FI86690C - Foerfarande foer framstaellning av oxazafosforinloesningar - Google Patents

Description

1 86690

Menetelmä oksatsafosforiinien liuosten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää oksatsafosforiinien liuosten valmistamiseksi.

5 Oksatsafosforiinit kuuluvat alkyloivien sytostaat tien ryhmään ja niitä käytetään kasvainsairauksien hoitoon.

Terapeuttisesti merkittäviä oksatsafosforiineja, jotka tulevat erityisesti kyseeseen keksinnön mukaisessa 10 menetelmässä ja sillä valmistetuissa liuoksissa, ovat esimerkiksi syklofosfamidi ja ifosfamidi. Syklofosfamidin kemiallinen nimitys on 2-[bis-( 2-kloorietyyli )amino] tetra-hydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi, ja ifosfamidin 2-(kloorietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)tetrahydro-2H-15 1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi.

Syklofosfamidin ja ifosfamidin terapeuttinen käyttö tapahtuu suun kautta ja parenteraalisesti annosteltavina valmistemuotoina. Suurin osa parenteraalisesta annostelusta tapahtuu infuusiona. Koska oksatsafosforiinit ovat 20 vesipitoisessa liuoksessa rajoitetusti stabiileja, ei tämän johdosta tunneta säilytyskelpoisia, käyttövalmiita injektioliuoksia. Parenteraaliset valmistemuodot koostuvat nykyään pikemminkin ruiskepulloista, jotka sisältävät erilaisia vaikutusaineannoksia kuiva-aineena, ja joista 25 injektioliuos valmistetaan välittömästi ennen käyttöä.

Syklofosfamidin tapauksessa parenteraaliseen käyttöön tarkoitettu kuiva-aine koostuu esimerkiksi bakteerit-tomasta seoksesta, joka sisältää kiteistä syklofosfamidi-monohydraattia ja keittosuolaa. Tällaisen bakteerittoman 30 kiteisen seoksen käyttöön liittyy valmiiseen injektio-liuokseen verrattuna kuitenkin huomattavia haittapuolia. Tällöin täytyy jo vaikuttavan aineen valmistuksen yhteydessä työskennellä steriilisti ja aseptisissa olosuhteissa esimerkiksi kiteytettäessä, sentrifugoitaeesa kiteet, kui-35 vattaessa, jauhettaessa ja sekoitettaessa samoin suurissa 2 B6690 määrin valmistettavan steriilin keittosuolaliuoksen kanssa. Lopuksi valmis seos täytyy täyttää steriilistä varokeinoja käyttäen. Tähän monimutkaiseen menetelmään liittyy aina mikrobikontaminaation vaara.

5 Tämän lisäksi ei kaikesta huolellisuudesta huoli matta valmistuksessa voida välttää erilaisten suurten kiteiden muodostumista, joten syklofosfamidiliuosten valmistaminen ruiskepulloissa olevasta kuiva-aineesta vaatii huomattavaa ajankäyttöä. Ennen kaikkea sairaaloissa tämä 10 johtaa usein hoitohenkilökunnan ylikuormitukseen.

Edelleen on huomioitava hoitohenkilökunnan ammatillinen altistus valmistettaessa mahdollisesti syöpää aiheuttavien sytostaattien liuoksia ja hoitohenkilökunnan kontaminoituminen tulisi tämän johdosta eliminoida sikäli 15 kuin se on mahdollista. Valmistettaessa liuoksia kuiva-aineesta ei voida kuitenkaan varmuudella sulkea pois tällaisten vaikutusainehiukkasten sisäänhengittämisen mahdollisuutta .

Edellä mainituista syistä tarvittaisiin nyt (eri-20 tyisesti myös sairaaloissa) parenteraaliseen käyttöön so veltuva yksinkertaisesti käytettävä oksatsafosforiinival-miste. Tällaisen valmistemuodon käytön pitäisi pystyä eliminoimaan henkilökunnan kontaminoitumisen vaara mikäli mahdollista ja samalla sen pitäisi mahdollistaa kustannuk-25 siltaan edullinen hoitomuoto.

Suoraan ruiskutettavien stabiilien, vesipitoisten tai vettä sisältävien oksatsafosforiiniliuosten valmistaminen ei ole kuitenkaan mahdollista oksatsafosforiinien pysymättömyyden johdosta hydrolyyttisen hajoamisen seu-30 rauksena.

Nyt todettiin yllättäen, että seuraavan yleisen kaavan mukaisten oksatsafosforiinien liuoksilla 3 86690 R- Ro

\ I

> ----4H2

5 R P 2 'S>NS^ CH2 I

/\> / o X0--CH2 jolloin Rj, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja mer-10 kitsevät vetyä, metyyliä, etyyliä, 2-kloorietyyliä tai 2-metaanisulfoksyylioksietyyliä ja jolloin vähintäin kaksi näistä ryhmistä merkitsevät 2-kloorietyyliä ja/tai 2-me-taanisulfonyylioksietyyliä, 80-100-%:isessa etanolissa, jolloin oksatsafosforiinikonsentraatio on 10-70 paino-%, 15 havaitaan erinomainen stabiilisuus ja tämän johdosta ne säilyvät käyttökelpoisina pitemmän ajanjakson ajan.

Liuokset voidaan sitten laimentaa parenteraalista annostelua varten yksinkertaisella tavalla vedellä, Ringerin liuoksella tai vastaavilla infuusionesteillä, 20 jolloin laimennus tapahtuu yleensä siten, että etanolin maksimikonsentraatio ei ylitä 10 %.

Oksatsafosforiinit annostellaan etupäässä tippa-infuusiona. Keksinnön mukaisesti saadut liuokset soveltuvat tämän johdosta lisättäväksi infuusionesteisiin. Ne 25 voidaan esimerkiksi siirtää suoraan ampullista infuusio- liuokseen.

Keksinnön mukaisesti saaduilla liuoksilla on tämän johdosta lukuisia etuja verrattaessa niitä liuoksiin, jotka valmistetaan välittömästi ennen käyttöä steriileistä 30 jauheista tai lyofilisaateista.

Ne ovat vähemmän alttiina mikrobien aiheuttaman kontaminaation vaaralle (koska ne esimerkiksi voidaan suodattaa välittömästi ennen lääkepulloon laittamista).

Ne mahdollistavat tasa-osien yksinkertaisen oton, 35 jolloin vaikutusainepitoisuus on aina sama (kuivatäytössä esiintyy aina vaihtelua vaikutusaineen suhteen).

4 Ö6690

Ne tekevät liukenemistapahtuman tarpeettomaksi ja ovat heti käyttövalmiita.

Ne lisäävät hoitohenkilökunnan turvallisuutta.

Ne ovat valmistuksessa kustannuksiltaan edullisem- 5 pia.

Keksintö koskee siten menetelmää em. liuosten valmistamista, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan I mukaiset oksatsafosforiinit liuotetaan 15 - 40 °C:een välisessä lämpötilassa 80 - 100-%:iseen 10 (til/til) vesipitoiseen etanoliin, mahdollisesti sekoit taen tai liuotinta liikuttaen, jolloin 100 ml liuotinta kohti käytetään 10 - 150 g oksatsafosforiinia.

Keksinnön mukaisten liuosten valmistus tapahtuu siis liuottamalla vastaavat oksatsafosforiinit 80-15 100-%:iseen etanoliin (% merkitsee tässä prosenttia til/-til eli prosenttipitoisuus tilavuus tilavuudessa, joka tarkoittaa aineen millilitramäärää 100 ml:ssa lopputuotetta), jolloin 100 ml liuotinta kohti käytetään 10-150, edullisesti 20-80, erityisesti 30-40 g oksatsafosfo-20 riinia. Oksatsafosforiineja voidaan luonnollisesti käyttää liuosten valmistukseen myös lyofilisaatteina.

On myös esimerkiksi mahdollista liuottaa oksatsa-fosforiini absoluuttiseen etanoliin tai myös 96-%:iseen etanoliin ja sitten vettä lisäämällä on mahdollista säätää 25 alhaisempi etanolikonsentraatio. Liuottaminen tapahtuu 15-40 ''C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 25 'C:ssa, erityisesti 20 °C:ssa.

Keksinnön mukaisesti käytetyn etanolin konsentraa-tio on 80-100 %, edullisesti 90-100 %, erityisesti 94-98 % 30 (til/til).

Oksatsafosforiinin konsentraatio keksinnön mukaisesti saaduissa liuoksissa on yleensä 10-70 prosenttia (paino/til, prosenttipitoisuus paino tilavuudessa tarkoittaa aineen grammamäärää 100 ml:ssa lopputuotetta), edulli-35 sesti 15-50 prosenttia (paino/til), erityisesti 20-30 pro-

5 b 6 6 9 O

senttiä (paino/til). Syklofosfamidin kohdalla tulevat kyseeseen esimerkiksi seuraavat konsentraatiot: 10-60 prosenttia (paino/til), edullisesti 15-40 prosenttia (paino/til), erityisesti 20-30 prosenttia (paino/til); ifosfa-5 midin kohdalla esimerkiksi 10-70 prosenttia (paino/til), edullisesti 15-50 prosenttia (paino/til), erityisesti 20-30 prosenttia (paino/til). Keksinnön mukaisesti saadut liuokset voivat myös sisältää 2 tai useampaa erilaista vaikuttavaa oksatsafosforiinia. Tällaisissa tapauksissa on 10 vaikuttavien aineiden kokonaiskonsentraatio 10-70, edullisesti 20-30 prosenttia (paino/tilavuus).

Liuottamista varten oksatsafosforiineja käytetään edullisesti kiteisessä muodossa (esimerkiksi hienokitei-sessä muodossa). Luonnollisesti liuottamiseen voidaan 15 käyttää myös amorfisessa, puolikiinteässä tai öljymäi-sessä muodossa olevia oksatsafosforiineja. Liukeneminen voi tapahtua mahdollisesti sekoittaen tai liuotinta muulla tavoin liikuttaen.

Keksinnön mukaisesti saaduissa liuoksissa ei tapah-20 du säilytettäessä niitä 4 °C:ssa vuoden ajan käytännöllisesti katsoen minkäänlaista hajoamista tai se on korkeintaan 2 %:n suuruusluokkaa. Jopa 30 °C:een säilytyslämpötilassa liuokset pysyvät kirkkaina ja värittöminä eikä niihin muodostu sakkaa.

25 Muilla fysiologisesti hyväksyttävillä liuottimilla, kuten glykofurolilla, polyetyleeniglykoli 300:11a, poly-etyleeniglykoli 400:11a, 1,2-propyleeniglykolilla, 1,3-butyleeniglykolilla suoritetut kokeet osoittivat, että vaikuttavat aineet olivat näissä aineissa puuttuvasta 30 vesipitoisuudesta huolimatta huomattavasti pysymättömäm-piä, että esiintyi värin muuttumista ja että tällaisia liuoksia ei voida käyttää säilytyskelpoisina farmaseuttisina valmisteina.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen etanolipitois-35 ten liuosten huomattavasti parantunut pysyvyys esimerkiksi vesipitoisiin liuoksiin verrattuna käy ilmi seuraavasta taulukosta: 6 86690

Vuosittaiset Vedessä 96-%:issa etanolissa ha j oamisarvot____

Syklofosfamidi 4 °C:ssa 25 % 1,5 %

Syklofosfamidi 20 °C:ssa 97 % 15 % 5 Ifosfamidi 4 °C:ssa 2 % 0,02 %

Ifosfamidi 20 °C:ssa 20 % 0,3 %

Esimerkki 1 25 % risen syklofosfamidiliuoksen valmistus

Sopivaan astiaan laitetaan 6 litraa etanolia, 96 % 10 DAB 8 (DAB 8 = Deutsches Arzneibuch, 8. Auflage), ja sekoittaen lisätään 2,673 kg syklofosfamidi-monohydraattia. Sen jälkeen kun vaikuttava aine on liuennut - liukenemis-tapahtuma kestää ainoastaan joitakin minuutteja - astia täytetään etanolilla (96-%:isella) 10 litraan saakka 15 (9,181 kg). 1 ml tätä liuosta sisältää 250 mg syklofos- famidia vedettömässä muodossa.

4 ml liuosta sisältävien ampullien valmistamiseksi steriilisuodatetaan ensiksi valmistettu liuos aseptisissa olosuhteissa membraanisuodattimen (0,22 pm) läpi (suoda-20 tinmateriaali tefloni) ja tunnetulla tavalla annostellaan typpikaasutuksen alaisena kulloinkin 4 ml värittömiin 5 ml:n ampulleihin. 1 ampulli sisältää 1 g syklofosfamidia vedettömässä muodossa.

Esimerkki 2 25 25 % risen ifosfamidiliuoksen valmistus

Sopivaan astiaan laitetaan 6 litraa etanolia, 96 % DAB 8, ja sekoittaen lisätään 2,5 kg ifosfamidia. Muutaman minuutin kuluttua vaikuttava aine on liuennut. Lopuksi astia täytetään 96-%:isella etanolilla 10 litraan saak-30 ka (9,025 kg). 1 ml liuosta sisältää 250 mg ifosfamidia.

8 ml liuosta sisältävien ampullien valmistamiseksi steriilisuodatetaan aseptisissa olosuhteissa membraanisuodattimen (0,22 pm, läpi (suodatinmateriaali teflon) ja suljetaan typpikaasutuksen alaisena kulloinkin 8 ml värit-35 torniin 10 ml:n ampulleihin. Yksi ampulli sisältää 2 g ifosfamidia.

Claims (2)

7 S6690

1. Menetelmä seuraavan yleisen kaavan mukaisten oksatsafosforiinien liuosten valmistamiseksi, 5 «1 R3 \ I N .N---CH0 10 \ /3 4 R2 /PXv ^/CH2 1

15 O ^0-CH^ jossa R^, R2 ja Rj ovat samanlaisia tai erilaisia ja mer-20 kitsevät vetyä, metyyliä, etyyliä, 2-kloorietyyliä tai 2-metaanisulfonyylioksietyyliä, 80 - 100 -%:isessa (til/til) etanolissa, jolloin oksatsafosforiinipitoisuus on 10 - 70 % (paino/tilavuus), tunnettu siitä, että kaavan I mukaiset oksatsafosforiinit liuotetaan 25 15 - 40 °C:een välisessä lämpötilassa 80 - 100 -%:iseen (til/til) vesipitoiseen etanoliin, mahdollisesti sekoittaen tai liuotinta liikuttaen, jolloin 100 ml liuotinta kohti käytetään 10 - 150 g oksatsafosforiinia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että että oksatsafosforiinina on syklofosfamidi ja/tai ifosfamidi. 8 «6690