MX2015003114A - Metodos para el tratamiento de cancer de mama localmente avanzado. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir y/o manejar el cáncer de mama localmente avanzado, que incluye cáncer de mama inflamatorio, que comprende administrar a un paciente uno o más compuestos inmunomoduladores o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO La presente solicitud reclama la prioridad para la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/699,170, presentada el 10 de septiembre de 2012, la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos de tratamiento, para prevenir y/o manejar cáncer de mama localmente avanzado, que incluye cáncer de mama inflamatorio, el cual comprende administrar a un paciente uno o más compuestos inmunomoduladores o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. ANTECEDENTES 2.1 PATOBIOLOGÍA DE CÁNCER El cáncer se caracteriza principalmente por un incremento en el número de células anormales derivadas a partir de un tejido normal dado, invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, o propagación linfática o transmitida por la sangre de células malignas a los nodulos linfáticos regionales y a los sitios distantes (metástasis). Datos clínicos y estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que comienza con cambios preneoplásicos menores, los cuales bajo ciertas condiciones pueden avanzar a neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar por clonación y desarrollar una capacidad incrementada para la invasión, crecimiento, metástasis, y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en las cuales las células neoplásicas escapan de la vigilancia inmune del huésped. Roitt, I., Brostoff J y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Existe una enorme variedad de cánceres los cuales se describen en detalle en la literatura médica.Ejemplos incluyen cáncer de mama, pulmón, colon, recto, próstata, cerebro, e intestino. La incidencia de cáncer sigue en ascenso a medida que envejece la población en general, cuando se desarrollan nuevos tipos de cánceres, y cuando crecen poblaciones susceptibles (por ejemplo, gente infectada con SIDA o expuesta excesivamente a la luz del sol). Por lo tanto, existe una demanda tremenda para nuevosmétodos y composiciones que pueden utilizarse para tratar pacientes con cáncer.

Muchos tipos de cánceres se asocian con nueva formación de vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumor se han elucidado. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citocinas con propiedades angiogénicas. Ejemplos de estas citocinas incluyen el factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (a,b-FGF), angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a).Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y la descomposición subsecuente de la matriz extracelular donde algunas citocinas se almacenan (por ejemplo, b-FGF). La angiogénesis también puede inducirse indirectamente a través del reclutamiento de células inflamatorias (en particular macrófagos) y su liberación subsecuente de citocinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-OÍ, b-FGF).

Patobiología de Tumores Los tumores sólidos son masas anormales de tejido que pueden, pero usualmente no contienen quistes o áreas liquidas. Los tumores sólidos pueden ser benignos (sin cáncer), o malignos (cáncer). Diferentes tipos de tumores sólidos son nombrados por el tipo de células que los forman. Ejemplos de tipos de tumores sólidos incluyen,pero no se limitan a melanoma maligno, carcinoma suprarrenal, carcinoma de mama, cáncer de célula renal, carcinoma del páncreas, carcinoma de célula no pequeña de pulmón (NSCLC) y carcinoma primario desconocido.

Adicionalmente, se ha establecido el vinculo entre el cáncer y un metabolismo celular alterado. Véase Cairns. R.A., et al . Na ture Rev. r 2011, 11:85-95. El entendimiento del metabolismo de la célula tumoral y los cambios genéticos asociados del mismo pueden llevar a la identificación de métodos mejorados de tratamiento del cáncer. Id. Por ejemplo, la supervivencia y proliferación de células tumorales a través de un metabolismo incrementado de glucosa se ha enlazado a la ruta PIK3, por lo que las mutaciones en los genes supresores de tumor tales como PTEN, activan el metabolismo de la célula tumoral. Id. AKT1 (también conocido como, PKB) estimula el metabolismo de la glucosa asociado con el crecimiento de células tumorales por diversas interacciones con PFKFB3, ENTPD5, mTOR y TSC2 (también conocida como tuberina). Id.

Los factores HIFl y HIF2 de la transcripción son en gran parte responsables de la respuesta celular para condiciones de poco oxigeno a menudo asociadas con tumores. Id. Una vez activado, HIFl promueve la capacidad de la célula tumoral para llevar a cabo la glicólisis. Id. De esta manera, la inhibición de HIFl puede alentar o invertir el metabolismo de la célula tumoral. La activación de HIFl se ha enlazado a P13K, proteínas supresoras de tumor tales como VHL, succinato deshidrogenasa (SDH) y fumarato hidratasa. Id. HIFl también se regula por varios mediadores inflamatorios, incluyendo TNF-a en diversas lineas de célula de cáncer de mama. Kuo, H.-P. BBRC 2009, 389 , 640. El factor de transcripción oncogénica MYC también se ha enlazado a metabolismo de célula tumoral específicamente glicólisis. Cairns. MYC también promueve la proliferación celular por rutas metabólicas de glutamina. Id.

La proteína cinasa activada por AMP (AMPK) funciona como un punto de verificación metabólico cuyas células tumorales deben superar con el fin de proliferar. Id. Diversas mutaciones se han identificado que suprimen la señalización AMPK en células tumorales. Véase Shackelford, D.B. & Shaw, R.J., Nature Rev. C ncer, 2009, 9: 563-575. El STK11 se ha identificado como un gen supresor de tumor relacionado con el papel de AMPK. Véase Cairns, R.A., et al . Nature Rev. , 2011, 11:85-95.

El factor p53 de la transcripción, un supresor de tumor, también tiene un papel importante en la regulación del metabolismo celular. Id.La pérdida de p53 en células tumorales puede ser un contribuyente significativo para los cambios del metabolismo de la célula tumoral en la ruta glicolítica. Id. El factor OCT1 de la transcripción, otro objetivo potencial para las quimioterapias, puede cooperar con p53 en regular el metabolismo de la célula tumoral. Id.

La piruvato cinasa M2 (PKM2) promueve cambios en el metabolismo celular que confieren ventajas metabólicas para las células cancerosas al soportar la proliferación celular. Id. Por ejemplo, se ha encontrado que las células cancerosas de pulmón que expresan PKM2 sobre PKM1 tienen tal ventaja. Id. En la clínica, PKM2 se ha identificado como que se sobre expresa en un número de tipos de cáncer. Id. De esta manera, PKM2 puede ser un biomarcador útil para la detección temprana de tumores.

Las mutaciones en las isocitrato deshidrogenasas IDH1 e IDH2 se han enlazado a la tumorigénesis, específicamente, en glioblastoma y leucemia mieloide aguda. Véase Mardis, E.R. et al . , N. Engl . J. Med, 2009, 361 : 1058-1066; Parsons, D.W. et al, Science, 2008, 321 :1807-1812.

La incidencia de cáncer continúa aumentando a medida que envejece la población en general, cuando nuevos cánceres se desarrollan, y cuando crecen las poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas con SIDA, la edad avanzada o excesivamente expuestas a la luz solar). Por lo tanto, existe una gran demanda para nuevos métodos, tratamientos y composiciones que puedan utilizarse para tratar pacientes con cáncer incluyendo cáncer de mama.

Cáncer de Mama El cáncer de mama, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, carcinoma lobular (célula pequeña), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, canceres primarios, Enfermedad de Paget, y cáncer de mama inflamatorio, es el tipo más común de cáncer experimentado por mujeres en todo el mundo, lo que representa aproximadamente 23% de los cánceres experimentados por mujeres, y aproximadamente 14% de todas las muertes relacionadas con cáncer de mujeres. (Informe de cáncer mundial-2008) La forma más común de cáncer de mama se origina en los ductos lactíferos, y otras formas desarrolladas en los lóbulos o en otro tejido de mama.Las diferentes formas de cáncer de mama muestran diferentes índices de crecimiento de tumor, y tienen índices de supervivencia disparados, que dependen de una variedad de factores.

El cáncer de mama localmente avanzado representa aproximadamente 10% de todos los cánceres demama diagnosticados. Vease Brito, L.G.O., Clinical Science 2011, 66, 1313.Esta forma de cáncer de mama tiene un mayor riesgo de metástasis y una peor prognosis a largo plazo comparada con la mayoría de los cánceres de mama. Aunque es raro, la variante más metastásica de cáncer de mama localmente avanzado, cáncer de mama inflamatorio (IBC), posee muchos desafíos únicospara el tratamiento.IBC es una forma agresiva del cáncer de mama, el cual es difícil de diagnosticar ya que no se presenta típicamente como un bulto el cual pueda detectarse durante un examen físico o una mamografía, y también debido a los síntomas ambiguos los cuales pueden conducir a un diagnóstico erróneo.Adicionalmente,los factores de duelo de una población más joven patente combinada con un cáncer de rápido desarrollo pueden conducir a pacientes con fases avanzadas de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Estos problemas se reflejan en la supervivencia relativa de 5 años de los pacientes con cáncer de mama; mujeres diagnosticadas con IBC tienen una supervi encia de 5 años de 34%, comparada con el 87% del índice de supervivencia de 5 años de pacientes con otras fases de cánceres de mama invasivos. Véase National Cáncer Institute Fact Sheet on Inflammatory Breast Cáncer (http://www.cancer.gov/cáncertopies/factsheet/Sites-Types/IBC El tratamiento para cáncer de mama localmente avanzado y cáncer de mama inflamatorio normalmente sigue un procedimiento multimodal, el cual implica 1) quimioterapia para reducir el tamaño físico del tumor, seguido por 2) cirugía para remover el tumor, después 3) terapia por radiación. La porción de quimioterapia del tratamiento normalmente implica ciclos múltiples de fármacos antineoplásicos durante el curso de varios meses antes de que se elija cualquier intento para remover quirúrgicamente el tumor.La elección de losagentes terapéuticos puede determinarse por la terapia dirigida,cuyos estudios se han mostrado que conducen a mejor respuesta al tratamiento y mejor índice de supervivencia. Véase Li, B. D. et al . Oncology 2010, 79, 3) La incidencia de cáncer de mama continúa aumentando a medida que envejece la población en general, y como poblaciones susceptibles ( por ejemplo , las nulíparas y obesas) incrementan en número. Por lo tanto existe una gran demanda para nuevos métodos, tratamientos y composiciones que pueden utilizarse para tratar pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, que incluye cáncer de mama inflamatorio.

Por consiguiente, los compuestos que pueden controlar y/o inhibir la angiogénesis no deseada o inhibir la producción de ciertas citocinas, que incluyen TNF-a, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de cáncer de mama localmente avanzado, que incluye cáncer de mama inflamatorio. 2.2 MÉTODOS PARA TRATAR CÁNCER La terapia actual de cáncer puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento por radiación para erradicar células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol.3, Rubenstein and Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV). Recientemente, la terapia de cáncer también podría implicar terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos procedimientos pueden plantear inconvenientes importantes para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede contraindicarse debido a la salud de un paciente o no puede aceptarse por el paciente. Además, la cirugía no puede remover completamente el tejido neoplásico. La terapia de radiación solo es efectiva cuando el tejido neoplásico muestra una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La terapia de radiación a menudo también puede provocar efectos secundarios serios. La terapia hormonal rara vez se da como un sólo agente. Aunque la terapia hormonal puede ser efectiva, a menudo se utiliza para prevenir o retrasar la recurrencia de cáncer después que otros tratamientos han removido la mayoría de células cancerosas. Ciertos elementos biológicos y otras terapias se limitan en número y pueden producir efectos secundarios tales como salpullido o inflamación, síntomas similares a gripa, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas en el tracto digestivo o reacciones alérgicas.

Con respecto a la quimioterapia, existe una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento de cáncer. Un número de quimioterapéuticos para cáncer actúa al inhibir la síntesis de ADN, ya sea al inhibir directa o indirectamente la biosíntesis de los precursores de desoxirribonucleótido trifosfato, para prevenir la replicación del ADN y división celular simultánea. Gilman et al , Goodman y Gilman ' s : The Pharmacological Basis of Therapeutics, décima Ed. (McGraw Hill, Nueva York).

Debido a la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds.,ch. 12, sect.10, 1998.Aunque todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos secundarios significativos y a menudo peligrosos incluyendo náusea severa, depresión de la médula ósea, e inmunosupresión. Adicionalmente, aún con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. En efecto, aquellas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares utilizados en el protocolo de tratamiento a menudo prueban ser resistentes a otros fármacos, aún si aquellos agentes actúan por mecanismos diferentes de aquellos fármacos utilizados en el tratamiento especifico. Este fenómeno se denomina como resistencia a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a fármacos, muchos cánceres demuestran ser refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapéutico estándar.

Existe una necesidad significativa para métodos efectivos y seguros para tratar, prevenir y/o manejar cáncer particularmente para cánceres que son refractarios a tratamientos estándar, tales como cirugía, terapia de radiación, quimioterapia y terapia hormonal, mientras que reducen o evitan las toxicidades y/o efectos secundarios asociados con las terapias convencionales. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir y manejar cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama localmente avanzado e inflamatorio, así como también el cáncer de mama que es refractario o resistente a quimioterapia convencional, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador.

En algunas modalidades, el compuesto inmunomodulador se selecciona del grupo que consiste de lenalidomida, pomalidomida, talidomida, 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona,3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona,(S)—3—(4—((4—(morfolinometil)benzil)oxi) -l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona,3-(l-oxo-4-(4-(2-(p irrolidin-il)etoxi)benciloxi)isoindolin-2-il)-piperidin-2,6-d iona,3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-1-oxoisoindol in-2-il)-piperidin-2,6-diona,3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-b enciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion a, y combinaciones de los mismos, o enantiómeros o una mezcla de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos como un agente simple o como una parte de una terapia de combinación.

También se proporcionan en la presente métodos para manejar el cáncer de mama (por ejemplo, prevenir su recurrencia, o prolongar el tiempo de remisión), que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal manejo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente, combinaciones de los mismos, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se proporcionan adicionalmente en la presente métodos para tratar, prevenir, o manejar cáncer de mama, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención, o manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos; en combinación con una terapia convencionalmente utilizada para tratar, prevenir, o manejar cáncer de mama. Ejemplos de tales terapias convencionales incluyen, pero no se limitan a, cirugía, quimioterapia, terapia por radiación, terapia hormonal, terapia biológica, e inmunoterapia.

Se proporcionan adicionalmente en la presente kits los cuales, comprenden una forma de dosificación de un compuesto proporcionado en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades, el kit proporcionado en la presente además comprende agentes activos adicionales, o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el kit proporcionado en la presente además comprende un dispositivo que se utiliza para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra el efecto de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3- (1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona ("Compuesto B" o "CPD B") en inhibición de la expresión de Aiolos en poblaciones celulares.

La Figura 2 ilustra el efecto del Compuesto B en inhibición de la expresión de Aiolos en Células B CD20+.

La Figura 3 ilustra el efecto del Compuesto B en inhibición de la expresión de Aiolos en Células T CD3+.

La Figura 4 ilustra la transferencia western de Aiolos en muestras de sangre entera humana tratada con el Compuesto A o el Compuesto B.

La Figura 5 ilustra la transferencia western de Aiolos en PMBC en mono-humano tratada con el Compuesto B.

Las Figuras 6-9 ilustran resultados de estudios de expresión de Aiolos en monos Ciño utilizando ( S) -3- (4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona.

La Figura 10 ilustra los efectos diferenciales de los compuestos A y B en la proteina de Aiolos en células de mieloma.

La Figura 11 ilustra curvas de respuesta de dosis para lineas de células tratadas con pomalidomida con bajo cereblon (CRBN).

La Figura 12 ilustra que la pérdida de CRBN impide la regulación descendente de Aiolos por lenalidomida y pomalidomida.

La Figura 13 ilustra que la interferencia génica de Aiolos induce la expresión p21, disminuye IRF4, y disminuye el número de células en fase S.

La Figura 14 ilustra que la interferencia génica de Aiolos induce la expresión p21.

La Figura 15 ilustra la reducción de Aiolos en ambas de las lineas celulares ZR 75-1 y AU565 tratadas con el Compuesto A.

La Figura 16 ilustra la comparación de los valores del Área Bajo la Curva (AUC) para Dosis Severamente Tóxica en ratas a 10% (STD10), Dosis No Severamente Tóxicas Mayores en Monos (HNSTD), y Dosis Eficaces de Estudios Farmacológicos in vivo; Valores de AUC Proyectados Utilizando losModelos de Farmacología in vitro; y los Valores de AUC Humanos Previstos. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, y/o manejar cáncer de mama, que incluye cáncer de mama inflamatorio localmente avanzado,asi como también cáncer de mama que es refractario o resistente a quimioterapia convencional,que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador.

En algunas modalidades, el compuesto inmunomodulador se selecciona del grupo que consiste de lenalidomida, pomalidomida, talidomida, 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona, 3- (4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3- (1-oco-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin- 2-il)-piperidin-2,6-diona, 3- (4-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3- (4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, y combinaciones de los mismos, o enantiómeros o unamezcla de enantiómeros de losmismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos como un agente simple o como una parte de una terapia de combinación.

En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente bloquean la inducción del perfil de expresión del gen HIFla de las células IBC. Sin estar unido a una teoría particular, se cree que los compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse, ya sea independientemente, en combinación, o en combinación con otros agentes anti-cáncer en la terapia de cáncer de mama localmente avanzado y/o cáncer de mama inflamatorio basado al menos en parte en su actividad HIFa.

Se proporcionan adicionalmente en la presente métodos para tratar, prevenir, y/o manejar cáncer de mama, que comprende administrar oralmente a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención, o manejo, una dosis de 0.5 mg a 20 mg de un compuesto proporcionado en la presente, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo; solo o en combinación con una terapia convencionalmente utilizada para tratar, prevenir, o manejar cáncer de mama. Ejemplos de tales terapias convencionales incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia que daña el ADN, antimitóticos (por ejemplo taxanos, vinca alcaloides), anti-metabolitos, inhibidores de cinasa, agentes dirigidos epigenéticos, otros agentes dirigidos citotóxicos o de ruta, y terapia por radiación.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar, prevenir, y/o manejar cáncer de mama, que comprende administrar oralmente a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención, o manejo, una dosis diaria continua de 0.5 mg a 20 mg de un compuesto proporcionado en la presente, hasta que el progresión de la enfermedad es intermitente.

También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitarias simples, regímenes de dosificación y kits que comprenden uno o más compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, polimorfos, profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un segundo, o adicional, agente activo. El segundo agente activo incluye combinaciones específicas, o "cócteles", de fármacos. Los segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (por ejemplo, proteínas y anticuerpos), ejemplos de los cuales se proporcionan en la presente, así como también células madre. Los métodos o terapias que pueden utilizarse en combinación con la administración del compuesto proporcionado en la presente incluye, pero no se limita a, cirugía, trasfusiones sanguíneas, inmunoterapia, terapia biológica, terapia por radiación, y otras terapias que no están basadas en fármacos actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar enfermedades y padecimientos asociados con o caracterizados por angiogénesis no deseada.

En una modalidad, el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de un agente anti-mitótico, tal como taxano (por ejemplo , paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), paclitaxel unido a proteina (Abraxane®)) o un vinca alcaloide (por ej emplo, vincristina, vinblastina (Velban®), vindesina, vinorelbina); un análogo de citidina (por ej emplo, 5-azacitidina (Vidaza®); un inhibidor de topoisomerasa (por ej emplo, doxorubicina (Adriamycin®), daunorubicina, mitoxantrona, amsacrina, ácido aurintricarboxilico, irinotecan, topotecan, camtotecina, lamelarina D, etopósido, tenipósido, eliptcinas y HU-331), capecitabina (Xeloda®), gemcitabina (Gemzar®)); un inhibidor de HDAC (por ejemplo, romidepsina, vorinostat, panobinostat, ácido valpróico, belinostat, etinostat); Inhibidor de HER2 (por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®), trastuzumab emtansina (T-DM1), lapatinib (Tykerb®), bevacizumab (Avastatin®), pertuzumab (Perjeta®)); un platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino); un inhibidor de Bcl-2 (por ejemplo, navitoclax); Inhibidores de ruta PI3K/AKT/mTOR (por ejemplo, GDC-0941 , CC-223, CC-115); everolimus (Afinitor®), anastrozol (Arimidex®), exemestan (Aromacin®), ciclofosfamida (Cytoxan®), eribulin (Halaven®), fluoximesterona (Halotestin®), fulvestrant (Faslodex®), letrozol (Femara®), tamoxifen (Nolvadex®), y metotrexato (Trexall®).

En una modalidad, un compuesto proporcionado en la presente se administra en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg por día.

En una modalidad, la lenalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 5, 10, 15, 25, 30 ó 50 mg por día.

En una modalidad, la pomalidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 5, 10, 15, 25, 30 ó 50 mg por día.

En una modalidad, la talidomida se administra en una cantidad de aproximadamente 5, 10, 15, 25, 30 ó 50 mg por día.

En una modalidad, la 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4íí-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona se administra en una cantidad entre 0.5 mg a 20 mg por día.

En una modalidad, la 3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona se administra en una cantidad entre 0.5 mg a 20 mg por día.

En una modalidad, la (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad entre 0.5 mg a 20 mg por día.

En una modalidad, la 3- (1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin- 2-il)-piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad entre 0.5 mg a 20 mg por día.

En una modalidad, la 3- (4-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2- il)-piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad entre 0.5 mg a 20 mg por día.

En una modalidad, la 3-(4-(4-(2-moríolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il)-piperidin-2,6-diona se administra en una cantidad entre 0.5 mg a 20 mg por día.

En una modalidad, el compuesto proporcionado en la presente se administra dos veces por día.

En una modalidad, el compuesto proporcionado en la presente se administra oralmente.

En una modalidad, el compuesto proporcionado en la presente se administra en una cápsula o comprimido.

En una modalidad, el compuesto proporcionado en la presente se administra durante 21 dias seguido por siete dias de descanso en un ciclo de 28 dias. 5.1 COMPUESTOS Los compuestos adecuados para su uso en los métodos proporcionados en la presente son lenalidomida, pomalidomida, talidomida, 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4fí-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona ( "Compuesto A"), 3- (4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (5)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-l-o xoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona,3-(l-oxo-4-(4-(2-(pirro lidin-1-il)etoxi)benciloxi)isoindolin-2-il)-piperidin-2,6-dio na, 3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona,3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-bencil oxi)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona y/u otros compuestos inmunomoduladores, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos; o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos para los métodos proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles sustituidos descritos en las Patentes de los Estados Unidos nos.6,281,230 y 6,316,471, ambas para G.W.Muller, et al . Aún otros compuestos específicos descritos en la presente pertenecen a una clase de isoindolimidas descritas en las Patentes de los Estados Unidos nos. 6,395,754, 6,555,554, 7,091,353, la publicación de patente de los Estados Unidos no. 2004/0029832, y Publicación Internacional No.WO 98/54170,cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia.

El Compuesto A, 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona, tiene la siguiente estructura: : El Compuesto A puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos proporcionados en la presente o como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 7,635,700, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. El compuesto también puede sintetizarse de acuerdo con otros métodos aparentes a aquellos con experiencia en la téenica basados en la enseñanza en la presente. En ciertas modalidades, el Compuesto A sólido es un sólido cristalino como se describe en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No.13/417,055, presentada el 9 de marzo de 2012, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

También se proporcionan en la presente compuestos de (i) la fórmula (I): 0 una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptabl de los mismos, en donde: X es C=0 o CH2; R1 es -Y-R3; R2 es H o alquilo de (Ci-C6); Y es: arilo, heteroarilo o heterociclo de 6 a 10 miembros, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más halógeno; o un enlace; R3es: -(CH2)n-arilo,-O-(CH2)n-arilo o -(CH2)n_0-arilo, en donde el arilo se sustituye opcionalmente con uno o más: alquilo de (Ci-Ce), el mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alcoxi de { I-C ) , el mismo sustituido con uno o más halógenos; oxo; amino; carboxilo; ciano; hidroxilo; halógeno; deuterio; arilo o heteroarilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (Ci-C6) o halógeno; -CONH2; o -COO-alquilo de (Ci-C6), en donde el alquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más halógenos; -(CH2)n-heterociclo,-O-(CH2)n-heterociclo o _(CH2)n-0-heterociclo, en donde el heterociclo se sustituye opcionalmente con uno o más: alquilo de (Ci-Cg), el mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alcoxi de (Ci-C6), el mismo sustituido con uno o más halógenos; oxo; amino; carboxilo; ciano; hidroxilo; halógeno; deuterio; arilo o heteroarilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo de (Ci-Cé), alcoxi de (Ci-C6) o halógeno; -C0NH2; o -COO-alquilo de (Ci-C6), en donde el alquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más halógenos; o -(CH2)n~heteroarilo,-O-(C¾)n_heteroarilo o _(CH2)n_0_heteroarilo, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más: alquilo de (Ci-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; alcoxi de (?-Ob) , el mismo sustituido con uno o más halógenos; oxo; amino; carboxilo; ciano; hidroxilo; halógeno; deuterio; arilo o heteroarilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (Ci-Cg) o halógeno; -CONH2; o -COO-alquilo de (Ci-C6), en donde el alquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más halógenos; y n es 0, 1, 2 ó 3.

En una modalidad, los ejemplos de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a los compuestos descritos en la Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0196150, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.En algunasmodalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3-(1-oxo- -(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-moríolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-morfolin- -il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il)-piperidin-2,6-diona o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos; o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En algunas modalidades, ciertos compuestos proporcionados en la presente pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos proporcionados en la presente o como se describe en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No.61/681,447 presentada el 9 de agosto de 2012, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

Debe observarse que si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa escritura, la estructura representada se otorga a la de mayor peso.Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas negritas o punteadas, la estructura o porción de la estructura debe interpretarse que abarca todos los estereoisómeros de la estructura. 5.2 DEFINICIONES Para facilitar el entendimiento de la descripción establecida en la presente, se definen a continuación un número de términos.

El término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, que incluye, pero no limitado a, un mamífero, que incluye un primate (por ejemplo, humano), baca, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata, o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan intercambiablemente en la presente en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades, los términos se refieren a minimizar la propagación o empeoramiento de la enfermedad o trastorno que resulta de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un paciente con tal enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, los términos se refieren a la administración de un compuesto proporcionado en la presente, con o sin otro agente activo adicional, después del inicio de los síntomas de la enfermedad particular.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a la prevención del inicio, recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de la misma. En ciertas modalidades, el término se refiere al tratamiento con o administración de un compuesto proporcionado en la presente, con o sin otro compuesto activo adicional, antes del inicio de los síntomas, en particular a pacientes en riesgo de enfermedades o trastornos proporcionados en la presente. Los términos abarcan la inhibición o reducción de un síntoma de la enfermedad particular.Los pacientes con historial familiar de una enfermedad, en particular son candidatos para regímenes de prevención en ciertas modalidades. Además, pacientes que tienen un historial de síntomas recurrentes también son candidatos potenciales para la prevención.En este sentido, el término "prevención" puede utilizarse de modo intercambiable con el término "tratamiento profiláctico".

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "manejar", "que maneja" y "manejo" se refieren a prevenir o disminuir la progresión, propagación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas delmismo.A menudo, los efectos benéficos que derivan de un paciente a partir de un agente profiláctico y/o terapéutico no resultan en una cura de la enfermedad o trastorno. En este sentido, el término "que maneja" abarca tratar un paciente que ha sufrido de la enfermedad particular en un intento para prevenir o minimizar la recurrencia de la enfermedad, o prolongar el tiempo durante el cual permanece en remisión.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, sólo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de la enfermedad o trastorno, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, sólo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

El término "portador farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "portador fisiológicamente aceptable", o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición, o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un material de carga líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente, o encapsulante. En una modalidad, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, de acuerdo con una proporción de riesgo/beneficio razonable. Véase, Remington : The Science y Practice of Pharmacy, 21a Edición; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a Edición; Rowe et al . , Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a Edición; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformula tion and Formula tion,GibsonEd.,CRC Press LLC:Boca Ratón, FL, 2004).

"Tumor", como se utiliza en la presente, se refiere a todo el crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sea malignas o benignas, y todas las células y tejidos pre-cancerosos y cancerosos.

"Neoplásico", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier forma de crecimiento celular desregulado o no regulado, ya sea maligno o benigno, que resulta en el crecimiento de tejido anormal. De esta manera, las "células neoplásicas" incluyen células malignas y benignas que tienen crecimiento celular desregulado o no regulado.

El término "reincidente" se refiere a una situación donde un sujeto o mamífero, que ha tenido una remisión de cáncer después de la terapia tiene un retorno de células cancerosas.

Como se utiliza en la presente, una "respuesta de tumor efectiva del paciente" se refiere a cualquier incremento en el beneficio terapéutico al paciente. Una "respuesta de tumor efectiva del paciente" puede ser,por ejemplo,un 5%, 10%, 25%, 50%, o 100% de reducción en la relación del progreso del tumor. Una "respuesta de tumor efectiva del paciente" puede ser, por ejemplo, un 5%, 10%, 25%, 50%, o 100% de reducción en los síntomas físicos de un cáncer. Una "respuesta de tumor efectiva del paciente" también puede ser, por ejemplo, un 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, o más incremento en la respuesta del paciente, cuando se mide por cualesquier medios adecuados, tal como una expresión génica, conteos celulares, resultados de ensayo, etc.

El término "probabilidad" se refiere generalmente a un incremento en la probabilidad de un evento. El término "probabilidad" cuando se utiliza en referencia a la efectividad de una respuesta de tumor de un paciente se contempla generalmente una probabilidad incrementada de que la relación de la progresión del tumor o crecimiento de la célula tumoral se reducirá. El término "probabilidad" cuando se utiliza con referencia a la efectividad de respuesta de tumor en un paciente generalmente también puede significar el incremento de indicadores, tal como un ARNm o expresión de proteína, que puede evidenciar un incremento en la progresión de tratamiento del tumor.

El término "predecir" generalmente significa determinar o saber de antemano. Cuando se utiliza para "predecir" la efectividad de un tratamiento de cáncer, por ejemplo, el término "predecir" puede significar que la probabilidad del resultado del tratamiento de cáncer puede determinarse al inicio, antes que el tratamiento comience, o antes que el período de tratamiento haya avanzado sustancialmente.

El término "monitoreo", como se utiliza en la presente, se refiere generalmente a la inspección, supervisión, regulación,observación, rastreo, o vigilancia de una actividad. Por ejemplo, el término "monitorear la efectividad de un compuesto" se refiere a rastrear la efectividad al tratar un cáncer en un paciente o en un cultivo de células tumorales. De modo similar, el "monitoreo", cuando se utiliza junto con el cumplimiento del paciente, ya sea individualmente, o en una prueba clínica, se refiere al rastreo o confirmación de que el paciente actualmente está tomando el compuesto inmunomodulador que se está probando como se prescribió. El monitoreo puede realizarse, por ejemplo, al seguir la expresión de ARNm o biomarcadores de proteína.

Una mejora en el cáncer o enfermedad relacionada con cáncer puede caracterizarse como una respuesta completa o parcial. Una "respuesta completa" se refiere a una ausencia de enfermedad clínicamente detectable con normalización de cualesquier estudios radiográficos previamente anormales, médula ósea, y fluido cerebroespinal (CSF) o mediciones anormales de proteína monoclonal. Una "respuesta parcial" se refiere al menos aproximadamente a 10%,20%,30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% de reducción en todas las cargas cuantificables de tumor (es decir, el número de células T malignas presentes en el sujeto, o el volumen medido de masas de tumor o la cantidad de proteínamonoclonal anormal)en ausencia de nuevas lesiones. El término "tratamiento" contempla tanto una respuesta completa como parcial.

El término "refractario o resistente" se refiere a una circunstancia donde un sujeto o un mamífero, aún después del tratamiento intensivo, tiene células residuales cancerosas en su cuerpo.

El término "resistencia al fármaco" se refiere a la condición cuando una enfermedad no responde al tratamiento de un fármaco o fármacos. La resistencia al fármaco aún puede ser intrínseca, lo que significa que la enfermedad nunca ha respondido al fármaco o fármacos, o si puede adquirirse, lo que significa que la enfermedad cesa respondiendo a un fármaco o fármacos de que la enfermedad ha respondido previamente a. En ciertas modalidades, la resistencia al fármaco es intrínseca. En ciertas modalidades, se adquiere resistencia al fármaco.

El término "sensibilidad" y "sensible" cuando se hace referencia al tratamiento con un compuesto es un término relativo que se refiere al grado de efectividad del compuesto en la reducción o disminución del progreso de un tumor o la enfermedad a ser tratada.Por ejemplo,el término "sensibilidad incrementada" cuando se utiliza en referencia al tratamiento de una célula o tumor junto con un compuesto se refiere al incremento de, al menos un 5%, o más, en la efectividad del tratamiento de tumor.

El término "expresado" o "expresión" como se utiliza en la presente se refiere a la transcripción de un gen para dar una molécula de ácido nucleico de ARN al menos complementaria en parte a una región de una de las dos hebras de ácidos nucleicos del gen. El término "expresado" o "expresión" como se utiliza en la presente también se refiere a la traducción a partir de la molécula de ARN para dar una proteina, un polipéptido o una porción de los mismos.

Un ARNm que se "sobrerregula" generalmente se incrementa después de un tratamiento o condición dada. Un ARNm que se "desregula" generalmente se refiere a una reducción en el nivel de expresión del ARNm en respuesta a un tratamiento o condición dada.En algunas situaciones,elnivel deARNm puede permanecer sin cambiar después de un tratamiento o condición dada.

Un ARNm desde una muestra de paciente puede "desregularse" cuando se trata con un compuesto inmunomodulador, cuando se compara con un control no tratado. Esta sobrerregulación puede ser, por ejemplo, un incremento alrededor de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1,000%, 5,000% o más del control comparativo del nivel de ARNm.

Alternativamente, un ARNm puede "desregularse", o expresarse en un nivel inferior, en respuesta a la administración de ciertos compuestos inmunomoduladores u otros agentes. UnARNm desreguladopuede estar,por ejemplo,presente a un nivel alrededor de 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1% o menor del control comparativo del nivel de ARNm.

De forma similar, el nivel de un polipéptido o biomarcador de proteina a partir de una muestra de paciente puede incrementarse cuando se trata con un compuesto inmunorregulador, cuando se compara con un control no tratado. Este incremento puede ser alrededor de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1,000%, 5,000% o mayor del nivel comparativo de proteina control.

Alternativamente, el nivel de un biomarcador de proteina puede reducirse en respuesta a la administración de ciertos compuestos inmunomoduladores u otros agentes. Esta reducción puede estar, por ejemplo, presente a un nivel alrededor de 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1% o menor del nivel comparativo de la proteina control.

Los términos "determinar", "medir", "evaluar", "evaluación" y "analizar" como se utiliza en la presente generalmente se refieren a cualquier forma de medición, e incluye determinar si un elemento está presente o no. estos términos incluyen determinaciones cuantitativas y/o cualitativas. La evaluación puede ser relativa o absoluta.Una "evaluación de la presencia de" puede incluir determinar la cantidad de algo presente, asi como determinar si está presente o ausente.

Como se utiliza en lapresente y amenos que se indique de otro modo, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales de adición ácida y básica no tóxicas del compuesto al cual se refiere el término. Las sales de adición ácida no tóxicas aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la téenica, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido mélico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido itálico, ácido embólico, ácido enántico, y similares.

Los compuestos que son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales con diversas bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables de tales compuestos ácidos son aquellos que forman sales de adición básicas no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero sin limitarse a, sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, N,N dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaína (N-metilglucamina), lisina, y procaína.

Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "solvato" significa un compuesto proporcionado en la presente o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequio étrica o no estequiométrica de solvente enlazado por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato.

Como se utiliza en la presente y amenos que se indique de otro modo, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse, o de otro modo hacerse reaccionar bajo condiciones biológicas { in vi tro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de los compuestos proporcionados en la presente que comprenden porciones biohidrolizables tales como análogos de amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de los compuestos proporcionados en la presente que comprenden porciones -NO, -NO2, -ONO, o -ONO2. Los profármacos pueden prepararse utilizando los métodos como se describe en Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff 5th ed.1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).

Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureído biohidrolizable", y "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido, o fosfato, respectivamente, de un compuesto que ya sea: 1) no interfiera con la actividad biológica del compuesto pero que pueda conferir con que las propiedades ventajosas del compuesto in vivo, tales como captación, duración de la acción, o inicio de la acción; o 2) es biológicamente inactiva pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ásteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ésteres alquilo inferior, ésteres aciloxialquilo inferior (tales como acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, y pivaloiloxietilésteres), lactonilésteres (tales como ftalidilo y tioftalidilésters), alcoxiaciloxialquilésteres inferiores (tales como metoxicarbonil-oximetilo, etoxicarboniloxietilo y isopropoxicarboniloxietilésteres), alcoxialquilésteres, colinésteres, y acilaminoalquilésteres (tales como acetamidometilésteres). Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de -aminoácidos, alcoxiacilamidas, y alquilaminoalquilcarbonilamidas. Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocielicas y heteroaromáticas, y polieteraminas.

Como se utiliza en la presente y amenos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de este compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto.En ciertas modalidades, un compuesto estereoméricamente puro comprende más de alrededor de 80% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 20% por peso de otros estereoisómeros del compuesto, mayor que aproximadamente 90% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 10% por peso de otros estereoisómeros del compuesto, mayor que aproximadamente 95% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 5% por peso de otros estereoisómeros del compuesto, o mayor que aproximadamente 97% por peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 3% por peso de los otros estereoisómeros del compuesto.Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más de alrededor de 60% por peso de un estereoisómero o de un compuesto, más de alrededor de 70% por peso, o más de alrededor de 80% por peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De modo similar, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.

El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por alguien con experiencia ordinaria en la téenica, que depende en parte sobre cómo el valor se mide o determina. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3, o 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, o 0.05% de un valor o intervalo dado. 5.3 CRITERIOS DE VALORACIÓN DE PRUEBAS CLÍNICAS PARA SU APROBACIÓN EN CÁNCER La "supervivencia global" se define como el tiempo de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa,y se mide en la población que se intenta tratar. La supervivencia global debe evaluarse en estudios aleatorizados controlados. La demostración de una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global puede considerarse para ser clínicamente significativa si el perfil de toxicidad es aceptable, y a menudo ha soportado nuevas aprobaciones de fármacos.

Diversos criterios de valoración se basan en evaluaciones del tumor.Estos criterios de valoración incluyen la supervivencia libre de enfermedad (DFS),indice de respuesta objetivo (ORR), tiempo de progresión (TTP), supervivencia libre de progresión (PFS), y tiempo de falla al tratamiento (TTF). La recolección y análisis de datos en estos criterios de valoración dependientes del tiempo se basan en evaluaciones indirectas, cálculos, y estimaciones (por ejemplo, mediciones de tumor).

Generalmente,la "supervivencia libre de enfermedad" (DFS) se define como el tiempo de aleatorización hasta la recurrencia de tumor o muerte por cualquier causa. Aunque la supervivencia global es un criterio de valoración convencional para muchos ajustes de adyuvantes, la DFS puede ser un criterio de valoración importante en situaciones donde la supervivencia puede prolongarse, haciendo un criterio de valoración de supervivencia impráctico. La DFS puede ser un sustituto para beneficio clínico o puede proporcionar evidencia directa de beneficio clínico. Esta determinación se basa en la magnitud del efecto, su relación riesgo-beneficio, y el ajuste de enfermedad. La definición de DFS puede complicarse, en particular cuando las muertes se observan sin progresión previa del tumor. Estos eventos pueden registrarse ya sea como recurrencias de enfermedad o como eventos censurados. Aunque todos los métodos para el análisis estadístico de muertes tienen ciertas limitaciones, considerando todas las muertes (muertes por todas las causas) como recurrencias puede minimizar el sesgo.La DFS puede sobreestimarse utilizando esta definición, especialmente en pacientes que murieron después de un largo período sin observación. El sesgo puede introducirse si la frecuencia de visitas de seguimiento a largo plazo es distinta entre los grupos de estudio o si las deserciones no son aleatorias debido a la toxicidad.

El "índice de respuesta objetivo" (ORR) se define como la proporción de pacientes con reducción del tamaño de tumor de una cantidad predefinida y por un período de tiempo mínimo. La duración de la respuesta usualmente se mide desde el tiempo de respuesta inicial hasta que se documenta la progresión del tumor.Generalmente, la FDA ha definido ORR como la suma de respuestas parciales más las respuestas completas. Cuando se define de esta manera, ORR es una medición directa de la actividad del fármaco antitumor, que puede evaluarse en un estudio de un solo grupo.Si están disponibles, los criterios estandarizados pueden utilizarse para determinar la respuesta. Una variedad de criterios de respuesta se han considerado adecuados (por ejemplo, criteruis RECIST) (Therasse et al., (2000) J Na ti . C ncer Inst , 92: 205-16). Se evaluó la significancia de OR, por su magnitud y duración, y porcentaje de respuestas completas (sin evidencia detectable de tumor).

El "tiempo de progresión" (TTP) y "supervivencia libre de progresión" (PFS) sirvieron como criterios de valoración primarios para la aprobación del fármaco. El TTP se define como el tiempo de aleatorización hasta la progresión del tumor objetivo; el TTP no incluye muertes. PFS se define como el tiempo de aleatorización hasta la progresión del tumor objetivo o muerte. Comparado con TTP, PFS es el criterio de valoración regulador preferido. PFS incluye las muertes y por lo tanto,puede ser una mejor correlación para la supervivencia global. PFS asume las muertes de pacientes que están relacionadas aleatoriamente a la progresión del tumor. Sin embargo, en situaciones donde la mayoría de muertes no están relacionadas con cáncer, el TTP puede ser un criterio de valoración aceptable.

Como un criterio de valoración que soporta la aprobación de un fármaco, PFS puede reflejar el crecimiento del tumor y evaluarse antes de la determinación de un beneficio de supervivencia. Su determinación no se confunde por la terapia subsecuente. Para un tamaño de muestra dado, la magnitud del efecto en PFS puede ser mayor que el efecto en la supervivencia global. Sin embargo, la validación formal de PFS como un sustituto para la supervivencia de muchas enfermedades malignas diferentes que existen puede ser difícil. Los datos a veces son insuficientes para permitir una evaluación sólida de la correlación entre los efectos en la supervivencia y PFS. Las pruebas de cáncer a menudo son pequeñas, y prueban beneficios de supervivencia de los fármacos existentes que son generalmente modestos. El papel de PFS como un criterio de valoración para soportar la aprobación de licencias varia en diferentes ajustes de cáncer. Si una mejora en PFS representa un beneficio clínico directo o un sustituto para el beneficio clínico depende de la magnitud del efecto y el riesgo-beneficio del nuevo tratamiento comparado con terapias disponibles.

El "tiempo de falla al tratamiento" (TTF) se define como un criterio de valoración compuesto para medir el tiempo de aleatorización para descontinuación del tratamiento por cualquier razón, que incluye la progresión de enfermedad, toxicidad del tratamiento, y muerte. El TTF no se recomienda como un criterio de valoración regulador para aprobación de un fármaco. El TTF no distingue de forma adecuada la eficacia de estas variables adicionales. Un criterio de valoración regulador puede claramente distinguir la eficacia del fármaco a partir de su toxicidad, retiro del paciente o médico, o intolerancia del paciente. 5.4 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Los compuestos proporcionados en la presente pueden combinarse con uno o más de otros compuestos farmacológicamente activos ("segundos agentes activos") en los métodos y composiciones proporcionados en la presente. Se cree que ciertas combinaciones trabajan de modo sinérgico en el tratamiento de tipos particulares de cáncer, y ciertas enfermedades y padecimientos asociados con o caracterizados por angiogénesis no deseada. Los compuestos proporcionados en la presente también pueden trabajar para aliviar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos de los segundos agentes activos pueden utilizarse para aliviar los efectos adversos asociados con los compuestos proporcionados en la presente.

Uno o más segundos ingredientes activos o agentes pueden utilizarse en los métodos y composiciones proporcionados en la presente con uno o más de los compuestos proporcionados en la presente. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas, u orgánicas).

Ejemplos de agentes activos de moléculas grandes incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyéticos, citocinas, y anticuerpos monoclonales y policlonales. En ciertas modalidades, los agentes activos de moléculas grandes son moléculas biológicas, tales como proteínas de origen natural o hechas artificialmente. Las proteínas que son particularmente útiles en esta descripción incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activas in vi tro o in vivo . Otras estimulan la división y proliferación de progenitores eritroides comprometidos en células in vi tro o in vivo . Proteínas particulares incluyen, pero no se limitan a: interleucinas, tales como IL-2 (que incluye IL-II recombinante ("rIL2") e IL-2 canarypox), IL-10, IL-12, e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, e interferón gamma-I b; GM-CF y GM-CSF; y EPO.

Proteínas particulares que pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la descripción incluyen, pero no se limitan a: filgrastim, que se vende en los Estados Unidos bajo la marca registrada NEUPOGEN® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial LEUKINE® (Immunex, Seattle,WA); y EPO recombinante, que se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial EPGEN® (Amgen. Thousand Oaks, CA).

Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF pueden prepararse como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos.5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496; la descripción de cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF pueden prepararse como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos.4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; y 5,580,755; la descripción de cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

Esta descripción abarca el uso de proteínas nativas, de origen natural y recombinantes.La descripción además abarca mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas de origen natural que muestran, in vivo, al menos cierta de la actividad farmacológica de las proteínas sobre la cual se basan.Ejemplos demutantes incluyen,pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas de origen natural de la proteína.También se abarcan por el término "mutantes" las proteínas que carecen de porciones carbohidrato normalmente presentes en sus formas de origen natural (por ejemplo, formas no glicosiladas). Ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a,derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas por fusionar IgGl o IgG3 a la proteína o porción activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J. Immunol . Methods 248:91-101 (2001).

Anticuerpos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos proporcionados en la presente incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales . Ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin™), pertuzumab (Perjeta™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®), panitumumab y G250. Los compuestos proporcionados en la presente también pueden combinarse con o utilizarse en combinación con anticuerpos anti-TNF-a.

Los agentes activos de moléculas grandes pueden administrarse en forma de vacunas anticáncer. Por ejemplo, vacunas que secretan, o provocan la secreción de, citocinas tales como IL-2, SCF, CXC14 (factor 4 plaquetario), G-CSF, y GM-CSF pueden utilizarse en los métodos, composiciones farmacéuticas, y kits de la descripción. Véase, por ejemplo, Emens, L.A., et al , Curr . Opini n Mol . Ther.3(1):77-84 (2001).

Los segundos agentes activos que son moléculas pequeñas también pueden utilizarse para aliviar efectos adversos asociados con la administración de los compuestos proporcionados en la presente. Sin embargo, al igual que algunas moléculas grandes, se cree que muchas son capaces de proporcionar un efecto sinérgico cuando se administran con (por ejemplo, antes, después o de modo simultáneo) los compuestos proporcionados en la presente. Ejemplos de segundos agentes activos de moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, agentes anticáncer, antibióticos, agentes;inmunosupresores, y esteroides.

Ejemplos de agentes anticáncer incluyen, pero no se limitan a: Abraxane®; ace-11; acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amrubicina; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida: bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carraustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol: celecoxib (inhibidor de COX-2 ); clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; herceptina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreótida; lapatinib; letrozol; acetato de leuprólido; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; portiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; romidepsina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; sparfosato sódico; sparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; tratamientos con células madre tales como PDA-001; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo;uredepa;vapreótido;verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.

Otros fármacos anticáncer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografilido; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizing; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor b-FGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflatp; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-aminotriazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carcelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptofocina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatamo; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxiluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; f enretinida ; f ilgrastim; finasterida; flavopiridol; flecelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametilenbisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imatinib (por ejemplo, GLEEVEC®), imiquimod; péptidos inmunoestimuladores; inhibidor del receptor de factor 1 de crecimiento similar a insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron:jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; factor de inhibición de leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprólido + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipófílicos; lisoclinamida 7: lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos U ticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; miri ostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina-factor de crecimiento de fibroblasto mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lipido A + pared esqueleto celular de myobacterium; mopidamol; agente anticáncer de la mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina;nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrullyn; 06-bencilguanina; octreótido; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citocina oaral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosan; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenacinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma;modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de proteína cinasa C; inhibidores de proteina cinasa C, microalgas; inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; porazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado del envejecimiento; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermin; ácido espasfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal superactivo vasoactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxído; tetrazomina; talíblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimuladora de la tiroides; etil-etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifena; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirphostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorrelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; ceniplatino; cilascorb; y estimalámero de zinostatina.

En algunas modalidades, el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de oblimersen (GENASENSE®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalana, dexametasona (DECADRON®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifenoo, topotecano, metotrexato, ARISA®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A) capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, paclitaxel vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxin. busulfan, prednisona, bifosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (DOXIL®),paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (EMCYT®), sulindac, y etopósido.

En otras modalidades, el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de taxano (por ejemplo, paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere©), paclitaxel enlazado a proteina (Abraxane®)), un análogo de citidina (por ejemplo, 5-azacitidina (Vidaza®), capecitabina (Xeloda®), gemcitabina (Gemzar®)), un inhibidor de HDAC (por ejemplo, romidepsina, vorinostat, panobinostat, ácido valproico, belinostat, etinostat), un inhibidor HER2 (por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®), emtansina de trastuzumab (T-DM1), lapatinib (Tykerb©), bevacizumab (Avastatin®), pertuzumab (Perjeta®)), doxorubicina (Adriamycin®), everolimus (Afinitor®), anastrozol (Arimidex®), exemestano (Aromacin®), ciclofosfamida (Cytoxan®), eribulin (Halaven®), fluoximesterona (Halotestin®), fulvestrant (Faslodex®), letrozol (Femara®) tamoxifen (Nolvadex®) vinblastina (Velban®), y metotrexato (Trexall®). 5.5 BIOMARCADORES Se proporcionan en la presente métodos relacionados con el uso de los ARNm o proteínas como biomarcadores para comprobar la efectividad de la terapia de cáncer de mama. Los niveles de ARNm o proteína pueden utilizarse para determinar si un agente particular es probable que sea exitoso en el tratamiento de cáncer de mama.

Un marcador biológico o "biomarcador" es una sustancia cuya detección indica un estado biológico particular, tal como, por ejemplo, la presencia de cáncer. En algunas modalidades, los biomarcadores pueden ya sea determinarse individualmente, o varios biomarcadores pueden medirse de forma simultánea.

En algunas modalidades, un "biomarcador" indica un cambio en el nivel de expresión de ARNm que puede correlacionarse con el riesgo o progresión de una enfermedad, o con la susceptibilidad de la enfermedad a un tratamiento dado. En algunas modalidades, el biomarcador es un ácido nucleico, tal como un ARNm o ADNc.

En modalidades adicionales, un "biomarcador" indica un cambio en el nivel de polipéptido o expresión de proteína que puede correlacionarse con el riesgo, susceptibilidad al tratamiento, o progresión de una enfermedad. En algunas modalidades, el biomarcador puede ser un polipéptido o proteína, o un fragmento de los mismos. El nivel relativo de proteínas específicas puede determinarse por métodos conocidos en la téenica. Por ejemplo, métodos basados en anticuerpos, tales como una inmunotransferencia, análisis inmunosorbente ligado a enzima (ELISA), o pueden utilizarse otros métodos.

En ciertas modalidades, el biomarcador es proteina asociada con cereblón ( "CRBN"), por ejemplo Aiolos (IKZF3) o Ikaros (IKZF1). Tales proteínas se describen en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/666,703, presentada el 29 de junio de 2012, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

Se proporciona en la presente un método para tratar o manejar el cáncer de mama localmente avanzado, que comprende: (i) identificar a un paciente que tiene cáncer de mama localmente avanzado sensible al tratamiento con un compuesto seleccionado de lenalidomida, pomalidomida, talidomida, 3-(5-amino-2-metí1-4-oxo-4H-quinazolin-3 il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3-(1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin- 2-il)-piperidin-2,6-diona, 3- (4-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o mezcla de enantiómeros de los misinos; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (ii) administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto seleccionado en la etapa (i). En una modalidad, identificar un paciente que tiene cáncer de mama localmente avanzado sensible al tratamiento comprende detectar el nivel de expresión de CRBN, expresión de Aiolos (IKZF3) o Ikaros (IKZFl) dentro del cáncer.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para seleccionar un grupo de pacientes con cáncer de mama localmente avanzados basándose en el nivel de expresión de CRBN, o los niveles de expresión de Aiolos (IKZF3) o Ikaros (IKZFl) dentro del cáncer. Para los propósitos de predecir la respuesta clínica, monitorear la respuesta clínica, o monitorear el cumplimiento del paciente a la dosificación por 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona, 3- (4-(( 4- (morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3- (1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin- 2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, o un estereoisómero del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se proporcionan en la presente métodos para identificar o monitorear la resistencia en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado a terapia de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona, 3—(4—((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)—3—(4—((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3- (1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin- 2-il)-piperidin-2,6-diona, 3- (4-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3- (4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il)-piperidin-2,6, diona, basado en la presencia o apariencia de mutaciones dentro del gen, CRBN, que incluye pero no se limita a genes de Aiolos (IKZF3) o Ikaros (IKZF1). 5.6 MÉTODOS DE TRATAMIENTO PREVENCIÓN Y/O MANEJO.

En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar prevenir y/o manejar cáncer de mama, el cual comprende administrar a un paciente uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos y poliformos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

También se proporcionan en la presente métodos para tratar pacientes quiénes han sido tratados previamente por cáncer de mama aunque no son sensibles a terapias estándar, asi como también aquellos quiénes no han sido tratados previamente. En algunas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar pacientes con respecto a la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. En otras modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar pacientes quiénes han experimentado cirugía un intento por tratar la enfermedad o padecimiento en cuestión, así como también aquellos que no. Debido a que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico experto será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida de agentes secundarios, los tipos de cirugía, y tipos de terapia estándar no basada en fármacos que puede utilizarse efectivamente para tratar un paciente individual con cáncer.

En ciertas modalidades, el cáncer de mama es un tumor sólido. En ciertas modalidades, el tumor sólido es metastásico. En ciertas modalidades, el tumor sólido es resistente a fármacos.

En ciertas modalidades, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva del compuesto esde alrededor de 0.005 alrededor de 1.000 mg por dia, de alrededor de 0.01 alrededor de 500 mg por dia, de alrededor de 0.01 a alrededor de 250 mg por dia, de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg por dia, de alrededor de 0.1 a alrededor de 100 mg por dia, de alrededor de 0.5 a alrededor de 100 mg por dia, de alrededor de 1 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 50 mg por dia, de alrededor de 0.1 a alrededor de 50mg por día, de alrededor de 0.5 a alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 1 a alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 0.02 a alrededor de 25 mg por día, o de alrededor de 0.05 a alrededor de 10 mg por día.

En ciertas modalidades, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de alrededor de 0.005 a alrededor de 1.000 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 500 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 250 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 0.1 alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 0.5 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 1 a alrededor de 100 mg por día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 0.1 alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 0.5 alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 1 alrededor de 50 mg por día, de alrededor de 0.02 alrededor de 25 mg por día, o de alrededor de 0.05 alrededor de 10 mg cada tercer día.

En ciertas modalidades, la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es alrededor de 1 alrededor de 2, alrededor de 5, alrededor de 10, alrededor de 15, alrededor de 20, alrededor de 25, alrededor de 30, alrededor de 40, alrededor de 45, alrededor de 50, alrededor de 60, alrededor de 70, alrededor de 80, alrededor de 90, alrededor de 100 o alrededor de 150 mg por día.

En una modalidad, el intervalo de dosis diaria recomendada del compuesto proporcionado en la presente para las condiciones descritas en la presente se encuentra dentro de alrededor de 0.5 mg a alrededor de 50 mg por día, de preferencia dada como una sola dosis una vez al día, o en dosis divididas a través de un día. En algunas modalidades, los intervalos de dosificación son alrededor de 1 mg a alrededor de 50 mg por día.

En otras modalidades, los intervalos de dosificación son alrededor de 0.5 a alrededor de 5 mg por día. Las dosis específicas por día incluyen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ó 50 mg por día.

En una modalidad específica, la dosis de inicio recomendada puede ser de 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 ó 50 mg por día.En otra modalidad, la dosis de inicio recomendada puede ser de 0.5, 1, 2, 3, 4, ó 5 mg por día. La dosis puede aumentarse a 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 y 50 mg/dia. En una modalidad especifica, el compuesto puede administrarse en una cantidad de alrededor de 25 mg/dia a pacientes con cáncer de mama. En una modalidad particular, el compuesto puede administrarse en una cantidad de alrededor de 10 mg/dia a pacientes con cáncer de mama.

En ciertas modalidades, la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de alrededor de 0.001 a alrededor de 100 mg/kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 50 mg/kg/dia, de alrededor de 0.01 a alrededor de 25 mg kg/dia, de alrededor de 0.01 a alrededor de 10 mg/kg/día, de alrededor de 0.01 a alrededor de 9 mg/kg/dia, 0.01 a alrededor de 8 mg/kg/dia, de alrededor de 0.01 a alrededor de 7 mg/kg/dia, de alrededor de 0.01 a alrededor de 6 mg/kg/dia, de alrededor de 0.01 a alrededor de 5 mg/kg/dia, de alrededor de 0.01 a alrededor de 4 mg/kg/dia, de alrededor de 0.01 a alrededor de 3 mg/kg/dia, de alrededor de 0.01 a alrededor de 2 mg/kg/dia, o alrededor de 0.01 a de alrededor de 1 mg/kg/dia.

La dosis administrada también puede expresarse en unidades diferentes que mg/kg/dia. Por ejemplo, dosis para la administración parenteral pueden expresarse como mg/m2/día. Aquel con experiencia ordinaria en la téenica sabría fácilmente cómo convertir las dosis de mg/kg/día a mg/m2/día para dar ya sea la altura o peso de un sujeto o ambos (véase, www.fda.gov/cder/cáncer/anima1frame.htm). Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/dia para un humano de 65 kg es aproximadamente igual a 38 mg/m2/día.

En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estable, oscilando alrededor de 0.001 a alrededor de 500 mM, alrededor de 0.002 a alrededor de 200 mM, alrededor de 0.005 a alrededor de 100 mM, alrededor de 0.01 a alrededor de 50 mM, de alrededor de 1 a alrededor de 50 mM, alrededor de 0.02 a alrededor de 25 mM, de alrededor de 0.05 a alrededor de 20 mM, de alrededor de 0.1 a alrededor de 20 mM, de alrededor de 0.5 a alrededor de 20 mM, o de alrededor de 1 a alrededor de 20 mM.

En otras modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estable, oscilando de alrededor de 5 a alrededor de 100 nM, de alrededor de 5 a alrededor de 50 nM, de alrededor de 10 a alrededor de 100 nM, de alrededor de 10 a alrededor de 50 nM o de alrededor de 50 a alrededor de 100 nM.

Como se utiliza en la presente, el término "concentración plasmática en estado estable" es la concentración alcanzada después de un periodo de administración de un compuesto proporcionado en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros del mismo, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una vez que se alcanza el estado estable, existen picos menores y depresiones en la curva dependiente del tiempo de concentración plasmática del compuesto.

En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima (concentración del pico) del compuesto, oscilando de alrededor de 0.001 a alrededor de 500 mM, de alrededor de 0.002 a alrededor de 200 mM, de alrededor de 0.005 a alrededor de 100 mM, de alrededor de 0.01 a alrededor de 50 mM, o de alrededor de 1 a alrededor de 50 mM, de alrededor de 0.02 a alrededor de 25 mM, de alrededor de 0.05 a alrededor de 20 mM, de alrededor de 0.1 a alrededor de 20 mM, de alrededor de 0.5 a alrededor de 20 mM, de alrededor de 1 a alrededor de 20 mM.

En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima (a través de la concentración)del compuesto, oscilando alrededor de 0.001a alrededor de 500 mM,de alrededor de 0.002 a alrededor de 200 mM,de alrededor de 0.005 a alrededor de 100 mM, de alrededor de 0.01 a alrededor de 50 mM, de alrededor de 1 a alrededor de 50 mM, de alrededor de 0.01 a alrededor de 25 mM, de alrededor de 0.01 a alrededor de 20 mM, de alrededor de 0.02 a alrededor de 20 mM, de alrededor de 0.02 a alrededor de 20 mM, o de alrededor de 0.01 a alrededor de 20 mM.

En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar un área bajo la curva (AUC) del compuesto, oscilando de alrededor de 100 a alrededor de 100,000 ng*hr/mL, de alrededor de 1,000 a alrededor de 50,000 ng*hr/mL, de alrededor de 5,000 a alrededor de 25,000 ng*hr/mL, o de alrededor de 5,000 a alrededor de 10,000 ng*hr/mL.

En ciertas modalidades, el paciente a tratarse con uno de los métodos proporcionados en la presente no se ha tratado con terapia anticáncer antes de la administración del compuesto de uno o más compuestos proporcionados en la presente. En ciertas modalidades, el paciente a tratarse con uno de los métodos proporcionados en la presente se ha tratado con terapia anticáncer antes de la administración de uno o más compuestos proporcionados en la presente. En ciertas modalidades, el paciente a tratarse con uno de los métodos proporcionados en la presente ha desarrollado resistencia a fármacos para la terapia anticáncer.

Los métodos proporcionados en la presente abarcan tratar un paciente con respecto a la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. También se proporciona en la presente un método para tratar un paciente que ha sido objeto de cirugía en un intento para tratar la enfermedad o padecimiento en cuestión, así como en uno que no. debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un sujeto en particular puede variar, dependiendo de la su pronóstico.El médico experimentado será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida, de agentes secundarios específicos, tipos de cirugía, y tipos de terapia estándar no basada en fármacos que pueden utilizarse efectivamente para tratar un sujeto individual con cáncer.

En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse por rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, inyección intracisternal o infusión, inyección subcutánea, o implantes), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica (por ejemplo, trasdérmica o local). Los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden formularse solos o en conjunto, en unidades de dosis adecuadas con excipientes portadores adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada ruta de administración.

En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos f rmacéuticamente aceptables, de los mismos, se administran oralmente. En otra modalidad, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran parenteralmente. En aún otra modalidad, los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran intravenosamente.

Los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de losmismos,pueden suministrarse como una dosis simple tal como,por ejemplo,una inyección de bolo simple o comprimidos o píldoras orales; o con tiempo, tal como, por ejemplo, infusión continua con el tiempo o dosis de bolos divididos con el tiempo. El compuesto puede administrarse repetidamente si es necesario,por ejemplo,hasta que el paciente experimenta una enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente experimenta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Por ejemplo la enfermedad estable para tumores sólidos generalmente significa que el diámetro perpendicular delas lesiones medibles no han incrementado por 25% o más de la última medición. Directrices de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), Journal of the National C ncer Institute 92(3): 205-216 (2000). Una enfermedad estable o carencia de la misma se determina por métodos conocidos en la téenica tales como evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor que se ha formado utilizando escaneo por rayos X, CAT, PET, o MRI y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.

Los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros e los mismo, sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de losmismos,pueden administrarse una vez al día (QD), o dividirse en múltiples dosis diarias tales como dos veces al día (BID), tres veces al día (TID), y cuatro veces al día (QID).Además, la administración puede ser continua (es decir, diaria durante días consecutivos o cada día), intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, incluyendo días, semanas o meses de reposo sin fármaco). Como se utiliza en la presente, el término "diariamente" se pretende para significar que el compuesto terapéutico tal como el compuesto proporcionado en la presente, se administre una vez o más de una vez cada día, por ejemplo, durante un periodo de tiempo. El término "continuo" se pretende para significar que el compuesto terapéutico tal como un compuesto proporcionado en la presente, se administra diariamente durante un periodo ininterrumpido de al menos 10 días a 52 semanas. El término "intermitente" o "intermitentemente" como se utiliza en la presente se pretende para significar detenerse e iniciar en cualesquiera intervalos regular o irregular. Por ejemplo, administración intermitente de un compuesto proporcionado en la presente en la administración para uno a seis días por semana, administración en ciclos (por ejemplo, administración diaria, durante dos a ocho semanas consecutivas, después un periodo de descanso sin administración hasta por un mes), o administración en días alterno. El término "ciclo" como se utiliza en la presente se pretende para significar que un compuesto terapéutico se administra diariamente o continuamente aunque con un periodo de descanso.

En algunas modalidades, la frecuencia de administración se encuentra en elmargen de alrededor de una dosis diaria a alrededor de una dosis mensual. En ciertas modalidades, la administración es una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada tercer día, dos veces a la semana, una vez cada semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas. En una modalidad, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de los mismos; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administra una vez al día. En otra modalidad, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran dos veces al día.En aún otra modalidad, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran tres veces al día. En todavía otra modalidad, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran cuatro veces al día.

En ciertas modalidades, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran una vez por día de un día seis meses de una semana a tres meses, de una semana a cuatro meses, de una semana a tres semanas, de una semana a dos semanas. En ciertas modalidades, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran una vez por día durante una semana,dos semanas,tres semanas,cuatros semanas. En una modalidad, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos se administran una vez por día durante una semana. En otra modalidad, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran una vez por dia durante dos semanas. En aún otra modalidad, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran una vez por dia durante tres semanas. En todavía otra modalidad, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de losmismos se administran una vez por día durante cuatro semanas. 5.6.1 TERAPIA DE COMBINACIÓN CON UN SEGUNDO AGENTE ACTIVO.

Los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden combinarse o utilizarse en combinación con otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y/o prevención de cáncer descritos en la presente.

Como se utiliza en la presente, el término "en combinación" incluye el uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentesprofilácticos y/o terapéuticos).Sin embargo, el uso del término "en combinación" no restringe el orden en el cual las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) se administran a un paciente con una enfermedad o trastorno. Una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto proporcionado en la presente, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos) puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45minutos, 1hora,2 horas, 4 horas, 6horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas.4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), en forma simultánea con, o subsecuente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas.24 horas.48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) al sujeto.También se contempla en la presente la terapia triple.

La administración de uno o más compuestos proporcionados en la presente y uno o más segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir simultánea o secuencialmente por la misma o diferentes rutas de administración. La conveniencia de una ruta de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo en si mismo (por ejemplo, si éste puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de entrar a la corriente sanguínea) y el cáncer a ser tratado.

La ruta de administración de los compuestos proporcionados en la presente es independiente de la ruta de administración de una segunda terapia. En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente se administran oralmente. En otra modalidad, los compuestos proporcionados en la presente se administran intravenosamente. De esta forma, de acuerdo con estas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente se administran oral o intravenosamente, y la segunda terapia puede administrarse oral parenteral intraperitoneal intravenosa intrarterial trasdérmica sublingual intramuscular rectal transbucal internasal liposomalmente, mediante inhalación, vaginal intraocularmente, mediante suministro local por catéter o stend, subcutánea intradiposa intrarticular, intratecalmente o en una forma de dosis de liberación prolongada. En una modalidad, un compuesto proporcionado en la presente y una segunda terapia se administran por el mismo modo de administración, oralmente o por IV. En otra modalidad, se proporciona un compuesto en la presente administrado por un modo de administración, por ejemplo por IV mientras que el segundo agente (un agente anti-cáncer) se administra por otro modo de administración, por ejemplo oralmente.

En una modalidad, el segundo agente activo se administra intravenosa o subcutáneamente y una o dos veces al día en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 5 a alrededor de 500 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 350 mg, o de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg. La cantidad especifica del segundo agente activo dependerá del agente especifico utilizado, el tipo de enfermedad a ser tratada o manejada, la severidad y fase de enfermedad, y la cantidad del primer agente activo y cualesquier agentes activos adicionales opcionales administrados de forma simultánea al paciente. En ciertas modalidades, el segundo agente activo es oblimersen (GENASENSE®), GM-CSF, G-CSF, SCF, EPO, taxotero, irinotecan, dacarbazina, ácido transretinoico, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametason , vincristina, doxorubicina, inhibidor de COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorrelbina, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, GM-CSF, G-CSF, SCF o EPO se administran subcutáneamente durante alrededor de cinco dias en un ciclo de cuatro o seis semanas en una cantidad que oscila de alrededor de 1 a alrededor de 750 mg/m2/día, de alrededor de 25 a alrededor de 500 mg/m2/día, de alrededor de 50 a alrededor de 250 mg/m2/día, o de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg/m2/día. En ciertas modalidades, GM-CSF puede administrarse en una cantidad de alrededor de 60 a alrededor de 500 mcg/m2 intravenosamente durante 2 horas o de alrededor de 5 a alrededor de 12 mcg/m2/día subcutáneamente. En ciertas modalidades, G-CSF puede administrarse subcutáneamente en una cantidad de alrededor de 1 mcg/kg/dia inicialmente y puede ajustarse dependiendo del aumento de los conteos totales de granulocitos. El mantenimiento de dosis de G-CSF puede administrarse en una cantidad de alrededor de 300 (en pacientes pequeños) o 480 mcg subcutáneamente. En ciertas modalidades, EPO puede administrarse subcutáneamente en una cantidad de 10,000 Unidades 3 veces por semana.

También se abarca en la presente un método para incrementar la dosificación de un fármaco o agente anti-cáncer que puede administrarse en forma segura y efectiva a un paciente, el cual comprende administrar al paciente (por ejemplo, un humano) un compuesto proporcionado en la presente o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los pacientes que pueden beneficiarse por este método son aquellos que sufren probablemente de un efecto adverso asociado con fármacos anti-cáncer, para tratar cáncer especifico de mama. La administración de un compuesto proporcionado en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, alivia o reduce los efectos adversos los cuales son de tal severidad que podrían limitar de otro modo la cantidad de fármaco anti-cáncer.

En una modalidad, un compuesto proporcionado en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran oral y diariamente en una cantidad que oscila de alrededor de 0.1 a alrededor de 150 mg, de alrededor de 1 a alrededor de 50 mg, o de alrededor de 2 alrededor de 25 mg, antes de, durante o después de la aparición de efectos adversos asociados con la administración de un fármaco anti-cáncer a un paciente. En ciertas modalidades, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con agentes específicos tales como Heparina, Aspirina, Coumadina, o G-CSF para evitar efectos adversos que se asocian con fármacos anti-cáncer tales como pero limitados a Neutropenia o Trombocitopenia.

En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de losmismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran a pacientes con enfermedades y trastornos asociados con o caracterizados por, angiogénesis no deseada en combinación con ingredientes activos adicionales, que incluyen, pero no se limitan a, fármacos anti-cáncer, anti-inflamatorios, antihistamínicos, antibióticos y esteroides.

En otra modalidad, se abarca en la presente un método para tratar prevenir y/o manejar cáncer, el cual comprende administrar uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de losmismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con (por ejemplo, antes, durante o después) de la terapia convencional que incluye, pero no se limita a, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia por radiación, u otra terapia que no es a base de fármacos actualmente utilizada para tratar, prevenir o manejar el cáncer. El uso combinado de los compuestos proporcionados en la presente y la terapia convencional pueden proporcionar un régimen de tratamiento único que es efectivo inesperadamente en ciertos pacientes. Sin estar limitado a la teoría, se cree que los compuestos proporcionados en la presente pueden proporcionar efectos adicionales o sinergísticos cuando se dan en forma simultánea con terapia convencional.

Como se discute en otra parte en la presente, se abarca en la presente un método para reducir, tratar y/o prevenir los efectos adversos o no deseados asociados con terapia convencional incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, quimioterapia, terapia por radiación, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. Los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de losmismos, y otros ingredientes activos pueden administrarse a un paciente antes de, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con la terapia convencional.

En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente pueden administrarse en una cantidad que oscila de alrededor de 0.1 a alrededor de 150 mg, de alrededor de 1 a alrededor de 25 mg, o de alrededor de 2 a alrededor de 10 mg oral y diariamente sólo, o en combinación con un segundo agente activo descrito en la presente { Vease, por ej emplo, sección 4.3) antes de, durante o después del uso de terapia convencional. 5.6.2 TERAPIA DE CICLO En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos proporcionados en la presente se administran cíclicamente a un paciente. La terapia de ciclo implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido por un descanso durante un período de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La terapia de ciclo puede reducir el desarrollo de resistencia para una o más de las terapias, evita, o reduce los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento.

En consecuencia, en ciertas modalidades, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente se administran diariamente en dosis únicas o divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con período de descanso de alrededor de una semana o dos semanas. El método de ciclo también permite la frecuencia, número, y longitud de ciclos de dosificación a incrementarse. De esta manera, se abarca en la presente en ciertas modalidades la administración de un compuesto proporcionado en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, durante más ciclos que son típicamente cuando se administran solos. En ciertas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran para un número mayor de ciclos que pudieran típicamente provocar que se limite la toxicidad de dosis en un paciente a quien tampoco se le está administrado un segundo ingrediente activo.

En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente se administran diaria y continuamente durante tres o cuatro semanas en una dosis de alrededor de 0.1 a alrededor de 150 mg/d seguido por una pausa de una o dos semanas.

En otra modalidad, un compuesto proporcionado en la presente y un segundo ingrediente activo se administran oralmente, con administración del compuesto proporcionado en la presente que ocurre 30 a 60 minutos antes de un segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En ciertas modalidades, la combinación del compuesto proporcionado en la presente y un segundo ingrediente activo se administran por infusión intravenosa durante alrededor de 90 minutos en cada ciclo. En ciertas modalidades, un ciclo comprende la administración de alrededor de 0.1 a alrededor de 150 mg/dia del compuesto proporcionado en la presente y de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg/m2/día de un segundo ingrediente activo diariamente durante tres a cuatro semanas y luego una o dos semanas de descanso.En ciertas modalidades, el número de ciclos durante los cuales el tratamiento de combinación se administra a un paciente oscila de alrededor de uno a alrededor de 24 ciclos, de alrededor de dos a alrededor de 16 ciclos, o de alrededor de cuatro a alrededor de tres ciclos. 5.7 COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN En una modalidad, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación, las cuales comprenden uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación comprenden además uno o más excipientes.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente también comprenden uno o más ingredientes activos adicionales. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden uno más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantió eros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos y un segundo agente activo. Ejemplos de segundos o adicionales ingredientes activos opcionales se describen en la presente. Véase la sección 5.6.1.

Las formas de dosificación unitarias simples proporcionadas en la presente son adecuadas para administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal) parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular o intraarterial) tópica (por ejemplo, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas) trasdérmica, o trascutánea para un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a comprimidos; oblongos; cápsulas tales como cápsulas de gelatina elástica suave, sellos medicinales, trociscos, grageas, dispersiones, supositorios, polvos, aerosoles (por ejemplo, aspersiones nasales o inhaladores); geles, formas de dosificación liquida adecuadas para administración oral o de la mucosa a un paciente, que incluyen suspensiones (por ejemplo, suspensiones acuosas o liquidas no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones liquidas de agua en aceite), soluciones y elixires, formas de dosificación liquida adecuadas para administración parenteral a un paciente, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica;y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos), que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación liquida adecuadas para la administración parenteral a un paciente.

La composición, forma y tipo de formas de dosificación proporcionadas en la presente pueden variar dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener mayores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. En forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Véase, por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton R? (1990).

Si un excipiente en particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación proporcionada en la presente depende de una variedad de factores, incluido, pero no limitado a, la ruta de administración. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como comprimidos pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificación parenteral.La conveniencia de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación.Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen a agua.Los ingredientes activos gue comprenden aminas primaria o secundaria son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. En consecuencia, se abarca en la presente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contiene poca o si la hay lactosa. Como se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente el índice de degradación de un ingrediente activo.

Las composiciones libres de lactosa proporcionadas en la presente pueden comprender excipientes que se listan, por ejemplo, en la U. S . Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002).En ciertas modalidades, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/carga, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las formas de dosificación libres de lactosa comprenden ingredientes activos, celulosa micro cristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.

Se abarcan además en la presente composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) se acepta ampliamente en las téenicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida de anaquel o la estabilidad de la formulación con el tiempo. Véase Jens T.Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De esta manera, el efecto del agua en una formulación puede ser de mayor significancia puesto que el contenido de humectación y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación,manejo, empacado, almacenamiento, envío y uso de formulaciones.

Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación proporcionadas en la presente pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o con bajo contenido de humedad y condiciones con bajo contenido de humectación o baja humedad. En ciertas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una mina primaria y secundaria son de preferencia anhidras si se espera el contacto sustancial con el contenido de humectación y/o humedad durante la fabricación, empacado y/o almacenamiento.

Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de talmanera que se mantenga su naturaleza anhidra.

Por consiguiente, en ciertas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones anhidras empacadas utilizando materiales para impedir la exposición al agua de tal manera que puedan incluirse en kits de formulación adecuados.Ejemplos de empacados adecuados, aunque no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), tiras de blister y paquetes en tiras.

Se abarcan en la presente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen el índice por el cual el ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, los cuales se denominan en la presente como "estabilizadores", incluyen,pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores de pH, o reguladores salinos.

Similar a las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la ruta por la cual se administrará a los pacientes.En ciertas modalidades, las formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una cantidad que oscila de alrededor de 0.10 a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 0.10 a alrededor de 500 mg, de alrededor de 0.10 a alrededor de 200mg, de alrededor de 0.10 a alrededor de 150mg,de alrededor de 0.10 a alrededor de 100 mg, o de alrededor de 0.10 a alrededor de 50 mg. En ciertas modalidades, las formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una cantidad de alrededor de 0.1, alrededor de 1, alrededor de 2, alrededor de 5, alrededor de 7.5, alrededor de 10, alrededor de 12.5, alrededor de 15, alrededor de 17.5, alrededor de 20, alrededor de 25, alrededor de 50, alrededor de 100, alrededor de 150, o alrededor de 200 mg. 5.7.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente que son adecuadas para administración oral se formulan como formas de dosificación discreta, ejemplos de los cuales se incluyen, pero no se limitan a, comprimidos {por ejemplo, comprimidos masticables), oblongos, cápsulas, y líquidos (por ej emplo, jarabes saborizados). Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse por algunos métodos conocidos de farmacia. Véase generalmente, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

En ciertasmodalidades,las formasde dosificación oral proporcionadas en la presente se preparan al combinar los ingredientes activos en una mezcla intima con al menos un excipiente de acuerdo con téenicas de composición farmacéuticas convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en liquido oral o formas de dosificación en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación oral sólidas {por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas, y oblongos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa micro-cristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes desintegrantes.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas de unidad de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse por técnicas acuosas o no acuosas estándar. Tales formas de dosificación pueden prepararse por algunos métodos conocidos de farmacia.En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan al mezclar uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después formar el producto en la presentación deseada si es necesario.

En ciertas modalidades, un comprimido se prepara por compresión o moldeo. En ciertas modalidades, los comprimidos se preparan al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma libre de flujo, por ejemplo , polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. En ciertas modalidades, los comprimidos moldeados se elaboran al moldear en una máquina adecuada una mezcla de compuestos en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte.

Ejemplosde excipientes que pueden utilizarse en formas de dosificación oral proporcionados en la presente incluyen,pero no se limitan a, aglutinantes, cargas, desintegrantes, y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, gomas natural y sintética tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados ( por ej emplo , etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa cálcica, carboximetil celulosa sódica), polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.

Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales,Marcus Hook, PA),y mezclas de losmismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica (por ejemplo , AVICEL RC-581). Los anhidros adecuados o excipientes o aditivos de baja humedad incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.

Ejemplos de cargas adecuadas para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio ( por ej emplo , gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el aglutinante o carga en composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se presentan en alrededor de 50 a alrededor de 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

Los desintegrantes se utilizan en las composiciones proporcionadas en la presente para proporcionar a los comprimidos la capacidad de desintegrarse cuando se exponen a un ambiente acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento, mientras que aquellos que contienen muy poco pueden no desintegrarse en un índice deseado o bajo las condiciones deseadas. De esta manera, una cantidad suficiente de desintegrante que no es ni demasiada ni muy poca para alterar de manera perjudicial la liberación de los ingredientes activos debe usarse para formar formas de dosificación oral sólidas proporcionadas en la presente. La cantidad de desintegrante utilizado varía basado en el tipo de formulación. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente comprenden de alrededor de 0.5 a alrededor de 15 por ciento en peso o de alrededor de 1 a alrededor de 5 por ciento en peso del desintegrante.

Los desintegrantes que son adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón de papa o de tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcilla, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos.

Los lubricantes que son adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco,aceite vegetal hidrogenado ( por ejemplo , aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, pero no se limitan a,gel de sílice siloide (AEROSIL200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD), aerosol coagulado de sílice sintético (Degussa Co. of Piano, TX), CAB-O-SIL (un dióxido de silicona pirogénico, Cabot Co. de Boston, MA), y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, si se utiliza del todo, los lubricantes se utilizan en una cantidad de menos de alrededor de 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las cuales se incorporan.

En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma de dosificación oral sólida, que comprende uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y uno o más excipientes seleccionados de lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina.

En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma de dosificación oral sólida, que comprende uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina.

En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma de dosificación oral sólida, que comprende una sal de clorhidrato de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y uno o más excipientes seleccionados de lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina.

En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una forma de dosificación oral sólida, que comprende una sal de clorhidrato de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. 5.7.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA En ciertas modalidades, los ingredientes activos proporcionados en la presente se administran por medio de liberación controlada o por dispositivos de suministro. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.En ciertas modalidades, tales formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más de los ingredientes activos que utilizan, por ejemplo,hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Se abarcan en la presente formas de dosificación unitarias simples adecuadas para administración oral, que incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, y oblongos que se adaptan para liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia de fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar el padecimiento en una cantidad de tiempo mínimo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y cumplimiento incrementado del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como niveles sanguíneos del fármaco, y pueden afectar de esta forma la ocurrencia de efecto secundarios ( por ejemplo, adversos).

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y liberación gradual y continuamente de otras cantidades de fármacospara mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo extendido. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación en un índice que remplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por diversas condiciones que incluyen, pero no se limitan a pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 5.7.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a pacientes por diversas rutas que incluyen, pero no se limitan a, subcutáneas, intravenosas (que incluyen inyección de bolo),intramuscular, e intra-arterial.Debido a que su administración típicamente desvia las defensas naturales del paciente contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral son de preferencia estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones.

Algunos vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar las formas de dosificación parenteral proporcionadas en la presente incluyen,pero no se limitan a:Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no se limitan a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Destroxa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.

Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno omás de los ingredientes activos descritos en la presente también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenteral proporcionadas en la presente. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden utilizarse para incrementar la solubilidad de un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto proporcionado en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No.5,134,127, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. 5.7.4 FORMAS DE DOSIFICACION TOPICA Y DE LA MUCOSA Las formas de dosificación tópica y de la mucosa proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, pulverizadores, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidaspara alguien con experiencia en la téenica. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16ta y I8ava eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos de la mucosa dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales .

Excipientes adecuados ( por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación tópica y de la mucosa que se abarcan en la presente dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica determinada o forma de dosificación se aplicará. Con ese hecho en mente, en ciertas modalidades, los excipientes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol,propilenglicol,butan-1,3-diol,miristato de isopropilo,palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, los cuales no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los hidratantes o humectantes también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Ejemplos adicionales de tales ingredientes pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington 's Pharmaceutical Sciences, 16ta y 18va eds., Mack Publishing, Easton RD (1980 & 1990).

EL pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también puede ajustarse al suministro mejorado de uno o más ingredientes activos. Similarmente, la polaridad de un portador de solvente, su resistencia iónica, o tonicidad pueden ajustarse para suministro mejorado. Los compuestos tales como estearatos también pueden agregarse a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más de los ingredientes activos para mejorar la liberación. D este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo de lípidos para la formulación, como un agente emulsificante o tensioactivo, y como un agente mejorador de suministro o mejorador de penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 5.7.5 KITS En ciertas modalidades, los ingredientes activos proporcionados en la presente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Por lo tanto, se abarcan en la presente kits los cuales, cuando se utilizan por el médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente.

En ciertas modalidades, un kit proporcionado en la presente comprende una forma de dosificación de un compuesto proporcionado en la presente, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo. En ciertas modalidades, el kit proporcionado en la presente comprende además agentes activos adicionales, o un mutante farmacológicamente activo o derivados del mismo, o una combinación de los mismos. Ejemplos de los ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la presente (véase, por ejemplo, sección 4.3).

En ciertas modalidades, el kit proporcionado en la presente comprende además un dispositivo que se utiliza para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen,pero no se limitan a, jeringas, bolsas por goteo, parches, e inhalables.

En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente comprenden además células o sangre para trasplante asi como también vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe reconstituirse para administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el cual el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen,pero no se limitan a:Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no se limita a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Destroxa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no se limitan a, aceite de maíz,aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.

En una modalidad adicional, se proporciona en la presente un kit útil para predecir la probabilidad de un tratamiento efectivo o para monitorear la efectividad de un tratamiento con uno o más de los compuestos proporcionados en la presente. El kit comprende un soporte sólido, ácidos nucleicos que contactan el soporte, donde los ácidos nucleicos son complementarios en al menos 20, 50, 100, 200, 350, o más bases de ARNm, y un medio para detectar la expresión de ARNm en una muestra biológica.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un kit útil para predecir la probabilidad de un tratamiento efectivo o para monitorear la efectividad de un tratamiento con uno o más de los compuestos proporcionados en la presente.El kit comprende un soporte sólido, al menos un ácido nucleico que contacta el soporte, donde el ácido nucleico es complementario en al menos 20, 50, 100, 200, 350, 500, o más bases de ARNm, y un medio para detectar la expresión de ARNm en una muestra biológica.

En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente emplean medios para detectar la expresión de un biomarcador por PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR), microdisposición, citometría de flujo o inmunofluorescencia. En otras modalidades, la expresión del biomarcador se mide por metodologías a base de ELISA u otros métodos similares bien conocidos en la téenica.

En otra modalidad, el kit comprende un soporte sólido, ácidos nucleicos que contactan el soporte, donde los ácidos nucleicos son complementarios en al menos 20, 50, 100, 200, 350, o más bases de ARNm, y un medio para detectar la expresión de ARNm en una muestra biológica.

En ciertas modalidades, los kits proporcionados en la presente emplean medios para detectar la expresión de un biomarcador por PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR), microdisposición, citometría de flujo o inmunofluorescencia. En otras modalidades, la expresión del biomarcador se mide por metodologías a base de ELISA u otros métodos similares conocidos en la técnica. 6. EJEMPLOS Ciertas modalidades proporcionadas en la presente se ilustran por los siguientes ejemplos no limitantes. 6.1 Preparación de 3-(4-amino-1-oxo-l,3-dihidro- isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (lenalidomida) 2 bromometil-3-nitrobenzoato de metilo Una mezcla agitada de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (14.0 g, 71.7 oles) y N-bromosuccinimida (15.3 g, 86.1 mmoles) en tetacloruro de carbono (200mL) se calentó bajo reflujo suave durante 15 horas mientras que una bombilla de 100W situada a 2 cm lejos se iluminó en el matraz. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con cloruro de metileno (50 mL). El filtrado se lavó con agua (2x100 mL), salmuera (100 mL) y se secó.El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo, 8/2) para dar 19 g (96%) del producto como un sólido amarillo: pf 70.0-71.5°C; 1H NMR (CDCl3) d 8.12-8.09(dd, J=1.3 y 7.8 Hz, 1H), 7.97-7.94(dd, J=1.3 y 8.2 Hz, 1H), 7.54(t, J=8.0 Hz, 1H).5.15(s, 2H), 4.00(s, 3H); 13C NMR (CDCI3) 6165.85, 150.58, 134.68, 132.38, 129.08, 127.80, 53.06, 22.69; HPLC, agua Nove-Pak/C18, 3.9x150 m, 4 mieras, ImL/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0.1%H3P04(ac) 7.27 min(98.92%); Análisis Calculado para CgHgNCnBr: C, 39.44; H, 2.94; N, 5.11; Br, 29.15. Encontrado: C, 39.46; H, 3.00; N, 5.00; Br, 29.11.

N- (l -oxo-4-nitro isoindol in-2- il) -L-glutamina de t-butilo Se agregó por goteo Trietilamina (2.9 g, 28.6 m oles) a una mezcla agitada de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3.5 g, 13.0inmoles)y clorhidrato de t-butiléster de L-glutamina (3.1 g, 13.0 m oles) en tetrahidrofurano (90 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas.Se agregó a la mezcla enfriada cloruro de metileno (150 mL) y la mezcla se lavó con agua (2 x 40 mL), salmuera (40mL)y se secó.El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH3OH al 3% en cloruro de metileno) para dar 2.84 g (60%) de producto sin purificar el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción: 1H NMR (CDCl3) d 8.40(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.15(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71(t, J=7.8 Hz, 1H), 5.83(s, 1H), 5.61(s, 1H), 5.12(d, J=19.4 Hz, 1H), 5.04-4.98(m, 1H), 4.92(d, J=19.4 Hz, 1H), 2.49-2.22(m, 4H).1.46(s, 9H);HPLC,Waters Nova-PakC18,3.9x150 mm, 4 mieras, 1 mL/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1%H3P04(ac) 6.75 min(99.94%).

N- (l -oxo-4-nitroisoindolin-2-il) -L-glutamina El gas de cloruro de hidrógeno se burbujeo en una solución a 5°C agitada de N-(l-oxo-4-nitro-isoindolin-2-il)-L-glutamina t-butilo (3.6 g, 9.9 mmoles) en cloruro de metileno (60 mL) durante 1 hora. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante otra hora. Se agregó éter (40 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró, se lavó con éter y se secó para dar 3.3 g del producto: 1H NMR (DMSO-d6) d 8.45(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.15(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83(t, J=7.9 Hz.1H), 7.24(s, 1H), 6.76(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.84-4.78(dd, J=4.8amd 10.4 Hz, 1H), 2.34-2.10(m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) d 173.03, 171.88, 165.96, 143.35, 137.49, 134.77, 130.10, 129.61, 126.95, 53.65, 48.13, 31.50, 24.69;Análisis Calculado para C13H13N3O6:C, 50.82; H, 4.26;N, 13.68.Encontrado:C, 50.53;H.4.37; N, 13.22.

(S) -3- (l -oxo-4-ni troisoindolin-2-il) piperidin-2 , 6-diona Una mezcla de suspensión agitada de N-(l-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina (3.2 g, 10.5 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (150 mL) se enfrio a -40°C con un baño de isopropanol/hielo seco.Se agregó por goteo Cloruro de tionilo (0.82 mL, 11.3 mmoles) a la mezcla enfriada seguida por piridina (0.9 g.11.3 mmoles). Después de 30 min, se agregó trietilamina (1.2 g, 11.5 mmoles) y la mezcla se agitó de -30 a -40°C durante 3 horas.Lamezcla se vacio en agua con hielo (200mL) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (40 mL). La solución de cloruro de metileno se lavó con agua (2 x 60 mL), salmuera (60 mL) y se secó. El solvente se removió in vacuo y el residuo sólido se agitó con acetato de etilo (20 mL) para dar 2.2 g (75%) del producto como un sólido blanco: pf 285°C; 1H NMR (DMSO-d6) d: 1.04(s, 1H), 8.49-8.45(dd, J=0.8 y 8.2 Hz, 1H), 8.21-8.17 (dd,J=7.3Hz, 1H),7.84(t,J=7.6Hz, 1H), 5.23-5.15(dd, J=4.9 y 13.0 Hz, 1H), 4.96(dd,J=19.3 y 32.4 Hz, 2H), 3.00-2.85(m, 1H), 2.64-2.49(m, 2H), 2.08-1.98(m, 1H); 13C NMR (DMSO- d6) d 172.79, 170.69, 165.93, 143.33, 137.40, 134.68, 130.15, 129.60, 127.02, 51.82, 48.43, 31.16.22.23; HPLC, Waters Nova-Pak/C 18, 3.9x150 mm, 4 mieras, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1%H3P04(ac) 3.67 min(100%); Análisis Calculado para 0?3HhN305: C, 53.98; H, 3.83; N, 14.53. Encontrado: C, 53.92; H, 3.70; N, 14.10. 3- (4-amino-l-oxo-l ,3-dihidro-isoindol-2-il) -piperídin-2 , 6-díona Una mezcla de (S)-3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1.0 g, 3.5 moles) y Pd/C al 10% (0.3 g) en metanol (600 mL) se hidrogeno en un aparato Agitador de Parr en 50 psi de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró in vacuo. El sólido se agitó en acetato de etilo caliente durante 30 min, se filtró y se secó para dar 0.46 g (51%) del producto como un sólido blanco: pf 235.5-239°C; 1H NMR (DMSO-d6) d 11.01 (s, 1H).7.19(t, J=7.6 Hz, 1H).6.90(d. J=7.3 Hz, 1H), 6.78(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.42(s, 2H). 5.12(dd. J=5.1 y 13.1 Hz, 1H), 4.17(dd, J=17.0 y 28.8 Hz, 2H), 2.92-2.85(m, 1H). 2.64-2.49(m, 1H). 2.34-2.27(m, 1H), 2.06-1.99(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) d 172.85, 171.19, 168.84, 143.58, 132.22.128.79, 125.56, 116.37, 110.39, 51.48, 45.49, 31.20, 22.74; HPLC. Waters Nova-Pak/Cl8, 3.9x150 mm, 4 mieras, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1%H3P04(ac) 0.96 min(100%); Análisis quiral, Daicel Chiral Pak AD, 40/60 Hexano/IPA, 6.60 min(99.42%); Análisis Calculado para C13H13N3O3:C, 60.23;H, 5.05; N, 16.21. Encontrado: C, 59.96; H.4.98; N, 15.84. 3-(4-Amino-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperid in-2,6-diona también puede prepararse por métodos conocidos en la téenica, por ejemplo, como se proporciona en Drugs of the Future, 2003,28(5):425-431, la totalidad de la cual se incorpora para referencia. 6.2 Preparación de 4-amino-2- (2,6- dioxopiperidin-3-il)-IH-isoindol-l,3-diona (pomalidomida) Se describe La preparación de 4-amino-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-IH-isoindol-l,3-diona, por ejemplo, en Las Patentes de los Estados Unidos Nos.7,812,169 y 7,709,502, la totalidad de cada una de las cuales se incorpora para referencia.

En una solución en agitación de carboxibenciloxi-L-glutamina (2.8 g, 10 mmoles) en THF anhidro 40 mL, se agregó 1,1-carbonildiimidazol (1.92 g, 12 inmoles). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 18 horas. El THF se evaporó y el producto se disolvió en cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con agua y salmuera y se secó sobre CaSO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar un sólido blanco. El producto sólido se cristalizó a partir de etiléter para dar 2.4 gramos de polvo cristalino (90%). (Alternativamente, la carboxibenciloxi-L-glutamina puede cielizarse al tratar con SOCI2 en N,N-dimetilformamida de -70°C a 0°C durante 1 hora para formar el producto). La mezcla de reacción se diluyó con CHCl3 y se lavó con Na2CO3al 5%, se secó sobre anhidro de Na2SO4, se filtró, y se evaporó para dar 2.5 g (90% de rendimiento) S(-)-(3-benciloxicarbonilamino)-glutarimida). 1H NMR (CDCl3) d 8.2 (1H, s amplio), 7.4 (5H, s, aromático), 5.8 (1H, d), 5.15 (2H, s), 4.4 (1H, dd, J=4.5, 3), 2.95-2.4 (3H, m), 1.86 (1H, d, t, J=ll.5, 6.5). p.f.122-124°C (lit.122-124°C).

En una solución de S(-)-(2-benciloxicarbonilamino) glutarimida (1.2 g, 4.6 mmoles) en ácido acético glacial 15 mL, 8 mL de solución de HBr/ácido acético al 30% se agregó a 20°C. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a TA Y se agitó durante 1 hora. El polvo sólido blanco de S-(-)-2-amino-glutarimida HBr comenzó a aparecer en la mezcla de reacción. El sólido se filtró y se lavó con ácido acético glacial de 5 mL y después con éter para dar 1.8 g del producto (80%). El análisis en el polarimetro del producto mostró (-) rotación, [a]25D (C=1, agua) = -37.5° y se confirmó el producto como S-(-)-2-amino-glutarimida. 1H NMR in DMS0-D6confirmó el producto como 2-amino-L-glutarimida HBr.

En una solución de (4.18 g, 20 mmoles S-(-)-2-amino-glutarimida HBr en 50 mL de DMF anhidro, se agregó 3.8 g (20 mmoles) de anhídrido 3 nitroftálico.Después de agregar ácido acético de 100 mL (glacial), la mezcla de reacción se calentó en alrededor de 70°C a alrededor de 80°C durante al alrededor de 24 horas. Después, los solventes se evaporaron bajo vacío para producir un sólido blanco.Al agregar alcohol etílico de 10 mL al sólido, se formó un producto en polvo blanco. El producto se separó y se lavó con alcohol etílico de 20 mL.1H NMR (DMSO-D6) d 11.25 (1H, s amplio), 8.35 (1H, d, J=7.2), 8.25 (1H, d, J=7.0), 8.15 (1H, t, J=8.0), 5.2 (1H, dd, J=5.5, 7.2), 3.00-2.85 (1H, m), 2.65-2.4 (2H, m), 2.15-2.05 (1H, m). p.f.: 228-229°C (lit.228.5-229.5°C).

Se disolvió 4-Nitro-talidomida (1 g, 3.3 mmoles) en una mezcla de 4:1 dioxano/metanol en 50 mL 4: 1 mezcla e hidrogenado en 50 mL y se hidrogeno en un Parr a 40 psi de hidrógeno en la presencia de el catalizador de Pd/C 5% durante al alrededor de 4 horas. Después de filtrada la mezcla de reacción a través de un agente de filtrado de Celita, los solventes se evaporaron bajo vacío para producir un polvo amarillo. El producto se recristalizó a partir de acetato de etilo/dioxano para producir 800mg (85% de pureza) de S(-)-4-amino-talidomida.1H NMR en DMSO-D6: 11.10 (1H, s amplio), 7.45 (1H, t, J=7.5), 7.05 (1H, d, J=5.2), 6.95 (1H, d, J=5.2), 6.5 (2H, s amplio), 5.05 (1H, dd, J=5.0, 13.42),2.95-2.80 (1H,m), 2.65-2.5 (2H,m), 2.05-1.95 (1H, m). p.f.318.2-319.5°C. Se determinó la configuración absoluta por comparación de rotación especifica [a]25D de (R)- y (S)-4-amino-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-isoindol-1,3-diona a los compuestos análogos R(+)- y S(-)-talidomida. El análisis del polarimetro del producto mostró (-) rotación, [a]25D (C=0.5, dioxano)=-27.70° y se confirmó el producto como S(—)—4— amino-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-lH-isoindol-1,3- diona.

Los dos enantiómeros se resolvieron por una columna de HPLC quiral Welk-01 (10 mm x 750 mm) y se eluyó con una mezcla de 1:1:5 de CH3CN/MeOH/H20. El tiempo de retención para el S(-) enantiómero fue 33.74 minutos y para el R(+) enantiómero 35.62 minutos en un indice de flujo de 2 mL/min a 240 nm, respectivamente. 6.3 Preparación de 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona A una solución de hidróxido de potasio (16 .1 g, 286 mmoles) en agua (500 mL), se agregó 3-nitroftalimida (25.0 g, 130 mmoles) en porción a 0 °C. La suspensión se agitó a 0 ’C durante 3 hrs, y después se calentó a 30 °C durante 3 hrs.A la solución, se agregó HCl (100 mL, 6N). La suspensión resultante se enfrio a 0 °C durante 1 hr. La suspensión se filtró y se lavó con agua fría (2 x 10 mL) para dar ácido 3-nitro-ftálico como un sólido blanco (24.6 g, 90% de rendimiento): 1H NMR (DMSO-d6) d 7.69 (brs, 1H, NHH), 7.74 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar), 7.92 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.13 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.15 (brs, 1H, NHH), 13.59 (s, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6) d 125.33, 129.15, 130.25, 132.54, 136.72, 147.03, 165.90, 167.31.

A una mezcla de ácido 3-nitro-ftalámico (24.6 g, 117 mmoles) e hidróxido de potasio (6.56 g, 117 mmoles) en agua (118 mL), se agregó una mezcla de bromo (6 mL), hidróxido de potasio (13.2 g, 234mmoles)en agua (240mL)aO °C, seguido por la adición de una solución de hidróxido de potasio (19.8 g, 351 mmoles) en agua (350 mL). Después de 5 minutos a 0 °C, la mezcla se calentó en un baño de aceite a 100 °C durante 1 hr.La solución de reacción se enfrio a temperatura ambiente, y después, en un baño de agua con hielo durante 30 minutos. A la mezcla, se agregó por goteo una solución de HCl (240 mL, 2N) se agregó por goteo a 0 °C, y la mezcla resultante se mantuvo durante 1 hr. La suspensión se filtró y se lavó con agua (5 mL) para dar ácido 2-amino-6-nitro-benzoico como sólido amarillo (15.6 g, 73% de rendimiento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5pm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, CH3CN/0.1% H3P04, 5% grados a 95% durante 5 min, 5.83 min (85%); !H NMR (DMS0-d6) d 6.90 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.01 (dd, J= 1, 9 Hz, 1H, Ar), 7.31 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar), 8.5-9.5 (brs, 3H, OH, N¾); 13C NMR (DMS0-d6) d 105.58, 110.14, 120.07, 131.74, 149.80, 151.36, 166.30; LCMS: MH = 183.

Una mezcla de ácido 2-amino-6-nitro-benzoico (1.5 g, 8.2 minóles) en anhídrido acético (15 mL) se calentó a 200 °C durante 30 minutos en un horno de microondas. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo (20 mL). El filtrado se concentró in vacuo. El sólido se agitó en éter (20 mL) durante 2 hrs. La suspensión se filtró y se lavó con éter (20 mL) para dar 2-metil-5-nitro-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona como una luz café claro (1.4 g, 85% de rendimiento):HPLC:Waters Symmetry Cis, 5mp\, 3.9 x 150 m , 1 mL/min, 240 nm, CH3CN/0.1% H3PO4, 5% de grado 95% en 5 min, 5.36 min (92%); CH NMR (DMS0-d6) d 2.42 (s, 3H, C¾), 7.79 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.93 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.06 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar); 13CNMR (DMSO-d6) d 20.87, 107.79, 121.54, 128.87, 137.19, 147.12, 148.46, 155.18, 161.78; LCMS: MH = 207.

Dos frascos cada uno con una suspensión de 5-nitro-2-metil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (0.60 g, 2.91mmoles) y cloruro de hidrógeno 3-amino-piperidin-2,6-diona (0.48 g, 2.91 mmoles) en piridina (15 mL) se calentaron a 170°C durante 10 minutos en un horno de microondas. La suspensión se filtró y se lavó con piridina (5 mL). El filtrado se concentró in vacuo . La mezcla resultante se agitó en HCl (30 mL, IN), acetato de etilo (15 mL) y éter (15 mL) durante 2 hrs. La suspensión se filtró y se lavó con agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL) para dar u sólido café oscuro, el cual se agitó con metanol (50 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró y se lavó con metanol para dar 3-(2-metil-5-nitro-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona como un sólido negro (490 mg, 27% de rendimiento). El sólido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Unamezcla de 3-(2-metil-5-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona (250 mg) y Pd(OH)2 en carbono(110 mg) en DMF (40 mL) se agitó bajo hidrógeno (50 psi) durante 12 hrs. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con DMF (10 mL). El filtrado se concentró in vacuo y el aceite resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice,metanol/cloruro de metileno)para dar 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-diona como un sólido blanco (156 mg, 69% de rendimiento): HPLC: Waters Symmetry Cía, 5pm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3P04, 3.52 min (99.9%);pf:293-295°C; CH NMR (DMSO-d6) d 2.10-2.17 (m, 1H, CH H) , 2.53 (s, 3H, C¾), 2.59-2.69 (m, 2H, C¾), 2.76-2.89 (m, 1H, CHÍ7), 5.14 (dd, J= 6, 11 Hz, 1H, NCH), 6.56 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar), 6.59 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar), 7.02 (s, 2H, N¾ ), 7.36 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, N H) ; 13C NMR (DMSO-de) <520.98, 23.14, 30.52, 55.92, 104.15, 110.48, 111.37, 134.92, 148.17, 150.55, 153.62, 162.59, 169.65, 172.57; LCMS:MH = 287; Análisis Calculado para Ci4Hi4N403 + 0.3 H2O: C, 57.65; H, 5.05; N, 19.21. Encontrado: C, 57.50; H, 4.73; N, 19.00. 6.4 Preparación de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)- oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona metílester del ácido 3-Hidroxi-2-metil -benzoico Se agregó ácido 3-Hidroxi-2-metilbenzoico (105 g, 690 mmoles) a MeOH (800 mL) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 2L equipado con condensador, termómetro y barra de agitación seguida por la adición de MeOH (250mL). Se agregó H2SO4 (10 mL, 180 mmoles) a la solución anterior.La mezcla de reacción se agitó a 62°C durante 17 horas.El solvente se removió in vacuo. Se agregó el residuo (200 mL) al agua (600 mL) lentamente a temperatura ambiente y se formó un sólido blanco. La suspensión se agitó en un baño con hielo durante 30 minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua (5 x 250 mL) y se secó para dar metíléster del ácido 3-Hidroxi-2-metil-benzoico como un sólido blanco (lOOg, 87% de rendimiento). El compuesto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional:LCMS MH = 167; 1H NMR (DMSO-de) d 2.28 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, CH3), 6.96 - 7.03 (m, 1H, Ar), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.14 - 7.24 (m, 1H, Ar), 9.71 (s, 1H, OH). metilester del ácido 3- (ter-Butil -dimetil - silaniloxi) - 2 metil -benzoico A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 1L equipado con barra de agitación y termómetro, se agregó DM (300 mL), 3-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo (90 g, 542 mmoles) e imidazol (92 g, 1,354 mmoles). Se agregó TBDMS-CI (90 g, 596 mmoles) a la solución anterior en porciones para controlar la temperatura interna entre 15-19°C durante 20 minutos, y después de la adición, la temperatura interna cayó por debajo de 1°C. El baño con hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se agregó al agua con hielo (500 mL), y la solución resultante se dividió en dos porciones (700 mL x 2). Cada porción se extrajo con EtOAc (700 mL).Cada capa orgánica se lavó con agua fría (350 mL) y salmuera (350 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron por MgSO4. La capa orgánica combinada se concentró para dar metiléster del ácido 3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-benzoico como un aceite café claro (160 g, 100% de producto sin purificar). El compuesto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: LCMS MH = 281; (DMSO-d6) d -0.21 (s, 6H, CH3, CH3), 0.73 - 0.84 (m, 9H, CH3, CH3, CH3), 2.10 (s, 3H, CH3), 3.60 (s, 3H, CH3), 6.82 (dd, 1H, Ar), 6.97 (t, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.13 (dd, J= 1.1, 7.7 Hz, 1H, Ar). metilester del ácido 2-Bromometil- 3- (ter-butil - dimetil -silaniloxi ) -benzoico Se agregó NBS (49.8 g, 280 mmoles) a 3-(ter-butil dimetilsililoxi)-2-metilbenzoato de metilo (78.4 g, 280 mmoles) en acetato de metilo (500 mL) a temperatura ambiente para dar una suspensión de color naranja. La mezcla de reacción resultante se calentó en un baño de aceite a 40°C y se iluminó por una bombilla de luz solar de 300 wt a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrio y se lavó por la solución de Na2S03 (2 x 600 mL, 50% de concentración saturada), agua (500 mL) y salmuera (600 mL). La capa orgánica se secó por MgSO4 y se decoloró por carbón vegetal. La capa orgánica se concentró para dar metiléster del ácido 2-bromometil-3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-benzoico como un aceite café claro (96 g, 91% de producto sin purificar). El compuesto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: LCMS M-Br = 279; XH NMR (DMSO-d6) d 0.05 - 0.11 (m, 6H, CH3, CH3), 0.82 (s, 9H, CH3, CH3, CH3), 3.65 (s, 3H, CH3), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.94 (dd, J= 1.3, 8.1 Hz, 1H, Ar), 7.10 - 7.20 (m, 1H, Ar), 7.21 - 7.29 (m, 1H, Ar). metiléster del ácido 4-Carbamoíl -butirico Se agitó a una solución de 2-(bromometil)-3-(ter-butildimetilsililoxi)-benzoato de metilo (137.5 g, 325 mmoles) en acetonitrilo (1100 mL) en un frasco de fondo redondo de 2L, se agregó cloruro de 4,5-diamino-5-oxopentanoato de metilo (70.4 g, 358 mmoles). A la suspensión se agregó DIPEA (119 mi, 683 minóles) a través de un embudo de adición durante 10 minutos y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que la mezcla se calentara en un baño de aceite a 40°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio. El residuo se agitó en éter (600mL),y el sólido blanco se precipitó. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con éter (400 mL). El filtrado se lavó con HCl (1N, 200 mL), NaHCCb (sat.200 L) y salmuera (250 mL). La capa de ácido acuoso y la capa básica se mantuvieron por separado. Entonces el sólido se lavó adicionalmente con éter (250 mL) y el liquido se lavó con la solución de ácido anterior y la solución básica. Las dos capa orgánicas se combinaron y se concentraron bajo vacio para dar metiléster del ácido 4- [4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il]-4-Carbamoil-butírico como un aceite café (152 g, 115% de producto sin purificar, 77% de pureza por H NMR). El compuesto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: LCMS MH = 407. metiléster del ácido 4-Carbamoil-4- (4-hidroxi - 1 -oxo-1 , 3-díhídro- i so indo 1 -2-il) -butírico A una solución fria agitada de 5-amino-4- (4-(ter-butildimetilsililoxi)-1-oxoisoindolin-2-il) -5-oxopentanoato de metilo (152 g, 288 mmoles) en DMF (500 mL) y agua (55 mL), se agregó por K2CO3 (19.89 g, 144 mmoles) por porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrio en un baño con hielo. A la mezcla, se agregó lentamente HCl (12M,23.99mi,288mmoles). Después de la adición, se agregó acetonitrilo (280 mL) a la mezcla y se precipitó un sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo (50 mL x 4). El filtrado se concentró bajo alto vacio para dar un aceite amarillo (168 g). El aceite se disolvió en acetonitrilo (600 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo (25 mL x 2). El filtrado se concentró bajo alto vacio para dar un aceite amarillo (169g), el cual se agregó a una mezcla de agua (1200 mL) y éter (1000 mL). La mezcla se agitó durante 3 minutos y las capas se separaron. La solución acuosa se concentró bajo alto vacio y el residuo se agitó en acetonitrilo (160 mL) y un sólido blanco se formó después de agitar durante la noche.La mezcla se filtró para dar metiléster del ácido 4-Carbamoil-4-(4-hidroxi-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butírico como un sólido blanco (46 g, 54% de rendimiento). El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó adicionalmente en acetonitrilo (60 mL) para dar más metiléster del ácido 4-Carbamoil-4-(4-hidroxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-butírico como un sólido blanco (11.7 g, 14% de rendimiento). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ISCO para dar más metiléster del ácido 4-Carbamoil-4- (4-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-2-il)-butírico como un sólido blanco (13.2 g, 15% de rendimiento). El producto total obtenido fue 70.9 g en 83% de rendimiento: LCMS MH = 293; 1R NMR (DMS0-d6) d 1.95 - 2.34 (m, 4H, CH2, CH2), 3.51 (s, 3H, CH3), 4.32 (d, J= 17.6 Hz, 1H, CHH), 4.49 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.73 (dd, J= 4.7, 10.2 Hz, 1H, CHH), 6.99 (dd, J= 0.8, 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.10 - 7.23 (m, 2H, Ar, NHH), 7.25 - 7.38 (m, 1H, Ar), 7.58 (s, 1H, NHH), 10.04 (s, 1H, OH). 3 - (4 - ( (4 - (morfolinometil) bencil ) oxi) -1 oxoisoindolin-2-il) piperidin-2 , 6-diona Etapa 1: A la solución de 3-(4-hidroxi-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (2.5g, 8.56 mmoles) en THF (60 mL) se agregó trifenilfosfina (polímero soportado de 1.6 mmol/g, 12 g, 18.8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó Azodicarboxilato de diisopropilo (3.96 mL, 18.8 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó (4-Morfolin-4-olmetil-fenil)-metanol (2.62 g, 12.4 mmoles) a 0°C, y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El aceite resultante se purificó en columna de gel de sílice eluida con cloruro de metileno y metanol (gradiente, el producto salió a 6% de metanol) para dar metiléster del ácido 4-Carbamoil-4- [4-(4-Morfolin-4-olmetil-benciloxi)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-butírico (2.2 g, 54% de rendimiento). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2:A la solución de THF (50 mL) de metiléster del ácido 4-Carbamoil-4-[4-(4-Morfolin-4-olmetil-benciloxi)- 1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il]-butírico (2.2g, 4.57 mmoles) se agregó ter-butóxido de potasio (0.51 g, 4.57 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10minutos y se enfrío bruscamente con 1N HCl (5 mL, 5mmoles) seguida por NaHCO3 saturado (25 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre MgSC>4 y se concentró.Al sólido resultante se agregó EtOAc (10 mL) seguido por hexano (10 mL) bajo agitación. La suspensión se filtró para dar 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona como un sólido blanco (1.5g, 73% de rendimiento). HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5pm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente a 95/5 de acetonitrilo/0.1% H3P04 en 5 min,: tR = 4.78 min (97.5%); pf: 210-212°C; (DMSO-d6) d 1.86 - 2.09 (m, 1H, CHH), 2.29 - 2.38 (m, 4H, CH2,CH2), 2.44 (dd, J = 4.3, 13.0 Hz, 1H, CHH), 2.53 - 2.64 (m, 1H, CHH), 2.82 - 2.99 (m, 1H, CHH), 3.46 (s, 2H, CH2), 3.52-3.61 (m, 4H, CH2,CH2), 4.18 - 4.51 (m, 2H, CH2), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H, NCH), 5.22 (s, 2H, CH2), 7.27 - 7.38 (m, 5H, Ar), 7.40 - 7.53 (m, 3H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH) 13C NMR (DMS0-d6) d 22.36, 31.21, 45.09, 51.58, 53.14, 62.10, 66.17, 69.41, 114.97, 115.23, 127.64, 128.99, 129.81, 129.95, 133.31, 135.29, 137.68, 153.50, 168.01, 170.98, 172.83; LCMS: 465; Análisis Calculado para C25H27N3O5 + 0.86 ¾0: C, 64.58;H, 6.23;N, 9.04;Encontrado:C, 64.77;H, 6.24;N, 8.88.

Los compuestos ( S) -3-(4-((4-(morfolinometil)bencil) oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y (í?)—3—(4—((4—(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona se prepararon de 3-(4-((4-(morfolinometil) bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona a través de separación quiral. 6.5 3-(l-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il) etoxi)benciloxi)isoindolin-2-il)-piperidin 2,6-diona Etapa 1: Se agitó una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (4.0g, 32.8 m oles) y CS2CO3 (26.7 g, 81.9 mmoles) en DMF (80 mL) durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla, se agregó clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (6.7 g, 39.3 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas después a 80°C durante la noche.Lamezcla de reacción se enfrio y se filtró, y el sólido se lavó con EtOAc (100 mL). El filtrado se agitó con agua fría (200 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAC (3 X 50 mL). Las soluciones de EtOAc combinadas se lavaron con NaOH 2N (40 mL), agua (3X40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (K2CO3). El solvente se removió para dar 4- (2-pirrolidin-l -il-etoxi)benzaldehído (5.9g, 81% de rendimiento):1H NMR (CDCl3) d 1.76- 1.84 (m, 4H), 2.60-2.65 (m, 4H), 2.91-2.95 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.80-7.95 (m, 2H), 9.88 (s, 1H).

Etapa 2: Se enfrio una solución de 4-(2-pirrolidin-1-í1-etoxi)benzaldehído (5.8 g, 26.5mmoles) en alcohol reactivo (60mL) a -60°C en un baño de hielo seco/acetona. Se agregó lentamente LiBH4/THF (2M, 15.9mL,31.9mmoles)a-60°C. La mezcla se agitó a -60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 mL) lentamente y después se calentó a temperatura ambiente.La mezcla se concentró y el residuo se agitó con EtOAc (80 mL) y NaOH 2N (20 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X30 mL), y las soluciones de EtOAc combinadas se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 mL) y se secaron. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía (Si02 NH4OH: CH3OH: CH2Cl2 0.5: 3: 97) para dar 4-[(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-metanol (2.5 g, 42% de rendimiento): 1H NMR (CDCI3) d 1.74-1.83 (m, 4H), 2.56-2.63 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H).

Etapa 3: Se agregó lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (1.1 g, 5.5 mmoles) a una suspensión agitada de 5-amino-4- (4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato de metilo (0.8 g, 2.7 mmoles), 4-[(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil] -metanol (0.9 g, 4.1 oles) y un enlace de trifenilfosfina-polimero (1.8 g, 5.5 mmoles) en THF (60 mL) a 5-8°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con CH2Cl2 (30 mL). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH3OH:CH2Cl2= 3:97) para dar 5 -amino-5-oxo-4-(l-oxo-4-(4-(2-pirrolidin-l-il) etoxi)benciloxi)isoindolin-2-il)pentanoato de metilo (1.0 g, 77%).

Etapa 4: Se agregó lentamente una solución de KO-t-Bu/THF (1M, 2.5 mL, 2.5 mmoles) a una solución agitada de 5-amino-5-oxo-4- (l-oxo-4-(4-(2-pirrolidin-l-il)etoxi)bencilox i)isoindolin-2-il)pentanoato de metilo (1.0g,2.1mmoles)en THF (30 mL) a 5°C.La mezcla se agitó a 5°C durante 10 minutos después se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrío en un baño con hielo y se enfrío bruscamente con 4N HCl (4 mL). La mezcla se agitó con EtOAc (40 mL) y Na2CO3 saturada (25 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X40 mL) y la solución de EtOAc combinada se lavó con agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó (K2C03). El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH30H:CH2C12= 5:95) para dar 3-(l-oxo-4-(4-(2-pirrolidin-l-il)etoxi)-benciloxi) isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (0.2 g, 20% de rendimiento) : pf 153-155°C; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.66-1.69 (m, 4H) , 1.94-1.99 (m, 1H) , 2.40-2.59 (m, 2H) , 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.84-2.90 (m, 1H) , 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.24 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 4.35 (d, J = 17.7 Hz, 1H) , 5.07-5.13 (dd, J = 5.1 y 13.2 Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 6.92-6.97 (m, 2H) , 7.30-7.50 (m, 5H) , 10.96 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) 5 22.33, 23.09, 31.17, 45.06, 51.54, 53.93, 54.24, 66.69, 69.34, 114.35, 115.04, 115.12, 128.42, 129.50, 129.75, 129.95, 133.25, 153.50, 158.33, 168.00, 170.96, 172.81; Calculado para C26H29N3O5 + 0.5 Et20: C, 66.65; H, 6.63; N, 8.64. Encontrado: C, 66.95; H, 6.62; N, 8.71. 6.6 3-(4-(4-(2-Morfolin-4-il- etoxi)-benciloxi) l-oxoisoindolin-2-1)-piperidin-2,6-diona Etapa 1: Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (4.0 g, 32.8 mmoles) y CS2CO3 (26.7 g, 81.9 moles) en DMF (80 mL) durante 10 minutos.A esta mezcla se agregó clorhidrato de 4- (2-cloroetil)morfolina (7.3 g, 39.3 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80°C en un baño de aceite durante la noche. La mezcla de reacción se enfrio a temperatura ambiente y se filtró, y el sólido se lavó con EtOAc (100 mL). Se diluyó el filtrado con agua fría (200 mL) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 X 50 mL). La solución de EtOAc combinada se lavó con NaOH 2N (25 mL), agua (3 X 40 mL) y salmuera (40 mL), y se secó (K2CO3). El solvente se removió para dar 4- (2-Morfolin-4-il-etoxi)-benzaldehído (6.2 g, 81% de rendimiento): 3H NMR (CDCl3) d 2.57-2.60 (m, 4H), 2.83 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.70-3.75 (m, 4H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 2H), 9.88 (s, 1H); 13C NMR (CDC13) d 53.52, 56.73, 65.77, 66.11, 114.93, 129.58, 131.73, 163.40, 191.21.

Etapa 2: Se agregó lentamente LiBH4/THF (2M, 15.9 mL, 31.7 mmoles) a una solución agitada de 4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benzaldehído (6.2 g, 26.4 mmoles) en alcohol reactivo (60 mL) a -60°C. La mezcla resultante se agitó a -60°C durante 1 hora después se enfrío bruscamente con agua (20 mL). La mezcla se concentró y el residuo se agitó con EtOAc (80 mL) y NaOH 1N (30 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X30 mL) y la solución de EtOAc combinada se lavó con agua (40 mL) y salmuera (40 mL) y se secó. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, NH4OH: CH3OH: CH2CI2 0.5:3:100) para dar (4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-metanol (4.2 g, 67% de rendimiento): 1H NMR (CDC13) d 2.25 (s, 1H), 2.54-2.57 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70-3.73 (m, 4H), 4.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H); 13C NMR (CDC13) 554.06, 57.61, 65.79, 66.85, 114.62, 128.57, 133.52, 158.24.

Etapa 3:Se agitó el enlace de trifenilfosfina-polímero (1.8 g, 5.5 mmoles) con CH2Cl2 seco (20 mL) durante 10 minutos.

A esta mezcla se agregó una solución de 5—amino-4—(4-hidroxi-l—oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato de metilo (0.8 g, 2.7 m oles) y [4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-metanol (1.0 g, 4.1 inmoles) en THF (60 mL). La mezcla resultante se enfrío a 5°C y azodicarboxilato de diisopropilo (1.1 g, 5.5 m oles) se agregó lentamente a 5-8°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con CH2CI2 (30 mL). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH3OH: CH2Cl2 3:97) para dar 5-amino-4-(4-(4-(2-morfolinoetoxi)benciloxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxo-pentanoato de metilo (1.0 g, 71%).

Etapa 4: Se agregó lentamente una solución de t-butóxido de potasio/THF (1M, 2.6 mL, 2.6 mmoles) a 5°C a una solución agitada de 5-a ino-4-(4-(4-(2-morfolinoetoxi) benciloxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato de metilo (1.1 g, 2.1 mmoles) en THF (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 10minutos después se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrío en un baño con hielo y se enfrío bruscamente con HCl 4N (4mL).La mezcla se agitó con EtOAc (40 mL) y Na2CC>3 saturada (25 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X40 mL) y la solución de EtOAc combinada se lavó con agua (40 L) y salmuera (40 mL), y se secó (K2CO3). El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía (Al2O3, CH3OH: CH2C12 3:97) en 3-(4-(4-(2-morfolinoetoxi)- benciloxi ) -l-oxoisoindolin-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (0.2 g, 16% de rendimiento) : pf: 203-205°C; 1ti NMR (DMSO-d6) d 1.90-2.05 (m, 1H) , 2.40-2.70 (m, 8H) , 2.84-2.96 (m, 1H) , 3.55-3.58 (m, 4H) , 4.06-4.10 (m, 2H) , 4.24 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 4.35 (d, J = 17.4 Hz , 1H) , 5.07-5.15 (m, 3H) , 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30-7.50 (m, 5H) , 10.96 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) 5 22.32, 31.17, 45.06, 51.55, 53.56, 56.92, 65.29, 66.11, 63.31, 114.41, 115.04, 115.11, 128.50, 129.47, 129.74, 129.94, 133.25, 153.49, 158.27, 167.99, 170.94, 172.80; Calculado para C26H29N3O6 + 0.2 H2O: C, 64.64 ; H, 6.10; N, 8.70. Encontrado : C, 64.54; H, 6.06; N, 8.63. 6.7 3—{4—[4—(2-Morfolin-4-il-etil)- benciloxi]-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il} piperidin-2,6-diona Etapa 1: Se agregó por goteo a la solución de THF de ácido 4- (2-bromoetil)benzoico (25 g, 109 mmoles) y eterato de trifluoroborano (13.71 mi, 109 mmoles), borano (196 mi, 196 mmoles) a través de un embudo de goteo a 0°C durante 2 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se agregó por goteo MeOH a temperatura ambiente hasta que la suspensión turbia se vuelva transparente y no forme más burbujas.

La solución transparente se concentró en rota-vapor y el sólido resultante se agitó en agua (100 mL) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró para dar ácido 4- (2-cloro-etil)-benzoico como un sólido blanco (25g, 107%).

Etapa 2: La solución de acetonitrilo de (4-(2-bromoetil)fenil)metanol (25 g, 116 mmoles), se agregó morfolina (25.3 mi, 291 mmoles). Nal se agregó todo a la vez. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. La suspensión de reacción se filtró. El filtrado se concentró y se agitó en éter (100 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La suspensión se filtró. El sólido resultante se disolvió en HCl 1N y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). La capa acuosa se neutralizo con NaOH 1N a pH = 7-8. La suspensión resultante se filtró para dar [4-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenil]-metanol como un sólido blanco (13g, 60%).

Etapa 3: A la solución de THF de metiléster del ácido 4-Carbamoil-4-(4-hidroxi-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-but úrico (0.5 g, 1.7 mmoles), se agregó resina de trifenil fosfina (2.3 g, 1.6 mmoles/g de carga, 3.74 mmoles) y DIAD (0.73 mL, 3.74 mmoles) a 0°C. Después de que se agitó a 0°C durante 10 minutos, la mezcla se agregó [4-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenil]-metanol (0.65 g, 2.94 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se extrajo con EtOAc (30 mL) y Na2C03 (20 mL). La capa orgánica se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), y se concentraron. El aceite resultante se purificó en una columna de gel de sílice para dar metiléster del ácido 4-Carbamoil-4-{4-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-benciloxi]-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il}-butírico como un sólido blanco (0.74g, 88%).

Etapa 4:A la solución de THF (20 mL) de metiléster del ácido 4-Carbamoil-4-{4-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-benciloxi]-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il}-butírico (0.74 g, 1.5 mmoles) se agregó t-butóxido de potasio (0.16 g, 1.5 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C y se enfrío bruscamente con 5 mL de una solución de HCl 1N seguida por 15 mL de solución de NaHCCd saturada. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se concentró in vacuo. El aceite resultante se purificó en una columna de gel de sílice eluida con CH2Cl2y metanol para dar 3-{4-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-benciloxi]-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il}-piperidin-2,6-diona como un sólido blanco (620 mg, 87% de rendimiento): pf: 230-232°C. HPLC:Waters Symmetry C-18, 3.9 X 150 m , 5 micro, 1 mL/min, 240 nm, gradiente de acetonitrilo/H3P04 al 0.1% en H2O de 5/95 a 100/0 en 5 min y se mantuvo a 100/0 durante 5 min: tR = 4.86 min (97%); XH NMR (DMSO-d6) d 1.80 - 2.12 (m, 1H, CHH), 2.40-2.44 (m, 4H, CH2,CH2), 2.45 - 2.48 (m, 1H, CHH), 2.55 - 2.64 (m, 1H, CHH), 2.69 - 2.80 (m, 2H, CH2), 2.81 - 3.00 (m, 1H, CHH), 3.52 - 3.61 (m, 4H, CH2, CH2), 4.18 - 4.48 (m, 2H, CH2), 5.11 (dd, J = 5.1, 13.2 Hz, 1H, NCH), 5.20 (s, 2H, CH2), 7.19 - 7.54 (m, 7H, Ar), 10.97 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMS0-d6) 522.36, 31.21, 32.04, 45.10, 51.58, 53.21, 59.93, 66.13, 69.47, 114.98, 115.19, 127.80, 128.70, 128.74, 129.79, 129.95, 133.29, 134.08, 140.25, 153.50, 168.01, 170.96, 172.82; LCMS MH = 464 ; Análisis Calculado para C26H29 3O5 + 0.5 H2O : C, 66.09; H, 6.40; N, 8.89; Encontrado: C, 65.96; H, 6.33; N, 9.07. 6.8 ENSAYOS 6.8.1 Producción de Citocina por Células T Las células T se aíslan de la capa de leucocitos por selección negativa utilizando el Cóctel de Enriquecimiento de Células T RosetteSep®. Los procedimientos de fabricación se siguieron por consiguiente. Todas las placas de 96 pozos se revistieron previamente con anticuerpos CD3 anti-humanos de 3pg/ml en 100 ml IX PBS durante 4 horas a 37°C. Las placas se lavaron tres veces con un Medio Completo de RPMI-1640 antes del ensayo de células T.Las células T se colocaron en placas entonces en placas revestidas previamente de CD3 en una densidad de 2.5 x 105 células/pozo en un Medio Completo de RPMI-1640 de 180 ml. Las células se trataron con 20 m? de compuestos 10X titulados a 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 y 0.00001 mM. Las concentraciones de DMSO final fueron 0.25%. Las placas se incubaron durante 48 horas a 37°C, CO2 al 5%. Después de 48 horas, los sobrenadantes se cultivaron y se probaron por un ensayo de matriz citométrica de cuentas multiplex (CBA) para las siguientes citocinas/quimiocinas: IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17a, GM-CSF, G-SCF, IFN-y, TNF-a y RANTES. Las placas de CBA se analizaron en el instrumento Luminex IS 100. Los datos de los donantes se graficaron utilizando el software GraphPad Prism 5.0 y se expresaron como la media mg/mL ± EEM y % de DMSO control ± EEM.

Los niveles de citocina se normalizaron a la cantidad producida en la presencia de la cantidad de un compuesto probado, y los valores EC50 se calcularon utilizando regresión no lineal, respuesta de dosis sigmoidal, restringiendo la parte superior a 100 % y la parte inferior a 0%, permitiendo la pendiente variable (GraphPad Prism v3.02).

Ensayo de célula T humana estimulada con anti-CD3 Todas las placas de 96 pozos fueron revestidas previamente con anticuerpos CD3 anti-humano de 3 pg/mL en PBS IX 100 mL durante 4 horas a 37°C. Las placas se lavaron 3 veces con un Medio Completo de RPMI-1640 antes del ensayo de la célula T. Las células T entonces se colocaron en placas, en placas revestidas previamente anti-CD3 en una densidad de 2.5 x 105 células/pozo en Medio Completo de RPMI-1640 de 180 pL.Las células se trataron con compuestos de Celgene titulado 10X 20 pL a 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001, y 0.00001 pM por duplicado. Las concentraciones de DMSO finales fueron 0.25%. Las placas se incubaron durante 48 horas a 37°C,C02 al 5%.Después de 48 horas, los sobrenadantes se cultivaron y se probaron por un ensayo de matriz citométrica de cuentas (CBA)multiplex para las siguientes citocinas/quimiocinas: IL-2, IL-3, IL-5, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17A, GM-CSF, G-CSF, IFN-g, TNF-a, y RANTES. Las placas de CBA se analizaron en el instrumento Luminex IS 100. 6.8.2 Análisis de Transferencia Western Las lineas celulares se mantuvieron utilizando las téenicas de cultivo celular estándar. Por la expresión de Aiolos endógenos, las células se sembraron en una placa de 6 pozos en células de 0.5e6 por pozo en un volumen de media de 3mL. Las células se dejaron adherir a la placa durante la noche. Las células se expusieron a 0, 1, y CC-122 lOuM durante 0-24 horas o 5 dias.

En algunos experimentos, las lineas celulares se transfirieron con un vector de sobre-expresión de Aiolos utilizando reactivo de Lipofectamina en un método por lote. Las células se sembraron en una placa de 12 pozos en células le5 en un volumen de 3mL por pozo.Como se especifica, las células fueron pre-tratadas con MG132 en lOuM durante lh o el DMSO se agregó como un control. Siguiendo el pre-tratamiento, CC-122 se agregó directamente al medio de cultivo celular en la concentración especificada.

Las células se cultivaron y se U saron en el regulador Pierce #89900Ripa que contiene 2x de cóctel inhibidor de proteasa de Pierce #78442. El lisato se aplicó a un QiaShredder para remover ADN.El rendimiento de proteina total se midió utilizando el kit de determinación de proteina Bio Rad DC (Cat#500-0112).

Las muestras se aplicaron a geles BioRad Criterion PreCast, 10% (Bio-Rad#345-0010) y se transfirieron a Nitrocelulosa de Bio-Rad/Intercalado de Papel Filtro #162-0233. 0233 y la expresión de proteína de M olos se midieron con un anticuerpo de Aiolos y se lcyó en un instrumento LiCor. 6.8.3 Conjugación y Prueba de Anticuerpo de Aiolos Este ejemplo demuestra la conjugación de los anticuerpos de Aiolos con Alexa Fluor 647 utilizada en ciertas modalidades de los métodos proporcionados en la presente y la prueba de anticuerpos conjugados. Brevemente, los anticuerpos policlonales de conejo de 0-21 Aiolos (SantaCruz Cat# sc-101982) u otros anticuerpos poli o monoclonal adecuados se conjugan directamente a Alexa Fluor 647 y después se prueban para especificidad en una línea celular de control positiva (sangre periférica) y negativa. Las células se fijaron por BD Lyse/Fix seguido por el Regulador I BD Perm. La especificidad de anticuerpos se realizó con y sin los compuestos de prueba.

En primer lugar, se conjugaron 100 mg de anticuerpos purificados con un exceso molar de 5 (ME) y ME 10 de Alexa Fluor 647 para determinar las condiciones de conjugación óptima. La especificidad de conjugación posterior se determina al incubar 0.5 pg de cada anticuerpo conjugado y purificado de prueba con un bloqueador de péptido específico por separado. Las células de sangre completa normales (control positivo)y las células HEK-293 (control negativo) se procesaron y se tiñeron con los anticuerpos conjugados y purificados (con y sin bloqueadores) por separado. Los reactivos purificados se desarrollaron con Alexa Fluor 647 anti-especies apropiado secundario. Se determinó la relación de señal a ruido y el porcentaje de fluorescencia especifico. Si el porcentaje de relación de señal a ruido y de fluorescencia especifica para los anticuerpos conjugados y anticuerpos purificados es comparable, entonces la relación molar óptima de tinte fluorescente y anticuerpo se determina. El resto de los anticuerpos purificados son conjugados en una relación molar óptima. La titulación completa de los anticuerpos conjugados para la determinación de saturación se realiza en células de sangre completas normales tratadas o no tratadas con los compuestos de prueba. 6.8.4 Determinación de Fijación para Células Propósi to : Determinar un método óptimo para detección de todos los marcadores de interés mientras que mantiene la expresión del marcador superficial en PBMC. PBMC o la sangre completa del donante normal recién preparado se tratan con cualquiera de un portador control o un compuesto proporcionado en la presente en 1 micromolar durante 2 horas y después procesan lo siguiente. MM-B MC no tratadas también se utilizan.

PBMC congelada (control y tratado), la sangre completa del donante normal recién preparada (control y tratada), y MM-BMMC congelados (sin tratar solamente) se descongelan y después se fijan por uno de los siguientes métodos de fijación oral/permeabilización: (1) BD Lyse/Fix + Perm Buffer I; (2) BD Lyse/Fix + Perm Buffer II; o (3) Fijador de Propietaria Esoterix. 6.8.5 Estabilidad de Ensayo Se examina la estabilidad de las muestras de sangre completa del donante normal recién preparadas.Cinco (5)muestras de sangre completa del donador normal (expresión basal solamente) se extrajo y se fijó por el método determinado por el ejemplo previo. Los ejemplos fijos se dividieron en dos alícuotas. Una alícuota se coloca a 4°C en 1hora y otro se coloca en -20°C durante 1 hora. Estas muestras se probaron inmediatamente (Día 0). Las alícuotas restantes se almacenaron a 4°C o -20°C y se probaron en el 1 día ex-vivo, 2 dias ex-vivo y 3 días ex-vivo.

Las muestras se probaron para variabilidad biológica por análisis de la diferencia basal de Aiolos en sangre entera normal de 5 donadores diferentes. 6.8.6 Reproductibilidad Intra-Ensayo y Precisión Inter-Operador Para determinar la repetítividad de los ensayos, las mismas muestras 5-NWB se probaron para estabilidad de lo anterior y se probaron por triplicado en un punto de tiempo.Estas muestras se probaron por triplicado en el Día 0, con muestras preparadas a 4°C. Para probar la precisión inter-operador, las mismas muestras se procesaron por un segundo operador en el mismo dia. El análisis incluye niveles de expresión cuantitativo de Aiolos en población de Linfocitos CD 19+ a, CD3+ y CD45+ total y en (reportado en MEFL). La Media, la Desviación Estándar y %CV se calcularon entre las réplicas y entre los operadores. 6.8.7 Determinación de Aiolos por Análisis de FACS en Lineas Celulares Este Ejemplo demuestra la determinación de Aiolos en lineas celulares y PBMC utilizando análisis de FACS.

Materiales : BD Fix buffer I (cat# 55870);BD Perm Buffer III (cat#558050); BD Stain Buffer (cat#554657); anticuerpo Anti-IKZF3 (Santa Cruz # de lote B1612)y el anticuerpo secundario (BD FITC Goat Anti-Rabbit Ig cat# 554020).

Procedimiento de Ensayo El Fix buffer I se calentó hasta 37°C en una incubadora o baño de agua antes de su uso. El Perm Buffer III se enfrió en un congelador de -20°C antes del uso.Las células se recolectaron al final del tratamiento con los compuestos de prueba.Un volumen de Fix Buffer Iprecalentado se mezcló en un volumen de suspensión celular. Si el volumen de la suspensión celular es mayor que 100 pL, las células se centrifugaron y se re-suspendieron en un medio de 100 mL,o PBS.El regulador y la suspensión celular se mezclaron bien y se incubaron en un baño de agua a 37°C durante 10 min. Las células se centrifugaron a 250x g durante 10min y el sobrenadante se aspiró. Las células se lavaron una vez con BD Stain Buffer. Los gránulos se centrifugaron y se removieron el sobrenadante. Las células se sometieron a agitación vorticial para ser aflojados, y se permeabilizan al agregar lentamente Perm Buffer III frió mientras se somete a agitación vorticial o se mezcla. Subsecuentemente, las células se incuban en hielo durante 30min. Las células entonces se centrifugaron y se lavaron dos veces con Regulador de Tinción.El sobrenadante se centrifugo y se aspiró. Las células se re-suspendieron en un volumen pequeño de Regulador de Tinción (50 ó 100 mL que contienen 200,000a a 1 millón de células). El anticuerpo anti-IKFZ3 se agregó a la suspensión celular en una dilución de 1:1000 y se incubó durante 45 min a 4°C. Las células se centrifugaron entonces y se lavaron una vez con regulador de tinción. El anticuerpo secundario se agregó a las células en una dilución de 1:5000 y se incubaron a temperatura ambiente durante 20 min en la oscuridad. Las células se lavaron una vez con regulador de tinción antes del análisis por FACS. 6.9 RESULTADOS Los efecto inhibidores de los compuestos de prueba (lenalidomida, pomalidomida, talidomida, Compuesto A, 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-o xoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona,3-(l-oxo-4-(4-(2-(pirro lidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin-2-il)-piperidin-2,6-dio na,3- (4-(4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-1-oxoisoindolin -2-il)-piperidin-2,6-diona,3-(4-(4-(2-Morfolin-4-il-etil)-ben ciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona) en la producción de citocinas/quimiocinas de células mononucleares de sangre periférica humana (hPBMC) estimulada con lipopolisacárido (LPS)demostró que el compuesto de prueba inhibe la producción de IL-6, IL-8, IL-Ib, GM-CSF, MDC, MIR-Ia, MIR-Ib, y TNF-OÍ con potencias variadas (Tabla 1). Los datos también demuestran que los compuestos de prueba son efectivos en mejorar la producción de IL-10, MCP-1, y RANTES (Tabla 2). Los datos proporcionados son valores IC50 (mM)para las citocinas indicadas.

Tabla 1.Resumen de Perfil Inhibidor De Citocina de 1 Compuestos de Prueba Tabla 2.Resumen de Perfilde Citocina de losCompuestos de Prueba 6.9.1 Efectos de Expresión de Aiolos El efecto de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil) oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona en la inhibición de la expresión de Aiolos en linfocito (panel izquierdo) granulocito (panel superior) y monocito (panel derecho) se muestra en la Figura 1. Como se muestra en las Figuras 2 y 3, respecti amente,(S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona inhiben significativamente la expresión de Aiolos en las células B CD20+ y las células T CD3+.

Análisis de transferencia Western de la sangre entera humana, tratada con el compuesto como se específica en 250 nM durante 18 horas, se muestra en la Figura 4, y la misma para PMBCs de Mono Mauritius se muestra en la Figura 5. (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2, 6-diona, en 18 horas después del tratamiento, inhibió la expresión de Aiolos.

Los estudios en Monos Ciño que utilizan ( S) -3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona se condujeron de acuerdo con el siguiente régimen de tratamiento.

Brevemente, se asignaron cuatro grupos de tratamiento, cada uno de los cuales recibe el tratamiento por (S)—3—(4—((4—(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona de acuerdo con el horario de dosificación y las dosis especificadas en lo anterior. Los resultados se muestran en las Figuras 6-9, los cuales muestran que esos efectos de (S)—3—(4—((4—(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona en la expresión de Aiolos puede variar de acuerdo con el régimen de dosificación, aunque (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona generalmente inhibe las expresiones de Aiolos.

Los efectos del Compuesto A y (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, lenalidomida ("len") y pomalidomida ("pom") en la expresión de Aiolos también se evaluaron. El Compuesto A se mostró para inhibir la expresión de Aiolos en la ausencia de inhibidor de proteasa A en concentraciones de 60, 120, 240, 500 y 100 nM, aunque se observó poca inhibición cuando estuvo presente el inhibidor de proteasa. Como se muestra en la Figura 10, todos de len, pom, Compuesto A y (5)-3-(4-( (4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona mostraron efecto inhibidor en la expresión de Aiolos. Parece que el efecto inhibidor se correlaciona con la actividad anti-proliferativa del Compuesto en células de mielorna.

Se mostró que poca o ninguna inhibición de la expresión de Aiolos ocurre en las células con expresión cereblon baja (Figura 11) que utilizan pomalidomida. Similarmente, la pérdida de cereblon se mostró que impide la disminución de la expresión de Aiolos con cualquier lenalidomida o pomalidomida (Figura 12), que implica la participación de cereblon en este proceso. Finalmente, se mostró que la regulación génica de los Aiolos induce la expresión de p21, disminuye IRF4, y disminuye el número de células en la fase S (Figuras 13 y 14). 6.9.2 Efectos de Compuesto A en Aiolos Endógenos en Células de Cáncer de Mama Las lineas celulares (AU565,ZR75-1,BT-474,EFM-192A, HCC1954, HCC70,MB436yBT549) se mantuvieron utilizando téenicas de cultivo celular estándar. Para expresión de Aiolos endógenos, las células se sembraron en una placa de 6 pozos en 0.5xl06células por pozo en un volumen de 3mL de la media. Las células se dejaron adherir a la placa durante la noche. Las células se expusieron al Compuesto A a 0, 1, y 10 mM para las cantidades de tiempo especificadas.

En algunos experimentos, las lineas celulares se transfectaron con un vector de sobreexpresión de Aiolos que utilizan reactivos Lipofectamina en un método por lote. Las células se sembraron en una placa de 12 pozos en lxlO5células en un volumen de 3mL por pozo. Donde se especificaron, las células se pre-trataron con MG132 a 10u durante 1 hora, o DMSO se agregó como control. Después del pre-tratamiento, el Compuesto A se agregó directamente al medio de cultivo celular en la concentración especifica.

Las células se cosecharon y se U saron en el regulador de Pierce #89900 Ripa que contiene 2x de cóctel inhibidor de proteasa de Pierce #78442. El lisato se aplicó a un QiaShredder para remover ADN. El rendimiento de proteina total se midió utilizando el kit de determinación de proteina DC BioRad (# de cat 500-0112). Los lisatos se almacenaron a -80°C hasta su uso. Las muestras se aplicaron a los geles PreCast Criterion BioRad, 10% (Bio-Rad#345-0010) y se transfirieron a Nitrocelulosa/Intercalado de Papel Filtro Bio-Rad (#162-0233) para análisis por transferencia Western.

Como se muestra en la Figura 15, se encontró que, 24 horas después del tratamiento, el Compuesto A redujo los niveles de Aiolos (una banda que aparece alrededor de 60 kD) en ambas lineas celulares ZR 75-1 y AU565. En ciertos experimentos, la proteina de fusión indicador de Aiolos mic se sobre-expresó en las células AU565, y las células se trataron con el Compuesto A. En tales casos, se encontró que el análisis de transferencia Western que utiliza los anti-cuerpos mic proporcionados en la banda de Aiolos alrededor de 65 KD,mientras que el mismo análisis de anti-cuerpo anti-indicador proporcionó las bandas múltiples. Además, se encontró que la reducción de Aiolos sobre-expresados se comienza a mostrar alrededor de 5 horas después del tratamiento por el Compuesto A, y la inhibición de Aiolos por el Compuesto A se rescató por la adición del MG-132 inhibidor de proteasoma. Finalmente, se mostró que los Aiolos endógenos se inhiben por el Compuesto A en las células Her2+ (AU565, BT-474, EFM-192A y HCC1954), aunque no en células negativas triples (HCC70, MB436 y BT549).Estos resultados sugieren que los Aiolos se exhiben por Compuestos A, y de esta forma, pueden utilizarse como biomarcadores para el tratamiento por el Compuesto A. 6.9.3 Efectos de Compuestos en Aiolos y Expresión de Ikaros Los efectos de los compuestos de prueba (pomalidomida, lenalidomida, Compuesto A y (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona) en la expresión de Aiolos y expresión de Ikaros se evaluó por el análisis de transferencia Western a 6 horas después del tratamiento por los compuestos que utilizan procedimientos similares a aquellos utilizados junto con la transferencia western descrita en lo anterior. Se mostró que el compuesto de prueba, para grados variables, inhibe la expresión de ambos de Aiolos e Ikaros. Véase Figura 15. 6.10 JUSTIFICACIÓN PARA LA SELECCIÓN DEL TIPO DE TUMOR EN ESTUDIOS CLÍNICOS Existen diferencias en las actividades in vitro e in vivo del Compuesto A. Existen limites dirigidos en la actividad in vitro contra las células tumorales, mientras que la actividad del agente simple se observa en xenoinjertos que incluyen U87 (GBM), H929 (MM) y WSU-DLCL2 y D0HH2 (Linfoma no Hodgkin [NHL]). Estas diferencias sugieren que la actividad del Compuesto A es en parte mediada por un efecto en el huésped ya sea a través de modulación inmune y/o anti-angiogénesis y efectos estromales.

El Compuesto A inhibe parcialmente la actividad de enlace de ADN NFKB en células DLBCL. El HCl del Compuesto A por lo tanto se investigará en tumores donde la ruta NFKB se ha asociado con oncogénesis tal como cáncer de mama (Boehm, J. S.; Zhao, J.J.;Yao J.et al. Cell 2007, 129, 1065-1079).El Compuesto A también inhibe la inducción de HIFOÍen respuesta a hipoxia, que proporciona una fuerte biológica racional para su exploración en cáncer de mama inflamatorio (Brito, L. G. O., Clinical Science 2011, 66, 1313). Una justificación adicional de la selección de tipo de tumor puede lograrse por señales de actividad o datos recolectados del análisis de marcador farmacodinámico (PD) en estudios clínicos. El análisis de marcador de PD puede incluir análisis de perfilado o proteína de firma del gen (por ejemplo, NFKB, IRF 4 ) antes y después de la dosificación de HC1 del Compuesto A la cual puede proporcionar una firma predictiva de respuesta o cambios que son predictivos de respuesta. 6.11 MODELOS TUMORALES SÓLIDOS El Compuesto A se evaluó para su efecto en las líneas celulares tumorales sólidas a partir de una variedad de histologías ( por ej emplo mama, ovario, colorectal, HCC). El Compuesto A inhibe la expresión HIFl-a inducida por hipoxia en muchas de tales líneas celulares tumorales sólidas. Además, el Compuesto A inhibe la invasión de las células tumorales sólidas para variar el grado (Tabla 3) y formación de colonia de células (Tabla 4). La inhibición de la formación de colonia de células tumorales sólidas se estudió por un tratamiento de alta concentración simple del Compuesto A (IOmM) en el día 1, seguida por monitoreo de la formación de colonia de células durante el curso de 10 a 20 dias.

TABLA 3: Efectos del Compuesto A en la Invasión de Células Tumorales Sólidas TABLA 4: Efectos del Compuesto A en la Formación de Colonias de Células Tu orales Sólidas a: 10 mM del Compuesto A. *: p < 0.5; **: p < 0.001 (contra DMSO). 6.12 ESTUDIO DE DOSIFICACIÓN Basado en esta exposición en la cual los efectos relacionados con el tratamiento principal ocurren (Tabla 5) en los estudios de rata y mono en los 28 dias de GLP, el mono cinomolgus se considera más sensible a las toxicidades asociadas con administración del Compuesto A. Por lo tanto, el HNSTD en monos (0.5 mg base/kg/dia o 6 mg/m2) se considera la dosis apropiada para el uso en estimar una dosis departida en el estudio clínico inicial con el HCl del Compuesto A. Basado en el margen de 6 veces recomendado de HNSTD y el ICH S9 en pacientes de oncología, una dosis humana de inicio podría ser tan alta como 1.7 mg base (Tabla 5). Sin embargo, basados en los modelos farmacológicos y en la potencia in vitro del Compuesto A, una dosis de partida de 0.5 mg del HC1 del Compuesto A (0.44 mg del equivalentes de base libre) se proporciona con un margen expuesto resultante de 30 vece-s. Vease Figura 16.

Tabla 5: Dosis de Partida Clínica Basada en STD10 de Rata y HNSTD de Mono de Estudios de Toxicidad de 28 Días HNSTD = mayor dosis no severamente tóxica; HED = dosis equivalente humana; STD 10 = dosis severamente tóxica en 10% de los Animales. a Factores de conversión de la Guia para Industria de FDA de julio de 2005 titulada, "Estimación de la Dosis de Partida Máxima Segura en Ensayos Clínicos Inicialespara Terapéutica en Voluntarios Saludables Adultos". b Se calculó la dosis/persona basado en el peso corporal humano a 60-kg. c Basado en los Lineamientos Tripartitos Armonizados ICH de octubre de 2009: "Evaluación No Clínica S9para Farmacéutica de Cáncer ", una dosis de partida para la primer administración en humanos debe ser ya sea una décima de STD 10 en roedores,o una sexta del HNSTD si los no roedores es la especie más apropiada.

Utilizando el espacio libre de plasma derivado y el volumen de los valores basados en la escala alométrica y asumiendo 82% de la disponibilidad oral en humanos, el Cmax predicho y el área bajo la curva a 0 a 24 hr (AUC24hr)en la dosis de partida humana pretendida HCl del Compuesto A de 0.5 mg/días son 5.5 ng/mL y 62 ng-hr/mL, respectivamente.La exposición sistémica (AUC24hr)a HC1 del Compuesto A en la dosis de partida humana anticipada es aproximadamente 1160 veces menor que el STD10 en ratas, y aproximadamente 30 vecesmenor que en aquellas del HNSTD en monos.

Las concentraciones de plasma predichas (Cmax de 5.5 ng/mL y AUC24hr de 62 ng-hr/mL) en la dosis de partida humana pretendida (HCl del Compuesto A de 0.5 mg/día) se encuentra en el margen de muchos de los valores EC50 y IC50 in vitro para modulación inmune (células T IL-2 EC50 = 14 nM; 4 ng/mL), y anti-proliferación (linea celular OCI-LYi0 IC50 =8.5 nM; 2.4 ng/mL), y la inhibición de angiogénesis (ensayo de arteria umbilical humana IC50 = 9.4 nM; 2.7 ng/mL). 6.13 PROTOCOLO CLÍNICO Un estudio clínico de Fase la/lb, para determinar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficiencia de lenalidomida, pomalidomida, talidomida, Compuesto A, 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona,(S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-o xoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona,3-(l-oxo-4-(4-(2-(pirro lidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin-2-il)-piperidin-2,6-dio na,3-(4-(4-(2-Morfolin- -il-etoxi)-benciloxi)-1-oxoisoindolin -2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-Morfolin- -il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il}-piperidin-2,6-diona y/u otros compuestos inmunomoduladores, o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos; o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y/u otros compuestos inmunomoduladores cuando se administran oralmente a sujetos con IBC se proporcionan.La dosis no tolerada (NTD), la dosis máxima tolerada (MTD) y las dos dosis de fase recomendadas (RP2D) se definirán en el estudio.El efecto del compuesto en biomarcadores de angiogénesis en pre y durante el tratamiento de la biopsia de tumor se evalúan.

Diseño de Estudio El estudio se diseña como un estudio de Fase la/lb que consiste de dos partes: escala de dosis (Parte A), y expansión de dosis (Parte B). En la Parte A, los sujetos recibirán dosis ascendentes simple y múltiple de lenalidomida, pomalidomida, talidomida, Compuesto A, 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3- (l-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)benciloxi)isoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-Morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il}-piperidin-2,6-diona, y/u otros compuestos inmunomoduladores para medir las farmacocinéticas (PK) e identificar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase 2 recomendada (RP2D). Un diseño de escala de dosis estándar (3+3) (Simón et al, 1997) se utilizará para identificar la toxicidad inicial. Las cohortes iniciales de tres sujetos se darán en lenalidomida, pomalidomida, talidomida, Compuesto A, 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)-3-(4-((4-(moríolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3-(1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin-2—i1)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-Morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il}-piperidin-2,6-diona, y/u otros compuestos inmunomoduladores (0.5 mg una vez al día) en incrementos de dosis de 100% hasta que el primer ejemplo de grado 3 o mayor toxicidad suspendida para ser el fármaco relacionado en el primer ciclo, y en cuyo punto el cohorte particular se expandirá a un total de seis sujetos. Este horario de escala estándar se iniciará para establecer la dosis no tolerada (NTD) y MTD. Los incrementos más pequeños y los sujetos adicionales dentro de un cohorte de dosis también pueden evaluarse por seguridad.Aproximadamente 20 a 40 sujetos se tratarán y evaluarán en la Parte A; sin embargo, el número total de sujetos en la Parte A dependen del número de cohortes de dosis necesarios para establecer el MTD. Una dosis se considerará el NTD cuando 2 o más fuera de los seis sujetos evaluados en una experiencia de cohorte en una toxicidad de limite de dosis relacionado con el fármaco a experiencia del cohorte (DLT) durante el Ciclo 1. Cuando el NTD se establece, la escala de dosis se detendrá. El MTD se define como el último nivel de dosis por debajo de NTD con 0 ó 1 de entre 6 sujetos evaluados que experimenta DLT durante el Ciclo 1. Una dosis intermedia (es decir, uno entre el NTD y el último nivel de dosis antes del NTD) o los sujetos adicionales dentro de cualquier cohorte de dosis puede requerirse para determinar más precisamente el MTD y RP2D.

En la Parte B, los sujetos pueden iniciar la dosificación en el MTD y/o un nivel de dosis inferior basado en la seguridad de datos de PK y/o PD de la Parte A.Aproximadamente 100 sujetos (hasta 20 por cohorte), estratificada por el tipo de tumor, se tratarán y se evaluarán para seguridad y actividad anti-tumoral después de cada dos ciclos de terapia. La dosis, dosis, u horarios apropiados también se determinarán. Durante la Parte B, los datos de seguridad se revisarán regularmente con respecto a la continuación del estudio, cuando sea apropiado.

Población de Estudio Mujer de 18añosomayor, con cáncer demama,que incluye sujetos quienes han progresado en (o no han sido capaces de tolerar) la terapia estándar o para quienes no existe la terapia de anti-cáncer estándar.

Dosificación y Longitud del Estudio Durante el primer Ciclo, sólo en la Parte A, cada sujeto se administrará una dosis diaria de lenalidomida, pomalidomida, talidomida, Compuesto A, 3-(4- ((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, ( S) -3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3-(1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin-2—i1)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-Morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il}-piperidin-2,6-diona, y/u otros compuestos inmunomoduladores en el día 1 seguidos por una observación por 48 horas y el periodo de muestra de PK, seguido por el día 1 por dosificación interrumpida diaria durante 28 días (Ciclo 1 = 30 días). En ciclos de Parte A subsecuente, los sujetos se tratan en Ciclos de 28 días con dosificación continua del Día 1 al 28. Los compuestos lenalidomida, pomalidomida, talidomida, Compuesto A, 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona,(S)—3—(4—((4—(morfolinometil)bencil)oxi)-l-o xoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, 3-(1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin- 2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3- (4-(4-(2-Morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il}-piperidin-2,6-diona, y/u otros compuestos inmunomoduladores se darán una vez o dos veces al día en una dosis de 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 5, 7.5, 10, 20, 25, ó 50 mg en una dosis inicial. La dosis puede ser de 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 5, 7.5, 10 mg dados una vez al día. La dosis puede ser de 50, 25, o 10 mg dados dos veces al dia. La dosis puede ajustarse hasta, o por debajo, de la dosis de partida durante el tratamiento. Como se describe en lo anterior, si se necesita, el fármaco puede darse en una manera cíclica.

En la Parte B, los sujetos reciben dosificación continua durante 28 días a partir del comienzo, no hay un período de recolección PK de dosis simple de 48 horas post inicio.

La terapia será discontinua si existe evidencia de avance de enfermedad, toxicidad inaceptable o decisión del sujeto/médico para detenerse. Los sujetos pueden continuar recibiendo el compuesto sin interrupción siempre y cuando deriven un beneficio cuando se juzgue por el Investigador.

Se espera que ocurra la inscripción durante aproximadamente 24 meses.El término del tratamiento activo y el seguimiento de los sujetos se espera que tomen unos 3-6 meses adicionales.

Tratamientos de Estudio Celgene Corporation suministrará los compuestos, que incluyen, por ejemplo, lenalidomida, pomalidomida, talidomida, Compuesto A, 3-(4-((4-(moríolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3-(1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin- 2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-Morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il}-piperidin-2,6-diona, y/u otros compuestos inmunomoduladores como cápsulas de 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg y 3 mg para administración oral. El compuesto se empacará en frascos dentro de cajas que contienen fármaco para 28 dias.

En la Parte A (la fase de aumento de dosis), el nivel de dosis comenzará en 0.5 mg una vez al dia después de la dosis PK simple.Después de que se administra la primera dosis al último sujeto en cualquier cohorte, los sujetos se observarán durante al menos 30 dias antes de que se pueda comenzar el siguiente cohorte especificado de protocolo mayor.La escala de dosis intra sujeto no se permite a menos que apruebe por el Comité de Revisión de Seguridad (SRC) el cual consistirá en el investigador principal y el monitor médico de Celgene.

La Parte B, de los sujetos puede recibir lenalidomida, pomalidomida, talidomida, Compuesto A, 3- (4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, ( S) -3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3- (1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin- 2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4- (4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4- (4-(2-Morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il}-piperidin-2,6-diona, y/u otros compuestos inmunomoduladores de MTD y/o un nivel de dosis inferior, basado en la seguridad, evaluaciones de PK y PD de la Parte A. Aproximadamente 100 sujetos (tipo de tumor preseleccionado en grupos de hasta 20) se evaluarán para seguridad y efectos antitumor.

Visión General de las Evaluaciones de Eficacia Los sujetos se evaluarán por eficacia después de cada 2 Ciclos. La variable de eficacia primaria es la respuesta. La respuesta de tumor se basará en el Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1), Evaluaciones de Respuesta para Neuro-Oncologia (RANO) Grupo de Trabajo para GBM.

Los criterios de valoración secundaria/exploratoria incluyen mediciones de biomarcador en sangre y tumor, respuesta histopatológica y correlaciones con los hallazgos farmacogenómicos. Las variables de eficacia suplementaria ( por ejemplo , estatus de desempeño de ECOG, resultados de PET) también se examinarán, además, los cambios de hipovascularización se medirán por la constante transferencia de volumen (Ktrans) y el AUC inicial (IAUC) que utilizan DCE-MRI.

Visión General de Eval uaciones de Seguridad Las variables de seguridad para estos estudios son eventos adversos, Variables de Laboratorio Clínico, ECG de 12 derivaciones (revisadas centralmente), evaluaciones LVEF, exámenes físicos y signos vitales.

Visión General de Evaluaciones Farmacocinéticas Los perfiles PK de los compuestos proporcionados en la presente y sus metabolitos se determinarán a partir de las recolecciones de sangre y orina durante los primeros ciclos de tratamiento. Estos se correlacionarán con los resultados farmacodinámicos (PD) donde sea posible.

Los Ejemplos establecidos en lo anterior se proporcionan para dar a aquellos con experiencia en la téenica una revelación y descripción completa de cómo elaborar y usar las modalidades reclamadas, y no se pretende limitar el alcance de lo que se describe en la presente. Las modificaciones que son obvias para personas con experiencia en la técnica se pretende que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si cada una de tales publicaciones, patentes o solicitudes de patente se indicaran especifica e individualmente para incorporarse en la presente para referencia.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar o manejar el cáncer de mama localmente avanzado caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o manejo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de lenalidomida, pomalidomida, talidomida, 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona, 3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, () -3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3-(1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindo1in-2—i1)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-i 1)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-l-oxo-1,3-dihidro-i soindol-2-il}-piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o mezcla de enantiómeros del mismo ; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer de mama localmente avanzado es cáncer de mama inflamatorio.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el cáncer es recurrente o refractario.

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el cáncer es resistente al fármaco.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es lenalidomida, o una sal, solvato o hidrato de la misma.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es pomalidomida, o una sal, solvato o hidrato de la misma.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es talidomida, o una sal, solvato o hidrato de la misma.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona, o una sal, solvato o hidrato de la misma.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto es 3-(l-oxo-4-(4—(2— (pirrolidin-1-il )etoxi )benciloxi)isoindolin-2-il)-piperidin-2,6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-i 1)-piperidin-2,6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-l-oxo-1,3-dihidro-i soindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, o una sal, solvato o hidrato del mismo.

14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado además porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes activos adicionales.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de paclitaxel, docetaxel,paclitaxel enlazado a proteina, 5-azacitidina, capecitabina, gemcitabina, romidepsina, vorinostat, panobinostat, ácido valpróico, belinostat, etinostat, trastuzumab, emtansina trastuzumab, lapatinib, bevacizumab, pertuzumab, doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrona , amsacrina, ácido aurintricarboxílico, irinotecan, topotecan, camtotecina, lamelarin D, etopósido, tenipósido, tamoxifen, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, navitoclax, un inhibidor de Bcl-2, e inhibidor de ruta de PI3K/AKT/mTOR.

16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el compuesto, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de alrededor de 0.5 a alrededor de 50 mg por dia.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de alrededor de 0.5 a alrededor de 5 mg por dia.

18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad de alrededor de 0.5, 1, 2, 4, 5, 10, 15, 20, 25 ó 50 mg por dia.

19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra oralmente.

20. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cápsula o comprimido.

21. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto se administra en 10 mg o 25 mg de una cápsula.

22. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se administra durante 21 dias seguido por siete días de descanso en un ciclo de 28 dias.

23. Un método para tratar o manejar el cáncer de mama localmente avanzado, caracterizado porque comprende: (i) identificar un paciente que tiene cáncer de mama localmente avanzado sensible al tratamiento con un compuesto seleccionado de lenalidomida, pomalidomida, talidomida, 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4fl-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona, 3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)—3—(4—((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3-(1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin- 2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-i 1)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, o un enantiómero o mezcla de enantiómeros de los mismos; o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (ii) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto seleccionado en la etapa (i)·

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el cáncer de mama localmente avanzado es cáncer de mama inflamatorio.

25. El método de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado porque identificar un paciente que tiene cáncer de mama localmente avanzado sensible al tratamiento comprende detectar el nivel de expresión de la expresión de CRBN, Aiolos (IKZF3) o Ikaros (IKZFl) con el cáncer.

26. Un método para seleccionar un grupo de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado basados en el nivel de la expresión de CRBN, o los niveles de la expresión de Aiolos (IKZF3) o Ikaros (IKZFl) con el cáncer, para el propósito de predecir la respuesta clínica, monitorear la respuesta clínica, o monitorear el cumplimiento del paciente a la dosificación por talidomida, lenalidomida, pomalidomida, 3- (5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona, 3- (4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3-(1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)benciloxi)isoindolin- 2-il)-piperidin-2,6-diona, 3-(4- (4-(2-morfolin-4-il-etoxi-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-i 1)-piperidin-2,6-diona, 3-(4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, o un estereoisómero de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

27. Un método caracterizado porque identifica o onitorea la resistencia del paciente con cáncer de mama localmente avanzado para terapia con talidomida, lenalidomida, pomalidomida, 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidin-2,6-di ona, 3- (4-((4-(morfolinometil)benzil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il)pip eridin-2,6-diona, (S)-3-(4-((4- (morfolinometil)benzil)oxi)-l-oxoisoindolin-2-il )piperidin-2,6-diona, 3- (1-oxo-4-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)benciloxi)isoindolin- 2-il)-piperidin-2,6-diona, 3- (4-(4-(2-morfolin-4-il-etoxi-benciloxi)-l-oxoisoindolin-2-i 1)-piperidin-2,6-diona, 3- (4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-benciloxi)-1-oxo-l,3-dihidro-i soindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, basada en la presencia o apariencia de mutación dentro de un gen de CRBN.

28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el gen de CRBN es Aiolos (IKZF3) o Ikaros (IKZF1). RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir y/o manejar el cáncer de mama localmente avanzado, que incluye cáncer de mama inflamatorio, que comprende administrar a un paciente uno o más compuestos inmunomoduladores o enantiómeros o mezclas de enantiómeros de los mismos, o sales, solvatos, hidratos, co-cristales, clatratos, o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.