JPS62158273A - 置換チオフエン−２−スルホンアミド抗緑内障剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は上昇した眼圧の治療に有用な新規なチオフェン
−２−スルホンアミドに関する。より詳しくは、本発明
は構造式 （式中、Ｘ及びＹは後に定義する通りである。）の化合
物、並びにその医療的及び眼科的に受容し得る塩に関す
る。また、本発明は上昇した眼圧、特に緑内障として知
られている疾患のような病理的損傷を伴う場合の治療用
の活性成分として本発明の新規化合物を使用する医薬組
成物及びその全身的且つ眼科的な使用に関する。

緑内障は、上昇した眼圧に伴う眼科疾患であり、その眼
圧は正常機能のためには高すぎ且つ不可逆的な視覚機能
の喪失を起すこともある。もし治療しなければ緑内障は
失明につながることもあり得る。眼高血圧症、例えば視
神経類損傷または特徴的な視野欠損を伴わない上昇した
眼圧の状態は、緑内障の初期症状であると多くの眼科学
者に信じられている。

緑内障の治療に以前に使用された多くの薬剤は完全に満
足すべきものでは無かった。実際、ピロカルピン及びフ
ィゾスチグミンが導入されるまでは、緑内障の治療には
ほとんど進歩が無かった。

最近になって、臨床医は多くのβ−アドレナリン作動性
遮断剤が眼圧を低下させるのに有効であることに気付い
た。これらの多くの薬剤は眼圧を低下させるのに有効で
あるが、それらはまた他の性質、すなわち慢性的眼科使
用を受容し得なくする膜安定化活性を持つ。β−アドレ
ナリン作動性遮断剤である（Ｓ）　　　１　　ｔｅｒｔ
−ブチルアミノ−〔（４−モルホリノ−１，２，５−チ
アジアゾール−３〜イル）オキシ〕−２−プロパツール
は眼圧を低下し、ピロカルピンに付随する多くの望まし
くない副作用が無く、その上、多くの他のβ−アドレナ
リン作動性遮断薬に勝る長所、例えば局所麻酔性が無く
、活性が長時間持続し、且つ最小限の耐性を示すことが
判った。

ピロカルピン、フィゾスチグミン、及び上記のβ−遮断
剤は堰圧を下げるが、これら薬剤のいずれもが、炭酸脱
水酵素を阻害することによるのではなく、炭酸脱水酵素
経路による眼房水形成に対する貢献を阻害することによ
りその作用を発現する。

炭酸脱水酵素阻害剤と称する薬剤は、炭酸脱水酵素を阻
害することにより、流入経路を遮断又は阻害する。現在
そのような炭酸脱水酵素は経口、静脈内又は他の全身経
路により眼圧を治療するのに作用されるが、そのために
全身の炭酸脱水酵素が阻害される顕著な不利益がある。

このような基礎的酵素系の全体的な破壊は危機的に上昇
した眼圧が急激に襲った場合または他に有効な薬剤が無
い場合にのみ許される。所望の眼科的標的組織にのみ炭
酸脱水酵素阻害剤を向わせることが望まれているにもか
かわらず、しｎ法的に使用できる局所的に有効な炭酸脱
水酵素阻害剤が無い。

しかしながら、局所用として有効な炭酸脱水酵素阻害剤
は米国特許第４，３８６，０９８号、第４．４１６．８
９０号及び第４，４２６，３８８号に報告されている。

こ＼に報告されている化合物は、５　（及び６）−ヒド
ロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド及びその
アシルエステルである。

有効で且つ受容可能な局所剤であるためには、眼科的炭
酸脱水酵素阻害剤が眼内の活性部位に到達するために眼
科組織に浸透するのみならず、長期投与に影響する刺激
、アレルギー反応などを含む副作用が無いものでなけれ
ばならない。

本発明の新規化合物は構造式 〔式中、 Ｘは１）　−ＣＮ　。

２）クロロ、ブロモまたはフルオロのようなハロゲン基
、 ３）Ｒ（Ｒは直鎖または分技状鎖であって、置換されて
いないかもしくは一つまたはそれ以上の １）　　−０Ｈ％ ｉｉ）　　　　　Ｒ’ −Ｎ　　　　　　（式中Ｒ１及びＲＺは独立的に水素、
Ｃ１−、アルキル基または Ｃト５アルカノイル基である。） ｉｉｉ　）置換されていないかまたは一つまたはそれ以
上の−ＯＨまたはＣ１−３アルキル基で置換されたフェ
ニル基またはナフ チル基のようなアリール基、または ｉｖ）ピリジル基、ピラジニル基またはピリミジル基の
ような６員含窒素へテロア リール基、 により置換されたＣ３−、アルキル基である。）４）Ｏ Ｒ−Ｃ−、または ５）　　　（０）。

Ｒ−３−（ｎはＯＳｌまたは２である。）であり、 Ｙはｌ）直鎖、分技状鎖また環状で、置換されていない
かまたは ａ）水酸基、 ｂ）　　Ｃ＋−ｓアルコキシ基、 Ｃ）　メトキシエトキシメトキシ基、 ｄ）　アミノ基、 ｅ）、モノ−またはジー（Ｃ＋−ｓアルキル）アミノ基
、 ｆ）　　Ｃｚ−ｓアルカノイルアミノ基、ｇ）　置換さ
れていないかまたは一つまたはそれ以上の−０１１また
はＣＩ−３アルキル基で置換されたフェニル基またはナ
フチル基のような了り−ル基、または ｈ）　ピリジル基、ピラジニル基、またはピリミジル基
のような６員含窒素ヘテロアリール基、 により置換されたＣ　Ｉ−Ｓアルキル基、２）　−５−
（Ｃ＋−ｓアルキル）（式中、アルキ（０）フ ル基は直鎖または分技状鎖または環状で、置換されてい
ないかまたは上記のａ）ないしｈ）で定義した基により
置換されている。）、３）クロロ、フルオロまたはブロ
モのようなハロゲン、 であり、Ｘ及びＹが共にハロゲンではないことを条件と
する。〕を持つ。

ＸはＲ−５−でそれは５−置換体であるのが好ましい。

Ｒ及びＹは独立的にＣ＋−Ｓアルキル基または置換され
たＣ１−、アルキル基であるのが更に好ましい。

ＲはＣＩ−５アルキル基、ヒドロキシＣ＋−Ｓアルキル
基、またはモノ−またはジー（Ｃ＋−ｓアルキル）アミ
ノ−Ｃ１−、アルキル基で、ｎはＯまたは２であるのが
なお更に好ましい。

本発明の硫化物を製造する新規な方法は、工一チル、Ｔ
ＨＦ、グルメなどのようなエーテル性を容媒中、約−７
０℃でブロモチオフェンをｎ−ブチルリチウムのような
有機金属化合物で約１ないし５時間処理することを含む
。次いで、この混合物を不活性大気中、約−２５ないし
一５℃のエーテル性溶媒中、ジアルキルジスルフィドに
添加する。

約１５分ないし２時間後、混合物を約１ないし４時間還
流する。反応工程は下図の通りである。

水酸基のようなＹ上の官能基は例えばメトキシエトキシ
メチルエーテルで反応中保護する必要があり、これは反
応後希釈した硫酸のような鉱酸で約１５ないし３０℃で
、約０．５〜３時間処理することにより容易に除去され
る。

４−アルキルチオ−５＝置換アルキルチオフェン−２−
スルホンアミドは、既知の３−アルキルチオチオフェン
−２−カルボキサルデヒドがら製造される。アルデヒド
をグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬、ＬＡＨなど
で処理すると相当するアルコール誘導体が得られる。ア
ルコールをＭＥＭエーテルとして、またはＴ　ＨＰ　、
　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などのようなその
他の適当な保護基で保護し、次いで後記するような化学
反応により２−スルホンアミド基を組み入れることによ
り、所望の４−アルキルチオ−５置換アルキルチオフェ
ン−２−スルホンアミドが得られる。

また、２−チオ化合物は還流キノリン中で２−ブロモチ
オフェンをｌ　（Ｉ）ヒドロキシアルキルメルカプチド
で約３ないし６時間処理することにより製造することも
できる。

また、メトキシエトキシメチル基はエーテルをジクロロ
メタンのような塩素化アルカン中で約−７８℃で臭化ジ
メチルボロンで約０．５ないし２時間処理することによ
り除去することもできる。

本発明のスルホンを製造する新規な方法は、硫化物をオ
クソンーアール（０ＸＯＮＥ”　　（２Ｋ　ＨＳ　Ｏｓ
・ＫｚＳＯａ　　・ＫＨ３Ｏｉ）　）　　（デュポン（
Ｄｕｐｏｎｔ）　）のような酸化剤で処理し、次いで保
護基を除去することを含んでいる。酸化の過程では水酸
基を保護するのがしばしば賢明であり、それはメトキシ
エトキシメチルエーテルを用いて容易に達成され、この
保護基は前述の鉱酸を用いる処理によって除去すること
ができる。酸化は、水性アルコール巾約１５ないし３０
℃、約４時間で容易に進行する。

本発明の新規なスルホキシドは、硫化物をメタ過ヨウ素
酸ナトリウムで約１５ないし２５℃において、水性アル
コール中で約８ないし３６時間酸化することにより製造
される。

Ｙがアルコキシ基を持つ化合物は、適当なアルコール中
でメトキシエトキシメチルエーテルを冷５０％（Ｖ／Ｖ
）水性硫酸で約１５分ないし１時間、室温において処理
することにより製造される。

この反応は次式で示される。

０Ｃ１１□０ＣＨｚＣ１ｈＯＣＨｓ ＯＣＲ。

■ スルホンアミド基は、チオフェンをｎ−ブチルリチウム
のような有機金属試薬でＴＨＦのようなエーテル性溶媒
中、−７８℃で約１ないし３時間処理することによりチ
オフェンの２位に導入される。次いで、リチウムチオフ
ェン溶液を約−４０℃に加温しながら、約２ないし５時
間亜硫酸ガスに曝す。次いで単離したリチウム塩を重炭
酸ナトリウム溶液に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド
で処理する。次いで得られた塩化チオフェンスルホニル
をアセトンのような不活性溶媒中約水浴の温度で濃水酸
化アンモニウムに滴下し、混合物を約０．５ないし２時
間静置する。

Ｙがアミノ置換基を持つ新規化合物は、相当するヒドロ
キシル化合物を過剰のアセトニトリル中で硫酸で約１５
ないし２５℃、約１８ないし３６時間処理する〔リッタ
ー（Ｒｉｔｔｅｒ）反応〕ことにより製造される。得ら
れたアセチルアミノ化合物を、エーテル性溶剤中ボラン
ージメチルジスルフィド錯体で還流温度において約０．
５ないし３時間還元することができる。

または、モノフルキルアミノ誘導体はリッター反応によ
り得られた中間体アミドを酸水解し、次いでアルカノイ
ルクロリドまたは無水物を用いて再アシル化して新アミ
ドを作ることにより製造することができる。このアミド
を上述のようにボランで還元するとモノアルキルアミノ
誘導体が得られる。担当するジアルキルアミノ誘導体は
、相当するモノアルキルアミノ誘導体から塩化アルカノ
イルまたは無水物によるアシル化と、これに続くジボラ
ンを用いるアミドの還元によりジアルキルアミノ誘導体
を得ることにより製造される。

本発明の工（Ｙ＝−ＣＨ，、−ＣＨ２０Ｈ１−Ｃ１ｌ（
ＣＨ３）ＯＨ）により例示されているケトンを製造する
方法を工程１に記載する。水酸基のようなＹ上の官能基
は、反応中においては例えばメトキシエトキシメチルエ
ーテルで保護されなければならない。ＮＢＳ／Ｃ（４４
による上のブロム化により２−ブロモチオフェン１が得
られる。１をｎ−ブチルリチウムで処理し、次いでジメ
チルホルムアミド又はジメチルアセタミドと反応させる
ことにより、それぞれホルミルまたはアセチル誘導体ユ
が得られる。１をＬｉＡ　１２　Ｈａ、ＮａＢＨ４など
のような化学的還元剤で還元することにより、アルコー
ル↓が得られる。

他の保護された水酸基が存在する場合にアルコールを区
別するためには、第二アルコール部分はｔｅｒ　ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル］として保護される。次に
、前に記述した化学反応により、スルホンアミド基を上
に導入して工が得られる。

シリル基はＦ−の使用により除去され、工が得られ、ア
ルコール１はＭｎ０ｚ　ｓサレット　（Ｓａｒｒｅｔｔ
）酸化、ジラーンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化などによりケト
ンエに酸化される。Ｙがメトキシエトキシメチルエーテ
ルとして保護された水酸基を含む例においては、水性メ
タノール性鉱酸を用いて処理することにより保護基が除
かれる。Ｙがアミノ基を含む場合には、これらの化合物
は前記のリッター反応によりアルコールから製造される
。

５−アラルキルスルホン−４−アルキルケトンチオフェ
ン−２−スルホンアミドは、２．３−ジブロモチオフェ
ンから製造される。ｎ−ＢｕＬｉＳＬＤＡなどで処理す
ると２−リチオチオフェンが得られ、次いでアラルキル
ジスルフィドで処理して２−アラルキルスルフィド−３
−ブロモチオフェンが得られる。上記の他の等量の塩基
で処理すると３−リチオ誘導体が得られ、これをＤＭＦ
と反応させると３−カルボキサルデヒド誘導体が得られ
る。　前述の化学構造の操作により所望の５−アラルキ
ルスルホン−４−アルキルケトンチオフェン−２−スル
ホンアミドが得られる。試薬の種類を変えることにより
、相当する４−アラルキルスルホン−５−アルキルケト
ンチオフェン−２−スルホンアミドが製造される。

工程図■ 工程図■ Ｘが−ＣＮである化合物は、中間体！（工程図１）から
製造される。アルデヒド３をヒドロキシルアミンで処理
するとシン（ｓｙｎ）及びアンチ−オキシム主が得られ
る。ユを無水酢酸、塩化チオニル、ＤＭＦ、ｌ−リフル
オロ酢酸などで脱水するとニトリル■が得られる。旦を
リチウム（ジイソプロピル）アミド（ＬＤＡ）　、次い
でＳＯ□及びヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸で処
理するとスルホンアミド１１が得られる。水酸基及びア
ミノ基を含むＹの例は前述のように製造される。

１をＬＤＡ、次いでＳＯｔ、ヒドロキシルアミン−〇−
スルホン酸で処理すると、相当する２−スルホンアミド
−５−ブロモチオフェン誘導体が得られる。

本発明の新規な医薬処方は、全身投与のための処方及び
局所眼科投与のために作られた眼科処方、好適には後者
を含む。

全身投与のための処方は、無毒な医薬的に受容し得る担
体及び本発明の一つまたはそれ以上の新規化合物の有効
量を含む。それらは（ａ）経口投与、例えばタルク、植
物油、ポリオール、ベンジルアルコール、ガム、ゼラチ
ン、澱粉のような通常使用される他の配合成分及び他の
担体と組み合せた錠剤として、または適当な液体担体に
溶解または分散または乳化して、適当な材料に被嚢して
硬または軟カプセル中で、または（ｂ）非経口投与、例
えば溶液、懸濁液またはエマルジョンとして適当な液体
担体中に溶解または分散して、または（Ｃ）経皮投与例
えば貼布剤として使用することができる。

本発明の活性薬剤は、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏また固
形挿入剤の如き、眼への局所投与に適した眼科用医薬組
成物の形で投与されるのが最も適している。これらの組
成物の処方は、０．０１ないし１５％特に０．５ないし
２％の医薬を含むことができる。それらは本発明の新規
化合物を単一の医薬として含むこと、またはマレイン酸
チモロールのようなβ−アドレナリン作動性遮断剤もし
くはピロカルピンのような副交感神経刺激興奮剤の有効
量と共に含むことができる。二つの有効成分は重量ベー
スでは・・等量存在する。

活性組成物を含む医薬製剤は、好便に無毒の医薬用無機
または有機担体を混合することができる。

典型的な医薬的に受容し得る担体は、例えば水、低級ア
ルカノールまたはアルカノールのような水と混和する溶
剤と水との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール
、石油を基剤とするシェリー、エチルセルロース、オレ
イン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及びその他の
好便に使用する受容可能な担体である。また医薬製剤は
、乳化剤、防腐剤、湿潤剤、賦形剤などのような無毒の
補助物質、例えばポリエチレングリコール２００．３０
０．４００及び６００、カーボワノクス１，０００．１
，５００．４，０００．６．０００及び１０，０００、
低温殺菌性を持つことが知られており且つ使用して無毒
な、第四級アンモニウム化合物、フェニル水銀塩のよう
な抗菌剤、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン
、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、食塩、ホ
ウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムのような緩衝剤成分、
グルコン酸緩衝剤、及びソルビタンモノラウレート、ト
リエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホサクシ
ネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エ
チレンジアミン四酢酸などを含むこともできる。更に適
当な眼科用賦形剤を本発明の目的の担体媒質として使用
することができ、それらには通常のリン酸緩衝賦形剤系
、等張性ホウ酸賦形剤、等張性食塩賦形剤、等張性ホウ
酸ナトリウム賦形剤などが含まれる。

また医薬製剤は、薬剤を投与した後にはパ完全な状態で
残存する固形挿入剤の形、または涙液に溶解するかまた
は他の方法で崩壊する生崩壊性挿入剤の形とすることも
できる。

−Ｓに本発明の化合物の体重に、当り約０．０１ないし
約５０■、好ましくは約０．１ないし約２０■を使用す
ることができる。必要な１日当り投与量により、投与は
単一または頻回投与とし、また単位投与とすることがで
きる。

エーテル（５０ｎ＋β）中の臭化エチルマグネシウム（
６０＋ｎｊ！、ＴＨＦ中２．０モル溶液の０．１２モル
）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、エーテル（１０ｍｊ
り中の２−メチルチオチオフェン−３−カルボキサルデ
ヒド（１５，８ｇ　、０．１０モル）を水浴温度で１／
２時間にわたって滴下した。この混合物を室温で２時間
攪拌した。混合物を水浴中で冷却し、錯体を１００　慣
ｌの水中のＮＨ４Ｃ１（１０，６ｇ）を添加することに
より分解した。水層を分離し、エーテル（２ｘ５０ｍｌ
）で抽出した。抽出液をエーテル層と合せ、飽和ＮａＣ
１溶液、飽和Ｎａ１ｌＣＯｚ溶液、及び再度飽和ＮａＣ
１２溶液で洗浄した。

エーテル溶液を無水ＮａｚＳＯａ上で乾燥し、濾過し、
真空上室温で濃縮して１７．７　ｇのコハク色の液体（
９４％）を得た。ＴＬＣは僅かな不純物のみを示し、Ｎ
ＭＲは構造を確認した。

乾燥したジクロロメタン（１００ｍｊり中の３−（１−
ヒドロキシプロピル）−２−メチルチオチオフェン（１
７，７ｇ、０．０９４モル）の攪拌溶液にメトキシエト
キシメチルクロリド（２０，６ｇ　。

０、１６５モル）、次いでＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（２１，３ｇ、　０．１６５モル）を添加した
。

この混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水で洗浄し
、無水ＮａｚＳＯ，上で乾燥し、濾過し、真空下室温で
濃縮して、２４．４ｇのコハク色油状物（９４％収率）
を得た。ＮＭＲは構造を確認し、質量スペクトル分析は
分子量を２７６．０９に確認した。

乾燥ＴＨＦ　（１７５ｍｌ＞中の３−　（１−（メトキ
シエトキシメトキシ）プロピル〕〜２−メチルチオチオ
フェン（２４，０ｇ　、　０．０８７モル）の攪拌溶液
に一７８℃に冷却下窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム
（５９，４ｔａｌｌ　、　１．６モルヘキサン溶液の０
．０９５モル）を滴下した。得られた深紅の溶液を約−
７０℃で、２時間攪拌し、次いで３０ｗガスを−７０な
いし一４０℃で溶液の表面に１時間導入した。溶液を約
−４０℃で更に２時間攪拌し、真空下で濃縮して粘いコ
ハク色の油状物を得た。リチウム塩を飽和ＮａＨＣＯｓ
溶液（１７５ｎｌ）に添加し、水浴温度で攪拌しなから
Ｎ−クロロスクシンイミド（１７，７■、０．１３モル
）を１７２時間にわたって分割添加した。混合物を水浴
温度で２時間攪拌し、次いでクロロホルム（３Ｘ７０　
ｍｊりで抽出した。合併した抽出液を水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮してコハク色の液体を得た。

得られたスルホニルクロリドをアセトン（５０１Ｉｌｌ
）中にとり、ｙｌｌ　ｌ［４，ｏｎ　（１００ｍｊり　
ヘ水浴温度で１／２時間にわたって滴下した。この混合
物を更に１時間この温度で攪拌し、アセトンを真空下で
除去した。分離した油状物をエーテル（３×５０１１１
１）中に抽出し、水で洗浄し、０．５規定ＫＯＨ溶液（
３Ｘ１００ｍｌ）で再抽出した。合併したＫＯＨ抽出液
をエーテルで洗浄し、６規定ＨＣ６で酸性化し、再度エ
ーテル（２ｘｌＯＯｍｊり中に抽出した。エーテル抽出
液を合せ、飽和ＮａＣ１及びＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し
、そして再度飽和ＮａＣｊ！で洗浄し、無水ＮａｚＳＯ
ａ上で乾燥し、濾過し、室温で真空濃縮して２４．３ｇ
のコハク色の液体を得た。これは分析的に純粋（７９％
）であった。ＮＭＲで構造を確認し、質量分析でＭ／Ｚ
３５５の分子状イオンが観察された。

４−　（１−（メトキシエトキシメトキシ）プロピルツ
ー５−メチルチオチオフェン−２−スルホンアミド（７
，１ｇ、０，０２モル）を５０１５０のエタノール／水
（６０ｍｆｆｉ）に溶解した。この攪拌溶液にオクソン
ーアール（０ＸＯＮＥ”　）　　（１８，４ｇ、０．０
３モル）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。酸
性混合物を重炭酸ナトリウムで僅かに塩基性にし、混合
物を真空下で濃縮して油状固形残留物とした。この物を
酢酸エチル（２Ｍ２５ｍｌりで抽出し、水で洗浄し、無
水Ｈａ、ＳＯａ上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃
縮して粘い黄色のガム状物を得た。この物は少量の不純
物を含んでいた。

収得量はほぼ定量的であった。ＮＭＲは構造を支持し、
Ｍ／２３８８　（Ｍ＋、Ｈ）の分子状イオンが観察され
た。

メタノール（２０＋１）中の４−　（１−（メトキシ−
エトキシメトキシ）プロピルツー５−メチルスルホニル
チオフェン−２−スルホンアミド（８，０ｇ、　０．０
２モル）の攪拌溶液に、水（２・Ｏｍｊり中の濃硫酸（
２０ｍりの冷溶液を添加した。この混合物を１時間攪拌
し、溶液を僅かに過剰の４０％ＮａＯＨで塩基性にし、
懸濁液を濾過して沈殿した塩を除いた。濾液をエーテル
で洗浄し、ＨＣＡで酸性にした。酸性にした混合物を酢
酸エチル（４Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合併した抽出液
を飽和ＮａＣｊ！温溶液洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ，上で
乾燥した。溶液を濾過し、真空下室温で濃縮して、粘い
黄色の油状物を得た。この物は５成分の混合物であった
。３００ｇのシリカゲル上で５％メタノール／Ｃ１＋（
１，を用いて溶離するクロマトグラフにより、３．０ｇ
の純粋な無色の油状物を得た。

油状物をｎ−ブチルクロリド中にすりつぶして白色固形
物（２，８ｇ）（４５％）を得た。生産物を１．２−ジ
クロロエタンから再結晶し、ｍ、ｐ。

１２５゜５〜１２６．５℃であった。

実質的に実施例１の方法を用い、但し出発物質として第
１表に記載のアルキルチオチオフェン及びグリニヤール
試薬を使用して、次の反応工程図に従って同じく第１表
に記載の４．５−ジ置換−チオフエン−２−スルホンア
ミドが生産される。

■ ０ＣＨｚＯＣＨｚＣＨｚＯＣＨａ ＱＣ）ｌ　ｚＯｃｔ（ｇｃＩ４　ｚＯｃｌＩ　３第１表 Ｈ −Ｃ１ｌ　（ＣＬ）　ｚ　　　Ｃ１（３ＣＨ−−ＣＨ（
ＣＨｓ）　ｚ　　　ＣＨｓＣＨｔＣＨ−０■ −ＣＦＩｔＣＩＩｔＯＨＣＨ３−ＣＩ−−ＣＨｚＣＨＣ
Ｈａ　　　　ＣＨｓＣＨｚ−１ｌ −Ｃｌｌ−ＣＨｆｆＣＩｈＣＩＩ□− Ｈ 四塩化炭素（２５０ｍｊｌり中の２−（３−チェニル）
エタノール（２５，０ｇ　、０．１９５モル）の攪拌ン
容液に、Ｎ−フ゛ロモスクシンイミ）’　（３４，７ｇ
、０．１９５モル）を数回に分け１５分間にわたって）
６加した。混合物を室温で１時間撹拌した。スクシンイ
ミドを濾過により除き、濾液を真空上室温で濃縮して生
産物を粘いコ／Ｓり色の油状物（４０，２ｇ、９９％）
として得た。ＴＬＣは生産物が純粋であることを示し、
質量スペクトル分析はＭ　／　Ｚ　２０６に分子状イオ
ンを示した。ＮＭＲは構造を支持した。

ジクロロメタン（２００＋ｙｌ）中の２−ブロモ−３−
［２−（ヒドロキシエチルコチオフェン（４０，０ｇ　
、　０．１９３モル）の溶液を水冷し、メトキシエトキ
シメチルクロリド（４１，９ｇ　、　０．３３６モル）
を攪拌しながら添加した。数分後、Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（４４，３ｇ　、　０．３３６モル）
を添加し、この溶液を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、残留物をエーテル（１５０ｍり及び水（７
５＋ｎｊり中に取上げた。エーテル層を分離し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そして水で洗浄し、無水Ｎａ
ｚＳＯａ上で乾燥し、濾過し、真空下室温で濃縮して５
２．１ｇのコハク色の液体を得た。ＴＬＣは生産物が純
粋であることを示し、ＮＭＲは構造を確認した。ツイー
ルドブソープション（ｆｉｅｌｄ　ｄｅｓｏｒｐｔｉｏ
ｎ）質量スペクトル分析はＭ／Ｚ　２９４の分子状イオ
ンを示した。収率は９１％であった。

ｌ遺 一７０℃に冷却した無水エーテル（１２５ｍβ）中の２
−ブロモー３−　（２−（メトキシエトキシメトキシ）
エチルコチオフェン（５１，８ｇ　、　０．１７５モル
）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１
．６モル溶液の１０９．４　ｍｊ！　、０．１７５モル
）を窒素ガス下で１〜１／２時間にわたって添加した。

得られた黄かっ色の懸濁液を更に１時間攪拌し、次いで
乾燥ＴＨＦ　（１００ｍｌ）で希釈し、窒素雰囲気下で
無水エーテル（５０ｍｊ２）中のジメチルジスルフィド
（１Ｂ、８ｇ５Ｏ，２０モル）の攪拌溶液に一１５℃で
通過させた。得られた混合物を＝１５℃で１／２時間、
還流下で２時間攪拌した。

黒ずんだ混合物を０℃に冷却し、水（１００ｍβ）を注
意深く添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｊ！溶液
で洗浄し、無水ＮａｚＳＯｎ上で乾燥し、濾過し、真空
下室温で濃縮した。粗製の液状物（４４，６ｇ）を蒸留
し、生産物を１１０〜１４０℃、０．７鰭で集めて、３
４．６ｇの純粋な生産物を得た。

収率は７５％であり、ＮＭＲは構造を支持した。

−４０℃に冷却したＴＨＦ　（２５０ｍＪ）中の４−　
（２−（メトキシエトキシメトキシ）エチル〕−５−メ
チルチオチオフェン（３４，４ｇ　、　０．１３モル）
の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中の１．６モル溶液の８９．４ｍＪ、０、１４３
モル）を１／２時間にわたって滴下した。

得られた黄色の溶液を一４０℃で更に１時間攪拌した。

次いで無水ＳＯ□を溶液の表面に約−２０℃で１％時間
導入した。溶液を真空下質温で濃縮した粘い黄色の油状
物を得た。油状物を飽和ＮａＨＣＯ＋ン容ン皮（２００
ｆｆ１）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４，
４ｇ　、　０．１８３モル）を５℃で１／２時間にわた
って分割添加した。攪拌を０℃で更に２〃時間継続した
。分離した油状物をクロロホルム中に抽出し、水で洗浄
し、無水ＮａｔＳＯａ上で乾燥した。濾過し、濾液を真
空下で濃縮してスルホニルクロリドをコハク色の液体と
して得た。この液体をアセトン（７５ｍりに溶解し、水
浴で冷却しなから１／２時間にわたってｓ　Ｎｎ、ｏｎ
　（１５０ｍｊりに滴下した。アセトンを真空下で除去
し、スルホンアミドをクロロホルム中に抽出した。この
溶液を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗スルホンア
ミドを油状物として得た。スルホンアミドを０．５規定
ＫＯＨ溶液（３００ｍｌりに抽出した。塩基性溶液をエ
ーテルで洗浄し、６規定ＨＣβで酸性にし、エーテルで
抽出した。エーテル抽出液を水で洗浄し、無水ＮａｔＳ
Ｏｓ上で乾燥し、濾過し、真空下室温で濃縮して３１．
８ｇ（７２％）のコハク色の油状物を得た。ＮＭＲは構
造を支持し、質量スペクトルはＭ／Ｚ３４１の分子状イ
オンを示した。

工程Ｅ１．−（２−（メトキシエトキシメトキシ）−エ
チル〕−５−メチルースルホニルチ４−　（２−（メト
キシエトキシメトキシ）エチルクー５−メチルチオチオ
フェン−２−スルホンアミド（６，８ｇ　、０．０２モ
ル）を５０％水性エタノール（６０ｍＪ）に溶解し、オ
クソンー＠（１８，４ｇ、０．０３モル）を添加した。

この混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ：
＋で塩基性にし、濾過し、真空下室塩で濃縮して油状固
形残留物を得た。この残留物を５０１５０酢酸エチル／
クロロホルムで抽出した。抽出液を無水ＮａｚＳＯ，上
で乾燥し、濾過し、真空上濃縮して６．６ｇの無色油状
物（８８％）を得た。ＮＭＲは構造を支持した。

４−　（２−（メトキシエトキシメトキシ）エチルツー
５−メチルスルホニルチオフェン−２−スルホンアミド
（６，６ｇ、０．０１７７モル）をメタノール（２５ｍ
Ｊ）に溶解し、室温で攪拌しながら５０％（Ｖ／Ｖ）冷
硫酸（４０ｎｌ）を１０分間にわたって滴下した。更に
メタノール（２５ｎ／りを添加して分離したガムを溶解
し、溶液を１／２時間攪拌した。溶液を水酸化ナトリウ
ムで塩基性にし、エーテルで洗浄した。溶液をＩＩ（ｌ
で酸性にし、ＣＩ（Ｊ、、次いで酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル抽出液を飽和ＮａＣ１２溶液で洗浄し、無
水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し、濾過し、真空下で室温で濃
縮して４．１ｇの粗油状物を得た。これをシリカゲル（
１００ｇ）のクロマトグラフにかけ、クロロホルム中５
％メタノールで溶離した。２．５ｇの白色固形物が回収
され、分析的に純粋な物質１．５ｇが得られた。鋼、ｐ
、　１２０〜１２４℃であった。

５０％水性エタノール（４０＋ｌ１１）中の４−〔１−
メトキシエトキシメトキシ）エチルクー５−メチルチオ
チオフェン−２−スルホンアミド（６，８ｇ、０．０２
モル）の攪拌溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（４，８
ｇ、　０．０２２４モル）を添加した。

数分後に固形物が分離し始めた。この混合物を１７時間
室温で攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮
乾燥した。残留油状固形物をシリカゲル（１００ｇ）上
でクロマトグラフにかけ、クロロホルム中５％メタノー
ルを用いて溶離し、６．６８ｇ（９４％）の淡黄色ガム
状物を得た。

メタノール（２５ｍｊり中の４−　（１−（メトキシエ
トキシメトキシ）エチルツー５−メチルスルホニルチオ
フェン−スルホンアミド（６，５８ｇ　。

０．０１８６モル）の攪拌溶液に５０％（Ｖ／Ｖ）冷硫
酸を１０分間にわたって滴下した。この溶液を更に２０
分間室温で攪拌した。反応溶液を冷却しながら、Ｎａｔ
ｌＣＯｉで塩基性にし、真空下４０℃の浴温で濃縮乾燥
した。固形残留物を熱酢酸エチル次いで２０％メタノー
ル／酢酸エチルで抽出した。抽出液を真空下で濃縮して
４．０ｇの固形物を得た。

これをジクロロメタン中５％メタノールを使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフにかけて精製した。３．０ｇ
の生産物を得た。ｍ、ｐ、１７２〜１８５℃であった。

大鬼拠土 メタノール（２５ｍｊり中の４−　［１−（メトキシエ
トキシメトキシ）エチルクー５−メチルチオチオフェン
−２−スルホンアミド（６，８ｇ。

０．０２モル）の攪拌溶液に５０％（ｖ／ｖ）冷硫酸（
５０ｍｊりを１０分間にわたって滴下した。溶液を更に
１／２時間室温で攪拌し、冷却しながらこの混合物をＮ
ａＨＣＯ＋で塩基性にした。分離したガムを酢酸エチル
中に抽出した。水層を真空下で濃縮乾燥し、固形残留物
を熱酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル抽出液を合併し、無水ＮａｔＳＯａ上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮してコハク色の液体を得、こ
れを酢酸エチル（４０％）／ヘキサン（６０％）を使用
するシリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフにかけ
て精製した。１．９ｇ（３６％）の白色固形物が得られ
た。ｍ、ｐ、　８６〜９４℃であった。

窒素雰囲気下で一５０℃に冷却した三臭化ホウ素（ジク
ロロメタン中の１；０モル溶液の４０１１１２）に四メ
チルスズ（７，１５ｇ　、　０．０４モル）を１／２時
間にわたって滴下した。得られた溶液を一５０℃で１／
２時間、次いで、１５℃で１／２時間攪拌した。溶液を
一７８℃に冷却し、ジクロロメタン（１５ｍｊり中の４
−　（１−（メトキシエトキシメトキシ）エチルツー５
−メチルチオチオフェン−２−スルホンアミド（３，４
１ｇ　、　０．０１モル）を１５分間にわたって滴下し
た。この混合物を一７８℃で３７４時間攪拌し、次いで
飽和Ｎａ）ＩＣＯ＝溶液中に注入した。更に、固形Ｎａ
ＨＣＯ３を幾らか添加し、塩基性混合物を濾過した。濾
液を酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｊりで抽出した。この酢
酸エチル溶液を０．５ＭＫＯＨ溶液（２Ｘ１００　ｌｌ
１ｊりで抽出した。このＫＯＨ抽出液をエーテルで洗浄
し、６規定Ｈ１ｌで酸性にした。この酸性混合物を酢酸
エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。この抽出液を、飽
和ＮａＨＣＯ，、水で洗浄し、無水ＮａｚＳＯ４上で乾
燥し、濾過し、真空上室温で濃縮した。淡いコハク色の
油状物（１，５ｇ）が得られた。ＮＭＲが構造を確認し
た。ｎ−ブチルクロリド中ですりつぶした後、油状物は
固形物化した。１．２−ジクロロエタンから再結晶して
０．５４ｇ　（２１％）の白色固形物を得た。Ｍ、Ｐ、
　１００〜１０２℃であった。

アセトニトリル（３０ｍＮ）に濃硫酸（２，９４ｇ、０
．０３モル）、次いで４−（１−ヒドロキシエチル）−
５−メチルスルホニルチオフェン−２−スルホンアミド
（２，８５ｇ　、　０．０１モル）を添加した。得られ
た溶液を室温で２４時間攪拌した。アルコールの約１／
２のみが反応したので、更に硫酸（２，９４ｇ、０．０
３モル）を添加した。更に室温で１６時間後に反応は完
了した。この混合物を過剰のＮａＨＣＯａで塩基性にし
た。アセトニトリル（１００ｍｌ）を添加し、混合物を
濾過し、アセトニトリルを真空下で蒸発した。残留物を
酢酸エチル中にとり、飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、無水
Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。

得られた固形物を水から再結晶して１．１ｇ（３４％）
の黄色固形物を得た。ｍ、ｐ、　１１４〜１１７℃であ
った。ＨＰＬＣとＴＬＣとで純度を確認し、ＮＭＲは構
造を確認した。

乾燥ＴＨＦ　（２５ｍｊり中の４−（１−アセタミドエ
チル）−５−メチルスルホニルチオフェン−２−スルホ
ンアミド（２，５２ｇ　、　０．００７７モル）の還流
している攪拌溶液に窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍり中
のボランジメチルスルフィド錯体の溶液（２，３ｍｌ　
、　０．０２３モル）を１／２時間にわたって滴下した
。還流を１時間継続した。溶液を氷冷し、６規定Ｈ（Ｊ
で（１０ｎｌ）で酸性にした。酸性溶液を真空下で濃縮
した。残留物を飽和ＮａＨＣＯｓ溶液で塩基性にし、酢
酸エチルで抽出した。

生産物を３規定ＨｅＩｔ中に抽出した。これを再度飽和
ＮａｚＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＮａｚＳＯｎ上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。白色固形物（１，３３
ｇ）（５５％）が得られた。ｍ、ｐ、１６２．５〜１６
５℃であった。酢酸エチルから再結晶して１．２３ｇの
生産物を得た。ｍ、ｐ、　１６４〜１６５．５℃であっ
た。ＨＰＬＣ及びＴＬＣで純度を確認し、ＮＭＲが構造
を確認した。

工払人：ｌニエＬ二り口上し夕Ｊゾ行ｊ工ニュ−メチル
チオフェンの製造 ２−ブロモ−３−メチルチオフェン（５３，１ｇ　。

０．３０モル）、ｉ同（Ｉ）−ヒドロキシエチルメルカ
プチド ｍ７り及びキノリン（２００ｍｌ）の混合物を窒素雰囲
気下、還流下で４ＩＡ時間攪拌した。この混合Ｔｈを？
ＨＩＬ、６規定＋１（１！及び氷（８００ｍＪ）中に注
入し、繰返しエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水
、飽和ＮａＨＣＯ３ＹＩＶ　Ｋ　、そして飽和ＮａＣ　
１２溶液で洗浄し、無水ＮａｚＳＯａ上で乾燥した。

溶液を濾過し、真空上濃縮して褐色の液体（４１．９ｇ
）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフにより、３６
．６ｇ　（　７　０％）の淡黄色油状物を得た。ＴＬＣ
により生産物が純粋であることが示された。

構造はＮＭＲで支持され、質量スペクトルはＭ／Ｚ＝１
７４の分子状イオンを示した。

実質的に実施例１、好適Ｂ，Ｃ，Ｄ及びＥに記載の方法
を用い、工程Ａの生産物から出発して順次以下の化合物
が生産される。

工程Ｂｌ−（２−（メトキシエトキシメトキシ）エチル
チオ〕−３−メチルチオフェン、油状物、収率９８％ 工程Ｃ：５−　　（２−　　（メトキシエトキシメトキ
シ）エチルチオ〕−４−メチルチオフヱンー２−スルホ
ンアミド、油状物、収率７６％ 工程り．、）−（２−（メトキシエトキシメトキシ）エ
チルスルホニルツー４−メチルチオフェン−２−スルホ
ンアミド、油状物、定量的収率 工程Ｅ：５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４
−メチルチオフェン−２−スルホンアミド、ｍ．ｐ．１
４４．５　〜１　４　８℃、収率２９％ ルホンアミド 窒素雰囲気下−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１００ｍ
ｊ？）中の２．３−ビス（エチルチオ）プＡ７エ／（１
１．２ｇ，　０．０５５モル）の攪拌溶液にヘキサン中
の１．５５モルｎ−ブチルリチウム（３９ｍｌ、０．０
６０５モル）を１！２時間にわたって滴下した。得られ
たコハク色の溶液を約−７５℃で１２時間撹拌した。無
水亜硫酸ガスを溶液の表面に−７５ないし一２０℃で１
！２時間通気した。溶液を−１０ないし一２０℃で、ｌ
Ａ時間攪拌した。

溶液を真空上濃縮して淡黄色ガム状のリチウム塩を得た
。ガムを飽和ＮａＨＣＯ，溶液（１００ｍ７りに溶解し
、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１．２　ｇ　。

０、０８２５モル）を水浴温度で１！２時間にわたって
分割添加した。水浴温度で３時間後、混合物をクロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水ＮａｚＳＯ
．上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してスルホニルク
ロリドをコハク色の油状物として得た。スルホニルクロ
リドをアセトン（２５ｍｌ）に溶解し、？Ｈ　ＮＨ．Ｏ
Ｈ　（１　０　０　ｍＡりに水浴温度で１！２時間にわ
たって滴下した。更に１時間汲水浴温度でアセトンを真
空下で除去し、分離される油状物をエーテル中に抽出し
た。生産物をエーテル溶液から０．５規定ＫＯＨＮ液中
に抽出した。Ｋ０Ｈ抽出液を過剰の６規定ＨＣβで酸性
にし、油状物をエーテル中に再抽出し、飽和ＮａＨＣＯ
ｚ溶液そして水で洗浄した。無水ＮａｔＳＯａ上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮して固形物（８．１　ｇ、５
２％）を得た。ｎ−ブチルクロリドから再結晶して５．
７４ｇの白色固形物を得た。ｍ．ｐ．　８　２〜８４℃
であった。

４、５−ビス（エチルチオ）チオフェン−２−スルホン
アミド（２．８３　ｇ　、　０．０１モル）を５０１５
０エタノール／水（７０ｍｌ）に溶解し、オクソン＠（
１８．４ｇ、０．０３モル）を添加した。混合物を室温
で７２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液をＮａＨＣ
Ｏｚで塩基性にし、真空下で濃縮乾燥した。得られた固
形残留物及び反応懸濁液から濾過した固形物の両方をメ
タノールで抽出した。メタノールを蒸発して得られる固
形物を酢酸エチル中にとり、水で洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、濾過し、真空下室温で濃縮した。白色
固形生産物（３，１５ｇ）が得られた。これは幾らかの
スルホキシド不純物を含んでいた。イソプロパツールそ
して５０％水性メタノールから再結晶して純粋な標記化
合物（１，９４ｇ、５６％）を得た。ｍ、ｐ、１７５．
５〜１７７℃であった。ＨＰＬＣ及びＴＬＣで純度を確
認し、ＮＭＲ及び質量スペクトル分析は構造を支持した
。

乾燥エーテル（５０ｍＪ）中の臭化メチルマグネシウム
（５１，７ｇ　、０．１５モル）の攪拌溶液に、窒素雰
囲気下で乾燥エーテル（２５ｍＪ）中の３−メチルチオ
チオフェン−２−カルボキサルデヒド（１５，８ｇ、０
．１０モル）を約１０℃において滴下した。この溶液を
室温で２３７４時間攪拌し、冷却し、水（１００ｍ７り
中のＮＨａＣｌ　（１６ｇ　、０．３モル）を注意深（
添加して分解した。水層を分離し、エーテルで抽出した
。合併したエーテル溶液及び抽出液を飽和ＮａＣ１１溶
液で洗浄し、無水ＮａｚＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真
空下室温で濃縮して淡黄色の油状物を得た。これは２成
分を含んでいた。シリカゲル上のクロマトグラフにより
純粋な生産物（１３，５ｇ、　７８％）を得た。ＮＭＲ
は構造を支持した。

９」わ１ 乾燥ジクロロメタン（１００ｍＩり中の２−（１−ヒド
ロキシエチル）−３−メチルチオチオフェン（１３，５
ｇ、０．０７７モル）の攪拌溶液に、冷却しながらメト
キシエトキシメチルクロリド（１１，５ｇ、０．０９２
モル）次いでＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１
２，１ｇ、０．０９２モル）を添加した。

この溶液を室温で１８時間攪拌した。この時点で幾らか
の出発物質が残っていた。この物をメトキシエトキシメ
チルクロリド及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
の前記の量の１／２を使用して前記の如く再循環した。

室温で５時間後、反応は完了した。溶液を水、希ＭＣＩ
！、飽和ＮａＨＣＯ＋溶液、そして再び水で洗浄した。

次いで無水ＮａｚＳＯａ上で乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮した。純粋な生産物が黄色の油状物（１７，６ｇ、
８７％）として得られた。ＴＬＣで純度を確認した。Ｎ
ＭＲと質量スペクトル分析（Ｍ／Ｚ＝２６２）とは構造
を支持した。

窒素雰囲気下、−７８°Ｃに冷却している乾燥ＴＨＦ　
（１００ｍｊり中の２−　［１−（メトキシエトキシメ
トキシ）エチル〕−３−メチルチオチオフェン（１７，
６ｇ　、　０．０６７モル）の攪拌溶液に、ヘキサン中
の１．５５モルのｎ−ブチルリチウム（４７，’５ｍｊ
２．０．７３７モル）を１時間にわたって滴下した。

濃赤色の溶液を一７８°Ｃで１ｇ時間攪拌した。次いで
無水亜硫酸ガスを溶液の表面に−７８ないし一４０℃で
１時間にわたって導入した。−４０℃で攪拌を１％時間
￥ａ続し、この溶液を真空下で濃縮してリチウム塩を黄
色油状物として得た。リチウム塩を飽和ＮａＨＣＯ＝溶
液（１００ｍｊりに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド
（１３，６ｇ、０．１０モル）を水浴冷却しなから１／
２時間にわたって分割添加した。水浴温度で更に３時間
攪拌した後、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液
を□水で洗浄し、無水ＮａｔＳＯａ上で乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮してスルホニルクロリドを黄色油状物と
して得た。スルホニルクロリドをアセトン（５０ｍｊり
中にとり、これを濃ＮＬＯＨ（１００ｍｎ）中に水浴温
度で１／２時間にわたって滴下した。

更に水浴温度で１ｇ時間後、アセトンを真空下で除去し
た。分離した油状物をエーテル中に抽出し、次いで、エ
ーテルから０．５規定ＫＯＨ中へ抽出した。ＫＯＨ抽出
液を過剰の６規定ＲＣ１′？？６ｉ性にし、生産物をエ
ーテル中に再抽出した。エーテル抽出液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ，溶液そして水で洗浄し、無水ＮａｚＳＯａ上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。

生産物はコハク色の油状物（１４，６ｇ、６４％）とし
て純品に得た。ＮＭＲは構造を支持し、ＴＬＣで純度を
確認した。

５０１５０エタノール／水（７０ｍＡ）中５−〔１−（
メトキシエトキシメトキシ）エチル〕＝４−メチルチオ
チオフェン−２−スルホンアミド（５，９８ｇ　、　０
．０１７５モル）の攪拌している溶液に、オクソンーア
ール（１４，４ｇ、０．０２６３モル）を添加した。懸
濁液を室温で４〜１７２時間攪拌した。

混合物を過剰のＮａＨＣＯ＋で塩基性にし、全混合物を
真空下で濃縮し、はぼ乾燥した。残留した湿潤固型物を
酢酸エチルに懸濁し濾過した。酢酸エチル抽出液を水で
洗浄し、無水ＮａｔＳＯ，上で乾燥し、濾過し、真空下
で濃縮して白色固型物（６，４ｇ、９８％）を得、ｍ、
ｐ、　９３〜１０２．５℃であった。ＮＭＲは構造を支
持し、ＴＬＣで物質が純粋であることを確認した。

二払旦：５−（１−ヒドロキシエチル）−４−１５−（
１−（メトキシエトキシメトキシ）エチルツー４−メチ
ルスルホニルチオフェン−２−スルホンアミド（５，９
４ｇ、０．０１５９モル）を５０１５０メタノール／水
（３０ｍＡ）に加温しながら溶解し、濃硫酸（１５ｍｊ
２）を添加した。溶液を室温まで冷却し、１時間攪拌し
た。メタノールを真空不で除去し、酸水溶液を水（５０
ｍ６）で希釈した。生産物を酢酸エチル中に抽出した。

抽出液を飽和ＮａＨＣＯｓ溶液、水で洗浄し、無水Ｎａ
、ＳＯ□上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。無色
の油状物を得た。これは白色固型物に固化した。水から
数回再結晶して純粋な生産物（１，０４ｇ、２３％）を
得た。ｍ、ｐ、　１２１〜１２７℃であった。ＮＭＲは
構造を支持し、ＨＰＬＣで純度を確認した。

オフエン−２−スルホンアミド 工程Ａｌ−ヒドロキシメチル−３−メチルチオエタノー
ル（１５０ｎ＋ｊり中の３−メチルチオチオフェン−２
−カルボキサルデヒド（１５，８ｇ　。

０．１０モル）の攪拌溶液を１０℃に冷却し、これに水
（３０ｍ７り及び１規定ＫＯＨ（５ｍｌ）中の水素化ホ
ウ素ナトリウム（３゜７８ｇ、０．１０モル）の溶液を
窒素雰囲気下で１／２時間にわたづて滴下した。混合物
を室温で２時間攪拌した。混合物を真空下室温で濃縮し
、油状残留物をクロロホルム（１００ｍｊり及び水（１
００ｍｌ）中にとった。

クロロホルムを分離し、水層をクロロホルム（５０ｍＮ
）で抽出した。合併したクロロホルム抽出液を飽和Ｎａ
Ｃｊ！で洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥し、濾過し
、真空下室温で濃縮して淡黄色の液体（１４，２ｇ）を
得た。これは２成分を含んでいた。シリカゲル上のクロ
マトグラフにより９．５ｇ（５９％）の標記化合物を無
色の油状物として得た。ＮＭＲは構造を支持し、低分解
能による質量スペクトル分析はＭ／Ｚ＝１６０の分子状
イオンを示した。

実質的に実施例１２、工程ＢないしＥに記載の方法を用
い、工程Ａの生産物から出発して順次以下の化合物が生
産される。

工程Ｂｌ−（メトキシエトキシメトキシメチル）−３−
メチルチオチオフェン、黄色液体、収率９５％ 工程Ｃ：５−（メトキシエトキシメトキシメチル）−４
−メチルチオチオフェン−２−スルホンアミド、油状物
、収率６４％ 工程Ｄ：５−Ｃメトキシエトキシメトキシメチル）−４
−メチルスルホニルチオフェン−２−スルホンアミド、
ｍ、１．１０４〜１０７℃、収率９５％ 工程Ｅ：５−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニル
チオフェン−２−スルホンアミド、ｍ、ｐ、　１７５〜
１７７．５℃、収率７２％工程人：　２−　フロモー３
−（１−ヒドロキシエチ四塩化炭素（５５０ｍ７り中の
３−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン（６１，４ｇ
、０．４８モル）の攪拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミ
ド（８９，４ｇ　。

０．５０４モル）を４０℃で１％時間にわたって分割添
加した。攪拌を周辺温度で更に２時間継続した。

反応混合物を濾過し、濾液を水、飽和ＮａＨＣＯ，、そ
して再び水で洗浄した。溶液を無水ＮａｔＳＯａ上で乾
燥し、濾過し、真空上室温で？！縮した。これにより９
５．５ｇ　（９６％）の淡黄色油状物を得た。ＮＭＲは
構造を支持した。

乾燥ジクロロメタン（４００ｍｍり中の２−ブロモ−３
−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン（９７，５ｇ　
、　０．４７モル）の溶液を水中で冷却し、Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８，２ｇ。

０．５１７モル）次いで塩化メトキシエトキシメチル（
６４，４ｇ、０．５１７モル）を添加した。溶液を室温
で一夜攪拌した。黒ずんだ溶液を水、３規定ＨＣｌ、飽
和ＮａＨＣＯｓ　、そして最後に水で洗浄した。溶液を
無水Ｎａ、Ｓ（Ｊ、上で乾燥し、濾過し、真空上室温で
濃縮した。黒ずんだコハク色の油状物（１２３，１ｇ　
）を得た。不純な生産物を蒸留し、１０８〜１１６”Ｃ
ｓ　Ｏ，７ｍｍＨｇで生産物を集め、９１．１ｇ（６６
％）の無色液体を得た。ＮＭＲは構造を支持した。

乾燥ＴＨＦ　（１００ｒｅβ）中の乾燥ジイソプロピル
アミンＵ２．６ｇ、０．１２５モル）の攪拌溶液を一５
℃に冷却し、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（１，
５５モルベキサン溶液の６６．７　ｃｍ　ｉ！　、０．
１０５モル）を１／２時間にわたって滴下した。溶液を
一５℃で１％時間攪拌した。得られたリチウムジイソプ
ロピルアミド溶液を、−７０℃以下で１時間にわたって
乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中の２−ブロモー３−　（１
−（メトキシエトキシメトキシ）エチルコチオフェン（
２９，５ｇ　、　０．ｆＯモル）１５！拌溶液に滴下し
た。溶液を一７０℃で１／２時間そして次に−７０ない
し一５０℃で１／２時間攪拌した。−７０℃に再冷却し
、無水亜硫酸ガスを溶液の表面に混合物が酸性になるま
で導入した。攪拌を−４０ないし一６０℃で１時間継続
し、次いでこの混合物を真空上室温で濃縮して褐色ガム
状リチウム塩を得た。ガムを酢酸ナトリウム（１８，０
ｇ、０．２２モル）を含有する水（２００ｍｍりに溶解
し、溶液を水浴で冷却した。ヒドロキシアミン−〇−ス
ルホン酸（２２，６ｇ　、　０．２０モル）を添加した
。この混合物は微酸性であり、さらに酢酸ナトリウム（
１８，０ｇ、０．２２モル）を添加した。はぼ中性の溶
液を室温で一夜攪拌した。混合物をクロロホルム（２０
０ｍｍりで３回に分けて抽出し、スルホンアミドを０．
５規定ＫＯＨ（２００ｍｌ）中に抽出した。ＫＯＨ抽出
液をエーテルで洗浄し、過剰の６規定１１Ｃ１で酢酸に
し、エーテル（３００＋ｎＩり中に再抽出した。エーテ
ル抽出液を飽和ＮａＨＣＯ＊そして水で洗浄し、無水Ｎ
ａｚＳＯｎ上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して２６
．０ｇ　（６９％）粘い油状物を得た。これはロウ状固
形物に固形化した。

ＮＭＲは構造を支持した。

５−ブロモー４−　（１−（メトキシエトキシメトキシ
）エチルコーチオフエン−２−スルホツアミド（５，３
ｇ、０．０１４モル）をメタノール（２５ｍＡ）に溶解
し、水（２５ｍＮ）を添加した。幾らかの油状物が分離
した。この攪拌混合物に冷却しながら硫酸（２５ｍｊり
を２０分にわたって滴下した。得られた溶液を室温で一
夜攪拌した。メタノールを真空下で除去し、残留した懸
濁液を二倍量の水で希釈した。生産物を酢酸エチル中に
抽出した。抽出液を飽和Ｎａ１ｌＣＯ３、水で洗浄し、
無水ＮａｔＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
た。これにより４．０ｇの粘いコノ１り色の油状物を得
た。粗油状物をシリカゲル（１５０ｍｉｇ）で５％メタ
ノール／クロロホルムで溶離するクロマトグラフにかけ
て１．９６ｇの無色の油状物を得た。これはＴＬＣで単
一スポットを示した。油状物をｎ−ジプチルクロリド中
すりつぶして白色固形物（１，６９ｇ、　４９％）を得
た。ｍ、ｐ、１２６〜１２８．５・Ｃであった。ＮＭＲ
は構造を支持した。

アセトニトリル（４０ｍＩ２）に濃硫酸（８，１ｇ、０
．０８２８モル）を添加した。次いで５−エチルスルホ
ニル−４−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−
スルホンアミド（４，１４ｇ　、　０．０１３８モル）
を添加し、出発物質が残存しなくなるまで、（４８時間
）、溶液を室温で攪拌した。固形ＮａＨＣＯｚを水（５
ｍＩ！、）と共に添加して溶液を中和した。混合物を濾
過し、固形物アセトニトリルで洗浄した。濾液と洗液と
を真空下で濃縮して油状物とした。この残留油状物を酢
酸エチル（１２５ｍＪ）中にとった。抽出液を飽和Ｎａ
Ｃρで洗浄し、無水Ｎａ、Ｓ０４上で乾燥し、濾過し、
真空上室温で濃縮して２．７４ｇ（５８％）の白色固形
物を得、このものはＴＬＣで単一スポットを示し、ｍ、
１．２１３〜２２０℃であった。ＮＭＲは構造を支持し
た。

乾燥ＴＨＦ中の４−（１−アセタミドエチル）−５−エ
チルスルホニルチオフェン−２−スルホンアミド（２，
６１ｇ　、　０．００７７モル）の還流している攪拌懸
濁液に、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｇ）中のジ
メチルスルフィド−ボラン錯体（１０モル溶液の２．３
　ｍ　ｊ！　、　０．０２３モル）の溶液を１グ２時間
にわたって滴下した。生成した混濁した溶液を還流下で
１％時間攪拌した。混合物を水中で冷却し、６規定ＨＣ
ｊ！　　（１０ｍｊりを滴下して酸性にし、真空上室温
で濃縮した。湿潤固形残留物を飽和ＮａＨＣＯｚで塩基
性にし、酢酸エチル（４Ｘ５０ｍｊりで抽出した。アミ
ノ生産物を３規定ＨＣｊ！　（４Ｘ２５　ｍｊり中に抽
出した。合併したＨＣｌ抽出液をＮａＨＣＯ，で中和し
、酢酸エチル′　　抽出液を無水ＮａｚＳＯ，上で乾燥
し、濾過し、真空上室温で濃縮した。無色油状物を得た
。これを酢酸エチル中ですりつぶして白色固形物とした
。粗収得量は１．９９ｇすなわち８０％であった。固形
物は酢酸エチルから再結晶後、ｍ、１．１３５〜１３７
．５℃であった。ＮＭＲは構造を支持し、ＨＰＬＣで純
度を確認した。

叉施貫エエ ４−（１−ヒドロキシエチル）　１曙　１５■−５−エ
チル−スルホニル チオフェン−２−スルホン アミド リン酸−ナトリウム・２水塩　　９．３８ａｗ　　６．
１０■リン酸二ナトリウム・１２水塩　２８．４８ｍｇ
　１６．８０ｗ塩化ヘンザルコニウム　　　　　０．１
０■　０．１０■注射用水（所要量添加）　　　　　１
．０ｍｌ　１．０ｍＪ標記化合物、リン酸緩衝剤及び塩
化ヘンザルコニウムを水に添加し、溶解する。組成物の
ｐｉ（を６．８に調節し、所定量まで希釈する。組成物
を電離放射線により殺菌する。

叉豊■工１ ４−（１−ヒドロキシプロピル）−５５■−エチル−ス
ルホニルチオフェン− ２−スルホンアミド ワセリン（所要量添加）　　　　　　　　１グ）ム標記
化合物とワセリンとを無菌的に混合する。

１血盤上主 ４−（１−ヒドロキシエチル）−５−１呵エチルスルホ
ニルチオフェン−２− スルホンアミド ヒドロキシプロピルセルロース（所要り　　１２■眼科
用挿入剤は、カーバー・プレス（ＣａｒｖｅｒＰｒｅｓ
ｓ）上で上記成分の粉末混合物に約１４９℃（３００’
Ｆ）で約８４０ｋｇ／ｃ＋＋ｌ　（１２，０００ポンド
（ゲージ指示）〕の圧力を１ないし４分かけることによ
り製造される圧搾成形フィルムがら製造される。フィル
ムは平板中に冷水を循環して加圧下において冷却する。

次いでフィルムから桿状パンチで眼科用挿入剤を切出す
。各々の挿入剤をバイアルびんに入れ、これを加湿キャ
ビネット（相対湿度８８％、３０℃）に２ないし４日間
入れる。加湿キャビネットから取り出した後、バイアル
びんを打栓し、次いでキャップをする。次いで水和挿入
剤を含むバイアルびん約１２１℃（２５０’Ｆ）で１／
２時間高圧殺菌する。

大皇斑上工 ４−（２−ヒドロキシエチル）−５−１ｗｗメチルスル
ホニルチオフェン−２− スルホンアミド ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　１２■（所
要量添加） 眼科用挿入剤は、粉末化した前記成分をメタノールを溶
剤として粘稠な溶液を作ることにより製造された溶剤成
形フィルムから製造される。溶液をテフロン（Ｔｅｆｌ
ｏｎ）板上に置き、周辺温度で乾燥させる。乾燥後、フ
ィルムを相対湿度８８％のキャビネットの中に柔軟にな
るまで置く。フィルムから適当な大きさの挿入剤を切り
出す。

大施■主皇 ４−　（１−（エチルアミノ）エチル〕　　　　１■−
５−メチル−スルホニルチオフェ ン−２−スルホンアミド ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　１２ｆｆｌ
Ｉｒ（所要量添加） 眼科用挿入剤は、メタノール／水溶剤系を使用する前記
成分の粉末混合物の粘稠な溶液を作ることにより製造さ
れる溶剤成形フィルムから製造される。１０ｍｊ！のメ
タノールを２．５ｇの粉末混合物に添加し、これにｌ１
ｍｊ！の水を３回に分けて添加する。溶液をテフロン板
上に置き、周辺温度で乾燥させる。乾燥後、フィルムを
相対湿度８８％のキャビネット中に柔軟になるまで置く
。フィルムから適当な大きさの挿入剤を切り出す。

大立ＬＬ上 ５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）　　　１ｗ−
４−メチルチオフェン−２−ス ルホンアミド ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　１２■（
所要量添加） 眼科用挿入剤は、カーパープレス上で前記成分の粉末混
合物に約１７７℃（３５０’Ｆ）で約８４０ｋｇ／ｃＩ
ａ（１２，ＯＯＯポンド（ゲージ指示）〕の圧力を１分
かけることにより製造される圧搾成形フィルムから製造
される。フィルムは平板中に冷水を循環して加圧下にお
いて冷却する。次いでフィルムから眼科用挿入剤をパン
チで切り出す。各々の挿入剤をバイアルびんに入れ、こ
れを加湿キャビネット（相対湿度８８％、３０℃）に２
ないし４日間入れる。加湿キャビネットから取り出した
後、バイアルびんを打栓し、次いでキャップをする。次
いで水和した挿入剤を含むバイアルびんを約１２１℃（
２５０”Ｆ）で１／２時間高圧殺菌する。

本発明の固形挿入剤は病原菌の無い状態で患者に使用す
るのが高度に望ましい。それ故、挿入剤を殺菌し、再汚
染を防ぐため、包装後に殺菌するのが好ましい。最良の
殺菌方法はコバルト６０または高エネルギー電子ビーム
からの放射線を含む電離放射線を使用するのが好ましい
。

出　願　人　　メルク　エンド　カムバニーインコーボ
レーテンド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｘは１）−ＣＮ、 ２）ハロゲン基、 ３）Ｒ｛Ｒは直鎖または分枝状鎖であって、置換されて
   いないかもしくは一つまたは それ以上の ｉ）−ＯＨ、 ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１
   及びＲ＾２は独立的に水素、Ｃ＿１＿−＿５アルキル基
   またはＣ＿２＿−＿５アルカノイル基である。） ｉｉｉ）置換されていないかまたは一つまたはそれ以上
   の−ＯＨまたはＣ＿１＿−＿３アルキル基で置換された
   アリール基、ま たは ｉｖ）６員含窒素ヘテロアリール基 により置換されたＣ＿１＿−＿５アルキル基である。｝
   、 ４）▲数式、化学式、表等があります▼または ５）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０．１ま
   たは２である。）であり、 Ｙは１）直鎖、分枝状鎖または環状で、置換されていな
   いかまたは ａ）水酸基、 ｂ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ基、 ｃ）メトキシエトキシメトキシ基、 ｄ）アミノ基、 ｅ）Ｃ＿１＿−＿５アルキルアミノ基、 ｆ）Ｃ＿２＿−＿５アルカノイルアミノ基、ｇ）置換さ
   れていないかまたは一つまたは それ以上の−ＯＨまたはＣ＿１＿−＿３アルキル基で置
   換されたアリール基、または ｈ）６員含窒素ヘテロアリール基、 により置換されたＣ＿１＿−＿５アルキル基、２）▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｃ＿１＿−＿５アルキ
   ル）（式中、アルキル基は直鎖または分枝状鎖または環
   状で、置 換されていないかまたは上記のａ）ないし ｈ）において定義された基により置換され ている。）及び ３）ハロゲン であり、Ｘ及びＹが共にハロゲンではないことを条件と
   する。〕の化合物。 ２、構造式が ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ及びＹが独立的にＣ＿１＿−＿５アルキル基また
   は置換されたＣ＿１＿−＿５アルキル基である特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４、ＲがＣ＿１＿−＿５アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ＿
   １＿−＿５アルキル基もしくはモノ−またはジ−（Ｃ＿
   １＿−＿５アルキル）アミノ−Ｃ＿１＿−＿５アルキル
   基であり、ｎが０または２である特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 ５、 ４−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルスルホニル
   チオフェン−２−スルホンアミド、 ４−（１−ヒドロキシプロピル）−５−メチルスルホニ
   ルチオフェン−２−スルホンアミド、４−（１−ヒドロ
   キシエチル）−５−エチルスルホニルチオフェン−２−
   スルホンアミド、 ４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルスルホニル
   チオフェン−スルホンアミド、 ４−ヒドロキシメチル−５−エチルスルホニルチオフェ
   ン−２−スルホンアミド、 ５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−メチル
   チオフェン−２−スルホンアミド、及び４，５−ビス（
   エチルスルホニル）チオフェン−２−スルホンアミド である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、眼科的に受容可能な担体と特許請求の範囲第１項記
   載の化合物の眼圧低下有効量とを含有する上昇した眼圧
   を治療するための眼科用組成物。 ７、化合物が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を持つ特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８、Ｒ及びＹが独立的にＣ＿１＿−＿５アルキル基、ま
   たは置換されたＣ＿１＿−＿５アルキル基である特許請
   求の範囲第７項記載の組成物。 ９、ＲがＣ＿１＿−＿５アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ＿
   １＿−＿５アルキル基もしくはモノ−またはジ−（Ｃ＿
   １＿−＿５アルキル）アミノ−Ｃ＿１＿−＿５アルキル
   基であり且つｎが０または２である特許請求の範囲第８
   項記載の組成物。 １０、化合物が、 ４−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルスルホニル
   チオフェン−２−スルホンアミド、 ４−（１−ヒドロキシプロピル）−５−メチルスルホニ
   ルチオフェン−２−スルホンアミド、４−（１−ヒドロ
   キシエチル）−５−エチルスルホニルチオフェン−２−
   スルホンアミド、 ４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルスルホニル
   チオフェン−スルホンアミド、 ４−ヒドロキシメチル−５−エチルスルホニルチオフェ
   ン−２−スルホンアミド、 ５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−メチル
   チオフェン−２−スルホンアミド、及び４，５−ビス（
   エチルスルホニル）チオフェン−２−スルホンアミド である特許請求の範囲第７項記載の組成物。