JPS60184074A - 上昇した眼内圧の治療用の２‐スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 のに有効な新規２−スルファモイルベンソ〔ｂ〕フラン
誘導体に関する。

詳細には、本発明は構造式： を有する化合物、並びに医薬用及び眼科用として容認し
得るそれらの塩に関する。前記式中のＲ及びＸは後に定
義する。本発明は、上昇した眼内圧の治療、特に、緑内
障として知られる疾病における如く、病的な損傷にとも
なう、眼内圧上昇の治療に、活性成分として本発明の新
規化合物を全身的に、及び眼に使用するための薬剤組成
物に関する。

緑内障は正常機能にとっては高すぎる上昇した眼内圧に
関連する眼病で、不可逆的な視覚喪失を，もたらすこと
がある。これを治療せずに放置すると緑内障によシ最終
的に盲目となる。眼高血圧症、すなわち、視神Ｒ端損傷
又は、特徴的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上昇
は緑内障の初期症状であると、多くの眼科医は考えてい
る。

従来、緑内障の治療に用いられている多くの薬は、完全
に満足のいくものではなかった。

事実、ピロカルピン及びフイゾスチクミンが出現して以
来緑内障の治療にいくらかの進歩が見られた。最近にな
って、医師達は、多くのβーアドレナリン作働性遮断薬
が眼内圧を降下くしめるのに有効である事に注目した。

これらの薬の多くは、眼内圧降下に効果があるが、限月
使用には容認できない特性、例えば、膜安定化作用の如
き、他の特性をも有している。β−アドレナリン作働性
遮断薬である（Ｓ）　−１一旦ｎ−ブチルアミノ丁３．
−（：（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール
−３−イル）オキシフ−２−プロパツールは、眼内圧を
降下せしめ且つピロカルピンに関連した副作用が無く、
さらに多くの他のβ−アドレナリン作働性遮断薬よシ、
局所麻酔性が無いという長所を有している事が判明した
。更に、活性が長期゛に持続し、薬物耐性が少い事も判
明した。

ピロカルピン、フィゾスチグミン、及び前記のβ−遮断
剤は眼内圧を降下せしめるが、それらのどの薬も、カル
ボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害し、カルボニックア
ンヒドラーゼ経路による眼房水形成を阻害する作用を示
さない。

カルボニックアンヒドラーゼ阻害物と呼ばれる薬物は、
カルボニックアン上１ラーゼ酵素を阻害する事により、
この眼房水流人経路を遮断又は阻害する。このようなカ
ルボニックアンヒドラーゼ阻害物は現在、経口、静脈内
、又は他の全身的投与経路によシ眼内圧治療に用いられ
ている。しかしながら、それによシ、全身のカルボニッ
クアンヒドラーゼを阻害す、るという明白な欠点を有し
ている。このような基本的酵素系の全体的な崩壊は、切
迫した急性眼内圧上昇時又は他の薬が効かない場合にの
み正当づけられる。所望の標的眼組織に対してのみカル
ボニックアンヒドラーゼ阻害物を向けることが望ましい
が、局所に作用するカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤
は臨床的には、入手できない。

しかしながら、局所に作用するカルボニックアンヒドラ
ーゼ阻害剤が欧州特許出願筒０．０７０，２３９号及び
第０．０７９，２６９号、米国特許出願番号第３６４，
９５３号に報告されている。ここに報告されている化合
物は、５（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾー
ルスルホンアミド類及びそれらのアシルエステルである
。

効果的であシ且つ容認できる局所薬であるためには、眼
用カルボニックアンヒドラーゼ阻害物は眼組織に浸透す
るのみでなく眼内の活性部位に到達しなくてはならない
。さらにまた刺激、アレルギー反応、及び長期投与に対
して作用するであろう作用の如き副作用の無いものでな
くてはならない。

本発明の新規化合物は式： を有する化合物又は、眼科的に、あるいは、医薬として
容認し得るそれらの塩である。前記の式において、 Ｘは、水素、クロロ、ブロモ、フルオロの如きハロゲン
、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、又はＣ１−３アル
コキシ； Ｒは１）ヒドロキシル、 ２）　Ｒ’　、ここでＲ１は ａ　ａ ａ）直鎖又は分枝鎖のＣｌ−１８、アルキルで１個以上
の ｔ）　Ｃ５−ｅシクロアルキル、 ｉｉ）クロロ、ブロモ、フルオロの如 きハロゲン、 １１１）アリール、ここでアリール基はフェニル、ナフ
チルの如き炭素環、 またはピリジニル、フラニル、ピ フラニル、モルホリニル、オキサ ゾリニル、ジオキソリノニル、イ ミダソリニル、チェニル、等のへ テロ環であり、そうしてこのアリ ール基は１個以上のＣｌ−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ
１−４アルコキシ、又は Ｃ２−、アルカノイルで置換する事が できる、 ｉｖ）　ヒドロキシル、 Ｖ）　Ｃ１−５アルコキシ、 ｖｉ）　アリール−ＣＩ−３アルコキシ、ｖｉｌ）アミ
ノ、 ｖｉ＋）、　（ｃｌ−３アルキル）アミノ、１×）ジ（
Ｃｌ−３アルキル）アミノ、Ｘ）　Ｒ２−ご−、ここで
Ｒ２は １）　ＨＯ−１ ２）　Ｍ”Ｏ−１ここでＭ＋はアルカリ４属又はアンモ
ニウムの如き医樺 として容認し得るカチオン、 ３）　ＣＩ−＋ｏアルコキシ、 ４）　Ｒ３Ｒ’Ｎ−１ここでＲ３及びＲ４は各々独立し
て、水素、ｃｌｌ、アル キル、又はこれらが結合してい る窒素原子と共にこれらが一緒 で３〜７員環のへテロ環たとえ ばピペリジノ又はピロリジノを 形成する； ｂ）　ｃｓ−ａシクロアルキル、 ｃ）　Ｃｌ−１８フルキル−Ｃ３−、シクロアルキル、 ｄ）上に定義したアリール、 ｅ）　ｃ、−ａアルケニル、 ｆ）　アリールーＣ７−６アルケニル、ｇ）　、ｃ、−
。アルキニル、 ６）　Ｒ”−０−８−０−１ θ〜２；ｙは０〜３、ｚ　ＦｉＯ又は１、ＡはＳ、０又
は、Ｎの如きヘテロ原子、Ｒ’ ここでＲ５及びＲ６は各々独立して ａ）水素、 ｂ）直鎖又は分枝鎖のＣＩ−＋８アルキル、ｃ）　ｃｓ
−ｓシクロアルキル、 ｄ）　ｃ、−、シフ０フルキルーｃ１−３フルキル、 ｅ）アリール−Ｃ６−３アルキル、ここでアリール基は
、非置換又はクロロ、 ブロモ、フルオロ、Ｃ１〜３アルキル、又はＣ１−３ア
ルコキシの１個以上で置Ｒ７は Ｉ）直鎖又は分枝鎖のＣｌ−１８アルキル、１１）非置
換又は、１個以上のクロロ、ブロモ、フルオロ、ｃ、−
３アルキル、またはＣ１−３アルコキシで置換され たアリール、 １１１）アリール−〇、−，アルキル、ここでアリｒル
基は非置換又は、１個 以上のクロロ、ブロモ、フルオロ、 Ｃｌ−３アルキル、またはＣ２−、アルコキシで置換さ
れたアリール基、 １■）直鎖又は分枝鎖のアミノ−ＣＩ−１８アルキル；
または ｇ）　、Ｒ’及びＲ６が低級アルキルの場合、互いに、
直鎖的に又は、０又はＮよ シ選ばれたヘテロ原子を介して、こ れらが結合している窒素原子、と共に ′ピロリジン、ピペリジン、モルホリ ン、ピペラジンの如き５又は６員壌 複素環を形成する、 アンモニウム、テトラ（ＣＩ−４アル キル）アンモニウム、ピリジニラ ム、イミダゾリウム、ブラリドキ シム、及びチアミンから選ばれた 義した通も、そうして、２個のＲ８は同−又は異るもの
であることができる。

０−２又はＲ５Ｒ６Ｎ−の化合物であシ特に、Ｒ１がＣ
ｌ−１８アルキルの化合物で１．（’ｌ−４アルキルが
、そのうちでもより好適である。又、ベンツ［ｂ］フラ
ンの５又は６位に置換基Ｒがあるものが好適である。

本発明の好適な化合物は以下に示すものである。すなわ
ち ５（又は６）−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンツ
〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフ
リールアセテート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフ
リール２，２−ジメチルプロピオネート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ［ｂ’ｌフ
リール）２−メチルプロピオネート：５（又は６）−（
２−スルファモイルベンゾ［ｂ〕ｌフリール３−エトキ
シカルボニルプロビオネート； 本発明の代表的なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は
以下に示す化合物を含む。

５（又は６）−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ
〔ｂ〕フラン； ５（又は６）＝（２−スルファモイルベンゾ［ｂｌフリ
ール）ベンツエート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフ
リールプロピオネート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌフ
リールブチレート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌフ
リール２，２−ジメチルプロピオネート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フリ
ール）オクタノエート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾＣｂ］フリ
ール）ドデカノエート： ５（又は６）＝（２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌフ
リール４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレー
ト； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾＣＩ、）フ
リール）３〜クロロ−２，２−ジメチルプロピオネニド
； ５　（１’ｊ：６　）　−（２−スルファモイルベンゾ
〔ｂ〕ｌフリール４−メチルベンゾエート；５（又は６
）〜（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフリール４−
クロロベンゾエート；５（父は６）〜（２−スルファモ
イルベンゾ［１，）フリール）４−メトキシベンゾエー
ト；５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕
ｌフリール２−（４−クロロフェニル）−アセテート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フリ
ール）３−　（４−エチルフエニノしンープロピオネー
ト； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンツ［ｂ、］フ
リール）３乙ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネ
ート； ５（又１ｄ６）−（２−スルファモイルベンゾ［ｂｌフ
リール）４−アミノブチレートＨα；５（又は６）−（
２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフリールアクリレー
ト； ５（又は６）−（２−★ルファモイルベンゾ［ｂ〕ｌフ
リールクロトネ・−ト； ５（、又は６）−（２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌ
フリールプロピオレート； ５（又は’６）−（２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌ
フリール３−フェニル−２−プロペノ　エ　−　ト　； ５（又は６）〜（２−スルファモイルベンゾ［ｂ］フリ
ール）シクロペンタンアセテート；５（又は６）−（２
−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフリールフェニルアセ
テート：５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔
ｂ〕ｌフリールシクロヘキサンカルボキシレート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フリ
ール）アセテート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフ
リール３−カルボキシプロピオネ−ト　； ５　（又ハロ　）　−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ
〕ｌフリール３−カルボキシプロピオネートナトリウム
塩； ５（又は６　）　−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕
ｌフリール２−エトキシカルボ岳ルアセテート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ［ｂ〕ｌフ
リールアセトアセテート： ５（又は６　）　−’（２−スルファモイルベンツ〔ｂ
〕ｌフリール３−アミノカルボニル−プロピオネート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフ
リールＮ−アセチルピペリジン−４−カルボキシレート
； ５（又ｕ６）−’（２−スルファモイルベンゾ〔ｌ、）
フリール）ニコチノエート： ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフ
リール■−メチルー４−イミダソリルーアセテート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンツ［ｂ）フリ
ール）２−メトキシブチレート；５（又は６）−（２−
スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフリール２−メトキシス
クシネート；５　（又ハロ、）　−（２−スルファモイ
ルベンゾ［ｂ〕ｌフリールフェニルカルボネート；５（
又は６　）　−（２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌフ
リールエチルカルボネート；５（又は６）−（２−スル
ファモイルベンツ［ｂ〕ｌフリールプロピルカルボネー
ト；５（又は６　）　−（２−スルファモイルベンツ〔
ｂ〕ｌフリール１，１−ジメチルエチルカルボネート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフ
リールｎ−へブチルカルボネート；５（又は６）−（２
−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌフリールウンデカニル
カルボネート；５（又は６）−（２−スルファモイルベ
ンゾＣｂ’）フリール）４，４−ジメチルシクロへキシ
ル−カルボネート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフ
リール２−クロロ−１，１−ジメチル−エチルカルボネ
ート； ５（父は６）−（２−スルファモイルベンゾ［ｂ］フリ
ール）４−メチルフェニルカルボネート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフ
リール４−クロロフェニルカルボネート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ［ｂ’ｌ］
フリール）４−メトキシフェニルカルボネート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌフ
リール４−クロロベンジルカルボネート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンツ［ｂｌフリ
ール）２−　（４−エチルフェニル）エチル−カルボネ
ート； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンツ［ｂ〕ｌフ
リール２−メチルプロピルカッ［ボネート； ５　（又ハロ　）　−（２−スルファモイルヘンゾＣｂ
］フリール）アリルカルボネート；５（又１ｄ６）＝（
２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフリール２−プロピ
ニルカルボネート； ５（又は６）−（，２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌ
フリール３−フェニル−２−プロペニル−カルボネート
； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌフ
リールシクロペンチルメチルカルボネート； ５（又は６）＝（２−スルファモイルベンゾＣｂ〕フリ
ール）ベンジルカルボネート；５（又は６）−’（２−
スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌフリールシクロへキシル
カルボネート　； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンソ〔ｂ〕フリ
ール−）メチルカルボネート：５（又は６）−アミノ−
２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）〜エチルアミノー２−スルファ、！−＝＝
１１＋吻＋１＋１−−） −二　〜　− ｊ　人、−６，−ン：７−ル７ミノー２−ズルファモイ
ルベンゾ［’ｂ〕フラン； ５（又は６）ｌ（１−メチルエチル）アミノコ−２−ス
ルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−プロピル）ア
ミノコ−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−、（（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミ
ノコ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フラン； ５°（又は６）−シクロへキシルアミノ−２−スルファ
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−シクロペンチルメチルアミノ−２−スル
ファモイルベンゾ〔ｂ〕７ラン；５（又は６）−ピバロ
イルアミノ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フラジ； ５（又は６）−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ピバロイルンアミ
ノ〕−２−スルファモイルベンゾ−〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−ピバロイルオキシカルボニルアミノ−２
−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フフノ； ５（又は６）−アセチルアミノ−２−スルファモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−ブチリルアミノ−２°−スルファモイル
ベンゾ［ｂ）フラン； ５（又は６）−ベンゾイルアミノ−２−スルファモイル
アミノ； ５（又は６）−［（４−メチルベンゾイル）アミノ〕・
−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−［（４−フルオロベンゾイル）アミノコ
−２〜スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−２
−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−ニコチノイルアミノ−２−スルファモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン： ５（又は６）−チェニルカルボニルアミノ−２−スルフ
ァモイルベンゾ〔ｂ〕７ラン；５（又は６）−アラニル
アミノ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フラン； ５（又は６）−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ
−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］フラン； ５（又は６　）　−（Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシ）アミ
ノ−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フフノ。

５（又は６）−（１−モルホリノ）−２−スルファモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン； ２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン−６（又は５）
−酢酸； ２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン−６、（又は５
）−プロピオン酸： ５（又は６）−（２−ヒドロキシエチル）−２−スルフ
ァモイルベンゾ（ｂ）フラン；５（又は６）−（２，３
−ジヒドロキシプロポや、）−２−８１，７ア゛エイ）
Ｌ　／＜　’、ｔゾ〔５〕７ラン； ５（又は６）−（ジオキシリン−２−オン−４−イルメ
トキシ）−２−スルファモイルベンゾ［ｂ〕フラン； ５（又は６）−（５−オキサゾリニルメトキシ）−２ト
スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（１−メチルイミダゾール−４−イルオ
キシ）−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）７ラン： ５（又は６）−フルフリ−ルー２−スルファモイルベン
ゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（２−モルホリニルエチル）−２−スル
ファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−モルホ
リニルメチル−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン
； ５（又は６）−ヒドロキシメチル−２−スルファモイル
ベンゾ［ｂ）フラン；　− ５（又は６）、−（アセチルオキシメチル）−２−スル
ファモイルベンゾ［ｂ）フラン；５（又は６）−（２−
アセチルオキシエチル）−２−スルファモイルベンゾ〔
ｂ〕フラン：５（又は６）−ベンゾイル−２−スルファ
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン： ５（又は６）−プロピオニル−２−スルファモイルベン
ゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−ブチリル−２−スルファモイルベンゾＣ
ｂ）フラン； ５（又は６）−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２
−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６ンー
オクタノイルー２−スルファモイルベンゾ［ｂ〕フラン
； 夛 ５（又は６）″−ドデカノイルー２−スルファモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（４，４−ジメチルシクロヘキサンカル
ボニル）〜２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピ
オニル）−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（２〜メチルベンゾイル）−２−スルフ
ァモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−（４−ク
ロロベンゾイル゛）−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕
フラン；５（又は６　）　−（４−メトキシベンゾイル
）−２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕フラン；５（又は
６）−（４−クロロフェニルアセチル）−２−スルファ
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（３−（４−エチルフェニル）プロピオ
ニル）：］−］２−スルファモイルベンゾｂ）フラン； ５．６−シヒドロキシー２−スルファモイルベンゾ〔ｂ
〕７ラン； ５．６−ジメ゛トキシー２−スルファモイルベンゾ［ｂ
）フラン； ５−ヒドロキシ−６−メドキシー２−スルファモイルベ
ンゾ［ｂ）フラン； ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−スルファモイルベ
ンゾＩｌ’ｂ〕フラン； ５、−６−メチレンジオキシ−２−スルファモイルベン
ゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（３−、ヒドロキシ−２，２−ジメチル
プロピオニル）−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フラ
ン； ５（又は６）−（４−アミノブチリル）−２−スルファ
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−アクリロイ
ル−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン： ５（又は６）−クロトニル−２−スルファモイロキシベ
ンゾ［ｂ）フラン； ５（又は６）−プロビオリルニ２−スルファモイルベン
ゾＣｂ）フラン； ５（又は６）−（３−フェニル−２−プロペノイル）−
２−スルファモイル、ベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−シクロペンタンアセチル−２−スルファ
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−フェニルア
セチル−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５＝（又は６）−シクロヘキサンカルボニル−２−スル
ファモイルベンゾ［ｂ）フラン：５（又は６）−アセチ
ル−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ、〕フラン； ５（又は６）−（３−カルボキシプロピオニル）−２−
スルファモイルベンゾ［’ｂ　］フラン； ５（又は６）−エトキシカルボニルアセチル−２−スル
ファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン；５（又は６）−７セト
アセチルー２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フラン； ５（又は６）−（３−アミノカルボニルプロピオニル）
−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フラン； ５（又は６　）　−（Ｎ−ア！チルピペリジンー４−カ
ルボニル）−２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕フラン； ５（又は６　）　−（４−イミダゾリル）−２−スルフ
ァモイルベンゾ〔ｂ）フラン； ５（又は６）−ピラジニル−２−スルファモイルベンゾ
［ｂ〕フラン；　。

５（又は６）−（４−イミダゾリルカルボニル）−２−
スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（４−イミダゾリルカルボニル）−２−
スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（トリフルオロメチルスルホニル）−２
−スルファモイルベンゾＣｂｌフラン。

重要中間体であるメトキシ−２−スルファモイルベンツ
〔ｂ〕フラン類は、対応するメトキシベンツ〔ｂ〕フラ
ンを、テトラヒドロフランの如き不活性溶媒中、少くと
も１モル当量のｎ−ブチルリチウムと、低温（−１０℃
以下が好適であるが、−７０℃が最も好適である）で処
理して製造する。次に二酸化イオウガスを溶液中反応混
合物が一１０℃以上にならないようにして導入する。反
応終了後、溶媒留去し反応生成物を少くとも１モル当量
のＮ−クロロコハク酸イミドと、低温（一般的には０℃
以下）で反応せしめる。次に混合物を濃アンモニア水で
処理し、生成したメトキシ−２−スルファモイルベンツ
〔ｂ〕フランを取り、再結晶して精製する。

Ｒがヒドロキシである化合物の新製造法は、メトキシ−
２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕フランを、少くとも当
量のピリジン塩酸塩とはぼ溶融点から約２００℃（約１
８０°〜１９０℃が好適）で約１〜４時間（２時間が好
適）、反応が実質的に完了するまで処理することを特徴
とする。

ＲがＲ’−（！−０−である化合物の新製造法は、以下
に示す反応工程で表わされる。

るが、容易に入手出来る反応物を過剰に用いるのが良好
である。

反応はアセトン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、又はベンゼン等の不活
性溶媒中、アシル化剤にアシルハライドを用いる場合は
少くとも当量のハロゲン化水素受容体、アシル化剤に酸
無水物を用いる場合はカルボキシル酸受容体を当量用い
て行う。この目的には、トリエチルアミン、ピリジン、
等の塩基を用いる。

反応は、触媒の存在下、無触媒にて、０℃から用いた溶
媒の沸点までの範囲で行うが、約１５℃〜５０℃が好適
である。

触媒を用いる場合、４−ジメチルアミノピリジン又は４
−ピロリシ゛ノーピリジンの如き４．４−ジアルキルア
ミノピリジンが好適である。　０ 本発明における、ＲがＲ”−ｏ４−ｏ−である化合物は
式： の化合物を好適なハロホルメート特に、式：Ｒ−ｏ−ｇ
−α のクロロホルメート又は式； ％式％ のビス−カルボネートと反応して製造するのが最も適、
している。

この反応はジメチルホルムアミド、ピリジン、アセトン
、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はベンゼンの如
き適当な溶媒中、少くとも、当量のハロゲン化水素受容
体の存在下で行う。この目的には、トリエチルアミン、
ピリジンの如き塩基を用いる。

反応は触媒の存在下又は無触媒にて、０℃から用いた溶
媒の沸点までの範囲で行う。

１５℃〜５０℃が好適である。

触媒を用いる場合、４−ジメチルアミノピリジン又は４
−ピロリジノ−ピリジンの如き４．４−ジアルキルアミ
ノピリジン又はトリエチルアミンが好適である。

ヒドロキシ−２−スルファモイル−ベンゾ〔ｂ〕フラン
のエーテルを製造する本発明の新製進法においては、ヒ
ドロキシ化合物を式％式％ シト、又はメ？レート、トシレート、あるいはベンゼン
スルホネートの如きその他の好適な脱離基）と、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等の如き
好適な溶媒中、アルカリ金属アルコキサイド、例えばナ
トリウムメトキサイドの如き塩基の存在下、約Ｏ℃〜３
５℃（一般にはほぼ室温を用いる）で、約１０〜３０時
間処理する。

エーテル類の他の合成法は、所望のエーテルの製造後除
去されるＮ、Ｎ−ジ置換ホルムアミジンの如きスルホン
アミド基を保護する事にある。ホルムアミジン誘導体は
、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル−ア
セタールを、アセトニトリルの如き不活性反応溶媒中の
ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ］フランの
懸濁液に、約−１０℃〜＋３５℃（室温が好適）で約０
．５〜３時間かけて加える事によシ製造される。

次にヒドロキシ化合物を、ジメチルスルホキサイドの如
き溶媒中１アルキル化剤」Ｒ１−Ｘ２　で処理してエー
テル化合物を製造するがこの場合、炭酸カリウム、ピリ
ジン、塩基性イオン交換樹脂の如き酸、受容体の存在下
で行うのが好適である。反応は約２５°〜１００℃（好
適には約６０℃）で、約１０〜３６時間（好適には約１
８時間）行う。

次に、スルホンアミド化合物を２Ｎ水酸化ナトリウムの
如き希アルカリと約２０°〜６０℃（好適には約４０℃
）で約０．５〜３時間（好適には約１時間）処理して保
護基を除去する。

又６Ｎ塩酸と約１００℃で２〜５時間反応せしめても目
的の脱保護基反応を行う事もできる。

置換基を持たない本発明の新規化合物（すなわちＲ＝Ｈ
）及びＲがＲ′１であってＲ１がアルキル、シクロアル
キル、シクロアルキル−アルキル、アルキル−シクロア
ルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、である安定
な置換基を有する新規化合物；ＲがＲ１−ｏ−（ここで
Ｒ１は上述で定義したもの）；及びＲがＲ５Ｒ’Ｎ−（
ここでＲ５及びＲ６は水素ではない）である安定な置換
基を有する新規化合物はベンゾフランに手をつけること
なくスルホンアミド基の形成によって都合よく製造され
る。

これは、先述のメトキシ−２−スルファモイルベンゾＣ
ｂ］フランの製造法によって行なわれる。

本発明のＯ−スルフェートはヒドロキシ−２−スルファ
モイルベンゾ〔ｂ〕フランをピリジン中、スルファミン
酸と、加熱条件下（約５０°〜沸点）で約１０〜３６時
間反応せしめてアンモニウム塩を製造し、次に必要に応
じて式ＭＯＨのヒドロキサイドで滴定して他の塩に変え
る事によシ製造する。

同様に、本発明のＯ−ホスフェートは、ヒドロキシ−２
−スルファモイル−ベンゾ〔ｂ〕フランをオキシ塩化リ
ン、アルキルジクロロホスフェート、又はジアルキルク
ロロホスフェートと、ピリジン又は類似の塩基性溶媒中
、約−５°〜＋５℃で約０．２５〜１．０時間処理して
製造する。

実施例１ ５−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フラ
ン 工程Ａ：　５−メトキシ−２−スルファモイ１００ＩＩ
Ｉ／の乾燥ＴＨＦに溶かした５−メトキシベンゾ［ｂ）
フラン（１０，８ｆ、　７３ミリモル）の溶液奈−６５
℃に冷却した。ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウ
ム溶液（５０ｍ、８０ミリモル）を、温度が一５５℃を
超えないようにしてすばやく滴加した。−５５℃で１５
分後、二酸化イオウガスを反応フラスコ中に・導入した
。反応混合物の１部を取って水に溶かし、ｐ■試験紙で
、塩基性を呈さなくなるまでガスの導入を続けた。ヘキ
サン１００−を加えて生成物を沈澱させた。室温にまで
加温し、濾過して生成物を取った。粗生成物を低減圧下
、室温で１８時間乾燥し、１５．６９・・（９８％）の
褐色粉末を得た。

こうして得た乾燥スルフィネートを１５０ＷｔのＣＨ，
Ｃ／、に懸濁し５℃に冷却し、１０．７ｔのＮ−クロロ
スクシンイミド（８０ミリモル）を加えた。５℃で１５
分間攪拌を続けた後、冷却浴を取り除した。さらに１５
分後、懸濁液を濾過助剤層を通して濾過した。溶媒を留
去し、１７．２９のスルホニルクロライドを褐色固形物
として得た。水晶を５０艷の乾燥アセトンに溶かし、１
５０−のアセトンに溶かした１５−のＮＨ４ＯＨの攪拌
溶液中に冷却下（５℃）、１分間以上かけて加えた。３
０分後、溶媒を留去し、残すを水と酢酸エチルとに分配
した。

有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ＋　）
。

溶媒留去し、１７．２ｇの褐色固形物を得た。ジクロロ
エタンで再結晶し、純化合物を得た。

ｍ、ｐ、１１９１２０℃、 元素分析：　Ｃ，Ｈ，、Ｎｏ４Ｓとして計算値：　Ｃ，
４７，５７；　Ｎ、　６．１６；　Ｈ，３，９９実測値
：　Ｃ，４７，５２：　Ｎ、　６．１４：　Ｈ，４，０
２’ＨＮＭＲ（ｄ、−アセトン）δ：　７．５０　（Ｉ
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９）、　７．３０　（ＩＨ，ｓ）、７．２５　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３）。

７．１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−９，３）、３．８３　（
３Ｈ，ｓ）。

工程Ｂ：　５−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ
［Ｉｂ］フランの製造 ６．２２の５−メトキシ−２−スルファモイルベンゾ〔
ｂ〕フランを３０９のピリジン塩酸塩と１９８−２００
℃で１５分間加熱した。熱溶液を氷水中（３００ｍ、）
に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液をＩＮＨα、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩で洗浄
した。

乾燥（ＩｔＪａ、ｓｏ４　）後、　溶媒を留去し、４．
４９の褐色固形物を得た。粗生成物を熱湯に溶かし、脱
色炭処理した。熱溶液を濾過し、冷却して褐色針状晶を
得、濾過してこれを単離した。真空下（７０℃）乾燥し
、２．９２の生成物を得る。ｍ、　ｐ、１６６１６８℃
、元素分析：　Ｃ８Ｈ７ＮＯ４Ｓ　として；計算値：　
Ｃ，４５，０７：　Ｎ、　６．５７：　Ｈ，３，３１実
測値：　Ｃ，４５，１９；　Ｎ、　６．５４：　Ｈ，３
，２９、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：９．４８
（ＩＨ，ｓ）、　７．９１（２Ｈ，ｓ）、７．５０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９）、７．３０（ＩＨ，ｓ）。

７．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．５）、６．９５（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝９゜２．５） 実施例２ 実施例１の方法を実質的に用いたが、実施例１で用いた
５−メトキシ−ベンツ［ｂ）フランの代りに当量の６−
メトキシベンゾ〔ｂ〕フランを用いて中間体、６−メド
キシー２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フラン（ｍ、　
ｐ、　１４８−１４９℃）を経由して６−ヒドロキシ−
２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン（ｍ−ｐ、　１
８５−１８７℃）を得た。

実施例３ ４−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ実施例１の
方法に、実質的に従い、４−メトキシベンゾ［ｂ）フラ
ンを出発物質として以下に示す順で生成物をはソ実施例
１と同じ収率で得る。

４−メトキシ−２−スルファモイル〔ｂ〕フラン及び ４−ヒドロキシ−２−スルファモイル［ｂ’）フラン。

実施例４ ７−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ実施例１の
方法に、実質的に従い、出発物質として７−メドキシー
ペン’／’［ｂ）フランを用い、次の順で生成物を得る
。゛ ７−メドキシー２−スルファモイル〔ｂ〕フラン；及び ７−ヒドロキシ−２−スルファモイル［ｂ）フラン 実施例５ ６−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フリーアセトン
（４５＊）に溶かした６−ヒドロキシ−２−スルファモ
イルベンツＣｂ）フラン（２，３２ｆ、０．０１０９モ
ル）の溶液をトリエチルアミン（１，２１３：ｌ、０．
０１１９９モル）で−５℃において処理する。アセトン
（５−）に溶かしたアセチルクロライド（０，９４１３
９，０，０１１９９モル）の溶液を、反応混合物中に、
−５℃で１５分以上かけて滴下する。１５分後、反応混
合物を濾過してトリエチル−アミン塩酸塩の沈澱を除く
。ｐ液を真空上留去し、残すを酢酸エチルに溶かし、少
量の水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後
、真空濃縮して生成物を得る。ｍ、　ｐ、−、１３８１
３９℃。

同様にして４．５−、及び７−（２−スルファモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フリール）−アセテートを製造する。

実施例５に記載の方法に従い、出発物質として、４−．
５−．６−、又は７−ヒドロキシ−２−スルファモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン及び、次の表Ｉに示す酸クロライド
を用い、次の反応工程に従って、表■に示すアシロキシ
−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フランを製造する。

６　プロピオネート ４　シクロヘキサンカルボキシレート ７　シクロペンクンカルボキシレート ５　オクタノエート ５　４．４〜ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート
６　３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオネート表　
■　（続き） ５　アセテート（ｍ、ｐ、１７８−１８１℃）６　２．
２ジメチルプロピオネート（ｍ、ｐ、１２２１２４℃）
５　２．２−ジメチルプロピオネート（ｍ、　ｐ、１３
０−１３１℃）　。

５　ベンゾエート ６　ニコチネート ４　４−メチルベンゾエート ５　４−クロロベンゾエート ７　４−メトキシベンゾエート ５　３−フェニルプロピオネート ６　４−クロロフェニルアセテート ５　３−（４−エチルフェニル）プロピオネート５　３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネート５−　
３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプ口ビオネート
表　１　（続き） ６　アクリレート ７　クロトネート ４　プロピオレート ５　シンナメート ５　３−メトキシカルボニルプロピオネート６　３−エ
トキシカルボニルプロピオネート５　Ｎ−アセチルピペ
リジン−４−カルボキシレート６　メトキシアセテート ５　スクシネート　（１） ５　２−メトキシ−２−メチルプロピオネート（２）５
　２−チェニルカルボキシレート オン酸Ｎ、　Ｎ−ジフェニルカルバミン酸実施例６ ６−（２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕フリーアセトン
（４５ｍｌ’）に溶かした６−ヒドロキシ−２−スルフ
ァモイルベンゾ〔ｂ〕フラン（０，０１モル）の溶液を
トリエチルアミン（ｉ、ｚｉｔ、ｏ、ｏｉモル）と−５
℃で処理する。

次にアセトン（５−）に溶かしたイソブチルクロロホル
メート（１，６４９，０，０１２モル）の溶液を一５℃
で、１５分以上かけて滴下する。

１５分後、反応混合物を水（３００ｍｌ）中に注入し、
出来た半固形物を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下溶媒を留去して、生成物を得、フチ
ルクロライドで再結晶する。

実質的に実施例６の方法に従い、ここで用いた６−ヒド
ロキシ−２−スルファモイル−ベンゾＣｂ〕フランの代
シに自量の４，５又は７−ヒドロキシ−２−スルファモ
イル−ベンツＣｂ）フランを用い、実施例６のインブチ
ルク坦ホルメートの代シに表■に示すクロロホルメート
を用いて、次式に従い、表Ｈの４−２５−．６−、又は
７−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フリール）−カ
ルボネートを得る。

表■ ５　２−メチルプロピル ５　２−メチルプロピル ７　２−メチルプロピル ６　フェニル ６　エチル ６　プロピル ６　１．１−ジメチルエチル ５　ｎ−ヘプチル ５　ウンデカニル ４　４．４−ジメチルシクロへキシル ７　２−クロロ−１，１−ジメチルエチル６　４−メチ
ルフェニル ５　４−クロロフェニル ４　４−メトキシフェニル ７　４−クロロベンジル 実施例７ （Ｓ）　−６−［３−’（１，１−ジメチルエチル）オ
キサソリジン−２−オン−５−イル〕メトキシー２−ス
ルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン工程Ａ：Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−Ｎ’−（６−ヒトロキシー２−スルファモイルベ
ン ゾ〔ｂ〕ｌフランホルムアミジンの ６−ヒトロキシー２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフ
ランわずかに過剰のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタールで処理して表記化合物を製造する。

工程Ｂ　：　（Ｓ）−Ｎ、　Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［（
３−（１，１−ジメチルエチル）オキ サゾリジン−２−オン−５−イル］ メトキシー２−スルファモイルベ ンツ〔ｂ〕フラン〕ホルムアミジン の製造 工程Ａの生成物を（Ｓ）　−３−（１，１−ジメチルエ
チル）−５−（ヒドロキシメチル）−オキサゾリジノン
メシレートでアルキル化し表記化合物を製造する。

工程Ｃ：　（Ｓ）　−６−［３−（１，１−ジメチルエ
チル）オキサゾリジン−２−オ ノー５−イル〕メトキシー２−ス ルファモイルーベンツ〔ｂ〕ｌフラ ン製造 工程Ｂで製造した生成物を熱塩酸で加水分解して製造す
る。

同様に、（Ｓ）−４−、５−、又は７−４３−（１，１
−ジメチルエチル）−オキサゾリジン−２−オン−５−
イル〕メトキシー２−スルファモイル−ベンゾ〔ｂ〕−
フランをそれぞれ製造する。

実施例８ （Ｓ）、−６−［（オキサゾリジン−２−オン−５一イ
ル）メトキシツー２−スルファモイル−ベンゾ〔ｂ〕ｌ
フラ ン施例７の工程Ｃで単離した粗側生成物を熱酢酸エチル
／アセトニトリル混液中に溶がし、炭で処理し、結晶化
が始まるまで溶媒を留去する。生成物を濾過して採取し
、乾燥する。

同様に（Ｓ）−４−、５−＋又は７−〔（オキサソリジ
ン−２−オン−５−イル）メトキシシー２−スルファモ
イルベンゾ［ｂｌフランを製造する。

実施例９ （Ｓ）　−６−Ｃ３−（１，１−ジメチルエチルアミノ
）−２−ヒトロキシプ自ポキシー２−スルファモイルベ
ンツ〔ｂ〕ｌフラン塩酸 塩実施例７工程Ｃの生成物をアルカリ加水分ＪｆＪ！ｌ
！（４０％Ｎａ０Ｈ）シテ表記化合物ヲ製造する。

同様に（Ｓ）−４−，５−、又は７−（３−（１、１−
ジメチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシツ
ー２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌフラン製造する。

実施例１０ ６−（２〜ケトプロポキシ）−２−スルファモイルベン
ゾ〔ｂ〕ｌフラ ン程Ａ：Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［６−１２−ケトプ
ロポキシ）−２−スルフ ァモイルーベンゾ〔ｂ〕ｌフランホ ルムアミジン製造 ジメチルスルホキサイド（２０ｍ／）中の炭酸カリウム
（２，０？　）とＮ、　Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔６−ヒ
ドロキシ−２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕フラン〕ホ
ルムアミジン（２，６０９）との混合物を攪拌し、クロ
ロアセトン（１２−）を２５℃で滴下する。２４時間後
、反応混合物を水（２００ｆｎｌ）で希釈し、形成した
固形物を採取し、乾燥する。

工程Ｂ：　６−（２−ケトプロポキシ）−２−スルファ
モイルベンツ［ｂ）フラ ンの製造 ■程Ａの生成物を、メタノール（５０−）及び６Ｎ−塩
酸（５０−）の混合物と０．５時間加熱還流する。混合
物を冷却し、水（３００ｙ　）で希釈して冷却する。沈
澱した固形物を採取し、水洗し、乾燥し、アセトニトリ
ルで再結晶する。

同様にして、４−．５−、又は７−　（２−ケトプロポ
キシ）−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）チオフェンを
得る。

実施例１１ ６−〔（エトキシカルボニル）メトキシ〕−２−スルフ
ァモイルベンゾ［ｂｌフラン６−ヒドロキシ−２−スル
ファモイルベンゾ〔ｂ〕フランをエチルブロモ−アセテ
ートでアルキル化して製造する。

同様にして、４−．５−、又は７−〔（エトキシカルボ
ニル）メトキシ〕−２−スルファモイルベンゾ［ｂ〕フ
ランを得る。

実施例１２ ６−〔（カルボキシ）メトキシ〕−２−スルファモイル
ベンゾ［ｂ）フラン 固形の６−〔（エトキシカルボニル）メトキシ〕−２−
スルファモイルベンゾ−Ｃｂ）フラン（５ミリモル）を
１０　、ｓ　Ｎａ０５＜４０ｒｓｔ）中に加える。室温
で４−６時間攪拌する。溶液を酸性にし、酢酸エチルで
抽出して、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）　、溶媒を留去す
る。残すを熱酢酸エチルに溶かし濾過する。結晶が析出
し始め力まで溶媒を濃縮しゼ生成物を得る。

同様の方法で４−．５−、又は７−〔（カルボキシ）１
メトキシ〕−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フランを
製造する。

実施例１３ ６−〔３−カルボキシプロポキシ〕−２−スルファモイ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ａ：　Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［６−、（エトキ
シカルボニル）プロポキシ） −２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕 フランホルムアミジンの製造 ジメチルスルホキサイド（２０＋ｄ）中のＮ。

Ｎ−ジメチル−Ｎ′〜〔６−ヒドロキシ−２〜スルフア
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン〕ホルムアミジン（１０，０
ミリモル）と炭酸カリウム＜　２．０７ｆ　、１５．０
ミリモルン　との混合物中にエチル４−ブロモブチラー
ド（２，１５ｆ、１１．０ミリモル）を攪拌下部下する
。反応温度を１８時間７０℃に保つ。反応混合物を冷却
し、水（１００ｄ　）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１
５Ｍ）で抽出する。抽出液を水（３Ｘ５０ＩＩＩｔ）、
食塩水（２Ｘ２５ｍ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ、ＳＯ，）
後、　酢酸エチルを真空下留去して生成物を得る。

工程Ｂ：　６−（３−カルボキシプロポキシ）−２−ス
ルファモイルベンゾ− ［ｂ、］フランの製造 Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［６−（３−（エトキシカル
ボニル）プロポキシ）−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ
〕フラン〕ホルムアミジン（７，２ミリモル）を塩酸（
２５ｍＡ、６．ＯＮ）中に懸濁させ、７０℃で６時間加
熱する。冷却し、形成した固形物を濾過して採取する。

固形物を酢酸エチル−メタノール（１６０ｍｇ。

３　：　ｔ　ｆｖ／ｖ）　）　に溶かし、炭を通して濾
過する。溶媒を真空下留去し残すの固形物を真空乾燥し
て生成物を得る。

同様にして４，５．又は７−（３−カルボキシプロポキ
シ）−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フランを製造す
る。

実施例１４ ６−　［２，３〜エポキシプロボキシ〕−２−スルファ
モイルベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ａ：　６−アリロキシ−２−スルファモイルベンゾ
［ｂ）フランの製造 ６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フラ
ンをアリルブロマイドでアルキル化して表記化合物を製
造する。

工程３３　：　６−　［３（２）−ヒドロキシ−２（３
）　−ブロモプロポキシ］−２−スルフ ァモイルベンゾ〔ｂ〕フランの製造 工程Ａの生成物をＮ−ブロモスクシンイミド及びＤＭＳ
　Ｏで処理して表記生成物を製造する。

工程Ｃ：　６−Ｃ２，３−エポキシプロポキシ〕＝２−
スルファモイルベンゾ〔ｂ〕 フランの製造 ■程Ｂのブロモヒドリンをメタノール性ＫＯＨ溶液で処
理して表記生成物を得る。

実施例１４の方法を用いて４−．５−、又は７−（２，
３−エポキシプロポキシ）−２−スルファモイルベンゾ
〔ｂ〕ｌフラン製造する。

実施例１５ ６−〔３−メトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２
−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕−フラン メタノール（２５ｍ）に溶かした６　−［２゜３−エポ
キシプロポキシシー２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌ
フラン７．０ミリモル）の溶液中に濃硫酸を１滴加える
。１８時間後、メタノールを真空上留去する。残すを酢
酸エチル（２００ｍｇ　）に溶かし、水洗（２ｘ２５ｍ
ｇ）し、食塩水（２ｘ２５ｍ）で洗浄し、乾燥する（　
Ｎａ２ＳＯ４）。酢酸エチルを真空留去し、残すの白色
固形物を熱酢酸エチルで再結晶する。

同様にして４−．５−、又は７−（３−メトキシ−２−
ヒドロキシプロポキシ）−２−スルファモイルベンゾ［
ｂ）フランを製造する。

実施例１６　。

６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−スルフ
ァモイルベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ａ：Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−０６−（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソ ラン−３−イル）メトキシ〕−２ 一スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラ Ｎ、　Ｎ−ジメチル−Ｎ、、’−［６−ヒドロキシ−２
−スルファモイルベンゾ［ｂ］−フランを４２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−メタンスルホネートで
ＤＭＳ　Ｏ中にて処理して表記化合物を製造する。

工程Ｂ：　６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−
２−スルファモイルベン 工程Ａの生成物を温６Ｎ塩酸で処理して表記化合物を製
造する。

同様にして４−．５−、又は７−（２，３−ジヒドロキ
シプロポキシ）−２−スルファモイルベンゾ［ｂ］ｌフ
ラン製造する。

実施例１７ ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２１程Ａ：
Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−ヒドロキシ−２−スル
ファモイルベン ゾ［ｂ〕−フラン）ホルムアミジン の製造 実施例７．■程Ａの方法に従い表記化合物を製造する。

■程Ｂ：　５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−
２−スルファモイルベン ソー［’ｂ　）フランの製造 乾燥ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁
液をＮ、　Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−ヒドロキシ−２
−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕−フラン）ホルムアミジ
ンで処理し、次に２，２−ジメチル−４−ヒドロキシ−
メチル−１，３−ジオキソランメタンスルホネートで処
理して表記化合物を得る。

実施例１８ ５−（ジベンジル）アミノ−２−スルファモイルベンゾ
［ｂｌフラン 工程Ａ：　５−ジベンジルアミノベンゾ［ｂ）フランの
製造 乾燥ＤＭＳ　Ｏ中の５−アミノベンゾ［ｂ）フラン塩酸
塩の溶液を攪拌下過剰のベンジルブロマイドで処理し、
次に固形のＮ　ａ　ＨＣＯ３で処理して表記化合物を製
造する。

工程Ｂ：　５−（ジベンジル）アミノ−２−スルファモ
イルベンゾ〔ｂ〕ｌフラ ン製造 実施例１．工程Ａの方法に従い、ここで用いた５−メト
キシベンゾフランの代りに、５−（ジベンジル）アミノ
ベンゾ〔ｂ〕ｌフラン用いて表記化合物を製造する。粗
生成物を１゜２−ジクロロエタン−ヘキサンで再結晶す
る。

実施例１９ ５−（ジメチル）アミノ−２−スルファモイルベンツ〔
ｂ〕ｌフラ ン程Ａ：　５−（ジメチル）アミノベンゾ〔ｂ〕ｌフラ
ン製造 ＣＨ３ＣＮ中の５−アミノベンゾ〔ｂ〕ｌフラン溶液を
攪拌し、３７％ホルムアルデヒド水溶液を加え、次に水
素化ホン素ナトリウム及び氷酢酸で処理して表記化合物
を得る。

工程Ｂ：’５−（ジメチル）アミノ−２−スルファモイ
ルベンゾ〔ｂ〕ｌフラン 製造 実施例１．工程Ａの方法に従い５−メトキシメチル〔ｂ
〕ｌフラン代シに５−（ジメチル）アミノベンゾ〔ｂ〕
ｌフラン用いて表記化合物を製造する。

実施例２０ ５−モルホリノ−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌフ
ラ ン程Ａ：　５−モルホリノベンゾ〔ｂ〕ｌフラン製造 ５−７ミノベンゾ〔ｂ〕ｌフランビス−（２−クロロエ
チル）エーテル、及び４０％ＮａＯＨ水（０，０７３モ
ル）の混合物を加熱攪拌し、表記化合物を製造する。

■程Ｂ：　５−モルホリノ−２−スルファモイルベンゾ
［ｂｌフランの製造 実施例１．工程Ａの方法に従い、本実施例の工程Ａの生
成物を表記化合物に変換する。

実施例２１ ５−メチル−２−スルファモイルベンゾＣｂ］５−メチ
ル−２−スルファモイルベンゾ［ｂ〕ｌフラン実施例１
．工程Ａの方法に従い５−メチルベンゾ〔ｂ〕ｌフラン
０．０６モル）から製造する。

実施例２２ ５−メトキシメチル−２−スルファモイルベンツ［ｂ］
フラン 工程Ａ：　５−メトキシメチルベンゾ〔ｂ〕ｌフラン製
造 ジメチルスルホキサイドと粉末ＫＯＨとの混合物に攪拌
下、ジメチルスルホキサイドに溶かした５−ヒドロキシ
メチノしヘン・ノ゛［ｂ’ｌ−フランを加える。室温に
て、数分力）けてヨウイヒメチルを滴下して表記化合物
を製造する。

工程Ｂ：　５−メトキシメチル−２−スルファモイルベ
ンゾ〔ｂ〕ｌフラン製造 実施例１．工程Ａの方法に従って５−メトキシメチルベ
ンツ〔ｂ〕−フラン（０，０５９モノし）から５−メト
キシメチル−２−スノしファモイルヘンソ〔ｂ〕ｌフラ
ン製造する。

実施例２３ ５−ブロモメチル−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌ
フラ ン３０℃に冷却した乾燥メチレンクロライド中の５−メ
トキシメチル−２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌフラ
ン懸濁液を三フ゛ノイヒホウ素で処理して、表記化合物
を得る。

実施例２４ ５−ジメチルアミノメチル−２−スノしファモイルベン
ゾ［１，）フラン メタノールに溶かした５−ブロモメチル−２−スルファ
モイルベンゾ〔ｂ〕ｌフラン溶液を氷冷し、攪拌下過剰
の゛ジメチルアミンで処理して表記化合物を製造する。

実施例２５ ５−（４−モルホリニルメチル）−２−スルファモイル
ベンゾ［ｂ）フラン モルホリンとトリエチルアミンとのメタノール溶液を５
−ブロモメチル−２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕ｌフ
ラン処理して表記化合物を得る。

実施例２６ ５−アセトキシメチル−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ
〕ｌフラ ン一ブロモメチルー２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕ｌ
フラン無水酢酸ナトリウム、及び氷酢酸（１５ｒｎ１．
）の混合物を少量のトリエチルアミンで処理し、混合物
と加熱し表記化合物を得る。

実施例２７ ５−ヒドロキシメチル−２−スルファモイル５−アセト
キシメチル−スルファモイルベンゾ［ｂ、］フランをＫ
ＯＨでケン化し表記化合物を得る。

実施例２８ ５−（２−メトキシエチル）−２−スルファ工程Ａ：　
５−（２−ヒドロキシ）ベンゾ〔ｂ〕フランの製造 ５−ブロモベンツ〔ｂ〕フラン、ヨウ化メチル、及び金
属マグネシウムで作製した反応物とエチレンオキシドと
でグリニヤー（Ｇｒｉｇｎａｒｄ　）反応を行なって表
記化合物を製造する。

工程Ｂ：　５−（２−メトキシエチル）ベンツ〔ｂ〕フ
ランの製造 ヒドロキシエチル中間体を水酸化カリウム及びヨウ化メ
チルによってメチル化して表記生成物を製造する。

工程Ｃ：　５−（２−メトキシエチル）−２−スルファ
モイルベンゾ〔ｂ〕フラ ンの製造 実質的に、実施例１．工程Ａの方法に従い、ここで用い
た５−メトキシベンゾ〔ｂ〕フランの代シに当量の５−
（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｂ）］−フランを用い
て反応せしめ表記化合物を製造する。

実施例２９ ５−（２−ベンジロキシエチル）−２−スルファモイル
ベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ａ：　５−（２−ベンジロキシエチル）５−　、（
２−ヒドロキシエチル）ベンツ［ｂ）フランを水素化ナ
トリウムの存在下ベンジルブロマイドでベンジル化して
表記生成物を製造する。

工程Ｂ：　５−（２−ベンジルオキシエチル）−２−ス
ルファモイルベンゾ〔ｂ〕 フランの製造 実施例１．工程Ａの方法に従い、実施例２９の工程Ａの
ベンジルエーテルを出発物質として用いて表記生成物を
製造する。収率ははソ同じである。

実施例３０ ５−（２−ブロモエチル）−２−スルファモ５−（２−
メトキシエチル）−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フ
ランを三フッ化臭素で処理して製造する。

実施例３１ ５−（２−アセトキシエチル）−２−スルファモイルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン 及び ５−エチニル−２−スルファモイルベンゾ５−（２−ブ
ロモエチル）−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フラン
をＤＭＦ中の酢酸ナトリウムで１００℃で約１５時間処
理して、得た混合物をクロマトグラフィーにより精製し
、５−エチニル−２−スルファモイルベンゾ−〔ｂ〕フ
ラン及び５−（２−アセトキシエチル）−２−スルファ
モイルベンゾ〔ｂ〕フランを得る。

実施例３２ ５−（２−ヒドロキシエチル）−２−スルフ５−（２−
アセトキシエチル）−２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕
フランを１０％ＮａＯＨエタノール溶液中で還流してケ
ン化し表記化合物を得る。

実施例３３ ６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ２０ゴの乾
燥ピリジン中、３．００ｒの６−ヒトロキシー２−スル
ファモイルベンゾ〔ｂ〕フランと３．０Ｏｒのスルファ
ミン酸との混合物を３６時間緩和に還流する。反応終了
後、５０℃で真空下、混合物からピリジンを留去する。

残すを水に溶かし、濃アンモニアを加えて塩基性にする
。溶媒を留去し、残すをエタノールへの抽出によって生
成物をアンモニウムスルファメートから分離する。エタ
ノール抽出物を濾過し、留去して、粗スルフアートをア
ンモニウム塩として得る。塩を蒸留水に溶がし、１当量
の水酸化ナトリウムで滴定する。

溶媒を留去すると粗ナトリウムスルフェート塩を得る。

実施例３３で製造したアンモニウム塩を、ここで用いた
水酸化ナトリウムの代シに水酸化カリウム、テトラメチ
ルアンモニウムヒドロキシド、ピリジン、イミダゾール
、ブラリドキシムヒドロキシで処理してそれぞれ対応す
る塩を製造する。

実施例３４ ６−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ［ｂ）フラ
ン−６−ジナドリウムホスフエート１０−のピリジンに
溶がした２、５２の６−ヒドロキシ−２−スルファモイ
ル−ベンゾ〔ｂ〕フランの溶液を、ピリジン（ｔｏ−ｇ
）に溶かした当量のオキシ塩化リンの０℃の攪拌溶液中
に１分以上かけて加える。１５〜３０分後、反応混合物
を氷水中に注入し、溶液を１５分攪拌する。溶媒を°高
真空ロータリーエバポレーターで留去する。生成物を水
に再懸濁し、ｐｎ　７．８±０．６とする。溶媒を除き
、高真空で乾燥する。

ホスフェート基の他の塩は上述の方法に従い、水酸化ナ
トリウムの代りに、水酸化カリウム、テトラメチルアン
モニウムヒドロキシド、ピリジン、イミダシーツ（、ブ
ラリドキシムヒドロキシド、チアミンの如き適切なヒド
ロキサイドを用いて得られる。

式： （式中、Ｒ２はＣ１−３アルキル又はフェニル−Ｃ７−
３アルキシである）の型の混合エステルは、ヒドロキシ
−２−スルファモイルベンゾＣｂｌフランを適当なアル
キルジクロロホスフェート、例えばエチルジクロロホス
フェート、又はベンジルジクロロホスフェートと反応し
て製造する。

カルボニックアンヒドラーゼの阻害により免荷された症
状の治療に用いるため、活性化合物を全身的に、又は眼
の治療のため局所的に投力する事ができる。投与量はた
ったの０．１■乃至２５Ｔｎｇを１日に１回又は２〜４
回に分けて投与できるが、１日１回の投与が良好である
。

眼内圧上昇又は緑内障の治療に投与する場合、活性化合
物を眼に局所的に投与するのが望ましいが、全身的治療
も可能である。

全身的に投与する場合、薬剤は任意の投与経路で投与で
きるが経口が好適である。経口投与の場合、錠剤、カプ
セルの如き任意の通常の剤形で、同時にデリベリする又
は持続的に放出する形で薬剤を使用する事ができる。

従来の多くの賦形剤又は打錠用剤を含有せしめる事がで
きる。

局所的投与の場合、ナトリウム又はカリウム塩の如き活
性薬又は眼科的に許容し得るそれらの塩を眼科用に製剤
する。このような場合、０．１〜１５重量％を用いる事
ができる。

症状が続くかぎシ持続して治療するには患者１眼あた択
１日に０．１乃至・１０〜を投与する。

局所的に投与する眼科用液剤、挿入軟膏、懸濁液、又は
全身的に投与する錠剤、筋肉内注射液、静脈内注射薬の
場合、活性薬剤又は当量のその塩を用いるが、残りの他
のものは担体、賦形剤、防腐剤、等従来から、このよう
な組成物中で用いられたものである。

本発明の活性薬は、懸濁液、軟膏、固形挿入剤の如く眼
に局所的に投与するのに適した眼用薬剤組成物の形で投
与するのが最も適当である。これらの化合物の薬剤中の
含有量は０．０１−１５％、特に０．５〜２％でおる。

比較的に高いたとえば約１０％又は比較的に低い投与量
でもそれが眼内圧の降下又は制御に効果的であればこの
ような投与量も採用可能である。単位投与形として一般
的に化合物０．００１〜１０．０！　（０，００５〜２
．０ｍｇ　が好適で特に０．１〜ｉ、　ｏ　ｍｇが良好
）をヒトの眼に投与するが、治療を必要とする症状が続
くかぎ９１回又は分割して１１単位で投与する。

上述の投与量は、ヒトの患者に対して正確なものである
と考えられ、既知の薬理学的に知られている化合物及び
ヒトの眼に用いる他の類似の薬の作用に基ずくものであ
る。これらは既知の最良の様式を反映している。全ての
薬剤における如く投与必要量は変量可能であシ、患者の
病気、応答性に基すいて、個々に区別して投与しなけれ
ばならない。

活性化合物を含む薬剤組成物は、無毒の薬剤用有機担体
又は無機担体と都合よく混合できる。医慕として許容し
得る担体の典型は、たとえば水、低級アルカノール又は
アラールカノールの如き水混合性溶媒と水の混合物、植
物油、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリン、エチ
ルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプ
ロピルなどの従来から用いられている担体である。薬剤
組成物は又、乳化剤、防腐剤、湿潤剤、基剤等、例えば
、ポリエチレングリコール２００゜３００、４００．６
００　：カーボワックス１，０００゜１．５００．４，
０００．６，０００．１０，０００　：　４級アンモニ
ウム化合物、冷殺菌性を持ち使用に有害でないフェニル
水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、
ペンシルアルコール、フェニルエタノールの如き抗菌性
化合物；塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、グルコネート緩衝剤の如き緩衝化剤、及びソル
ビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレエ
ート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレー
ト、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチ
オグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン
四酢酸等の如き従来から用いられているその他の成分を
含有する事ができる。更に、好適な眼用ビヒクル、例え
ば従来より用いているリン酸緩衝液ビヒクル系、等張ホ
ウ酸ビヒクル系、等張塩化ナトリウムビヒクル系、等張
ホウ酸ナトリウムビヒクル系等を本願の目的のための担
体として用いる事ができる。

薬剤組成物は又、投与後もそのままの形で残る固形挿入
剤又は、涙液に溶けるか涙液でこわれるような生物崩壊
性（ｂｉｏ〜ｅｒｏｄｉｂｌｅ　）挿入剤の形にする事
もできる。

以下の実施例の眼用組成物は説明のためのものである。

実施例３５ ン（ｉ） 第１リン酸ナトリウム・２　Ｈ２０９３８＋＋ｖ　６．
１０”ｆ第２リン酸ナトリウム・１２Ｈ，０２８，４８
■　１６．８０１’ｌＦ塩化ベンザルコニウム　０．１
０〜　０．１０■注射用水を加えて　１．０　ｄ　１．
０　＋ａｇとする。

化合物Ｉ、リン酸緩ｉ塩、及び塩化ベンザルコニウムを
水に加えて溶かす。組成物のｐｎを６．８にし、水を加
えて１．　ＯＬ＋＋１！にする。組成物をイオン化放射
線で殺菌する。

実施例３６ −トσＤ 黄色ワセリンを加えて　１２　とする。

化合物（ＩＩ）と黄色ワセリンとを無菌的に混合する。

実施例３７ ５−（２−スルファモイルベンゾ［ｂ、ｌ　ｉＷ９フリ
ール）−アセテート ヒドロキシプロピルセルロースを加えて　１２ｑとする
。

眼用挿入剤は、カーバープレス（、ＣａｒｖｅｒＰｒｅ
ｓｓ　）を用いて作製した加圧鋳造フィルムから製造す
る。このフィルムは上記成分の粉末混合物を１２，００
０　ｔｂ　、　（ゲージ）で３００”Ｆ。

１〜４分加圧して製造する。フィルムは、平板中を循環
する冷水で加圧上冷却する。次に、棒状パンチでフィル
ムを個々に切って眼用挿入剤にする。それぞれを眼用挿
入剤バイアル中に入れ、湿潤キャビネット中（８８％Ｒ
１Ｈ，、３０℃）２〜４日間保存する。このキャビネッ
トから取り出しバイアルに栓をし、フタをする。水利挿
入剤を含むバイアルを２５０°Ｆで１／２時間オートク
レーブにかける。

フリール）アセテート ヒドロキシプロビルセルロースを加えて　１２ｒｎｇと
する。

上記成分の粉末状混合物をメタノールを溶媒として作製
した粘性溶液を用いて得られる溶媒鋳造フィルムから、
眼用挿入剤を製造する。この溶液をテフロン板上に置き
室温で乾燥する。乾燥後、フィルムを８８％Ｒ，Ｈ，キ
する。フィルムを切って好適な大きさの挿入剤にする。

実施例３９ ５−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンツ　１■〔ｂ
〕　フラン ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加えて　１２ｒ
ｎｇとする。

上記成分の粉末状混合物をメタノール／水溶媒系を用い
て粘性溶液を作製し、これにより得られる溶媒鋳造フィ
ルムにより眼用挿入剤を製造する。（１０−のメタノー
ルを上記の粉末混合物に加え、１１’ｍｌの水を３回に
分けて加える）。溶液をテフロン板上に乗せ室温で乾燥
する。乾燥後、柔軟性が得られるまでフィルムを８８％
Ｒ，Ｈ，キャビネット中に保存する。フィルムを切って
好適な大きさの挿入剤とする。

〔ｂ〕フリール）アセテート カーハープレス（Ｃａｒｖｅｒ　Ｐｒｅｓｓ　）を用い
、上記成分の粉末混合物を１２，０００Ａｂｓ　（ゲー
ジ）にて、３５０下で１分加圧して得た加圧鋳造フィル
ムから眼用挿入剤を製造する。フィルムを加圧下、平板
中を循環する冷水で冷却する。次に、パンチを用いてフ
ィルムを切９眼用挿入剤にする。各挿入剤をバイアル中
に入わ、湿潤キャビネット（８８％Ｒ，Ｈ，，３０℃）
中で２〜４日保存する。キャビネットから取り出し、栓
をしてフタをする。水和した挿入剤を含むバイアルを２
５０°Ｆ、１／２時間オートクレーフにかける。

本発明の固形挿入剤は病原菌の無い状態で患者が使用す
る事が出来る点で特に好適である。挿入剤を滅菌し再汚
染に対して保証する事が好適である。この滅菌はバッキ
ングの後に行うのが良い。滅菌の最良の方法は、イオン
化放射線例えばコバルト６０からの放射線照射、又は高
エネルギー電子ビームによる殺菌である。

出　願　人　：　メルク　エンド　カムパニーインコー
ポレーテツド 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式： 又は眼科用あるいは医薬として容認し得るそれらの塩（
   式中、Ｘは水素、塩素、臭素、フッ素の如きハロゲン、
   ｃ、’−ｓアルキル、ヒドロキシル、又はＣ１−３アル
   コキシ；Ｒは１）ヒドロキシル、 ２１Ｒ’、ここでＲ１は、・− ａ）直鎖又は分枝鎖で、１個以上の ｆ）　Ｃ３−６シクロアルキル、 １１）ハロゲン、 ｍ　＞　アリール、ここでアリール基 、は俄素環又は複素環であり、こ のアリール基は１個以上のＣｌ−１０ アルキル、ハロゲン、Ｃｌ−４アル コキシ、またはＣ６−、アルカノイ ルで置換できる２御 ＩＶ）　ヒドロキシル、 Ｖ）　Ｃｌ−ａアルコキシ、 ｖｉ）　アリールＣ１−３アルスキシ、ｖｌｌ）アミノ
   、 Ｖｌｔｌ）　（Ｃｌ−３アルキル）アミノ、１）　ＨＯ
   −１ ２）　Ｍ”０−１Ｍ＋は医薬として容認しうるカチオン
   、 ３）　Ｃｌ−＋。アルコキシ、 ４）　Ｒ”Ｒ’Ｎ　−、ここでＲ３及びＷは、それぞれ
   独立して、水素、 Ｃｌ−１６アルキル、又は、これ らが結合している窒素原子と 共にこれらが一緒で３−７員 環の複素環を形成する： ｂ）Ｃ３，シクロアルキル、 Ｃ）　ｃ＋−＋ｓアルキルーＣ３−６”／クロアルキル
   、 ｄ）上に定義したアリール、 ｅ）　Ｃ２−６アルケニル、 ｆ）アリール−Ｃ２−６アルケニル、又は ｇ）　Ｃ２−６フルキニル； Ｃｌ−１８アルキル ５）　Ｒ’−Ｃ−０−１ ６）　Ｒ’−０−Ｃ−０−１ は１；ＡはＳ、０．及びＮより選ば れたヘテロ原子、 ８）　〉Ｎ−、ここでＲ５，Ｒ６はそれぞ６ れ独立して、 ａ）水素、 ｂ）直鎖又は分枝鎖のＣｌ−１８アルキル、 ｃｌ　Ｃ３−６シクロアルキル、 ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルーＣ１−３アルキル、。 ｅ）アリール−ＣＩ−３アルキル、ここでアリール基は
   塩素、臭素、フッ 素、Ｃｌ−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシの１つ
   以上で置換されるか 又は非置換である、 ｆ）　Ｒ７−！−又はＲ７−０４−１ ここでＲ７は、 １）直鎖又は分枝鎖のＣｌ−１８アル キル、 １１）塩素、臭素、フッ素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ
   １−３アルコキシの １つ以上で置換されるか又は非 置換のアリール、 １１１）アリール−Ｃ１−３アルキル、ここでアリール
   基は非置換である か、又は、塩素、臭素、フッ素、 Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシの１つ以上
   で置換される、 Ｉ■）直鎖又は分枝鎖のアミノ− Ｃ１−１８フルキル；又は ｇ）　Ｒ５及びＲ６が低級アルキルの場合、互に直接的
   に又は０又はＮか ら選ばれたヘテロ原子を介して、 こノ１．らが結合している窒素原子と 共に５又は６員環の複素環を形成 う（Ｃ１−４アルキル）アンモニウム、ピリジニウム、
   イミダゾリウム、プ ラリドキシム、及びチアミンよシ選 ばれた眼科用に容認し得るカチオン； １０）　（Ｍ”０−）２−Ｌｏ−、ココアＭ”Ｕ　上ア
   ルキル又はフェニル−ＣＩ−３アルキル；または １２）　（Ｒ８０）２−８−ｏ−１ここでＲ８は上に定
   義した通りであり、そうして２ 個のＲ８は同−又は異るものであるこ とができる）。 ２、Ｒが５位または６位に存在する特許請求の範囲第１
   項め化合物。 ３、Ｘが水素、ＲがＨＯ−、Ｒ’−凸−０−、Ｒ’　−
   〇−ａ−Ｏ−、又はＲ’　Ｒ６Ｎ−である特許請求の範
   囲第２項の化合物。 ４、、Ｒ’がＣｌ−４アルキルである特許請求の範囲第
   ３項の化合物。 ５．５（又は６）−ヒドロキシ−２−スルファモイルベ
   ンゾ〔ｂ〕フラン； ５（又は６　）　−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕
   フリール）アセテート： ５（又は６）−（２−スルファモにルベンツ〔ｂ〕フリ
   ール）２，２−ジメチルプロピオネ　−　ト　； ５（又は６）＝（２−ズルファモイルベンソ〔ｂ］フリ
   ール）２−メチルプロピオネート　；　ま　ｌに　は ５（又Ｈ６）−（２−スルファモイルベンツＣＩ、）フ
   リール）３−エトキシカルボニル−プロピオネート である特許請求の範囲第１項の化合物。 ６、　眼内圧を降下せしめるのに筋果的な量の式： の化合物又は眼科的に容認し得るそれらの塩（式中のＲ
   及びＸは特許請求の範囲第１項に定義した通り）及び眼
   科的に容認し得る担体を含有している、緑内障及び、上
   昇した眼内圧の局所的治療のための眼科用組成物。 ７、Ｒが５位又は６位に存在する特許請求の８−Ｏ〜、
   又はＲ’　Ｒ’　Ｎ−である特許請求の範囲第７項の組
   成物。 ９、Ｒ１が、ｃ、−４アルキルである特許請求の範囲第
   ８項の組成物。 １０、化合物が、 ５（又は６）−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンツ
   〔ｂ〕フラン； ５（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕フリ
   ール）アセテート； ５−（又は６）−（２−スルファモイルベンツ〔ｂ〕フ
   リール）２，２−ジメチルプロピオネート； ５−（又は６　）　−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ
   〕フリール）２−メチルプロピオネート；または ５−（又は６）−（２−スルファモイルベンゾ［ｂＩ］
   フリール）３−エトキシカルボニル−プロピオネート である特許請求の範囲第８項の組成物。