NO324415B1 - Farmasoytiske preparater inneholdende blodplateaggregerings-inhibitorer - Google Patents
Farmasoytiske preparater inneholdende blodplateaggregerings-inhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO324415B1 NO324415B1 NO19981869A NO981869A NO324415B1 NO 324415 B1 NO324415 B1 NO 324415B1 NO 19981869 A NO19981869 A NO 19981869A NO 981869 A NO981869 A NO 981869A NO 324415 B1 NO324415 B1 NO 324415B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aryl
- amount
- phenyl
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 14
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 title description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 19
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- -1 dihydrochloride Chemical class 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 8
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 8
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 8
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 8
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical class Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 2-Propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CC=N1 OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBGFUVITBEKID-QPJJXVBHSA-N 2-[(e)-pent-1-enyl]pyridine Chemical compound CCC\C=C\C1=CC=CC=N1 QUBGFUVITBEKID-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 2-butylpyridine Chemical compound CCCCC1=CC=CC=N1 ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Oppfinnelsen angår preparater for inhibering av bindingen av fibrinogen til blodplater og inhibering av aggregeringen av blodplater, ved å binde fibrinogen-reseptorantagonister til gp Ilb/IIIa-fibrinogenreseptorsetet.
Fibrinogen er et glykoprotein i blodplasma som deltar i blodplateaggregering og fibrindannelse. Blodplatene er cellelignende kjerneløse fragmenter funnet i blodet til alle pattedyr, som også deltar i blodkoagulering. Interaksjon mellom fibrinogen og Ilb/IIIa-reseptorsetet er kjent å være essensiell for normal platefunksjon.
Når et blodkar ødelegges ved en skade eller av andre årsaker, adhererer blodplatene til den ødelagte subendoteliale overflate. De adherente blodplater frigjør deretter biologisk aktive bestanddeler og aggregerer. Aggregering initieres ved bindingen av agonister som trombin, adrenalin eller ADP til spesifikke blodplatemembranreseptorer. Stimulering med agonister medfører eksponering av latente fibrinogenreseptorer på blodplateoverflaten og binding av fibrinogen til glykoprotein Ilb/IIIa-reseptorkomplekset.
En mengde forbindelser eller peptidanaloger som antas å inhibere blodplateaggregering ved å inhibere binding til en blodplate ved fibrinogen, er kjente. Duggan et al., U.S. patent 5 292 756 beskriver sulfonamidfibrinogenreseptorantagonister som er nyttige for å forebygge eller behandle sykdommer forårsaket av trombe-dannelse. I en sykehussituasjon der administrasjon av slike forbindelser er ønsket, kan administrasjonen omfatte intra-venøs (bolus eller infusjon), intraperitoneal, subkutan eller intramuskulær form, alle anvendte former er vel kjente for fagpersoner innen det farmasøytiske område. Forbindelsene kan administreres til pasienter der det å forebygge trombose ved å inhibere binding av fibrinogen til blodplatemembranglykoproteinkomplekset Ilb/IIIa-reseptoren er ønskelig. De er nyttige ved kirurgi på perifere arterier (arterietransplantasjoner, karotidendarterektomi) og ved kardiovaskulær kirurgi der manipulasjon av arterier og organer, og/eller interak-sjonen mellom blodplater og kunstige overflater medfører
blodplateaggregering og -forbruk.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er sikre lagringsstabile intravenøse løsninger som er spesielt nyttige ved avlevering av blodplateaggregeringsinhibitorer til pasienter som har behov for slik inhibisjon.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat for intra-venøs administrering til en pasient omfattende: a) en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formelen
og de farmasøytisk akseptable salter av denne, der R<4> er
Ci-io alkyl, aryl eller aryl Ci_io alkyl, der aryl er valgt fra fenyl og tienyl;
R<5> er
der R8 er hydroksy eller Ci-io alkyloksy;
P er null eller en; og
m er et helt tall fra to til seks; b) en farmasøytisk akseptabel mengde av en sitratbuffer som effektivt frembringer en farmasøytisk akseptabel pH; og c) en farmasøytisk akseptabel mengde av et tonisitetsregulerende middel som effektivt gjør formuleringen i hovedsak
isoton med det osmotiske trykket i pasientens biologiske
system.
Preparatene er i alt vesentlig fri for fosfatbuffer. Ved "i hovedsak fri" menes den mengde av fosfat som ikke frembringer betydelig farmasøytisk buffereffekt på pH. En slik mengde kan enkelt bestemmes av fagpersoner innen teknikken som kjenner formuleringen som skal bufres og den farmasøytisk akseptable. pH av slik formulering. I en klasse av preparater omfatter preparatene en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse' med formelen
og farmasøytisk akseptable salter av denne, der R<4> er
Ci-io alkyl, aryl eller aryl Ci-io alkyl, der aryl er valgt fra fenyl og tienyl;
R<5> er
der R<8> er hydroksy eller Ci_io alkyloksy;
p er null eller en; og
m er et helt tall fra to til seks;
en mengde av sitratbuffer som effektivt frembringer en pH mellom ca. 5,8 og 6,2 og ca. 50-500 milliosmol av tonisitetsregulerende middel. I en underklasse av disse preparater er mengden aktiv substans ca. 0,01-0,5 mg/ml, mengden sitratbuffer er mellom ca. 2 og 100 mM og mengden tonisitetsregulerende middel er mellom ca. 50-500 milliosmol. I en gruppe av denne underklasse er mengden sitratbuffer mellom ca.
2 og 20 mM og mengden tonisitetsregulerende middel er ca. 290 milliosmol. Konsentrasjonen av aktiv ingrediens i blandingen representerer mengden av vannfri fri baseekvivalent av forbindelsen til stede i løsning.
I en undergruppe av denne gruppe er forbindelsen 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)-fenyl]propionsyre.
I en familie av denne undergruppe er mengden av 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)-fenyl]propionsyre ca. 0,05 til ca. 0,25 mg/ml, mengden av sitratbuffer er ca. 2-20 mM og mengden tonisitetsregulerende middel er ca. 290 milliosmol.
I en spesiell eksemplifisering av denne familie er mengde 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-4-yl)butyloksy)fenyl] propionsyre ca. 0,25 mg/ml, mengden sitratbuffer er ca. 10 mM, mengden tonisitetsregulerende middel er ca. 290 milliosmol og pH er ca. 6.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Formuleringer av oppfinnelsen frembringer forhøyet • fysisk og kjemisk stabilitet til de farmasøytiske preparater. En fordel av slik stabilitet er forlenget holdbarhet på det farmasøytiske produkt. Sitratpreparater av den aktive ingrediens er stabile i mer enn 18 måneder, mens fosfatformuleringer av den samme aktive ingrediens ikke er stabile. Det er blitt observert at f.eks. etter 24 måneder inneholder fosfatformuleringer synlige partikler, f.eks. partikler større enn 50 um. Forlenget farmasøytisk holdbarhet gir betydelige økonomiske fordeler.
En annen fordel med preparater ifølge oppfinnelsen er forhøyet farmasøytisk produktsikkerhet. Ustabilitet av produkt som følge av lang lagringstid demonstreres ved dannelsen av uløselige partikler som representerer potensielle sikkerhets-risikoer av to typer. Introduksjon av uløselige partikler i pasientens vene og tetting av det intravenøse indre filter ved uløselige partikler under intravenøs administrasjon av det farmasøytiske produkt. Klarheten av intravenøse væsker ved administrasjonstidspunktet etter manipulering på sykehuset er en viktig produktegenskap. Fravær av partikulært materiale spiller en viktig rolle sett i forhold til mulige biologiske
farer på grunn av partikulært materiale.
Det er blitt funnet at forbindelser med den generelle formel
og farmasøytisk akseptable salter av denne, der R<4> er
Ci-io alkyl, aryl eller aryl Ci_i0 alkyl, der aryl er valgt fra fenyl og tienyl;
R<5> er
der R<8> er hydroksy eller Ci-io alkyloksy;
p er null eller en; og
m er et helt tall fra to til seks;
eksemplifisert ved 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(pipe-ridin-4-yl)butyloksy)fenyl]propionsyre; 2-S-(benzylsulfonyl-amino) -3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)fenyl]propionsyre; og 2-S-(2-fenetylsulfonylamino)—3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)fenyl]-propionsyre og farmasøytisk akseptable salter av disse er betydelig mer stabile ved lagring enn når de formuleres i nærvær av en sitratbuffer for å bufre preparatet i stedet for en fosfatbuffer. Dette funn er over-raskende fordi fosfatbuffere vanligvis anvendes av fagpersoner innen feltet farmasøytisk formulering.
Den sitratbufrede formulering ifølge oppfinnelsen omfatter en mengde sitrat som effektivt frembringer en farma-søytisk akseptabel pH, f.eks. frembringer et pH-miljø på mellom 5 og 7, fortrinnsvis mellom ca. 5,8 og 6,2, f.eks. ca. 6. For å frembringe en farmasøytisk akseptabel mengde sitratbuffer som er effektiv for å oppnå den ønskede pH, kan egnede mengder av natriumsitrat eller sitronsyre anvendes.
Tonisitetsregulerende midler, inkludert natriumklorid, anvendes for å justere tonisiteten av osmotisk trykk og forebygge lysering av blodceller. Disse midler minimali-serer smerte og tromboflebitt som ofte oppleves av pasienter som mottar intravenøs administrering av farmasøytiske preparater. Mengden som anvendes er den mengden som gjør formuleringen isoton med det osmotiske trykket til pasientens biologiske system. Uttrykt i osmolaritetsenheter er den foretrukne mengde av tonisitetsregulerende middel egnet ifølge oppfinnelsen av f.eks. natriumklorid mellom ca. 50-500 milliosmol, helst ca. 290 milliosmol. I preparater ifølge oppfinnelsen kan farmasøytisk akseptabel osmolaritet■oppnås ved formulering med en mengde natriumklorid som er mellom ca. 1,5 og 15 mg/ml., helst ca. 9 mg/ml. Slik osmolaritet kan også oppnås ved å anvende en mengde mannitol på mellom ca. 7 og 75 mg/ml, helst ca. 50 mg/ml. Andre tonisitetsregulerende midler som kan anvendes for å justere tonisitet omfatter, men er ikke begrenset til, dekstrose og andre sukkere.
Preparatene er imidlertid ikke begrenset til den aktive ingrediens, sitratbuffer og tonisitetsregulerende middel, og kan også inkludere andre farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, eksipienser eller bærere. Formuleringene er egnet for langtidslagring i glassbeholdere vanlig ved bruk i den farmasøytiske industri, f.eks. i konsentrert form i standard USP type I borsilikat glassbeholder. Generelt omfatter fremgangsmåten for fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen kombinasjon av de ulike ingredienser i et blandingskar, f.eks. ved romtemperatur. Den aktive ingrediens (i form av salt eller fri base), sitratbufferkilder (f.eks. sitronsyre eller natriumsitrat) og tonisitetsregulerende midler blandes for å oppnå en konsentrasjon av aktiv ingrediens mellom ca. 0,01 mg/ml og 0,5 mg/ml.
I en fremgangsmåte for fremstilling av preparatet introduseres en stor del av sluttproduktets vannmengde (f.eks. mellom ca. 60 og 100 %) til et standard farmasøytisk blandekar. En mengde av aktiv ingrediens egnet for å oppnå den ønskede sluttproduktkonsentrasjon oppløses i vannet. Mengder av natriumsitrat og sitronsyre tilstrekkelig for å oppnå en endelig sitratkonsentrasjon på mellom ca. 2 og 20 mM tilsettes. En farmasøytisk akseptabel mengde av tonisitetsregulerende middel i det isotone område tilsettes. En eventuell gjenværende del av vannet tilsettes deretter for å oppnå de ønskede sluttkonsentrasjoner av ingrediensene.
Den initielle mengde vann som ble anvendt i fremstillingen av formuleringen og den gjenværende mengde vann tilsatt på slutten av fremgangsmåten virker ikke inn på egen-skapene til sluttproduktet. Disse mengder er en valgfri sak for fagpersoner og muliggjør pH-justeringer under formulering.
Preparater ifølge oppfinnelsen er blitt lagret ved 5, 30, og 40 °C. Preparatene viser ingen tegn til partikkeldannelse etter 18 måneder målt ved bruk av scanningelektron-mikroskopi-lysobstruksjonsanalyse beskrevet i USP National Formulary, The United States Pharamacopeial Convention, Inc., (Rockville, MD) 1994 s. 1954-1957.
Konsentrerte formuleringer av preparatene kan fortynnes ved tidspunktet for administrering med et egnet fortynningsmiddel for å oppnå en sluttkonsentrasjon, f.eks. på ca. 0,01 mg/ml, som er egnet for overføring til en infusjons-pose og anvendes av en pasient som har behov for den ønskede aktive ingrediens.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" betyr ikke-toksiske salter av de aktive ingredienser som vanligvis fremstilles ved å reagere den frie base med en egnet organisk eller uorganisk syre. Representative salter omfatter de følgende salter: acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, kalsium-EDTA, kamsylat, karbonat, klorid, klavulanat, sitrat, dihydroklorid, EDTA-salt, edisylat, estolat, esylat, fumarat, glukeptat, glukonat, glutamat, glykollylarsanilat, heksylresorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, jod, isotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, metylnitrat, metylsulfat, mucat, napsylat, nitrat, oleat, oksalat, pamoat, palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, salisylat, stearat, subacetat, succinat, tannat, tartrat, teoclat, tosylat, trietiodid, valerat.
Aktive ingredienser inkludert innenfor preparatene ifølge oppfinnelsen er kirale; inkludert innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er racemiske blandinger og separate enantiomere av den generelle formel. Videre er alle diastereo-mere inkludert E, Z-isomere av den generelle formel inkludert i det foreliggende felt. Videre er hydrater så vel som vann-frie preparater og polymorfe forbindelser med generell formel innenfor oppfinnelsen.
Betegnelsen "farmasøytisk effektiv mengde" skal bety den mengde av aktiv ingrediens som vil medføre den biologiske eller medisinske respons i et vev, system eller dyr som er ettertraktet av en forsker eller lege.
Betegnelsen "alkyl" betyr rett eller forgrenet alkan inneholdende 1 til ca. 10 karbonatomer, f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, tert/butyl-, pentyl-, iso-amyl-, heksyl-,. oktylradikaler og lignende, rett eller forgrenet alken inneholdende 2 til ca. 10 karbonatomer f.eks. propylenyl-, buten-l-yl-, isobutenyl-, pentenylen-l-yl-, 2,2-metylenbuten-l-yl-, 3-metylbuten-l-yl-, heksen-l-yl-, hepten-l-yl- og okten-l-ylradikaler og lignende eller rett eller forgrenet alkyn inneholdende 2 til ca. 10 karbonatomer, f.eks. etynyl-, propynyl-, butyn-l-yl-, butyn-2-yl-, pentyn-l-yl-, pentyn-2-yl-, 3-metylbutyn-l-yl, heksyn-1-yl-, hekyn-2-yl-, heksyn-3-yl-, 3,3-dimetylbutyn-l-yl-radi-kaler og lignende.
Betegnelsen "aryl" betyr en 5- eller 6-leddet aroma-tisk ring inneholdende 0, 1 eller 2 heteroatomer utvalgt fra 0, N og S f.eks. fenyl, pyridin, pyrimidin, imidazol, tiofen, oksazol, isoksazol, tiazol og amino- og halogensubstituerte derivater av disse.
Betegnelsen "alkyloksy" omfatter en alkylgruppe der alkyl er definert som ovenfor, f.eks. metyloksy, propyloksy og butyloksy.
Betegnelsen "aralkyl" omfatter fenylalkyl, pyridyl-alkyl, tienylalkyl, tetrazolalkyl eller oksazolalkyl. Ci_io-benevnelsen henviser til alkylkomponenten av aralkylenheten. Eksempler på arylalkyl inkluderer benzyl, fluorbenzyl, klorbenzyl, fenyletyl, fenylpropyl, fluorfenyletyl, klorfenyletyl, tienylmetyl, tienyletyl, og tienylpropyl. Eksempler på alkylaryl inkluderer toluen, etylbenzen, propylbenzen, metylpyridin, etylpyridin, propylpyridin, butylpyridin, butenylpyridin og pentenylpyridin.
Preparater ifølge oppfinnelsen kan administreres til pasienter der forebygging av tromboser ved å inhibere binding av fibrinogen til blodplatemembranglykoproteinkomplekset Ilb/IIIa-reseptoren er ønskelig. De er nyttige ved kirurgi på perifere arterier (arterietransplantasjoner, karotid endar-terektomy) og ved kardiovaskulær kirurgi der manipulering av arterier og organer og/eller interaksjon mellom blodplater og syntetiske overflater medfører blodplateaggregering og -forbruk. De aggregerte blodplatene kan danne tromber og trombo-embolier.
Ekstrakorporeal sirkulasjon anvendes rutinemessig ved kardiovaskulær kirurgi for å oksygenere blod. Blodplater adhererer til overflaten av den ekstrakorporeale krets.
Adhesjon er avhengig av interaksjon mellom gp Ilb/IIIa på blodplatemembranene og fibrinogen absorbert til overflaten av kretsen. (Gluszko et al., Amer. J. Physiol., 252(H), 615-621
(1987). Blodplater frigjort fra syntetiske overflater viser redusert hemostatisk funksjon. Preparater ifølge oppfinnelsen kan administreres f<p>r å forebygge adhesjon.
Andre anvendelser av disse preparater omfatter forebygging av blodplatetromboser, tromboembolisme og reokklusjon under og etter trombolytisk terapi og forebygging av blodplatetrombose, tromboembolisme og reokklusjon etter angio-plastiske eller koronararterie "bypass"-prosedyrer. De kan også anvendes for å forebygge hjerteinfarkt.
Doseregimet som anvendes for preparatene ifølge oppfinnelsen velges ut i henhold til mange faktorer inkludert type, art, alder, vekt, kjønn og pasientens medisinske til-stand; alvorlighetsgraden av tilstanden som skal behandles; administrasjonsmåten; pasientens nyre- og leverfunksjon og den særskilte aktive ingrediens eller salt av denne som anvendes. En vanlig lege eller veterinær kan enkelt bestemme og fore-skrive den effektive mengde av medikamentet som kreves for å forebygge, snu eller stoppe progresjonen av tilstanden.
De mest foretrukne doser av aktiv ingrediens vil ved intravenøs administrering variere fra ca. 0,01 til ca. 0,25 ug/kg/minutt under en konstant infusjonshastighet, f.eks. 0,15 ug/kg/minutt. For å administrere den mengde av aktiv ingrediens, bør et preparat ifølge oppfinnelsen inneholder 0,05 mg/ml aktiv ingrediens, administreres i en hastighet mellom ca. 0,001 og 0,005 ml/kg/min, f.eks. 0,003 ml/kg/min. Preparater ifølge oppfinnelsen som inneholder høyere konsentrasjoner av aktiv ingrediens bør administreres ved tilsvarende lavere hastigheter.
EKSEMPEL 1
2-S- (n-butylsulfonylamino) -3- [4- (4- (piperidin-4-yl.) butyloksy) fenyl] propionsyreformulering med sitratbuffer
Et farmasøytisk preparat som■har-2-S-(n-butylsulfonylamino) -3- [4- (4- (piperidin-4-yl.) butyloksy) fenyl] - propionsyre, sitratbuffer og natriumklorid ble fremstilt ved
romtemperatur ved anvendelse av 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)fenyl]propionsyrehydroklorid-salt, for å oppnå en fri baseekvivalent konsentrasjon av 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)-fenyl]propionsyre på 0,25 mg/ml.
800 g vann. ble introdusert i et standard farmasøytisk blandekar. 0,28 g 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperi-din-4-yl)butyloksy)fenyl]propionsyre hydrokloridsalt ble løst i vannet. 2,7 g natriumsitrat og 0,16 g sitronsyre ble tilsatt for å oppnå en sitratkonsentrasjon på 10 mM. 9 g natriumklorid ble tilsatt. 200 g vann ble deretter tilsatt for å oppnå den ønskede sluttkonsentrasjon av ingrediensene. Den resulterende vandige formulering hadde de følgende konsentrasjoner:
Den endelige konsentrerte formulering ble lagret i en standard USP type I borsilikatglassbeholder ved 5, 30 og 40 °C. Formuleringen viste ingen synlige partikler etter 18 måneder analysert ved scanningelektronmikroskopilysobstruksjonsanalyse.
Den konsentrerte formulering ble fortynnet i et 4:1 forhold resulterende i en sluttkonsentrasjon på 0,05 mg/ml før administrasjon til pasienten.
EKSEMPEL 2
2-S-(n-benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- yl) butyloksy) fenyl] propionsyreformulering med sitratbuffer
Et farmasøytisk preparat som har 2-S-(benzylsul-f onylamino) -3- [4- (4- (piperidin-4-yl) butyloksy) f enyl].propionsyre, en sitratbuffer og natriumklorid ble fremstilt ved romtemperatur ved anvendelse av 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)fenyl]propionsyrehydro-kloridsalt for å oppnå en fri baseekvivalent konsentrasjon av 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)-fenyl]propionsyre på 0,25 mg/ml.
800 g vann ble introdusert i et standard farmasøytisk blandekar. 0,28 g 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperi-din-4-yl)butyloksy)fenyl]propionsyrehydrokloridsalt løses i vannet. 2,7 g natriumsitrat og 0,16 g sitronsyre ble tilsatt for å oppnå en sitratkonsentrasjon på 10 mM. 9 g natriumklorid ble tilsatt. 200 g vann ble deretter tilsatt for å oppnå de ønskede sluttkonsentrasjoner av ingrediensene. Den resulterende vandige formulering hadde de følgende konsentrasjoner:
Den endelige konsentrerte formulering lagres i en standard USP type I borsilikatglassbeholder ved 5, 30 og 40 °C. Formuleringen viste ingen synlige partikler etter 18 måneder målt ved
scanningelektronmikroskopilysobstruksj onsanalyse.
Den konsentrerte formulering fortynnes i et 4:1 forhold resulterende i en sluttkonsentrasjon på 0,05 mg/ml før administrering til pasienten.
EKSEMPEL 3
2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- yl) butyloksy) fenyl] propionsyreformulering med sitratbuffer
Fremgangsmåten i eksempel 1 følges med unntak av at 0,05 g i stedet for 0,28 g 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)fenyl]propionsyre hydrokloridsalt oppløses i vannet.
Den endelig konsentrerte formulering lagres i en standard USP type I borsilikatglassbeholder ved 5, 30 og 40 °C. Formuleringen viste ingen synlige partikler etter 18 måneder målt ved scanningelektronmikroskopilysobstruksjonsanalyse .
Ingen fortynning er påkrevet før administrering til pasienten.
EKSEMPEL 4
2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- yl) butyloksy) fenyl] propionsyreformulering med sitratbuffer
Fremgangsmåten i eksempel 1 følges med unntak av at 0,5 g i stedet for 0,28 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)fenyl]propionsyrehydrokloridsalt oppløses i vannet. Den endelige konsentrerte formulering lagres i en standard USP type I borsilikatglassbeholder ved 5, 30 og 40 °C. Ingen synlige partikler ble observert. Fortynning er påkrevet før administrering til pasienten.
EKSEMPEL 5
2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- yl) butyloksy) f enyl] propionsyref ormulering med sitratbuffer
Fremgangsmåten i eksempel 1 følges med unntak av 8 gram dekstrose anvendes som tonisitetsregulerende middel i stedet for natriumklorid. Den endelige konsentrerte formulering lagres i en standard USP type I borsilikatglassbeholder ved 5, 30 og 40 °C. Ingen synlige partikler ble observert. Ingen fortynning er påkrevet før administrering til pasienten.
EKSEMPEL 6
2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- yl) butyloksy) f enyl] propionsyref ormulering med sitratbuffer
Fremgangsmåten i eksempel 1 følges med unntak av at 15 g natriumklorid anvendes som tonisitetsregulerende middel. Den endelige konsentrerte formulering lagres i en standard USP type I borsilikatglassbeholder ved 5, 30 og 40 °C. Ingen synlige partikler ble observert. Ingen fortynning er påkrevet før administrering til pasienten.
EKSEMPEL 7
2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4- yl) butyloksy ) fenyl] propionsyreformulering med fosfatbuffer
For å sammenligne stabiliteten av sitratformuleringer med fosfatformuleringer ble en fosfatbufret formulering inneholdende 0,5 mg/ml 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)fenyl]propionsyre, fosfatbuffer og natriumklorid fremstilt, lagret og analysert med hensyn på synlige partikler ved anvendelse av scanningelektronmikroskopilysobstruksj onsanalyse.
800 g vann ble introdusert i et standard farmasøytisk blandekar. 0,56 g 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperi-din-4-yl)butyloksy)fenyl]propionsyrehydrokloridsalt ble oppløst i vannet. 0,4 g monobasisk natriumfosfat og 1,02 g dibasisk natriumfosfat ble tilsatt for å oppnå en sluttkonsentrasjon av fosfat på 10 mM. 9 g natriumklorid ble tilsatt. 200 g vann ble deretter tilsatt for å oppnå de ønskede sluttkonsentrasjoner av ingrediensene.
Den resulterende vandige formulering hadde de følgende konsentrasjoner:
Den endelige konsentrerte formulering ble lagret i en standard USP type I borsilikatglassbeholder ved 5, 30 og 40 . Partikler større enn.50 um som er synlig uten hjelp av elektronmikroskopi, ble observert i beholdere lagret i 24 måneder ved 30 °C og 40 °C.
Partikler > 50 um, som er synlig uten bruk av elektronmikroskopi ble også observert i beholdere lagret i 36 måneder ved 30 °C og 40 °C.
Partikkeldannelse av partikler > 10 um ble målt ved anvendelse av scanningelektronmikroskopilysobstruksjonsanalyse ved å bestemme antallet per 125 ml beholder tilsvarende formuleringer lagret i beholdere i 36 måneder ved 5 °C, 30 °C og 40 °C. En undergruppe av partikler > 25 um ble også målt.
Claims (7)
1. Farmasøytisk preparat for intravenøs administrering til en pasient omfattende: a) en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formelen
og de farmasøytisk akseptable salter av denne, der R4 er
Ci-io alkyl, aryl eller aryl Ci-io alkyl, der aryl er valgt fra fenyl og tienyl; R5 er
der R<8> er hydroksy eller Ci-io alkyloksy;
P er null eller en; og
m er et helt tall fra to til seks; b) en farmasøytisk akseptabel mengde av en sitratbuffer som effektivt frembringer en farmasøytisk akseptabel pH; og c) en farmasøytisk akseptabel mengde av et tonisitetsregulerende middel som effektivt gjør formuleringen i hovedsak isoton med det osmotiske trykket i pasientens biologiske system.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 omfattende a) en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formelen
og de farmasøytisk akseptable salter av denne, der R4 er
Ci-io alkyl, aryl eller aryl Ci-io alkyl, der aryl er valgt fra fenyl og tienyl;
R5 er
der R<8> er hydroksy eller Ci_io alkyloksy;
P er null eller en; og
m er et helt tall fra to til seks; b) en farmasøytisk akseptabel mengde av en sitratbuffer som effektivt frembringer en pH mellom 5 og 7; og c) mellom 50-500 milliosmol av et tonisitetsregulerende middel.
3. Preparat ifølge krav 2 omfattende 0,01-0,05 mg/ml av en forbindelse med formelen
og de farmasøytisk akseptable salter av denne, der R<4> er
Ci_io alkyl, aryl eller aryl Ci_i0 alkyl, der aryl er valgt fra fenyl og tienyl;
R<5> er
der R<8> er hydroksy eller Ci-io alkyloksy;
P er null eller en; og
m er et helt tall fra to til seks;
2-100 mM sitratbuffer, mellom 50-500 milliosmol tonisitetsregulerende middel og vann.
4. Preparat ifølge krav 3 omfattende 0,01-0,5 mg/ml av en forbindelse med formelen
og de farmasøytisk akseptable salter av denne, der R<4> er
Ci-io alkyl, aryl eller aryl Ci_i0 alkyl, der aryl er valgt fra fenyl og tienyl;
R<5> er
der R<8> er hydroksy eller Ci-io alkyloksy;
P er null eller en; og
m er et helt tall fra to til seks;
2-20 mM sitratbuffer, 290 milliosmol tonisitetsregulerende middel og vann.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, der forbindelsen er 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy) fenyl]propionsyre.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 5, der mengden 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-(piperidin-4-yl)butyloksy)-fenyl]propionsyre er 0,05 til 0,25 mg/ml og mengden sitratbuffer er 2-20 mM.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, der mengden 2-S-(n-butylsulf onylamino) -3- [4- (4- (piperidi'n-4-yl) butyloksy) - fenyl]propionsyre er 0,25 mg/ml, mengden sitratbuffer er 10 mM, mengden tonisitetsregulerende middel er 290 milliosmol og pH er 6.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US590795P | 1995-10-27 | 1995-10-27 | |
| GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) | 1996-02-22 | 1996-02-22 | Composition for inhibiting platelet aggregation |
| PCT/US1996/017193 WO1997015328A1 (en) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO981869L NO981869L (no) | 1998-04-24 |
| NO981869D0 NO981869D0 (no) | 1998-04-24 |
| NO324415B1 true NO324415B1 (no) | 2007-10-08 |
Family
ID=26308777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19981869A NO324415B1 (no) | 1995-10-27 | 1998-04-24 | Farmasoytiske preparater inneholdende blodplateaggregerings-inhibitorer |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0859634B1 (no) |
| JP (1) | JP3452367B2 (no) |
| KR (1) | KR100362799B1 (no) |
| CN (1) | CN1158107C (no) |
| AT (1) | ATE213648T1 (no) |
| AU (1) | AU712755B2 (no) |
| BG (1) | BG63623B1 (no) |
| BR (1) | BR9610878A (no) |
| CA (1) | CA2234364C (no) |
| CO (1) | CO4770960A1 (no) |
| CY (1) | CY2292B1 (no) |
| CZ (1) | CZ290381B6 (no) |
| DE (1) | DE69619540T2 (no) |
| DK (1) | DK0859634T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2110A1 (no) |
| EA (1) | EA000628B1 (no) |
| EE (1) | EE03518B1 (no) |
| ES (1) | ES2171749T3 (no) |
| HK (1) | HK1017846A1 (no) |
| HU (1) | HU228757B1 (no) |
| IL (1) | IL123790A (no) |
| IS (1) | IS1948B (no) |
| MX (1) | MX9803275A (no) |
| MY (1) | MY116837A (no) |
| NO (1) | NO324415B1 (no) |
| NZ (1) | NZ323134A (no) |
| PL (1) | PL185744B1 (no) |
| PT (1) | PT859634E (no) |
| SA (1) | SA96170527B1 (no) |
| SI (1) | SI0859634T1 (no) |
| SK (1) | SK282353B6 (no) |
| TR (1) | TR199800716T2 (no) |
| TW (1) | TW385248B (no) |
| UA (1) | UA45423C2 (no) |
| WO (1) | WO1997015328A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ633900A0 (en) | 2000-03-20 | 2000-04-15 | Jurox Pty Ltd | Anaesthetic composition |
| CN1322863C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-06-27 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法 |
| CN100386079C (zh) * | 2005-03-24 | 2008-05-07 | 武汉远大制药集团股份有限公司 | 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法 |
| CN100367961C (zh) * | 2005-09-30 | 2008-02-13 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法 |
| CN102125519B (zh) * | 2011-02-28 | 2012-07-11 | 正大青春宝药业有限公司 | 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4931441A (en) * | 1988-11-09 | 1990-06-05 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1996
- 1996-10-17 TW TW085112709A patent/TW385248B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-22 MY MYPI96004366A patent/MY116837A/en unknown
- 1996-10-23 EP EP96940256A patent/EP0859634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 CZ CZ19981278A patent/CZ290381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 CN CNB961978775A patent/CN1158107C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 PT PT96940256T patent/PT859634E/pt unknown
- 1996-10-23 ES ES96940256T patent/ES2171749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 UA UA98042034A patent/UA45423C2/uk unknown
- 1996-10-23 TR TR1998/00716T patent/TR199800716T2/xx unknown
- 1996-10-23 DE DE69619540T patent/DE69619540T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 NZ NZ323134A patent/NZ323134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 HU HU9902521A patent/HU228757B1/hu unknown
- 1996-10-23 DK DK96940256T patent/DK0859634T3/da active
- 1996-10-23 AT AT96940256T patent/ATE213648T1/de active
- 1996-10-23 EA EA199800336A patent/EA000628B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 PL PL96326419A patent/PL185744B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 BR BR9610878A patent/BR9610878A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 SI SI9630443T patent/SI0859634T1/xx unknown
- 1996-10-23 CA CA002234364A patent/CA2234364C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 EE EE9800134A patent/EE03518B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 JP JP51683897A patent/JP3452367B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 KR KR10-1998-0702957A patent/KR100362799B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 WO PCT/US1996/017193 patent/WO1997015328A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-23 AU AU77189/96A patent/AU712755B2/en not_active Ceased
- 1996-10-23 IL IL12379096A patent/IL123790A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 SK SK512-98A patent/SK282353B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-24 CO CO96056416A patent/CO4770960A1/es unknown
- 1996-10-26 DZ DZ960154A patent/DZ2110A1/fr active
- 1996-12-25 SA SA96170527A patent/SA96170527B1/ar unknown
-
1998
- 1998-03-24 IS IS4699A patent/IS1948B/is unknown
- 1998-04-24 BG BG102405A patent/BG63623B1/bg unknown
- 1998-04-24 MX MX9803275A patent/MX9803275A/es unknown
- 1998-04-24 NO NO19981869A patent/NO324415B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-17 HK HK99102186A patent/HK1017846A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-23 CY CY0200051A patent/CY2292B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO174916B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for behandling av öyenbetennelser | |
| CA2581303A1 (en) | Compositions containing piperacillin, tazobactam and a aminocarboxilic acid in a sodium lactate diluent | |
| CN110507655A (zh) | 化合物fg-4592在制备治疗甲状腺激素受体介导疾病的药物制剂中的应用 | |
| US20160120856A1 (en) | Method for inhibiting platelet aggregation | |
| NO324415B1 (no) | Farmasoytiske preparater inneholdende blodplateaggregerings-inhibitorer | |
| US5972967A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| US5733919A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| US5965581A (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| US10517850B2 (en) | Combination of TAFIa inhibitor with plasminogen activator | |
| JPH05262650A (ja) | 安定な注射用組成物 | |
| NZ554077A (en) | Compositions containing piperacillin, tazobactam and a aminocarboxylic acid in sodium lactate diluent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |