PL185744B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnegoInfo
- Publication number
- PL185744B1 PL185744B1 PL96326419A PL32641996A PL185744B1 PL 185744 B1 PL185744 B1 PL 185744B1 PL 96326419 A PL96326419 A PL 96326419A PL 32641996 A PL32641996 A PL 32641996A PL 185744 B1 PL185744 B1 PL 185744B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fibrinogen
- amount
- citrate buffer
- pharmaceutically acceptable
- piperidin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 title claims description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 title claims description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical group C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 8
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 8
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 claims description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims 3
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 claims 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 abstract description 2
- -1 dihydrochloride Chemical compound 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- IWAXDMYAVCCIQY-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-4-ylbutoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 IWAXDMYAVCCIQY-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 4
- COKMIXFXJJXBQG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-1-ium-4-ylbutoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 229940105067 sodium chloride 9 mg/ml Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KPKFFYOMPGOQRP-BOXHHOBZSA-N (2s)-2-(butylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-4-ylbutoxy)phenyl]propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 KPKFFYOMPGOQRP-BOXHHOBZSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIXARHAPCWFRHL-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(2-phenylethylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-4-ylbutoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)CCC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 YIXARHAPCWFRHL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 2-Propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CC=N1 OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBGFUVITBEKID-QPJJXVBHSA-N 2-[(e)-pent-1-enyl]pyridine Chemical compound CCC\C=C\C1=CC=CC=N1 QUBGFUVITBEKID-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 2-butylpyridine Chemical compound CCCCC1=CC=CC=N1 ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOPFTHBUEHEFIB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FOPFTHBUEHEFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005470 propylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego, zawierająca:
a) farmaceutycznie skuteczną ilość związku (określanego dalej także jako „składnik czynny”), przedstawionego wzorem:
185 744 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym R4 oznacza: aryl, alkil C^o, lub ayloalkil Cj.^;
R5 oznacza:
D
-C-R8 przy czym R8 stanowi grupę hydroksylową lub alkoksylowąC,.10;
p wynosi 0 lub 1; i m stanowi liczbę całkowitą od dwa do sześć;
charakteryzująca się tym, że zawiera:
b) farmaceutycznie dopuszczalną ilość buforu cytrynianowego, skutecznie zapewniającą pH pomiędzy około 5 i 7; oraz
c) farmaceutycznie dopuszczalną ilość czynnika regulującego toniczność, skutecznie nadającego preparatowi znaczącą izotoniczność z ciśnieniem osmotycznym układu biologicznego pacjenta.
Kompozycja zasadniczo nie zawiera buforu fosforanowego. Przez,,zasadniczo nie zawiera” rozumie się ilość fosforanu nie wywierającą znaczącego farmaceutycznie buforującego wpływu na pH. Ilość ta może być łatwo określona przez osoby biegłe w sztuce, znające zasady buforowania preparatów i dopuszczalne farmaceutycznie wartości pH takich preparatów.
Jedną klasę kompozycji według wynalazku stanowią kompozycje zawierające farmaceutycznie skuteczną ilość składnika czynnego określonego powyżej, ilość buforu cytrynianowego skutecznie zapewniającą pH pomiędzy około 5,8 a 6,2 oraz około 50-500 miliosmoli czynnika regulującego toniczność.
Podklasę tych kompozycji stanowią kompozycje, w których ilość substancji czynnej wynosi około 0,01-0,5 mg/ml, ilość buforu cytrynianowego wynosi około 2 do 100 mM, a ilość czynnika regulującego toniczność wynosi około 50-500 miliosmoli. W jednej z grup tej podklasy kompozycji ilość buforu cytrynianowego wynosi około 2 do 20 mM, a ilość czynnika regulującego toniczność około 290 miliosmoli. Stężenie składnika czynnego kompozycji odnosi się do ilości bezwodnej wolnej zasady równoważnej ilości substancji obecnej w roztworze.
Substancję czynną w podgrupie tej grupy kompozycji stanowi kwas (2S)-(n-butylosulfonyloamino-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]-propionowy.
W rodzinie tej podgrupy kompozycji ilość kwasu (2S)-(n-butylo-sulfonyloamino-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego wynosi około 0,05 do około 0,25 mg/ml, ilość buforu cytrynianowego około 2-20 mM, a ilość czynnika regulującego toniczność około 290 miliosmoli.
W specjalnym przykładzie tej rodziny ilość kwasu (2S)-(n-butylo-sulfonyloamino-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego wynosi około 0,25 mg/ml, ilość buforu cytrynianowego około 10 mM, ilość czynnika regulującego toniczność około 290 miliosmoli, a pH wynosi około 6.
Szczegółowy opis wynalazku
Kompozycje według wynalazku zapewniają podwyższoną stabilność fizyczną i chemiczną kompozycji farmaceutycznej. Jedną z korzyści wynikających z podwyższonej stabilności jest wydłużony czas trwałości produktu farmaceutycznego. Cytrynianowe kompozycje składnika czynnego zachowują stabilność przez ponad 18 miesięcy, podczas gdy preparaty fosforanowe tego samego składnika nie są stabilne. Zaobserwowano na przykład, że po 24 miesiącach preparaty fosforanowe zawierają widzialne cząstki, to znaczy cząstki o wymiarach przekraczających 50 pm. Przedłużony czas przechowywania farmaceutyku zapewnia znaczące korzyści ekonomiczne.
Kolejną zaletę kompozycji według wynalazku stanowi podwyższony profil bezpieczeństwa produktu farmaceutycznego. Niestabilność produktu wynikająca z przedłużonego czasu jego przechowywania objawia się powstawaniem nierozpuszczalnych cząstek, stanowiących
185 744 potencjalny czynnik ryzyka dwojakiego rodzaju: grożący dostaniem się nierozpuszczalnych cząsteczek do żył pacjenta oraz zapchaniem przez nierozpuszczalne cząsteczki filtru znajdującego się na ich drodze podczas dożylnego podawania pacjentowi. Klarowność płynów dożylnych podczas podawania następującego po ich przygotowaniu w szpitalu stanowi ważną zaletę produktu. Nieobecność widzialnych cząstek materii przybiera znaczącą rolę w świetle możliwego ryzyka wynikającego z ich istnienia.
Okazało się, że substancje o wzorze ogólnym
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym R4 oznacza: aryl, alkil Cj-Cjo, lub aryloałkil CrC10;
R5 oznacza
O
-C-R8 przy czym R8 stanowi grupę hydroksylową lub alkoksylowąC]-C10;
p wynosi 0 lub 1; i m stanowi liczbę całkowitą od dwa do sześć;
których przykładami są:
kwas (2S)-(n-butylosulfonyloamino-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy, kwas (2S)-^enzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy i kwas (2S)-(2-fenetylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, są znacznie bardziej stabilne podczas przechowywania w przypadku gdy są przygotowane w obecności buforu cytrynianowego niż w przypadku buforu fosforanowego. Stwierdzenie to jest nieoczekiwane ze względu na fakt, że bufory fosforanowe są powszechnie stosowane przez specjalistów biegłych w dziedzinie przygotowywania preparatów farmaceutycznych.
Preparaty według wynalazku buforowane cytrynianem zawierają ilość cytrynianu skutecznie nadającą im dopuszczalne farmaceutycznie pH, to znaczy pH z zakresu pomiędzy 5 a 7, korzystnie pomiędzy około 5,8 i 6,2, na przykład 6. Dla zapewnienia dopuszczalnej farmaceutycznie ilości buforu cytrynianowego skutecznej dla nadania pożądanego pH, mogą być stosowane odpowiednie ilości cytrynianu sodu i kwasu cytrynowego.
Czynniki regulujące toniczność, takie jak chlorek sodowy, stosuje się dla dostosowania toniczności preparatu do ciśnienia osmotycznego i zapobieżenia lizie krwinek. Czynniki te minimalizują ból i zakrzepowe zapalenie żył, którego często doświadczają pacjenci otrzymujący dożylnie kompozycje farmaceutyczne. Stosuje się je w ilościach nadających preparatom izotoniczność z ciśnieniem osmotycznym układu biologicznego pacjenta. Korzystna ilość czynnika regulującego toniczność mającego zastosowanie w niniejszym wynalazku, na przykład chlorku sodowego, wyrażona w jednostkach osmolamości, wynosi pomiędzy 50 a 500 milosmoli, bardziej korzystnie około 290 miliosmoli. W kompozycjach według wynalazku farmaceutycznie dopuszczalną osmolamość można uzyskać przez formulację z chlorkiem sodowym w ilości pomiędzy około 1,5 a 15 mg/ml, korzystnie około 9 mg/ml. Osmolalność taką można także nadać przez zastosowanie mannitolu w ilości około 7 do 75 mg/ml,
185 744 korzystnie około 50 mg/ml. Spośród innych środków używanych dla regulacji toniczności można stosować, nie ograniczając się do nich, dekstrozę i inne cukry.
Kompozycje nie są ograniczone do składnika czynnego, buforu cytrynianowego i czynnika regulującego ciśnienie osmotyczne, ale mogą zawierać oprócz tego inne dopuszczalne farmaceutycznie rozpuszczalniki, substancje pomocnicze i nośniki. Preparaty nadają się do długotrwałego przechowywania w szklanych pojemnikach zazwyczaj stosowanych w przemyśle farmaceutycznym, na przykład w postaci stężonej w odpowiadających wymaganiom pojemnikach ze szkła borokrzemianowego typu I według USP (Farmakopea USA).
Generalnie, proces otrzymywania kompozycji według wynalazku obejmuje połączenie poszczególnych składników w mieszalniku, np. w temperaturze pokojowej. Składnik czynny (w postaci soli lub wolnej zasady), składniki buforu cytrynianowego (na przykład kwas cytrynowy i cytrynian sodowy) i czynnik regulujący toniczność łączy się do uzyskania stężenia substancji aktywnej pomiędzy około 0,01 mg/ml a 0,5 mg/ml.
Według jednego ze sposobów otrzymywania kompozycji, odpowiednią porcję wody zawartej w produkcie finalnym (na przykład pomiędzy 60 i 100%) wprowadza się do typowego mieszalnika farmaceutycznego. W wodzie rozpuszcza się składnik aktywny w ilości zapewniającej jego odpowiednie stężenie w produkcie finalnym. Dodaje się cytrynian sodowy i kwas cytrynowy w ilościach odpowiednich do uzyskania stężenia buforu cytrynianowego w końcowym produkcie pomiędzy 2 i 20 mM. Dodaje się farmaceutycznie dopuszczalną ilość czynnika regulującego toniczność w przedziale izotoniczności. Następnie dodaje się pozostałą ilość wody do uzyskania wymaganego stężenia końcowego składników. Ilość wody wstępnie użytej do otrzymania preparatu oraz pozostała ilość wody dodana na końcu procesu, nie wpływa na własności produktu końcowego. Ilości te dobiera się dowolnie zgodnie z wiedzą specjalisty, co umożliwia regulowanie pH w trakcie procesu.
Kompozycje według wynalazku przechowywano w temperaturze 5, 30 i 40°C. Po 18 miesiącach kompozycje, badane za pomocą analizy w świetle elektronowego mikroskopu skaningowego, opisanej w USP National Formulary, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., (Rockville, MD), 1994, str. 1954-1957, nie wykazywały oznak tworzenia cząsteczek.
Stężone kompozycje według wynalazku mogą być rozcieńczone przed podaniem za pomocą odpowiedniego rozpuszczalnika, do uzyskania końcowego stężenia na przykład 0,01 mg/ml, odpowiedniego do przelania do pojemników infuzyjnych i stosowania przez pacjenta potrzebującego określonego składnika czynnego.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza nietoksyczne sole składnika aktywnego, które generalnie wytwarza się w znany sposób, poddając wolną zasadę reakcji z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym. Przykładowo sole obejmują następujące sole: octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorowinian, boran, bromek, wersenian wapnia, kamsylan, węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, dwuchlorowodorek, wersenian, edyzylan, estolan, fumaran, gluceptanian, glukonian, glutaminian, glikoloarsanilan, heksylorezorcynian, hydrabaminian, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftenian, jodek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jabłczan, maleinian, migdalan, mezylan, metylobromek, metyloazotan, metylosulfonian, śluzanian, napsylan, azotan, oleinian, szczawian, pamoesan, pahnitynian, pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, podoctan, bursztynian, taninian, winian, teoklanian, tozylan, trójtiojodan, walerianian.
Substancje czynne zawarte w kompozycjach według wynalazku stanowią związki chiralne, jednakże w zakres niniejszego wynalazku wchodzą także mieszaniny racemiczne jak i pojedyncze enancjomery objęte wzorem ogólnym. Ponadto w zakresie wynalazku zawarte są wszystkie diastereoizomery, w tym izomery E i Z. Poza tym wynalazek obejmuje zarówno wodziany jak i kompozycje bezwodne oraz formy polimorficzne objęte wzorem ogólnym.
Określenie „ilość farmaceutycznie skuteczna” oznaczać będzie ilość składnika czynnego, która zdaniem badacza lub klinicysty wywołuje biologiczną lub medyczną odpowiedź tkanki, układu bądź zwierzęcia.
185 744
Określenie „alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony alkan zawierający od 1 do 10 atomów węgla, na przykład rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, sec-butylowy, tert-butylowy, pentylowy, izoamylowy, heksylowy, oktylowy i tym podobne, proste lub rozgałęzione alkeny zawierające od 2 do 10 atomów węgla, na przykład rodnik propylenylowy, buten-1-ylowy, izobutenylowy, pentenylen-l-ylowy, 2,2-metylobuten-l-ylowy, 3-metylobuten-l-ylowy, heksen-1-ylowy, hepten-l-ylowy, okten-1-yIowy i tym podobne, lub proste lub rozgałęzione alkiny zawierające 2 do 10 atomów węgla, na przykład rodnik etynylowy, propynylowy, butyn-1-yIowy, butyn-2-ylowy, pentyn-1-ylowy, 3-metylobutynyl-l-owy, heksyn-1-ylo wy, heksyn-2-ylowy, heksyn-3-ylowy, 3,3-dimetylobutyn-l-ylowy i tym podobne.
Określenie „aiyl” oznacza 5-cio lub 6-cioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający 0, 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród O, N i S, na przykład fenylowy, pirydynowy, pirymidynowy, imidazolowy, tiofenylowy, oksazolowy, izoksazolowy, tiazolowy, i ich aminoi halogeno-podstawione pochodne.
Określenie „alkiloksy” obejmuje część alkilową, gdzie alkil został zdefiniowany powyżej, na przykład metoksy, propoksy i butyloksy.
Określenie „aryloalkil” obejmuje fenyloalkil, pirydyloalkil, tienyloalkil, tetrazoliloalkil lub oksazoliloalkil. Oznaczenie C^Cjo odnosi się do alkilowej części łańcucha aryloalkilowego. Przykłady aryloalkilu stanowią benzyl, fluorobenzyl, chlorobenzył, fenyloetyl, fenylopropyl, fluorofenyloetyl, chlorofenyloetyl, tienylometyl, tienyloetyl i tienylopropyl. Przykładami alkiloaryli są toluen, etylobenzen, propylobenzen, metylopirydyna, etylopirydyna, propylopirydyna, butylopirydyna, butenylopirydyna, pentenylopirydyna.
Kompozycje według wynalazku mogąbyć podawane pacjentowi w przypadku konieczności zapobiegania zakrzepicy przez hamowanie wiązania fibrynogenu do błony kompleksu glikoproteinowego receptora Ilb/IIIa płytek. Znajdują one zastosowanie w chirurgii tętnic obwodowych (przeszczepy tętnic, endarterektomia tętnicy szyjnej) i chirurgii sercowonaczyniowej, gdzie zabiegi manualne na tętnicach i narządach, i/lub wzajemne oddziaływanie płytek ze sztucznymi powierzchniami wywołują agregację i zużycie. Zlepione płytki mogą tworzyć skrzepimy i zatory z zakrzepami. Kompozycje według wynalazku mogą być podawane choremu aby zapobiec tworzeniu się skrzeplin i zatorów z zakrzepami.
Krążenie pozaustrojowe jest rutynowo stosowane w chirurgii sercowo-naczyniowej w celu nasycenia krwi tlenem. Płytki krwi przywierają do powierzchni obwodu pozaustroj owego. Adhezja zależy od oddziaływania pomiędzy grupami Ub/HIa błony płytkowej a fibrynogenem adsorbowanym na powierzchni obwodu (Głuszko i wsp., Amer. J. Physiol., 252(H),615-621 (1987). Płytki uwalniające się z powierzchni niefizjologicznych wykazują zaburzenia funkcji hemostatycznych. Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane w celu zapobiegania adhezji.
Inne zastosowania kompozycji obejmują zapobieganie zakrzepicy płytkowej, zakrzepom z zatorami i ponownemu zamknięciu (reokluzji) tętnic w trakcie i po zakończeniu leczenia zakrzepów oraz zapobieganiu zakrzepicy płytkowej, zakrzepom z zatorami i ponownemu zamknięciu po angioplastyce lub operacji bypassu tętnic wieńcowych. Mogą być także stosowane dla zapobiegania zawałom mięśnia sercowego.
Sposób dawkowania wykorzystujący kompozycje według niniejszego wynalazku wybiera się w zależności od różnych czynników obejmujących rodzaj, gatunek, wiek, wagę, płeć i stan zdrowia chorego; stan chorobowy mający podlegać leczeniu, drogę podawania, czynność nerek i wątroby oraz określony stosowany składnik czynny lub jego sól. Skuteczną ilość leku wymaganą do zapobieżenia, przeciwdziałania lub wstrzymania postępu choroby może łatwo określić przeciętnie uzdolniony lekarz lub weterynarz.
Przy podawaniu dożylnym najbardziej preferowane dawki składnika czynnego mieszczą się w zakresie od około 0,01 do 0,25 pg/kg/minutę przy stałej szybkości infuzji, na przykład 0,15 pg/kg/minutę. Dla dostarczenia wymaganej ilości składnika czynnego, kompozycja według wynalazku zawierająca 0,05 mg/ml składnika aktywnego powinna być podawana z szybkością między 0,001 i 0,005 ml/kg/min, na przykład 0,003 ml/kg/min. Kompozycje
185 744 według wynalazku o większym stężeniu składnika aktywnego powinny być podawane z odpowiednio mniejszą szybkością.
Przykład I
Preparat kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Kompozycję farmaceutyczną zawierającą kwas (2S)-(n-butylo-sulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowy, bufor cytrynianowy i chlorek sodowy sporządzono w temperaturze pokojowej stosując kwas (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowy w postaci chlorowodorku, w ilości 0,25 mg/ml w przeliczeniu na wolną zasadę.
Do typowego mieszalnika farmaceutycznego wprowadzono 800 g wody i rozpuszczono w niej 0,28 g chlorowodorku kwasu (2S)-(n-butylo-sulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego.
Dodano 2,7 g cytrynianu sodu i 0,16 g kwasu cytrynowego, uzyskując stężenie cytrynianu 10 mM. Dodano 9 g chlorku sodowego. Następnie dodano 200 g wody do uzyskania żądanego stężenia końcowego składników. Otrzymany preparat wodny posiadał następujące stężenia składników:
Składnik________________________________________________________________Ilość_____________
Kwas (2S)-(benzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy 0,5 mg/ml bufor cytrynianowy 10 mM chlorek sodowy 9 mg/ml
Otrzymany skoncentrowany preparat przechowywano w typowych pojemnikach ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. Po 18 miesiącach w preparacie nie obserwowano w świetle skaningowego mikroskopu elektronowego widzialnych cząstek.
Skoncentrowany preparat rozcieńczono w stosunku 4:1, uzyskując końcowe stężenie 0,05 mg/ml, odpowiednie do podawania pacjentowi.
Przykład Π
Preparat kwasu (2S)-(benzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Kompozycję farmaceutyczną zawierającą kwas (2S)-(benzylo-sulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy, bufor cytrynianowy i chlorek sodowy przygotowano w temperaturze pokojowej stosując kwas (2S)-(benzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowy w postaci chlorowodorku, uzyskując stężenie kwasu (2S)-(benzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego 0,25 mg/ml w przeliczeniu na wolną zasadę.
Do typowego mieszalnika farmaceutycznego wprowadzono 800 g wody i rozpuszczono w niej 0,28 g chlorowodorku kwasu (2S)-(benzylo-sulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego. Dodano 2,7 g cytrynianu sodowego i 0,16 g kwasu cytrynowego, uzyskując stężenie buforu 10 mM. Dodano 9 g chlorku sodowego. Następnie dodano 200 g wody do uzyskania odpowiedniego końcowego stężenia składników. Otrzymany preparat wodny posiadał następujące stężenie składników:
Składnik________________________________________________________________Ilość_____________
Kwas (2S)-(benzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butylo- 0,5 mg/ml ksy)-fenylo]propionowy bufor cytrynianowy 10 mM chlorek sodowy 9 mg/ml
Gotowy stężony preparat jest przechowywany w typowych pojemnikach szklanych ze szkła borokrzemianowego odpowiadających wymaganiom USP Typ I w temperaturze 5, 30
185 744 i 40°C. Po 18 miesiącach w preparacie nie obserwuje się w świetle skaningowego mikroskopu elektronowego widzialnych cząstek.
Stężony preparat rozcieńcza się w stosunku 4:1, uzyskując końcowe stężenie 0,05 mg/ml, odpowiednie do podania pacjentowi.
Przykład ΙΠ
Preparat kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)-fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Preparat otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, rozpuszczając w wodzie 0,05 g, zamiast 0,28 g, kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego w postaci chlorowodorku.
Gotowy stężony preparat jest przechowywany w typowych pojemnikach szklanych ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. Po 18 miesiącach w preparacie nie obserwuje się w świetle skaningowego mikroskopu elektronowego widzialnych cząstek.
Nie jest konieczne rozcieńczanie kompozycji przed podaniem jej pacjentowi.
Przykład IV
Preparat kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Preparat otrzymano w sposób opisany w przykładzie I, rozpuszczając w wodzie 0,5 g, zamiast 0,28 g, kwasu (2S)-(n-butylosułfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego w postaci chlorowodorku.
Gotowy stężony preparat jest przechowywany w typowych pojemnikach szklanych ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. W preparacie nie obserwuje się widzialnych cząstek. Przed podaniem pacjentowi wymagane jest rozcieńczenie.
Przykład V
Preparat kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Postępowano zgodnie z przykładem I, stosując zamiast chlorku sodu 8 g dekstrozy jako czynnika regulującego toniczność. Gotowy preparat przechowywano w typowych pojemnikach szklanych ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. W preparacie nie obserwuje się widzialnych cząstek. Przed podaniem pacjentowi nie jest wymagane rozcieńczenie preparatu.
Przykład VI
Preparat kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Preparat wytworzono w sposób analogiczny jak w przykładzie I, stosując 15 g chlorku sodowego jako czynnika regulującego toniczność. Gotowy stężony preparat jest przechowywany w typowych pojemnikach szklanych ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. W preparacie nie obserwuje się widzialnych cząstek. Nie jest konieczne rozcieńczanie preparatu przed podaniem pacjentowi.
Przykład VH
Preparat kwasu (2S)-(n-butyłosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego z buforem fosforanowym.
W celu porównania stabilności preparatów cytrynianowych i fosforanowych przygotowano preparat buforowany fosforanem, zawierający kwas (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy, bufor fosforanowy i chlorek sodowy, przechowywano go i poddano analizie w świetle skaningowego mikroskopu elektronowego mającej określić zawartość cząstek widzialnych.
Do typowego mieszalnika farmaceutycznego wprowadzono 800 g wody i rozpuszczono 0,56 g kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego w postaci chlorowodorku. Dodano 0,4 g jednozasadowego fosforanu sodowego i 1,02 g dwuzasadowego fosforanu sodowego, uzyskując końcowe stężenie buforu fosforanowego 10 mM. Dodano 9 g chlorku sodowego, a następnie dodano 200 g wody do uzyskania zakładanego stężenia końcowego składników.
185 744
Otrzymany preparat wodny posiadał następujące stężenie składników:
Składnik_________________________________________________________________Ilość
Kwas (2S)-(benzylosulfonyłoamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butylo- 0,5 mg/ml ksy)fenylo]propionowy bufor fosforanowy lOmM chlorek sodowy 9 mg/ml
Gotowy stężony preparat był przechowywany w typowych pojemnikach ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. W ampułkach przechowywanych przez 24 miesiące w temperaturze 30 i 40°C, w preparacie obserwowano cząstki o średnicy większej niż 50 pm, widoczne bez użycia mikroskopu elektronowego.
Również w ampułkach przechowywanych przez 36 miesięcy w temperaturze 30 i 40°C w preparacie obserwowano cząstki o średnicy większej niż 50 pm, widoczne bez użycia mikroskopu elektronowego.
Badano tworzenie nierozpuszczalnych zanieczyszczeń cząstek o średnicy większej niż 10 pm, stosując analizę w świetle skaningowego mikroskopu elektronowego, określając „zliczenia” przypadające na ampułkę o pojemności 125 ml, odpowiednio dla preparatów przechowywanych w ampułkach przez 36 miesięcy w temperaturze 5, 30 i 40°C. Podobnie zbadano podzbiór cząstek posiadających średnicę powyżej 25 pm.
| Temp. (°C) | >10 pm (ilość/ampułkę) | > 25 pm (ilość/ ampułkę) |
| 5 | 417 | 50 |
| 30 | 283 | 50 |
| 40 | 323083 | 42 |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego, zawierająca jako substancję czynną farmaceutycznie skuteczną ilość związku o wzorzelub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym R4 oznacza: aryl, alkil C].1O lub aryloalkil C].I0;R5 oznacza:-C-R8 przy czym R8 stanowi grupę hydroksylową lub C^o alkoksylową, p wynosi 0 lub 1; i m stanowi liczbę całkowitą od dwa do sześć, znamienna tym, że zawiera:b) farmaceutycznie dopuszczalną ilość buforu cytrynianowego skutecznie zapewniającą farmaceutycznie dopuszczalne pH w zakresie między 5 a 7; ic) farmaceutycznie dopuszczalną ilość czynnika regulującego toniczność, skutecznie nadającą kompozycji izotoniczność z ciśnieniem osmotycznym układu biologicznego pacjenta.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawierab) farmaceutycznie dopuszczalną ilość buforu cytrynianowego skutecznie zapewniającą pH pomiędzy 5,8 a 6,2; ic) około 50-500 miliosmoli czynnika regulującego toniczność.
- 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera około 0,01-0,5 mg/ml około 2-100 mM buforu cytrynianowego, pomiędzy 50-500 miliosmoli czynnika regulującego toniczność oraz wodę.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera 0,01-0,5 mg/ml substancji czynnej, około 2-20 mM buforu cytrynianowego, około 290 miliosmoli czynnika regulującego toniczność oraz wodę.
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera kwas (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowy.
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawartość kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowego wynosi od 0,05 do 0,25 mg/ml, a ilość buforu cytrynianowego wynosi 2-20 mM.
- 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawartość kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowego wynosi185 744 około 0,25 mg/ml, ilość buforu cytrynianowego wynosi 10 mM, ilość czynnika regulującego toniczność wynosi 290 miliosmoli, a pH wynosi około 6.* * *Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych do podawania dożylnego, zawierających jako składniki czynne związki inhibitujące wiązanie fibrynogenu do płytek krwi i hamujących agregację płytek krwi przez wiązanie antagonistów receptora fibrynogenu do miejsc receptora nb/IIIa fibrynogenu.Fibrynogen jest zawartą w osoczu krwi glikoproteiną biorącą udział w agregacji płytek i powstawaniu fibryny. Płytki stanowią bezjądrzaste fragmenty komórko-podobne, znajdujące się w krwi wszystkich ssaków, biorące również udział w procesie koagulacji krwi. Wzajemne oddziaływanie fibrynogenu i miejsc receptora Hb/IIIa jest niezbędne do normalnego funkcjonowania płytek.W przypadku uszkodzenia naczynia krwionośnego w wyniku urazu lub innej przyczyny, płytki przywierają do uszkodzonej powierzchni podśródbłonkowej. W następstwie tego płytki uwalniają biologicznie aktywne składniki i ulegają agregacji. Agregacja jest inicjowana przez wiązanie agonistów, takich jak trombiną epinefryna czy ADP do specyficznych receptorów błony płytkowej. W wyniku pobudzenia przez agonistów, uśpione receptory fibrynogenu ujawniają się na powierzchni płytek i następuje wiązanie fibrynogenu do kompleksu glikoproteiny receptorowej Ilb/IIIa.Znana jest duża ilość związków czy analogów peptydów, które jak się uważa hamują agregację płytek poprzez hamowanie wiązania fibrynogenu do płytek krwi. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,292,756 Duggan i in. opisują sulfonamidy stanowiące antagonistów receptorów fibrynogenu, wykazujące zdolność zapobiegania i leczenia chorób powodowanych przez tworzenie się skrzepu. W przypadku konieczności podawania takich związków w trakcie leczenia szpitalnego, związki mogą być podawane dożylnie (w postaci szybkiego wlewu jednorazowego lub wlewów ciągłych), dootrzewnowe, podskórnie lub domięśniowo, w postaci preparatów dobrze znanych specjalistom z dziedziny farmacji. Związki te podaje się pacjentom w przypadkach, gdy konieczne jest zapobieganie zakrzepicy poprzez hamowanie wiązania fibrynogenu z błoną kompleksu glikoproteiny receptora Ilb/IIIa. Są one użyteczne w chirurgii tętnic obwodowych (przeszczepy tętnic, endarterektomia tętnic szyjnych) i chirurgii sercowo-naczyniowej, gdzie zabiegi manualne na tętnicach’! narządach, i/lub wzajemne oddziaływanie płytek z powierzchniami nie fizjologicznymi powoduje ich agregację i zużycie.Kompozycje według wynalazku stanowią bezpieczne, zachowujące stabilność podczas przechowywania roztwory dożylne, szczególnie przydatne dla dostarczania inhibitorów agregacji płytek pacjentom potrzebującym takiej terapii.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US590795P | 1995-10-27 | 1995-10-27 | |
| GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) | 1996-02-22 | 1996-02-22 | Composition for inhibiting platelet aggregation |
| PCT/US1996/017193 WO1997015328A1 (en) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326419A1 PL326419A1 (en) | 1998-09-14 |
| PL185744B1 true PL185744B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=26308777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326419A PL185744B1 (pl) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0859634B1 (pl) |
| JP (1) | JP3452367B2 (pl) |
| KR (1) | KR100362799B1 (pl) |
| CN (1) | CN1158107C (pl) |
| AT (1) | ATE213648T1 (pl) |
| AU (1) | AU712755B2 (pl) |
| BG (1) | BG63623B1 (pl) |
| BR (1) | BR9610878A (pl) |
| CA (1) | CA2234364C (pl) |
| CO (1) | CO4770960A1 (pl) |
| CY (1) | CY2292B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290381B6 (pl) |
| DE (1) | DE69619540T2 (pl) |
| DK (1) | DK0859634T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2110A1 (pl) |
| EA (1) | EA000628B1 (pl) |
| EE (1) | EE03518B1 (pl) |
| ES (1) | ES2171749T3 (pl) |
| HK (1) | HK1017846A1 (pl) |
| HU (1) | HU228757B1 (pl) |
| IL (1) | IL123790A (pl) |
| IS (1) | IS1948B (pl) |
| MX (1) | MX9803275A (pl) |
| MY (1) | MY116837A (pl) |
| NO (1) | NO324415B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ323134A (pl) |
| PL (1) | PL185744B1 (pl) |
| PT (1) | PT859634E (pl) |
| SA (1) | SA96170527B1 (pl) |
| SI (1) | SI0859634T1 (pl) |
| SK (1) | SK282353B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800716T2 (pl) |
| TW (1) | TW385248B (pl) |
| UA (1) | UA45423C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997015328A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ633900A0 (en) | 2000-03-20 | 2000-04-15 | Jurox Pty Ltd | Anaesthetic composition |
| CN1322863C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-06-27 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法 |
| CN100386079C (zh) * | 2005-03-24 | 2008-05-07 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法 |
| CN100367961C (zh) * | 2005-09-30 | 2008-02-13 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法 |
| CN102125519B (zh) * | 2011-02-28 | 2012-07-11 | 正大青春宝药业有限公司 | 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4931441A (en) * | 1988-11-09 | 1990-06-05 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1996
- 1996-10-17 TW TW085112709A patent/TW385248B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 MY MYPI96004366A patent/MY116837A/en unknown
- 1996-10-23 EA EA199800336A patent/EA000628B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 HU HU9902521A patent/HU228757B1/hu unknown
- 1996-10-23 NZ NZ323134A patent/NZ323134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 KR KR10-1998-0702957A patent/KR100362799B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 AT AT96940256T patent/ATE213648T1/de active
- 1996-10-23 CA CA002234364A patent/CA2234364C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 DE DE69619540T patent/DE69619540T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 WO PCT/US1996/017193 patent/WO1997015328A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-23 DK DK96940256T patent/DK0859634T3/da active
- 1996-10-23 IL IL12379096A patent/IL123790A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 UA UA98042034A patent/UA45423C2/uk unknown
- 1996-10-23 JP JP51683897A patent/JP3452367B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 PL PL96326419A patent/PL185744B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 ES ES96940256T patent/ES2171749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 BR BR9610878A patent/BR9610878A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 SI SI9630443T patent/SI0859634T1/xx unknown
- 1996-10-23 EP EP96940256A patent/EP0859634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 EE EE9800134A patent/EE03518B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 TR TR1998/00716T patent/TR199800716T2/xx unknown
- 1996-10-23 CZ CZ19981278A patent/CZ290381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 SK SK512-98A patent/SK282353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 CN CNB961978775A patent/CN1158107C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 AU AU77189/96A patent/AU712755B2/en not_active Ceased
- 1996-10-23 PT PT96940256T patent/PT859634E/pt unknown
- 1996-10-24 CO CO96056416A patent/CO4770960A1/es unknown
- 1996-10-26 DZ DZ960154A patent/DZ2110A1/fr active
- 1996-12-25 SA SA96170527A patent/SA96170527B1/ar unknown
-
1998
- 1998-03-24 IS IS4699A patent/IS1948B/is unknown
- 1998-04-24 NO NO19981869A patent/NO324415B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 MX MX9803275A patent/MX9803275A/es unknown
- 1998-04-24 BG BG102405A patent/BG63623B1/bg unknown
-
1999
- 1999-05-17 HK HK99102186A patent/HK1017846A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-23 CY CY0200051A patent/CY2292B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3232085B2 (ja) | ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法 | |
| JP3626755B2 (ja) | インターロイキン−１インヒビターの薬学的処方物 | |
| JP2008542260A (ja) | 新規の注射可能組成物及びその調製方法 | |
| TWI251491B (en) | Pharmaceutical combinations | |
| BR112016015763B1 (pt) | Preparação farmacêutica incluindo composto de ácido piridilaminoacético, e, uso da mesma | |
| KR100546450B1 (ko) | 약학 조성물 | |
| PL185744B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego | |
| JP2009500364A (ja) | 創傷治癒を促進するための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用 | |
| JP6629850B2 (ja) | 汎用心停止液（変種） | |
| US5972967A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| US5733919A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| US5965581A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| US4968703A (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of occlusive vascular diseases | |
| JPH021126B2 (pl) | ||
| WO2016204239A1 (ja) | ＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータの組み合わせ | |
| JPH10265379A (ja) | ドパミン誘導体含有経皮吸収型製剤 | |
| KR20230165778A (ko) | 저-흡수 글리부라이드 제형 및 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20141023 |