JPS6041612A - 血栓症予防及び治療剤 - Google Patents
血栓症予防及び治療剤Info
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- JPS6041612A JPS6041612A JP58148406A JP14840683A JPS6041612A JP S6041612 A JPS6041612 A JP S6041612A JP 58148406 A JP58148406 A JP 58148406A JP 14840683 A JP14840683 A JP 14840683A JP S6041612 A JPS6041612 A JP S6041612A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２４位にエチル基又はエチリデン基を有する植
物ステリンを有効成分とする血栓症予防及び治療剤に関
する。
物ステリンを有効成分とする血栓症予防及び治療剤に関
する。
血栓症は、生体の血管又は心臓の腔内において、血液が
局所的に凝固して血栓を形成し、循環障害を引きおこし
て脳卒中や心筋価基等の重大な疾患の原因となる。血栓
形成てあずかる因子として血液の凝固性の元通があり、
血小板の増加、血小板凝集性の上昇、諸種凝固因子の僧
侶、抗凝固因子及び線溶系の低下などに伴ってみとめら
れる。血栓症の予防・治療には血液の凝固性を低下させ
る薬剤としてヘパリン、クマリン誘導体等が用いられ、
また近年血栓を積極的に融解して血流の改善を割る血栓
溶解剤としてフイプ゛リノグン賦活作用を有するウロキ
ナーゼ、ストレプトキナーゼ等の酵素製剤が開発された
が、抗原性、発熱性、持続性が矧い等の問題がある。
局所的に凝固して血栓を形成し、循環障害を引きおこし
て脳卒中や心筋価基等の重大な疾患の原因となる。血栓
形成てあずかる因子として血液の凝固性の元通があり、
血小板の増加、血小板凝集性の上昇、諸種凝固因子の僧
侶、抗凝固因子及び線溶系の低下などに伴ってみとめら
れる。血栓症の予防・治療には血液の凝固性を低下させ
る薬剤としてヘパリン、クマリン誘導体等が用いられ、
また近年血栓を積極的に融解して血流の改善を割る血栓
溶解剤としてフイプ゛リノグン賦活作用を有するウロキ
ナーゼ、ストレプトキナーゼ等の酵素製剤が開発された
が、抗原性、発熱性、持続性が矧い等の問題がある。
本発明者は、血栓の融解に係る線溶系の活性化において
、フィブリン可溶化の働きをするゾラスミンは、血管内
皮細胞から生成するプラスミノグン賦活物質がゾラスミ
ノケ８ンに作用して生成することに着目し、プラスミノ
ケ゛ン賦活物質の生成を促進する物質を鋭意検索した結
果、成る種の植物ステリンの存在下で多量のノラスミノ
ケ゛ン賦活物質が血管内皮、１（ＩＩ胞から放出される
ことを見い出し、本発明をなした。
、フィブリン可溶化の働きをするゾラスミンは、血管内
皮細胞から生成するプラスミノグン賦活物質がゾラスミ
ノケ８ンに作用して生成することに着目し、プラスミノ
ケ゛ン賦活物質の生成を促進する物質を鋭意検索した結
果、成る種の植物ステリンの存在下で多量のノラスミノ
ケ゛ン賦活物質が血管内皮、１（ＩＩ胞から放出される
ことを見い出し、本発明をなした。
本発明の２４位にエチル基又はエチリデン基を有する植
物ステリンとしては、 の基本構造を有するステリンにおいて、次表の構造式を
有する化合′物があげられる。
物ステリンとしては、 の基本構造を有するステリンにおいて、次表の構造式を
有する化合′物があげられる。
、７．ｆ グマ、Ｚ７１ル Ｃ２，■Ｉ４８ｏ Δ”２
２．Ｒ：Ｃ２Ｈ５１７］α−スピナステリン 〃 Δ”
２２．Ｒ：Ｃ，、Ｈ５２０８Δ５ ／トステリンＣ，Ｈ５，）Ｏ、Ｒ： Ｃ２１１５］ ３
７クリオナスタ八−ル〃２４−イ：／、ｆｃｃ２１１５
」４４これら化合物のニスデル、例えばアセテート、ベ
ンゾエート、脂肪酸エステルも使用できる。
２．Ｒ：Ｃ２Ｈ５１７］α−スピナステリン 〃 Δ”
２２．Ｒ：Ｃ，、Ｈ５２０８Δ５ ／トステリンＣ，Ｈ５，）Ｏ、Ｒ： Ｃ２１１５］ ３
７クリオナスタ八−ル〃２４−イ：／、ｆｃｃ２１１５
」４４これら化合物のニスデル、例えばアセテート、ベ
ンゾエート、脂肪酸エステルも使用できる。
上記植物ステリンは公知であり、大豆、小成、綿実、褐
藻等に広く含１れており、植物油脂全クン化して、不ケ
ン化物から通常の方法で分１加、不青ゐ・呈することに
よりイ０１−）れる。
藻等に広く含１れており、植物油脂全クン化して、不ケ
ン化物から通常の方法で分１加、不青ゐ・呈することに
よりイ０１−）れる。
本発明の血栓症予防及び治原剤は、植物ステリンを単独
又は医薬上許容される担体と配合して、経口又は非経口
用の製剤とじて膜力される。
又は医薬上許容される担体と配合して、経口又は非経口
用の製剤とじて膜力される。
経口用製剤には、散剤、錠剤、顆、粒剤、カッ°セル剤
、７夜ｉ１１、乳剤、ンロノフ０剤が含まれる。１だ非
、経口用製剤には、注射剤、点滴負１ ’ｔ ｌ’ｌｚ
ｌ′ｉｌ＋等が例示できる。用いうる賦形剤としては
、例えば水、エタノール、乳糖、で／しふん、デキスト
リン、ＩＡＩＷカル／ウム、炭１俊ノノルンウム、珪酸
アルミニウム、酸化マグネ／ラム、ステアリン酸マグネ
シウム、乾燥水酸化アルミニウム秀が用いられる。
、７夜ｉ１１、乳剤、ンロノフ０剤が含まれる。１だ非
、経口用製剤には、注射剤、点滴負１ ’ｔ ｌ’ｌｚ
ｌ′ｉｌ＋等が例示できる。用いうる賦形剤としては
、例えば水、エタノール、乳糖、で／しふん、デキスト
リン、ＩＡＩＷカル／ウム、炭１俊ノノルンウム、珪酸
アルミニウム、酸化マグネ／ラム、ステアリン酸マグネ
シウム、乾燥水酸化アルミニウム秀が用いられる。
投烏量は、患者の年令、病４犬等により）′１１なるが
、注射用製剤の場合には有効成分として成人に］、 ０
〜５００ｍ９７日、好ましくに、５０〜ｚ５０ｍｑ７日
が用いられる。
、注射用製剤の場合には有効成分として成人に］、 ０
〜５００ｍ９７日、好ましくに、５０〜ｚ５０ｍｑ７日
が用いられる。
以下に本発明の試験例を示し、説明する。
試験例１
新鮮な１１−頚動脈化と牧場から得、頚動脈／ｆ：切開
して内皮却Ｉ Ｊｔｉ！１層をけずりとる方法で内皮４
ａｉ胞を得た。この血管内皮細胞を牛胎児の血清を１０
チ、ストレフ０トマインン（５０＋ｎ：ｇ／ｍ／！ ）
及びペニシリン（５０単位７’＋＋＋６ ）を添加した
イーグルの最小必須培地を入れたペトリー皿内で、３７
℃で、５％ＣＯ２恒温槽中で培養した。この培養内皮細
胞を、」−記と同し培地にエタノールに溶かした所定腋
の植物ステリンを添加した培地（エタノール最終Ｊ■（
ｙ １係）で、尽１・り一皿中て１世代１＠養した。培
養後、培地を除き、内皮闇］ｊ胞を血清を含まないイー
グルの最小ｌ−須培地で洗い、次いで血ｉ？ｒを含寸な
い同じ培地で３７℃６時ｌ’ｉｊｊ培養して、内皮泊Ｕ
胞から遊離させたフ０ラスミノーク゛／賦活物質を含む
検体液を調製し、−２０℃で保存した。
して内皮却Ｉ Ｊｔｉ！１層をけずりとる方法で内皮４
ａｉ胞を得た。この血管内皮細胞を牛胎児の血清を１０
チ、ストレフ０トマインン（５０＋ｎ：ｇ／ｍ／！ ）
及びペニシリン（５０単位７’＋＋＋６ ）を添加した
イーグルの最小必須培地を入れたペトリー皿内で、３７
℃で、５％ＣＯ２恒温槽中で培養した。この培養内皮細
胞を、」−記と同し培地にエタノールに溶かした所定腋
の植物ステリンを添加した培地（エタノール最終Ｊ■（
ｙ １係）で、尽１・り一皿中て１世代１＠養した。培
養後、培地を除き、内皮闇］ｊ胞を血清を含まないイー
グルの最小ｌ−須培地で洗い、次いで血ｉ？ｒを含寸な
い同じ培地で３７℃６時ｌ’ｉｊｊ培養して、内皮泊Ｕ
胞から遊離させたフ０ラスミノーク゛／賦活物質を含む
検体液を調製し、−２０℃で保存した。
この検体液のフィブリフケ８ン賦活活性を６１１１定す
るためのフィブリン懸濁液は次のようにして製造した。
るためのフィブリン懸濁液は次のようにして製造した。
Ｏ，Ｉ ｍｅの３０ ＩｉＭフィブリン単Ｖｄ体溶液を
ＰＨ５，３の］、ＭＮａＢｒ −０，０５Ｍ ｌ’ｉ’
ｌ−酸■価液中に溶かし、ンイプリン塊を形成させるた
め、２ｍｅの１００７、＃のアラビアゴム、３ ｒｌｅ
（７） ０．５ Ｍイミダノール緩＆ ？夜（ｐＨ７，
５）及び２５ ＋ｎｅの５ ｍＭリン酸−０，１５Ｍ
ＮａＣｔ緩′ｉ！ｉｉｉ液（Ｉ）ｌ−１７，５） ｙ混
合液を加えた。
ＰＨ５，３の］、ＭＮａＢｒ −０，０５Ｍ ｌ’ｉ’
ｌ−酸■価液中に溶かし、ンイプリン塊を形成させるた
め、２ｍｅの１００７、＃のアラビアゴム、３ ｒｌｅ
（７） ０．５ Ｍイミダノール緩＆ ？夜（ｐＨ７，
５）及び２５ ＋ｎｅの５ ｍＭリン酸−０，１５Ｍ
ＮａＣｔ緩′ｉ！ｉｉｉ液（Ｉ）ｌ−１７，５） ｙ混
合液を加えた。
この液を２０ Ｋ、［（ｚで３０分超音波処理して微＃
４１１粒子のフィブリン１跡濁液を製造し、・ＩＣで保
ｒｊ＝した。
４１１粒子のフィブリン１跡濁液を製造し、・ＩＣで保
ｒｊ＝した。
ノイブリンケゞン賦活活性は次の方法により判定した。
上記により製造した７００μｆのノイノ゛リン）腎ン蜀
を夜と］、 ００ ｔｒｉの０７コーテソトのノ０ンス
ミノク゛／の混液に、０１Ｊ記の内皮＃ｌｆｌ胞検体イ
ダ２００ｔｔ、ｅ を力１１え、３７℃で・１呆Ｙ１１
．？ｌシ、フィブリン）胃ン蜀７夜の濁ｊ及の減少を比
を蜀ｔ１で１曲定した。標イ１／曲線は検体液の代りに
０．００５−０．０８ユニノ１−のウロキナーゼを用い
た以外（佳同様にして２０係１蜀）８が減少する値か′
ら作成した。検体液中のノ０ラスミノケ゛ン賦活活性は
、２０％濁度が減少する値を標準曲線と比較し、１０７
内皮訓胞当シのウロキナーゼ換算ユニットで示した。
を夜と］、 ００ ｔｒｉの０７コーテソトのノ０ンス
ミノク゛／の混液に、０１Ｊ記の内皮＃ｌｆｌ胞検体イ
ダ２００ｔｔ、ｅ を力１１え、３７℃で・１呆Ｙ１１
．？ｌシ、フィブリン）胃ン蜀７夜の濁ｊ及の減少を比
を蜀ｔ１で１曲定した。標イ１／曲線は検体液の代りに
０．００５−０．０８ユニノ１−のウロキナーゼを用い
た以外（佳同様にして２０係１蜀）８が減少する値か′
ら作成した。検体液中のノ０ラスミノケ゛ン賦活活性は
、２０％濁度が減少する値を標準曲線と比較し、１０７
内皮訓胞当シのウロキナーゼ換算ユニットで示した。
７トステリン又はフィコステリン２５μＭを添加して培
養した内皮細胞を２時間、４時間及び６時、間培養して
得られた検体液のフィブリノダン賦活物質なよ第１表に
示すとおりである。
養した内皮細胞を２時間、４時間及び６時、間培養して
得られた検体液のフィブリノダン賦活物質なよ第１表に
示すとおりである。
第 １ 表
４６
７トステリン ０．０７ ０．１４ ０．４１フイコス
テリン ０．１５ ０，３５ ０．６０無添加 ０ ０
．０３０．１０ 第１表から、シトステリン又はフィコステリンを添加し
て培養した内皮細胞からは培養時間の増加と共に顕著な
量のフィブリノダン賦活物質が放出されたが、同時に試
験したコレステリン及び５−アンドロステン−３β−オ
ールｔ 添加して培養した内皮細胞からはフィブリノダ
ン賦活物質の放出は認められなかった。
テリン ０．１５ ０，３５ ０．６０無添加 ０ ０
．０３０．１０ 第１表から、シトステリン又はフィコステリンを添加し
て培養した内皮細胞からは培養時間の増加と共に顕著な
量のフィブリノダン賦活物質が放出されたが、同時に試
験したコレステリン及び５−アンドロステン−３β−オ
ールｔ 添加して培養した内皮細胞からはフィブリノダ
ン賦活物質の放出は認められなかった。
次に、シトステリンの添加量を変えて培養した内皮細胞
ｆ：６時間培養して得られた検体液のフィブリノダン賦
活物質は第２表に示すとお９である。
ｆ：６時間培養して得られた検体液のフィブリノダン賦
活物質は第２表に示すとお９である。
第 ２ 表
０ ０１３
２０ ０．１７
２５ ０．３７
３ｏ Ｏ，８３
５０１，５４
２５０１，５４
第２表から、ノドステリンを２０μＭ以−ヒ添加して培
養した内皮細胞では、フ９ラスミノケ８ノ賦活活性が増
加し、５０μＭ以上の高濃度では無添加の約１０倍の高
レベルで一定値を示した。
養した内皮細胞では、フ９ラスミノケ８ノ賦活活性が増
加し、５０μＭ以上の高濃度では無添加の約１０倍の高
レベルで一定値を示した。
試験例２
シトステリン１０”＋９をＤＭＦ ４０μｋに溶かし、
これに０．８ 、ｄの生理食塩水を加えた後、超音波処
理をして懸濁液を調製した。この懸濁液０８ｍ１を体重
約３ ｋｇの雌うさぎの耳静脈に注射した。
これに０．８ 、ｄの生理食塩水を加えた後、超音波処
理をして懸濁液を調製した。この懸濁液０８ｍ１を体重
約３ ｋｇの雌うさぎの耳静脈に注射した。
経時珀に２ ｒｎＡずつの血液を耳静脈より採り、血清
中のフイブリノグン量とフィブリノダン又はフィブリン
分解産物であるＦＤＰ量を、それぞれ分光学的方法（Ｃ
１１ｍ、Ｃｈｅｍ、＋ ２’Ｌ３５］ ＋ １９７８
）及び市販ＦＤＰキットを用いて定量した。その結果を
第３表に示す。
中のフイブリノグン量とフィブリノダン又はフィブリン
分解産物であるＦＤＰ量を、それぞれ分光学的方法（Ｃ
１１ｍ、Ｃｈｅｍ、＋ ２’Ｌ３５］ ＋ １９７８
）及び市販ＦＤＰキットを用いて定量した。その結果を
第３表に示す。
第 ３ 表
０ １．６ １．４
３ １６ １．４
６ １．３ １２．８
２６ １．６５ ６．４
７２ １．７０ ３．２
第３表から、７トステリン投与後の血中フイブリノグン
量は時間の経過と共に減少し、一方ＦＤＰ量は逆に増加
し、両者は逆の相関が成立した。即ち、６時間後には、
血中のフイブリノケ゛ン量は平常時から約２０％減少し
、ＦＤＰ量は平常時の８倍の１２．８μＶｄの高い値を
示した。そして６時間以後は上述のレベルから徐々に減
少し、約７２時間後（Ｃは元のレベルに戻った。
量は時間の経過と共に減少し、一方ＦＤＰ量は逆に増加
し、両者は逆の相関が成立した。即ち、６時間後には、
血中のフイブリノケ゛ン量は平常時から約２０％減少し
、ＦＤＰ量は平常時の８倍の１２．８μＶｄの高い値を
示した。そして６時間以後は上述のレベルから徐々に減
少し、約７２時間後（Ｃは元のレベルに戻った。
上記試験例から明らかなように、本発明の血栓症予防及
び治療剤は、血管内皮側）胞を刺激してプラスミノケゝ
ン賦活物質を生理させ、これを細胞外に放出して線溶系
を活性化することによって、血栓の形成を予防又はフィ
シリン塊の融解を促進して治療する効果が顕著であり、
従来の酵素製剤と比べて抗原性の恐れもなく、かつ効果
が長時間持続する点で優れている。
び治療剤は、血管内皮側）胞を刺激してプラスミノケゝ
ン賦活物質を生理させ、これを細胞外に放出して線溶系
を活性化することによって、血栓の形成を予防又はフィ
シリン塊の融解を促進して治療する効果が顕著であり、
従来の酵素製剤と比べて抗原性の恐れもなく、かつ効果
が長時間持続する点で優れている。
実施例１
シトステリン１００．ｍ９をエタノール３ ｍ７！に溶
解し、アンス０ルに注入、滅菌して注射剤を得る。
解し、アンス０ルに注入、滅菌して注射剤を得る。
本則は使用時リドカイン０３％注射液と混用して投為す
る。
る。
実施例２
フィコステリン２０部、乳糖２５部及びＣＭＣ−Ｎａ
１部を、琵合し、Ｉ）ＶＡ溶液を加えて顆粒を製造し、
これにスｊアリン酸マグネシウム少量を加工て打錠し、
１錠中にフィコステリン５ Ｑ １１１ｑを含む錠剤を
得る。
１部を、琵合し、Ｉ）ＶＡ溶液を加えて顆粒を製造し、
これにスｊアリン酸マグネシウム少量を加工て打錠し、
１錠中にフィコステリン５ Ｑ １１１ｑを含む錠剤を
得る。
特許出願人 美 浜 久 呑
手続４補正書（自発）
１ 事件の表示
昭和５８年 特許願 第１４８４０６号２ 発明の名称
血栓症予防及び治療剤
；３ 補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 東京都ｌ田谷区梅丘２丁目２３番３Ｇし５ 補正
の対象 明細書の発明の詳細な説明の項６ 補正の内容
別紙のとおり １ 明細書２頁３行、６頁１行、６頁１２行、７頁６〜
７行、７頁下から３行、８頁１行及び８貞５行、の「フ
イブリノゲン」を「プラスミノゲノ」と訂正する。
の対象 明細書の発明の詳細な説明の項６ 補正の内容
別紙のとおり １ 明細書２頁３行、６頁１行、６頁１２行、７頁６〜
７行、７頁下から３行、８頁１行及び８貞５行、の「フ
イブリノゲン」を「プラスミノゲノ」と訂正する。
２゛ 同９頁７行「フイブリノゲン又は」を削除する。
Claims (1)
- ２４位にエチル基又はエチリデン基を有する植物ステリ
ンを有効成分とする血栓症予防及び治療剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58148406A JPS6041612A (ja) | 1983-08-13 | 1983-08-13 | 血栓症予防及び治療剤 |
| US06/634,802 US4582826A (en) | 1983-08-13 | 1984-07-26 | Method of treating thrombosis |
| EP84305342A EP0135337B1 (en) | 1983-08-13 | 1984-08-06 | Preventive and curative preparation for thrombosis |
| DE8484305342T DE3478990D1 (en) | 1983-08-13 | 1984-08-06 | Preventive and curative preparation for thrombosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58148406A JPS6041612A (ja) | 1983-08-13 | 1983-08-13 | 血栓症予防及び治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6041612A true JPS6041612A (ja) | 1985-03-05 |
| JPH0358329B2 JPH0358329B2 (ja) | 1991-09-05 |
Family
ID=15452068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58148406A Granted JPS6041612A (ja) | 1983-08-13 | 1983-08-13 | 血栓症予防及び治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4582826A (ja) |
| EP (1) | EP0135337B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6041612A (ja) |
| DE (1) | DE3478990D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001097873A (ja) * | 1999-09-30 | 2001-04-10 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 活性酸素消去剤、血小板凝集抑制剤、皮膚化粧料および浴用剤 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4757005A (en) * | 1984-04-19 | 1988-07-12 | Miles Inc. | Method and cell line for obtaining plasminogen activators |
| US6833271B2 (en) * | 1996-12-04 | 2004-12-21 | Medi-Cult A/S | Serum-free cell culture media |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL276700A (ja) * | 1961-04-05 | |||
| BE735238A (ja) * | 1969-06-27 | 1969-12-01 | ||
| ES414508A1 (es) * | 1973-05-08 | 1976-02-01 | Ferrer Labor | Procedimiento de fabricacion de un compuesto de accion hi- polipemiante. |
| US4195084A (en) * | 1977-01-07 | 1980-03-25 | Eli Lilly And Company | Taste-stable aqueous pharmaceutical suspension of tall oil sitosterols and a method for the preparation thereof |
-
1983
- 1983-08-13 JP JP58148406A patent/JPS6041612A/ja active Granted
-
1984
- 1984-07-26 US US06/634,802 patent/US4582826A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-06 EP EP84305342A patent/EP0135337B1/en not_active Expired
- 1984-08-06 DE DE8484305342T patent/DE3478990D1/de not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001097873A (ja) * | 1999-09-30 | 2001-04-10 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 活性酸素消去剤、血小板凝集抑制剤、皮膚化粧料および浴用剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3478990D1 (en) | 1989-08-24 |
| US4582826A (en) | 1986-04-15 |
| EP0135337A3 (en) | 1985-07-31 |
| EP0135337A2 (en) | 1985-03-27 |
| EP0135337B1 (en) | 1989-07-19 |
| JPH0358329B2 (ja) | 1991-09-05 |
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