DK168322B1 - Ethanoliske opløsninger af oxazaphosphoriner med forbedret stabilitet - Google Patents
Ethanoliske opløsninger af oxazaphosphoriner med forbedret stabilitet Download PDFInfo
- Publication number
- DK168322B1 DK168322B1 DK359387A DK359387A DK168322B1 DK 168322 B1 DK168322 B1 DK 168322B1 DK 359387 A DK359387 A DK 359387A DK 359387 A DK359387 A DK 359387A DK 168322 B1 DK168322 B1 DK 168322B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solutions
- oxazaphosphorins
- ethanol
- cyclophosphamide
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Paper (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
Description
i DK 168322 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte ethanoliske opløsninger af oxazaphosphoriner med den almene formel I: 5 ' R3
V
X N-CH, I
R / \ρκ Sh, 2 / 2 {Γ o-CH? 10 hvori Rx, r2 og R3, der er ens eller forskellige, betegner hydrogen, methyl, ethyl, 2-chlorethyl eller 2-me-thansulfonyloxyethyl, idet i det mindste to af disse 15 grupper er 2-chlorethyl og/eller 2-methansulfonyloxy- ethyl.
Oxazaphosphoriner tilhører gruppen alkylerende cytostatika og benyttes til behandling af sygdomme, der står i forbindelse med tumorer.
20 Terapeutisk betydningsfulde oxazaphosphoriner, for hvilke fremgansmåden ifølge opfindelsen, henholdsvis de tilsvarende opløsninger især kommer i betragtning, er f. eks. cyclophosphamid og ifosfamid. Den kemiske betegnelse for cyclophosphamid er 2-[bis-(2-chlorethyl)-25 amino]tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, for ifosfamid 2-(chlorethylamino)-3-(2-chlorethyl)-tetrahy-dro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid.
Den terapeutiske anvendelse af cyclophosphamid og ifosfamid foregår ved hjælp af perorale og parentera-30 le tilberedningsformer. Ved parenteral anvendelse benytter man sig i overvejende grad af infusioner. På grund af den begrænsede stabilitet af oxazaphosphoriner i vandige opløsning er lagerbestandige færdigtilberedte injektionsopløsninger ikke kendt. Parenterale tilbered-35 ningsformer består derfor i det store hele af injektionsflasker, der indeholder forskellige doser af aktivt DK 168322 Bl 2 middel på tør form, og hvorfra man umiddelbar før anvendelsen fremstiller injektionsopløsningen.
Når det drejer sig om cyclophosphamid, består det tørre præparat til parenteral anvendelse f.eks. af en 5 kimfri blanding af krystallinsk cyclophosphamid, monohydrat og kogesalt. Anvendelsen af en sådan kimfri krystalblanding er, sammenlignet med en færdig injektionsopløsning, dog forbundet med betydelige ulemper. Man må allerede ved fremstilling af aktivt middel, f.eks. ved 10 krystallisering, ved fracentrifugering af krystallerne, ved tørring, knusning og blanding med det ligeså omhyggeligt fremstillede sterile kogesalt, arbejde sterilt og under aseptiske betingelser. Endelig må den færdige blanding påfyldes under sterile betingelser. Denne om-15 stændelige fremgangsmåde er stadig forbundet med fare for kontamination med partikler og mikrober.
Selv med den største omhu kan man ikke forhindre, at der under fremstillingen dannes krystaller af forskellig størrelse, hvorfor fremstilling af cyclophos-20 phamidopløsninger ved hjælp af et tørt præparat i injektionsflasker kræver en temmelig lang tid. Især på hospitaler og lignende fører dette til en ofte ikke-tole-rabel overbelastning af plejepersonalet.
Man må yderligere tage i betragtning, at pleje-25 personalet under deres arbejde med fremsillingen af opløsninger vil blive udsat for potentielt carcinogene cytostatika, og man må i så høj grad som muligt undgå, at plejepersonalet kommer i kontakt med sådanne. Ved fremstillingen af opløsninger ud fra tørt materiale kan 30 man dog med sikkerhed ikke udelukke, at der kan ske en indånding af partikler med et sådant aktivt middel.
Af de forannævnte grunde er der (især på klinikker) et behov for en let håndterbar oxazaphosphorin-for-mulering til parenteral indgivelse. En sådan tilberedel-35 sesform skal så vidt muligt udelukke, at plejepersonalet bliver bragt i fare og ikke mindst tillade en ikke for kostbar terapi.
DK 168322 B1 3
Fremstilling af direkte injicerbare stabile vandige eller vandholdige oxazaphosphorinopløsninger er dog ikke mulig, da oxazaphosphoriner er ustabile på grund af hydrolytisk nedbrydning.
5 E.B.L.M. van Nispen tot Pannerden et. al., Zie- kenhuisfarmacie 1(1985), 57-58, beskriver en opløsning af cyclofosfamid i 50% (v/v) ethanol i en koncentration på 20% (w/v). Stabiliteten af en sådan opløsning angives at være god, men er stadig ikke tilfredsstillende ved 10 lang oplagring.
Det er nu overraskende blevet fundet, at opløsninger af oxazaphosphoriner i 80-100% /v/v) ethanol er betydeligt mere lagerstabile end de kendte opløsninger.
I overensstemmelse hermed er opløsningerne ifølge 15 opfindelsen ejendommelige ved, at de er i 80-100% (vol/ vol) ethanol, og at koncentrationen af oxazaphosphorin andrager 10-70% (vægt/vol).
Opløsningerne ifølge opfindelsen kan så ved parenteral anvendelse på enkel måde fortyndes med vand, 20 Ringer-opløsning eller lignende infusionsvæsker, idet fortyndingen alt i alt skal ske på en måde, så den højeste ethanolkoncentration ikke vil overstige 10%.
Man indgiver overvejende oxazaphosphoriner ved infusion. Opløsningerne ifølge opfindelsen er derfor 25 uden videre egnede som tilsætning til infusioner. De kan eksempelvis direkte overføres fra ampuller til infusionsopløsningen.
Opløsningerne ifølge opfindelsen besidder derfor, sammenlignet med opløsninger, der umiddelbart før anven-30 delsen må fremstilles ud fra sterile pulvere eller frysetørrede præparater, en række fordele:
De er i mindre grad udsat for en kontamination med partikler eller mikrober (da de f.eks. kan 35 filtreres umiddelbart før påfyldning) DK 168322 B1 4 ' - de tillader, at man på enkel måde kan udtage lige store mængder, så indholdet af aktivt middel altid vil være det samme (ved anvendelse af tørstof foreligger altid variationer med hensyn til ind-5 hold af aktivt middel) de gør en opløsningsproces overflødig og er umiddelbart færdige til brug 10 - de bidrager til større sikkerhed for plejeperso nalet de er billigere under fremstillingen.
15 Fremstillingen af opløsninger ifølge opfindelsen foregår ved opløsning af de tilsvarende oxazaphosphori-ner i 80-100% ethanol (% betyder her % vol/vol*), idet man til 100 ml opløsningsmiddel anvender 10-150, fore-trukken 20-80, især 30-40 g oxazaphosphorin. Naturlig-20 vis kan man også anvende oxazaphosphorinerne frysetørrede til fremstilling af opløsningerne.
Det er også muligt f.eks. at opløse oxazaphosphorin i absolut ethanol eller i 96% ethanol og derefter indstille en lavere ethanolkoncentration ved tilførsel 25 af vand. Opløsningsprocessen foregår ved temperaturer mellem 15-40°C, foretrukken 25°C, især 20°C.
Koncentrationen af ethanol i opløsningen ifølge opfindelsen er 80-100%, fortrinsvis 90-100%, især 94-98% (vol/vol).
30 Koncentrationen af oxazaphosphorinerne i opløs ningerne ifølge opfindelsen er almindeligvis 10-70% (vægt/vol**), fortrinsvis 15-50% (vægt/vol), især 20-30% (vægt/vol). For cyclophosphamid kommer f.eks. følgende koncentrationer i betragtning: 10-60% (vægt/vol), for- 35 trinsvis 15-40% (vægt/vol), især 20-30% (vægt/vol). For ifosfamid f.eks. 10-70% (vægt/vol), fortrinsvis 15-50% DK 168322 B1 5 (vægt/vol), især 20-30% (vægt/vol). Opløsningen ifølge opfindelsen kan også indeholde to eller flere forskellige oxazaphosphoriner som aktive midler. I sådanne tilfælde er f.eks. koncentrationen af summen af de aktive 5 midler 10-70, foretrukken 15-50, især 20-30% (vægt/ vol).
Til brug for opløsning benytter man fortrinsvis oxazaphosphorinerne på krystallinsk form (f.eks. finkrystallinsk form). Naturligvis kan man også til opløsnin-10 gen benytte amorfe, halvfaste eller olieagtige former af oxazaphosphorinerne. Opløsningen kan eventuelt foregå under omrøring eller en anden form for bevægelse af opløsningsmidlet.
I opløsningerne ifølge opfindelsen sker ved en 15 lagring ved 4°C i løbet af et år praktisk taget ingen nedbrydning, i hvert fald ikke en større nedbrydning end 2%. Selv ved en lagertemperatur på 30°C forbliver opløsningerne klare, farveløse og uden dannelse af bundfald .
20 Forsøg med andre fysiologisk acceptable opløs ningsmidler, såsom glykofurol, polyethylenglycol 300, polyethylenglycol 400, 1,2-propylenglycol, 1,3-buty- lenglycol viste, at de aktive midler, opløst heri, trods manglende indhold af vand, var ganske betydeligt ustabi-25 le, der optrådte misfarvninger, og sådanne opløsninger er ikke anvendelige som lagerbestandige farmaceutiske tilberedninger.
Den betydeligt forbedrede holdbarhed af ethanolo-pløsningerne, fremstillet ifølge opfindelsen sammenlig-30 net med f.eks. vandige opløsninger, ses af følgende tabel: 6 DK 168322 B1 Årlig nedbrydning_i vand_i 96% ethanol
Cyclophosphamid ved 4°C 25% 1,5%
Cyclophosphamid ved 20° C 97% 15 % 5 Ifosfamid ved 4°C 2% 0,02 %
Ifosfamid ved 20°C 20% 0,3 %
Til sammenligning af stabiliteten af opløsninger 10 af cyclophosphamid ifølge kendt teknik og af opløsninger ifølge opfindelsen udførte man følgende forsøg.
I 5 ml af en ethanol-vand blanding (50%, 80% og 95% ethanol v/v) opløste man 1,07 g cyclophosphamid, monohydrat svarende til 1,0 g cyclophosphamid og bestemte 15 efter 4 ugers lagring ved 20 C eller 30 C graden af nedbrydning .
Resultaterne ses af følgende tabel, der tydeligt viser den overlegne stabilittet af opløsninger ifølge opfindelsen.
20
TABEL
Procentisk nedbrydning af cyclophosphamid efter 4 ugers lagring 25 Lagring ved
20°C 30°C
Ifølge kendt teknik (50% ethanol) 8,0% 42,7%
Ifølge opfindelsen (80% ethanol) 3,4% 18,4%
Ifølge opfindelsen (96% ethanol) 1,2% 6,5% 30
Koncentrationen af cyclophosphamid ved opløsning af 1,07 g cyclophosphamid, monohydrat i 5 ml 81% (v/v) ethanol er 17,2% (w/v).
35 m 168322 Bl 7
Eksempi
Fremstilling af en 25% op- "c ' :sphamid I en egnet beholder a; as nanol 96% DAB 8 (DAB = Deutsche3 Arz i og man 5 tilsætter under omrøring 2,6' -fe. :u, monohydrat. Efter opløsningen s åk denne proces tager kun få minuter 1«2 '«ad 96% ethanol til 10 1 (9,181 kg).
1 ml af denne cp.Løsni -.ih vclo- 10 phosphamid vandfrit.
Til fremstilling af i i sterilfiltrerer man dr:i ove iei under aseptiske betingelser · ym (Filtermateriale Teflon®) 1r 15 de under nitrogen, 4 rr 1 , i f 1
En ampul indehoLder ψ.
frit.
-- ksemp 20 Fremstilling af er. 25% Kg I en egnet behrlder p 96% DAB 8, og man tils itter nn famid. Efter få minu Liers j»r gået i opløsning. End Hig lax 25 hanol til 10 1 (9,025 kg). <o 250 mg ifosfamid.
Til fremstilling af π sterilfiltrerer man ueder is en membranfilter 0,22 >jm ( Ste 30 man fylder under nitro ;en ·? ir ler. En ampul indeholdar 2 ar jr-
Procent vol/vol engi 21 i 100 ml slutprodukt 35 2 Procent vægt/vel an iir 2 stof i 100 ml slubpr
Claims (2)
10 R1 N-CH? I ^ /\ y*z 0 0-CH2 15 hvori Rlr R2 og R3, der er ens eller forskellige, betegner hydrogen, methyl, ethyl, 2-chlorethyl eller 2-me-thansulfonyloxyethyl, idet i det mindste to af disse grupper er 2-chlorethyl og/eller 2-methansulfonyloxy- 20 ethyl, kendetegnet ved, at de er i 80-100% (vol/vol) ethanol, og at koncentrationen af oxazaphos-phorin andrager 10-70% (vægt/vol).
2. Opløsninger ifølge krav 1, kendetegnet ved, at oxazaphosphorinen er cyclophosphamid 25 og/eller ifosfamid.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3623369 | 1986-07-11 | ||
DE3623369 | 1986-07-11 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK359387D0 DK359387D0 (da) | 1987-07-10 |
DK359387A DK359387A (da) | 1988-01-12 |
DK168322B1 true DK168322B1 (da) | 1994-03-14 |
Family
ID=6304930
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK359387A DK168322B1 (da) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | Ethanoliske opløsninger af oxazaphosphoriner med forbedret stabilitet |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4952575A (da) |
EP (1) | EP0254902B1 (da) |
JP (1) | JPS6323888A (da) |
KR (1) | KR880001282A (da) |
AT (1) | ATE66609T1 (da) |
AU (1) | AU598282B2 (da) |
CA (1) | CA1289886C (da) |
DE (2) | DE3722043A1 (da) |
DK (1) | DK168322B1 (da) |
ES (1) | ES2038623T3 (da) |
FI (1) | FI86690C (da) |
GR (1) | GR3002618T3 (da) |
IE (1) | IE59897B1 (da) |
IL (1) | IL83141A (da) |
PT (1) | PT85293B (da) |
ZA (1) | ZA875059B (da) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5051257A (en) * | 1989-05-09 | 1991-09-24 | Pietronigro Dennis D | Antineoplastic solution and method for treating neoplasms |
RO113611B1 (ro) * | 1990-08-03 | 1998-09-30 | Asta Pharma Ag | Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere |
US5227373A (en) * | 1991-10-23 | 1993-07-13 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lyophilized ifosfamide compositions |
AU1555099A (en) * | 1997-10-13 | 1999-05-03 | Stada Arzneimittel A.G. | Liquid presentations of oxazaphosphorine-containing pharmaceutical products |
US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
AUPQ849900A0 (en) * | 2000-06-30 | 2000-07-27 | Dbl Australia Pty Ltd. | Injectable composition |
US6613927B1 (en) | 2002-02-08 | 2003-09-02 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Sterile lyophilized ifosfamide and associated methods |
NZ538584A (en) * | 2002-09-05 | 2007-05-31 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | Stable liquid composition of oxazaphosphorine, mesna and etherified beta-cyclodextrin |
US7199111B2 (en) * | 2002-12-02 | 2007-04-03 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Aqueous ifosfamide compositions for parenteral administration and a process for their preparations |
WO2006030450A2 (en) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy |
EP3105238A4 (en) | 2014-02-13 | 2017-11-08 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
BR112016026140A2 (pt) * | 2014-05-09 | 2018-08-07 | AuroMedics Pharma LLC | formulações de concentrado líquido de ciclofosfamida. |
EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
WO2016005962A2 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Stable liquid formulations of cyclophosphamide and processes |
US10849916B2 (en) | 2014-07-11 | 2020-12-01 | Dr. Reddys Laboratories Limited | Stable liquid formulations of cyclophosphamide and its impurities |
US10993952B2 (en) * | 2015-02-16 | 2021-05-04 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Stable ready to use cyclophosphamide liquid formulations |
CN111788196A (zh) | 2018-01-09 | 2020-10-16 | 配体药物公司 | 缩醛化合物及其治疗用途 |
WO2022038072A1 (en) * | 2020-08-17 | 2022-02-24 | Sandoz Ag | Parenteral pharmaceutical composition comprising cyclophosphamide and a mixture of liquids |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3530147A1 (de) * | 1985-08-23 | 1987-02-26 | Bayer Ag | Verwendung von diazaphosphorinen zur bekaempfung von endoparasiten |
-
1987
- 1987-07-03 ES ES198787109559T patent/ES2038623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 DE DE19873722043 patent/DE3722043A1/de not_active Withdrawn
- 1987-07-03 DE DE8787109559T patent/DE3772482D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 AT AT87109559T patent/ATE66609T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 EP EP87109559A patent/EP0254902B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-07 JP JP62167976A patent/JPS6323888A/ja active Granted
- 1987-07-09 IL IL83141A patent/IL83141A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 PT PT85293A patent/PT85293B/pt unknown
- 1987-07-10 AU AU75549/87A patent/AU598282B2/en not_active Expired
- 1987-07-10 ZA ZA875059A patent/ZA875059B/xx unknown
- 1987-07-10 FI FI873064A patent/FI86690C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 CA CA000541835A patent/CA1289886C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 DK DK359387A patent/DK168322B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 IE IE186787A patent/IE59897B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-11 KR KR1019870007481A patent/KR880001282A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-02-06 US US07/307,230 patent/US4952575A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-08-29 GR GR91401184T patent/GR3002618T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3772482D1 (de) | 1991-10-02 |
ATE66609T1 (de) | 1991-09-15 |
ES2038623T3 (es) | 1993-08-01 |
FI873064A0 (fi) | 1987-07-10 |
EP0254902A2 (de) | 1988-02-03 |
PT85293A (de) | 1987-08-01 |
IL83141A0 (en) | 1987-12-31 |
IE871867L (en) | 1988-01-11 |
DK359387D0 (da) | 1987-07-10 |
CA1289886C (en) | 1991-10-01 |
EP0254902B1 (de) | 1991-08-28 |
GR3002618T3 (en) | 1993-01-25 |
IE59897B1 (en) | 1994-04-20 |
AU7554987A (en) | 1988-01-14 |
AU598282B2 (en) | 1990-06-21 |
IL83141A (en) | 1992-11-15 |
US4952575A (en) | 1990-08-28 |
JPS6323888A (ja) | 1988-02-01 |
FI873064A (fi) | 1988-01-12 |
PT85293B (pt) | 1990-03-30 |
DK359387A (da) | 1988-01-12 |
JPH0543711B2 (da) | 1993-07-02 |
FI86690B (fi) | 1992-06-30 |
EP0254902A3 (en) | 1988-08-03 |
ZA875059B (en) | 1988-02-24 |
DE3722043A1 (de) | 1988-01-14 |
KR880001282A (ko) | 1988-04-22 |
FI86690C (fi) | 1992-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK168322B1 (da) | Ethanoliske opløsninger af oxazaphosphoriner med forbedret stabilitet | |
BG107788A (bg) | Фармацевтични състави на nmda рецепторен агонист | |
JPS62242618A (ja) | 水銀含有防腐剤を安定化した眼炎治療薬 | |
PT90124B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de piroxicamo em solucoes aquosas | |
JP2012162577A (ja) | がん治療のための細胞増殖抑制剤及び電子受容体を含有する医薬製剤 | |
CZ281142B6 (cs) | Roztoky léčiva se zvýšenou stabilitou a bez účinků poškozujících tkáň a způsob jejich přípravy | |
CN101123957B (zh) | 双氯芬酸及其药学上可接受盐的注射剂 | |
TW455491B (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
RU2157687C2 (ru) | Фармацевтические составы для парентерального введения, содержащие n-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил]-фенил]-9,1 0-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид | |
WO2007008350A1 (en) | Pharmaceutical formulations of endo-n-(9- methyl-9-azabicyclo[3 .3.1]non-3-yl)-1-methyl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride | |
PT90356B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo solucoes aquosas de pentamidina | |
AU2007271431A1 (en) | Aqueous pharmaceutical formulation of 4-[((4-carboxybutyl)-{2-[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl}amino)methyl] benzoic acid | |
RU2272623C2 (ru) | РАСТВОР ТЕТРАГИДРАТА МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ N-[O-(п-ПИВАЛОИЛОКСИБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]ГЛИЦИНА И ГОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕГО ОСНОВЕ | |
TW200934533A (en) | Antimicrobial N-halogenated amino acid salts | |
RU2725622C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний печени | |
JPH03130226A (ja) | 1つより多いエチレンイミン基を有する抗新生物性化合物用の安定な製薬学的配合及び方法 | |
HU220867B1 (en) | Pharmaceutical compositions as a solution, containing bis-triazole derivatives and process for producing them | |
EP0365363B1 (en) | Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-[(2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]piperazine | |
JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JPS6121529B2 (da) | ||
JP3956654B2 (ja) | N−[o−(p−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ)ベンゾイル]グリシン・モノナトリウム塩・4水和物含有溶液および製剤 | |
RU2680804C1 (ru) | Стабильное средство лечения болезней суставов | |
JPH02500671A (ja) | 抗乾癬医薬組成物の調製方法 | |
US2766174A (en) | Self-sterilizing antihistaminic solution of 3-(p-chlorophenyl)-3-(2-pyridyl)-n, n-dimethyl propylamine | |
Prajapati | Novel Techniques to Make Innumerable, Expectedly Safe, and Oily Systems to Make Intramuscular Injections (Solutions) of Poorly Oil Soluble Drugs Using Mixed Solvency Concept |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |