UA45423C2 - Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення та способи інгібування агрегації тромбоцитів з використанням такої композиції - Google Patents

Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення та способи інгібування агрегації тромбоцитів з використанням такої композиції Download PDF

Info

Publication number
UA45423C2
UA45423C2 UA98042034A UA98042034A UA45423C2 UA 45423 C2 UA45423 C2 UA 45423C2 UA 98042034 A UA98042034 A UA 98042034A UA 98042034 A UA98042034 A UA 98042034A UA 45423 C2 UA45423 C2 UA 45423C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amount
approximately
pharmaceutically acceptable
composition according
piperidin
Prior art date
Application number
UA98042034A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Карл М. Джелотт
Original Assignee
Мерк Енд Ко., Інк.
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603721.3A external-priority patent/GB9603721D0/en
Application filed by Мерк Енд Ко., Інк., Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Енд Ко., Інк.
Publication of UA45423C2 publication Critical patent/UA45423C2/uk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для внутрішньовенного введення пацієнту, яка містить а) фармацевтично ефективну кількість сполуки формули (1) наприклад, 2-S-(н-бутилсульфоніламіно)-3-[4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]-пропіонової кислоти; б) фармацевтично прийнятну кількість цитратного буфера, ефективну для забезпечення рН приблизно від 5 до 7; і в) фармацевтично прийнятну кількість агента для регулювання тонічності, ефективну для перетворення композиції, по суті, на ізотонічну з осмотичним тиском біологічної системи пацієнта.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується композицій для інгібування зв'язування фібриногену з тромбоцитами і інгібування 2 агрегації тромбоцитів за допомогою зв'язування антагоністів фібриногенового рецептора з фібриногеновим рецепторним сайтом ар ІІБлЛІа.
Фібриноген є глікопротеїном, що присутній у плазмі крові, який бере участь у агрегації тромбоцитів та утворенні фібрину. Тромбоцити є подібними до клітин без'ядерними фрагментами, що виявляються у крові усіх ссавців, які також беруть участь у згортанні крові Відомо, що взаємодія фібриногену з рецепторним сайтом 70 ЬлЛна є суттєвою для нормальної функції тромбоцитів.
Коли кровоносна судина пошкоджується при травмі чи в результаті іншої причини тромбоцити прилипають до зруйнованої субендотеліальної поверхні. Прилиплі тромбоцити потім вивільняють біологічно активні складові і з'єднуються Агрегація ініціюється зв'язуванням агоністів, таких як тромбін, епінефрин чи АДФ, зі специфічними мембранними рецепторами тромбоцитів. Стимуляція за допомогою агоністів призводить, в результаті, до 79 оголення латентних фібриногенових рецепторів на поверхні тромбоцитів і зв'язуванню фібриногену з комплексом глікопротеїну і рецептора Пра.
Відомо багато сполук чи пептидні аналоги, які, як вважають, інгібують агрегацію тромбоцитів за допомогою інгібування зв'язування тромбоцитів фібриногеном Юиддап еї а! патент США 5292756, описують сульфонамідні антагоністи фібриногенового рецептора, які корисні для попередження та лікування захворювань, спричинених тромбоутворенням. У лікарняних умовах, коли бажано введення таких сполук їх можна вводить внутрішньовенно (болюс чи інфузія), інтраперитонеально, підшкірне чи внутрішньом'язово причому використовують усі форми, добре відомі середнім фахівцям у галузі фармації. Сполуки можуть бути призначені пацієнтам, коли бажано попередження тромбозу за допомогою інгібування зв'язування фібриногену з комплексом мембранного глікопротеїну тромбоцитів і рецептора ІОЛІа. Вони корисні при операціях на периферичних артеріях с 29 (артеріальні трансплантати, каротидна ендартеректомія), і при серцево-судинних операціях, коли маніпуляція з Ге) артеріями та органами, та/або взаємодія тромбоцитів зі штучно створеними поверхнями, призводить до агрегації та витрачанню тромбоцитів.
Композиції за даним винаходом є безпечними, стійкими при зберіганні розчинами для внутрішньовенного введення які корисні, зокрема, для введення інгібіторів агрегації тромбоцитів пацієнтам, що потребують такого Шк 30 інгібування. сі
Стислий опис суті винаходу.
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить т а) фармацевтичне ефективну кількість сполуки (яка називається також "активний інгредієнт") формули юю 35 А, « їх 4 « (сну, ЗК 40. НМ (Сну о гр о с 2» во де В" позначає 45 арил, ї» Сі. 1о-алкіл, чи
Сі. 1о-арилалкіл; і-й В? позначає т» о ва 72 Ї сю» -6б-не ' де З позначає гідрокси чи С.4.40-алкілокси; р дорівнює нулю чи одиниці; і т є цілим числом від двох до шести; о та його фармацевтичне прийнятних солей; б) фармацевтичне прийнятну кількість цитратного буфера ефективну, наприклад для забезпечення рн ко приблизно від 5 до 7; і в) фармацевтичне прийнятну кількість агента для регулювання тонічності, ефективну для перетворення 60 суміші по суті на ізотонічний з осмотичним тиском біологічної системи пацієнта.
Композиція, по суті, вільна від фосфатного буфера. Термін "по суті, вільна" означає, що кількість фосфату така, що не дає фармацевтичне значимої буферизуючої дії на рН. Таку кількість можуть легко встановити фахівці у цій галузі техніки, які знають состав, до якого треба ввести буфер, та фармацевтичне прийнятний рН такого состава. 65 У одному із своїх класів композиції містять фармацевтичне ефективну кількість сполуки формули
Н
Н ем їз сно Зоне но (сн))ю-О Ї зр
Ко де В7 позначає арил,
Сі. 1о-алкіл, чи
Сі. 1о-арилалкіл;
Во дозначає - 6-4, де З позначає гідрокси чи С.4.40-алкілокси; р дорівнює нулю чи одиниці; і т є цілим числом від двох до шести; та його фармацевтично прийнятної солі; кількість цитратного буфера, ефективну для придания рН приблизно від 5,8 до 6,2 і приблизно 50 - 500 с мілюсмолів агента для регулювання тонічності. Ге)
У підкласі таких композицій кількість активного лікарського засобу становить 0,01 - 0,5мг/мл, кількість цитратного буфера становить від 2 до 100ММ, а кількість агента для регулювання тонічності становить приблизно 50 - 500 мілюсмолів У групі цього підкласу кількість цитратного буфера становить приблизно 2 - 20ММ, а кількість агента для регулювання тонічності - приблизно 290 мілюсмолів. Концентрація активного і) інгредієнта композиції становить еквівалентну кількість безводної вільної основи сполуки, яка присутня у розчині. с
У підгрупі цієї групи зазначена сполука є 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-(піперидин-4-іл)бутокси)феніл|пропіоновою кислотою. «
У сімействі цієї підгрупи кількість ю 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-(піперидин-4-іл)бутокси)феніл|Іпропіонової кислоти становить приблизно від
Зо 0,05 до 0,25мг/мл, кількість цитратного буфера становить приблизно 2 - 20ОММ, і кількість агента для - регулювання тонічності становить приблизно 290 мілюсмолів.
У конкретному прикладі цього сімейства кількість 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-(піперидин-4-іл)бутокси)феніл|Іпропіонової кислоти становить приблизно « 0,25мг/мл, кількість цитратного буфера становить приблизно 1ОмММ, і кількість агента для регулювання тонічності становить приблизно 290 мілюсмолів, а рН дорівнює приблизно 6. о) с Даний винахід також включає спосіб Інгібування агрегації тромбоцитів у ссавця, наприклад, людини, який "» включає внутрішньовенне введення ссавцю фармацевтичне ефективної кількості композиції за винаходом. " У конкретному варіанті здійснення цього способу ссавця лікують композицією, яка містить 2-3-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-(пІіперидин-4-Іл)бутокси)феніл|пропюнову кислоту у кількості приблизно 0,25 мг/мл, цитратний буфер у кількості приблизно 10 мМ, І агент для регулювання тонічності у кількості пи приблизно 290 мілюсмолів, з рН приблизно 6. с Детальний опис винаходу.
Суміші за винаходом забезпечують фармацевтичним композиціям підвищену фізичну та хімічну стійкість. пи Однією із переваг такої стійкості є тривалий строк зберігання готового фармацевтичного препарату. Цитратні г 20 композиції активного інгредієнта є стійкими протягом більш 18 місяців тоді як фосфатвмісні состави з тим же активним інгредієнтом є нестійкими. Відзначено, наприклад, що Через 24 місяці фосфатні композиції містять
Фе» видимі частинки, наприклад, частинки з розміром більше 5О0мкм. Тривалий строк зберігання фармацевтичного препарату дає значні економічні вигоди.
Іншою перевагою композицій за винаходом є більша безпека готового фармацевтичного препарату. 22 Нестійкість готового препарату внаслідок тривалого зберігання проявляється утворенням нерозчинних частинок,
Ге) які становлять потенційну небезпеку двох типів: небезпека влучення нерозчинних частинок до вени пацієнта і небезпека закупорювання прохідного фільтра нерозчинними частинками під час внутрішньовенного введення о фармацевтичного засобу. Прозорість рідин для внутрішньовенного введення при введенні у лікарні є важливою властивістю готового препарату. Відсутність частинок речовини набуває важливе значення з точки зору 60 можливої біологічної небезпеки, яка виходить від речовини у вигляді частинок.
Автори знайшли, що сполуки загальної формули б5 н
Н ке
ЗО
(сна
НМ (сна "Нр і !
Во де В" позначає арил,
Сі. 1о-алкіл, чи
Сі. 1о-арилалкіл; т5 В? позначає о - 6-х ' де ВЗ позначає гідрокси чи С.4.40-алкілокси; р дорівнює нулю чи одиниці; і т є цілим числом від двох до шести; та його фармацевтично прийнятні солі; с прикладами яких є 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-(піперидин-4іл)бутокси)феніл|-пропіонова кислота, Ге) 2-5-(бензилсульфоніламіно)-3-(4-(4-(пІперидин-4-іл)бутокси)феніл|-пропіонова кислота і 2-5-(фенетилсульфоніламіно)-3-(4-(4-(піперидин-4-іл)бутокси)феніл|-пропіонова кислота та їх фармацевтично прийнятні солі, є значно більш стійкими при зберіганні коли до їх складу для забуферення композиції вводять цитратний буфер замість фосфатного буфера. Це відкриття дивує, оскільки фахівці у галузі фармацевтичних і) композицій звичайно застосовують фосфатні буфери. сч
Забуферена цитратом композиція за даним винаходом містить кількість цитрату ефективну для забезпечення фармацевтично прийнятного рН, наприклад, для забезпечення рН навколишнього середовища в « інтервалі від 5 до 7, бажано в інтервалі від 5,8 до 6,2, наприклад, біля 6. Для забезпечення фармацевтично ю прийнятної кількості цитратного буфера, ефективного для досягнення потрібного рН, можна використовувати
Зо відповідну кількість цитрату натрію та лимонної кислоти. «
Агенти для регулювання тонічності, у тому числі хлорид натрію, застосовують для регулювання тонічності під осмотичний тиск і попередження лізингу клітин крові. Ці агенти зводять до мінімуму біль і тромбофлебіт, яких часто зазнають пацієнти при внутрішньовенному введенні фармацевтичних композицій. Кількість, що « використовується, така, щоб зробити композицію ізотонічною з осмотичним тиском біологічної системи пацієнта.
Виражена у осмолярних одиницях, бажана кількість агента для регулювання тонічності, придатна за даним в) с винаходом, наприклад, хлориду натрію становить приблизно 50 - 500 мілюсмолів, більш бажано - приблизно 290 "» мілюсмолів У композиціях за винаходом фармацевтично прийнятної осмолярності можна досягти шляхом " введення до композиції хлориду натрію у кількості приблизно від 1,5 до 15мг/мл бажано -приблизно Омг/мл.
Такої осмолярності можна також домогтись при використанні маніту у кількості приблизно від 7 до 75мг/мл, бажано - приблизно Б5Омг/мл. Іншими агентами для регулювання тонічності, які можна використовувати для ве регулювання тонічності є але не обмежено ними декстроза та інші цукри. с Однак, склад композицій не обмежується активним інгредієнтом, цитратним буфером і агентом для регулювання тонічності, Її може також включати інші фармацевтичне прийнятні розріджувачі, ексципієнти чи пи носії. Композиції придатні для тривалого зберігання у скляних ємностях, що звичайно використовуються у г 20 фармацевтичній промисловості, наприклад, у концентрованій формі у стандартних, згідно з рармакопеєю США, контейнерах із боросилікатного скла типу І.
Фе» Загалом, процедура одержання композицій за винаходом включає з'єднання різних інгредієнтів у посудині для змішування, наприклад, при кімнатній температурі. Активний інгредієнт (у формі солі чи у формі вільної основи), джерела цитратного буфера (наприклад, лимонна кислота і цитрат натрію) і агент для регулювання го тонічності з'єднують, щоб одержати концентрацію активного інгредієнта приблизно від О,01мг/мл до 0,5мг/мл.
ГФ! За одним із методів одержання композиції до посудини для змішування вводять значну частину кінцевого продукту - воду (наприклад, приблизно 60 - 100905). Активний інгредієнт у кількості, придатній для одержання о потрібної концентрації у готовому препараті, розчиняють у воді. Додають цитрат натрію і лимонну кислоту у кількостях, достатніх для одержання кінцевої концентрації цитрату приблизно від 2 до 20мММ. Додають 60 фармацевтичне прийнятну кількість агента для регулювання тонічності Потім додають частку води, що залишилась, для досягнення потрібної кінцевої концентрації інгредієнтів. Кількість води, яку спочатку використовують при одержанні композиції, і кількість води що залишилась, яку додають у кінці процедури, не впливає на властивості кінцевого продукту. Ці кількості є предметом вибору для фахівців, створюючи можливість регулювати рН під час приготування композиції. бо Композиції за винаходом зберігали при 5,30 та 40 "С. Через 18 місяців композиції не виявляють ознак утворення часток при вимірюванні з використанням аналізу методом непросвічувальної растрової електронної мікроскопи, описаним у Національному довіднику фармакопеї США, Те Опігед 5іаіез Рпаптасореїа! Сопмепійоп,
Іпс., (КоскміПе, МО) 1994, рр 1954-1957.
Концентровані состави композицій можна розвести під час введення придатним розріджувачем і одержати кінцеву концентрацію, наприклад, приблизно О,01мг/мл, яка підходить для перенесення до інфузійного мішка і використання пацієнтом, який потребує активного інгредієнта.
Термін "фармацевтичне прийнятні солі" стосується нетоксичних солей активного інгредієнта, які одержують, як правило, шляхом взаємодії вільної основи з придатною органічною чи неорганічною кислотою. Типовими солями є такі солі ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, /о Ккальційедетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, пдрабамін, пдробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, олеат, оксалат, памасат, пальмітат, пантотенат, фосфат дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, субацетат сукцинат, танат, тартрат, /5 теоклат, тозилат, триетйодид, валерат.
Активні інгредієнти, які включено до композицій за даним винаходом, є хіральними, до об'єму даного винаходу входять рацемічні суміші і окремі енантюмери загальної формули. Крім того, до об'єму даного винаходу включаються усі діастереомери сполук загальної формули, у тому числі, Е-, 2-ізомери. Крім того, даний винахід охоплює гідрати, а також безводні сполуки і поліморфи загальної формули.
Термін "фармацевтично ефективна кількість" буде означати ту кількість активного Інгредієнта, яка буде викликати біологічну чи медичну реакцію тканини, системи чи тварини, якої добивається дослідник чи лікар-практик
Термін "алкіл" позначає лінійний чи розгалужений алкановий радикал, що містить 1 - 10 атомів вуглецю наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, сч об Гексил, октил та подібні радикали, лінійний чи розгалужений алкеновий радикал, що містить 2 - 10 атомів вуглецю, наприклад, пропіленіл бутен-1-іл ізобутеніл, пентенілен-1-іл, 2,2-метилбутен-1-іл, (8)
З-метилбутен-1-іл, гексен-1-іл, гептен-1-іл, і октен-1-іл, і подібні радикали, або лінійний чи розгалужений алкіновий радикал, що містить 2 - 10 атомів вуглецю, наприклад, етиніл, пропініл, бутин-1-іл, бутин-2-іл, пентин-1-іл, пентин-2-іл, З-метилбутин-1-іл, гексин-1-іл, гексин-2-іл, гексин-3З-іл. 3,З-диметилбутин-1-іл, і с зо подібні радикали.
Термін "арил" позначає 5- чи б--ленне ароматичне кільце, яке містить 0,1 чи 2 гетероатоми, обрані із с атомів О, М чи 5, наприклад, феніл, піридин, піримідин, імідазол тюфен, оксазол, ізоксазол, тіазол, і їх «г зміно- чи галогензаміщені похідні.
Термін "алкілокси" включає будь-яку алкільну частину, де алкіл має наведене вище визначення, наприклад, Щео, з5 Метилокси, пропілокси і бутилокси. «г
Термін "аралкіл" включає фенілалкіл, піридилалюл, тієнілалкіл, тетразолалкіл чи оксазолалкіл. Позначення б-441о0 стосується алкільного компонента аралкільної ланки. Прикладами арилалюлу є бензил, фторбензил, хлорбензил, фенілетил, фенілпропіл, фторфенілетил, хлорфенілетил, тієнілметил, тієнілетил і тієнілпропіл.
Прикладами алкіларилу є толуол, етилбензол, пропілбензол, метилпіридин, етилпіридин, пропілпіридин, « бутилпіридин, бутенілпіридин і пентенілпіридин. з с Композиції за винаходом можна вводить пацієнтам, якщо бажано попередження тромбозу за рахунок інгібування зв'язування фібриногену з тромбоцитним мембранним комплексом глікопротеїну з рецептором ПЬ/ЛІПа. ;» Вони корисні при операціях на периферичних артеріях (артеріальні трансплантати, каротидна ендартеректомія) і при серцево-судинних операціях, коли маніпуляція з артеріями та органами, та/або взаємодія тромбоцитів зі штучно створеними поверхнями, призводить до агрегації та витрачання тромбоцитів. Агреговані тромбоцити їх можуть утворити тромби і тромбоемболію. Композиції за даним винаходом можна вводити хворим для попередження утворення тромбів та тромбоемболії. о Звичайно у серцево-судинній хірурги для оксигенування крові використовують штучний кровообіг. їх Тромбоцити прилипають до поверхонь обладнання для штучного кровообігу. Прилипання залежить від взаємодії 9р ПБЛПа на мембранах тромбоцита та фібриногену адсорбованого на поверхні апарату (С1Іи52КоО еї аї!., Атег У ю РПпузіо! 252(Н), 615 - 621 (1987)). Тромбоцити, що виділились зі штучних поверхонь, показують послаблену 4) гемостатичну функцію. Композиції за винаходом можна вводити для попередження присипання.
Інші застосування зазначених композицій включають попередження тромбоцитарного тромбозу, тромбоемболп і реоклюзи під час та після тромболітичної терапії та попередження тромбоцитарного тромбозу, тромбоемболп і реоклюзм після пластичної операції на судинах чи шунтування коронарної артерії їх можна також застосовувати для попередження інфаркту міокарда. (Ф, Схему приймання лікарських засобів з використанням композицій за даним винаходом обирають у ка відповідності до різних факторів, включаючи тип, вид, вік, вага, стать та стан здоров'я пацієнта, тяжкість стану, який лікують, спосіб введення, роботу нирок та печінки пацієнта, і конкретний активний Інгредієнт, що бор Використовується або його сіль. Лікар-куратор чи ветеринар можуть легко визначити та прописати ефективну кількість лікарського засобу, потрібну для попередження, протидії чи припинення розвитку зазначеного стану.
При внутрішньовенному введенні дози активного інгредієнта, яким надається найбільша перевага, будуть находитись у інтервалі приблизно від 0,01 до приблизно 0,25мкг/кг/хв при постійній швидкості інфузи, наприклад, 0,15мкг/кг/хв. Щоб ввести таку кількість активного Інгредієнта, композицію за даним винаходом, що 65 містить 0,О05мг/мл активного інгредієнта, слід вводити зі швидкістю приблизно від 0,001 до 0,005мл/кг/хв, наприклад, 0,00Змл/кг/хв.. Композиції за винаходом, що містять більш високі концентрації активних інгредієнтів, слід вводити з відповідно меншими швидкостями.
Приклад 1
Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-пропюнової кислоти з цитратним буфером.
Фармацевтичну композицію, що містить 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-пІперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіонову кислоту, цитратний буфер і хлорид натрію готують при кімнатній температурі з використанням гідрохлориду 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-пІіперидин-4-іл)бутилокси)феніл|пропіонової кислоти, з таким розрахунком, 70 щоб одержати еквівалентну концентрацію вільної основи 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|пропіонової кислоти 0,25мг/мл.
До стандартного фармацевтичного змішувача завантажують 800г води. Розчиняють у воді 0,28г пдрохлориду 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)-феніл|Іпропіонової кислоти. Додають 2,7г цитрату натрію і 0,16г лимонної кислоти, щоб одержати концентрацію цитрату 10мММ Додають 9 г хлориду натрію. Потім 7/5 додають 200г води, щоб одержати потрібну кінцеву концентрацію інгредієнтів. Водна композиція яку одержують в результаті, має такий склад.
Інгредієнт Кількість 2-5-(н-Бутилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)- бутилокси)феніл|пропіонова кислота, мг/мл 0,25
Цитратний буфер 10мМ
Хлорид натрію Змг/мл
Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США контейнері типу і із боросилікатного скла при температурі 5,30 і 40"С. Через 18 місяців композиція не виявляє видимих сч часток при вимірюванні з використанням аналізу методом непросвічувальної растрової електронної мікроскопи. Го)
Концентровану композицію перед введенням пацієнту розводять у співвідношенні 4,1 одержуючи в результаті кінцеву концентрацію 0,О5мг/мл.
Приклад 2 с зо Композиція /2-5-(бензилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-пропюнової кислоти /з цитратним.буфером. с
Фармацевтичну композицію, що містить « 2-3-(бензилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)фешл|пропіонову кислоту, цитратний буфер і хлорид натрію, готують при кімнатній температурі З використанням пдрохлориду ІФ) 2-5-(бензилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіонової кислоти, з таким розрахунком, « щоб одержати еквівалентну концентрацію вільної основи 2-5-(бензилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіонової кислоти 0,25 мг/мл.
До стандартного фармацевтичного змішувача завантажують 800г води Розчиняють у воді О0,28г пдрохлориду 2-3-(бензилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)-феніл|пропіонової кислоти. Додають 2,7г цитрату « дю натрію і 0,16г лимонної кислоти, щоб одержати концентрацію цитрату 10ММ. Додають 9г хлориду натрію Потім - додають 200г води, щоб одержати потрібну кінцеву концентрацію. Інгредієнтів Водна композиція, яку одержують с в результаті, має такий склад. ;»
Інгредієнт Кількість 2-5-(Бутилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)- бутилокси)феніл|пропіонова кислота, мг/мл 0,25 е Цитратний буфер 10мМ 1 Хлорид натрію Змг/мл т- Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному згідно з фармакопеєю США, контейнері ко 20 типу і із боросилікатного скла при температурі 5 30 і 40"С. Через 18 місяців композиція не виявляє видимих часток при вимірюванні з використанням аналізу методом непросвічувальної растрової електронної мікроскопії. с» Концентровану композицію перед введенням пацієнту розводять у співвідношенні 4:11 одержуючи в результаті кінцеву концентрацію 0,О5мг/мл.
Приклад З 52 Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-нНропюнової кислоти з
Ф! цитратним буфером.
Додержуються процедури прикладу 1, за винятком того що замість 0,28г розчиняють у воді 0,05г о гідрохлориду 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|пропюнової кислоти.
Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США контейнері 60 типу і із боросилікатного скла при температурі 5, 30 і 40"С. Через 18 місяців композиція не виявляє видимих часток при вимірюванні з використанням аналізу методом непросвічувальної растрової електронної мікроскопії.
Перед введенням пацієнту розведення не потрібне.
Приклад 4
Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-нНропюнової кислоти з бо цитратним буфером.
Додержуються процедури прикладу 1, за винятком того що замість 0,28г розчиняють у воді О5г пдрохлориду 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-птеридин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропюнової кислоти. Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США, контейнері типу і із боросилікатного скла при температурі 5, ЗО і 40"С. Видимих часток не виявляють. Перед введенням пацієнту потрібне розведення.
Приклад 5
Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-нНропюнової кислоти з цитратним буфером. 70 Додержуються процедури прикладу 1, за винятком того, що як речовину для регулювання тонічності використовують 8г декстрози, а не хлорид натрію. Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США, контейнері типу і із боросилікатного скла при температурі 5, ЗО і 40"С. Видимих часток не виявляють. Перед введенням пацієнту розведення не потрібне.
Приклад 6
Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-нНропюнової кислоти з цитратним буфером.
Додержуються процедури прикладу 1, за винятком того, що як речовину для регулювання тонічності використовують 15г хлориду натрію. Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США, контейнері типу і із боросилікатного скла при температурі 5, 30 і 407"С. Видимих 2о часток не виявляють. Перед введенням пацієнту розведення не потрібне.
Приклад 7
Композиція /2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|-пропіонової кислоти з фосфатним буфером.
Для порівняння стійкості цитратвмісних композицій та фосфатвмісних композицій готують забуферену сч ов фосфатом композицію, що містить О,5мг/мл 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропанової кислоти фосфатний буфер і і) хлорид натрію, зберігають і аналізують на видимі частинки з використанням аналізу методом непросвітлювальної растрової електронної мікроскопії.
До стандартного фармацевтичного змішувача завантажують 800г води. Розчиняють у воді 0,5бгпдрохлориду (се зо 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)-феніл|пропіонової кислоти. Додають о, 4г первинного кислого фосфату натрію, щоб одержати концентрацію фосфату 10мММ. Додають 9г хлориду натрію. с
Потім додають 200г води, щоб одержати потрібну кінцеву концентрацію інгредієнтів. «г
Водна композиція, яку одержують в результаті, має такий склад.
Іо) | | | інгредієнт Кількість « 2-5-(н-Бутилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)- бутилокси)феніл|пропіонова кислота, мг/мл 0,5
Фосфатний буфер 10мМ
Хлорид натрію Змг/мл « ! но - - ! ! ші
Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США, с контейнері типу і із боросилікатного скла при температурі 5, ЗО і 40"С. :з» Через 24 місяці в ампулах, які зберігаються при З0"С та 40"С, спостерігають частинки розміром більше ніж
Б5Омкм, видимі без допомоги електронної мікроскопії.
Частинки розміром більше ніж 5Омкм, видимі без допомоги електронної мікроскопи також спостерігають в усіх ї» 15 флаконах, що зберігаються протягом 36 місяців при З0"С та 4070.
Утворення часток розміром більше ніж 1Омкм вимірюють з використанням аналізу методом 1 непросвітлювальної растрової електронної мікроскопії виконуючи "підрахунки" на 125 мл-овий флакон, що ї» відповідають композиціям які зберігаються у флаконах протягом 36 місяців при 5"С, 30"С та 40"С. Також визначають підгрупу частинок з розміром більше ніж 25мМкм. з 50
Темп. (С) більше ніж 1Омкм більше ніж 25мкм с» (відліків/флакон) (відліківрлакон) 5 417 БО зо 283 БО 59 40 323083 42
Ф) іме)

Claims (11)

Формула винаходу
1. Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення пацієнту, що містить а) фармацевтичне ефективну кількість сполуки формули б5
Ід! Н НМ Ж (сну) 50, и ч НМ с (Сн)ттТО | гр ; Ге 70 де ВК" означає арил,
Сі. 1о-алкіл чи
Сі. 1о-арилалкіл, Во означає Ї -20п--ют5 1 в . : де К" означає гідрокси чи Су.40-алкілокси, р дорівнює нулю чи одиниці, і т дорівнює цілому числу від двох до шести, та його фармацевтично прийнятних солей, б) фармацевтично прийнятну кількість цитратного буфера, ефективну для забезпечення фармацевтично сч прийнятного рН, і в) фармацевтично прийнятну кількість агента для регулювання тонічності, ефективну для перетворення (о) композиції на, по суті, ізотонічну з осмотичним тиском біологічної системи пацієнта.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить а) фармацевтично ефективну кількість сполуки формули со | І й Н н с М , Ж чІ (сну, ЗОзА», ю нм (сно)ютО зе | « ес де В" означає арил.
Сі. 1о-алкіл чи «
Сі. 1о-арилалкіл, з с В? означає . ї» Ї то 0-К , 1 де 28 означає гідрокси чи С4.40-алкілокси, 1» р дорівнює нулю чи одиниці і т дорівнює цілому числу від двох до шести, та його фармацевтично прийнятних солей, ко б) фармацевтично прийнятну кількість нитратного буфера, ефективну для забезпечення фармацевтично с» прийнятного рН приблизно від 5 до 7, і в) приблизно 50-500 міліосмолів агента для регулювання тонічності.
3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що містить приблизно 0,01-0,5 мг/мл сполуки формули нн ГФ) що о (сн 50, НМ (сн.ю-О гр 60 ро , де В" означає арил, 65 Сі. 1о-алкіл чи Су 10 арилалкіл,
В? означає 9 Ї «порі «ийшцишиннь 8 де ВЗ означає гідрокси чи С4.40-алкілокси, 70 р дорівнює нулю чи одиниці і т дорівнює цілому числу від двох до шести. та його фармацевтичне прийнятних солей. приблизно 2-100 мм нитратного буфера, приблизно 50-500 міліосмолів агента для регулювання тонічності та воду.
4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що містить приблизно 0,01-0,5 мг/мл сполуки формули Нн Н що (сну зо, НМ (сні О 2 ; ро с де В" означає арил, о
Сі. 1о-алкіл чи
Сі. 1о-арилалкіл, Во означає с с ч С Кк, « де ВЗ означає гідрокси чи С. .10-алкілокси, р дорівнює нулю чи одиниці і т дорівнює цілому числу від двох до шести, та його фармацевтичне прийнятних солей. « приблизно 2-20 мМ цитратного буфера, приблизно 290 міліосмолів агента для регулювання тонічності та ВОДУ. -
с 5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена сполука є ц 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіоновою кислотою, "» б. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що кількість 2-8-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіонової кислоти становить приблизно Від 0,05 до, приблизно, 0,25 мг/мл, а кількість нітратного буфера становить приблизно 2-20 мМ. «г» 7. Фармацевтична композиція за п. б, яка відрізняється тим, що кількість 2-5-(н-бутилсульфоніламіно)-3-І(4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл|Іпропіонової кислоти становить приблизно і-й 0,25 мг/мл, кількість цитратного буфера становить приблизно 10 мМ, кількість агента для регулювання «г» тонічності становить приблизно 290 міліосмолів і рН дорівнює приблизно 6.
8. Спосіб інгібування агрегації тромбоцитів у ссавця, який включає внутрішньовенне введення ссавцю ді фармацевтично ефективної кількості композиції за п.1. с»
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що ссавцем є людина.
10. Спосіб інгібування агрегації тромбоцитів у ссавця, який включає внутрішньовенне введення ссавцю фармацевтичне ефективної кількості композиції за п. 7.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що ссавцем є людина. Ф, Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ко мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
UA98042034A 1995-10-27 1996-10-23 Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення та способи інгібування агрегації тромбоцитів з використанням такої композиції UA45423C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US590795P 1995-10-27 1995-10-27
GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) 1996-02-22 1996-02-22 Composition for inhibiting platelet aggregation
PCT/US1996/017193 WO1997015328A1 (en) 1995-10-27 1996-10-23 Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA45423C2 true UA45423C2 (uk) 2002-04-15

Family

ID=26308777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98042034A UA45423C2 (uk) 1995-10-27 1996-10-23 Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення та способи інгібування агрегації тромбоцитів з використанням такої композиції

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0859634B1 (uk)
JP (1) JP3452367B2 (uk)
KR (1) KR100362799B1 (uk)
CN (1) CN1158107C (uk)
AT (1) ATE213648T1 (uk)
AU (1) AU712755B2 (uk)
BG (1) BG63623B1 (uk)
BR (1) BR9610878A (uk)
CA (1) CA2234364C (uk)
CO (1) CO4770960A1 (uk)
CY (1) CY2292B1 (uk)
CZ (1) CZ290381B6 (uk)
DE (1) DE69619540T2 (uk)
DK (1) DK0859634T3 (uk)
DZ (1) DZ2110A1 (uk)
EA (1) EA000628B1 (uk)
EE (1) EE03518B1 (uk)
ES (1) ES2171749T3 (uk)
HK (1) HK1017846A1 (uk)
HU (1) HU228757B1 (uk)
IL (1) IL123790A (uk)
IS (1) IS1948B (uk)
MX (1) MX9803275A (uk)
MY (1) MY116837A (uk)
NO (1) NO324415B1 (uk)
NZ (1) NZ323134A (uk)
PL (1) PL185744B1 (uk)
PT (1) PT859634E (uk)
SA (1) SA96170527B1 (uk)
SI (1) SI0859634T1 (uk)
SK (1) SK282353B6 (uk)
TR (1) TR199800716T2 (uk)
TW (1) TW385248B (uk)
UA (1) UA45423C2 (uk)
WO (1) WO1997015328A1 (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ633900A0 (en) 2000-03-20 2000-04-15 Jurox Pty Ltd Anaesthetic composition
CN1322863C (zh) * 2004-10-29 2007-06-27 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法
CN100386079C (zh) * 2005-03-24 2008-05-07 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法
CN100367961C (zh) * 2005-09-30 2008-02-13 天津南开允公医药科技有限公司 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法
CN102125519B (zh) * 2011-02-28 2012-07-11 正大青春宝药业有限公司 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4931441A (en) * 1988-11-09 1990-06-05 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2110A1 (fr) 2002-07-22
SK51298A3 (en) 1998-12-02
KR19990067020A (ko) 1999-08-16
EP0859634B1 (en) 2002-02-27
NO324415B1 (no) 2007-10-08
CZ127898A3 (cs) 1998-10-14
CA2234364A1 (en) 1997-05-01
BG102405A (en) 1999-08-31
IS1948B (is) 2004-10-13
ATE213648T1 (de) 2002-03-15
EE9800134A (et) 1998-10-15
CO4770960A1 (es) 1999-04-30
NO981869L (no) 1998-04-24
CY2292B1 (en) 2003-07-04
DK0859634T3 (da) 2002-03-25
AU712755B2 (en) 1999-11-18
IS4699A (is) 1998-03-24
SI0859634T1 (en) 2002-04-30
BR9610878A (pt) 1999-07-13
EA199800336A1 (ru) 1998-10-29
MX9803275A (es) 1998-09-30
HUP9902521A3 (en) 2000-01-28
CZ290381B6 (cs) 2002-07-17
PT859634E (pt) 2002-07-31
TR199800716T2 (xx) 1998-07-21
KR100362799B1 (ko) 2003-07-16
HU228757B1 (en) 2013-05-28
EA000628B1 (ru) 1999-12-29
HK1017846A1 (en) 1999-12-03
WO1997015328A1 (en) 1997-05-01
SA96170527B1 (ar) 2005-12-21
AU7718996A (en) 1997-05-15
NZ323134A (en) 1999-11-29
CN1200676A (zh) 1998-12-02
CN1158107C (zh) 2004-07-21
CA2234364C (en) 2000-02-08
IL123790A0 (en) 1998-10-30
MY116837A (en) 2004-04-30
ES2171749T3 (es) 2002-09-16
PL326419A1 (en) 1998-09-14
JPH10512296A (ja) 1998-11-24
EP0859634A1 (en) 1998-08-26
SK282353B6 (sk) 2002-01-07
BG63623B1 (bg) 2002-07-31
PL185744B1 (pl) 2003-07-31
DE69619540D1 (de) 2002-04-04
IL123790A (en) 2001-11-25
EE03518B1 (et) 2001-10-15
JP3452367B2 (ja) 2003-09-29
TW385248B (en) 2000-03-21
HUP9902521A2 (hu) 1999-12-28
DE69619540T2 (de) 2002-08-22
NO981869D0 (no) 1998-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS62106028A (ja) トロンビン製剤
MX2007004490A (es) Composiciones que contienen piperacilina, tazobactam y un acido aminocarboxilico en un diluyente de lactato de sodio.
RU2242232C2 (ru) Фармацевтические комбинации
EP0957906B1 (en) Local anesthetic for external use
JPH0543711B2 (uk)
UA45423C2 (uk) Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення та способи інгібування агрегації тромбоцитів з використанням такої композиції
Dekel et al. The effect of anti-inflammatory drugs on glycosaminoglycan sulphation in pig cartilage
EP1465663A1 (en) Ready-to-use paracetamol injection solutions containing propylene glycol as the only cosolvent
AU2002342826A1 (en) Ready-to-use paracetamol injection solutions containing propylene glycol as the only cosolvent
JPS638339A (ja) 非経口投与用医薬組成物
US5972967A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
AU2350699A (en) Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a gp iib/iiia antagonist
US5733919A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5965581A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
JPS62234030A (ja) tPA医薬組成物
EP0001503B1 (en) Antithrombotic compositions containing benzisothiazolones
JP2005532306A (ja) 血小板凝集を阻害する方法
Klamerus et al. Composition of cardioplegic solutions used in nine medical centers
GB2207049A (en) Heparin formulation for use in eye surgery
JPS635091A (ja) 着色防止方法
JP2004339172A (ja) 注射用液状医薬製剤
CN107635556A (zh) TAFIa抑制剂与纤溶酶原激活剂的联合
JPS5859911A (ja) 直腸内投与用アザホスフオリン類組成物
JPH0256427A (ja) 動脈外科を補完するためのトロンボキサン受容体拮抗剤の使用