀화를 위한 촉매로서 제공되었고, 또한 화합물 5의 하이드로클로라이드 염을 생성시켰다. 어떠한 이론에 의한 제한없이, 에탄올은 존재하는 포름산과 반응하여 에틸 포르메이트를 생성하였고, 이는 쉽게 증류되었다. 이것은 화합물 5로의 평형반응을 밀어부치는 순수 효과가 있고 목적한 탈포르밀화를 촉진시켰다. 반응 혼합물을 환류(68 내지 70℃)로 가열하고 증류시켰다. 용매 조성을 변화시킨 결과, 비점이 증류 동안 증가되었고, 반응 혼합물의 온도가 78 내지 82℃로 증가하였다. 온도가 이 고정 점에 이르면, 증류를 중단하고 반응 혼합물을 환류하에 1 내지 3시간 동안 유지시켰다.
이어서, 반응 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시키고 1 내지 2시간 동안 시료경화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 에탄올(2용적의 2배)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 5를 약 90% 수율로 수득하였다.
환원 절차 선택. 이 환원 과정은, 안전성 불안을 제기하고 특별한 장치를 사용해야 하는 수소 기체의 사용을 필요로 하지 않아 바람직하다. 따라서, 이동 수소화반응은 수소 기체의 사용에 비해 바람직하다. 포름산 이외에도, 사이클로헥산, 1-메틸사이클로헥산, NaH2PO2, 암모늄 포르메이트 및 칼륨 포르메이트의 사용을 포함한 기타 이동 수소화반응을 또한 검토하였다. 이들 대체적 이동 수소화반응은 DMF 또는 NMP 중에서 수행되는 경우 성공적이었다.
D. 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 5의 재결정화
화합물 5의 재결정화를 50% 수성 아세토니트릴 중에서 수행하였다. 19.2용적의 50% 수성 아세토니트릴 중 화합물 5의 슬러리를 진탕시키면서 60 내지 70℃로 가열하여 용해시켰다. 용액을, 60 내지 70℃를 유지시키면서, 인-라인 필터(in-line filter)(0.45㎛)를 사용하여 제2 반응기 속으로 여과하였다. 제1 반응기를 1용적의 50% 수성 아세토니트릴로 세정하고, 세정액을 인-라인 필터를 통해 제2 반응기 속으로 이동시켰다. 이어서, 혼합물을 45℃로 냉각시키고 화합물 5 시드(seed)(0.03배 중량)로 시딩하였다. 이어서, 슬러리를 45℃에서 30분 동안 시효 경화시켰다. 이어서, HCl(6N, 1.71용적)을 인-라인 필터를 통해 3시간에 걸쳐 상기 슬러리에 첨가하였다. 배치를 선형 램프 속에서 4시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 시효 경화시켰고, 이 온도에서 밤새 유지시킬 수 있었다.
슬러리를 여과하고 케이크를 아세토니트릴(3용적의 2배)로 세척하였다. 케이크를 진공 오븐 속 40℃에서 건조시켜 화합물 5를 매우 옅은 황색 내지 회백색 고체로서 수득하였다. 결정은 50 내지 200마이크론의 전형적 길이의 침상 형태였다.
본원에 기재된 실시양태들은 단지 예시일 뿐이고, 당해 분야의 숙련가는 단지 통상의 실험; 특정 화합물, 재료 및 절차의 다수의 등가물을 사용할 뿐이라는 것을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 본원 명세서의 범위내에 있는 것으로 간주된다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허원 및 공보들은 그 전문이 본원에 참조로 도입된다. 본원에서 인용되거나 명시된 임의의 참조문헌은 이러한 참조문헌이 본원에 대한 선행 기술로서 유용한 것으로 인정되지 않는다. 본원 명세서의 전체 범위는 첨부된 청구범위를 참조하여 더욱 잘 이해된다.

Claims (59)

  1. 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 이동 수소화반응(transfer hydrogenation)을 통해 환원시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체(enantiomer) 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물(solvate), 수화물 또는 다형체(polymorph)를 생성시키는 단계를 포함하는, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이동 수소화반응이 수소 공여체의 존재하에 수행되는 , 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 수소 공여체가 (i) C1-14 알콜, C1-14 카복실산, C1-14 카복실산 염, C1-14 카복실산 에스테르, C2-14 알켄, C3-14 사이클로알켄, C6-14 아렌, 헤테로아렌 또는 헤테로사이클(임의로 이들 각각은 하나 이상의 치환체 Q로 치환된다); 또는 (ii) 디아젠(다이이민 또는 다이이미드로도 알려짐), 하이드라진, 하이드록실아민 또는 NaH2PO2이고;
    여기서, 각각의 치환체 Q는 (a) 옥소, 할로, 시아노 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(이들 각각은 추가로 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다); 및 (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc 및 -S(O)2NRbRc[여기서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다)이고, 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(이들 각각은 하나 이상의 치환체 Qa로 임의로 치환된다)을 형성한다]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, 각각의 치환체 Qa는 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, -P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg 및 -S(O)2NRfRg(여기서, 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나, 또는 (ii) Rf 및 Rg는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 방법
  4. 제3항에 있어서, 상기 수소 공여체가 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 부탄-2-올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올, 벤질알콜, 멘톨, 포름산, 락트산, 아스코르브산, 만델산, 암모늄 포르메이트, 칼륨 포르메이트, 사이클로헥사디엔, 사이클로헥센, 1-메틸사이클로헥센, 테트랄린, 디하이드로푸란, 터펜, 디아젠, 하이드라진, 하이드록실아민 또는 NaH2PO2, 또는 이들의 혼합물인, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 수소 공여체가 포름산, 암모늄 포르메이트, 칼륨 포르메이트, 사이클로헥센, 1-메틸사이클로헥센, NaH2PO2 또는 이들의 혼합물인, 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 수소 공여체가 C1-14 카복실산인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 수소 공여체가 포름산인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온에 대한 포름산의 몰 비가 약 1 내지 약 100의 범위인, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온에 대한 포름산의 몰 비가 약 15 내지 약 25의 범위인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 이동 수소화반응이 촉매의 존재하에 수행되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 촉매가 귀금속 촉매인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 촉매가 팔라듐, 팔라듐 블랙, 탄소상 팔라듐(Pd/C), 산화팔라듐 또는 린들라(Lindlar) 촉매인, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 촉매가 탄소상 팔라듐(Pd/C)인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 이동 수소화반응이 용매 중에서 수행되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 용매가 물을 포함하는, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 용매가 카복실산을 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 카복실산이 포름산인, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 물에 대한 카복실산의 용적 비가 약 0.1 내지 약 10의 범위인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 물에 대한 카복실산의 용적 비가 약 1 내지 약 5의 범위인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 물에 대한 카복실산의 용적 비가 약 1인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 이동 수소화반응이 약 0 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 이동 수소화반응이 약 10 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
  23. 제7항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드가 생성되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체로 가수분해시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드의 가수분해가 산 촉매의 존재하에 수행되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 산 촉매가 하이드로클로라이드인, 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해가 용매 중에서 수행되는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 용매가 C1-6 알콜을 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 용매가 에탄올을 포함하는, 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해가 약 50 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 가수분해가 약 65 내지 약 85℃ 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온의 환원 단계 전에 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키기에 적합한 조건하에서 반응시킴을 추가로 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염의 반응이 3-아미노피페리딘-2,6-디온의 염이 사용되어 수행되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 3-아미노피페리딘-2,6-디온의 염이 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드인, 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염의 반응이 염기의 존재하에 수행되는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 염기가 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 디하이드레이트, 아세트산나트륨, 이미다졸 또는 피리딘인, 방법.
  37. 제32항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염의 반응이 커플링 시약의 존재하에 수행되는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 커플링 시약이 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드, PCl3, PCl5, 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물, 아세트산 무수물, 인산, POCl3, 또는 POCl3와 물의 혼합물을 함유하는, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 커플링 시약이 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물인, 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온에 대한 커플링 시약의 몰 비가 약 1 내지 약 10의 범위인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온에 대한 커플링 시약의 몰 비가 약 1 내지 약 3의 범위인, 방법.
  42. 제40항에 있어서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온에 대한 커플링 시약의 몰 비가 약 2인, 방법.
  43. 제37항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염의 반응이 용매 중에서 수행되는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴을 포함하는, 방법.
  45. 제37항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염의 반응이 약 60 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
  46. 제32항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시키기 전에 2-아미노-6-니트로벤조산을 활성화 아세트산과 용매 중에서 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 활성화 아세트산이 아세틸 클로라이드인, 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 활성화 아세트산이 아세트산 무수물인, 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비가 약 1 내지 약 10의 범위인, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비가 약 1.5 내지 약 2.5의 범위인, 방법.
  51. (a) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 커플링 시약의 존재하에 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; 및 (b) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 환원시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하는, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법.
  52. (a) 2-아미노-6-니트로벤조산을 활성화 아세트산과 반응시켜 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 생성시키는 단계; (b) 2-메틸-5-니트로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 또는 이의 염과 반응시켜 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 생성시키는 단계; 및 (c) 3-(2-메틸-5-니트로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 환원시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하고, 여기서 2-아미노-6-니트로벤조산에 대한 활성화 아세트산의 몰 비가 약 1.5 내지 약 2.5의 범위인, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법.
  53. N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드를 가수분해시켜 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생성시키는 단계를 포함하는, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조된 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체가 실질적으로 순수한, 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 제조된 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 거울상이성체 또는 거울상이성체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체가 실질적으로 불순물을 함유하지 않는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 있어서, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드를 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드의 형태 A로 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어서, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드가 실질적으로 순수한, 방법.
  58. 제1항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드가 실질적으로 불순물을 함유하지 않는, 방법.
  59. N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-5-일)포름아미드.
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