CZ127898A3

CZ127898A3 - Farmaceutický přípravek

Info

Publication number: CZ127898A3
Application number: CZ981278A
Authority: CZ
Inventors: Karl M. Gelotte
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1995-10-27
Filing date: 1996-10-23
Publication date: 1998-10-14
Also published as: KR100362799B1; CO4770960A1; CN1200676A; SA96170527B1; BG102405A; IL123790A; DE69619540T2; BG63623B1; HUP9902521A2; NO981869L; AU7718996A; PT859634E; EP0859634B1; CN1158107C; HU228757B1; EE9800134A; KR19990067020A; EA199800336A1; JP3452367B2; NO324415B1

Description

Oblast techniky

Vynález se zabývá přípravkem, který in.ni.buje vazbu fibrinogenu na krevní destičky a agregaci krevních destiček tím, že naváže antagonistu tibrinového receptorů na gp Ilb/IIIa ve fibrinogenovém receptorů iO

Dosavadní stav techniky

Fibrinogen je glvkoprotein krevní plasmy, který se účastni agregace krevních destiček a tvorby íibrmu. Krevní destičky jsou bezjaderné částice podobné buňkám, které jsou přítomny v krvi všech savců a které se raka podílejí na sráženi krve. Interakce fibrinogenu s místem receptorů Ilb/IIIa je pro normální funkci destiček nezbytná.

Při poškození cévní stěny při poraněni nebe z jiných příčin adherují destičky k porušenému subencoteriálnimu povrchu. Adherujíci destičky uvolňuji biologicky aktivní látky a agreguji. Agregace je započata navázáním agonistů, jako je trombin, epinefrin -- nebo AD?, na specifické membránové receptcry destiček.

St.-frulace agonisty vede k cbm m:' ' i nntmrn fibrincgenových receptorů na povrchu destiček a e vazbo fibrinogenu na glykoproteinový receptorový komplex

Je známe mnouc peptidových analogů, které jor-juu aorecaoi krevrúch oiestiček tím, že mhibuji vázou fibrinogenu na jejich povrch. Emggan a kol, popisuje v patentovém spisu o. US 5 292 756 sulfonamidové deriváty jako antagonisty receptorů fibrinogenu, které je možné • * • · ··· ··· 0 · · »··«· 0 · « ·· ·0 použít v prevenci i léčbě onemocnění způsobených tvorbou trombů. Tyto sloučeniny se podávají nitrožilně i jako bolus nebo jako infuse), intraperitoneálně, podkožně nebo nitrosvalově v běžně známých farmaceutických formách, lze je podávač pacientům, u nichž je požadována prevence trombosy pomocí inhibice vazby fibrmogenu na glykoproteinový komplex Ilb/lIIa v membráně destiček. Je výhodné je podávat při chirurgických výkonech na periferních tepnách íarteriální štěpy, endarterektcmie karotid) a v kardiovaskulární chirírgií, kdy manipulace s tepnami a orgány, a nebo interakce destiček s cizími povrchy vede k agregaci destiček a k jejich kcnsumpci.

Při	pravky podle vynalezu	’ sou	oezpecne, pri
S K 6. Q C V 3. Π L	stabilní intravenosní	rozz	oxy, které jsou
C C '3 Ž ί Z β i Γ. é	í Č Γ £ 7 r<lr· í ri i L' .·< »7 13 — v -L □. b L j y L — CL L-. C f Λ- L·· _/ ; -	vhodné podáváni
inhici^orů	agregace destiček.

• · ·

P? je arylová skupina, alkylová skupina o 1 až 10 uhlících nebo arylalkylová skupina o 1 a uhlících;

R⁵ je skupina vzorce

kde

nebo p je nula nebo jedna; a m je celé číslo od čivou do šesti;

me z i

c.

csmotickým tlakem biologického systému pacienta.

Přípravek podle vynálezu v podstatě neobsahuje fosfátový cufr. To znamená, že množství fosfátu nemá žádný farmaceuticko významný pufrcvaci účinek. Toto množství fosfátu je pro odborníka, který ví, jakým způsobem přípravek pufrovat a jaké má být jeho farmaceuticky akceptovatelné pH, snadno určitelné.

Jedna třída přípravků podle vynálezu obsahuje farmaceuticKv účinné množství sloučenino vzorce • ·

uhlících nebo

R⁵ 'e

-C-A⁵ .T.

<7 nc/

skupina arylcvá,

S-0 o ve ranczstvi í' ucmnycn alkvlová solí, kde o 1 až 10 ač 10 uhlících;

•^4.0 esti;

.·* 7

V 0 C ⁷/ 5. — O ΤΠ G — — . d c. Q _t přípravků ucmne naceti cdle vynález obsahu' a:

100 mM

l.

tcver.o osrnc ;riorav· to coc

r.ir e c;

ckv vvrovriav naoěti.

Koncentraci

X7 v

QDt*

Ό1ΠΘ

Θ2Γ2_01Ω”4 • ·

V části této podskupiny obsahuje přípravek podle vynálezu 0,05 až 0,25 mg/ml kyseliny 2-3-(n-butylsulfonylamino)-3—[4—(4—ΐpiperidm-4-yl)buty loxy)fenyljpropionové, 2 až 20 mM citrátového pufru a kolem 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí.

Jeden z příkladů této části podskupiny obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny

2-3-(n-butylsulfonylamino)-3-[4- (4-(piperidin-4-yl)buty ioxy)fenyl]prupionové, 10 mM citrátového putru, 290 miliosmol látky vyrovnávající napětí a jeho pH je 6.

Součástí vynálezu je také způsob inhibice agregace krevních destiček u savců, například, u lidí, který spočívá v intravenosním podávání farmaceuticky účinného množství přípravku podle vynálezu.

Tento způsob inhibice agregace destiček má konkrétní formu v podávání přípravku podle vynálezu, který cbsahujie 0,25 mg/ml kyseleny

-3- í n - but y 1 sul feny lamino) — 3 — Γ 4 - (4 - ·: piperidin-4 -ylibuty loxy i fenyl ] propior.ové, 10 mM citrátového pufru, 290 mimosmc·! látky vyrovnávající napětí a jehož oH ~e 6.

Formy přípravků podle vynálezu mají zvýšenou .i a memic.ou sl aciditu, lato stanicita

	Λ Σ’. ’.J Θ 7. 1. V O	most výrob	m. timme
přípravky s učí:	’ ϊ 11U U d r. 7	U J Sa s i_. a 1J	i.m m
měsíců, zatímco·	fosfátové	přípravky	se stejnou účinnou
látkou stabilní	nejsou. Z	pozorování	vyplývá, že po 24
měsících obsahu'	íí fosfáte	vé ořípravk	y viaimme

farmaceutická životnost má tedy významné ekonomické v vh<jdi·.

• · · • · * í ♦ Μ « · · · · · · · · • · · · « · · • · ·* · «« ··

Další výhodou přípravků podle vynálezu je zvýšená bezpečnost. Nestabilita výrobku způsobená dlouhým skladováním, která se projevuje tvorbou nerozpustných částic, přináší i bezpečnosti rizika: nerozpustné částice se mohou dostat do žily pacienta a během i.ntravenosního podání farmaceutického výrobku 01000:1 opro7m¹ stoé částice zneorůchodnit vnitřní fi'’^_v‘ Čirost intraver.osr.ícn tekutin v době ;ejich podáváni je důležitou vlastnosti výrobku. z důvodu možného biologického poškozeni nerozpustnými částicemi má m^_im .nepřítomnost ve výrobku významnou úlohu.

a jejich íarmaceutmoy akceptovatelné seli, je skupina arylová, alkvlová η 1 až 10 mlících nebo arvialkviová o 1 až 10 uhlících;

,

P o

r~· — 3 ’ Π , kde m n’/drozvlcvá skučma nebe· amymxymva s.xupma c 1 až 10 mlíčím;

p nula nebo jedr.a; a

2-3-í benzylsul f ony lamino) - 3 - Z 4 - (4-piperidin-4 - yl·) but yi:

xy)fenyl]propionová; a kyselina

2-3-(fenethylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-4-yl)buty loxy)fenyl]propionová a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou při skladováni významně stabilnější, pokud jsou pufrovány ne fosfátovým, ale citrátovým pufrem. Vzhledem k tomu, že fosfátový pufr je odborníky ve farmakologii široce používán, je toto zjištění překvapuj ící.

Přípravky podle vynálezu, které jsou pufrovánv citranovým pufrem, obsahuji takové množství citrátu, které zajisti farmaceuticky přijatelně pH, t.3. pH mezi 5 a 7, zvláště mezi 5,8 a 6,2, například kolem 6. K zajištěni farmaceuticky přijatelného množství nitrátového pufru schopného dosáhnout požadovaného pH se používají vhodná množství citrátu sodného a kyseliny cit ror.ové .

Látky vyrovnávající napětí, včetně chloridu sodného, se používají ke srovnáni napětí s csmotickým tlakem a cím předcházeni rozpadu krevních buněk. Lot : látky významně zmenšují bolest a zánět žily, které často provázejí intravenosní podávání farmaceutických pří o r a v ků . Mno ž s t ví tě ch t o 1 á t^a i⁰ * a k” v é, k^4- o r v č^r' přípravek isoconickým s biologickým systémem paciente:. Vy nadřeno v jednotkách csmolality se mncVstvi ia‘:ay vyrovnávající napětí vhodné pro účely vynálezu, například chloridu sodného, pohybuje mezi 50 až 500 miiiosmoi , zvláště kolem 290 míliosmol . V přípravcích, poule vynálezu ie možné dosáhnout farmaceuticky přijatelné osmoiality přidáním 1,5 až 15 mg/ml chlorix maněno, s vyncdcu kolem ň ma/mi. čtemou o;:moJ.a_ina možné dosáhnout přidáním 7 až 75 mq/ml manitolu, o

vyrovnávající napětí, jako je dextrosa a jiné cukry.

Přípravky podle vynálezu nemusí obsahovat jen účinnou látku, citrátový pufr a látku vyrovnávající napětí, ale jejich součástí mohou být i farmaceuticky přijatelná rozpouštědla, vehikula a nosiče. Přípravky podle vynálezu je možné skladovat i dlouhodobě ve skleněnýcn nádobách ve farmakologií běžně používánvcn, naoř. v koncentrované formě ve standardních 0 borosilikátových skleněných nádokách USP typ I.

Způscb výroby přípravků podle vynálezu obecně spočívá ve spojení jednotlivých složek v mísící nádobě při teplotě místnosti. Účinná látka (ve formě soli zen ' volné base!, citrátový pufr (například kyselina citrónová a citrát sodný) a látka vyrovnávající napěn se spojují tak, aby se koncentrace účinné látky pohybovala mezi 0,11 mg/ml a 0,5 mg/ml.

Při jednom ze způsobů výroby přípravků podle vynálezu se nejprve nalije podstatná část konečného množství vody v produktu (například 60 až 100%) do standardní farmaceutické mísící nádoby. Ve vodě se rozpustí tolik účinné látky, kolik je jí potřeba k dosažení požadované koncentrace v ořípravku. Poté se je pcořeba, konečná koncentrace citrátu v o íú. o rbyía mezi 2 a 20 mM. V ísotomckém rozmezí se přidá farmaceuticky přijatelné množství látky vyrovnáváji o i napěni. K dosažení požadované koncentrace složek v přípravku se přidá další drí vody. Množství vody, kt-i-r se pť:dava na začárku a ca moji. výroby přípravku yjj;.. V7na_eza nemá na vlastnosti horováno orícravku žánr'.·· • v • · « · · ♦ · • · ··· · · » »«* · · · · · · «* * ·· ·· « · · ·· vliv. Odborník, který přípravek vyrábí, sám zvolí takové množství vody, které je vhodné pro vyrovnávání pH během výroby.

Přípravky podle vynálezu se skladuji při 5, 30 a 40°C. Po 18 měsících v nich není pozorována tvorba částic. Přítomnost částic se kontroluje světelně obstrukčni analýsou při elektronové mikroskopii, která se popsána v US? National Formulary, The United States

10	Uk κλ t·. ί u 1 k ; i Li - ah-cá ca kx ca _l - Q ς d _ Ί O r. -Ί	Γ','^ η ττη n k i ri To,-- / O r~\ <· L·- _L liO * 7 \ L kV <_ j k	v i11e, MD} 1994 po

		K c π c ^ri	.trcvar.é formv přípravků	podle vvnálezu se

	před	použitím	reci vhodným ředidlem t	ak, aby bylo

dosaženo konečné koncentrace k podávání v ir.fusi, například 0,01 ng/ml.

Termín farmaceuticky přijatelné soli znamení rietcxicke soli účinné látky, které se obecně přípravu; reakci volné base s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Mezi takové sol·: patři například: octar., benzensuífonát, benzoát, hydrouhličitan, hydrosíran, hydrovínan, boritan, bromid, edetát vápenatý, camsylát, uhličitan, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylái, esr.olát, esylát, fumaran, glucepcát, ginkonan, u 1 niaman , g 1 yco Hytars ani lát, hexylresorclnát, hydrabamin, brome vodík, chlorovodík, hydroxynaftcar, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, malá, Γ7. U a ě? iT!3 Γί^Θ l· á _t ΙΠΘ S ’,· 1 ,á t _} ΓΠ.Θ t ΪΊ V ti t? Γ ΟΓΓίΙ d _t Π7Α d / 17 d' / mathylsulfán, slizan, napsylát, dusičnan, plejr.an, šťavelan, pamaoát, palmitát, panthothenát, f ::ozo rečr.an/dvA fosforečnan, colvualakturonát, • a · r antaran,

r.át, va_í?rat.

Účinné látky v přípravcích podle j sou jednotlivé enanciomery obecného vzorce. Součástí vynálezu jsou také diastereomery, včetně E, Z isomerů obecného vzorce. Dále jsou součástí vynálezu hydráty, bezvodé přípravky a polymorfy obecného vzorce.

Termín farmaceuticky účinné množství znamená množství účinné látky, které vyvolá takovou biologickou nebo lékařskou odpověď tkáně, systému nebo zvířete jaká je vědcem nebo klinikem očekávána.

Termín a_kyi znamena rozvětveným řetězcem o 1 až 10 zbytky methyl, ethyl, n-propyl, ísebutyl, sec-butyl, tert-butyi hexyl, oktyl a podobně; alkeny rc-r.větvenvm řetězcem o 2 až 10 zbvtkv prcovlenvl, buten-l-vl, alkan s přímým nebe atomech uhlíku, např.

isopropyl, n-butyi, , penLy i, is o—amy±, s přímým nebo atomech uhlíku, např.

± s o b u l e n y 1, pentenylen-1-yl, 2,2-methylbuten-l-yl, hexen-l-yl, hepien-l-y, okten-i-yl a podobně; alkiny s přímým n rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, např. zbytky erhynyl, propvnyl, butyn-l-yl, butyn-2-yl, pen-yi-i-yl, penzyl-2-yl, 3-methyíbutyn-l-yl, Pexyn-1-yi, hexyr.-2-yl, hexyr.-3-yl,

3,3-dimethylbutyn-l-yl a podobně.

Termín aryl znamená 5-ti nebe 6--.Í členný armmicty xruh, xtery obsahuje 0,1 nebo 1 hotařa7. : my ;ako je O, N nebo 3, např. fenyl, pyridin, pyrimioin, imidazc·’., thiophen, oxazu^, rsodzazol·, thiazol a je'ich aminové a halogenové ierrvitv.

♦ · ·

- 11 10

Termín alkyloxy znamená zbytky, kde alkylová část je popsaná výše, např. methyloxylcvý, propyloxylový a butyloxylový.

Termín aralkyl” znamená zbytky fenylalkyl, pyríaylalkyl, thienylalkyl, tetrazolalkyi nebo oxazolalkyl. Počet atomů uhlíku, označení C i až 10, se týká alkylové složky v aralkylové jednotce. Příkladem arylalkylů mohou být benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, ^r on i τ ’ i.}]· E < / ) Fa n iI ν'ΛΓ' 'í b riiirTrEciriuiaFhL’!

_/ -i. U1O J- - J -L- f chlorfenylethyl, thienylmethyl, thienylethyl a thienylpropyl. Příkladem alkylarylů mohou být toluen, ethylbenzen, propylbenzen, methvlpyridin, ethyipyridir., procylpyridin, burylpyridin, butenylpyridin a per.cenylpyridin.

oozaacvana orevenc inhibi ce qi vxonrc

Komplex v memorane cesoice pr pero t rombů a t romboemboíů.

M L ITkO t Θ 1Γ11	oběh je běžně používán	v
isk-iláryii	ohirurqit k okvs' ^čcvar.	Z ^v

i m irno u o .i. r i	ino okrunu viai.K acmeru’	1 r
AóheSrj	závisí na interakci od	110/

• · · membráně destiček s fibrincgener. adsorbovaným na povrch mimotělniho okruhu. (Gluszko a rol., Amer. J.Physiol., 252(H;, 615-621 /1987)). Destičky uvolněné z arteficiálnich povrchů mají změněnou hemostatickou funkci. Přípravky podle vynáleze je možné podávat při prevenci adhese destiček.

Přípravky podře vynáleze je možné podávat dále také k zabránění destičkové trombosy, tromboembolismu a reokluse během a po ukončení trombolytické terapie a k prevenci destičkové trombosy, zrombcembolismu a reokiusi po angioplastice nebo po acrtokorcnárnim bypassu. Přípravky podle vynáleze je možné také podávat v prevence infarktu myokardu.

Dávkování přípravků podle vynálezu závisí na mnoha faktorech, jako je typ, zruh, věk, hmotnost, pohlaví a tělesná a zdravotní kondice pacienta; závažnost onemocnění, které má být léčeno; způsob podáváni přípravku; funkce ledvin a jater pacienta; druh neožité účinné látkv nebo seli. Praktickv lékař nebo veterinář snadno urii potřebné množství účinné látky k prevenci, omezeni nebo úplnému zastavení oroarese onemocnění.

Při ni1rožilním podáváni se nej vhodnějš: dá ečrnne hiňy pohybuje mez:, 0, a 9,21 pg/kg/minuu kontinuální žnfusi, napr. ě , ⁷ u_:. kg/τ:. w. ·.;. οφμ poule vynálezu, který obsahuje 9, Ob mg/ml· účinné la se tedy podává v rozmezí 0,091 až 0,009 ml/kg/min, např. ',902 ml/kg/min. Příprav·;·/ pcd_e vynálezu, v t.zcz.z ^_e ucmr.a látea obsazena vy.-:si emcarfiu n oedavn : v odpovídá j lei ch merú/zh stávkách.

• · * · · ·

- 13 ?řik1ady provedení vynálezu

Příklad 1

Přípravek s obsahem kyseliny

-s-¹n-butvlsulfonvlamino)-3-'4 -4 -(Diperidin-4~vl)but7 loxy)fenyl] propioncvě a citrácového pufru

Farmaceutický přípravek s obsahem kyseliny — S — ín-butylsulfonylamino )-3-(4-(4-(piperidin-4-yl)busy loxy)fenyl] propionové, citratového pufru a chloridu sodného byl vyroben při teplotě místnosti za použiti hydrochloridu kyseliny

2-S-ín-butylsulfonylamino )-3-(4-(4-(piperidin-4-yl)busy loxy)fenyl] propionové, aby byla získána volná base kyseliny

2-S - > n-butylsulfonylamino) - 3- (4 - · 4 - ípsoeridin-í-yl^buty loxy;fenyl] propionové o kcncenzraci 2,25 mg/ml.

Ve standardní farmaceutické nádobě bylo v 80C g vody rozpuštěno 0,28 g hydrochloridu kyseliny

2-3-,n-butylsulfonylamino)-3-] 4 -' 4 -(piperidin-4-yl)bury

loxy. fenyl] propio:	nové. Do roztoku bylo ořid	áno 2,^ o

citrátu sodného a ^;	'3,16 g kyseliny citrónové,	Z 3 ,< 3C y
koncentrace citrát;	i byla 10 mM. Do směsi byl	o přidáno
g chloridu sodného	a nakonec ještě 200 g vod	v x

dosaženi konečné koncentrace složek v produktu.

Výsledný vodný přípravek obsahoval -jednotlivé složky následujicich koncentracích:

• · «

Kyselina	0,25 mg/ml
2-3-í n-butylsulfonylamino i-3-[
4-'4 -(piperidin-4-yl:butyl-
oxy,¹ fenyl·; propionová
citrátový pufr	10 mM
chlorid sodný	9 mg/ml

Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve ΰίϋπϋϋΓοιιι borcsmkacové sKieněne nádobě Uóť typ í při 5, 30 a 40 °C. Po 18 měsících nebyly v přípravku zjištěny pří světelně obstrukční anylýse v elektronovém mikroskopu žádné viditelné částice.

Před podáním pacientovi byl· koncentrovaný přípravek zředěn v poměru 4:1, takže jeho výsledná koncentrace byla 0,15 mg/ml.

Přícravek s obsahem kyseliny

2-3- ;bentvlsulfonylamino ; -3-/ 4-J 4_-_ plperidin-4-y 1) ou cyloxyfeny1 i proplenové a citrátového pufru farmaceutický přípravek s obsahem kyseliny

2-2-(benzylsul fenylamino)-3-'4 -(4-(piperidin-4-yl)boty 1 cxy’fenyl1 propionove, nitrátového pufru a chloridu sodného byl vyroben při teplotě místnosti za ooužlti zvu reuno radu kysel

Ι-l- (benzylsulfor.ylamino! -3- [4- í 4- piperidin-4-yl; bezy, cxy)fenyl] propionové, aby byla získána volná base kyseliny

2-3- (benzylsulfonylaminc ; -3- ; 4- ^;4- ipzperidiz-4 --yl : tu*:vl oxy:fenvii proplor.cve v rionceu raci 1,25 ma/ml 'ia standardní farmaceutické mísící nádobě ov v AQO □ vody rozpuštěno 0,29 g hydrochloridu kyseliny 2-3-íbenzylsulřonylamino)-3-Í4-(4-{piperidin-4-yi;butyl oxyifenyl] propicnové. Do roztoku bylo přidáno 2,⁷ g citrátu sodného a 0,16 g kyseliny citrónové, tak aby koncentrace citrátu byla 10 mM. Do směsi bylo přidáno 9

U Ί , - -W-- * 1 r“· f-] ΤΛ ·. 1| —Ϊ ' .'Λ

J___ UU <-J Μ 'J. A * <' * i ΙΛ ‘·Αι U*. —

200 požadovaných koncentrací jednotlivých složek v produktu. Ve výsledném vodném přípravku měly složky 10 tyto koncentrace:

složka	množství
kyselina	0,25 mg/ml
2-3- (benzylsulfonyi.amino i -3- [
4 - i 4 - i piperidin-4 - ylbutyloxy
)Leny1]propionová
sin ranový pufr	1 0 mlč
chlorid sodný	9 mg/ml

Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní dorosílikáccvé skleněné nádobě US? typ nro o, a 4ΰ ^0,7. ίο 19 měsících nebvlv v οίι:ν.;;νν_. zjištěny při světelně obstrukční anylýse v elektrone·,· mikroskopu žádné viditelné částice.

Před podáním pacientovi byl koncentrovaný přípravek zředěn v poměru 4:1, takže jeho výsledná

Příklad

O.· y- I y· 12. !.'

· n-but

:ylsu 1 fcr.ylamino / -3- í 4 - (4 - (piperídín-4 -y 1: bal. y

Ιοχ·/: fenvll orcpionové a citrátového oufru « · · · « · • 4 · «V · · ; i · · · · nvarocr.^oriau kyseliny ti propionové rozpuštěno jen 0,05 g

Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní prr steny při větelně obstrukčni anylýse

Hll K ádné viditelné čá o ra ve k ?

r>

ad 4 lem,

Ol s obsahem enny

O, a

.1 <ς při 5, 30 ed ředit ner.

» * ?řipravek s obsahem kyseliny

2-Ξ-ί'η-outylsulfonylamíno)-3-; 4-(4-(piperidin-4-yl)butv loxyjfenylj propionové a citrátového pufru

Postup výroby byl stejný jako v příkladě 1, s

g dextrosy jako látky vyrovnávající napětí. Konečný koncentrovaný přípravek byl skladován ve standardní borosilikátové skleněné nádobě USP typ I při 5, 30 a 40 °C. v přípravku nebyly pozorovány žádné viditelné částice. Před podáním pacientovi není nutné přípravo-: řeči t

Při klan 6 Přípravek s obsahem kyselíny

2-S - i n-butyl suli ony lamino) -3- (4- (4- ípiperidin-4-71 ; butv icxv i ie:;yl] p r opic nov é a citrátovéh o pudru g v η > 1 _ζ-, f -j

Přípravek s obsahem kvselír.v

2-0-(n-butylsm~ony lamme)-3-(4-(4-(piperidin-4-yl· butv mxvmmvli omomnové a fosfátového oufru • ·

Ρϊό srovnání stability nitrátových a fosfátových přípravků byl vyroben fosfáty pufrovaný přípravek obsahující 0,5 mg/ml kyseliny

2-3- (n-butylsulfor.ylamino) -3- (4- (4- (piperidin-4-yl) buty loxyltenyl] propionové, fosfátový pufr a chlorid sodný. Přípravek byl skladován stejně jako ostatní uváděné ofvomvkv a ořítomnost částic bvla ověřována světelné obstrukční analýsou při elektronové mikroskopii.

•F vwi -i /μ τ 4- ί L-λ τη ί c n ' n £ ni ο· n £ 1'’/Ko

J_ U. J_ J.U.CA '_· CA k_ J- V~- J -LL_ _u. 4 X u_. ,

0,5 0 g kyseliny

2-3- n-buty 1 sulfonylamino )-3-(4-(4- (piperidin-4- yl) buty boxy)fenyl! propionové v 800 g vody. Do roztoku bylo přidáno 0,4 g monohydrofosforečnanu sodného a 1,02 g dihydrofosforečnanu sodného tak, aby konečná koncentrace fosfátů byla 10 mM. Nakonec bylo přidáno $ g chioridu sodného a 200 g vody k dosažení požadovaných koncentraci jednotlivých složek.

Výsledný vodný přípravek obsahoval složky v

r.á.sleduj: cích koncentracích:

složka množství ! kyselina 0,5 mg/ml í2-S- ·; n-butylsulfonylamino)-3I í 4 -í4- ;piperidin-4-yl)butylox •v:fenyl' pronicnová f is fac sv/ oufr 10 mM

Výsledný koncentrovaný přípravek byl skladován standardních borosilikátových skleněných nádobách typ 1 při o, 30 a 40°C.

nádobách skladovaných při 30 a 4 0’é ρ· ich pozorovány bez pomoci elektronového mikroskoou částice větší než SOura.

« · elektronového mikroskopu byly pozorovány také ττ v

náaocách skladovaných 36 měsíců při 30 a 40°C.

Tvorba částic menších než 10 μη byla měřena světelně obstrukční analýsou při elektronové mikroskopii, kdy byly stanovovány počty ve 125 mí nádobě ve srovnání s přípravky, které byly skladovány 36 měsíců při 5, 30 a 40’C. Stanovovány byly také častíce menši nes 25 μπι.

tep±ota i °C) >10 (počty v : nádobě!

>25 μπι (počty v nádobě

Claims

PATENTOVÉ

ΝΑκΟΚ”

1. Farmaceuticky přípravek k intravenosnimu podání, vyznačující se t i m , ze obsahuj e aí farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce a jejích farmaceuticky přijatelných soli, kde

R'¹ je azylová skupina, alkylové skupina o i a uhlících nebo arylalkylová skupina o 1 až unlicích;

?í ’.e skuoma vzorce kde je hydroxylová nebo alkoxylová skupina o 1 ~e nula nebe jedna; a m je celé číslo od dvou do šesti;

b; zarmaceuticky přijatelné množství účinného citrázového pudu k zajištěni farmaceuticky přijatelného pH; a

c.· farmaceuticky přijatelné množství látky vyrovnávající napětí, aby byl přípravek sozonický s osmctickým tlakem bio logického svstému cacienta.

2. Farmaceutický přípravek podle nároku

1, vyznačující se _ í m , že obsahuje a farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce je~lch farmaceuticky přijatelných solí, kae ?/ je arylcvá skupina, alkylcvá skupina o 1 až 10 uhlících nebo aryialkylová skupina o 1 a K.

Ί vzorce

ΚΌΘ ý.' ;e hynnoxyloví nebo ' i*'' ozy_cva skupina o _ a ' 1 ' hlící ch! o ~ p nula nebe ~edna; a rr- celé číslo cd cvou do šesti; b i - rmaceuticky přijaté Iné množství citrázovéh or f re zajištění pH mezi 5 ť. ř a 0 ' 1 ď až 5GC milicsmcí •jvryro.áyz- ici nac

0,5 mg/ml sloučeniny m

že obsahuje 0,01 až jejich farmaceuticky přijatelr.ých soli, kde

R⁴ je arylová skupina, alkylová skupina o 1 až 10 uhlících nebo arylalkylová skupina o 1 až 10 uhj.-uj.cn r

R^; je skupina vzorce

O

II c8 kde R^á je hydroxylová nebo alkoxylcvá skupina o 1 až 10 uhlících;

0 je TiřtíJC' ~E

3hd/ ·5 ji je cele číslo od dvou do šesci;

2-100 mM citrátového pufru, 53 až 500 miliosmol 1 vyrovnávající napětí a vodu.

i m , Že obsahuje 0,01 - 0,5 mg/ml sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelných soli, kde

R⁴ arvlalkvlová skuo icrcn;

skuoi

kde R³ je hydroxyl o· v á nebo alkoxylcvá skupina o az 19 un1 i c ích; je nula něco j ed na; a m ;e celé číslo ¹ O Q uv0u co s es 11 '

2-20 mM citrátového pufru, 290 miliosmcl látky vyrovnávající načetí a vodu.

i. Farmaceutický přípravek podle nároku
4, vyznačující se t i m , že účinnou sloučeninou je kyselina

2-o-ín-butylsulfonylamino)-3-[4-í 4-(piperidin-4-yl)suty • ·

6. Farmaceutický přípravek podle nároku
5, v y z n a č u j í c i se tím, že obsahuje

0,05 ~ 0,25 mg/ml kyseliny

2-S-(n-ouovlsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)buty lcxy}fenyl] propionové a 2 - 20 niM citrátového pufru.

Farmaceutický přípravek podle nároku

Li

0,25 mg/ml kyseliny t n - b u t y 1 s u 1 í o 11 y 1 umí no )

Γ .1

-J-(H oxyjfenyl] propionové, 10 mM ztrátového potru, miliosmol látky vyrovnávající napětí a ;eho pH

Ί

δ . Způsob inhibice agregace krevních destiček u r s a v c e, vyznačuj ící se tím, ž e ή e s a v c i intravencsně podáváno far •maceuticky účinné

množství přípravku podle nároku 1..
9. Způsob inhibice agregace krevních destiček podle nároku 8, vyznačující se tím, že s a v a c ^_ e c 1 o v ě x .
10. Způsob inhibice agregace krevních destiček u savce, v y značující se t í ni , že je S3VC1 irt itíví nosné ccdev-áno f 3 ΣΈύ cgu ^r_ i ti ,<’/ účinné mn g ž s t v i. sloučeniny připrav ku podle n á r o <;.i 7 .
11. Způsob inhibice agregace krevních destiček pociie nároku 10, vyznačující se tím, že savec ~=e člověk.