JPH0543711B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 オキサザホスホリンは、アルキル性静細胞因子
剤群に属し、しゆよう疾患の治療に使用する。 従来の技術 本発明方法又は相応する溶液が該当する治療上
重要なオキサザホスホリンは、例えばシクロホス
フアミド及びイフオスフアミドである。シクロホ
スフアミドの化学的名称は、２−〔ビス−（２−ク
ロルエチル）−アミノ〕テトラヒドロ−2H−１，
３，２−オキサザホスホリン−２−オキシドであ
り、イフオスフアミドの化学的名称は２−（クロ
ルエチルアミノ）−３−（２−クロルエチル）−テ
トラヒドロ−2H−１，３，２−オキサザホスホ
リン−２−オキシドである。 シクロホスフアミド及びイフオスフアミドの治
療上の使用は、経口的及び非経口的調剤形によつ
て行なう。非経口的使用の大部分は注入の形で行
なう。水溶液中のオキサザホスホリンの限定され
た安定性のために、すぐ使える保存性注射液は公
知ではない。非経口的調剤形は、現在むしろ種々
の作用物質の用量を乾燥物質として含有する注射
フラスコからなり、これから注射液を使用直前に
製造する。 シクロホスフアミドの場合には、非経口的使用
の乾燥物質は、例えば病原菌を有しない結晶シク
ロホスフアミド−水和物と食塩との混合物からな
つている。しかしながらかゝる病原菌を有しない
結晶混合物の使用は、仕上つた注射液に比して著
しい欠点を伴なう。このようにして、既に作用物
質を製造する場合には、例えば結晶化の際、結晶
の遠心分離の際、乾燥、粉末化及び混合の際に、
同じようにして費用をかけて製造することのでき
る滅菌性食塩と、滅菌して無菌条件下に作業しな
ければならない。最後に、仕上つた混合物は滅菌
予防処置下に移出しなければならない。この費用
のかゝる方法は、絶えず個々の汚染の危険にさら
されている。 この外に、製造の用意周到な場合には種々の大
きい結晶の形成を避けることができないので、注
射フラスコ中の乾燥物質でのシクロホスフアミド
溶液の調製は著しい時間の消費を必要とする。な
かんずく病院では、これは屡々病気の看護職員の
要求できない過重負担をもたらす。 更に看護職員の職業上のばく露を、潜在的発が
ん物質の静細胞因子剤溶液を調製する場合に考慮
しなければならず、それ故看護職員の汚染をでき
るだけ避けなければならない。しかしながら、乾
燥物質から溶液を製造する場合には、かゝる作用
物質粒子の吸入は確実に排除することができな
い。 発明が解決しようとする問題点 前述の理由から、非経口的使用のために簡単に
処理することのできるオキサザホスホリンの調製
の要求が存在する（殊にクリニツクにおいて）。
かゝる調製形によつて、看護職員の危険をできる
だけ排除することができ、もちろん費用の点で有
利な治療が可能になる。 しかしながら、直接に注射することのできる安
定な水性又は含水オキサザホスホリン溶液の製造
は、オキサザホスホリンの不安定性のために加水
分解することによつて不可能である。 問題点を解決するための手段 ところで、意外なことにも一般式： 〔式中R₁，R₂及びR₃は同一か又は異なつてい
てもよく、水素、メチル、エチル、２−クロルエ
チル又は２−メタンスルホニルオキシエチルを表
わし、この場合これらの基少くとも２個は２−ク
ロルエチル及び／又は２−メタンスルホニルオキ
シエチルを表わす］のオキサザホスホリンを、80
〜100V／Ｖ％のエタノールにとかした溶液が判
明した。この場合にはオキサザホスホリンの濃度
は10〜70重量％であり、すぐれた安定性を有し、
それ故長時間保存することができる。 本発明による溶液は、非経口的使用には簡単な
方法で水又はリンゲル溶液又は類似の注入液体で
希釈することができ、一般に希釈はエタノールの
最大濃度が10％を越えないように行なわなければ
ならない。 オキサザホスホリンは、主として注入によつて
使用する。それ故本発明による溶液は、注入添加
物として好適である。該溶液は、例えば直接にア
ンプルから注入液にすることができる。 それ故本発明による溶液は、使用直前に滅菌粉
末又は冷結乾燥剤から調製する溶液に比較して、
多くの利点を有する： (1) 該溶液は個々の汚染の危険に殆んどさらされ
ない（それというのも例えば移出する直前に濾
過することができるからである）。 (2) 該溶液は整除される量の簡単な取出しがで
き、この場合作用物質の含量は常に均一である
（乾燥移出の場合には、常に作用物質に関して
変動がある）。 (3) 該溶液は溶解工程は不必要であり、直接に使
用することができる。 (4) 該溶液は看護職員の安全性に寄与する。 (5) 該溶液は製造費が有利である。 本発明による溶液の製造は、相応するオキサザ
ホスホリンを80〜100V／Ｖ％のエタノールに溶
解することによつて行ない、この場合溶剤100ml
に対してオキサザホスホリン10〜150ｇ、好まし
くは20〜80ｇ、殊に30〜40ｇを使用する。もちろ
んオキサザホスホリンは、溶液を製造するために
は凍結乾燥剤の形で使用することもできる。 例えばオキサザホスホリンを無水エタノール又
は96％のエタノールに溶解し、次いで水を添加し
て低エタノール濃度を調節することもできる。溶
解は温度15〜40℃、好ましくは25℃、殊に20℃で
行なう。 本発明による溶液に使用したエタノールの濃度
は80〜100V／Ｖ％、好ましくは90〜100V／Ｖ
％、殊に94〜98V／Ｖ％である。 本発明による溶液中のオキサザホスホリンの濃
度は、一般に10〜70W／Ｖ％、好ましくは15〜
50W／Ｖ％、殊に20〜30W／Ｖ％である。シクロ
ホスフアミドに対しては、例えば次の濃度が該当
する：10〜60W／Ｖ％、好ましくは15〜40W／Ｖ
％、殊に20〜30W／Ｖ％。イフオスフアミドに対
しては、例えば次の濃度が該当する：10〜70W／
Ｖ％、好ましくは15〜50W／Ｖ％、殊に20〜
30W／Ｖ％。本発明による溶液は、種々のオキサ
ザホスホリン作用物質２種以上を含有していても
よい。かゝる場合には、例えば作用物質の総濃度
は10〜70W／Ｖ％、好ましくは15〜50W／Ｖ％、
殊に20〜30W／Ｖ％である。 溶解するためには、オキサザホスホリンは好ま
しくは結晶形（例えば微結晶形）で使用する。し
かしながら、もちろん溶解するためには、無形、
半固体形又は油状形のオキサザホスホリンを使用
することもできる。溶解は、場合により溶剤の攪
拌又は慎重な運動下に行なうことができる。 本発明による溶液では、４℃で１年間保存する
場合には実際に分解が行われない、か又は分解は
２％よりも大きくはない。保存温度30℃でさえ
も、溶液は無色透明であり、沈殿物を形成しな
い。 他の生理学上相容性溶剤、例えばグリコフロー
ル、ポリエチレングリコール300、ポリエチレン
グリコール400、１，２−プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコールでの実験によつて、
これらの溶剤中の作用物質は不十分な含水量にも
拘らず著しく不安定であり、着色が生じ、かゝる
溶液は保存性製薬調剤としては使用することがで
きないことが判明した。 本発明によつて製造したエタノール性溶液の、
例えば水溶液に対して著しく改良された安定性
は、次表から明らかである：

【表】 実施例 例 １ 25％のシクロホスフアミド溶液の製造。 適当な容器に、エタノール（96％）〔ドイツ薬
局法第８版〕６を入れ、攪拌しながらシクロホ
スフアミド−水和物2673Kgを添加する。作用物質
の溶解後−溶解工程は数分間続くのに過ぎない−
エタノール（96％）で10（9181Kg）に満たす。 この溶液１mlは、シクロホスフアミド（無水）
250mgを含有する。 溶液４mlを有するアンプルを製造するために、
前記の製造溶液を、無菌条件下に0.22μmのメン
ブランフイルター（フイルターの材料：テフロ
ン）によつて滅菌濾過し、公知方法で窒素駆除下
に５mlの無色のアンプルに４mlを配量する。アン
プル１個は、シクロホスフアミド（無水）１ｇを
含有する。 例 ２ 25％のイフオスフアミド溶液の製造。 適当な溶液にエタノール（96％）〔ドイツ薬局
法第８版〕６を入れ、イフオスフアミド2.5Kg
を攪拌しながら添加する。数分間後に、作用物質
は溶解した。最後に、96％のエタノールで10
（9025Kg）に満たす。溶液１mlはイフオスフアミ
ド250mgを含有する。 溶液８mlを有するアンプルを製造するために、
無菌条件下に0.22μmのメンブランフイルター
（フイルターの材料：テフロン）によつて滅菌濾
過し、窒素駆除下に10mlの無色のアンプルに８ml
を配量する。アンプル１個は、イフオスフアミド
２ｇを含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R₁，R₂及びR₃は同一か又は異なり、水
   素、メチル、エチル、２−クロルエチル又は２−
   メタンスルホニルオキシエチルを表わし、この場
   合これらの基少なくとも２個は２−クロルエチル
   及び／又は２−メタンスルホニルオキシエチルで
   ある］のオキサザホスホリンを、80〜100V／Ｖ
   ％のエタノールにとかした溶液［オキサザホスホ
   リンの濃度は10〜70W／Ｖ％］ただし、96％
   （Ｖ／Ｖ）のエタノール中のシクロホスフアミド
   モノヒドレートの50％（Ｗ／Ｗ）の溶液を除くも
   のとする。 ２ オキサザホスリンは、シクロホスフアミド及
   び／又はイフオスフアミドである、特許請求の範
   囲第１項記載のオキサザホスホリン溶液。 ３ 一般式： ［式中R₁，R₂及びR₃は同一か又は異なり、水
   素、メチル、エチル、２−クロルエチル又は２−
   メタンスルホニルオキシエチルを表わす］のオキ
   サザホスホリンを、80〜100V／Ｖ％のエタノー
   ルにとかした溶液［オキサザホスホリンの濃度は
   10〜70W／Ｖ％］ただし、96％（Ｖ／Ｖ）のエタ
   ノール中のシクロホスフアミドモノヒドレートの
   50％（Ｗ／Ｗ）の溶液を除くものとする、を製造
   する方法において、式のオキサザホスホリンを
   80〜100V／Ｖ％のエタノール水溶液に、温度15
   〜40℃で場合により溶剤の攪拌又は運動下に溶解
   し、溶剤100mlに対してオキサザホスホリン10〜
   150ｇを使用することを特徴とする、オキサザホ
   スホリン溶液の製造法。 ４ オキサザホスホリンは、シクロホスフアミド
   及び／又はイフオスフアミドである、特許請求の
   範囲第３項記載の製造法。