EA000628B1 - Фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы агрегации тромбоцитов - Google Patents

Фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы агрегации тромбоцитов Download PDF

Info

Publication number
EA000628B1
EA000628B1 EA199800336A EA199800336A EA000628B1 EA 000628 B1 EA000628 B1 EA 000628B1 EA 199800336 A EA199800336 A EA 199800336A EA 199800336 A EA199800336 A EA 199800336A EA 000628 B1 EA000628 B1 EA 000628B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amount
pharmaceutically acceptable
citrate buffer
mammal
composition
Prior art date
Application number
EA199800336A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800336A1 (ru
Inventor
Карл М. Джелотт
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603721.3A external-priority patent/GB9603721D0/en
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA199800336A1 publication Critical patent/EA199800336A1/ru
Publication of EA000628B1 publication Critical patent/EA000628B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям для ингибирования связывания фибриногена с тромбоцитами и ингибирования агрегации тромбоцитов посредством связывания антагонистов фибриногенового рецептора с фибриногеновым рецепторным сайтом др IIb/IIIa.
Фибриноген представляет собой гликопротеин, присутствующий в плазме крови, который участвует в агрегации тромбоцитов и образовании фибрина. Тромбоциты являются подобными клеткам безъядерными фрагментами, обнаруживаемыми в крови всех млекопитающих, которые также участвуют в свертывании крови. Известно, что взаимодействие фибриногена с рецепторным сайтом IIb/IIIa существенно для нормальной функции тромбоцитов.
Когда кровеносный сосуд повреждается при травме или в результате другой причины, тромбоциты прилипают к разрушенной субэндотелиальной поверхности. Прилипшие тромбоциты затем высвобождают биологически активные составляющие и соединяются. Агрегация инициируется связыванием агонистов, таких как тромбин, эпинефрин или АДФ, со специфическими мембранными рецепторами тромбоцитов. Стимуляция с помощью агонистов приводит, в результате, к обнажению латентных фибриногеновых рецепторов на поверхности тромбоцитов и связыванию фибриногена с комплексом гликопротеина и рецептора IIb/IIIa.
Известны многие соединения или пептидные аналоги, которые, как полагают, ингибируют агрегацию тромбоцитов посредством ингибирования связывания тромбоцитов фибриногеном. Duggan et а1., патент США № 5292756, описывают сульфонамидные антагонисты фибриногенового рецептора, которые полезны для предупреждения и лечения заболеваний, вызванных тромбообразованием. В больничных условиях, когда желательно введение таких соединений, их можно вводить внутривенно (болюс или инфузия), интраперитонеально, подкожно или внутримышечно, причем используют все формы, хорошо известные средним специалистам в области фармации. Соединения могут быть назначены пациентам, когда желательно предупреждение тромбоза посредством ингибирования связывания фибриногена с комплексом мембранного гликопротеина тромбоцитов и рецептора IIb/IIIa. Они полезны при операциях на периферических артериях (артериальные трансплантаты, каротидная эндартерэктомия) и при сердечно-сосудистых операциях, когда манипуляция с артериями и органами и/или взаимодействие тромбоцитов с искусственно образованными поверхностями, ведет к агрегации и расходованию тромбоцитов.
Композиции настоящего изобретения являются безопасными, устойчивыми при хранении растворами для внутривенного введения, которые полезны, в частности, для введения ингибиторов агрегации тромбоцитов пациентам, нуждающимся в таком ингибировании.
Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую
а) фармацевтически эффективное количество соединения (называемого также активный ингредиент) формулы
Ci^-алкил или C1-10-арилалкил;
R5 представляет
О
II
-C-R3, где R8 является гидрокси или C^o-алкилокси; р равен нулю или единице; и m является целым числом от двух до шести;
и его фармацевтически приемлемых солей;
б) фармацевтически приемлемое количество цитратного буфера, эффективное, например, для обеспечения рН примерно от 5 до 7; и
в) фармацевтически приемлемое количество агента для регулирования тоничности, эффективное для превращения состава, по существу, в изотонический с осмотическим давлением биологической системы пациента.
Композиция, по существу, свободна от фосфатного буфера. Термин по существу, свободна означает, что количество фосфата таково, что не дает фармацевтически значимого буферирующего действия на рН. Такое количество могут легко установить специалисты в этой области техники, которым известен состав, в который нужно ввести буфер, и фармацевтически приемлемый рН такого состава.
В одном из своих классов композиции содержат фармацевтически эффективное количество соединения формулы
где R4 представляет арил, А10-алкил или C1-10арилалкил;
R5 представляет
II
-C-R8, где R8 является гидрокси или C1-10-алкилокси; р равен нулю или единице; и m является целым числом от двух до шести;
и его фармацевтически приемлемой соли; количество цитратного буфера, эффективное для придания рН примерно от 5,8 до 6,2, и при3 мерно 50-500 миллиосмолей агента для регулирования тоничности.
В подклассе таких композиций количество активного лекарственного средства составляет 0,01-0,5 мг/мл, количество цитратного буфера составляет от 2 до 100 мМ, а количество агента для регулирования тоничности составляет примерно 50-500 миллиосмолей. В группе этого подкласса количество цитратного буфера составляет примерно 2-20 мМ, а количество агента для регулирования тоничности - примерно 290 миллиосмолей. Концентрация активного ингредиента композиции представляет эквивалентное количество безводного свободного основания соединения, присутствующего в растворе.
В подгруппе этой группы указанное соединение представляет собой 2-S-(hбутилсульфониламино)-3-[4-(4-(пиперидин-4ил) бутилокси)фенил]пропионовую кислоту.
В семействе этой подгруппы количество 2S-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-(пиперидин-4-ил)бутилокси)фенил] пропионовой кислоты составляет примерно от 0,05 до 0,25 мг/мл, количество цитратного буфера составляет примерно 2-20 мМ и количество агента для регулирования тоничности составляет примерно 290 миллиосмолей.
В конкретном примере этого семейства количество 2^-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4(пиперидин-4-ил)бутилокси)фенил]пропионовой кислоты составляет примерно 0,25 мг/мл, количество цитратного буфера составляет примерно 1 0 мМ и количество агента для регулирования тоничности составляет примерно 290 миллиосмолей, а рН равен примерно 6.
Настоящее изобретение также включает способ ингибирования агрегации тромбоцитов у млекопитающего, например человека, включающий внутривенное введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции изобретения.
В конкретном варианте осуществления этого способа млекопитающее лечат композицией, содержащей 2^-(н-бутилсульфониламино)-3 -[4-(4-(пиперидин-4-ил)бутилокси)фенил]пропионовую кислоту в количестве примерно 0,25 мг/мл, цитратный буфер в количестве примерно 1 0 мМ и агент для регулирования тоничности в количестве примерно 290 миллиосмолей, с рН примерно 6.
Подробное описание изобретения
Составы согласно изобретению обеспечивают фармацевтическим композициям повышенную физическую и химическую устойчивость. Одним из преимуществ такой устойчивости является длительный срок хранения готового фармацевтического препарата. Цитратные композиции активного ингредиента устойчивы в течение более 18 месяцев, в то время как фосфатсодержащие составы с тем же активным ингредиентом не устойчивы. Отмечено, например, что через 24 месяца фосфатные композиции содержат видимые частицы, например частицы с размером более 50 мкм. Длительный срок хранения фармацевтического препарата дает значительные экономические выгоды.
Другим преимуществом композиций изобретения является большая безопасность готового фармацевтического препарата. Неустойчивость готового препарата вследствие длительного хранения проявляется образованием нерастворимых частиц, которые представляют потенциальную опасность двух типов: опасность попадания нерастворимых частиц в вену пациента и опасность закупоривания проходного фильтра нерастворимыми частицами во время внутривенного введения фармацевтического средства. Прозрачность жидкостей для внутривенного введения при введении в больнице является важным свойством готового препарата. Отсутствие частиц вещества приобретает важное значение с точки зрения возможной биологической опасности, исходящей от вещества в виде частиц.
Авторы обнаружили, что соединения общей формулы
где R4 представляет арил, С1-10-алкил, или C1-10арилалкил;
R5 представляет
О
II
-C-R8, где R8 является гидрокси или C1-10-алкилокси; р равен нулю или единице; и m является целым числом от двух до шести;
и его фармацевтически приемлемые соли, примерами которых являются 2^-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-(пиперидин-4-ил)бутилокси) фенил]пропионовая кислота; 2^-(бензилсульфониламино)-3 -[4-(4-(пиперидин-4-ил)бутилокси)фенил]пропионовая кислота и 2^-(2-фенетилсульфониламино)-3 -[4-(4-(пиперидин-4-ил) бутилокси)фенил]пропионовая кислота и их фармацевтически приемлемые соли, являются значительно более устойчивыми при хранении, когда в их состав для забуферивания композиции вводят цитратный буфер вместо фосфатного буфера. Это открытие удивляет, поскольку специалисты в области фармацевтических композиций обычно применяют фосфатные буферы.
Забуференная цитратом композиция настоящего изобретения содержит количество цитрата, эффективное для обеспечения фармацевтически приемлемого рН, например для обеспечения рН окружающей среды в интервале от 5 до 7, предпочтительно в интервале от 5,8 до 6,2, например около 6. Для обеспечения фармацевтически приемлемого количества цитратного буфера, эффективного для достижения нужного рН, можно использовать подходящее количество цитрата натрия и лимонной кислоты.
Агенты для регулирования тоничности, в том числе хлорид натрия, применяют для регулирования тоничности под осмотическое давление и предупреждения лизинга клеток крови. Эти агенты сводят к минимуму боль и тромбофлебит, часто испытываемые пациентами при внутривенном введении фармацевтических композиций. Используемое количество таково, чтобы сделать композицию изотонической с осмотическим давлением биологической системы пациента. Выраженное в осмомолярных единицах, предпочтительное количество агента для регулирования тоничности, подходящее для настоящего изобретения, например, хлорида натрия, составляет примерно 50-500 миллиосмолей, предпочтительнее примерно 290 миллиосмолей. В композициях изобретения фармацевтически приемлемую осмолярность можно достичь посредством введения в композицию хлорида натрия в количестве примерно от 1,5 до 15 мг/мл, предпочтительно примерно 9 мг/мл. Такой осмолярности можно также добиться при использовании маннита в количестве примерно от 7 до 75 мг/мл, предпочтительно примерно 50 мг/мл. Другими агентами для регулирования тоничности, которые можно использовать для регулирования тоничности, являются, но не ограничиваются ими, декстроза и другие сахара.
Однако состав композиций не ограничивается активным ингредиентом, цитратным буфером и агентом для регулирования тоничности и может также включать другие фармацевтически приемлемые разбавители, эксципиенты или носители. Композиции подходят для длительного хранения в стеклянных емкостях, обычно применяемых в фармацевтической промышленности, например в концентрированной форме в стандартных, согласно фармакопее США, контейнерах из боросиликатного стекла типа I.
В общем, процедура получения композиций изобретения включает соединение различных ингредиентов в сосуде для смешивания, например, при комнатной температуре. Активный ингредиент (в форме соли или в форме свободного основания), источники цитратного буфера (например, лимонная кислота и цитрат натрия) и агент для регулирования тоничности соединяют, чтобы получить концентрацию активного ингредиента примерно от 0,01 мг/мл до 0,5 мг/мл.
В одном из методов получения композиции в сосуд для смешивания вводят значительную часть конечного продукта - воду (например, примерно 60-100%). Активный ингредиент в количестве, подходящем для получения нужной концентрации в готовом препарате, растворяют в воде. Добавляют цитрат натрия и лимонную кислоту в количествах, достаточных для получения конечной концентрации цитрата примерно от 2 до 20 мМ. Добавляют фармацевтически приемлемое количество агента для регулирования тоничности. Затем добавляют оставшуюся часть воды для достижения нужной конечной концентрации ингредиентов. Количество воды, которое сначала используют при получении композиции, и количество оставшейся воды, которое добавляют в конце процедуры, не влияет на свойства конечного продукта. Эти количества являются предметом выбора специалистов, создавая возможность регулировать рН во время приготовления композиции.
Композиции изобретения хранили при 5, 30 и 40°С. Через 18 месяцев композиции не показывают признаков образования частиц при измерении с использованием анализа методом непросвечивающей растровой электронной микроскопии, описанного в Национальном справочнике фармакопеи США, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., (Rockville, MD) 1994, pp. 1954-1957.
Концентрированные составы композиций можно разбавить во время введения подходящим разбавителем и получить конечную концентрацию, например, примерно 0,01 мг/мл, которая подходит для переноса в инфузионный мешок и использования пациентом, нуждающимся в активном ингредиенте.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к нетоксичным солям активного ингредиента, которые получают, как правило, посредством взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Типичными солями являются следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальцийэдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памаоат, пальмитат, пантотенат, фосфат дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, валерат.
Активные ингредиенты, включенные в композиции настоящего изобретения, являются хиральными; в объем настоящего изобретения входят рацемические смеси и отдельные энантиомеры общей формулы. Кроме того, в объем настоящего изобретения включаются все диастереомеры соединений общей формулы, в том числе Е-, Z-изомеры. Кроме того, настоящим изобретением охватываются гидраты, а также безводные соединения и полиморфы общей формулы.
Термин фармацевтически эффективное количество будет означать то количество ак7 тивного ингредиента, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы или животного, которой добивается исследователь или практикующий врач.
Термин алкил обозначает линейный или разветвленный алкановый радикал, содержащий
1- 10 атомов углерода, например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и подобные радикалы, линейный или разветвленный алкеновый радикал, содержащий 21 0 атомов углерода, например пропиленил, бутен-1-ил, изобутенил, пентенилен-1-ил, 2,2метилбутен-1-ил, 3-метилбутен-1-ил, гексен-1ил, гептен-1 -ил и октен-1 -ил и подобные радикалы, или линейный или разветвленный алкиновый радикал, содержащий 2-1 0 атомов углерода, например этинил, пропинил, бутин-1 -ил, бутин2- ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, 3-метилбутин-1ил, гексин-1-ил, гексин-2-ил, гексин-3-ил, 3,3диметилбутин-1 -ил, и подобные радикалы.
Термин арил обозначает 5- или 6членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов О, N и S, например фенил, пиридин, пиримидин, имидазол, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол и их амино- или галогензамещенные производные.
Термин алкилокси включает любую алкильную часть, где алкил имеет данное выше определение, например метилокси, пропилокси и бутилокси.
Термин аралкил включает фенилалкил, пиридилалкил, тиенилалкил, тетразолалкил или оксазолалкил. Обозначение C1-J0 относится к алкильному компоненту аралкильного звена. Примерами арилалкила являются бензил, фторбензил, хлорбензил, фенилэтил, фенилпропил, фторфенилэтил, хлорфенилэтил, тиенилметил, тиенилэтил и тиенилпропил. Примерами алкиларила являются толуол, этилбензол, пропилбензол, метилпиридин, этилпиридин, пропилпиридин, бутилпиридин, бутенилпиридин и пентенилпиридин.
Композиции изобретения можно вводить пациентам, когда желательно предупреждение тромбоза за счет ингибирования связывания фибриногена с тромбоцитным мембранным комплексом гликопротеина с рецептором IIb/IIIa. Они полезны при операциях на периферических артериях (артериальные трансплантаты, каротидная эндартерэктомия) и при сердечно-сосудистых операциях, когда манипуляция с артериями и органами и/или взаимодействие тромбоцитов с искусственно созданными поверхностями ведет к агрегации и расходованию тромбоцитов. Агрегированные тромбоциты могут образовать тромбы и тромбоэмболию. Композиции настоящего изобретения можно вводить больным для предупреждения образования тромбозов и тромбоэмболии.
Обычно в сердечно-сосудистой хирургии для оксигенации крови используют искусственное кровообращение. Тромбоциты прилипают к поверхностям оборудования для искусственного кровообращения. Прилипание зависит от взаимодействия gp IIb/IIIa на мембранах тромбоцита и фибриногена, адсорбированного на поверхности аппарата (Gluszko et al., Amer. J. Physiol., 252 (H), 615-621 (1987)). Тромбоциты, выделившиеся с искусственных поверхностей, показывают ослабленную гемостатическую функцию. Композиции изобретения можно вводить для предотвращения прилипания.
Другие применения указанных композиций включают предупреждение тромбоцитарного тромбоза, тромбоэмболии и реокклюзии во время и после тромболитической терапии и предупреждение тромбоцитарного тромбоза, тромбоэмболии и реокклюзии после пластической операции на сосудах или шунтирования коронарной артерии. Их также можно применять для предупреждения инфаркта миокарда.
Схему приема лекарственных средств с использованием композиций настоящего изобретения выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, вес, пол и состояние здоровья пациента; тяжесть состояния, которое лечат; способ введения; работу почек и печени пациента; и конкретный используемый активный ингредиент или его соль. Лечащий врач или ветеринар могут легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения, противодействия или прекращения развития указанного состояния.
При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы активного ингредиента будут находиться в интервале примерно от 0,01 до примерно 0,25 мкг/кг/мин при постоянной скорости инфузии, например, 0,15 мкг/кг/мин. Чтобы ввести такое количество активного ингредиента, композицию изобретения, содержащую 0,05 мг/мл активного ингредиента, следует вводить со скоростью примерно от 0,001 до 0,005 мл/кг/мин, например 0,003 мл/кг/мин. Композиции изобретения, содержащие более высокие концентрации активных ингредиентов, следует вводить с соответственно меньшими скоростями.
Пример 1 .
Композиция 2 -S -(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)-бутилокси)фенил] пропионовой кислоты с цитратным буфером.
Фармацевтическую композицию, содержащую 2^-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4пиперидин-4-ил)бутилокси)фенил]пропионовую кислоту, цитратный буфер и хлорид натрия, готовят при комнатной температуре с использованием гидрохлорида 2^-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)бутилокси) фенил]пропионовой кислоты, с таким расчетом, чтобы получить эквивалентную концентрацию свободного основания 2^-(н-бутилсульфонил9 амино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)бутилокси)фенил]пропионовой кислоты 0,25 мг/мл.
В стандартный фармацевтический смеситель загружают 800 г воды. Растворяют в воде 0,28 г гидрохлорида 2-Б-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)бутилокси)фенил]пропионовой кислоты. Добавляют 2,7 г цитрата натрия и 0,16 г лимонной кислоты, чтобы получить концентрацию цитрата 10 мМ. Добавляют 9 г хлорида натрия. Затем добавляют 200 г воды, чтобы получить нужную конечную концентрацию ингредиентов. Получающаяся в результате водная композиция имеет следующий состав.
Ингредиент Количество
2-Б-(н-Бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил) бутилок- 0,25 мг/мл си)фенил]пропионовая кислота
Цитратный буфер 10 мМ
Хлорид натрия 9 мг/мл
Композицию указанной конечной концентрации хранят в стандартном, согласно фармакопее США, контейнере типа I из боросиликатного стекла при температуре 5, 30 и 40°С. Через 1 8 месяцев композиция не обнаруживает видимых частиц при измерении с использованием анализа методом непросвечивающей растровой электронной микроскопии.
Концентрированную композицию перед введением пациенту разводят в соотношении 4:1, получая в результате конечную концентрацию 0,05 мг/мл.
Пример 2.
Композиция 2-Б-(бензилсульфониламино)3-[4-(4-пиперидин-4-ил)-бутилокси)фенил] пропионовой кислоты с цитратным буфером.
Фармацевтическую композицию, содержащую 2-Б-(бензилсульфониламино)-3-[4-(4пиперидин-4-ил)бутилокси)фенил]пропионовую кислоту, цитратный буфер и хлорид натрия, готовят при комнатной температуре с использованием гидрохлорида 2-Б-(бензилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)бутилокси) фенил]пропионовой кислоты, с таким расчетом, чтобы получить эквивалентную концентрацию свободного основания 2-Б-(бензилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)бутилокси) фенил]пропионовой кислоты 0,25 мг/мл.
В стандартный фармацевтический смеситель загружают 800 г воды. Растворяют в воде 0,28 г гидрохлорида 2-Б-(бензилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)бутилокси) фенил]пропионовой кислоты. Добавляют 2,7 г цитрата натрия и 0,16 г лимонной кислоты, чтобы получить концентрацию цитрата 1 0 мМ. Добавляют 9 г хлорида натрия. Затем добавляют
200 г воды, чтобы получить нужную конечную концентрацию ингредиентов. Получающаяся в результате водная композиция имеет следующий состав.
Ингредиент Количество
2^-(Бензилсульфонил- амино)-3-[4-(4-пипери- дин-4-ил)бутилокси) фенил]пропионовая 0,25 мг/мл
кислота
Цитратный буфер 10 мМ
Хлорид натрия 9 мг/мл
Композицию указанной конечной концентрации хранят в стандартном, согласно фармакопее США, контейнере типа I из боросиликатного стекла при температуре 5, 30 и 40°С. Через 1 8 месяцев композиция не обнаруживает видимых частиц при измерении с использованием анализа методом непросвечивающей растровой электронной микроскопии.
Концентрированную композицию перед введением пациенту разводят в соотношении 4:1 , получая в результате конечную концентрацию 0,05 мг/мл.
Пример 3.
Композиция 2 -S -(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)-бутилокси)фенил] пропионовой кислоты с цитратным буфером.
Следуют процедуре примера 1, за исключением того, что вместо 0,28 г растворяют в воде 0,05 г гидрохлорида 2^-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)бутилокси) фенил]пропионовой кислоты.
Композицию указанной конечной концентрации хранят в стандартном, согласно фармакопее США, контейнере типа I из боросиликатного стекла при температуре 5, 30 и 40°С. Через 1 8 месяцев композиция не обнаруживает видимых частиц при измерении с использованием анализа методом непросвечивающей растровой электронной микроскопии. Перед введением пациенту разведение не требуется.
Пример 4.
Композиция 2^-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)-бутилокси)фенил]пропионовой кислоты с цитратным буфером.
Следуют процедуре примера 1, за исключением того, что вместо 0,28 г растворяют в воде 0,5 г гидрохлорида 2^-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)бутилокси) фенил]пропионовой кислоты. Композицию указанной конечной концентрации хранят в стандартном, согласно фармакопее США, контейнере типа I из боросиликатного стекла при температуре 5, 30 и 40°С. Видимых частиц не обнаруживают. Перед введением пациенту требуется разведение.
Пример 5.
Композиция 2-Б-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)бутилокси) фенил] пропионовой кислоты с цитратным буфером.
Следуют процедуре примера 1, за исключением того, что в качестве вещества для регулирования тоничности используют 8 г декстрозы, а не хлорид натрия. Композицию указанной конечной концентрации хранят в стандартном, согласно фармакопее США, контейнере типа I из боросиликатного стекла при температуре 5, 30 и 40°С. Видимых частиц не обнаруживают. Перед введением пациенту разведение не требуется.
Пример 6.
Композиция 2-Б-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)бутилокси)фенил] пропионовой кислоты с цитратным буфером.
Следуют процедуре примера 1 , за исключением того, что в качестве вещества для регулирования тоничности используют 1 5 г хлорида натрия. Композицию указанной конечной концентрации хранят в стандартном, согласно фармакопее США, контейнере типа I из боросиликатного стекла при температуре 5, 30 и 40°С. Видимых частиц не обнаруживают. Перед введением пациенту разведение не требуется.
Пример 7.
Композиция 2-Б-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)-бутилокси)фенил]пропионовой кислоты с фосфатным буфером.
Чтобы сравнить устойчивость цитратсодержащих композиций и фосфатсодержащих композиций, готовят забуференную фосфатом композицию, содержащую 0,5 мг/мл 2-Б-(нбутилсульфониламино)-3 -[4-(4-пиперидин-4-ил) бутилокси)фенил]пропионовой кислоты, фосфатный буфер и хлорид натрия, хранят и анализируют на видимые частицы с использованием анализа методом непросвечивающей растровой электронной микроскопии.
В стандартный фармацевтический смеситель загружают 800 г воды. Растворяют в воде 0,56 г гидрохлорида 2-Б-(бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4-ил)бутилокси) фенил] пропионовой кислоты. Добавляют 0,4 г первичного кислого фосфата натрия и 1,02 г вторичного кислого фосфата натрия, чтобы получить концентрацию фосфата 10 мМ. Добавляют 9 г хлорида натрия. Затем добавляют 200 г воды, чтобы получить нужную концентрацию ингредиентов.
Получающаяся в результате водная композиция имеет следующий состав.
Ингредиент Количество
2-Б-(н-Бутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4ил) бутилокси) фенил] 0,5 мг/мл пропионовая кислота
Фосфатный буфер 10 мМ
Хлорид натрия 9 мг /мл
Композицию указанной конечной концентрации хранят в стандартном, согласно фармакопее США, контейнере типа I из боросиликатного стекла при температуре 5, 30 и 40°С.
Через 24 месяца в ампулах, хранящихся при 30 и 40°С, наблюдают частицы размером более 50 мкм, видимые без помощи электронной микроскопии.
Частицы размером более 50 мкм, видимые без помощи электронной микроскопии, также наблюдают во флаконах, хранящихся в течение 36 месяцев при 30 и 40°С.
Образование частиц размером более 10 мкм измеряют с использованием анализа методом непросвечивающей растровой электронной микроскопии, производя подсчеты на 125 мл флакон, соответствующие композициям, хранящимся во флаконах в течение 36 месяцев при 5, 30 и 40°С. Также определяют подгруппу частиц с размером более 25 мкм.
Темп. (°С) Более 10 мкм (подсч/флакон) более 25 мкм (подсч/флакон)
5 417 50
30 283 50
40 323083 42
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для внутривенного введения пациенту, содержащая
    а) фармацевтически эффективное количество соединения формулы где R4 представляет арил,
    С1-10-алкил или О1-10-арилалкил;
    R5 представляет
    О
    II
    -C-R8, где R8 является гидрокси или С1-10-алкилокси; р равен нулю или единице; и m равен целому числу от двух до шести;
    и его фармацевтически приемлемых солей;
    б) фармацевтически приемлемое количество цитратного буфера, эффективное для обеспечения фармацевтически приемлемого рН; и
    в) фармацевтически приемлемое количество агента для регулирования тоничности, эф13 фективное для превращения композиции в, по существу, изотоническую с осмотическим давлением биологической системы пациента.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая
    а) фармацевтически эффективное количество соединения формулы где R4 представляет арил, С1-10-алкил или С1-10арилалкил ;
    R5 представляет о
    I!
    -OR8, где R8 является гидрокси или С1-10-алкилокси; р равен нулю или единице; и m равен целому числу от двух до шести; и его фармацевтически приемлемых солей;
    б) фармацевтически приемлемое количество цитратного буфера, эффективное для обеспечения фармацевтически приемлемого рН примерно от 5 до 7; и
    в) примерно 50-500 миллиосмолей агента для регулирования тоничности.
  3. 3. Композиция по п.2, содержащая примерно 0,01-0,5 мг/мл соединения формулы где R4 представляет арил,
    С1-10-алкил или С1-10-арилалкил;
    R5 представляет ΰ
    II
    -С-Ниг где R8 является гидрокси или С1-10-алкилокси; р равен нулю или единице; и m равен целому числу от двух до шести;
    и его фармацевтически приемлемых солей; примерно 2-100 мМ цитратного буфера, примерно 50-500 миллиосмолей вещества для регулирования тоничности и воду.
  4. 4. Композиция по п.3, содержащая примерно 0,01 -0,5 мг/мл соединения формулы где R4 представляет арил, С1-10-алкил или С1-10арилалкил ;
    R5 представляет о
    II
    -OR8, где R8 является гидрокси или С1-10-алкилокси; р равен нулю или единице; и m равен целому числу от двух до шести;
    и его фармацевтически приемлемых солей; примерно 2-20 мМ цитратного буфера, примерно 290 миллиосмолей агента для регулирования тоничности и воду.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанное соединение является 2-8-(н-бутилсульфониламино)-3-[4-(4пиперидин-4-ил)бутилокси)фенил] - пропионовой кислотой.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что количество 2-8-(нбутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4ил)бутилокси)фенил]пропионовой кислоты составляет примерно от 0,05 до примерно 0,25 мг/мл, а количество цитратного буфера составляет примерно 2-20 мМ.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что количество 2-8-(нбутилсульфониламино)-3-[4-(4-пиперидин-4ил)бутилокси)фенил]пропионовой кислоты составляет примерно 0,25 мг/мл, количество цитратного буфера составляет примерно 1 0 мМ, количество агента для регулирования тоничности составляет примерно 290 миллиосмолей и рН равен примерно 6.
  8. 8. Способ ингибирования агрегации тромбоцитов у млекопитающего, включающий внутривенное введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции по п.1.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что млекопитающим является человек.
  10. 1 0. Способ ингибирования агрегации тромбоцитов у млекопитающего, включающий внутривенное введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции по п.7.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что млекопитающим является человек.
EA199800336A 1995-10-27 1996-10-23 Фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы агрегации тромбоцитов EA000628B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US590795P 1995-10-27 1995-10-27
GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) 1996-02-22 1996-02-22 Composition for inhibiting platelet aggregation
PCT/US1996/017193 WO1997015328A1 (en) 1995-10-27 1996-10-23 Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800336A1 EA199800336A1 (ru) 1998-10-29
EA000628B1 true EA000628B1 (ru) 1999-12-29

Family

ID=26308777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800336A EA000628B1 (ru) 1995-10-27 1996-10-23 Фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы агрегации тромбоцитов

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0859634B1 (ru)
JP (1) JP3452367B2 (ru)
KR (1) KR100362799B1 (ru)
CN (1) CN1158107C (ru)
AT (1) ATE213648T1 (ru)
AU (1) AU712755B2 (ru)
BG (1) BG63623B1 (ru)
BR (1) BR9610878A (ru)
CA (1) CA2234364C (ru)
CO (1) CO4770960A1 (ru)
CY (1) CY2292B1 (ru)
CZ (1) CZ290381B6 (ru)
DE (1) DE69619540T2 (ru)
DK (1) DK0859634T3 (ru)
DZ (1) DZ2110A1 (ru)
EA (1) EA000628B1 (ru)
EE (1) EE03518B1 (ru)
ES (1) ES2171749T3 (ru)
HK (1) HK1017846A1 (ru)
HU (1) HU228757B1 (ru)
IL (1) IL123790A (ru)
IS (1) IS1948B (ru)
MX (1) MX9803275A (ru)
MY (1) MY116837A (ru)
NO (1) NO324415B1 (ru)
NZ (1) NZ323134A (ru)
PL (1) PL185744B1 (ru)
PT (1) PT859634E (ru)
SA (1) SA96170527B1 (ru)
SI (1) SI0859634T1 (ru)
SK (1) SK282353B6 (ru)
TR (1) TR199800716T2 (ru)
TW (1) TW385248B (ru)
UA (1) UA45423C2 (ru)
WO (1) WO1997015328A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ633900A0 (en) 2000-03-20 2000-04-15 Jurox Pty Ltd Anaesthetic composition
CN1322863C (zh) * 2004-10-29 2007-06-27 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法
CN100386079C (zh) * 2005-03-24 2008-05-07 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法
CN100367961C (zh) * 2005-09-30 2008-02-13 天津南开允公医药科技有限公司 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法
CN102125519B (zh) * 2011-02-28 2012-07-11 正大青春宝药业有限公司 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5292756A (en) * 1990-09-27 1994-03-08 Merck & Co., Inc. Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4931441A (en) * 1988-11-09 1990-06-05 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5292756A (en) * 1990-09-27 1994-03-08 Merck & Co., Inc. Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PT859634E (pt) 2002-07-31
DE69619540T2 (de) 2002-08-22
EP0859634B1 (en) 2002-02-27
DZ2110A1 (fr) 2002-07-22
MY116837A (en) 2004-04-30
ATE213648T1 (de) 2002-03-15
NO981869L (no) 1998-04-24
PL326419A1 (en) 1998-09-14
AU712755B2 (en) 1999-11-18
WO1997015328A1 (en) 1997-05-01
PL185744B1 (pl) 2003-07-31
KR19990067020A (ko) 1999-08-16
SI0859634T1 (en) 2002-04-30
DK0859634T3 (da) 2002-03-25
JP3452367B2 (ja) 2003-09-29
TR199800716T2 (xx) 1998-07-21
CZ290381B6 (cs) 2002-07-17
IL123790A (en) 2001-11-25
JPH10512296A (ja) 1998-11-24
AU7718996A (en) 1997-05-15
CN1158107C (zh) 2004-07-21
NO981869D0 (no) 1998-04-24
IL123790A0 (en) 1998-10-30
SK51298A3 (en) 1998-12-02
DE69619540D1 (de) 2002-04-04
HU228757B1 (en) 2013-05-28
CY2292B1 (en) 2003-07-04
CN1200676A (zh) 1998-12-02
EE03518B1 (et) 2001-10-15
BR9610878A (pt) 1999-07-13
SA96170527B1 (ar) 2005-12-21
MX9803275A (es) 1998-09-30
BG63623B1 (bg) 2002-07-31
ES2171749T3 (es) 2002-09-16
CO4770960A1 (es) 1999-04-30
CA2234364A1 (en) 1997-05-01
UA45423C2 (uk) 2002-04-15
CZ127898A3 (cs) 1998-10-14
EE9800134A (et) 1998-10-15
NZ323134A (en) 1999-11-29
SK282353B6 (sk) 2002-01-07
HK1017846A1 (en) 1999-12-03
CA2234364C (en) 2000-02-08
IS4699A (is) 1998-03-24
HUP9902521A2 (hu) 1999-12-28
KR100362799B1 (ko) 2003-07-16
IS1948B (is) 2004-10-13
HUP9902521A3 (en) 2000-01-28
NO324415B1 (no) 2007-10-08
EA199800336A1 (ru) 1998-10-29
BG102405A (en) 1999-08-31
TW385248B (en) 2000-03-21
EP0859634A1 (en) 1998-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4451454A (en) Prophylaxis and treatment of thromboembolic disorders in man and in warm-blooded animals with bicarbonate salts of alkali metals
PT97357B (pt) Processo para a preparacao de adesivos de poli-isobutileno para dispositivos transdermicos
JPH07503231A (ja) 求核剤／酸化窒素・複合体およびその誘導体による血小板凝集の治療的阻害
JP2006176542A (ja) フェニルエテンスルホンアミド誘導体含有医薬
Davidson et al. The effect of vitamin K1 oxide on hypoprothrombinemia induced by dicoumarol
BR112021008345A2 (pt) compostos e composições terapêuticas
EA000628B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы агрегации тромбоцитов
Dekel et al. The effect of anti-inflammatory drugs on glycosaminoglycan sulphation in pig cartilage
US5972967A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5733919A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5965581A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
JPS62234030A (ja) ｔＰＡ医薬組成物
JP2005532306A (ja) 血小板凝集を阻害する方法
EP0431277A1 (en) Combination of a thromboxane A2 antagonist with a thrombolytic agent
JP3874455B2 (ja) フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
US10517850B2 (en) Combination of TAFIa inhibitor with plasminogen activator
JPH01250350A (ja) 循環器用剤
JPS62120321A (ja) ｔＰＡ含有医薬組成物
JPS61282358A (ja) 治療用化合物
JPH03200725A (ja) 胃酸分泌抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU