HU228757B1 - Pharmaceutical compositions containing piperidine derivatives as platelet aggregation inhibitors - Google Patents

Pharmaceutical compositions containing piperidine derivatives as platelet aggregation inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HU228757B1
HU228757B1 HU9902521A HUP9902521A HU228757B1 HU 228757 B1 HU228757 B1 HU 228757B1 HU 9902521 A HU9902521 A HU 9902521A HU P9902521 A HUP9902521 A HU P9902521A HU 228757 B1 HU228757 B1 HU 228757B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amount
pharmaceutically acceptable
formula
pharmaceutical composition
composition according
Prior art date
Application number
HU9902521A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl M Gelotte
Original Assignee
Iroko Cardio Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603721.3A external-priority patent/GB9603721D0/en
Application filed by Iroko Cardio Llc filed Critical Iroko Cardio Llc
Publication of HUP9902521A2 publication Critical patent/HUP9902521A2/hu
Publication of HUP9902521A3 publication Critical patent/HUP9902521A3/hu
Publication of HU228757B1 publication Critical patent/HU228757B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

TROMBOC1TAAGGREGÁCIÓT GÁTLÓ HATÓANYAGOKAT TARTALMAZÓ' GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
A találmány olyan készítményekre vonatkozik, amelyek gátolják a ílbrinogérj kötődést trontboeitskboz, és gátolják a trombecíták balnroződását (aggregáeiőját) olyan módon, hogy a fibrinogén receptor antagonisták a gp (gjikeproiein) llb/llla öhrbogén reeeptorbeiyhez kötődnek,
A itbrinogén a vérptoúábau lévé gtskoproíein, astnely részt vesz a tromboeiták. halmozódásában és a ftbno képződésében, A tromboslták sejtszertí, mag nélküli feagmenpitnok, melyek valamennyi emlős vérében megtaiállraiók, és a véralvadásban Is részt vesznek, Ismeretes, hogy a flhriimgésnek a íib/lHa receptorheliyei végbemenő kölcsönhatása a normális trontbocjtafhrtkciöfc szempontjából alapvetően fontos.
Ha egy véredény (vérér) sérülés vagy más oki tényező következtében károsodik, akkor a sromboenák a roncsolt, endotélímn alaki felületre tapadnak. A megtapadó tromboeiták a következőkben biológiáikig hatásos anyagokat szabadítanak fel, és halmozódnak. Áz aggregáeió azzal indul meg, hogy agonbták - így a trombin, adrenalin vagy ADP (adenozm-diíbszfot) - specíítkus, trombociiamtembrásusceptorokhoz kötődnek. Az agotnsták-előidézte sinnolálás eredményeként latens fibrisogén receptorok jutnak' a trombocita felületére, és a bbrinogén a glikoprotein Urálii A reeeptorkontplexbex kapcsolódik.
Nagyszámé vegyidet, illetve peptídanalóg ismeri, amelyekről ágy vélik, hogy a tromböcituaggregációi a fíbrinogén és a trombocita kapcsolódásának gátlása útján akadályozzák. Duggau és munkatársai (5 292' 756 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) olyan sznlfonanríd típusú fibrinogéü receptor antagonistákat közölnek, amelyek íromfeaszképződés által előidézett betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatok. Kórházi mtézsuényhen, ahol ilyen vegyüíetek adagolása kívánatos, az adagolás intravénás úton (bólasz vagy ínfoziő formájában), valamint intrapsritöneális, szubkután vagy mtramoszkulárls úton, és ez mind a szakterületen j ártas egyének számára jól Ismert gyógyszerfermákkaí végezhető. Ezek a vegyüíetek olyan betegeknek adagolható, akiknek esetében kívánafos a trombózis megelőzése ágy, hogy a fíhrinogén kötődést gátolják a sromboeltamembrán gbkoprotein komples ílb/llla receptorhoz. Ezek felhasználhatók perifériás artériák sebészetében (artériás beültetések, a n.yski verőér végartériás metszése), valamint kardiovaszknláris sebészetben, ahol az artériák és szervek kezelése, és/vagy a trombocfiáknak mesterséges felületekkel végbemenő érintkezése íremboeitsaggregáciúi és tromóociták fogyását idézik elő.
A jelen találmány szerinti készítmények biztonságosak, tárolás során stabilis Intravénás oldatok, amelyek különösen alkalmasak tromboeitaaggregácíó-gátlók adagolására ilyen gátlásra szoruló betegek számára.
Az alábbiakban találmányunkat röviden összefoglaltuk..
A találmány gyógyászati készltotényekre vonatkozik, amely tartalmaz: a) egy (1) általános képletü vegyületnek (amelyet leiratunkban „hatóanyagnak” nevezünk), és gyógyászati szempontból elfogadiwó sóinak gyógyászati szempontból hatásos mennyiségék ahol a képletben
R* jelentése árucsoport; l-lö szénafomos alkilesoport; vagy 1-10 szénatomos araikiiesoport;
R jelentése -CO-R általános képletű csoport, amelyben R8 hidroxll- vagy l-lö szénatomos alkoxicsoportot jelent; p értéke Θ vagy k; és m értéke 2-t6l ő-ig terjedő egész szánt;
8757Ö-2ÖT7 TEL/JG #
» * Λ. •’ϊ- X, bj egy eítrátpaíísr gyógyászati szempontból elfogadható mennyiségi, amely például hatékonyan biztosítja a pH értékét körülbelül 5 és 7 között; valamint
c) egy tonícltást beállító szer gyógyászati szempontból elfogadható mennyiségét amely a készítményt a beteg biológiai rendszerének ozntózissyoinásávai lényegében izotóniás viszonyban tartja.
A készítmény reszfátpofíertöl lényegében mentes.. A „lényegében mentes” kifejezés azt jelenti, hogy a foszfátnak olyast mennyisége, amely gyógyászati szempontból jelentős pH-pufferoió hatást nem fejt ki. Ezt a sttonnyíséget a készítmény poíferolásában és a készítmények gyógyászati szempontból elfogadható pH-értákében járatos egyének jói Ismerik, és könnyen meghatározhatják.
A készítmények egyik csoportjában a készitsuények egy (1) általános képletű vegyölet és gyógyászati szempontból elfogadható sói terápiásán hatásos mennyiségét, ahol a képletben
R4 jelentése arilcsoport; í - 16 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-1 öszénatomos araíkilcsoport;
R5 jelentése -CÖ-RS általános képletó csoport, ahol R8 hidroxil- vagy 1-1(1 szénatomos alkoxicsoportot jelest;
p értéke0 vagy 1;.és.
m értéke 2-tól 6-ig terjedő egész szánt valamint ehráípufíemek olyan mennyiségét tartalmazzák, amely a pH értékét körülbelül 5,8 és 6,2 között tartja; a készítmények továbbá körülbelül Ső-500 ntilliezíool fonicltást beállító szert tartalmaznak.
Ezeknek a készltatényeknek egyik alcsoportjában a hatóanyag .mennyisége körülbelül 0,01-0,5 mgrtsl; a citrátpuffer tnennyisége 2 és 100 mmol/l, a toöleltásf szabályzó szer mennyisége kőrtilbelül 50 és 500 piíllíozmol között van. Ennek az alcsoportnak egyes készítményeiben a eítrátpalfer mennyisége körülbelül 2-20 mmoVt, és a tooleltást szabályzó szer mennyisége: körülbelül 290 miiliszmol. A hatóanyag koncentrációja az oldatban lévő vegyülettel ekvivalens, vízmentes, szabad bázis mennyiségét jelenti,
E vegyületek egyik alcsoport!ában a hatóanyag 2-S-(n-botil-szi.iifoníl-a!ní:no}-3-{4-[4-(piperidlít-4-i!}•-bÍttikoxíl-íéihn-prtípionsav. A készfonésyek ezen alcsoportjának egy részében a 2.-S-(n-butll-sznlfonil-atntno)-3-{4-[4-(p5peridln-4-tl}-bnt!l-oxi]-&o!Íj-propionsav koncentrációja körülbelül 6,05-0,25 mg/ml, a citrátpuffer mennyisége körülbelül 2-20 mmni/l, és a tonicitást beállító szer mennyisége körülbelül 290 tnilliozmol.
Ez .utóbbi készítmények egy specifikus példájában a 2-S-<u-butll-szuífosMÍ-aínmo>3-f4-[4-(píperídm-4-il)-bt«tl-ox.í}-femlj-propionsav koncenírácíója körülbelül @,25 otg/nil, a citrátpuffer mennyisége körülbelül 10 mmeb'l, a tooioitást szabályzó szer mennyisébe körülbelül 290 miilíozmol, és· a pH értéke körülbelül 290 íttilhozmol, és a pH értéke körülbelül 6,
A szabadalma tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti készítmény alkalmazása egy emlősben, például sgy emberben, a tonnbociták kahnozódíisának: gátlására használható gyógyszerek előállítására.
Ennek az alkalmazásnak egy jellemző kiviteli módja szerint a készítmény körülbelül 0,25 tng/ml koncentrációhan 2~S~(ii'butll-sztílfbml-atnhio>-3-{4-Hril>t|x-!'idít3-4dj)-b'üttl-oxíj-feÍ5linproptonsavat, körülbelül 10 mmol/l mennyiségben eitrátp«íísrt, körülbelül 290 miiltozttrol mennyiségben tosiciíásí beállttó szert tartalmaz, és pH-értéke körülbelül ó,
A találmányi az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A találmány szerinti készítmények az eddig ismertekkel szentben fokozott fizikai és kémiai stabilitással rendelkeznek. Az ilyen stabilitásnak az előnye a gyógyszertermek tárolási élettartamának a meghosszabbodása.
X X
-3A hatóanyagot tnrsaimazó clfeátkészítmények több, mint IS hónapon át stabilisak, tnig ugyanazon hatóanyagot tartalmazó foszfátkészitsnények nem stabilisak. Megfigyeltük például, hogy a foszfátkészítmények 24 hónap letek® után látható smyagi részecskéket tartalmaznak, amelyek mérete 50 pas-nél is nagyobb lehet. A gyógyászati készítmény tárolási időtartamának meghosszabbodása jelentős gazdasági előnyökkel jár,
A találmány szerinti készítmények egy további előnye gyógyászati termékként való alkalmazásuk nagyobb biztonsága. A terméknek tartós tárolás következtében fellépő Instabilitását oldhatatlan részecskék (szentesék) kialakulása mutatja, arnt kétféle típusú, potenciális biztonsági veszélyt jelent; az oldhatatlan szemcsék a beteg vénájába kerülhetnek, és intravénás adagolás során az oldaüan szemcsék elzárhatták a vénás pályát. Az intravénás injekciók tiszta, átlátszó jellege a kórházi adagolás időpontjában és azt követően a termékkel szemben lényeges Igény. A szemcsés anyag hiánya, jelentős szerepet játszik tehát, tekintettel a szemcsékből álló anyag okozta biológiai veszélyekre.
Azt találtuk, hogy az (1) általános képletö vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol a képletben jelentése árucsoport; l-Ιδ szésatotnos aikilesoport; vagy ϊ-lö szénatomos araikiícsoport;
Rs jelentése -CQ-R8 általános képletö csoport, amelyben R” hídroxil- vagy 1-10 szénatomos alko Kicsoportot jeleni;
p értéke Ö vagy 1; és m érteke 2-töl ő-ig terjedő egész szám így például a S-S-rtí-butíl-szulfortíl-aíninoj-o-fá^ó-ípiperidin-á-ilj-butil-oxij-íénilj-proplonsav; 2-S-(benzil~szalfooii-amí:no}-3“{4-[4-(plperidm-4-ii)-baííl-oxlj-fcnilj-propios>sav; és a 2-S-(2.-f«ttet,tl-sznlfonn-amino)-3-{4-[4-(píperidin-4-it}~botíl-oxi]~iéml)-propiö8sav, és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói - tárolás során jelentős mértékben stabilisak, ha összetételükben eítrúlpuí&r van jelen fosziátpuííér helyett a készítmény pufférc-lásában. Ez a felismerésünk meglepő, mivel a győgyszerformálás területén jártas személyek fosziátpufferotett általánoson alkalmaznak.
A találmány szerinti, ciiráitzd pufforolí készítmény a dímtot olyan mennyiségben tartalmazza, amely hatékonyan beállítja a gyógyászati szempontból elfogadható plí-értéket, például pH 5 és 7 közötti, előnyösen körülbelül 5,8 és 6,2 közötti tartományban, például körttlbelül ő-os pH-η. A citráípuffomak azt a gyógyászati szempontból elfogadható mennyiségét, amellyel a kívánt pH elérhető, megfelelő mennyiségű nátríum-cltrát és chrotnsav felhasználásával állíthatjuk he.
A tonienást szabályzó: szereket - igy a nátriam-kloridot - az ozmózisnyomás tonicitásának beállítására, valamim a vérsejtek lízlsének megakadályozásának céljából alkalmazzuk. Ezek a szerek minimálisra csökkentik a fájdalmat és trombofiebúíszí, melyek gyakran tapasztalhatók olyan betegeken, akik gyógyászati készítményeket intravénás hton kapnak. A íonfoitást szabályzó anyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely a készítményt a beteg biológiai rendszerének ozinózisnyomásával' Ízotóniássá teszi. Az ozmolaritás egységében kifejezve a találmány szempontjából alkalmas, fosfeliási szabályzó hatóanyag - például nátrium-klorkl - előnyös mesynyisége 59-586 míliiozmol kőrítli, még előnyösebben körülbelül 290 mílliozmol. A találmány szerinti készítményekben & gyógyászati: szempontból elfogadható ozmolaritás elérhető úgy··, hogy a kialakítást nátrlum-kloridnak körülbelül 1,5 és 15 mg/tnl közötti, előnyösen körülbelül 7 és '75 mg/ml közötti mennyiségben, előnyösen 59 mg/ml koncentrációban mamutot alkalmazunk. A tnnlchás beállítására alkalmas további anyagok (azonban korlátozás szándéka nélkül) a destrőz és más cukrok.
« * « 0
-4A készítmények összetétele ne® körlátózédík a hatóanyagrs, ciírátpufferre és a tonicitást szabályzó szerre, fessem további, gyógyászati szempontból elfogadható higítószereket, vivőanyagokai: és töltőanyagokat is tartalmazhat, A készítmények a gyógyszeriparban általánosan alkalmazott öveg-rtatóedényekbea hosszó időn át tárolhatók (például koncentrált formában, standard USP í. íipusü boroszshkátüveg-tartóedenyekben).
A találmány szerinti készítmények előállítása általában ágy történik, hogy a különböző komponenseket egy edényben például szobahőmérsékleten Összekeverjük, A hatásos komponenst (sőformábao vagy szabad bázis alakjában), a citrátpuífor forrását (például cltromsavat és nátriutn-citrátót) és a íouicitást szabályzó szert olyan arányban egyesítjük, hogy a hatásos komponens koncentrációja körülbelül 0,01 mg/ml és 0,5 mg/ml tartományba essék,
A készítmény előállításának egyik kiviteli módja szerint a felhasználásra váró víz lényeges részét (például óő és 1 öö % közötti mennyiségéi) egy szabványos gyógyszerészeti kevsröedéuybe helyezzük, A hatásos komponensnek azon mennyiségét, amellyel a kívánt: végteri-fiékkoncenírácíó elérhető, a vízben oldjuk. Ezt kővetően olyan mennyiségben adunk hozzá nálrium-db'áíot és citromsavat, hogy a végtermékben a citráífeoóeeníráeió körülbelül 2 és 2ö tnmoi/1 közötti tartományiján legyen. Ezután hozzáadjuk a iöoieítást szabályzó anyag gyógyászati szempontból elfogadható siennyiségét, amely az Izotóniás jelleg eléréséhez szükséges. Ekkor bevezetjük a víz maradékát a komponensek végső, kívánt koncentrációinak az elérésére. A kezdetben a készítmény előállítására használt viz mennyisége és a megmaradó viz mennyisége (amelyet a folyamat végén adunk hozzá) a végtermék sajátságait sem érintik. Ezek a mennyiségek a tapasztalt szakember számára könnyen megváiaszíhatók, és a formálás során a pH szabályzását is megkönnyítik.
A találmány szerinti készítményeket 5, 30, illetve 48 CC hőmérsékleten tároltuk, IS hónap elmóltávai a készítmények · a pásztázó elektronmdkroszltópiás elemzés szerint (leírását lásd az HSP National Fortnuíary-baa, The Unltes States Pharmacopsíal Convettóon, Inc,, (Rockviíle, MD), 1954-1957. old. (1994)] - a készítmények szemcseképzodes semmiféle jeléi nem mutatták.
A készítmények koncentrált formál az adagolás: Időpontjában megfelelő higltószerrel higiíhatók a végső koncentráció elérésére - amely példáid körülbelül 8,81 mg/tní lehet - infúziós zsákba vihetők át, és felhasználhatók egy ilyen hatóanyagra szoruló beteg számára.
A „gyógyászati szempontból elfogadható sók” fogalmán a hatóanyagok nemtoxikus sóit értjük, amelyeket általában úgy állítunk elő, hogy a szabad bázist alkalmas szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk. Jellemző sók például: az. acetát, benzolszniíonáí, henzoát, hidrogén-karbonát, hidrogén-szulfát, hidfogén-íartaráí, borát, bromid, kaieium-edetát, kamszilát, karbonát, kloríd, klavuianát, crtrát, dibidroklorid, edetát, ediszílát, esztolát, szilát, tumorát, glnkeptát, glükonát, glutamát, gilkolil-arzanílát, hexil-rezoreinát, izetionát, hidrabamín, hidrobromid, hidrokiorid, hidroxi-naftoát, jodid, laktat, laktobionát, karát, maist, maleát, mandeíáí, mezt lát, metií-bromid, metil-niírát, metil-szaifát, mókát, napszllát, nitrát, oleát, oxalát, pam.oát, palmhát, pantoteuát, foszfát, difosziat, poíigalakturonát, szalicilát, sztearát, szubacetát, szűke inát, lármát, ón-tarát, teokíát, tozílát, írletiodid, vaíerát.
A találmány szermti készítményekben lévő hatásos komponensek kíráltsak, A találmány a racém keverékekre és az (1) általános képletű tiszta, elkülönített enantiotnerekre is vonatkozik. Továbbá az összes diasztereomer - így az E és Z izomerek - szintén a találmány tárgyát képezi. Az: (1) általános képletű vegyieteket tartalmazó vízmentes, valamint hidrátokat vagy polimorfokat tartalmazó késziíméiryek szintén a találmány oltalmi körébe esnek.
-5«·* » « *«« *«» • * W ♦ ♦
A „gyógyászatilag (terápiásán) hatásos mennyiség’’ fogalmán a hatóanyag olyan mennyiségét értjük, amely egy szövet, rendszer vagy állat olyan. biológiai, vagy orvositag értékelhet© válaszát váltja ki, melyet egy kutató vagy egy klinikus céloz.
Az „alkilesoport” egyenes vagy elágazó szénláncú, körülbelül 1-10 szénatom©,* csoportot jelent, amilyen például a metil-, etil-, s-propll-, izopropil-, n-feutil-, izoimtií-, szek-butil-, terc-butíl-. pentíi-, ízoamií-, hexll-, okid- és hasonlók; továbbá egyenes vagy elágazó széniáncá, körülbelül 2-1 ö szénatomos aikéncsoportok, így például a propilén!!-, buté.a-1-11-, izobtoeml-, pentenife-1 -ií~, 2,2-metiÍ~butéa~l-it-, 3-metil-butén-l-U-, hexón-1-11-, heptén-í-il-, és októn-Ήί-csoport; valamint egyenes vagy elágazó szánláncú, körülbelül 2-10 szénatomot tartalmazó alkmcsoperiök. igy példán! az etíaál-, pmpínS·, 'bntin-l-il-, 'butin-2-Η-, pentin-l-H~, pemÍK-2-íl-, 3-metibbntín-1 -il-,. hexll-1 -il-, hexih-2-tl-, hexia-3-Β- és 3,3-áimeíii-batin- i-ll-csoport.
Az „arllcsoport” megjelölés 0, l vagy 2 heteroatontórt oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó öt- vagy hattagú aromás gy&üs csoportot jelent, ilyen csoportok például a fenti-, pmdinil-,. pinmldmil-, imidazolil-, tiofesil-, oxazolih-, ízoxaxolil-, tiazolllcsoport, valamint ezek ammcsoporttal vagy halogénatommai szubszdtnált származékai.
Az „alkil-oxi-esoport” fogalmán olyan csoportét értünk, mélynek alkiirésxe a ferstsekbea meghatározott; Ilyen például a metoxi-, propil-oxl- és hötíl-rori-csopört.
Az „aralkilesoport fenil-aikil-, piridisil-atldl-, tfenil-alkíi-, te-razol-alkii- vagy «moFalkil-csoportot jelenthet. Az „Ι- I Ö szénatomos” megjelölés az aralkíl-egység alkürészére vonatkozik. Aril-alkii-csopomk például: a beozd-, Imor-beszi!-, klór-benzil-, foml-etil-, feníl-prupíi-, Onor-feml-etíl-, klór-fem Ι-etil-, tienil-metil-, tlenil-metil- és tieml-propil-csoport. Az aikíl-sril-esoportokrs példaként felhozható & metil-fonil-. etíl-fenii-, propii-fenil-, metíl-pirídfell-. etil-piridmií~, propií-pirkM-, buíil-piridiusi-, bötenil-piridlnll- és pentenil-piridini l-csoport.
A találmány szerinti készítmények olyan betegeknek adagolhatok, akiknek eseteiben kívánatos & trombózis megelőzése « fibrinogéunek írömböcfeamembrfe giikeprotein komplex ííb/líía receptorhoz végbemenő kötésének gátlása útján. A találmány szerinti készítmények felhasználhatok perifériás artériák sebészeiében (artéria-impl^üátomok, a nyak! verőér végartériás metszése), valamint a kardfovaszkuláris sebészetben, ahol az artériák és szervek kezelése, és/vagy a ttomhösitúknak mesterséges területekkel végbemenő kölcsőnhslása a trombociták halmozódásához és fogyásához vezethet, A felhalmozódott trombociták Rombuszokat és iromboemböliákat képezhetnek. Ezeknek a sebészeten kezek betegeknek a találmány szerinti készítmények a trombuszok és tromboembólíök kialakulásának megelőzése céljából adagolhatok.
A kardiovaszkalárís sebészetben a vér oxigénellátása céljából mimszerhen alkalmaznak testen kívüli (exRakerporális) keringési, A trombodták a testen kívhií keringés felületeire tapadnak. Ez a tapadás attól a kölcsönhatástól függ, amely a írómbmátememhrfeon elhelyezkedő gp llb/ílía, valamint a keringési felületre adszotbeált fibrinogéo között kialakul (Glaszfco és munkatársak Amer. J, Physiol.. 2S2fH), 615-621 (1987)]. A mesterséges felületekről felszabadult íromboeiták hemosztsískus funkciója károsodott; a találmány szerinti készítmények ilyen esetekben a trombociták. tapadásának magatedályozása céljából adagolhatok.
A találmány .szerinti készítmények további alkalmazásai közé tartozik a trombociták-okozía trombózis, tromboembólia, valamint ismételt érelzáródás megelőzése íromboistikos (tmmbaszt okló} terápia során és után.; továbbá Irönfooehák-okoxla trombózis, Romhoembólia és ismételt elzáródás érplasztika és koszoruartéría .„bypass” műtétek után, 8 készítmények továbbá szlvizomínfeífctes megelőzésére is alkalmazhatók.
* ·.♦ *
-6 A ialálsnány szerinti készítmények adagolási tartományát több .tényező függvényében választjuk meg. Ilyen tényezők:: a betegség típusa, a beteg típusa, fajtája, kora, testtömege, neme és körállapota; a kezelendő kóros állapot súlyossága; az adagolás útja; a beteg vese- és májfunkciója; valamint az adott hatóanyag vagy sója. Egy átlagos képzettségű és gyakorlattal rendelkező orvos vagy állatorvos könnyen meghatározhatja és előírhatja a hatóanyagnak azon hatásos mennyiségét, amely a kóros állapot súlyosbodásának megelőzésére, megszüntetésére vagy a betegség folyamatának leállítására szükséges.
intravénás adagolás során a hatásos komponens legelőnyösebb -adagjai folyamatos, állandó sebességű infúzió során kőrölheíül 6,61-0,25 ug/kg/perc tartományban vannak, ami például 0,15 pg/kg/perc sebességű infoRónak felel meg. A hatásos komponens mennyiségének adagolása céljából olyan találmány szerinti készítményt adagolunk, amelynek koncentrációja 0,05 mg/ml hatásos komponens, és az adagolást körülbelül 0,001 és 0,005 j-nkkg/pere sebességgel, például 0,003 ing/kg/perc sebességgel végezzük. A hatásos komponenst magasabb koncentrációban tartalmazó, találmány szerinti .készítmények megfelelően kisebb sebességgel adagoibaíők.
A találmányiaz alábbi, nem korlátozó jellegit példákban részletesen ismertetjük.
í-sznifenil-amino)-.!- f4-í4-ípineridln-4-dj-bntsl-nxil-fenil l-proplonsav készítménnyé ahskífása
Hatóanyagként 2-SAn“brsíil-sznlíbnn-amRo)-3Á4”[4-(plperidin~4-íl)-btiiiEoxi]~teml}-prop!onsavítt, citrátpuffert és nátrium-kloridot tartalmazó gyógyászati készítményt állítunk elő szöbahőmérsékleten a nevezett hatóanyag hidrokloridjának alkalrnasűsával, s így a szabad bázist, a 2-S-.(n-budi-szulfbnil-.w:mo)“3-{4-[4~ (plpeRdin--4-ii}-butjí-öxij-íerííl}-propionsavat 0,25 mg/ml ekvivalens koncentrációban kapjuk.
Szabványos gyógyszerészeti keverSeáényhe S00 g vizet öntőnk, és a vízben 0,28 g 2-S-(n-botil-szulfmíl-amino}-2-{4-f4-(plperid:ln-4~íl)-butii-ox)j-fcnÍI}-pröpiottsav-hidrokiörídot oldunk.. Az oldalhoz 2,7 g náirium-cltrátoí és Ö,lő g cítromsavat adónk, így 10 mmol/l eorátk<jncentrácsőí érünk el. Ekkor 0 g nátriumkloridot adunk hozzá, majd 2ÖÖ g víz hozzáadásával érjük el a kantponensek kívánt, végső koncentrációját. Az így kapott, vizes készítményben a koncentrációk az alábbiak:
Komponensek Mennyiség
2-S~(n-Butii-szHÍfoíHÍ-amtuo)-3-{4-[4-(pípcr}dís-íl-í.l)'feaíií-oxíj-iéttií}- propionsav 0,25 mg/ml
Cittatptiíier lö mmol/l
Nairium-kloríd 9 mg/ml
A végső, koncentrált készítményt szabványos VSF 1. típusú boroszíiíkát üvegedényben 5, 30 és 40 °C hőmérsékleten tároltuk. A pásztázó elektronmikroszkópos elemzés szerint a készítmény 18 havi tárolás után szemmel látható részecskéket nem tartalmazóit,
A koncentrált készítményt 4 : 1 arányban a betegnek való adagolás céljára az. adagolás előtt felhígítva Ö,Ö5 mg/ml végső koncentrációjú készítményt kapunk,
AjAldu készítarénnyé aKkítása dfrátpnffemd * * « » » * <
-72“S-(Benzií-sz!3lf<mtlsaHt£nö)-3:-{4-<4-<píperídita4-í>btail-oxi]-fenil)-pEopiOíisavaL cítttapufFert és nátrfean-loridot tartalmazó gyógyászati készitesértyi állítunk elő szobahőmérsékleten 2-S~(benzíl-szuífonil-aniíno)3-{4-[4-(piperiáin-4-il)-bntií-oxíj-íénil}-propioHsav-hídrokiorídból, így a 2-S-(benz!l-sznlfonll-amino)-3-{4-[4(p!peridin-4-il)-butil-oxí3-téniI}-propionsav szabad bázist 0,25 mg/ml ekvivaleas koncentrációban kapjak.
Szabváuyszerö gyógyszerészeti keverőedénybe SÖO g vizet helyezünk és 0,28 g 2-S-(benzil-szölfonil-amínö)-3-{4-[4-(piperidín-'4-íl)-feudi-öxíj-fenti}-pröpíönsav-feidroklorídot oldunk a vízben. Az oldathoz 2,7 g náö'ium-citrátot és 0,16 g ctemsavat adtaik, igy 10 mmol/l koneesháeiójú eiírátoldatoí kapnak, és ehhez 9 g nátrínm-kloridot adunk. Az így kapott oldathoz 200 g vizet adva érjük el a komponensek kívánt végső koncentrációját Az így készüli vizes készítményben; s koncentrációk az. alábbiak:
Komponensek Mennyiség
2-S-ÍBenzil-S2?aífoiril-amino)-3-{4~(4-(ptperidín-4-il)-huííl-ox5}-feniU·- propionsav 9,25 mg/ml
Cítrátpui'fer 1ö ramol/l
Nátriom-kiorfd 9 ntg/ml
A végleg kialakított koncentrált készítményt szafeváéttyszerö USP 1, típusú boroszílikát-üvegedésyben $, 30, illetve 40 *€ hőmérsékleten tároltuk. A pásztázó elektronmikroszkópos elemzés alapján a készítmény IS hónap ellette tatai semmiféle látható részecskét (szemcsét) nem tartalmazott,
A koncentrált kéasátményt 4 ; 1 arányban hígítva 0X>5 mgónl végső koncentrációt állítottunk be közvetlenül: a betegnek, való adagolás előtt
2-S~ía-6aiíl-sz«Bostl~omlná)-3~í 444~fpioeradm~4-iivhuiíi-gxíí-feiúll~nropíonsav készítménnyé alakítása dtrátnufferrni
Az 1, példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy 0,28 g helyett 0,95 g 2-S-(n-bttóí-szuífontl· -aínino)-3-{4~(4-(píperidm-4-il)-botíí'-oxtj'-iéníí}-proptoasav-hídrokloridot oldunk a vízben.
A végleges koncentrált készítményt szabváayszerü USP .1, típusú boroszikkát-üvegedényben 5, 30, illetve 40 °C hőméfsékieten tároltuk. A pásztázó eíektrcmmikroszkópos elemzés szerint 18 hónap eltelte után a készítmény látható részecskét nem tartalmazott Az oldatot a betegnek való adagolás előtt nem kell hígítani,
4, példa
2-S-<n-Batií-sznIfesíl-amina)-3-{4-H-(njÍnerkím-4-ií)-butd-otől-fénií |-s>rnplaasav készítménnyé alakítása eitrátpgfferrai
Az 1. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivételiek hegy 0,28 g helyett 0,5 g 2-S-í4-buh:i-szulfontl· -antino)-3-{4-(4-(pipendin-4-'jl)-butH-oxij-?eniil -propionsav-bMrokíoridot oldunk a vfebea.
A végleges koncentrált készítményt szabványszerö ÜSP I. típusú boroszilikáí-üvegedényben 5, 39, illetve 40 °C hőmérsékleten tároltuk. Látható részecskéi nem figyeltünk meg. A betegnek való adagolás előtt a koncentrált oldatot fel kell hígítani,
5. példa
2-S~(n~B!Jdl-sznifoníi-a,mim>>3-(4~(4-4pjperhiín-4-il>b5ítíi-öxij-?e!i!Íj-propionsiSv készítménnyé alakítása cifrát pallérral « ** * * φ *
* «·» »
-·§Az I. példában teírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy tomcitást szabályzó szerként nátriumklorid helyett 8 g dextrözt alkalmamét.
A végleges koncentrált készítményt szahványszerü USP 1. típusú boroszilikát-dvv-gedtoyben 5, 3ö, illetve 4Ö °C hőmérsékleten tároltuk, Látható szemcséket sem figyeltünk meg. Est az. oldatot a betegnek való adagolás előtt nem- toll hígítani,
24S-fB-8«tH~samlíaaa~amln«>t3-<4-f4^^»efflá}»>4-ai-hatll-aafl-feniÖ-proplm>say készítménnyé alakítása citrátmifierreü
Ás 1. példában bírt eljárást követjük, azzal a kivételiek hogy tonicitást szabályzó szerként IS g náttiunjkiorídot alkalmazunk.
Á végső koncentrált készítményt szshváuyszerü USP L típusú boroszilikás-üvegedenyhen 5, 30, illetve 40 ’C hőmérsékleten tárolóik. Látható szemcséket. nem észleltünk. Az oldatot a betegnek való adagolás előtt nem kell hígítani
7. oélda
A cíirátkeszítsnények és a fbszfátkészítmények stabilitásának összehasonlítása céljából 0,5 mg/ml 2,-S-(«-hatll-szultoniLamino}~Ó-{4-[4-(piperídíti-4-!l}~butíl-oxij-í'esi.n-pr0pio«savaí, foszfátpuffert és nátrium-klorldot tartalmazó, foszfáttal pofiérőit készítményt álltottunk elő, tároltak, majd a látható szemcséket a pásztázó etektronnrikroszkópos elemzéssel figyeltük,
Szabványszerö gyógyszerészeti keveróedénybe §00 g vizet helyeztünk, és a vízben Ö,5ő g 2-S-(n-batUsz'alo3Íi-ami.oo}*3-i44'4“(plpíeriáín-4-il)-fctífíí'-oxjj-fésilj-p.top5onsav-bidrokioíidot oldottunk. Ehhez 0,4 g uátriunr-dihidrogénfioszíátoí és 1.Ö2 g diuátrlum-hidrogén-foszfátot adva 10 mmoV'l végsó foszfátknncenöációí értünk et Hozzáadtunk 9 g nátria®:~kloridot, majd 200 g vizet, s igy értük el a komponensek kívánt, végleges koncentrációit.
Az igy kapott vizes készítményben a koncentrációk az alábbiak:
Komponensek ............... Mennyiség
2-S-<5t-t3uól-sztüföntl-anrioo)-3-{4-[4-{pip«r5dín-<t~íl)-hsíi5-oxi]~ténií}·- 0,5 mgZrol
proptonsav
Foszfátpufier 10 mmol/í
Nátrium-klorid .......... 9 mg/ml
A végleges, koncentrált készítményt szabványszedi USP 1. típusú borosziiikáí-üvegedényben 5, 30, illetve 40 ’C hőmérsékleten tároltok.
A 24 hónapon át .30, illetve 4ö ’C hőmérsékletem, tárolt ampullákban elektronmikroszkóp alkalmazása nőikül 50 pnt-nél nagyobb méretű szemcséket észleltünk.
A 36 hónapon át 30 ’C, illetve 40 °C hőmérsékleten tárolt ampullákban elektronmikroszkóp alkalmazása nélkül Is szintén 50 put-ttel nagyobb méretű szemeseket figyeltünk meg.
mv «φ * « X
-9φφ
Αζ elektronmikroszkópos elemzés segítségévei 10 ptn-nél nagyobb mérető, szemcsés-részecskék kialakulását figyeltük meg; meghatároztuk a részecskék „számát’’ a 36 hónapon át 3 X, 30 Χ\ illetve 40 CC bómérsékleteti tárolt ampullákban. Továbbá megmértük a 25 gm-nét nagyobb mérető részecskék mennyiségét a vizsgálati anyagok egy részletében.
Hőmérséklet eo
323083 μιη-ηέΐ nagyobb mérető részecskék száma ampullánként ptn-nél nagyobb mérető részecskék száma ampullánként

Claims (6)

  1. SZABADALMI IG ÉN ΥΡΟΝΊΌΚ
    I. Beteg szántára intravénásán adagolható- gyógyászati készítmény, a m e 1 y tartalmaz:; a) «§y 0) általános· képlető vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóinak terápiásán hatásos· mennyiségét, ahol s képletben
    R* jelentése orticsoport; 1-10 szénatomos aikilcsoport; vagy MÖ szénatomos araikilcsoport;
    R5 jelentése -CO-R? általános képlető csoport, amelyben R6 hidroxsl- vagy 1-10 szénatomos alkoxiesoporfot jelent; p értéke 0 vagy I; és sa értéke 2-től 6-ig terjedő egész: szán:;
    b) egy citrárpaSer gyógyászati szempontból eBoggílhatő mennyiségét, amely gyógyászati szempontból elfogadható pH-ériéket tart fenn; és c> egy fonicitást szabályzó szer gyógyászat; szempontból elfogadható tnennylségél, amely a készítményt a beteg biológiát rendszerének ozmózlsnyontásával lényegében izetoniássá teszi,
  2. 2, Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készitmény, amely tartalmaz:
    at egy s i) általános képlető vegyület
    HN /
    vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóinak terápiásán hatásos mennyiségét, ahol a képletben
    R4' jelentése anlcsoport; 1-ló szénatonsos aikilcsoport; vagy 1 - iö szénatomos aralkilesoporí;
    •Rs jelentése -GO-Rá általános képlető csoport, amelyben R5 hidroxii- vagy 1-10 szénatomé» atksjxisoportot jelent; p értéke 0 vagy 1; és m értéke 2-től 6-lg terjedő egész szám;
    b) egy odrátptRier gyógyászati szetnpontból elfogadható mennyiségét, amely a pH értékét körülbelül 5 és 7 közötti tartemártybatj tartja; és
    c) egy toefokáat szabályzó szer körülbelül 5O-5ÖO tmikozsrtol közötti mennyiségét.
    - 11 ·.< 49«· 4 9 4 » · » »
    X β · *
    Κ **· **
  3. 3. Α 2. igénypont saieríntí készítmény, amely körülbelül 0,01-0,5 rag/mS (?) -általános képietü vegyülő-
    UUl í SÓ-?:* (CH2)b.
    I '
    Fti vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható» sóit - ahol a képletben R4 jelentése árucsoport; i -10 szénatomos alkilcsoport; vagy l-10 szénatón:os araíkilcsoport;
    R8 jelentése -Cö-R* általános képietü csoport, amelyben R' bidroxil- vagy l-lö szénatomos alkoxicsoportot jelent;
    p értéke ö vagy 1; és m értéke 2-íőí ó-ig terjedő egész -szasn körülbelül. 2-löö tnraoVl citiátpafíerí, körülbelül 50-500 tnilliszmol tomcitást .szabályzó szert és vizet tartalmaz:
  4. 4, A 3. igénypont szerinti készítmény, a mely köralheltil 0,01-0,5 mg/tnl (1) általános képietü vegyűle- vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható- sói: - ahol a képletben R4 jelentése arilcsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-10 szánatomos· araUrilesoport;
    R’ jelentése -CO-RS általános képietü csoport, amelyben Rs hidroxik vagy 1- iö .szénatomos alkoxicsoportot jelen·:
    p értéke 0 vagy 1; és m értéke 2-töl á-íg terjedő egész szám körülbelül 2-20 mtnoVl citrátpxt-ffert, körtílbeiül 29ö mőliozmol teoisittósí szabályzó szeri és vizei tartalmaz.
  5. 5, A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 2-S-(n-bntii-szulfoníl-nmmo)-3-{4-(4-(píperkím-4-íl)-bu;íi-oxij-(énii;-propíossavaí tartalmaz.
  6. 6, Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, a m e 1 y körülbelül Ö,Ö5 - 0,25 mg/ml mennyiségben 2-S-(n-hurtl-s2nifcnil-art5Íno)-3-{4-[4-ípiperitiín-4-ti)-btóíl-oxi]:-fonil)-mopionsavai taríaimaz, és a ciiráipuflfer mennyisége körülbelül 2-20 nanol/1.
    ?. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, aketa2-S-(n-butil-sznltoníÍ-amino)'3-{4-[4-(piperidin-4-ii)-b«tii-oxíj-íéail)-propionsav mennyisége körülbelül 0,25 mg/ml, a enrátpnffer mennyisége körülbelül 10· mmoVl, a toaiciíást szabályzó szer mennyisége körülbelül 290 mll'liozmol, és a pH értéke körülbelül 6.
HU9902521A 1995-10-27 1996-10-23 Pharmaceutical compositions containing piperidine derivatives as platelet aggregation inhibitors HU228757B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US590795P 1995-10-27 1995-10-27
GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) 1996-02-22 1996-02-22 Composition for inhibiting platelet aggregation
PCT/US1996/017193 WO1997015328A1 (en) 1995-10-27 1996-10-23 Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9902521A2 HUP9902521A2 (hu) 1999-12-28
HUP9902521A3 HUP9902521A3 (en) 2000-01-28
HU228757B1 true HU228757B1 (en) 2013-05-28

Family

ID=26308777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902521A HU228757B1 (en) 1995-10-27 1996-10-23 Pharmaceutical compositions containing piperidine derivatives as platelet aggregation inhibitors

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0859634B1 (hu)
JP (1) JP3452367B2 (hu)
KR (1) KR100362799B1 (hu)
CN (1) CN1158107C (hu)
AT (1) ATE213648T1 (hu)
AU (1) AU712755B2 (hu)
BG (1) BG63623B1 (hu)
BR (1) BR9610878A (hu)
CA (1) CA2234364C (hu)
CO (1) CO4770960A1 (hu)
CY (1) CY2292B1 (hu)
CZ (1) CZ290381B6 (hu)
DE (1) DE69619540T2 (hu)
DK (1) DK0859634T3 (hu)
DZ (1) DZ2110A1 (hu)
EA (1) EA000628B1 (hu)
EE (1) EE03518B1 (hu)
ES (1) ES2171749T3 (hu)
HK (1) HK1017846A1 (hu)
HU (1) HU228757B1 (hu)
IL (1) IL123790A (hu)
IS (1) IS1948B (hu)
MX (1) MX9803275A (hu)
MY (1) MY116837A (hu)
NO (1) NO324415B1 (hu)
NZ (1) NZ323134A (hu)
PL (1) PL185744B1 (hu)
PT (1) PT859634E (hu)
SA (1) SA96170527B1 (hu)
SI (1) SI0859634T1 (hu)
SK (1) SK282353B6 (hu)
TR (1) TR199800716T2 (hu)
TW (1) TW385248B (hu)
UA (1) UA45423C2 (hu)
WO (1) WO1997015328A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ633900A0 (en) 2000-03-20 2000-04-15 Jurox Pty Ltd Anaesthetic composition
CN1322863C (zh) * 2004-10-29 2007-06-27 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法
CN100386079C (zh) * 2005-03-24 2008-05-07 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法
CN100367961C (zh) * 2005-09-30 2008-02-13 天津南开允公医药科技有限公司 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法
CN102125519B (zh) * 2011-02-28 2012-07-11 正大青春宝药业有限公司 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4931441A (en) * 1988-11-09 1990-06-05 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SI0859634T1 (en) 2002-04-30
DZ2110A1 (fr) 2002-07-22
BG102405A (en) 1999-08-31
JP3452367B2 (ja) 2003-09-29
TR199800716T2 (xx) 1998-07-21
CY2292B1 (en) 2003-07-04
EP0859634A1 (en) 1998-08-26
DE69619540T2 (de) 2002-08-22
PL185744B1 (pl) 2003-07-31
ATE213648T1 (de) 2002-03-15
PT859634E (pt) 2002-07-31
CN1200676A (zh) 1998-12-02
IS1948B (is) 2004-10-13
MX9803275A (es) 1998-09-30
DK0859634T3 (da) 2002-03-25
HUP9902521A3 (en) 2000-01-28
CA2234364A1 (en) 1997-05-01
CZ290381B6 (cs) 2002-07-17
CO4770960A1 (es) 1999-04-30
KR100362799B1 (ko) 2003-07-16
CA2234364C (en) 2000-02-08
NO981869L (no) 1998-04-24
KR19990067020A (ko) 1999-08-16
BG63623B1 (bg) 2002-07-31
CN1158107C (zh) 2004-07-21
EA000628B1 (ru) 1999-12-29
NO324415B1 (no) 2007-10-08
DE69619540D1 (de) 2002-04-04
HUP9902521A2 (hu) 1999-12-28
MY116837A (en) 2004-04-30
WO1997015328A1 (en) 1997-05-01
IS4699A (is) 1998-03-24
SK282353B6 (sk) 2002-01-07
AU712755B2 (en) 1999-11-18
UA45423C2 (uk) 2002-04-15
PL326419A1 (en) 1998-09-14
EP0859634B1 (en) 2002-02-27
TW385248B (en) 2000-03-21
EA199800336A1 (ru) 1998-10-29
IL123790A0 (en) 1998-10-30
NZ323134A (en) 1999-11-29
NO981869D0 (no) 1998-04-24
EE9800134A (et) 1998-10-15
IL123790A (en) 2001-11-25
HK1017846A1 (en) 1999-12-03
BR9610878A (pt) 1999-07-13
JPH10512296A (ja) 1998-11-24
AU7718996A (en) 1997-05-15
ES2171749T3 (es) 2002-09-16
CZ127898A3 (cs) 1998-10-14
SA96170527B1 (ar) 2005-12-21
SK51298A3 (en) 1998-12-02
EE03518B1 (et) 2001-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287725B6 (en) Medicament for thrombin inhibition and for suppressing treated disease or a state where thrombin inhibition is needful
TW565442B (en) Composition for the treatment and prevention of arterial thrombosis and use of an inhibitor of factor Xa alone and/or in combination with an anti-platelet aggregation agent
EP1200118B1 (en) A pharmaceutical formulation comprising megalatran and its prodrug
KR20140107259A (ko) 항응혈 역전 물질들
EP1294394B1 (en) A COMBINATION PRODUCT COMPRISING MELAGATRAN AND A FACTOR Xa INHIBITOR
EP0345926B1 (en) Pharmaceutical compositions containing pentamidine
HU228757B1 (en) Pharmaceutical compositions containing piperidine derivatives as platelet aggregation inhibitors
AU740941B2 (en) Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
US5972967A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
AU615245B2 (en) Aqueous formulations containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative
US5733919A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5965581A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5744495A (en) N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine
US4132787A (en) Pharmaceutical compositions containing a gamma-resorcylic acid derivative in the treatment of thrombosis
JPS635091A (ja) 着色防止方法
JPH02286617A (ja) 血管新生阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: IROKO CARDIO LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US