CN117736206A - 作为mc4r拮抗剂的脲类衍生物、药物组合物及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐。该化合物具有良好的MC4R拮抗活性；本发明化合物不仅具有良好的生物学活性，安全性良好，且提高了跨膜活性和药物生物利用度。
Description
本申请要求2022年9月21日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211166573.2，发明名称为“作为MC4R拮抗剂的脲类衍生物、药物组合物及其在医药上的应用”的在先申请的优先权。所述申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物化合物领域，具体涉及作为MC4R拮抗剂的脲类衍生物、药物组合物及其在医药上的应用。
背景技术
黑皮质素4受体(melanocortin-4receptor，MC4R)是黑皮质素受体家族(MCRs)的成员，属于A类G蛋白偶联受体(GPCR)亚家族，由5个成员(MC1R-MC5R)组成，介导人体多种生理功能。MC4R是一个七次跨膜GPCR，主要在下丘脑、海马和丘脑表达，是机体体重和能量稳态的中心调控者。已在哺乳动物中鉴定出MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R，它们在各种组织中表达。MC1R在黑素细胞和黑色素瘤中特异表达，MC2R是ACTH受体，主要在肾上腺组织中表达，MC3R主要在大脑和边缘系统中表达，MC4R在大脑和脊髓中广泛表达；MC5R在大脑和包括皮肤、脂肪在内的许多周围组织中表达，包括皮肤、脂肪、骨骼肌和淋巴组织。
MC4R是一个非同寻常的GPCR，因为既存在其内源性激动剂又有其内源性拮抗剂。黑皮质素(α-MSH)源自于阿皮素原(POMC)的水解产物，作为内源性配体激活MC4R，促进食欲，导致体重减轻。而由AGRP神经元分泌的AGRP则可抑制MC4R信号，从而促进食欲，增加体重。MC4R功能缺失突变导致小鼠肥胖：MC4R基因敲除小鼠在5周龄时体重增加；在15周，纯合子雌性平均体重是同窝野生型小鼠的两倍，而纯合子雄性比野生型重50％；MC4R基因敲除杂合子小鼠体重处于同窝野生型和纯合子小鼠体重的中间值，因此MC4R敲除对体重调节呈现基因剂量效应。过量表达AgRP的转基因小鼠显示肥胖、摄食增加和高胰岛素血症。MC4R功能缺失突变与6％-8％的早期严重肥胖病例有关，是单基因肥胖最常见的形式；而功能获得性突变与低体重指数(BMI)有关。MC4R除了在摄食和能量稳态维持中发挥关键作用外，还在中枢神经系统其他区域发挥作用，如在疼痛感知、性功能、快感缺乏和血压等方面的调控也具有临床意义。
基于MC4R信号通路参与调节摄食、能量平衡和生长的重要功能，MC4R成为治疗肥胖的靶点，MC4R激动剂Setmelanotide已经FDA获批上市用于POMC缺乏、瘦素受体缺乏和其他形式的严重遗传性肥胖的患者。
近年来，文献和专利申请中报告了几种小分子MC4R拮抗剂，这些MC4R拮抗剂可治疗和/或预防与MC4R相关的疾病，包括恶病质(与癌症相关的恶病质、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的恶病质、与充血性心力衰竭(CHF)相关的恶病质；与慢性肾病(CKD)相关的恶病质；与其他慢性疾病治疗相关的恶病质)；厌食或神经性厌食症(老年性厌食、与化疗和/或放疗相关的厌食)；恶心呕吐；体重减轻(非自愿体重减轻)；生长发育不全；肌少症；肌肉萎缩；肌肉无力；脆弱；骨质疏松症；骨疾病(骨丢失)；疼痛(神经病理性疼痛)；焦虑(创伤后应激障碍或PTSD)；抑郁症；高血压；营养不良肥胖(如慢性肥胖引起的肌肉减少症)；性功能障碍；和炎症性疾病(与厌食或恶病质、肌肉减少或肌肉萎缩相关的炎症性疾病)等。
因此，仍然存在未满足的医疗需求，有待开发新型的小分子MC4R拮抗剂。我们旨在获得更有效、选择性更高、毒性更小、理化性质更稳定、口服生物利用度更好、代谢更稳定等特征的小分子MC4R拮抗剂，应用于治疗或预防MC4R相关的疾病。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
其中，X选自NR’、O或S；R’选自H、C1-12烷基或C3-12环烷基；
Y选自NR、O或S；R选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、氘代C1-12烷基、卤代C1-12烷基；
Z选自O、S、NH、N(C1-12烷基)；
表示存在或不存在的单键；当/>表示不存在时，n和p均为0；
每个R0相同或不同，彼此独立地选自H、OH、氘、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基；
n选自0、1、2、3、4或5；
p选自0、1、2、3、4或5；
A选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-12环烷基；每个Ra相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷基氧基、Ra11-C(＝O)-NH-、Ra12-C(＝O)-、Ra13-S(＝O)2-NH-、Ra14-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra15)(Ra16)；或者，两个Ra与其连接的碳原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的3-14元杂环；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基；Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基；
环E选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的3-14元含N杂环基；每个Re相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、氧代(＝O)、C1-12烷基、C1-12烷氧基；或者两个Re与其连接的原子一起共同形成C3-12环烷烃环或3-14元杂环；
环G选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、SF5、无取代或任选被一个、两个或更多个Rg1取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基、Rg11-C(＝O)-NH-、Rg12-C(＝O)-、Rg13-S(＝O)2-NH-、Rg14-S(＝O)2-、(Rg15)(Rg16)S(＝O)＝N-、-P(＝O)(Rg17)(Rg18)；或者，两个Rg与其连接的原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rg1取代的下列基团：C3-12碳环或3-14元杂环；每个Rg1相同或不同，彼此独立地选自H、氘、OH、卤素、氰基、氧代(＝O)、NH2、NO2、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基；Rg11、Rg12、Rg13、Rg14、Rg15、Rg16、Rg17、Rg18相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基；
M不存在或选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rm取代的下列基团：C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-12环烷基；每个Rm相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rm1取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、Rm11-C(＝O)-NH-、Rm12-C(＝O)-、Rm13-S(＝O)2-NH-、Rm14-S(＝O)2-、-P(＝O)(Rm15)(Rm16)；每个Rm1相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基；Rm11、Rm12、Rm13、Rm14、Rm15、Rm16相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基。
根据一些实施方案，X选自NR’、O或S；R’选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，例如选自H、甲基、乙基或环丙基。
根据一些实施方案，Y选自NR、O或S；R选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基；例如H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、二氟甲基。
根据一些实施方案，n为2。
根据一些实施方案，Z选自O、S、NH、＝N-甲基。
根据一些实施方案，A选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、C3-8环烷基；每个Ra相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、Ra11-C(＝O)-NH-、Ra12-C(＝O)-、Ra13-S(＝O)2-NH-、Ra14-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra15)(Ra16)；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者，两个Ra与其连接的碳原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的3-8元杂环；Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
根据一些实施方案，A选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：
每个Ra相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、Ra11-C(＝O)-NH-、Ra12-C(＝O)-、Ra13-S(＝O)2-NH-、Ra14-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra15)(Ra16)；Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16相同或不同，彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
根据一些实施方案，每个Ra相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丙基氧基、异丙基氧基、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-S(＝O)2-NH-、-P(＝O)(CH3)(CH3)；
根据一些实施方案，A选自
根据一些实施方案，环E选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的3-8元含N杂环基；每个Re相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者两个Re与其连接的碳原子一起共同形成C3-8环烷烃环；
根据一些实施方案，环E选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列基团：
每个Re相同或不同，彼此独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者两个Re与其连接的原子一起共同形成C3-8环烷烃环；
根据一些实施方案，每个Re相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、CN、OH、氧代(＝O)、甲基、甲氧基；或者两个Re与其连接的原子一起共同形成环丙基。
根据一些实施方案，环E选自
根据一些实施方案，环G选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C6-10芳基、5-10元杂芳基；
根据一些实施方案，环G选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：吡啶基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、喹啉基、
根据一些实施方案，每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、SF5、无取代或任选被一个、两个或更多个Rg1取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、Rg11-C(＝O)-NH-、Rg12-C(＝O)-、Rg13-S(＝O)2-NH-、Rg14-S(＝O)2-、(Rg15)(Rg16)S(＝O)＝N-、-P(＝O)(Rg17)(Rg18)；或者，两个Rg与其连接的原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rg1取代的下列基团：C3-8碳烃环或3-8元杂环；每个Rg1相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、氰基、氧代(＝O)、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基；Rg11、Rg12、Rg13、Rg14、Rg15、Rg16、Rg17、Rg18相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
根据一些实施方案，每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、氘、F、Cl、CN、SF5、甲基、甲氧基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、吗啉基、嘧啶基、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)-、CH3-S(＝O)2-NH-、CH3-S(＝O)2-、(CH3)(CH3)S(＝O)＝N-、-P(＝O)(CH3)(CH3)；或者，两个Rg与其连接的原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rg1取代的下列环：环戊烷环、环己烷环、四氢呋喃环、四氢吡咯环、四氢噻吩环；每个Rg1相同或不同，彼此独立地选自H、OH、F、Cl、氰基、氧代(＝O)、甲基、甲氧基；
根据一些实施方案，环G选自
根据一些实施方案，M不存在或选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rm取代的下列基团：C6-10芳基、5-6元杂芳基；
根据一些实施方案，M不存在或选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rm取代的嘧啶基；
根据一些实施方案，每个Rm相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rm1取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、Rm11-C(＝O)-NH-、Rm12-C(＝O)-、Rm13-S(＝O)2-NH-、Rm14-S(＝O)2-、-P(＝O)(Rm15)(Rm16)；每个Rm1相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基；Rm11、Rm12、Rm13、Rm14、Rm15、Rm16相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
根据一些实施方案，每个Rm相同或不同，彼此独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)-、CH3-S(＝O)2-NH-、CH3-S(＝O)2-、-P(＝O)(CH3)(CH3)；
根据一些实施方案，每个Rm相同或不同，彼此独立地选自H、F、CN、甲基、甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)-、CH3-S(＝O)2-NH-、CH3-S(＝O)2-、-P(＝O)(CH3)(CH3)。
根据一些实施方案，M不存在或选自
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，A、Y、Z、环E、环G、M、X、R0、n、p具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，A、Y、环E、环G、M、X、R、R0、Ra、Re、Rm、n、p具有本文中所述的定义；p1、p2、p3相同或不同，彼此独立地选自0、1、2、3、4或5。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，环E、M、X、Y、R0、Ra、Rg、n、p、p1具有本文中所述的定义，p4选自0、1、2、3、4或5。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R、M、Ra、Re、Rg、p1、p2、p4具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R、M、Ra、Re、Rg、Rm、p1、p2、p3、p4具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R、Re、Rg、Rm、p2、p3、p4具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，A、R、Re、Rm、p2、p3具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自以下结构：
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本发明还提供式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
其中，X、Y、Z、A、环E、环G、M、R0、n、p具有上文所述的定义；L选自离去基团，如OH、Cl、Br。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的本发明所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种药物赋形剂用于递送活性化合物。
本发明进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备药物中的应用。
根据一些实施方案，所述药物为诊断、预防和/或治疗MC4R受体介导的疾病或病症的药物。
根据一些实施方案，所述药物为MC4R拮抗剂。
根据一些实施方案，所述疾病或病症为恶病质(与癌症相关的恶病质、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的恶病质、与充血性心力衰竭(CHF)相关的恶病质；与慢性肾病(CKD)相关的恶病质；与其他慢性疾病治疗相关的恶病质)；厌食或神经性厌食症(老年性厌食、与化疗和/或放疗相关的厌食)；恶心呕吐；体重减轻(非自愿体重减轻)；生长发育不全；肌少症；肌肉萎缩；肌肉无力；脆弱；骨质疏松症；骨疾病(骨丢失)；疼痛(神经病理性疼痛)；焦虑(创伤后应激障碍或PTSD)；抑郁症；高血压；营养不良肥胖(如慢性肥胖引起的肌肉减少症)；性功能障碍；和炎症性疾病(与厌食或恶病质、肌肉减少或肌肉萎缩相关的炎症性疾病)。
本发明还提供了一种用于诊断、预防和/或治疗MC4R受体介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者单独施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物，或任选地，与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
根据本发明，所述疾病或病症为恶病质(与癌症相关的恶病质、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的恶病质、与充血性心力衰竭(CHF)相关的恶病质；与慢性肾病(CKD)相关的恶病质；与其他慢性疾病治疗相关的恶病质)；厌食或神经性厌食症(老年性厌食、与化疗和/或放疗相关的厌食)；恶心呕吐；体重减轻(非自愿体重减轻)；生长发育不全；肌少症；肌肉萎缩；肌肉无力；脆弱；骨质疏松症；骨疾病(骨丢失)；疼痛(神经病理性疼痛)；焦虑(创伤后应激障碍或PTSD)；抑郁症；高血压；营养不良肥胖(如慢性肥胖引起的肌肉减少症)；性功能障碍；和炎症性疾病(与厌食或恶病质、肌肉减少或肌肉萎缩相关的炎症性疾病)等。
在一些实施方案中，所述化合物作为MC4R拮抗剂，包括但不限于应用于：病症或疾病为恶病质(与癌症相关的恶病质、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的恶病质、与充血性心力衰竭(CHF)相关的恶病质；与慢性肾病(CKD)相关的恶病质；与其他慢性疾病治疗相关的恶病质)；厌食或神经性厌食症(老年性厌食、与化疗和/或放疗相关的厌食)。
本发明的化合物可以与另外的治疗剂组合使用。
有益效果
本发明提供的化合物具有良好的MC4R拮抗活性；本发明化合物不仅具有良好的生物学活性，安全性良好，且提高了跨膜活性和药物生物利用度。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本申请说明书和/或权利要求书记载的范围内。
本申请通式定义中的术语“任选的”(或“任选地”、“任选”)意味着被零个、一个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被一个、两个或更多个R取代”意味着可以不被R取代(无取代)或可以选择被一个、两个或更多个R取代。
“更多个”表示三个或三个以上。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-12”相当于记载了数值范围“1-12”中的每一个整数数值，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。
术语“C1-12烷基”应理解为表示具有1～12个碳原子的直链和支链烷基，“C1-8烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、或8个碳原子的直链和支链烷基，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C3-12环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3～12个碳原子，优选“C3-10环烷基”，更优选“C3-8环烷基”。术语“C3-12环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环(如桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。所述C3-12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷基，或者是三环烃基如金刚烷基。
术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6～14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环烃环，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环，优选“C6-10芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环芳族环系：其具有5～14个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-10元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻-嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-4H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。当所述5-14元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-14元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-14元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-14元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
除非另有定义，术语“3-14元杂环基”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环(如稠环、桥环、螺环)或者10-、11-、12-、13-或14-元的三环环系，并且含有至少一个，例如1、2、3、4、5个或更多个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成各种氧化状态，以形成氮氧化物、-S(O)-或-S(O)2-的状态。例如，所述“3-14元杂环基”可以是3-14元含N杂环基(含有至少一个N)。优选地，所述杂环基可以选自“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。杂环基可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述3-14元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-14元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-14元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-14元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-14元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“螺环”是指两个环共用1个成环原子的环系。
术语“稠环”是指两个环共用2个成环原子的环系。
术语“桥环”是指两个环共用3个以上成环原子的环系。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“卤代”指被一个或多个卤素取代。
本领域技术人员可以理解，式(I)所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物涵盖了各手性碳为R或S构型的异构体或其混合物、消旋体。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例1
N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯基)-N,7'-二甲基-6'-(嘧啶-2-基)-3',4'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,2'-[1,8]萘啶]-1-甲酰胺
第一步3-溴-5-甲氧基苯酚1b
1-溴-3,5-二甲氧基苯(5g)和甲硫醇钠(1.78g)加入反应瓶，将反应瓶用氮气置换3次，加入1-甲基吡咯烷-2-酮(50mL)，加热100℃，反应3小时，LCMS监测反应结束。反应液冷却至室温并减压浓缩，残余物用1N盐酸(100mL)和乙醚(50mL)稀释，乙醚萃取(3×100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠反洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(0-15％)，得到化合物1b(3.7g)。
LC-MS:(ES,m/z):200.90[M-H]-
第二步1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯1c
将化合物1b(2.0g)和氢氧化钾(5.53g)放入反应瓶中，加入乙腈(60mL)和水(16mL)，冰浴下搅拌15分钟，将溴二氟甲基膦酸二乙酯(7.89g)滴加到反应体系中，继续搅拌2小时，TLC监测反应结束。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(0-15％)，得到化合物1c(1.6g)。
第三步3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-N-甲基苯胺1d
将化合物1c(360mg)，甲胺(221mg)，双(二亚苄基丙酮)钯(130mg)，1,1’-联萘-2,2’-二苯基膦(177mg)和碳酸铯(931mg)加入反应瓶，氮气置换3次，加入甲苯(5mL)。100℃反应3小时，LCMS监测反应结束。将反应液冷却至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并有机相，用饱和氯化钠反洗(2×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液减压浓缩。所得残余物用反相柱层析纯化，洗脱剂为水/乙腈(10％-50％)，得到化合物1d(56mg)。
LC-MS:(ES,m/z):204.0[M+H]+
第四步(3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯基)(甲基)氨基甲酰氯1e
0℃下，将三光气(32mg)溶于二氯甲烷(0.2mL)中形成溶液，并滴加至化合物1d(36mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中，搅拌3分钟后，加入吡啶(140mg)，继续搅拌反应2小时。反应液用1N盐酸(5mL)和二氯甲烷(3mL)稀释，二氯甲烷萃取(3×5mL)。合并有机相，用饱和氯化钠反洗(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液减压浓缩，得到化合物1e(30mg)的粗品。粗品未经进一步纯化，直接用于投下一步反应。
LC-MS:(ES,m/z):266.0[M+H]+
第五步N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯基)-N,7'-二甲基-6'-(嘧啶-2-基)-3',4'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,2'-[1,8]萘啶]-1-甲酰胺001
将化合物1f的盐酸盐(32mg)和三乙胺(57mg)溶于二氯甲烷(1mL)中，0℃下将1e(30mg)粗品的二氯甲烷溶液(0.5mL)缓慢滴加反应体系中，继续搅拌反应1小时，LCMS监测反应结束。反应液用水(10mL)和二氯甲烷(5mL)稀释，二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机相，用饱和氯化钠反洗(2×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过高效液相纯化(色谱柱:Kinetex EVO C18柱，30*150，5μm；流动相A:水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈)得到化合物001(4mg)。
LC-MS:(ES,m/z):511.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝4.8Hz,2H),7.86(s,1H),7.48–7.05(m,3H),6.58(t,J＝2.1Hz,1H),6.53(t,J＝2.1Hz,1H),6.49(t,J＝2.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.40–3.34(m,1H),3.21–3.08(m,6H),2.76–2.59(m,2H),2.57(s,3H),1.96–1.60(m,4H).
中间体1f的合成
7'-甲基-6'-(嘧啶-2-基)-3',4'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,2'-[1,8]萘啶
第一步7'-甲基-6’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3',4'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,2'-[1,8]萘啶]-1,1'-二甲酸二叔丁酯1h
氮气保护下，向化合物1g(5g,参考“WO2021250541A1”制备得到)的1,4-二氧六环溶液(50mL)溶液中加入联硼酸频哪醇酯(5.26g)，乙酸钾(2.24g)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.30g)。氮气置换三次，100℃下搅拌两小时，LCMS监测到有产物生成。混合物过滤，收集滤液，旋干。所得残余物用反相柱层析纯化，条件如下:层析柱规格:C18；流动相:乙腈/水(10mmol/L碳酸氢铵)，10％to 50％得到化合物1h(4.3g)。
LC-MS:(ES+,m/z):530.0[M+H]+
第二步7'-甲基-6'-(嘧啶-2-基)-3',4'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,2'-[1,8]萘啶]-1,1'-二甲酸二叔丁酯1i
在化合物1h(700mg)的1,4二氧六环(10mL)和水(1mL)溶液中加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(43mg)、碳酸钠(420.36mg)。加入完毕后体系氮气置换，并在100℃下反应2小时，LCMS监测到有产物生成。冷却至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，将所得有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，乙酸乙酯/石油醚(10-60％)洗脱得到化合物1i(500mg)。
LC-MS:(ES,m/z):482.2[M+H]+
第三步7'-甲基-6'-(嘧啶-2-基)-3',4'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,2'-[1,8]萘啶1f
室温下，将化合物1i(120mg)加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(3mL，4M)，室温搅拌30分钟。LCMS检测反应结束，将反应体系直接减压浓缩得到淡黄色固体的化合物2f的盐酸盐(79mg)。粗产物没有进一步纯化并直接用于下一步。
LC-MS:(ES,m/z):281.9[M+H]+
实施例2
(S)-N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基-3-((6-甲基-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酰胺002-A
第一步6-氯-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(2b)
室温下向化合物2a(50g)和联硼酸频那醇酯(122.99g)的1,4-二氧六环溶液中加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(3.54g)，乙酸钾(52.29g)，置换氮气气氛，并在100℃下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩。用N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶解，所得残余物用反相柱层析纯化，条件如下：层析柱规格(C18，330g)，流动相：水和乙腈，0％到100％，UV254纳米检测器。所得残余物减压浓缩，得到标题化合物2b(28g)。
LC-MS:(ESI,m/z)＝254.25[M+H]+
第二步2-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)嘧啶(2c)
向化合物2b(23g)和2-溴嘧啶(17.31g)的1,4-二氧六环溶液(400mL)中加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(6.64g)，碳酸钠水溶液(68mL，4M)，置换氮气气氛，并在100℃下反应2小时，冷却至室温，加入水(200ml)稀释，用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，将所得有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到标题化合物2c(18g)。
LC-MS:(ESI,m/z)＝206.05[M+H]+
第三步(S)-3-((6-甲基-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2d)
在室温氮气保护下，向化合物2c(10g)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13.59g)的甲苯溶液(150mL)中，加入醋酸钯(1.09g)，2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(2.27g)和叔丁醇钠(9.35g)。置换氮气气氛，并在90℃下反应3小时。液质中发现所需产物。所得残余物减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到标题化合物2d(12g)。
LC-MS:(ESI,m/z)＝356.15[M+H]+
第四步(S)-6-甲基-5-(嘧啶-2-基)-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺(2e)
在室温下，向化合物2d(1.0g)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，10mL)。加入完毕后体系室温下继续搅拌30分钟。液质中发现所需产物。反应混合物直接减压浓缩得到标题化合物2e的盐酸盐(850mg)。所得粗品未进一步纯化，直接投下步。
LC-MS:(ESI,m/z):255.95[M+H]+
第五步(S)-N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基-3-((6-甲基-5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酰胺002-A
在冰浴下，向化合物1d(40mg)和三乙胺(99.60mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入三光气(58.41mg)。加入完毕后体系零摄氏度下继续搅拌1小时。然后将反应混合溶液滴加到2e的盐酸盐(50.26mg)和三乙胺(99.60mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中。加入完毕后体系室温下继续搅拌3小时。反应混合物室温下加入水(10mL)淬灭。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机相，用饱和食盐水反洗(1×10mL),无水硫酸钠干燥。所得混合物过滤后，将滤液减压浓缩。粗品通过高效液相纯化(色谱柱:XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm,5μm,流动相A:水(10mmol/L碳酸氢铵),流动相B:乙腈；流速:60毫升/分钟；梯度:8分钟内30％B到55％B)得到标题化合物002-A(29.09mg).
LC-MS(ES+):m/z＝484.95[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,2H),8.01(d,1H),7.44–7.04(m,2H),7.00(d,1H),6.56-6.46(m,3H),6.40(d,1H),4.32–4.23(m,1H),3.75(s,3H),3.45–3.39(m,1H),3.37–3.28(m,1H),3.25–3.17(m,1H),3.10(s,3H),3.04–2.97(m,1H),2.59(s,3H),2.10–2.00(m,1H),1.83–1.72(m,1H).
实施例3
(S)-N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯基)-N-乙基-7'-甲基-6'-(嘧啶-2-基)-3',4'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,2'-[1,8]萘啶]-1-甲酰胺065-A
第一步3-(二氟甲氧基)-N-乙基-5-甲氧基苯胺65a
将化合物1c(300mg)和乙胺(267.26mg)，1,1’-联萘-2,2’-双二苯膦(147.65mg)，三(二亚苄基丙酮)钯(108.9mg)，碳酸铯(772.56mg)，加入反应瓶中，氮气置换3次，加入甲苯(5mL)，然后在100℃下反应3小时。反应残余物减压浓缩，反应混合物用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液反洗(20mL)，无水硫酸钠干燥。所得混合物过滤后，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚(0-30％)，得到标题化合物65a(130mg)。
LC-MS(ES+):m/z＝218.20[M+H]+
第二步(3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯基)(乙基)氨基甲酰氯65b
将65a(100mg)，溶于二氯甲烷(2mL)中，置换氮气三次，加入三乙胺(466.3mg)，0℃冰浴搅拌10分钟，加入三光气(136.75mg)，室温搅拌反应一小时，反应液未经后处理直接投下一步。
LC-MS(ES+):m/z＝279.90[M+H]+
第三步(S)-N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯基)-N-乙基-7'-甲基-6'-(嘧啶-2-基)-3',4'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,2'-[1,8]萘啶]-1-甲酰胺065-A
将65c(64.77mg,参照专利“WO2021250541A1”制备得到)，三乙胺(181.3mg)，溶于二氯甲烷(2mL)体系中，置换氮气3次，随后将65b(64.77mg)加入到反应体系中，室温下反应一小时。然后将体系减压浓缩，粗品通过高效液相纯化(层析柱规格:Kinetex EVO prepC18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：8min内27％B到55％B，55％B)得到标题化合物065-A(9.72mg)。
LC-MS(ES+):m/z＝525.00[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,2H),7.86(s,1H),7.47–7.08(m,3H),6.58–6.50(m,3H),3.77(s,3H),3.64–3.56(m,2H),3.30–3.25(m,1H),3.15–3.03(m,3H),2.76–2.54(m,5H),1.93–1.54(m,4H),1.06–1.00(m,3H).
实施例4
(S)-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-N,7'-二甲基-6'-(嘧啶-2-基)-3',4'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,2'-[1,8]萘啶]-1-甲酰胺093-A
第一步(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯93b
将93a(550mg)，氨基甲酸叔丁酯(568.64mg)，醋酸钯(54.49mg)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(347.11mg)和碳酸铯(948.92mg)溶于二氧六环(5mL)溶液中。置换氮气3次，升温至100℃反应5小时。然后将混合物冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(3×4毫升)洗涤，滤液浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚(0-15％)，得到标题化合物93b(600mg)。
LC-MS:(ES,m/z)＝243.30[M+H]+
第二步(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯93c
将93b(600mg)溶于四氢呋喃(6mL)溶液中，然后加入氢化钠(118.88mg)，搅拌10分钟后，冰水浴中缓慢滴加碘甲烷(421.86mg)，然后室温下反应1小时。反应混合物用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚(0-20％)，得到标题化合物93c(580mg)。LC-MS:(ES,m/z)＝257.35[M+H]+
第三步5-氟-2-甲氧基-N-甲基吡啶-4-胺93d
将93c(100mg)加入氯化氢的1,4-二氧六环(4M，2mL)溶液中，室温下搅拌30分钟。然后将反应液减压浓缩，得到标题化合物93d的盐酸盐(80mg，粗品)。粗品不经纯化，直接用于下一步。
LC-MS:(ES,m/z)＝157.35[M+H]+
第四步(S)-N-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-N,7'-二甲基-6'-(嘧啶-2-基)-3',4'-二氢-1'H-螺[吡咯烷-3,2'-[1,8]萘啶]-1-甲酰胺093-A
将93d的盐酸盐(80mg)和三乙胺(518.41mg)溶于二氯甲烷(1mL)溶液中，置换氮气3次，搅拌10分钟后，0℃下滴加三光气(152.01mg)，然后室温搅拌1小时。然后将混合物滴入65c(53.3mg)和三乙胺(185.2mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中，继续反应1小时。将混合物过滤，滤饼用二氯甲烷(3×2毫升)洗涤，滤液减压浓缩。粗品通过高效液相纯化(色谱柱：XselectCSH C18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：8min内15％B到40％B，40％B)得到标题化合物093-A(17mg)。
LC-MS:(ES,m/z)＝463.90[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,2H),8.08(d,1H),7.88(s,1H),7.31–7.24(m,2H),6.68(d,1H),3.82(s,3H),3.48–3.39(m,1H),3.31–3.14(m,3H),3.12(s,3H),2.79–2.61(m,2H),2.58(s,3H),2.00–1.61(m,4H).
使用与上述实施例类似的条件，制备了如下表1中的化合物，将这些化合物的结构表征数据一并列于表1。
表1
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生物学评价
测试例1MC4R拮抗剂体外细胞活性测试a.实验耗材:
b.实验步骤
√细胞系：flipin-293-MC4
√细胞培养基：DMEM，10％胎牛血清1*PS，200μg/ml潮霉素
√实验缓冲液：HBSS，20mM HEPES，0.1％BSA，500μM IBMX
√阳性化合物：ML00253764
c.拮抗剂检测
1.细胞消化后悬浮在实验缓冲液中，然后种到384孔细胞实验板中。
2.向细胞板中加入待测化合物，37℃下孵育10分钟。
3.向细胞板中加入Melanotan I，37℃下孵育30分钟。.
4.融解EU cAMP tracer和ulight anti camp两个检测试剂，用试剂盒中裂解液进行稀释。
5.向细胞板中加入稀释好的检测试剂。室温下孵育1小时。
6.用Envision读数。(激发光:340nm，发射光:615nm和665nm)
d.数据分析
1.％Inhibition计算:
％Inhibiiton＝(Signalcmpd-SignalAve_VC)/(SignalAve_PC-SignalAve_VC)×100.Signalcmpd：化合物信号值；
SignalAve_VC：阴性对照的信号值；
SignalAve_PC：阳性对照的信号值；
％inhibition：抑制率的百分比。
2.利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物IC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度对数值；Y：抑制率的百分比
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以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
其中，X选自NR’、O或S；R’选自H、C1-12烷基或C3-12环烷基；
Y选自NR、O或S；R选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、氘代C1-12烷基、卤代C1-12烷基；
Z选自O、S、NH、N(C1-12烷基)；
表示存在或不存在的单键；当/>表示不存在时，n和p均为0；
每个R0相同或不同，彼此独立地选自H、OH、氘、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基；
n选自0、1、2、3、4或5；
p选自0、1、2、3、4或5；
A选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-12环烷基；每个Ra相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷基氧基、Ra11-C(＝O)-NH-、Ra12-C(＝O)-、Ra13-S(＝O)2-NH-、Ra14-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra15)(Ra16)；或者，两个Ra与其连接的碳原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的3-14元杂环；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基；Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基；
环E选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的3-14元含N杂环基；每个Re相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、氧代(＝O)、C1-12烷基、C1-12烷氧基；或者两个Re与其连接的原子一起共同形成C3-12环烷烃环或3-14元杂环；
环G选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C6-14芳基、5-14元杂芳基；每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、SF5、无取代或任选被一个、两个或更多个Rg1取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基、Rg11-C(＝O)-NH-、Rg12-C(＝O)-、Rg13-S(＝O)2-NH-、Rg14-S(＝O)2-、(Rg15)(Rg16)S(＝O)＝N-、-P(＝O)(Rg17)(Rg18)；或者，两个Rg与其连接的原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rg1取代的下列基团：C3-12碳环或3-14元杂环；每个Rg1相同或不同，彼此独立地选自H、氘、OH、卤素、氰基、氧代(＝O)、NH2、NO2、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基；Rg11、Rg12、Rg13、Rg14、Rg15、Rg16、Rg17、Rg18相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基；
M不存在或选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rm取代的下列基团：C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-12环烷基；每个Rm相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rm1取代的下列基团：C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、Rm11-C(＝O)-NH-、Rm12-C(＝O)-、Rm13-S(＝O)2-NH-、Rm14-S(＝O)2-、-P(＝O)(Rm15)(Rm16)；每个Rm1相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基；Rm11、Rm12、Rm13、Rm14、Rm15、Rm16相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-12烷基、C1-12烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自NR’、O或S；R’选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，例如选自H、甲基、乙基或环丙基；
优选地，Y选自NR、O或S；R选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基；例如H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、二氟甲基；
优选地，n为2；
优选地，A选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、C3-8环烷基；每个Ra相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、Ra11-C(＝O)-NH-、Ra12-C(＝O)-、Ra13-S(＝O)2-NH-、Ra14-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra15)(Ra16)；每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者，两个Ra与其连接的碳原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个Ra1取代的3-8元杂环；Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，A选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团： 每个Ra相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、Ra11-C(＝O)-NH-、Ra12-C(＝O)-、Ra13-S(＝O)2-NH-、Ra14-S(＝O)2-、-P(＝O)(Ra15)(Ra16)；Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15、Ra16相同或不同，彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，每个Ra相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丙基氧基、异丙基氧基、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-S(＝O)2-NH-、-P(＝O)(CH3)(CH3)；
优选地，A选自
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，环E选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的3-8元含N杂环基；每个Re相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、OH、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者两个Re与其连接的碳原子一起共同形成C3-8环烷烃环；
优选地，环E选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列基团： 每个Re相同或不同，彼此独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者两个Re与其连接的原子一起共同形成C3-8环烷烃环；
优选地，每个Re相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、CN、OH、氧代(＝O)、甲基、甲氧基；或者两个Re与其连接的原子一起共同形成环丙基；
根据一些实施方案，环E选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，环G选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C6-10芳基、5-10元杂芳基；
优选地，环G选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：吡啶基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、喹啉基、
优选地，每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、SF5、无取代或任选被一个、两个或更多个Rg1取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、Rg11-C(＝O)-NH-、Rg12-C(＝O)-、Rg13-S(＝O)2-NH-、Rg14-S(＝O)2-、(Rg15)(Rg16)S(＝O)＝N-、-P(＝O)(Rg17)(Rg18)；或者，两个Rg与其连接的原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rg1取代的下列基团：C3-8碳环或3-8元杂环；每个Rg1相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、氰基、氧代(＝O)、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基；Rg11、Rg12、Rg13、Rg14、Rg15、Rg16、Rg17、Rg18相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、氘、F、Cl、CN、SF5、甲基、甲氧基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、吗啉基、嘧啶基、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)-、CH3-S(＝O)2-NH-、CH3-S(＝O)2-、(CH3)(CH3)S(＝O)＝N-、-P(＝O)(CH3)(CH3)；或者，两个Rg与其连接的原子一起共同形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rg1取代的下列环：环戊烷环、环己烷环、四氢呋喃环、四氢吡咯环、四氢噻吩环；每个Rg1相同或不同，彼此独立地选自H、OH、F、Cl、氰基、氧代(＝O)、甲基、甲氧基；
优选地，环G选自
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，M不存在或选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rm取代的下列基团：C6-10芳基、5-6元杂芳基；
优选地，M不存在或选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rm取代的嘧啶基；
优选地，每个Rm相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rm1取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、Rm11-C(＝O)-NH-、Rm12-C(＝O)-、Rm13-S(＝O)2-NH-、Rm14-S(＝O)2-、-P(＝O)(Rm15)(Rm16)；每个Rm1相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基；Rm11、Rm12、Rm13、Rm14、Rm15、Rm16相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，每个Rm相同或不同，彼此独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)-、CH3-S(＝O)2-NH-、CH3-S(＝O)2-、-P(＝O)(CH3)(CH3)；
优选地，每个Rm相同或不同，彼此独立地选自H、F、CN、甲基、甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)-、CH3-S(＝O)2-NH-、CH3-S(＝O)2-、-P(＝O)(CH3)(CH3)；
优选地，M不存在或选自
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，A、Y、Z、环E、环G、M、X、R0、n、p具有权利要求1-5任一项所述的定义；
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，A、Y、环E、环G、M、X、R、R0、Ra、Re、Rm、n、p具有权利要求1-5任一项所述的定义；p1、p2、p3相同或不同，彼此独立地选自0、1、2、3、4或5；
优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，环E、M、X、Y、R0、Ra、Rg、n、p、p1具有权利要求1-5任一项所述的定义，p4选自0、1、2、3、4或5；
优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R、M、Ra、Re、Rg、p1、p2、p4具有权利要求1-5任一项所述的定义；
优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R、M、Ra、Re、Rg、Rm、p1、p2、p3、p4具有权利要求1-5任一项所述的定义；
优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R、Re、Rg、Rm、p2、p3、p4具有权利要求1-5任一项所述的定义；
优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，A、R、Re、Rm、p2、p3具有权利要求1-5任一项所述的定义。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物选自以下结构：
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/>
/>
/>
/>
/>
/>
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8.权利要求1-7任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
其中，X、Y、Z、A、环E、环G、M、R0、n、p具有权利要求1-7任一项所述的定义；L选自离去基团，如OH、Cl、Br。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-7任一项化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-7任一项化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或权利要求9所述药物组合物在制备药物中的应用；
优选地，所述药物为诊断、预防和/或治疗MC4R受体介导的疾病或病症的药物；
优选地，所述药物为MC4R拮抗剂；
优选地，所述疾病或病症为恶病质(与癌症相关的恶病质、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的恶病质、与充血性心力衰竭(CHF)相关的恶病质；与慢性肾病(CKD)相关的恶病质；与其他慢性疾病治疗相关的恶病质)；厌食或神经性厌食症(老年性厌食、与化疗和/或放疗相关的厌食)；恶心呕吐；体重减轻(非自愿体重减轻)；生长发育不全；肌少症；肌肉萎缩；肌肉无力；脆弱；骨质疏松症；骨疾病(骨丢失)；疼痛(神经病理性疼痛)；焦虑(创伤后应激障碍或PTSD)；抑郁症；高血压；营养不良肥胖(如慢性肥胖引起的肌肉减少症)；性功能障碍；和炎症性疾病(与厌食或恶病质、肌肉减少或肌肉萎缩相关的炎症性疾病)。
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