TW385248B

TW385248B - Pharmaceutical compositions for intravenous administration for inhibiting platelet aggregation

Info

Publication number: TW385248B
Application number: TW085112709A
Authority: TW
Inventors: Karl M Gelotte
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1995-10-27
Filing date: 1996-10-17
Publication date: 2000-03-21
Also published as: DZ2110A1; SK51298A3; KR19990067020A; EP0859634B1; NO324415B1; CZ127898A3; CA2234364A1; BG102405A; IS1948B; ATE213648T1; EE9800134A; CO4770960A1; NO981869L; CY2292B1; DK0859634T3; AU712755B2; IS4699A; SI0859634T1; BR9610878A; EA199800336A1

Description

五、發明説明（1 ) Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製發明背景本發明係關於藉著使血纖維蛋白原受體拮抗劑與gpII b/ Ilia纖維蛋白原受體位置結合，來抑制血纖維蛋白原與血液中之血小板結合，並抑制血液中血小板之聚集的組合物。血纖維蛋白原是一種出現在血漿中的糖蛋白，其參與血小板的聚集和血纖維蛋白的形成作用。血小板是類似·細胞的揉核碎片，在所有哺乳動物的血液中發現，它也參與了血液的凝固作用》已知血纖維蛋白原與IIb/ffla受體位置的交互作用，對於血小板的功能是不可或缺的β 當血管因傷害或其他會引起損傷之因素而受到損害時，血小板黏附在破裂的内皮下表面。接著黏附上的血小板釋放出具有生物活性的成份並聚集在一起。藉著使諸如凝血酶、腎上腺素或ADP之類的拮抗劑與特定的·▲小板細胞膜受禮結合，而開始了聚集作用。由拮抗劑的刺激而導致在血小表面上的潛在血纖維蛋白原的暴露，並使血纖維蛋白原與糖蛋白Ilb/IIIa受體複合物結合。相信眾多的化合物或肽類似物，係藉著抑制血液中血小板被已知之血纖維蛋白原結合，而抑制了血小板的聚集作用》Duggan等人’美國專利第5,292,756號描述的磺醯胺血纖維蛋白原受體拮抗劑’可用來預防或治療由血栓形成所引起的疾病。在醫院的環境中，希望投予這類的組合物，投予可包择靜脈内（團塊或輸液）、腹腔内、皮下或肌肉内的形式’所有的使用形式均是熟諳藥學技藝者所熟知的β 可將該化合物投予患者’希望藉著抑制血纖維蛋白原與血 ~ 4 - ^i^i- ^i·— t^n I :·-*n^— /#v- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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A 1— I— I— I— 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Μ規格（2丨〇X297公釐） Α7 Β7 克、發明説明（2 ) 小板細胞膜糖蛋白複合物II b/III a受體的結合，來預防血检形成。它們可用在周圍動脈（動脈移殖、頸動脈動脈内膜切除術）的手術中’以及在心血管手術中，在這裏動腺和器官的操作’及/或血小板與人造表面的交至作用，會導致血小板的聚集和耗盡。本發明之组合物是安全、具有错存穩定性的動脈内溶液 ’其對於將血小板聚集抑制劑遞送至需要這類抑制作用的患者是特別有用的。發明概述：本發明爲一種醫藥组合物，包括 a)藥學上有效量之具有下式之化合物（在本文中也稱之爲"活性成份"），•‘

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S02R" 請先 » - 面之注再袭訂 Λ 經濟部中央標準局負工消费合作社印装及其藥學上可接受之鹽類，其中 R4爲芳基、Cl-l。拔基，或Cl.lQ芳規基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（210X297公釐） ) A7 B7 五、發明説明（ 0 R5爲“ 其中R8爲羥基或c^o烷氧基； P爲〇或1 ;且一 m爲從2到6的整數； b)藥學上可接受量之檸檬酸誕衝溶液，其可有效地例如提供在大约5到7之間的pH値；以及 C)藥學上可接受量之張力調節劑，其可有效地使調配物與患者之生物系統的滲透壓實質上是等張的。該组合物大體上是不含磷酸緩衝溶液的β "大體上不含" 意指磷酸鹽含量的限制條件爲在藥學上沒有明顯的1)1{値缓衝效力》這類含量可由知道待緩衝之調配物和這類調配物在藥學上可接受之pH値的熟諳此藝者來輕易地定出。在一類组合物中，該組合物包括藥學上有效量之具有下式之化合物 I, 1 —il—^ j .裝------訂---- (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央揉準局負工消費合作社印製

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及其藥學上可接受之鹽類，其中 R4爲芳基、匸〗-1〇淀基’或〇1.1〇芳燒基

Λ---1--一---- fn -1 —rn 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（4 ) 0 R5g, II .

馬-C-R 其中R8爲羥基或匸丨-丨〇烷氧基； p爲〇或1 ;且 m爲從2到6的整數；可有效提供在大約5.8到6.2之間pH値的檸檬酸緩衝溶液之用量’以及大約50-500毫渗透莫耳（milliosmoles)的張力調節劑a 在這些組合物的亞類之中，活性藥物的含量約爲0.01-〇·5毫克/毫升，檸檬酸缓衝溶液的量是在大约2到lOOmM 之間，且張力調節劑的量是在大约50-500毫滲透莫耳之間。在該亞類的其中一群之中，檸檬酸緩衝溶液的量是在大约2到20mM之間，且張力調節劑的量約爲190毫滲透莫耳。组合物之活性成份的濃度，代表相當於溶液中存在之化合物的無水自由餘之含量在該群的亞群中，該化合物爲2-S-(正-丁基磺醢胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶基）丁氧基）苯基]丙酸β 在該亞群的家族中，2-S-(正-丁基磺醢胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸的量爲大約0.05到大约 0.25毫克/毫升，檸檬酸缓衝溶液的量爲2-20mM，且張力調節劑的量爲約29〇毫滲透莫耳。在該家族的特殊例證中2-S-(正-丁基磺醢胺基）-3_[4-(4· (六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸的量爲約0.25毫克/毫升，檸檬酸緩衝溶液的量爲約l〇mM，張力調節劑的量爲約本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂旅 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 290毫滲透莫耳，且pH値爲約6 β I T— K It —1 n I n 1 請先《讀背面之注意事項再填寫本莧) 本發明亦包括在哺乳動物體内，例如人類，抑制血液中血小板聚集的方法，包括利用藥學上有效量的本發明組合物’以靜脈内之方式來處理哺乳動物。在該方法的特殊具體實施例中，以包含下列成份的組合物來處理哺乳動物：大约0.25毫克/毫升的2-S-(正·丁基磺醯胺基）-3-[4-(4-(六氳吡啶_4-基）丁氧基）苯基]丙酸之. 量’大約10mM的檸檬酸缓衝溶液之量，大約29〇毫滲透莫耳的張力調節劑之量，並具有約爲6的pH値》發明詳述： .本發明之調配物對於醫藥组合物提供了增進的物理和化學穩定性》這類穩定性的一項優點是延伸Y餐藥產物的儲存壽命。活性成份的檸檬酸组合物是穩定的，可長達18個月以上，但是相同活性成份的磷酸調配物卻是不穩定的。例如，已經觀察到磷酸調配物在24個月之後，含有肉眼可見的顆粒，例如具有超過5 0微米之尺寸的那些《延長藥物的儲存壽命提供了重大的經濟利益β 經濟部中央標準局負工消费合作社印装本發明組合物的其他優點爲增進了醫藥產物的安全性。因爲延長儲存所產生的產物不穩定性，藉著不溶性顆粒的形成而得到證實，這代表兩種潛在的安全風險：不溶性顆粒進入患者的靜脈中，並在靜鴯内投予醫藥產物的期間中，由不溶性顆粒造成靜脈内流線過濾的阻塞。在醫院中，於操作之後的投藥時間，靜脈内液體的透明度是重要的產 -8 - 本纸ft尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（2Ι0Χ297公釐）五、發明説明（6 A7 B7 物性質。顆粒性物質的缺乏，在因爲顆粒性物質造成可能的生理危險的觀點中擔任重要的角色β 我們已經發現下列通式之化合物

SO〆 —：--^---^----C"/裝-- /V {請先閱讀背面之注意¥項再填寫本X ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装及其藥學上可接受之鹽類，其中尺4爲芳基、〇!丨-1〇燒基，或(1!1.1〇芳境基； 0 ，.Ri爲。其中R*爲羥基或烷氧基； P爲〇或1 ;且 m爲從2到6的整數；以2-S-(正-丁基磺醯胺基）-3·[4-(4-(六氫吡啶-4·基）丁氧基）苯基]丙酸；2-S-(苄基磺醢胺基）-3-[4-(4-(六氳吡啶-4-基）丁氧基）笨基]丙酸，以及2-S-(2·苯乙基磺醯胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸作爲例證，及其藥學上可接受之鹽類，當它們在用來代替磷酸緩衝溶液來緩衝該组合物的檸檬酸緩衝溶液的存在下調配時，在儲存本紙乐尺度適用中國囷家樣準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）

.1T 經濟部中央標準局員工消費合作.社印氧 A7 ----- —_ B7 __ 五、發明説明（7 ) 上是明顯地更加穩定的。此一發現是令人驚訝的，因爲磷酸緩衝溶液是熟請藥學調配領域者經常使用的缓衝溶液β 本發明經檸檬酸緩衝過的調配物，所含有的檸檬酸的含量’可有效地提供藥學上可接受的pH値，例如提供在5到7 之間的p Η環境’較佳的是在大約5.8到6 · 2之間，例如大約 6。爲了提供藥學上可接受之量的檸檬酸缓衝溶液，有效地達到想要之pH値，可使用適當含量的檸檬酸鈉和檸檬酸β 爲了滲透壓並預防血球溶解，使用包括氣化鈉的張力調節劑來調節張力。這些試劑減少了接受靜脈内投予醫藥組合物之患者經常經歷到的痛苦和血栓性靜脈炎、所使用的量使得調配物與患者之生物系統的滲透壓等張。以滲透量單位表現’適合本發明之張力調節劑，例如氣化鈉的較佳量’是在大約50-500毫滲透莫耳之間，更佳的是大約29〇毫滲透莫耳。在本發明的组合物中，可藉著與大約15到15 毫克/毫升之間的量，較佳的是大約9毫克/毫升的氣化鈉一起調配，而達到藥學上可接受的滲透量，也是藉著使用大約7到75毫克/毫升的量，較佳的是大約5〇毫克/毫升的甘露糖醇，達到這樣的滲透量。可用來調節張力的其他張力調節劑，包括但不限於右旋糖和其他糖類。然而，組合物並不限於活性成份、檸檬酸緩衝溶液和張力調節劑，也可以包含其他藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或.載劑。調配物適合長期错存在藥學工释中常用的玻璃容器中，例如以濃縮之形式儲存在標準USPSI的硼矽酸鹽玻璃容器中。 -10 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ------ 111 \ C ,、裝— /IV (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

A 五、發明説明（8 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 —般而言’製備本發明之組合物的程序涉及在混合容器中’例如在室溫下將各種成汾混合。混合活性成份（以里或自由狯之形式）、擰檬酸缓衝溶液來源（例如檸檬酸和檸檬酸勒）和張力調節劑，以便獲得在大約0.01毫克/毫升到〇.5毫克/毫升之間的活性成份之濃度。在一個製備組合物的程序^，將終產物之水含量的大部份（例如’在大約60到100%之間）導入標準藥學混合容器中 °將適合獲得想要之終產物濃度的活性成份含量溶解於水令。加入足以獲得在大約2到20mM之間的終檸檬酸濃度的檸檬酸鈉和檸檬酸含量》再加入在等張範圍内的藥學上可接受之量的張力調節劑》然後加入任何殘餘部份的水，以便達到各成份想要的终濃度。在製.備調配物時—開始所使用的水含量，以及在程序結束時加入的殘餘.部份的水，不影響终產物的特性。這類含量是熟諳此藝者選擇的問題，容許在調配期間調整pH値》已經將本發明之組合物儲存在5、30和4(TC下。在18個月之後，該组合物顯示沒有顆粒形成的跡象，係利用USp National Formulary, The United States Pharmacopeial Convention, Inc.,(Rockville, MD) 1994’第1954-1957頁描述的掃描式子顯微鏡光阻礙分析來測量。可以在注射時’以適當之稀釋劑來稀釋組合物的濃缩調配物，而獲得例如大約〇.〇1毫克/毫升的終濃度，它迷合運送至輸液袋中，並由需要想要之活性成份的患者使用。 11 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） /{ (請先«讀背面之注意事項再4寫本頁丨裝· ,ΤΓ Λ 經濟部中央標準局英工消费合作社印製 A7 B7 . _ 五、發明説明（9 ) "藥學上可接受之鹽類"一詞，意指活性成份的無毒性鹽類，其通常藉著使自由鹼與適當之有機或無機酸反應來製備之。代表性的鹽類包括下列鹽類：醋酸鹽、苯磺酸里、苯甲酸、重碳酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸好、莰赛磊睃鹽（camsylate)、碳酸鹽、氣化物、克列法酸里（clavulanate)、檸檬酸鹽、二氫氯化物 '乙二胺四乙酸鹽、艾迪赛酸鹽（edisylate)、艾絲拖酸鹽（estolate)、艾赛酸鹽（esylate)、反丁烯二酸鹽、格魯絲普酸鹽（gluceptate)、葡萄糖酸鹽、穀胺酸鹽、乙醇醯阿散酸鹽、己基間笨二酚鹽、醇胺、氫溴化物、氫氣化物 '羥基莕甲睃鹽' 碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁缔二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺醯酸鹽、溴代甲烷、硝酸甲酯、硫綾，甲酯、黏酸'里、奈普赛酸鹽（napsylate)、硝酸鹽 '油酸鹽、草酸鹽、帕馬酸鹽（pamaote)、棕櫊狡鹽、潘索色酸鹽 (panthothenate)、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、拖依克酸鹽（teoclate)、甲苯續酸鹽、三乙基埃化物（triethiodide)、戊酸里。包含在本發明之组合物内的活性成份是對掌性的；消旋混合物和通式的分離對映體亦包，含在本發明的範圍内。而且，所有的弗對映體，包括通式的E、z異構髏，也包含在本發明範圍内。再者，水合物和無水組合物，以及通式的多晶型物，亦包括在本發明範圍内β —----- --~ 12 - 本紙乐尺度適用十國國家標準（CNS ) Α4規格（_2丨0Χ297公釐---- 1·^---..----C 裝-- ,/i <請先閱讀背面之注—項再填寫本頁) 订經濟部中央揉隼局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) "在藥學上有效的含量"一詞將意指活性成份的含量，將會誘發组織、系統或動物的生物或醫學反應，而該反應正是研究者或臨床醫師所追求的》 "烷基"一詞意指含有1到大約10個碳原子的直鏈或分支之烷類’例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三，丁基、戊基、異-戊基、己基、辛基及其類似物，含有2列大約10個碳原子的直鏈或分支之烯類，例如丙晞基、丁烯-1-基、異丁埽基、戊烯-1-基、2,2-甲基丁晞-1-基、3 -甲基丁締-1-基、己稀·_ΐ -基、庚締-1-基和辛晞'1-基，及其類似物，或者是含有2個大约10個碳原子的直鏈或分支之炔類，例如乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔基、己炔-3_基、3,3-二甲基丁炔-1-基，及其類似物。 "芳基"一詞意指含有0、1或2個選自〇、Ν和S之雜原子的 5 -或6 -員芳香族環，例如苯基、u比咬、喊咬、咪咬、n塞吩、哼唑、異哼唑、嘍唑，及其胺基-和由素-取代的衍生物》 "烷氧基” 一詞包括如同上述定義之烷基的烷基部份，例如甲氧基、丙氧基和丁氧基。 "芳烷基"一詞包括苯烷基、吡啶烷基、，塞吩烷基、三唑烷基或哼唑烷基，之符號代表芳烷基單元的烷基部份 .。芳烷基之實例包括苄基、氟苄基、.氣苄基、苯乙基、苯丙基、氟苯基乙基、氣苯基乙基、嘍吩甲基、嘍吩乙基和，塞吩丙基。烷芳基的實例包括甲苯、乙苯、丙苯、甲基吡 __ - 13 二 _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X297公釐] " 丨^-------T*.r裝------訂------旅 - /, · ί% (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A7 B7__ _ 五、發明説明（11 ) 啶、乙基吡啶、丙基吡啶、丁基吡啶、丁烯基吡啶和戊晞基峨途。可將本發明之组合物投予患者，希望藉著抑制血纖維蛋白原與血小板細胞膜糖蛋白複合物II b/IIIa受體的結合，來預防血栓的形成。它們可用在周圍動脈（動脈移殖、頸動脈動脈内膜切除術）的手術中，以及在心血管手術中，在這裏動脈和器官的操作，及/或血小板與人造表面的交互作用，會導致血.小板的聚集和耗盡《聚集的血小板可形成血栓和血栓性栓塞》可將本發明之組合物投予這些手術的患者，以避免血栓和血栓性栓塞的形成。爲了使血液氧合r對於心血管的手術通常使用趙外循環。血小板黏附在體外循環通路的表面上》黏附作用依賴在血小板細胞膜上的gp II b /III a與黏附於循環‘遍路表面的血纖維蛋白原之間的交互作用。（Gluszko等人，Amer. J. Physiol.，252(H)，615-621(1987))。從人造表面釋放的血小板顯示出受損的止血功能。可以投予本發明之组合物以預防黏附作用。這些組合物的其他應用，包括預防在血栓溶解之治療期間和之後的血小板之血栓形成、血栓性栓塞和再度閉塞，以及預防在血管造形術或冠狀動脈繞道程序之後的血小板之血栓形成、血栓性栓塞和再度閉塞。本發明之組合物所使.用的劑量攝生法，係根據各種因素來選擇，包括患者的種類、物種、年齡、鳢重、性別和醫學狀況；待治療之病況的嚴重性；投藥的途徑；患者的腎 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁 .裝. 訂旅經濟部中央樣率局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 臟和肝臟功能；以及所使用之特定活性成份或其鹽類。普通熟練的臨床醫師或獸醫能夠輕易地決定並指定預防、對抗或阻止病況進行所需之藥物的有效含量β 以靜脈内之方式，在固定速率輸液期間，活性成份的最佳劑量將是在大約0.01到大約0.25微克/公斤/分鐘的範团内’例如0.15微克/公斤/分鐘β爲了活性成份的投藥量，具有〇‘〇5毫克/毫升活性成份的本發明組合物，應該以在大約 0.001到0.005毫升/公斤/分鐘之間的速率來投予，例如， 0.003毫升/公斤/分鐘。含有較高濃度之活性成份的本發明组合物，應該以相對上較慢的速率來投予之。實例1 叫含肴檸檬酸緩衝溶液的2-S-(正磺醯艋基）-3-[4-(衣（六氫吡啶-心基基）笨基](¾¼、之調配物在室溫下利用2-S-(正-丁基&續斑基）-3-[4-(4-(六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸鹽酸鹽，來製備含有2-S-(正-丁基磺醢胺基）-3·[4-(4-(六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸、檸檬酸緩衝溶液和氣化鈉的醫藥組合物，獲得相當於濃度0.25毫克/毫升之2-S-(正-丁基磺醯胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸的自由鹼。將8 00克的水導入標準藥學混合容器中。將〇·28克的2-S -(正-丁.基續磁胺基）·3_[4-(4-(六氫ρ比咬-4-基）丁氧基）苯基]丙酸鹽酸鹽溶解於水中》加入2.7克檸檬酸鈉和0.16克檸檬酸，獲得l〇mM的檸檬酸濃度^加入9克的氣化鈉》然 -15 - 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —1.—:----C',.裝— /IX (請先Μ讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 Β7· 經濟部中央標準局負工消费合作社印製五、發明説明（】3 ) 後再加入200克的水，達到各成份想要的終濃度。所得的含水調配物具有下列的濃度·· 成份含量 2-S-(正-丁基確斑胺基）-3- [4-(4-(六比淀-4-基）丁氧 0.25 基）苯基]丙酸毫克/毫升

檸檬酸缓衝溶液 10mM 氣化鈉 9毫克/毫升在5、30和40°C下，將最終濃縮的調配物儲存在標準USP 型I的硼矽酸鹽玻璃容器中》在18個月後，該調配物顯示沒有肉眼可見的顆粒，係利用掃描式電子顯微鏡光阻礙分析來測量。以4:1之比率稀釋該濃縮調配物，得終濃度爲0.05毫克/ 毫升。實例2 含有檸檬酸鍾衝溶液的2-S-(：醢胺基）-3-〖4-(4-(六氳崦啶-4-基）丁氧某）笨基]丙酸之調配物在室溫下，利用2-S-(苄磺醯胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶· 4-基）丁氧基）苯基]丙酸鹽酸鹽來製備含有2-S-(苄磺酿胺基）_3-[4-(4-(六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸、檸檬酸緩衝溶液和氣化鈉的醫藥组合物，獲得相當於濃度0 25毫克/毫升之2-S-(苄磺醯胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶-4-基）丁 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） (Ί— ；----C ί裝------訂-----.旅 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（Μ ) 氧基）苯基]丙酸的自由絵° 將800克的水導入標準藥學混合容器中。將0.28克的2-S-(苄磺醯胺基）-3_[4_(4-(六氫吡啶_4-基）丁氧基）苯基]丙酸鹽酸鹽溶解於水中。加入2.7克檸檬酸鈉和0.16克檸檬酸，獲得10mM的檸檬酸濃度》加入9克的氣化鈉》然後再加入200克的水，達到各成份想要的終濃度》所得的含水調配物具有下列的濃度：成汾 2_S·(苄磺醢胺基）-3-[4-(4-(六氫〃比淀-4-基）丁氧基）苯基]丙酸毫克/毫升檸檬酸緩衝溶液氣化鈉含量 0.25 10m Μ 9毫克/毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂在5、30和40°C下，將最終濃縮的調配物儲存在標準USP 型I的硼矽酸鹽玻璃容器中。在18個月後，該調配物顯示沒有肉眼可見的顆粒，係利用掃描式電子顯微鏡光阻礙分析來測量β 在對患者投藥之前，先將濃縮的調配物以4 : 1之比例稀釋，得到0.0 5毫克/毫升的終濃度。實例3 含有檸檬酸緩衝溶液2-S-(j£·-丁 ^磺醯胺基）_3_丨4-(4-(六氩峨淀-4-基:)丁、氣基）苯基]@ 調配物 -17 - 本纸張尺度適用十國國家標準（€奶）八4規格（210父297公釐）泉經濟部中央樣準局員工消费合作杜印製 A7B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製五、發明説明（15 ) 按照實例1中的程序，除了以0.05克代替0.28克溶解於水中的2-S-(正-丁基磺醯胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸鹽酸鹽之外》在5、30和40eC下，將最終濃縮的調配物儲存在標準USP 型I的硼矽酸鹽玻璃容器中。在18個月後，該調配物顯示沒有肉眼可見的顆粒，係利用掃描式電子顯微鏡光阻礙分析來測量。在投予患者之前，不需先加以稀釋。實例4 含有檸檬酸緩衝溶液的2-S·(正磺醢胺基）-3-[4-(4-( 六氩吡啶-4-基）丁氧基）笨基1丙酸之調配物按照實例1中的程序，除了以0·5克代替0/28克溶解於水中的2-S-(正-丁基確酿胺基）-3-[4-(4-(六氫p比咬-4-基）丁氧基）苯基]丙酸鹽酸鹽之外。在5、30和40eC下，將最終濃縮的調配物儲存在標準USP型I的硼矽酸鹽玻璃容器中》沒有觀察到肉眼可見的顆粒，在投予患者之前需要先加以稀釋》實例5 含有檸檬酸缓衝溶液的2-S-(正-丁基磺醢胺基）-3-[4-(4-( 六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸之調配物按照實例1中的程序，除了使用8克右旋糖而不是氣化鈉來作爲張力調節劑。在5、30和40°C下，將最終濃縮的調配-________ · 18 " ___ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（16 ) 物儲存在標準USP梨I的棚梦酸鹽玻璃容器中。沒有觀察到肉眼可見的顆粒’在投予患者之前不需先加以稀釋。實例6 含有辨酸緩衝溶液的2-S-(正-T基確酵胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶-4-盖）丁氧基）苯基]丙酸之調配-物按照實例1中的程序’除了使用15克的氣化鈉來作爲張力調節劑。在5、30和40°C下，將最終濃縮的調配物儲存在標準USP型I的硼矽酸鹽玻璃容器中。沒有觀察到肉眼可見的顆粒》在投予患者之前不需先加以稀釋。實例7 含有磷酸緩衝溶液的2-S-(正-丁基磺醃胺基)‘-3-[4~(4-(六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸之調配物經濟部中央橾隼局貝工消费合作社印製爲了比較檸檬酸調配物與磷酸調配物的穩定性’製備含有0.5毫克/毫升2-S-(正-丁基磺醯胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸、磷酸缓衝溶液和氣化納的磷酸緩衝之調配物，儲存並對於可見的顆粒進行分析’係利用掃描式電子顯微鏡光阻礙分析測量之》將800克的水導入標準藥學混合容器中。將Ο·%克的2· S-(正· 丁基磺醯胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸鹽酸鹽溶解於水中。加入0.4克單氫磷酸納和102 克二氫磷酸鈉，獲得1 OmM的終磷酸濃度。加入9克的氣化鈉。然後再加入200克的水，達到各成份想要的終濃度。私紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 385248 A7 B7 五、發明説明（I7 ) 所得的含水調配物具有下列的濃度：成份 2-S-(正-丁基續酿胺基）-3- 过 [4-(4-(六氫p比咬-4-基）丁氧基）苯基]丙酸毫克/毫升 0.25 鱗酸緩衝溶液 1 〇mM 氣化納 9毫克/毫升在5、30和40C下，將最终濃縮的調配物儲存在標準usp 型I的硼矽酸鹽玻璃容器中。在儲存於30°C和40°C下24個月的小瓶中，觀察到不需電子顯微鏡之繫助而可見的、大小超過50微米的顆粒。在儲存於30°C和40eC下36個月的小瓶中.，.‘亦觀察到不需電子頰微鏡之幫助而可見的、大小超過5〇微米的顆粒。具有大小>10微米之顆粒的顆粒形成作用，係利用择描式電子顏微鏡光阻礙分析，藉著定出符合在小瓶中儲存在5 、3 0 C和40°C下3 6個月的每個125毫升小瓶之"計數,，來測量。亦定出具有大小>25微米之顆粒的亞组。 111 — .----C,袭------訂------1 /:.i. (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局灵工消费合作社印裝遥度（°C) >10微克（計數/小瓶）>25微克（計考」小瓶) 5 417 50 30 283 50 40 323083 42 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

第85112709號專利中請案中文申請專利範圍修正本(88年8月、d

、申請專利範圍385248 1. 一種靜脈内投予患者用於抑制血小板聚集之醫其包含 a)藥學上有效量之具有下式之化合物藥組合物 ΉΝ

S〇2R4 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製及其藥學上可接受之鹽類，其中 R4為芳基、Cm〇烷基，或c丨·丨。芳烷基； 0 R5為 lj 8 -C-R 其中R8為羥基或Cm。烷氧基； P為〇或1 ;且 m為從2到6的整數； b) 藥學上可接受量之檸檬酸緩衝溶液，其可有效地提供藥學上可接受的pH值；以及 c) 藥學上可接受量之張力調節劑，其可有效地使調配物與患者生物系統的滲透壓實質上是等張的。 2.根據中請專利範圍第〗項之醫藥組合物，其包含 •、紙張尺度逯用中覉覉家揉準（CNS) A4规格（21〇χ297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁)

第85112709號專利中請案中文申請專利範圍修正本(88年8月、d

、申請專利範圍385248 1. 一種靜脈内投予患者用於抑制血小板聚集之醫其包含 a)藥學上有效量之具有下式之化合物藥組合物 ΉΝ

S〇2R4 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製及其藥學上可接受之鹽類，其中 R4為芳基、Cm〇烷基，或c丨·丨。芳烷基； 0 R5為 lj 8 -C-R 其中R8為羥基或Cm。烷氧基； P為〇或1 ;且 m為從2到6的整數； b) 藥學上可接受量之檸檬酸緩衝溶液，其可有效地提供藥學上可接受的pH值；以及 c) 藥學上可接受量之張力調節劑，其可有效地使調配物與患者生物系統的滲透壓實質上是等張的。 2.根據中請專利範圍第〗項之醫藥組合物，其包含 •、紙張尺度逯用中覉覉家揉準（CNS) A4规格（21〇χ297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁)

385246 A8 B8 -C8 D8 六、申請專利範圍 a)藥學上有效量之具有下式之化合物

so2r4 經濟部中央標準局肩工消費合作社印製及其藥學上可接受之鹽類，其中 R4為芳基、烷基，或Cmg芳烷基； 0 R5為丨丨8 -C-R 其中R8為羥基或Cm 〇烷氧基； p為0或1 ;且 m為從2到6的整數； b) 藥學上可接受量之檸檬酸緩衝溶液，其可有效地提供在 5到7之間的p Η值；以及 c) 在50-5 00毫滲透莫耳之間的張力調節劑。 3.根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其包含0.01-0.5 毫克/毫升具有下式之化合物；

-2- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 386S48 II D8 六、申請專利範圍及其藥學上可接受之鹽類，其中 R4為芳基、Cmo烷基，或C^o芳烷基；〇 R5為丨丨8 -C-R 其中R8為羥基或Ct-u烷氧基； p為0或1 ;且 m為從2到6的整數； 2-100 mM的檸檬酸緩衝溶液，在5 0 - 5 0 0毫滲透莫耳之間的張力調節劑，以及水。 4.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其包含0.01-0.5 毫克/毫升具有下式之化合物 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消费合作社印製及其藥學上可接受之鹽類，其中 R4為芳基、C^o烷基，或C^o芳烷基 0 R5為丨丨8 -C-R 其中R8為羥基或。烷氧基；本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 ρ為0或1 ;且 m為從2到6的整數； 2-20 mM的檸檬酸緩衝溶液，在29〇毫滲透莫耳的張力調節劑，以及水。 5.根據申請專利範園第4項之醫藥組合物，其中該化合物為2_ S-(正-丁基磺醯胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶_4-基）丁氧基）苯基]丙酸。 (i根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中該2 _ s _(正_ 丁基磺醯胺基）-3-[4-(4-(六氫吡啶-4-基）丁氧基）苯基]丙酸的量，為0.05到0.25毫克/毫升，且檸檬酸缓衝溶液的量為 2-20mM。 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥组合物，其中該2_s_(正_ 丁基磺醯胺基）-3-[4-(4-(六氫吡咬-4-基）丁氧基）苯基]丙酸的量’為0.25毫克/毫升’擰檬酸緩衝溶液的量為 lOmM ’張力調節劑的量為290毫渗透莫耳，且pH值為 6 0 C (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印装本紙張尺度逋用中國國家橾準{ CNS ) Α4規格（210X297公釐）