UA45423C2 - Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення та способи інгібування агрегації тромбоцитів з використанням такої композиції - Google Patents
Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення та способи інгібування агрегації тромбоцитів з використанням такої композиції Download PDFInfo
- Publication number
- UA45423C2 UA45423C2 UA98042034A UA98042034A UA45423C2 UA 45423 C2 UA45423 C2 UA 45423C2 UA 98042034 A UA98042034 A UA 98042034A UA 98042034 A UA98042034 A UA 98042034A UA 45423 C2 UA45423 C2 UA 45423C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amount
- approximately
- pharmaceutically acceptable
- composition according
- piperidin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 77
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 abstract description 10
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- -1 for example Substances 0.000 description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 8
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 8
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 8
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 7
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 2-Propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CC=N1 OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBGFUVITBEKID-QPJJXVBHSA-N 2-[(e)-pent-1-enyl]pyridine Chemical compound CCC\C=C\C1=CC=CC=N1 QUBGFUVITBEKID-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 2-butylpyridine Chemical compound CCCCC1=CC=CC=N1 ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRFMYUCUGXFMIO-UHFFFAOYSA-N phosphono dihydrogen phosphate phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(=O)OP(O)(O)=O BRFMYUCUGXFMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для внутрішньовенного введення пацієнту, яка містить а) фармацевтично ефективну кількість сполуки формули (1) наприклад, 2-S-(н-бутилсульфоніламіно)-3-[4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]-пропіонової кислоти; б) фармацевтично прийнятну кількість цитратного буфера, ефективну для забезпечення рН приблизно від 5 до 7; і в) фармацевтично прийнятну кількість агента для регулювання тонічності, ефективну для перетворення композиції, по суті, на ізотонічну з осмотичним тиском біологічної системи пацієнта.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується композицій для інгібування зв'язування фібриногену з тромбоцитами і інгібування 2 агрегації тромбоцитів за допомогою зв'язування антагоністів фібриногенового рецептора з фібриногеновим рецепторним сайтом ар ІІБлЛІа.
Фібриноген є глікопротеїном, що присутній у плазмі крові, який бере участь у агрегації тромбоцитів та утворенні фібрину. Тромбоцити є подібними до клітин без'ядерними фрагментами, що виявляються у крові усіх ссавців, які також беруть участь у згортанні крові Відомо, що взаємодія фібриногену з рецепторним сайтом 70 ЬлЛна є суттєвою для нормальної функції тромбоцитів.
Коли кровоносна судина пошкоджується при травмі чи в результаті іншої причини тромбоцити прилипають до зруйнованої субендотеліальної поверхні. Прилиплі тромбоцити потім вивільняють біологічно активні складові і з'єднуються Агрегація ініціюється зв'язуванням агоністів, таких як тромбін, епінефрин чи АДФ, зі специфічними мембранними рецепторами тромбоцитів. Стимуляція за допомогою агоністів призводить, в результаті, до 79 оголення латентних фібриногенових рецепторів на поверхні тромбоцитів і зв'язуванню фібриногену з комплексом глікопротеїну і рецептора Пра.
Відомо багато сполук чи пептидні аналоги, які, як вважають, інгібують агрегацію тромбоцитів за допомогою інгібування зв'язування тромбоцитів фібриногеном Юиддап еї а! патент США 5292756, описують сульфонамідні антагоністи фібриногенового рецептора, які корисні для попередження та лікування захворювань, спричинених тромбоутворенням. У лікарняних умовах, коли бажано введення таких сполук їх можна вводить внутрішньовенно (болюс чи інфузія), інтраперитонеально, підшкірне чи внутрішньом'язово причому використовують усі форми, добре відомі середнім фахівцям у галузі фармації. Сполуки можуть бути призначені пацієнтам, коли бажано попередження тромбозу за допомогою інгібування зв'язування фібриногену з комплексом мембранного глікопротеїну тромбоцитів і рецептора ІОЛІа. Вони корисні при операціях на периферичних артеріях с 29 (артеріальні трансплантати, каротидна ендартеректомія), і при серцево-судинних операціях, коли маніпуляція з Ге) артеріями та органами, та/або взаємодія тромбоцитів зі штучно створеними поверхнями, призводить до агрегації та витрачанню тромбоцитів.
Композиції за даним винаходом є безпечними, стійкими при зберіганні розчинами для внутрішньовенного введення які корисні, зокрема, для введення інгібіторів агрегації тромбоцитів пацієнтам, що потребують такого Шк 30 інгібування. сі
Стислий опис суті винаходу.
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить т а) фармацевтичне ефективну кількість сполуки (яка називається також "активний інгредієнт") формули юю 35 А, « їх 4 « (сну, ЗК 40. НМ (Сну о гр о с 2» во де В" позначає 45 арил, ї» Сі. 1о-алкіл, чи
Сі. 1о-арилалкіл; і-й В? позначає т» о ва 72 Ї сю» -6б-не ' де З позначає гідрокси чи С.4.40-алкілокси; р дорівнює нулю чи одиниці; і т є цілим числом від двох до шести; о та його фармацевтичне прийнятних солей; б) фармацевтичне прийнятну кількість цитратного буфера ефективну, наприклад для забезпечення рн ко приблизно від 5 до 7; і в) фармацевтичне прийнятну кількість агента для регулювання тонічності, ефективну для перетворення 60 суміші по суті на ізотонічний з осмотичним тиском біологічної системи пацієнта.
Композиція, по суті, вільна від фосфатного буфера. Термін "по суті, вільна" означає, що кількість фосфату така, що не дає фармацевтичне значимої буферизуючої дії на рН. Таку кількість можуть легко встановити фахівці у цій галузі техніки, які знають состав, до якого треба ввести буфер, та фармацевтичне прийнятний рН такого состава. 65 У одному із своїх класів композиції містять фармацевтичне ефективну кількість сполуки формули
Н
Н ем їз сно Зоне но (сн))ю-О Ї зр
Ко де В7 позначає арил,
Сі. 1о-алкіл, чи
Сі. 1о-арилалкіл;
Во дозначає - 6-4, де З позначає гідрокси чи С.4.40-алкілокси; р дорівнює нулю чи одиниці; і т є цілим числом від двох до шести; та його фармацевтично прийнятної солі; кількість цитратного буфера, ефективну для придания рН приблизно від 5,8 до 6,2 і приблизно 50 - 500 с мілюсмолів агента для регулювання тонічності. Ге)
У підкласі таких композицій кількість активного лікарського засобу становить 0,01 - 0,5мг/мл, кількість цитратного буфера становить від 2 до 100ММ, а кількість агента для регулювання тонічності становить приблизно 50 - 500 мілюсмолів У групі цього підкласу кількість цитратного буфера становить приблизно 2 - 20ММ, а кількість агента для регулювання тонічності - приблизно 290 мілюсмолів. Концентрація активного і) інгредієнта композиції становить еквівалентну кількість безводної вільної основи сполуки, яка присутня у розчині. с
У підгрупі цієї групи зазначена сполука є 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-(піперидин-4-іл)бутокси)феніл|пропіоновою кислотою. «
У сімействі цієї підгрупи кількість ю 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-(піперидин-4-іл)бутокси)феніл|Іпропіонової кислоти становить приблизно від
Зо 0,05 до 0,25мг/мл, кількість цитратного буфера становить приблизно 2 - 20ОММ, і кількість агента для - регулювання тонічності становить приблизно 290 мілюсмолів.
У конкретному прикладі цього сімейства кількість 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-(піперидин-4-іл)бутокси)феніл|Іпропіонової кислоти становить приблизно « 0,25мг/мл, кількість цитратного буфера становить приблизно 1ОмММ, і кількість агента для регулювання тонічності становить приблизно 290 мілюсмолів, а рН дорівнює приблизно 6. о) с Даний винахід також включає спосіб Інгібування агрегації тромбоцитів у ссавця, наприклад, людини, який "» включає внутрішньовенне введення ссавцю фармацевтичне ефективної кількості композиції за винаходом. " У конкретному варіанті здійснення цього способу ссавця лікують композицією, яка містить 2-3-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-(пІіперидин-4-Іл)бутокси)феніл|пропюнову кислоту у кількості приблизно 0,25 мг/мл, цитратний буфер у кількості приблизно 10 мМ, І агент для регулювання тонічності у кількості пи приблизно 290 мілюсмолів, з рН приблизно 6. с Детальний опис винаходу.
Суміші за винаходом забезпечують фармацевтичним композиціям підвищену фізичну та хімічну стійкість. пи Однією із переваг такої стійкості є тривалий строк зберігання готового фармацевтичного препарату. Цитратні г 20 композиції активного інгредієнта є стійкими протягом більш 18 місяців тоді як фосфатвмісні состави з тим же активним інгредієнтом є нестійкими. Відзначено, наприклад, що Через 24 місяці фосфатні композиції містять
Фе» видимі частинки, наприклад, частинки з розміром більше 5О0мкм. Тривалий строк зберігання фармацевтичного препарату дає значні економічні вигоди.
Іншою перевагою композицій за винаходом є більша безпека готового фармацевтичного препарату. 22 Нестійкість готового препарату внаслідок тривалого зберігання проявляється утворенням нерозчинних частинок,
Ге) які становлять потенційну небезпеку двох типів: небезпека влучення нерозчинних частинок до вени пацієнта і небезпека закупорювання прохідного фільтра нерозчинними частинками під час внутрішньовенного введення о фармацевтичного засобу. Прозорість рідин для внутрішньовенного введення при введенні у лікарні є важливою властивістю готового препарату. Відсутність частинок речовини набуває важливе значення з точки зору 60 можливої біологічної небезпеки, яка виходить від речовини у вигляді частинок.
Автори знайшли, що сполуки загальної формули б5 н
Н ке
ЗО
(сна
НМ (сна "Нр і !
Во де В" позначає арил,
Сі. 1о-алкіл, чи
Сі. 1о-арилалкіл; т5 В? позначає о - 6-х ' де ВЗ позначає гідрокси чи С.4.40-алкілокси; р дорівнює нулю чи одиниці; і т є цілим числом від двох до шести; та його фармацевтично прийнятні солі; с прикладами яких є 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-(піперидин-4іл)бутокси)феніл|-пропіонова кислота, Ге) 2-5-(бензилсульфоніламіно)-3-(4-(4-(пІперидин-4-іл)бутокси)феніл|-пропіонова кислота і 2-5-(фенетилсульфоніламіно)-3-(4-(4-(піперидин-4-іл)бутокси)феніл|-пропіонова кислота та їх фармацевтично прийнятні солі, є значно більш стійкими при зберіганні коли до їх складу для забуферення композиції вводять цитратний буфер замість фосфатного буфера. Це відкриття дивує, оскільки фахівці у галузі фармацевтичних і) композицій звичайно застосовують фосфатні буфери. сч
Забуферена цитратом композиція за даним винаходом містить кількість цитрату ефективну для забезпечення фармацевтично прийнятного рН, наприклад, для забезпечення рН навколишнього середовища в « інтервалі від 5 до 7, бажано в інтервалі від 5,8 до 6,2, наприклад, біля 6. Для забезпечення фармацевтично ю прийнятної кількості цитратного буфера, ефективного для досягнення потрібного рН, можна використовувати
Зо відповідну кількість цитрату натрію та лимонної кислоти. «
Агенти для регулювання тонічності, у тому числі хлорид натрію, застосовують для регулювання тонічності під осмотичний тиск і попередження лізингу клітин крові. Ці агенти зводять до мінімуму біль і тромбофлебіт, яких часто зазнають пацієнти при внутрішньовенному введенні фармацевтичних композицій. Кількість, що « використовується, така, щоб зробити композицію ізотонічною з осмотичним тиском біологічної системи пацієнта.
Виражена у осмолярних одиницях, бажана кількість агента для регулювання тонічності, придатна за даним в) с винаходом, наприклад, хлориду натрію становить приблизно 50 - 500 мілюсмолів, більш бажано - приблизно 290 "» мілюсмолів У композиціях за винаходом фармацевтично прийнятної осмолярності можна досягти шляхом " введення до композиції хлориду натрію у кількості приблизно від 1,5 до 15мг/мл бажано -приблизно Омг/мл.
Такої осмолярності можна також домогтись при використанні маніту у кількості приблизно від 7 до 75мг/мл, бажано - приблизно Б5Омг/мл. Іншими агентами для регулювання тонічності, які можна використовувати для ве регулювання тонічності є але не обмежено ними декстроза та інші цукри. с Однак, склад композицій не обмежується активним інгредієнтом, цитратним буфером і агентом для регулювання тонічності, Її може також включати інші фармацевтичне прийнятні розріджувачі, ексципієнти чи пи носії. Композиції придатні для тривалого зберігання у скляних ємностях, що звичайно використовуються у г 20 фармацевтичній промисловості, наприклад, у концентрованій формі у стандартних, згідно з рармакопеєю США, контейнерах із боросилікатного скла типу І.
Фе» Загалом, процедура одержання композицій за винаходом включає з'єднання різних інгредієнтів у посудині для змішування, наприклад, при кімнатній температурі. Активний інгредієнт (у формі солі чи у формі вільної основи), джерела цитратного буфера (наприклад, лимонна кислота і цитрат натрію) і агент для регулювання го тонічності з'єднують, щоб одержати концентрацію активного інгредієнта приблизно від О,01мг/мл до 0,5мг/мл.
ГФ! За одним із методів одержання композиції до посудини для змішування вводять значну частину кінцевого продукту - воду (наприклад, приблизно 60 - 100905). Активний інгредієнт у кількості, придатній для одержання о потрібної концентрації у готовому препараті, розчиняють у воді. Додають цитрат натрію і лимонну кислоту у кількостях, достатніх для одержання кінцевої концентрації цитрату приблизно від 2 до 20мММ. Додають 60 фармацевтичне прийнятну кількість агента для регулювання тонічності Потім додають частку води, що залишилась, для досягнення потрібної кінцевої концентрації інгредієнтів. Кількість води, яку спочатку використовують при одержанні композиції, і кількість води що залишилась, яку додають у кінці процедури, не впливає на властивості кінцевого продукту. Ці кількості є предметом вибору для фахівців, створюючи можливість регулювати рН під час приготування композиції. бо Композиції за винаходом зберігали при 5,30 та 40 "С. Через 18 місяців композиції не виявляють ознак утворення часток при вимірюванні з використанням аналізу методом непросвічувальної растрової електронної мікроскопи, описаним у Національному довіднику фармакопеї США, Те Опігед 5іаіез Рпаптасореїа! Сопмепійоп,
Іпс., (КоскміПе, МО) 1994, рр 1954-1957.
Концентровані состави композицій можна розвести під час введення придатним розріджувачем і одержати кінцеву концентрацію, наприклад, приблизно О,01мг/мл, яка підходить для перенесення до інфузійного мішка і використання пацієнтом, який потребує активного інгредієнта.
Термін "фармацевтичне прийнятні солі" стосується нетоксичних солей активного інгредієнта, які одержують, як правило, шляхом взаємодії вільної основи з придатною органічною чи неорганічною кислотою. Типовими солями є такі солі ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, /о Ккальційедетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, пдрабамін, пдробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, олеат, оксалат, памасат, пальмітат, пантотенат, фосфат дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, субацетат сукцинат, танат, тартрат, /5 теоклат, тозилат, триетйодид, валерат.
Активні інгредієнти, які включено до композицій за даним винаходом, є хіральними, до об'єму даного винаходу входять рацемічні суміші і окремі енантюмери загальної формули. Крім того, до об'єму даного винаходу включаються усі діастереомери сполук загальної формули, у тому числі, Е-, 2-ізомери. Крім того, даний винахід охоплює гідрати, а також безводні сполуки і поліморфи загальної формули.
Термін "фармацевтично ефективна кількість" буде означати ту кількість активного Інгредієнта, яка буде викликати біологічну чи медичну реакцію тканини, системи чи тварини, якої добивається дослідник чи лікар-практик
Термін "алкіл" позначає лінійний чи розгалужений алкановий радикал, що містить 1 - 10 атомів вуглецю наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, сч об Гексил, октил та подібні радикали, лінійний чи розгалужений алкеновий радикал, що містить 2 - 10 атомів вуглецю, наприклад, пропіленіл бутен-1-іл ізобутеніл, пентенілен-1-іл, 2,2-метилбутен-1-іл, (8)
З-метилбутен-1-іл, гексен-1-іл, гептен-1-іл, і октен-1-іл, і подібні радикали, або лінійний чи розгалужений алкіновий радикал, що містить 2 - 10 атомів вуглецю, наприклад, етиніл, пропініл, бутин-1-іл, бутин-2-іл, пентин-1-іл, пентин-2-іл, З-метилбутин-1-іл, гексин-1-іл, гексин-2-іл, гексин-3З-іл. 3,З-диметилбутин-1-іл, і с зо подібні радикали.
Термін "арил" позначає 5- чи б--ленне ароматичне кільце, яке містить 0,1 чи 2 гетероатоми, обрані із с атомів О, М чи 5, наприклад, феніл, піридин, піримідин, імідазол тюфен, оксазол, ізоксазол, тіазол, і їх «г зміно- чи галогензаміщені похідні.
Термін "алкілокси" включає будь-яку алкільну частину, де алкіл має наведене вище визначення, наприклад, Щео, з5 Метилокси, пропілокси і бутилокси. «г
Термін "аралкіл" включає фенілалкіл, піридилалюл, тієнілалкіл, тетразолалкіл чи оксазолалкіл. Позначення б-441о0 стосується алкільного компонента аралкільної ланки. Прикладами арилалюлу є бензил, фторбензил, хлорбензил, фенілетил, фенілпропіл, фторфенілетил, хлорфенілетил, тієнілметил, тієнілетил і тієнілпропіл.
Прикладами алкіларилу є толуол, етилбензол, пропілбензол, метилпіридин, етилпіридин, пропілпіридин, « бутилпіридин, бутенілпіридин і пентенілпіридин. з с Композиції за винаходом можна вводить пацієнтам, якщо бажано попередження тромбозу за рахунок інгібування зв'язування фібриногену з тромбоцитним мембранним комплексом глікопротеїну з рецептором ПЬ/ЛІПа. ;» Вони корисні при операціях на периферичних артеріях (артеріальні трансплантати, каротидна ендартеректомія) і при серцево-судинних операціях, коли маніпуляція з артеріями та органами, та/або взаємодія тромбоцитів зі штучно створеними поверхнями, призводить до агрегації та витрачання тромбоцитів. Агреговані тромбоцити їх можуть утворити тромби і тромбоемболію. Композиції за даним винаходом можна вводити хворим для попередження утворення тромбів та тромбоемболії. о Звичайно у серцево-судинній хірурги для оксигенування крові використовують штучний кровообіг. їх Тромбоцити прилипають до поверхонь обладнання для штучного кровообігу. Прилипання залежить від взаємодії 9р ПБЛПа на мембранах тромбоцита та фібриногену адсорбованого на поверхні апарату (С1Іи52КоО еї аї!., Атег У ю РПпузіо! 252(Н), 615 - 621 (1987)). Тромбоцити, що виділились зі штучних поверхонь, показують послаблену 4) гемостатичну функцію. Композиції за винаходом можна вводити для попередження присипання.
Інші застосування зазначених композицій включають попередження тромбоцитарного тромбозу, тромбоемболп і реоклюзи під час та після тромболітичної терапії та попередження тромбоцитарного тромбозу, тромбоемболп і реоклюзм після пластичної операції на судинах чи шунтування коронарної артерії їх можна також застосовувати для попередження інфаркту міокарда. (Ф, Схему приймання лікарських засобів з використанням композицій за даним винаходом обирають у ка відповідності до різних факторів, включаючи тип, вид, вік, вага, стать та стан здоров'я пацієнта, тяжкість стану, який лікують, спосіб введення, роботу нирок та печінки пацієнта, і конкретний активний Інгредієнт, що бор Використовується або його сіль. Лікар-куратор чи ветеринар можуть легко визначити та прописати ефективну кількість лікарського засобу, потрібну для попередження, протидії чи припинення розвитку зазначеного стану.
При внутрішньовенному введенні дози активного інгредієнта, яким надається найбільша перевага, будуть находитись у інтервалі приблизно від 0,01 до приблизно 0,25мкг/кг/хв при постійній швидкості інфузи, наприклад, 0,15мкг/кг/хв. Щоб ввести таку кількість активного Інгредієнта, композицію за даним винаходом, що 65 містить 0,О05мг/мл активного інгредієнта, слід вводити зі швидкістю приблизно від 0,001 до 0,005мл/кг/хв, наприклад, 0,00Змл/кг/хв.. Композиції за винаходом, що містять більш високі концентрації активних інгредієнтів, слід вводити з відповідно меншими швидкостями.
Приклад 1
Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-пропюнової кислоти з цитратним буфером.
Фармацевтичну композицію, що містить 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-пІперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіонову кислоту, цитратний буфер і хлорид натрію готують при кімнатній температурі з використанням гідрохлориду 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-пІіперидин-4-іл)бутилокси)феніл|пропіонової кислоти, з таким розрахунком, 70 щоб одержати еквівалентну концентрацію вільної основи 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|пропіонової кислоти 0,25мг/мл.
До стандартного фармацевтичного змішувача завантажують 800г води. Розчиняють у воді 0,28г пдрохлориду 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)-феніл|Іпропіонової кислоти. Додають 2,7г цитрату натрію і 0,16г лимонної кислоти, щоб одержати концентрацію цитрату 10мММ Додають 9 г хлориду натрію. Потім 7/5 додають 200г води, щоб одержати потрібну кінцеву концентрацію інгредієнтів. Водна композиція яку одержують в результаті, має такий склад.
Інгредієнт Кількість 2-5-(н-Бутилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)- бутилокси)феніл|пропіонова кислота, мг/мл 0,25
Цитратний буфер 10мМ
Хлорид натрію Змг/мл
Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США контейнері типу і із боросилікатного скла при температурі 5,30 і 40"С. Через 18 місяців композиція не виявляє видимих сч часток при вимірюванні з використанням аналізу методом непросвічувальної растрової електронної мікроскопи. Го)
Концентровану композицію перед введенням пацієнту розводять у співвідношенні 4,1 одержуючи в результаті кінцеву концентрацію 0,О5мг/мл.
Приклад 2 с зо Композиція /2-5-(бензилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-пропюнової кислоти /з цитратним.буфером. с
Фармацевтичну композицію, що містить « 2-3-(бензилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)фешл|пропіонову кислоту, цитратний буфер і хлорид натрію, готують при кімнатній температурі З використанням пдрохлориду ІФ) 2-5-(бензилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіонової кислоти, з таким розрахунком, « щоб одержати еквівалентну концентрацію вільної основи 2-5-(бензилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіонової кислоти 0,25 мг/мл.
До стандартного фармацевтичного змішувача завантажують 800г води Розчиняють у воді О0,28г пдрохлориду 2-3-(бензилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)-феніл|пропіонової кислоти. Додають 2,7г цитрату « дю натрію і 0,16г лимонної кислоти, щоб одержати концентрацію цитрату 10ММ. Додають 9г хлориду натрію Потім - додають 200г води, щоб одержати потрібну кінцеву концентрацію. Інгредієнтів Водна композиція, яку одержують с в результаті, має такий склад. ;»
Інгредієнт Кількість 2-5-(Бутилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)- бутилокси)феніл|пропіонова кислота, мг/мл 0,25 е Цитратний буфер 10мМ 1 Хлорид натрію Змг/мл т- Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному згідно з фармакопеєю США, контейнері ко 20 типу і із боросилікатного скла при температурі 5 30 і 40"С. Через 18 місяців композиція не виявляє видимих часток при вимірюванні з використанням аналізу методом непросвічувальної растрової електронної мікроскопії. с» Концентровану композицію перед введенням пацієнту розводять у співвідношенні 4:11 одержуючи в результаті кінцеву концентрацію 0,О5мг/мл.
Приклад З 52 Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-нНропюнової кислоти з
Ф! цитратним буфером.
Додержуються процедури прикладу 1, за винятком того що замість 0,28г розчиняють у воді 0,05г о гідрохлориду 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|пропюнової кислоти.
Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США контейнері 60 типу і із боросилікатного скла при температурі 5, 30 і 40"С. Через 18 місяців композиція не виявляє видимих часток при вимірюванні з використанням аналізу методом непросвічувальної растрової електронної мікроскопії.
Перед введенням пацієнту розведення не потрібне.
Приклад 4
Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-нНропюнової кислоти з бо цитратним буфером.
Додержуються процедури прикладу 1, за винятком того що замість 0,28г розчиняють у воді О5г пдрохлориду 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-птеридин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропюнової кислоти. Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США, контейнері типу і із боросилікатного скла при температурі 5, ЗО і 40"С. Видимих часток не виявляють. Перед введенням пацієнту потрібне розведення.
Приклад 5
Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-нНропюнової кислоти з цитратним буфером. 70 Додержуються процедури прикладу 1, за винятком того, що як речовину для регулювання тонічності використовують 8г декстрози, а не хлорид натрію. Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США, контейнері типу і із боросилікатного скла при температурі 5, ЗО і 40"С. Видимих часток не виявляють. Перед введенням пацієнту розведення не потрібне.
Приклад 6
Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-нНропюнової кислоти з цитратним буфером.
Додержуються процедури прикладу 1, за винятком того, що як речовину для регулювання тонічності використовують 15г хлориду натрію. Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США, контейнері типу і із боросилікатного скла при температурі 5, 30 і 407"С. Видимих 2о часток не виявляють. Перед введенням пацієнту розведення не потрібне.
Приклад 7
Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-пропіонової кислоти з фосфатним буфером.
Для порівняння стійкості цитратвмісних композицій та фосфатвмісних композицій готують забуферену сч ов фосфатом композицію, що містить О,5мг/мл 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропанової кислоти фосфатний буфер і і) хлорид натрію, зберігають і аналізують на видимі частинки з використанням аналізу методом непросвітлювальної растрової електронної мікроскопії.
До стандартного фармацевтичного змішувача завантажують 800г води. Розчиняють у воді 0,5бгпдрохлориду (се зо 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)-феніл|пропіонової кислоти. Додають о, 4г первинного кислого фосфату натрію, щоб одержати концентрацію фосфату 10мММ. Додають 9г хлориду натрію. с
Потім додають 200г води, щоб одержати потрібну кінцеву концентрацію інгредієнтів. «г
Водна композиція, яку одержують в результаті, має такий склад.
Іо) | | | інгредієнт Кількість « 2-5-(н-Бутилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)- бутилокси)феніл|пропіонова кислота, мг/мл 0,5
Фосфатний буфер 10мМ
Хлорид натрію Змг/мл « ! но - - ! ! ші
Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США, с контейнері типу і із боросилікатного скла при температурі 5, ЗО і 40"С. :з» Через 24 місяці в ампулах, які зберігаються при З0"С та 40"С, спостерігають частинки розміром більше ніж
Б5Омкм, видимі без допомоги електронної мікроскопії.
Частинки розміром більше ніж 5Омкм, видимі без допомоги електронної мікроскопи також спостерігають в усіх ї» 15 флаконах, що зберігаються протягом 36 місяців при З0"С та 4070.
Утворення часток розміром більше ніж 1Омкм вимірюють з використанням аналізу методом 1 непросвітлювальної растрової електронної мікроскопії виконуючи "підрахунки" на 125 мл-овий флакон, що ї» відповідають композиціям які зберігаються у флаконах протягом 36 місяців при 5"С, 30"С та 40"С. Також визначають підгрупу частинок з розміром більше ніж 25мМкм. з 50
Темп. (С) більше ніж 1Омкм більше ніж 25мкм с» (відліків/флакон) (відліківрлакон) 5 417 БО зо 283 БО 59 40 323083 42
Ф) іме)
Claims (11)
1. Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення пацієнту, що містить а) фармацевтичне ефективну кількість сполуки формули б5
Ід! Н НМ Ж (сну) 50, и ч НМ с (Сн)ттТО | гр ; Ге 70 де ВК" означає арил,
Сі. 1о-алкіл чи
Сі. 1о-арилалкіл, Во означає Ї -20п--ют5 1 в . : де К" означає гідрокси чи Су.40-алкілокси, р дорівнює нулю чи одиниці, і т дорівнює цілому числу від двох до шести, та його фармацевтично прийнятних солей, б) фармацевтично прийнятну кількість цитратного буфера, ефективну для забезпечення фармацевтично сч прийнятного рН, і в) фармацевтично прийнятну кількість агента для регулювання тонічності, ефективну для перетворення (о) композиції на, по суті, ізотонічну з осмотичним тиском біологічної системи пацієнта.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить а) фармацевтично ефективну кількість сполуки формули со | І й Н н с М , Ж чІ (сну, ЗОзА», ю нм (сно)ютО зе | « ес де В" означає арил.
Сі. 1о-алкіл чи «
Сі. 1о-арилалкіл, з с В? означає . ї» Ї то 0-К , 1 де 28 означає гідрокси чи С4.40-алкілокси, 1» р дорівнює нулю чи одиниці і т дорівнює цілому числу від двох до шести, та його фармацевтично прийнятних солей, ко б) фармацевтично прийнятну кількість нитратного буфера, ефективну для забезпечення фармацевтично с» прийнятного рН приблизно від 5 до 7, і в) приблизно 50-500 міліосмолів агента для регулювання тонічності.
3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що містить приблизно 0,01-0,5 мг/мл сполуки формули нн ГФ) що о (сн 50, НМ (сн.ю-О гр 60 ро , де В" означає арил, 65 Сі. 1о-алкіл чи Су 10 арилалкіл,
В? означає 9 Ї «порі «ийшцишиннь 8 де ВЗ означає гідрокси чи С4.40-алкілокси, 70 р дорівнює нулю чи одиниці і т дорівнює цілому числу від двох до шести. та його фармацевтичне прийнятних солей. приблизно 2-100 мм нитратного буфера, приблизно 50-500 міліосмолів агента для регулювання тонічності та воду.
4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що містить приблизно 0,01-0,5 мг/мл сполуки формули Нн Н що (сну зо, НМ (сні О 2 ; ро с де В" означає арил, о
Сі. 1о-алкіл чи
Сі. 1о-арилалкіл, Во означає с с ч С Кк, « де ВЗ означає гідрокси чи С. .10-алкілокси, р дорівнює нулю чи одиниці і т дорівнює цілому числу від двох до шести, та його фармацевтичне прийнятних солей. « приблизно 2-20 мМ цитратного буфера, приблизно 290 міліосмолів агента для регулювання тонічності та ВОДУ. -
с 5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена сполука є ц 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіоновою кислотою, "» б. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що кількість 2-8-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіонової кислоти становить приблизно Від 0,05 до, приблизно, 0,25 мг/мл, а кількість нітратного буфера становить приблизно 2-20 мМ. «г» 7. Фармацевтична композиція за п. б, яка відрізняється тим, що кількість 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіонової кислоти становить приблизно і-й 0,25 мг/мл, кількість цитратного буфера становить приблизно 10 мМ, кількість агента для регулювання «г» тонічності становить приблизно 290 міліосмолів і рН дорівнює приблизно 6.
8. Спосіб інгібування агрегації тромбоцитів у ссавця, який включає внутрішньовенне введення ссавцю ді фармацевтично ефективної кількості композиції за п.1. с»
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що ссавцем є людина.
10. Спосіб інгібування агрегації тромбоцитів у ссавця, який включає внутрішньовенне введення ссавцю фармацевтичне ефективної кількості композиції за п. 7.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що ссавцем є людина. Ф, Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ко мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US590795P | 1995-10-27 | 1995-10-27 | |
GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) | 1996-02-22 | 1996-02-22 | Composition for inhibiting platelet aggregation |
PCT/US1996/017193 WO1997015328A1 (en) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA45423C2 true UA45423C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=26308777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA98042034A UA45423C2 (uk) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення та способи інгібування агрегації тромбоцитів з використанням такої композиції |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0859634B1 (uk) |
JP (1) | JP3452367B2 (uk) |
KR (1) | KR100362799B1 (uk) |
CN (1) | CN1158107C (uk) |
AT (1) | ATE213648T1 (uk) |
AU (1) | AU712755B2 (uk) |
BG (1) | BG63623B1 (uk) |
BR (1) | BR9610878A (uk) |
CA (1) | CA2234364C (uk) |
CO (1) | CO4770960A1 (uk) |
CY (1) | CY2292B1 (uk) |
CZ (1) | CZ290381B6 (uk) |
DE (1) | DE69619540T2 (uk) |
DK (1) | DK0859634T3 (uk) |
DZ (1) | DZ2110A1 (uk) |
EA (1) | EA000628B1 (uk) |
EE (1) | EE03518B1 (uk) |
ES (1) | ES2171749T3 (uk) |
HK (1) | HK1017846A1 (uk) |
HU (1) | HU228757B1 (uk) |
IL (1) | IL123790A (uk) |
IS (1) | IS1948B (uk) |
MX (1) | MX9803275A (uk) |
MY (1) | MY116837A (uk) |
NO (1) | NO324415B1 (uk) |
NZ (1) | NZ323134A (uk) |
PL (1) | PL185744B1 (uk) |
PT (1) | PT859634E (uk) |
SA (1) | SA96170527B1 (uk) |
SI (1) | SI0859634T1 (uk) |
SK (1) | SK282353B6 (uk) |
TR (1) | TR199800716T2 (uk) |
TW (1) | TW385248B (uk) |
UA (1) | UA45423C2 (uk) |
WO (1) | WO1997015328A1 (uk) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AUPQ633900A0 (en) | 2000-03-20 | 2000-04-15 | Jurox Pty Ltd | Anaesthetic composition |
CN1322863C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-06-27 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法 |
CN100386079C (zh) * | 2005-03-24 | 2008-05-07 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法 |
CN100367961C (zh) * | 2005-09-30 | 2008-02-13 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法 |
CN102125519B (zh) * | 2011-02-28 | 2012-07-11 | 正大青春宝药业有限公司 | 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4931441A (en) * | 1988-11-09 | 1990-06-05 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions |
NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1996
- 1996-10-17 TW TW085112709A patent/TW385248B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 MY MYPI96004366A patent/MY116837A/en unknown
- 1996-10-23 JP JP51683897A patent/JP3452367B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 PL PL96326419A patent/PL185744B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 DE DE69619540T patent/DE69619540T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 CZ CZ19981278A patent/CZ290381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 AT AT96940256T patent/ATE213648T1/de active
- 1996-10-23 PT PT96940256T patent/PT859634E/pt unknown
- 1996-10-23 CN CNB961978775A patent/CN1158107C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 SK SK512-98A patent/SK282353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 KR KR10-1998-0702957A patent/KR100362799B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 EP EP96940256A patent/EP0859634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 EE EE9800134A patent/EE03518B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 NZ NZ323134A patent/NZ323134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 WO PCT/US1996/017193 patent/WO1997015328A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-23 DK DK96940256T patent/DK0859634T3/da active
- 1996-10-23 TR TR1998/00716T patent/TR199800716T2/xx unknown
- 1996-10-23 IL IL12379096A patent/IL123790A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 EA EA199800336A patent/EA000628B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 UA UA98042034A patent/UA45423C2/uk unknown
- 1996-10-23 ES ES96940256T patent/ES2171749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 SI SI9630443T patent/SI0859634T1/xx unknown
- 1996-10-23 AU AU77189/96A patent/AU712755B2/en not_active Ceased
- 1996-10-23 CA CA002234364A patent/CA2234364C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 BR BR9610878A patent/BR9610878A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 HU HU9902521A patent/HU228757B1/hu unknown
- 1996-10-24 CO CO96056416A patent/CO4770960A1/es unknown
- 1996-10-26 DZ DZ960154A patent/DZ2110A1/fr active
- 1996-12-25 SA SA96170527A patent/SA96170527B1/ar unknown
-
1998
- 1998-03-24 IS IS4699A patent/IS1948B/is unknown
- 1998-04-24 NO NO19981869A patent/NO324415B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 MX MX9803275A patent/MX9803275A/es unknown
- 1998-04-24 BG BG102405A patent/BG63623B1/bg unknown
-
1999
- 1999-05-17 HK HK99102186A patent/HK1017846A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-23 CY CY0200051A patent/CY2292B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS62106028A (ja) | トロンビン製剤 | |
MX2007004490A (es) | Composiciones que contienen piperacilina, tazobactam y un acido aminocarboxilico en un diluyente de lactato de sodio. | |
RU2242232C2 (ru) | Фармацевтические комбинации | |
EP0957906B1 (en) | Local anesthetic for external use | |
JPH0543711B2 (uk) | ||
UA45423C2 (uk) | Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення та способи інгібування агрегації тромбоцитів з використанням такої композиції | |
Dekel et al. | The effect of anti-inflammatory drugs on glycosaminoglycan sulphation in pig cartilage | |
EP1465663A1 (en) | Ready-to-use paracetamol injection solutions containing propylene glycol as the only cosolvent | |
AU2002342826A1 (en) | Ready-to-use paracetamol injection solutions containing propylene glycol as the only cosolvent | |
JPS638339A (ja) | 非経口投与用医薬組成物 | |
US5972967A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
AU2350699A (en) | Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a gp iib/iiia antagonist | |
US5733919A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
US5965581A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
JPS62234030A (ja) | tPA医薬組成物 | |
EP0001503B1 (en) | Antithrombotic compositions containing benzisothiazolones | |
JP2005532306A (ja) | 血小板凝集を阻害する方法 | |
Klamerus et al. | Composition of cardioplegic solutions used in nine medical centers | |
GB2207049A (en) | Heparin formulation for use in eye surgery | |
JPS635091A (ja) | 着色防止方法 | |
JP2004339172A (ja) | 注射用液状医薬製剤 | |
CN107635556A (zh) | TAFIa抑制剂与纤溶酶原激活剂的联合 | |
JPS5859911A (ja) | 直腸内投与用アザホスフオリン類組成物 | |
JPH0256427A (ja) | 動脈外科を補完するためのトロンボキサン受容体拮抗剤の使用 |