SA96170527B1 - تركيبات لتثبيط inhibiting platelet aggregation تجمع الصفائح الدموية - Google Patents
تركيبات لتثبيط inhibiting platelet aggregation تجمع الصفائح الدموية Download PDFInfo
- Publication number
- SA96170527B1 SA96170527B1 SA96170527A SA96170527A SA96170527B1 SA 96170527 B1 SA96170527 B1 SA 96170527B1 SA 96170527 A SA96170527 A SA 96170527A SA 96170527 A SA96170527 A SA 96170527A SA 96170527 B1 SA96170527 B1 SA 96170527B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- phenyl
- composition
- propionic acid
- piperidin
- butyloxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 108
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 63
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 54
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 32
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 15
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 30
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 48
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 26
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 dextrose sugars Chemical class 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 9
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 9
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 9
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 9
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 8
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N ethylmethylbenzene Natural products CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 3
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- SRKYRTVIAUNCCC-QTNFYWBSSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SRKYRTVIAUNCCC-QTNFYWBSSA-N 0.000 description 1
- STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QUBGFUVITBEKID-QPJJXVBHSA-N 2-[(e)-pent-1-enyl]pyridine Chemical compound CCC\C=C\C1=CC=CC=N1 QUBGFUVITBEKID-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 2-butylpyridine Chemical compound CCCCC1=CC=CC=N1 ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101710088235 Envelope glycoprotein C homolog Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N alpha-n-hexadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- ZPALWQDNBQNKRC-UHFFFAOYSA-N bromomethane;methanesulfonic acid Chemical compound BrC.CS(O)(=O)=O ZPALWQDNBQNKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011095 buffer preparation Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940113960 edetate calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid Chemical compound CCCCC(O)=O.CCCCC(O)=O HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 description 1
- GYPZFDNQZCSGND-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrate Chemical compound O.CCC(O)=O GYPZFDNQZCSGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005470 propylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XMWGSPLTTNCSMB-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O XMWGSPLTTNCSMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRWFBFUYENBCGF-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrochloride Chemical compound [Na+].Cl.[Cl-] SRWFBFUYENBCGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
الملخص : يتعلق الإختراع الحالي بتركيبة متكونة من إتحاد حوالي 0,25 مجم/ ملليلتر من -2-S-(nButylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)pheny]propionic acid حوالي ٨ مجم/ ملليلتر كلوريد صوديوم sodium chloride، حوالي 2,7 مجم/ ملليلتر ثنائي هيدرات سيترات صوديوم ،sodium citrate dihydrate حوالي 0,16 مجم/ ملليلتر حمض سيتريك لامائي citric acid anhydrous ، حيث يكون التركيز الأوزموزي للتركيبة بين حوالي 250-310 مللي أوزمول/ كجم والأس الهيدروجيني في المدى بين
Description
تركيبات لتثبيط inhibiting تجمع الصفائح الدموية platelet aggregation الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الإختراع بتركيبات compositions لتثبيط إرتباط فيبرينوجين fibrinogen مع الصفائح الدموية «blood platelets وتثبيط تجمع الصفائح الدموية بإرتباط مضادات مستقبل فيبرينوجين fibrinogen receptor antagonists مع مكان مستقبل الفيبرينوجين fibrinogen receptor © المجموعة Ma [Ib إن الفيبرينوجين fibrinogen هو جليكوبروتين glycoprotein موجود في بلازما الدم يساهم في تجمع الصفائح الدموية وفي تكوين الفيبرين fibrin إن الصفائح الدموية هي أجزاء تشبه الخلية وليست لها نواة؛ توجد في دم كل الثدييات؛ تساهم أيضا في تجلط الدم. إن تفاعل الفيبرنيوجين fibrinogen مع مكان مستقبل la [IIb معروف بأنه أساسي من ٠ أجل الوظيفة الطبيعية للصفيحة الدموية. عند تلف وعاء دموي بسبب إصابة أو بسب عامل Jal تلتصق الصفائح الدموية مع السطح تحت البطانة الوعائية الممزقة. إن الصفائح الدموية الملتصقة تطلق بعد ذلك مكونات نشطة حيويا وتتجمع. يبدأ التجمع بإرتباط معضدات؛ Jie ثرومبين cthrombin إبينفرين cepinephrine أو ADP مع مستقبلات غشاء صفيحة دموية خاصة. إن الإثارة بالمعضدات oe تؤدي إلى كشف مستقبلات فيبرينوجين fibrinogen receptors مستترة على سطح الصفيحة dy seal وإرتباط الفيبرينوجين fibrinogen مع مركب الجليكوبروتين glycoprotein مستقبل طآ/ة]1]1]. هناك عدد كبير معروف من المركبات أو مماثلات ببتيد peptide يعتقد أنها تثبط تجمع الصفائح الدموية بتثبيط الإرتباط مع صفيحة دموية بواسطة فيبرينوجين ay fibrinogen Duggan |» وآخرين؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم 07977071 مضادات مستقبل فيبرينوجين سلفون أميد sulfonamide fibrinogen receptor antagonists مفيدة لمنع وعلاج أمراض يسببها تكوين خثرة. عند الإقامة في المستشفيات؛ حيث يطلب إغطاء هذه المركبات؛ فقط يتضمن الإعطاء شكل إعطاء في الوريد (جرعة أو تشريب)؛ في الغشاء البريتوني؛ تحت الجلد؛ أو في العضل؛ وكل الأشكال المستخدمة معروفة جيدا لأصسحاب vo المهارة العادية في الفنون الدوائية. يمكن إعطاء المركبات لمرضى مطلوب فيهم منع التخثر oY. v مركب جليكوبروتين Mla [IIb مع مستقبل fibrinogen بتثبيط إرتباط فيبرينوجين غشاء الصفيحة الدموية. إنها مفيدة في جراحات الشرايين الطرفية (الرقع glycoprotein الشريانية؛ إستئصال شريان مسدود الطرف ثباتي) وفي جراحة قلبية وعائية دموية حيث تؤدي معالجة الشرايين والأعضاء؛ و/أو تفاعل الصفائح الدموية مع أسطح صناعية؛ إلى تجمع وإستهلاك الصفائح الدموية. ° إن تركيبات الإختراع الحالي هي محاليل آمنة وثابتة مع التخزين للإعطاء في الوريد وهي مفيدة بالتحديد لتوصيل مثبطات تجمع الصفائح الدموية للمرضى المحتاجين لهذا التثبيط. الوصف العام للإختراع ْ تشمل: pharmaceutical composition إن الإختراع هو تركيبة دوائية ١ (‘active ingredient هنا بأنه "المقوم النشط al (أ) كمية مؤثرة دوائيا من مركب (يشار له الصيغة:
H
H
SOR oes Go
RS
المقبولة دوائيا منه؛ حيث: salts والأملاح هو: RY aryl أريل أو «Cri alkyl الكيل و0 ¢aryl Cio alkyl الكيل Cito أريل هو: R 1 (——=C~—R® Y. ¢Ci.10 alkyloxy أو الكيل أوكسي مح hydroxy هو هيدروكسي R® حيث و؛١ هو صفر أو ؛١ هو عدد صحيح من إلى لتوفير أس Ole مؤثرة؛ citrate (ب) كمية مقبولة دوائيا مثبت أس هيدروجيني سيترات هيدروجيني بين حوالي * إلى 7؛ و ve 0 Y ٠
¢ (ج) كمية مقبولة دوائيا من عامل لضبط التواتر مؤثرة ليكون المستحضر متواتر جوهريا مع الضغط الأوزموزي للجهاز الحيوي للمريض. تكون التركيبة خالية جوهريا من مثبت أس هيدروجيني فوسفات 1218م0005. إن "خالية جوهريا" تعني هذه الكمية من الفوسفات phosphate التي لاتوفر تأثير مثبت للأس م٠ الهيدروجيني ملحوظ دوائيا. يمكن للماهرين في Gill بسهولة تحديد هذه الكمية بمعرفة المحلول المراد تثبيت أسه الهيدروجيني والأس الهيدروجيني المقبول دوائيا لذلك المستحضر. في نوع من التركيبات؛ تشمل التركيبات كمية مؤثرة دوائيا من مركب له الصيغة: SOR (CHp)m—O (G2 ر » RS ) والأملاح 6 المقبولة دوائيا die حيث: sa 7 : أريل aryl الكيل مدر «Crp alkyl أو Ju و6 الكيل alkyl مره taryl د هو: 0 ا ل —( R® Cua هو هيدروكسي hydroxy أو الكيل أوكسي مر ¢Cy.10 alkyloxy م هو صفر أو ١؛و am عدد صحيح من AY ١؛ 2 كمية مؤثرة من مثبت أس هيدروجيني سيترات citrate مؤثرة لتوفير أس هيدروجيني : بين حوالي 5,8 و1,7؛ وحوالي Ale 500-5٠١ أوزمول من عامل ضبط التواتر. في نوع فرعي لهذه التركيبات؛ تكون كمية العقار النشط حوالي som) مجم/ «lle وتكون كمية مثبت الأس الهيدروجيني السيترات بين حوالي lle ٠٠١و ١ جزيثي جرامي؛ وكمية عامل ضبط التواتر بين حوالي 500-5٠ مللي أوزمول. في مجموعة لهذا vo النوع الفرعي؛ تكون كمية مثبت الأس الهيدروجيني السيترات بين حوالي ¥ و١7 مللي oY.
° جزيئي جرامي؛ وكمية عامل ضبط التواتر حوالي 79٠0 مللي أوزمول. إن تركيز المقوم النشط للتركيبة يمثل كمية القاعدة الحرة اللامائية المكافئة للمركب الموجود في محلول. في مجموعة فرعية لهذه المجموعة يكون المركب هو 5-7-(8- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛ -(؟-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك .2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3- [4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)pheny]propionic acid ٠ في Alle من هذه المجموعة الفرعية؛ تكون كمية n)=S=Y بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛ -(؟-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)pheny]propionic acid حوالي ١06 إلى حوالي 0,75 مجم/ ملليلتر؛ كمية مثبت الأس الهيدروجيني السيترات حوالي You مللي جزيئي جرامي؛ وكمية عامل ضبط التواتر حوالي ٠؟ مللي أوزمول. في تمثيل خاص لهذه العائلة؛ تكون كمية 5-7-(«- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[4 -(؟ -(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)pheny]propionic acid حوالي ١75 مجم/ «lll كمية مثبت الأس الهيدروجيني السيترات حوالي ٠١ مللي جزيئي al ja كمية عامل ضبط التواتر حوالي 190 مللي أوزمول؛ ويكون الأس الهيدروجيني حوالي .١ يتضمن الإختراع أيضا تركيبة مائية متكونة من إتحاد حوالي ١,76 مجم/ ملليلتر من -2 «S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)pheny]propionic acid حوالي A مجم/ ملليلتر كلوريد صوديوم sodium chloride حوالي 7,7 مجم/ ملليلتر ثنائي YL هيدرات سيترات صوديوم sodium citrate dihydrate وحوالي «VV مجم/ ملليلتر حمض سيتريك لامائي citric acid anhydrous معاء حيث يكون التركيز الأوزموزي للتركيبة بين حوالي 2٠١-75٠ مللي أوزمول/ كجم والأس الهيدروجيني في المدى بين 1,9-9,9. يتضمن الإختراع أيضا تركيبة مائية متكونة من إتحاد حوالي 0506 مجم/ Alle من «2-8-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)pheny]propionic acid xo حوالي 4 مجم/ ملليلتر كلوريد صوديوم sodium chloride حوالي 0,84 مجم/ ملليلتر ثنائي هيدرات سيترات صوديوم sodium citrate dihydrate وحوالي 0077 مجم/ ملليلتر حمض سيتريك لامائي citric acid anhydrous معاء حيث يكون التركيز الأوزموزي oY.
+ للتركيبة بين حوالي 459-7695 ؟ مللي أوزمول/ كجم والأس الهيدروجيني في المدى بين 1-5 يتضمن الإختراع Lia طريقة لتثبيط تجمع الصفائح الدموية في كائن ثديي؛ مثلا؛ آدمي؛ تشمل معالجة الكائن الثديي في الوريد مع كمية مؤثرة علاجيا من تركيبة الإختراع. ٠ في تطبيق خاص لهذه الطريقة؛ يعالج الكائن الثديي مع تركيبة تشمل كمية من «2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)pheny]propionic acid حوالي 5 مجم/ ملليلتر؛ كية من مثبت أس هيدروجيني سيترات حوالي ٠١ مللي جزيئي جرامي؛ كمية من عامل ضبط التواتر حوالي 190 مللي أوزمول؛ ولها أس هيدروجيني حوالي .١ ٠ الوصف التفصيلي للإختراع توفر مستحضرات الإختراع ثبات فيزيائي وكيميائي زائد للتركيبات الدوائية. إن إحدى مزايا ذلك الثبات هي فترة صلاحية تخزين ممتدة للمنتج الدوائي . إن تركيبات السيترات للمقوم النشط ثابتة لأكثر من ed VA بينما أن مستحضرات الفوسفات phosphate لنفس المقوم النشط تكون غير ثابتة. لقد لوحظ» على سبيل المثال؛ أنه بعد ed YE تحتوي vo مستحضرات الفوسفات phosphate على مواد دقائقية مرئية؛ lie تلك التي لها مقاس أكبر من ٠٠ ميكرومتر. إن فترة صلاحية التخزين الممتدة للعقار توفر مزايا إقتصادية مفيدة. إن ميزة أخرى لتركيبات الإختراع هي الأمان الزائد للمنتج الدوائي. إن عدم ثبات المنتج بسبب التخزين طويل الأمد يظهره تكوين جسيمات غير قابلة للذوبان تمثل مخاطر الأمان الممكنة التي لها نوعين: دخول الجسيمات غير ALE للذوبان في وريد المريض؛ daly المرشح في الخط داخل الوريد بواسطة الجسيمات غير القابلة للذوبان أثناء الإعطاء في الوريد للمنتج الدوائي. إن صفاء المواد المائعة للحقن في الوريد عند وقت الإعطاء عقب المعالجة في المستشفى هو سمة هامة للمنتج. إن عدم وجود مادة دقائقية له دور مفيد نظرا للمخاطر الحيوية الممكنة الناتجة من مادة دقائقية. لقد وجدنا أن مركبات الصيغة العامة: 508 ol (CH)m—O (foe R® Yo والأملاح 5 المقبولة دوائيا cade حيث: oY.
RY هو: أريل aryl الكيل محر alkyl ومرنا أو أريل و الكيل alkyl محر أنوتة؛ RC هو: 90 8 1 سباع حيث 18 هو هيدروكسي hydroxy أو الكيل أوكسي مر alkyloxy ورنا؛ هو صفر أو ١؛و هو عدد صحيح من ؟ إلى 1 ٠ التي يمثلها 5-7-(- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛-(4- بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك؛ 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3- [4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl]propionicacid; "-5-(بنزيل سلفونيل أمينو)-7-[؛-(4- بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك؛ 2-S-(Benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidind-yl)butyloxy)phenyl]propionic acid; Vo —Y)-5-Y فنيثيل سلفونيل أمينو)-3-[؛-(؟- بيبريدين-؛- يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك؛ 2-S-(2-Phenethylsulfonylamino)-3 -[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl]- propionic acid, © والأملاح salts المقبولة دوائيا منهاء أكثر ثباتا بدرجة ملحوظة مع التخزين عن صياغتها في وجود مثبت أس هيدروجيني سيترات لتثبيت الأس الهيدروجيني للتركيبة بدلا من مثبت أس هيدروجيني فوسفات phosphate إن هذه النتيجة مدهشة لأن مثبتات الأس الهيدروجيني فوسفات phosphate شائعة الإستخدام في مجال التحضير الدوائي بواسطة الأشخاص المهرة. Yo يتضمن مستحضر الإختراع الثابت أسه الهيدروجيني بفوسفات phosphate كمية من السيترات citrate مؤثرة لتوفير أس هيدروجيني مقبول (Ln مثلا لتوفير بيثة أس هيدروجيني بين © V5 يفضل بين حوالي 5,8 و1,7؛ De حوالي .١ لتوفير كمية مقبولة oY.
A
مؤثرة لتحقيق الأس الهيدروجيني citrate دوائيا من مثبت أس هيدروجيني سيترات وحمض sodium Citrate المطلوب»؛ يمكن إستخدام كميات مناسبة من سيترات صوديوم .citric acid سيتريك لضبط ¢sodium chlorid متضمنة كلوريد صوديوم ¢ yi all ضبط Jal ge تستخدم تقلل الألم والإلتهماب Jal gall التواتر للضغط الأوزموزي ولمنع تحلل خلايا الدم. إن هذه ٠ الوريدي التخثري الذي يشعر به المريض المتعاطي التركيبات الدوائية في الوريد. إن الكمية المستخدمة هي تلك التي تجعل المستحضر متواترا مع الضغط الأوزموزي للجهاز الحيوي للمريض. بالتعبير عنها بواحدات أوزموزية؛ تكون الكمية المفضلة من عامل ضبط التواتر 500-85٠0 بين حوالي sodium chloride المناسبة للإختراع الحالي؛ مثلا كلوريد صوديوم مللي أوزمول؛ يفضل أكثر حوالي 790 مللي أوزمول. في تركيبات الإختراع؛ يمكن تحقيق ٠ بين sodium chloride أوزموزية مقبولة دوائيا بالصياغة مع كمية من كلوريد صوديوم حوالي 5 و9١ مجم/ ملليلتر؛ يفضل حوالي 9 مجم/ ملليلتر. يمكن أيضا تحقيق تلك و75 مجم/ ملليلتر؛ يفضل ١ بين حوالي mannitol الأوزموزية بإستخدام كمية من مانيتول مجم/ ملليلتر. تتضمن عوامل أخرى ضابطة للتواتر يمكن إستخدامها لضبط ٠٠ حوالي أخرى. sugars وسكريات dextrose التواترء لكن بدون تحديد؛ دكستروز _ لتحديد الأوزموزية لمحلول دوائي معين؛ يكون هناك غالبا حيود بين الأوزموزية حسب القياس Aad المثالية؛ المحسوبة على أساس تركيز المادة الذائبة؛ والأوزموزية بإستخدام إجراءات تحليلية قياسية. تقاس الأوزموزية المثالية بجمع الأوزمولات التي يساهم للمادة (mOsmol) أوزمولات all بها كل مكون محلول. إن وحدات الأوزموزية هي يحسب التركيز الأوزموزي لمكون معين؛ معبرا عنه (SN الذائبة في اللتر من المحلول؛ © (بالجرامات؛ على اللتر من المحلول) على الوزن الجزيثي sale بهذه الوحدات؛ بقسمة وزن لكلوريد ١ الجرامي؛ وضرب هذه القيمة في عدد الأيونات أو الأنوع الكيميائية (مثلا
X وضرب هذه القيمة «(sodium citrate ؛ لسيترات الصوديوم sodium chlorid الصوديوم Nea كلما زاد تركيز المادة المذابة؛ يزداد التفاعل بين جسيمات المادة المذابة» وتقل القيم to الأوزموزية الفعلية بالمقارنة مع القيم المثالية. إن الحيود عن الشروط المثالية يكون بسيط عادة في محاليل في النطاق الفسيولوجي ولمحاليل مخففة أكثر؛ لكن بالنسبة للمحاليل oY.
q المركزة للغاية فقد تكون الأوزموزية الفعلية أقل بدرجة معقولة من القيم المثالية. على سبيل [2 هي 709 sodium chloride المثال» تكون الأوزموزية المثالية لحقن كلوريد صوديوم أوزمول على اللتر. في الحقيقة؛ على أية حال؛ فإن كلوريد lle FLAY ١ ا 64 لايتفكك كليا في هذا المحلول؛ وتكون الأوزموزية الفعلية sodium chloride الصوديوم مللي أوزمول/ اللتر. YAT حوالي 7 ١,5 sodium chloride المقاسة لحقن كلوريد صوديوم يمكن قياس الأوزموزية الفعلية بإستخدام أدوات قياس أوزموزية تقيس الإنخفاض في ١ درجة التجمد أو التقليل في ضغط البخار. إن كل أوزمول من المادة المذابة مضاف إلى تقريبا ويقلل ضغط البخار 87 مم زئبقي 4550) AT كجم ماء يقلل درجة التجمد بمقدار (seo (عند Lyi لقياس الإنخفاض في درجة التجمد؛ يوضع حجم مقاس من محلول في أنبوبة زجاجية ١ مغموسة في حمام متحكم في درجة حرارته. يوضع مقاوم حراري وأداة هزازة في الخليط؛ وتقل درجة حرارة الحمام حتى يتم تبريد الخليط بدرجة فائقة. يتم تنشيط الأداة الهزازة لحث وتزيد درجة الإتحاد المدركة من درجة حرارة الخليط إلى QUERY) التبلور للماء في محلول درجة تجمده تتحول درجة التجمد المسجلة إلى مقياس بالنسبة للمللي أوزموزية؛ أو لقيمة مكافئة قريبة للمحاليل المخففة للمللي أوزموزية. يتطلب قياس ضغط بخار محلول أحجام 1s أصغر من عينة مستخدمة لتحديد الإنخفاض في درجة التجمد؛ لكن الدقة والحدة لتحديد الأوزموزية الناتجة يمكن أن تكون مساوية. يتضمن تطبيق للإختراع مستحضر مائي به المقومات التالية بالتركيزات المشار إليها. مجم/ ملليلتر + Yo (Uh "-5-(ه- بوتيل سلفونيل أمينو)-3-[؛-(؟-(بيبريدين-؟- بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- yhbutyloxy)phenyl]propionic acid sodium hydroxide مع هيدروكسيد صوديوم Stell يضبط الأس الهيدروجيني للمحلول =0,0 ليتحقق أس هيدروجيني في المدى من hydrochloric acid وحمض هيدروكلوريك “© oY.
٠١ يكون للمنتج النهائي تركيز أوزموزية؛ حسب القياس بإنخفاض قياسي لدرجة التجمد؛ .5 مللي أوزمول/ كجم. ٠١-7٠٠ بين قبل الإعطاء للمريض؛ يخفف المنتج النهائي بنسبة 1:4 مع محلول كلوريد صوديوم متواتر لتنتج تركيبة لها تركيز مقوم نشط 75 dextrose متواتر أو محلول دكستروز 4 حوالي 00+ مجم/ ملليلتر وتعطي عندئذ للمريض المحتاج لتثبيط تجمع الصفائح Seo الدموية. يتضمن تطبيق آخر للإختراع مستحضر مائي به المقومات التالية بالتركيزات المشار إليها مجم/ ملليلتر ١206 "-5-(ه- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؟-(؛-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك 2-8-(n-Butylsulfonylamino)-3-{4-(4-(piperidin-4- yDbutyloxy)phenyl]propionic acid sodium يضبط الأس الهيدروجيني للمحلول المائي أعلاه مع هيدروكسيد صوديوم ليتحقق أس هيدروجيني في المدى hydrochloric acid وحمض هيدروكلوريك 1:00:11 ٠ م إن للمنتج النهائي تركيز أوزموزية؛ حسب القياس بالإنخفاض القياسي في درجة التجمد؛ مللي أوزمول/ كجم. يعطي هذا المنتج النهائي مباشرة للمريض المحتاج YEo=Yoo بين لتثبيط تجمع الصفائح الدموية. إن التركيبات ليست محدودة بالمقوم النشط؛ مثبت الأس الهيدروجيني سيترات وعامل ve مواد مسوغة diluents ضبط التواترء على أية حال؛ ويمكن أيضا أن تتضمن مواد تخفيف أخرى مقبولة دوائيا. إن المستحضرات مناسبة للتخزين carriers أو مواد حاملة excipients طويل الأمد في حاويات زجاجية مستخدمة شيوعا في الصناعة_الدوائية؛ مثلاء في شكل .١ من النوع USP قياسية borosilicate مركز في حاويات زجاج بوروسليكات ov.
١ بصفة عامة؛ فإن الإجراء لتحضير تركيبات الإختراع يشتمل على إتحاد المقومات عند درجة حرارة الغرفة. يتحد المقوم النشط (في شكل ملح Sle المختلفة في وعاء خلط؛ حمض سيتريك Sl) أو قاعدة حرة)؛ مصادر مثبت الأس الهيدروجيني سيترات salt وعامل ضبط التواتر.ء للحصسول على «(sodium citrate وسيترات صوديوم citric acid م تركيز مقوم نشط بين حوالي )0 0,045 مجم/ ملليلتر. في إجراء لتحضير التركيب؛ يتم إدخال قسم جوهري من المنتج النهائي في كمية من وعاء خلط دوائي قياسي. تذاب كمية من المقوم S(T) بين حوالي Sl) الماء النشط مناسبة للحصول على تركيز المنتج النهائي المطلوب في الماء. تضاف كميات كافية للحصول على تركيز citric acid وحمض سيتريك sodium citrate سيترات صوديوم مللي جزيئي جرامي. تضاف كمية مقبولة دوائيا من ٠١و Y بين حوالي Sle سيترات ٠ عامل ضبط التواتر في النطاق التواتري. يضاف عندئذ أي قسم متبقي من الماء ليتحقق التركيز النهائي المطلوب للمقومات. إن كمية الماء المستخدمة أوليا في تحضير المستحضر؛ وكمية القسم الباقي من الماء المضافة عند نهاية الإجراء؛ لاتؤثر على نسب المنتج النهائي. للسماح يضبط الأس الهيدروجيني أثناء ald إن هذه الكميات خاضعة لإختيار الصانع الصياغة. ٠ شهرء لاتظهر التركيبات ١8 و0؟"مثوية. بعد Te تخزن تركيبات الإختراع عند 5؛ علامات تكوين مادة دقائقية حسب القياس بإستخدام تحليل إعاقة ضوء بإختبار مجهري بإلكترون فاحص الموصوف في:
USP National Formulary, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., (Rockville, Md.) 1994 pp. 1954-1957. Ye إن المستحضرات المركزة للتركيبات يمكن تخفيفها عند وقت الإعطاء مع مادة تخفيف وهو Sh مجم/ ١01 مناسبة للحصول على تركيز نهائي؛ على سبيل المثال؛ حوالي bill مناسب للنقل إلى كيس تشريب والإستخدام بواسطة المريض المحتاج للمقوم المطلوب. يعني أملاح ‘pharmaceutically acceptable salts إن المصطلح "أملاح مقبولة دوائيا Yo عضوي Gulia بتفاعل القاعدة الحرة مع حمض dale غير سامة للمقومات النشطة محضرة تتضمن أملاح تمثيلية الأملاح 5 التالية: organic or inorganic acid أو غير عضوي oY.
YY
بيكربونات <benzoate بنزوات «benzenesulfonate بنزين سلفونات «acetate بروميد «borate بورات cbitartrate ثنائي ترترات cbisulfate ثنائي سلفات «bicarbonate «carbonate كربونات «camsylate كامسيلات (calcium edetate إدتات كالسيوم bromide هيدروكلوريد SL citrate سيترات clavulanate كلافيو لانات chloride كلوريد إسيلات cestolate إستولات cedisylate إدسيلات cedetate إدتات «dihydrochloride © جلوتامت gluconate جلوكونات cgluceptate جلوسبتان fumarate فومارات cesylate هكسيل ريسورسينات cglycollylarsanilate جليكوليل أرسائيلات «glutamate <hydrobromide > 105 19 308 chydrabamine هيدر ابامين chexylresorcinate ciodide أيوديد <hydroxynapthoate هيدروكسي نفثوات hydrochloride هيدروكلوريد claurate لورات clactobionate لاكتوبيونات lactate أيزوثيونات 1006 لاكتات ٠ بروميد ميثيل «mesylate مسيلات cmandelate ماندلات cmaleate ماليات cmalate مالات نيترات ميثيل 080310108 سلفات ميثيل 26015015816 ميوكات «methylbromide coxalate أوكسالات «oleate أوليات «nitrate نابسيلات 080571816 نيترات cmucate فوسفات AW بانتوثينات 08010160216 فوسفات/ «palmitate بالميتات «pamaote باموات عديد جالاكتورونات ع:818001:003ع00178» ساليسيلات «phosphate/diphosphate مد تانات succinate سباستيات 5901686081 سكسينات «stearate إستيارات salicylate
Aas) ثلاثي ctosylate توسيلات cteoclate ترترات 06 توكلات ctannate valerate فالرات «triethiodide إن المقومات النشطة المتضمنة في تركيبات الإختراع الحالي هي نظير كيميائي نشط racemic ويتضمن نطاق الإختراع الحالي خلطات رايسمية ¢( chiral” (كيرال Wea rv. وإنانتيوميرات 35 منفصلة من الصيغة العامة. إضافة لذلك؛ فإن كل المواد الثنائية الفراغية متضمنة الأيزومرات 8 و2؛ من الصيغة العامة متضمنة في النطاق الحالي. بالإضافة إلى التركيبات اللامائية والأشكال المتعددة hydrates إضافة لذلك؛ فإن الهيدراتات من الصيغة العامة هي في نطاق الإختراع الحالي. سسوف تعني ‘pharmaceutically effective amount إن المصطلح "كمية مؤثرة دوائيا Yo هذه الكمية من المقوم النشط التي تحدث الإستجابة الجيوية أو الطبية لنسيج؛ جهاز أو حيوان التي يتوقعها الباحث أو الطبيب. oY.
VY
إلى ١ مستقيم أو متفرع يحتوي على من alkane يعني الكان "alkyl إن المصطلح "الكيل n- بروبيل -8 cethyl شقوق ميثيل الإطاء0؛ إيثيل Dla carbon atoms ذرات كربون ٠ sec- بوتيل -sec 80001 أيزوبوتيل n-butyl بوتيل -n isopropyl أيزوبروبيل «propyl «butyl octyl أوكتيل chexy هكسي ciso-amyl Jad أيزو- epentyl بنتيل tert-butyl بوتيل - ٠ ذرات كربون ٠١ مستقيم أو متفرع يحتوي على من * إلى حوالي alkene إلخ؛ ألكين أيزوبوتنيل cbuten-1-yl يل -١-نتوب «propylenyl شقوق بروبيلنيل «Mia «carbon atoms 2,2- ميثيل بوتن-١- يل = YY pentenylen-1-yl يل -١-نلينتنب disobutenyl hexen- يل -١٠-نسكه 3-methylbuten-1-yl ميثيل بوتن-١- يل = cmethylbuten-1-yl alkyne إلخ؛ أو ألكين cocten-1-yl يل -١ وأوكتن- chepten-1-yl يل -١-نتبه « 1-1 ٠ متلا ccarbon atoms ذرات كربون ٠١ مستقيم 0 متفرع يحتوي على من ؟ إلى حوالي بوتين-7*- يل cbutyn-1-yl يل -١-نيتوب propynyl بروبينيل cethynyl شقوق إيثينيل -١-نيتوب يل 6000-1-71 بنتين- 7 -يل 6000-2-71 ؟- ميثيل -١-نيثنب cbutyn-2-yl ¢hexyn-2-yl مكسين-؟- يل chexyn-1-yl يل -١-نيسكم 3-methylbutyn-1-yl يل 3,3-dimethylbutyn-1-yl ميثيل بوتين-١- يل SW =F chexyn-3-yl هكسين-”- يل vo & أعضاء -7١ من 0— أو aromatic ring يعني حلقة أروماتية aryl إن المصطلح "أريل تنتقى من ©؛ 11 و5؛ مثل فنيل heteroatoms تحتوي على من صفرء؛ )¢ أو ؟ ذرة مغايرة ثيوفين imidazole إيميدازول ¢pyrimidine بيريميدين «pyridine بيريدين «phenyl أيزوأوكسازول 900201 ثيازول 122016؛ ومشتقات oxazole أوكسازول «thiophene ٠ من ذلك. halogen و-هالوجين amino- مستبدلة -أمينو هو alkyl الكيل Cua alkyl قسم الكيل "alkyloxy يتضمن المصطلح "الكيل أوكسي ميثيل أوكسي 087107 بروبيل أوكسي 00707 وبوتيل Sle حسب التحديد أعلاه؛ .butyl oxy أوكسي بيريديل الكيسل cphenylalkyl فنيل الكيل "aralkyl يتضمن المصسطلح "أرالكيل Yo أو أوكسازول tetrazolealkyl تترازول الكيل cthienylalkyl الكيل Jud «pyridylalkyl في وحدة الأرالكيل alkyl إلى مكون الألكيل Cre يشير الرمز oxazolealkyl الكيل oY.
A
«fluorobenzyl فلو روبنزيل benzyl بنزيل «arylalkyl تتضمن أمثلة أريل الكيل .aralkyl «phenylpropyl فتيل بروبيل «phenylethyl إيثيل Ji «chlorobenzyl كلوروبنزيل ثينيل ميثيل cchlorophenylethyl كلوروفنيل إيثيل cfluorophenylethyl فلوروفنيل إيثيل تتضمن أمثلة «thienylpropyl وثينيل بروبيل cthienylethyl ثينيل إيثيل cthienylmethyl بروبيل بنزين «ethylbenzene إيثيل بنزين «toluene تولوين alkylaryl م الكيل أريل بروبيل cethylpyridine إيثيل بيريدين cmethylpyridine ميثيل بيريدين «propylbenzene <butenylpyridine بوتنيل بيريدين cbutylpyridine بوتيل بيريدين cpropylpyridine بيريدين .pentenylpyridine و بنتيل بيريدين قد تعطى تركيبات الإختراع لمرضى مطلوب فيهم منع التخثر بتثبيط إرتباط فيبرينوجين الصفيحة cL Ze glycoprotein مركب جليكوبروتين 86 [lb مع مستقبل fibrinogen ٠ الدموية. إنها مفيدة في جراحات الشرايين الطرفية (الرقع الشريانية؛ إستتصال شريان مسدود الطرف ثباتي) وفي جراحة قلبية وعائية دموية حيث تؤدي معالجات الشرايين والأعضاء؛ و/أو تفاعل الصفائح الدموية مع أسطح صناعية؛ إلى تجمع وإستهلاك الصفائح الدموية. إن الصفائح الدموية المتجمعة قد تشكل خثرات وسدادات تخثرية. قد تعطي تركيبات هذا الإختراع لهؤلاء المرضى المعالجين جراحيا لمنع تكوين الخثرات والسدادات ve التخثرية. تستخدم روتينيا دورة دموية خارج الجسم لجراحة قلبية وعائية دموية من أجل أكسجة الدم. تلتصق الصفائح الدموية مع أسطح الدائرة خارج الجسم. يعتمد الإلتصاق على الممتز على fibrinogen على أغشية الصفائح الدموية والفيبرينوجين 1118 [IIb المجموعة سطح الدائرة. ys تظهر الصفائح الدموية .)01082160 et al, Amer. J. Physiol., 252(H), 615-621 (1987) المتحررة من الأسطح الصناعية وظيفة إرقائية مختلة. قد تعطى تركيبات الإختراع لمنع الإلتصاق. تتضمن إستخدامات أخرى لهذه التركيبات منع تخثر صفيحة دموية؛ سدادة تخثرية سدادة تخثرية A gad وإعادة إنسداد أثناء وبعد علاج محلل للتخثر ومنع تخثر صفيحة vo وإعادة إنسداد بعد تجميل وعائي أو إجراءات وصلة جانبية لشريان تاجي. يمكن أيضا إستخدامها لمنع إحتشاء عضلي قلبي. oY.
١ ينتقى نظام التجريع المستخدم تركيبات الإختراع الحالي طبقا لتشكيلة من العوامل متضمنة النوع؛ الفصيلة؛ السن؛ الوزن؛ الجنس والحالة الطبية للمريض؛ شدة الحالة المراد علاجها؛ طريقة الإعطاء؛ الوظيفة الكلوية والكبدية للمريض؛ والمقوم النشط الخاص أو الملح منه المستخدمين. يمكن للطبيب أو للبيطري صاحب المهارة العادية أن يحدد ويصف بسهولة الكمية المؤثرة من العقار المطلوبة لمنع؛ معارضة؛ أو إيقاف تطور الحالة. o عند الإعطاء في الوريد؛ فإن الجرعات الأكثر تفضيلا للمقوم النشط سوف تتراوح من
Aho ميكروجرام/ كجم/ دقيقة خلال معدل تشريب ثابت؛ ١,75 إلى حوالي 0٠ حوالي ميكروجرام/ كجم/ الدقيقة. لإعطاء هذه الكمية من المقوم النشط؛ فإن تركيبة من 6 ٠.00٠ مجم/ ملليلتر مقوم نشط لابد من إعطائها عند معدل بين حوالي ١00 الإختراع بها ملليلتر/ كجم/ الدقيقة. إن تركيبات الإختراع ١.007 Ole ملليلتر/ كجم/ دقيقة؛ a0. المحتوية تركيزات أكبر من المقومات النشطة لابد من إعطائها عند معدلات أقل بدرجة ١ مثال | مستحضر 5-7-(0- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛ -(؛-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك مع مثبت أس هيدروجيني سيترات 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl] propionic acid formulation with citrate buffer - تحضر تركيبة دوائية؛ بها 5-7-(- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[4 -(؛ -(بيبريدين-؛ يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك؛ مع مثبت أس هيدروجيني سيترات؛ وكلوريد تحضر عند درجة حرارة الغرفة بإستخدام ملح هيدروكلوريد sodium chloride صوديوم ٠ بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛ -(؛ -(بيبريدين-4 - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] -(-5-" حمض بروبيونيك؛ للحصول على تركيز مكافئ قاعدة حرة من 5-7-(8- بوتيل سلفونيل $Y أمينو)-7-[؛ -( -(بيبريدين -؛- يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك مقداره مجم/ ملليلتر. جم من ملح YA جم ماء في وعاء الخلط الدوائي القياسي. يذاب Ave يتم إدخال Yo بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[4 -(4؛-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل -n)=S—Y هيدروكلوريد أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك في الماء. يضاف 7,7 جم سيترات صوديوم و11 جم oY.
حمض سيتريك للحصول على تركيز سيترات ٠١ مللي جزيئي جرامي. تضاف ١ جرامات كلوريد صوديوم. يضاف عندئذ ٠٠١ جم ماء لتحقيق التركيزات النهائية المطلوبة للمقومات. إن المستحضر المائي الناتج له التركيزات التالية: المقوم الكمية JB se -(-5-" سلفونيل أمينو)-7-[؛-(؛-(بيبريدين-؛ - Yo (dy مجم/ ملليلتر بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- yDbutyloxy)phenyl]propionic acid مثبت أس هيدروجيني سيترات ٠ مللي جزيئي جرامي كلوريد صوديوم A sodium chloride مجم/ ملليلتر يخزن المستحضر المركز النهائي في حاويات زجاج بوروسليكات قياسية USP من ٠ النوع ١ عند 0( 0 و0؟"مئوية. بعد YA شهرء لايظهر المستحضر جسيمات مرئية حسب القياس بإستخدام تحليل إعاقة ضوء بإختبار مجهري بإلكترون فاحص. ai المستحضر المركز بنسبة ٠:4 لينتج تركيز نهائي حوالي ١06 مجم/ ملليلتر قبل الإعطاء للمريض. مثل !أ ٠١ بإتباع الإجراء المحدد في المثال ١ يحضر مستحضر مائي له التركيزات التالية للمقومات: المقوم الكمية "-5-(«- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[4 = )€ -(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل YO مجم/ ملليلتر أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- yh)butyloxy)phenyl]propionic acid كلوريد صوديوم A sodium chloride مجم/ ملليلتر ثنائي هيدرات سيترات صوديوم [asa Y,V sodium citrate dihydrate ملليلتر حمض سيتريك لاماي citric acid anhydrous 7 مجم/ ملليلتر يضبط الأس الهيدروجيني للمحلول المائي مع هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxid وحمض هيدروكلوريك hydrochloric acid ليتحقق أس هيدروجيني في المدى من 0,0= oY.
YY
يكون للمنتج النهائي تركيز أوزموزية؛ حسب القياس بإنخفاض قياسي لدرجة التجمد؛ .5 مللي أوزمول/ كجم. ٠١-7” بين قبل الإعطاء للمريض؛ يخفف المنتج النهائي بنسبة 1:5 مع محلول كلوريد صوديوم متواتر لتنتج تركيبة لها تركيز مقوم نشط 75 dextrose متواتر أو محلول دكستروز 4 نهائي حوالي 506 مجم/ ملليلتر وتعطي عندئذ للمريض المحتاج لتثبيط تجمع الصفائح ٠ الدموية. ١ مثال أمينو)-7-[؛ -(؟ -(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) Ji sil مستحضر 5-7-(بنزيل حمض بروبيونيك مع مثبت أس هيدروجيني سيترات [dud 2-S-(Benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4yl)butyloxy)phenyl]propionic acid Ve formulation with citrate buffer تحضير تركيبة دوائية بها 5-7-(بنزيل سلفونيل أمينو)-7-[؛ -(؛ -(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك؛ مثبت أس هيدروجيني سيترات؛ وكلوريد صوديوم؛ عند درجة حررارة الغرفة بإستخدام ملح هيدروكلوريد 5-7-(بنزيل سلفونيل أمينو)-3- [؟-؟-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك؛ للحصول على تركيز ve مكافئ قاعدة حرة من 5-7-(بنزيل سلفونيل أمينو)-73-[4-(©-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل مجم/ ملليلتر. +, YO أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك مقداره جم من ملح YA يتم إدخال 80860 جم ماء في وعاء خلط دوائي قياسي. يذاب هيدروكلوريد 5-7-(بنزيل سلفونيل أمينو)-7-[؛ -(4 -(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) جم سيترات صوديوم و0,16 جم حمض VV فنيل] حمض بروبيونيك في الماء. يضاف © جزيئي جرامي. تضاف 4 جرامات Ale ٠١ سيتريك للحصول على تركيزات سيترات كلوريد صوديوم. يضاف عندئذ 700 جم ماء لتحقيق التركيزات النهائية المطلوبة للمقومات. إن المستحضر المائي الناتج له التركيزات التالية: المقوم الكمية مجم/ ملليلتر YO "-5-(بنزيل سلفونيل أمينو)-7-[؛-(؛-(بيبريدين-؛- يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك 2-8-(benzyl sulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- : yl)butyloxy)phenyl]propionic acid oY.
YA
مللي جزيئي ٠ مثبت أس هيدروجيني سيترات جرامي مجم/ ملليلتر 1 sodium chloride كلوريد صوديوم من USP يخزن المستحضر المركز النهائي في حاويات زجاج بوروسليكات قياسية شهرء لايظهر المستحضر جسيمات مرئية حسب VA و0 ؟“مئوية. بعد Th عند ©؛ ١ النوع القياس بإستخدام تحليل إعاقة ضوء بإختبار مجهري بإلكترون فاحص. يخفف المستحضر المركز بنسبة 1:4 لينتج تركيز نهائي حوالي 0006 مجم/ ملليلتر قبل ه الإعطاء للمريض. ٠ مثال مستحضر 5-7-(ه- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛-(؟-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) هيدروجيني سيترات ul حمض بروبيونيك مع مثبت [Ud 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl]propionic acid formulation with citrate buffer Ve فيما عدا أنه يذاب في الماء 06 جم بدلا من 074 جم من ملح ١ يتبع إجراء المثال هيدروكلوريد 8-7-(«- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[4 -(4؛-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك. من النوع USP يخزن المستحضر المركز النهائي في حاوية زجاج بوروسليكات قياسية لايظهر المستحضر جسيمات حسب القياس ed VA و40مئوية. بعد ٠ 0 عند ١ بتحليل إعاقة ضوء بإختبار مجهرى بإلكترون فاحص. لا يطلب تخفيف قبل الإعطاء للمريض. ir مثل يحضر مستحضر مائي له التركيزات التالية ١ بإتباع الإجراء المحدد في المثال للمقومات: - ٠ المقوم الكمية "-5-(ه- بوتيل سلفونيل أمينو)-3-[؛-(©-(بيبريدين-؛- يل) 100 مجم/ ملليلتر بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- yhbutyloxy)phenyl]propionic acid oY.
كلوريد صوديوم sodium chloride 1 مجم/ ملليلتر ثنائي هيدرات سيترات صوديوم sodium citrate dihydrate 8" مجم/ ملليلتر حمض سيتريك لامائي ٠ ١77 citric acid anhydrous مجم/ ملليلتر يضبط الأس الهيدروجيني للمحلول المائي مع هيدروكسيد صوديوم hydroxid 500101007 وحمض هيدروكلوريك hydrochloric acid ليتحقق أس هيدروجيني في المدى من 0,0= 1,0 يكون للمنتج النهائي تركيز أوزموزية؛ حسب القياس بالإنخفاضات القياسية لدرجة التجمد؛ بين 5-7858؛“ مللي أوزمول/ كجم. يعطي المنتج النهائي مباشرة للمريض المحتاج لتثبيط تجمع الصفائح الدموية. Jb مستحضر 53-7-(0- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛-(4-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك مع مثبت أس هيدروجيني سيترات 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl] propionic acid formulation with citrate buffer Ve يتبع الإجراء في المثال ١ فيما عدا أنه يستخدم ١,6 جم بدلا من YA جم من ملح هيدروكلوريد 5-7-(0- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛ -(؛ -(بيبريدين-؛ - (d= بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك للذوبان في الماء. يخزن المستحضر المركز النهائي في حاوية زجاج بوروسليكات قياسية USP من النوع ١ عند 0 70 و40"مئوية. LY 15 جسيمات مرئية. إن التخفيف مع محلول كلوريد صوديوم 70,9 متواتر أو محلول دكستروز متواتر لينتج تركيب به تركيز نهائي للمقوم النشط حوالي 006 مجم/ ملليلتر مطلوب قبل الإعطاء للمريض. مثال م مستحضر 5-7-(0- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛-(؛-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) © فنيل] حمض بروبيونيك مع مثبت أس هيدروجيني سيترات 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl] propionic acid formulation with citrate buffer oY.
٠٠ جم دكستروز بدلا من كلوريد صوديوم A فيما عدا أنه يستخدم ١ يتبع إجراء المثال كعامل لضبط التواتر. يخزن المستحضر النهائي المركز في حاوية زجاج بوروسليكات و40 "مئوية. لاتلاحظ جسيمات مرئية. لايطلب To (0 عند ١ من النوع USP قياسية تخفيف قبل الإعطاء للمريض. 3 مثال بوتيل سلفونيل أمينو)-73-[؛-(؛-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) -n)=S—Y مستحضر فنيل] حمض بروبيونيك مع مثبت أس هيدروجيني سيترات 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl] propionic acid formulation with citrate buffer جم كلوريد صوديوم كعامل لضبط Vo فيما عدا أنه يستخدم ١ يتبع إجراء المثال ٠ من USP التواتر. يخزن المستحضر النهائي المركز في حاوية زجاج بوروسليكات قياسية و40"مئوية. لاتلاحظ جسيمات مرئية. لايطلب تخفيف قبل الإعطاء Fe (0 عند ١ النوع للمريض. ١ مثال مستحضر 58-7-(«- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛-(؟-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) 1 فنيل] حمض بروبيونيك مع مثبت أس هيدروجيني فوسفات 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl]propionic acid formulation with phosphate buffer من أجل مقارنة ثبات مستحضرات السيترات مع مستحضرات الفوسفات؛ يحضر -0(-5-7 مستحضر ثابت الأس الهيدروجيني بفوسفات يحتوي على 0 مجم/ مليلتر © بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛-(4-(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك؛ مثبت أس هيدروجيني فوسفات؛ وكلوريد صوديوم؛ يخزن ويحلل من أجل الجسيمات المرئية بإستخدام تحليل إعاقة ضوء بإختبار مجهري بإلكترون فاحص. جم ماء في وعاء خلط دوائي قياسي. يذاب 0,076 جسم من ملح Ave يتم إدخال هيدروكلوريد 5-7-(8- بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[4 -(4 -(بيبريدين-؛ - يل) بوتيل ve جم فوسفات صوديوم أحادي قاعدي ١,4 أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك في الماء. يضاف مللي ٠١ جم فوسفات صوديوم ثنائي قاعدي للحصول على تركيز فوسفات نهائي ١7و oY.
AR
جم ماء عندئذ لتتحقق ٠٠0٠0 جزيئي جرامي. يضاف 14 جم كلوريد صوديوم. يضاف التركيزات النهائية المطلوبة للمقومات. تكون للمستحضر المائي الناتج التركيزات التالية: ض المقوم الكمية مجم/ ملليلتر v0 بوتيل سلفونيل أمينو)-7-[؛ -(؟-(بيبريدين-؛ - يل) -«(-5-7 بوتيل أوكسي) فنيل] حمض بروبيونيك 2-S-(n-Butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- yl)butyloxy)phenyl]propionic acid مللي جزيئي جرامي ٠ مثبت أس هيدروجيني فوسفات مجم/ ملليلتر 4 sodium chloride كلوريد صوديوم من USP يخزن المستحضر المركز النهائي في حاويات زجاج بوروسليكات قياسية
APE ge عند ©؛ ١ gallo ميكرومتر؛ مرئية بدون مساعدة الفحص المجهري *٠ تلاحظ جسيمات مقاسها أكبر من ؟*مئوية. ١و RT شهر عند YE بإلكترون في زجاجات مخزنة لمدة ميكرومتر؛ مرئية بدون مساعدة الفحص المجهري ٠٠ تلاحظ جسيمات مقاسها أكبر من و0 ؟"مئوية. Lets بإلكترون في زجاجات مخزنة لمدة 77 شهر عند ميكرومتر؛ بإستخدام تحليل إعاقة ٠١ > يقاس تكوين مادة دقائقية لجسيمات مقاساتها Vs ملليلشر Yo ضوء بإختبار مجهري بإلكترون فاحص؛ بتحديد "العدات" في زجاجات سعة ةيوئم**٠١ Ado شهر عند YT المطابقة للمستحضرات المخزنة في زجاجات لمدة ميكرومتر. Yo > ؛"مئوية. تتحدد أيضا مجموعة فرعية من جسيمات مقاساتها + (*مئوية) زجاجة) الزجاجة) لاا« ااا ew] ov.
Claims (1)
- YY عناصر الحماية composition ةبيكرت-١ ٠ تشمل حوالي 0,75 مجم/ ملليلتر 2-S-(n-Butylsulonylamino)-3 -[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl] propionic acid, Y 1 حوالي A مجم/ ملليلتر كلوريد صوديوم sodium chloride حوالي 7,١7 مجم/ ملليلتر ثنائي هيدرات سيترات صوديوم sodium citrate dihydrate حوالي ١16 مجم/ ملليلتر > حمض سيتريك لامائي citric acid anhydrous حيث يكون تركيز أوزموزية التركيبة 1 بين حوالي ©٠١-”7©٠١ مللي أوزمول/ كجم ويكون الأس الهيدروجيني في المدى بين 7 1-8 ٠ 7-تركيبة Jali composition حوالي 00+ مجم/ ملليلتر 2-8-(n-Butylsulonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl]propionic acid, Y 1 حوالي 4 مجم/ ملليلتر كلوريد صوديوم sodium chloride حوالي ١,94 مجم/ ملليلتر ثنائي هيدرات سيترات صوديوم sodium citrate dihydrate حوالي 0,077 مجم/ ° ملليلتر حمض سيتريك لامائي citric acid anhydrous حيث يكون تركيز أوزموزية 1 التركيبة بين حوالي PEo-Yoo مللي أوزمول/ كجم ويكون الأس الهيدروجيني في 7 المدى بين 5,8ه-6,5. ٠ 7-تركيبة composition تشمل حوالي 0,74 مجم/ ملليلتر 2-8-(n-Butylsulonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl]propionic acid, Y 1 حوالي A مجم/ ملليلتر كلوريد صوديوم sodium chloride حوالي 7,7 مجم/ ملليلتر ¢ ثنائي هيدرات سيترات صوديوم ¢sodium citrate dihydrate وحوالي 1 مجم/ 0 ملليلتر حمض سيتريك لامائي citric acid anhydrous مع بعضهم؛ حيث يكون تركيز 1 أوزموزية التركيبة بين حوالي ٠١-٠ مللي أوزمول/ كجم وأس هيدروجيني في 7 المدى بين L1,0=-0,0 ٠ ؛-تركيبة composition تشمل حوالي 5097© مجم/ ملليلتر 2-S-(n-Butylsulonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl]propionic acid, Y 1 حوالي 4 مجم/ ملليلتر كلوريد صوديوم sodium chloride حوالي 54 مجم/ ملليلتر ثنائي هيدرات سيترات صوديوم «sodium citrate dihydrate حوالي YY ,+ مجم ° ملليلتر حمض سيتريك لامائي citric acid anhydrous حيث يكون تركيز أوزموزيةov.1 التركيبة بين حوالي TEO-Yoo مللي أوزمول/ كجم ويكون الأس الهيدروجيني في 7 المدى بين 9-5,08,. ٠ ©*-طريقة لتثبيط تراكم الصفائح الدموية blood platelets في مريض» تشمل allan في x الوريد intravenous للمريض مع كمية مؤثرة دوائيا من تركيب عنصر الحماية .١ ٠١ “-طريقة لتثبيط تراكم الصفائح الدموية blood platelets في مريض؛ تشمل معالجسة في ٠ الوريد intravenous للمريض مع كمية مؤثرة دوائيا من تركيب عنصر الحماية . ٠ 7-تركيبة composition تشمل حوالي ١74 مجم/ ملليلتر 2-S-(n-Butylsulonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl]propionic acid, Y 1 حوالي [ana A ملليلتر كلوريد صوديوم sodium chloride حوالي X,Y مجم/ ملليلتر ¢ ثنائي هيدرات سيترات صوديوم «sodium citrate dihydrate حوالي ah مجم/ ملليلتر حمض سيتريك لامائي citric acid anhydrous مع بعضهم + حيث يكون تركيز أوزموزية 1 التركيبة بين حوالي ©٠١٠٠ مللي أوزمول/ كجم ويكون الأس الهيدروجيني dus all v مضبوط عند الضرورة مع واحد أو أكثر من عوامل ضابطة للأس a الهيدروجيني؛ في المدى بين 7,070.0 ٠ +-تركيبة composition تشمل حوالي 7 مجم/ ملليلتر 2-S-(n-Butylsulonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloxy)phenyl propionic acid, Y Y حوالي 9 مجم/ ملليلتر كلوريد صوديوم ssodium chloride حوالي 4 ١,5 مجم/ ملليلتر ثنائي هيدرات سيترات صوديوم sodium citrate dihydrate وحوالي 0,077 مجم/ 6 ملليلتر حمض سيتريك لامائي citric acid anhydrous مع بعضهم؛ حيث يكون تركيز 1 أوزموزية التركيبة بين حوالي 459-7855 مللي أوزمول/ كجم ويكون الأس لا الهيدروجيني للتركيبة؛ مضبوط عند الضرورة مع واحد أو أكثر من عوامل ضابطة A للأس الهيدروجيني؛ في المدى بين 2,9-8,8.oY.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US590795P | 1995-10-27 | 1995-10-27 | |
| GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) | 1996-02-22 | 1996-02-22 | Composition for inhibiting platelet aggregation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA96170527B1 true SA96170527B1 (ar) | 2005-12-21 |
Family
ID=26308777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA96170527A SA96170527B1 (ar) | 1995-10-27 | 1996-12-25 | تركيبات لتثبيط inhibiting platelet aggregation تجمع الصفائح الدموية |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0859634B1 (ar) |
| JP (1) | JP3452367B2 (ar) |
| KR (1) | KR100362799B1 (ar) |
| CN (1) | CN1158107C (ar) |
| AT (1) | ATE213648T1 (ar) |
| AU (1) | AU712755B2 (ar) |
| BG (1) | BG63623B1 (ar) |
| BR (1) | BR9610878A (ar) |
| CA (1) | CA2234364C (ar) |
| CO (1) | CO4770960A1 (ar) |
| CY (1) | CY2292B1 (ar) |
| CZ (1) | CZ290381B6 (ar) |
| DE (1) | DE69619540T2 (ar) |
| DK (1) | DK0859634T3 (ar) |
| DZ (1) | DZ2110A1 (ar) |
| EA (1) | EA000628B1 (ar) |
| EE (1) | EE03518B1 (ar) |
| ES (1) | ES2171749T3 (ar) |
| HK (1) | HK1017846A1 (ar) |
| HU (1) | HU228757B1 (ar) |
| IL (1) | IL123790A (ar) |
| IS (1) | IS1948B (ar) |
| MX (1) | MX9803275A (ar) |
| MY (1) | MY116837A (ar) |
| NO (1) | NO324415B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ323134A (ar) |
| PL (1) | PL185744B1 (ar) |
| PT (1) | PT859634E (ar) |
| SA (1) | SA96170527B1 (ar) |
| SI (1) | SI0859634T1 (ar) |
| SK (1) | SK282353B6 (ar) |
| TR (1) | TR199800716T2 (ar) |
| TW (1) | TW385248B (ar) |
| UA (1) | UA45423C2 (ar) |
| WO (1) | WO1997015328A1 (ar) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ633900A0 (en) | 2000-03-20 | 2000-04-15 | Jurox Pty Ltd | Anaesthetic composition |
| CN1322863C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-06-27 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法 |
| CN100386079C (zh) * | 2005-03-24 | 2008-05-07 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法 |
| CN100367961C (zh) * | 2005-09-30 | 2008-02-13 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法 |
| CN102125519B (zh) * | 2011-02-28 | 2012-07-11 | 正大青春宝药业有限公司 | 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4931441A (en) * | 1988-11-09 | 1990-06-05 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1996
- 1996-10-17 TW TW085112709A patent/TW385248B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 MY MYPI96004366A patent/MY116837A/en unknown
- 1996-10-23 JP JP51683897A patent/JP3452367B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 SK SK512-98A patent/SK282353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 TR TR1998/00716T patent/TR199800716T2/xx unknown
- 1996-10-23 NZ NZ323134A patent/NZ323134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 WO PCT/US1996/017193 patent/WO1997015328A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-23 CN CNB961978775A patent/CN1158107C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 PT PT96940256T patent/PT859634E/pt unknown
- 1996-10-23 DE DE69619540T patent/DE69619540T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 EE EE9800134A patent/EE03518B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 AT AT96940256T patent/ATE213648T1/de active
- 1996-10-23 SI SI9630443T patent/SI0859634T1/xx unknown
- 1996-10-23 AU AU77189/96A patent/AU712755B2/en not_active Ceased
- 1996-10-23 CZ CZ19981278A patent/CZ290381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 KR KR10-1998-0702957A patent/KR100362799B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 BR BR9610878A patent/BR9610878A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 UA UA98042034A patent/UA45423C2/uk unknown
- 1996-10-23 PL PL96326419A patent/PL185744B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 ES ES96940256T patent/ES2171749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 IL IL12379096A patent/IL123790A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 EP EP96940256A patent/EP0859634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 CA CA002234364A patent/CA2234364C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 DK DK96940256T patent/DK0859634T3/da active
- 1996-10-23 EA EA199800336A patent/EA000628B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 HU HU9902521A patent/HU228757B1/hu unknown
- 1996-10-24 CO CO96056416A patent/CO4770960A1/es unknown
- 1996-10-26 DZ DZ960154A patent/DZ2110A1/fr active
- 1996-12-25 SA SA96170527A patent/SA96170527B1/ar unknown
-
1998
- 1998-03-24 IS IS4699A patent/IS1948B/is unknown
- 1998-04-24 BG BG102405A patent/BG63623B1/bg unknown
- 1998-04-24 NO NO19981869A patent/NO324415B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 MX MX9803275A patent/MX9803275A/es unknown
-
1999
- 1999-05-17 HK HK99102186A patent/HK1017846A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-23 CY CY0200051A patent/CY2292B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hoeprich | Clinical use of amphotericin B and derivatives: lore, mystique, and fact | |
| CZ287725B6 (en) | Medicament for thrombin inhibition and for suppressing treated disease or a state where thrombin inhibition is needful | |
| CA2581303A1 (en) | Compositions containing piperacillin, tazobactam and a aminocarboxilic acid in a sodium lactate diluent | |
| SK285650B6 (sk) | Vodné prípravky moxifloxacínu a chloridu sodného,spôsob ich výroby a kombinovaný preparát | |
| SK7502002A3 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| JP2003521518A (ja) | モノチオグリセロール、ｌ−システインまたはチオグリコール酸とともにペメトレクストを含む医薬組成物 | |
| SG193932A1 (en) | Otamixaban formulations with improved stability | |
| EP0345926B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing pentamidine | |
| SA96170527B1 (ar) | تركيبات لتثبيط inhibiting platelet aggregation تجمع الصفائح الدموية | |
| US5866591A (en) | Stable formulations of remifentanil | |
| CA2318215A1 (en) | Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a gp iib/iiia antagonist | |
| US20030069207A1 (en) | Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration | |
| CN102470128A (zh) | 用于对老年和肾损伤非st抬高型心肌梗塞患者进行治疗的奥米沙班 | |
| JPS6045518A (ja) | 抗シヨツク剤 | |
| US5972967A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| US5978698A (en) | Angioplasty procedure using nonionic contrast media | |
| US5965581A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| US5733919A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| US4968703A (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of occlusive vascular diseases | |
| JPH09104627A (ja) | アパファントを主薬とする水性点眼剤 | |
| JPS635091A (ja) | 着色防止方法 | |
| EP3607947A1 (en) | Combination of tafia inhibitor with plasminogen activator | |
| JPH05262650A (ja) | 安定な注射用組成物 | |
| GB2318053A (en) | Angioplasty procedure using nonionic contrast media | |
| JPS61277614A (ja) | 抗プラスミン剤 |