PT87832B - Processo para a preparacao de sulfonamidas aromaticas, condensadas com um anel heterociclico, uteis como agentes antiglaucoma - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE SULFONAMIDAS AROMÁTICAS CONDENSADAS COM UM ANEL HETEROCÍCLICO UTEIS COMO AGENTES ANTIGLAUCOMA.

-2Estes compostos apresentam a fórmula geral

em que o ciclo A representa um anel heterocíclico, contendo enxofre como heteroátomo, que é facultativamente substituido 1 9 e que tem de 5 a 7 membros e Y representa -S-, -O-, ou -NR 19 , em que R é H, alquilo ou benzilo.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto da fórmula

em que R^⁴, e R^$ são, por exemplo, hidrogénio ou alquilo, com cloreto de oxalilo e com cloreto estânico, sendo o produto obtido feito reagir sucessivamente com n-butil-litio, dióxido de enxofre e ácido hidroxilamino-O-sulfónico.

-3RESUMO DO INVENTO

Esta pedido de patente e em parte uma continuação do pedido de patente n9 067.326 de 26 de Junho de 1987, que é, por sua vez, em parte, uma continuação do pedido de patente co-pendente nQ 863.225, apresentado a 14 de Maio de 1986, que é, por sua vez, em parte, uma continuação do pedido de patente co-pendente nQ 777.654, apresentado a 19 de Setembro de 1985, que é, por sua vez, em parte, uma continuação do pedido de patente co-pendente nQ 680,684, apre^ sentado a 12 de Dezembro de 1984 (agora abandonado).

Este invento diz respeito a novas sulfonamidas aromáticas úteis no tratamento da pressão intraocu lar elevada. Mais em particular, este invento diz respeito a compostos com a fórmula estrutural:

in vitro in vivo in vacuo tal como adiante se define, bem como aos seus sais farmacêutica e oftalmologicamente aceitáveis. Este invento também diz respeito a composições farmacêuticas, e à sua utilização sistémica e oftálmica, que contém um novo composto deste invento como ingrediente activo para o tratamento da pressão intraocular elevada, em especial quando esta é acompanhada por danos patológicos tal como sucede na doença designada por glaucoma.

-4ANTECEDENTES DO INVENTO

O glaucoma é uma deficiência associada com pressões intraoculares elevadas que impedem o normal funcionamento ocular e podem conduzir a uma perca irreversível da função visual.

Quando não é tratado, o glaucoma pode conduzir eventualmente à cegueira. A hipertensão ocular, isto é, a existência de uma pressão intraocular elevada sem definição e danificação da cabeça do nervo óptico ou deficiências glaucomatosas características no campo visual, representa, segundo pensam agora muitos oftalmologistas, a fa^ se inicial do glaucoma.

Muitos dos medicamentos anteriormente usados para tratar o glaucoma não eram inteiramente satisfatórios. Na realidade, pouco se progrediu no domínio do tratamento do glaucoma desde que foram introduzidas a pilocarpina e fisostigmina. Só recentemente os médicos repararam que muitos agentes bloqueadores f -adrenergicos são redia tores eficazes da pressão intraocular.

Apesar de muitos destes agentes serem redutores eficazes da pressão intraocular, possuem outras características, por exemplo uma actividade estabilizadora da membrana, que os torna inaceitáveis para utilização ocu lar crónica.

-5Descobriu-se que o (S)-l-t-butilamino-/(4-morf olino-1,2, 5-tiadiazol-3-il )oxi^-2-propanol, um agen te bloqueador ^-adrenergico, reduzia a pressão intraocular sem possuir os efeitos secundários indesejados associados à pilocarpina e possuia, além disso, vantagens sobre muitos outros agentes bloqueadores /^-adrenergicos, por exemplo era isento de propriedades anestésicas locais, tinha uma activi_ dade de maior duração e era bem tolerado.

Apesar da pilocarpia, fisostigmina e agentes^ -bloqueadores atrás mencionados reduzirem a pressão intraocular, nenhum destes medicamentos manifesta a sua acção inibindo a enzima anidrase carbónica e, deste modo, impedin do a contribuição da formação humoral aquosa produzida pela trajectória da anidrase carbónica.

Os agentes designados por inibidores da anidrase carbónica, bloqueiam ou impedem esta trajectória de influxo mediante a inibição da enzima anidrase carbónica.

Apesar destes inibidores da anidrase car bónica serem agora usados para tratar a pressão intraocular por via oral, intravenosa ou outra via sistémica, apresentam a marcada desvantagem de inibirem a anidrase carbónica em todo o corpo. Uma tão grande disrupção de um sistema enzimático básico só se justifica durante um ataque agudo de pres_ são intraocular alarmantemente elevada ou quando mais nenhum agente é eficaz. Apesar de ser desejável dirigir da ani^ drase carbónica apenas para os tecidos alvo oftálmicos, não estão disponiveis para uso clinico inibidores da anidrase carbónica tópicamente eficazes.

-6Contudo, são descritos inibidores da anidrase carbónica topicamente eficazes nas Patentes dos EUA. 4 386 098, 4 416 890 e 4 426 388. Os compostos nelas descritos são 5(e 6)-hidroxi-2-benzotiazolessulfonamidas e seus ésteres acilicos.

MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento diz respeito a novos compostos com fórmula

O₂NH₂

Uma das formulações destes compostos é a classe de compostos em que A representa, em conjunto com os dois átomos designados pore /3, o grupo:

-Ίem que X representa -S-, -SO-, -SO„- ou -CH-; Y representa 3 3 ^z

-S-, -0- ou -NR - on - de R representa hidrogénio, alquilo 12 3 4

C^-C^ ou benzilo; n representa lou2;R,R,R eR são seleccionados, independentemente uns dos outros, entre: 1) hidrogénio, 2) OR^, onde R⁵ representa: a) hidrogénio, b)-al R^b quilo C. - não substituido ou substituido com -OH, ou N'7 7 onde R e R representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo C^ ou formam, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, um radical heterocíclico tal como piperidino, morfolino ou piperazino, c) alcanoilo não substituido cora -OH, -NR^R⁷, -NH-COR⁸ ou -COR⁸ onde R® representa -OH, -NR^R⁷ ou alcoxi C. - -CO-R⁸, onde R⁸ repre

7 □ * —* senta -NR R ou um radical heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros tal como piridilo, imidazolilo, pirazinilo, tiazo lilo, tienilo ou oxazolilo, 3) -NR⁸R⁷, 4) -NHR^® onde representa a) -SO-NR⁸R⁷, b) -SO-R^¹, onde Z representa a£

A ô 7 quilo C, _ς, ou C6 -CONR R , 5) alquilo C. -, não sub3tituido ou substituido com a) -OR , b) -Cn c) -NR R ou d) -COR ,

6) -SO-R¹¹, 7) -SO_NR⁸R⁷ ou 8) -halo, tal como cloro bromo ^Z 1 3^Z 2 4 ou fluoro; R e R ou R e R representam ura conjunto uma - 12 3 4 ligaçao dupla; R e R ou R e R representam em conjunto.

12

1) =» 0 ou 2) = NOR , onde R representa hidrogénio ou alquilo C. - e um dos grupos -CH-- de -(CH-) - pode estar subs

8 o * tituido com -COR , -CHgR ou -CHgCOR .

significado preferido de Y é -S-.

Além disso o significado preferido de X é -S- ou -SO--, o de

3 4^ n é 1, o de R⁴ é hidrogénio, os de R^-3 e R^q são hidrogénio ou alquilo C^g e o de R¹ é -OH, -CHgOH ou -NR⁶R⁷.

Outra formulação dos novos compostos do presente invento são aqueles compostos com a fórmula estrutural

os seus diastereómeros individuais, os seus enantiómeros in.

dividuais ou suas misturas ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que X representa -S-, -SO-, -SO_- ou -CH?-; Y 15 19 ^{Z Z} representa -S-, -0- ou -NR , onde R representa H, alquilo ^Cl-3 ^ou benzilo; m representa 0, 1 ou 2; representa a) hidrogénio, b) fenilo, são substituidos ou não substituidos com um ou mais radicais entre: 1) hidroxi, 2) alcoxi C, _Ί e

18 17 18

3) R R ^N-alquilo onde R e R são seleccíonados, independentemente um do outro, entre: i) hidrogénio, ii) alquilo 5 ou iii) formam, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, ura radical heterocíclico tal como morfolina, piperidina, pirrolidina ou piperazina, c) -OH, d)=»0 ou e )-NR^7r}-8 , r^·⁴ representa: a) hidrogénio, b) -CN, c)-OH, d)-NR^rI® , e)-alquilo f)R^^R^® alquilo g)fenilo alquilo C^_₃, onde o fenilo é não substituido ou substituido com um ou mais radicais entre 1) hidroxi, 2) alcoxi C. ₇ ou

1718 14 X**

3) R R -alquilo C. · R¹ representa: a) hidrogénio, b) j·^-j alquilo R representa: a) hidrogénio, b) alquilo

c), fenil-alquilo onde o fenilo é não substituido ou substituido com um ou mais radicais entre: Dhidroxi, 2)al17 18 coxit^ ₃ ou 3) R R N-alquilo d) fenilo, não subst£

-9tuido com um ou mais radicais entre: 1) hidroxi, 2) alcoxi 17 18 ^Cl_3 ' 3) R R N-alquilo C^_₃ ou 4) halo, tal como cloro ou fluoro, e) um radical heterociclico aromático com 5 ou 6 membros, tal como furilo, piridilo ou tienilo substituídos

1Q 1718 ou não substituídos com R R N-alquilo C. _, f) -NR R ,

20 19 20

g) alquilo substituídos com -NR R , onde R e R são seleccionados, independentemente um do outro, entre: i) hidrogénio, ii) alquilo C^_g, não substituído com hidroxi, alcoxi C^_₃, -NH^, -NH(alquilo C^_₃) ou N (alquilo ^-3½ ^OU iii) formam, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, um radical heterociclico tal como morfolina, piperi^ dina, pirrolidina piperazina ou N-metilpiperazina, na condi.

ção de um dos radicais R e R não representar hidrogénio 15 19 20 ou alquilo C. _ς quando R representa -CH_NR R , h) alqui19 20 ^loCl-2“^O“^a^^^u^^° ^CJ-3^{NR R} ou i) alquilo °

C2_j-OR , onde κ representa hidrogénio ou alquilo r!6 representa: a) hidrogénio, b) alquilo C. , ou c) alqui16 leno , tal como metileno ou alilo ou R e R podem, guando representam alquilos ligados para formar um radical espirociclico com 3 a 7 membros, na condição de um dos rad£ cais r!5 _e R^^ não representar hidrogénio quando R^ não re14 14 presenta fenilo ou fenilo substituído e R e representam hidrogénio.

Também se prefere que X represente -SOjR^3 represente h ou -NR^R^⁸ , R^⁴ e R^⁴ representem hidrogsí

15 nio, R represente hidrogénio ou alquilo C, e R repre19 20 sente alquilo C. _ , não substituído ou substituído com R R *—O η

N-, ou fenilo substituído com hidroxi e/ou R R N-alquilo

-10A substituição de R¹³, R¹⁴, R¹⁴, R¹⁵ ou r!6 pode dar origem a compostos com átomos de carbono assimétricos. Este invento diz respeito a todos os enantiómeros, diastereómeros e suas misturas.

Os compostos da fórmula I especialmente preferidos são:

5.6- di-hidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno Γ 2,3-b 7-tiospiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido;

5.6- di-hidro-4-(2-raetilpropilamino)-6-metil-4H-tieno Γ2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,

5.6- di-hidro-6,6-dimetil-4-etilamino-4H-tieno Γ 2,3-b 7-tiospiran -2-sulf onamida-7 ,7-dióxido;

5.6- di-hidro-5-(3-dimetilaminometil-4-hidroxibenzil)-4H-tieno Γ 2,3-b _7-tiospiran-2-sulf onamida-7,7-dióxido e

5,5-di-hidro-4-etilamino-6-etil-4H-tieno Γ 2,3-b 7-tiospiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido e os seus diasterómeros cis ou trans e os levo-ou dextro-enantiómeros dos diastereómeros e as misturas dos isómeros.

Os sistemas anelares tieno-di-hidrotiopirano são preparados de acordo com os seguintes esquemas de reacção:

\xC0₂st _λ15Χ^*¹⁶

lJCoCl,

2)SnClJ

-12Os novoa compostos do presente invento em que representa hidrogénio podem ser preparados mediar: te o tratamento do correspondente composto 4-oxo com trietil^ silano era ácido trifluoroacético ou a partir do correspondente carbinol num solvente orgânico tal como acetonitrilo com dimetildiclorosilano e iodeto de sódio entre cerca de 75 e 100°C durante cerca de 1 a 4 horas tal como em seguida se exemplifica

SOjNH^ <52

-13A redução do composto oxo é preferencial mente realizada numa atmosfera inerte mediante a adição, gota a gota, de trietilsilano a uma solução da cetona no ácido trifluoroacético (ATF) à temperatura ambiente.

trietilsilano e a cetona são usados numa proporção molar entre cerca de 3:1 e 5:1, de pref^:erência 4:1. A mistura é aquecida até à temperatura de refluxo de 60°C e assim mantida durante 2 a 6 horas. após arrefecimen to, o ATF era excesso é neutralizado mediante a adição de uma base aquosa tal como bicarbonato de sódio. A solução aquosa é extraida com um solvente orgânico inerte e evapora^ da até à secura.

Alternativamente, a redução do composto oxo pode ser realizada como boranodimetilsulfureto em THF co mo solvente e mediante o aquecimento da mistura até à temperatura de refluxo que é mantida durante 3 horas.

carbinol é reduzido mediante o seu aquecimento com dimetildiclorosilano e Nai em acetonitrilo até à temperatura de refluxo que é mantida durante 0,5 a 4 horas e o arrefecimento súbito com água.

grupo 7,7-dióxido da maioria dos novos compostos é obtido mediante o tratamento de uma solução alcanol C, ₃-ica, de preferência metanólica, do corresponden te tiopirano com OXONE aquoso.

-14»*«

Λ¹' ffl

<>2 à temperatura ambiente durante 12 a 24 horas.

grupo 4-hidroxi presente no anel tiopirano de alguns novos compostos é preparado mediante a redução do correspondente grupo 4-ceto com um hidreto metálico complexo, tal como borohidreto de sódio. A redução é conduzida num alcanol de preferência etanol, à temperatura ambiente, aproximadamente, durante cerca de 0,5 a 3 hor-as.

Obtém-se um grupo 4-amino livre mediante a hidrólise de um grupo N-acilo, tal como acetilo, com um ácido forte, tal como ácido clorídrico, num álcool aquoso, de preferência metanol, a cerca de 75°C, temperatura de refluxo mantida durante cerca de 12 a 24 horas.

A redução do grupo N-acilo com o comple xo boranodimetilsulfureto num solvente étereo tal como THF, éter dietílico ou 1,2-dimetoxietano dá origem a um alguilamino, tal como se descreve em seguida mediante a redução de acetamido para etilamino. Os compostos de partida amida po dem ser preparados mediante acilação dos compostos 4-amino.

Os grupos alquilamino também podem ser obtidos a partir dos correspondentes compostos 4-hidroxi mediante o tratamento de 4-hidroxi com cloreto de toluenossulfonilo em piridina entre cerca de -20°C e 5°C durante cerca de 3 a 10 horas a que se segue a adição de uma alquilamina a uma temperatura inferior a cerca de 15°C e depois o aqueci^ mento até cerca de 30 a 60^ôC no decurso de 5 a 16 horas como em seguida se descreve:

As 4-alquilaminas também podem ser obt dos a partir dos compostos 4-oxo do seguinte modo:

SOjNH^

Neste processo trata-se rapidamente uma solução de um composto ceto num solvente tal como éter dieti^ lico, THF, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno ou suas misturas, a cerca de -20°C a 0°C, com um excesso de cerca um ,17 molar de uma amina com a fórmula R NH₂ a que se segue a adi/ ção gota a gota de tetracloreto de titânio. Passadas cerca de 1 a 5 horas, a mistura é filtrada e evaporada. 0 residuo é tratado com ura hidreto metálico complexo, tal como borohidreto de sódio, num excesso num alcanol ₃, de preferência metanol, à temperatura ambiente, aproximadamente, durante um periodo que pode atingir as 24 horas. 0 hidreto em excesso é destruído com ácido aquoso e o produto é isolado pelas técnicas U3uais.

Os éteres aromáticos são clivados por métodos usuais tal como com tribrometo de boro, piridina.

HC1, CjHgS^-, etc.

Os substituintes dimetilaminometilo aro mático são preparados pela reacção de Mannich.

-17Os compostos com uma função arainoalqui^ lo no carbono adjacente ao átomo de enxofre do tiopirano po. dem ser preparados mediante redução da carboxamida para dar origem ao grupo aminometilo 6-substituido seguida da oxidação do enxofre do 7,7-dióxido.

so₂nh₂

-1817 1 fl

A síntese dos 6-R^A R -N-metil-5,6-di-hidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7tiospiranos através da adição de ami nas ao grupo metileno de 5,6-di-hidro-6-metileno-4H-tieno [ 2,3-b _7tiopiran-2-sulfonamidas ilustra o método geral da preparação de uma variedade de análogos como se refere em seguida.

processo inclui a mi3turação dos dois reagentes num alcanol C de preferência metanol, e a agi.

tação da mistura entre cerca de 12 a 30°C, de preferência à temperatura ambiente , durante cerca de 5 a 24 horas, oe pre ferência durante cerca de 16 horas.

Os compostos em que m=»0 são preparados pelo processo descrito no esquema anexo.

Neste processo, trata-se um derivado de 2-bromoacetato 2,2-dissubstituido 1. com um 2-mercaptooxazole do tipo 2. num solvente tal como éter, THF, CH^OH, H^O,

OH, DMF ou suas misturas, entre cerca de -20°C e a temperatu ra de refluxo do solvente obtendo-se um acetato 2-(2-mercapt oxazolil)-2,2-dissubstituido.

-19Por sua vez, o éster é hidrolisado, pa_ ra dar origem ao ácido, sob condições ácidas tais como HC1 aquoso, CH^COOH, aquoso e HgPO₄ aquoso e sob condições básicas tais como NaOH, KOH, LiOH em solventes tais como H₂0, álcool, DMF, THF, a temperaturas situadas entre 0°C e a temepratura de refluxo do solvzente.

ácido resultante é depois transfo£ mado na N,O-dimetilhidroxamida mediante o tratamento do áci_ do com reagentes activadores do grupo carboxiulo, tais como carbonildíimidazole , seguido pelo tratamento com N ,0-dialquil. hidroxilamina, tal como dimetilhidroxilamina, em solventes tal como DMF, THF cloreto de metileno ou éter.

As hidroxamidas !5 são então transforma das nos furanos Γ 2,3-b 7di-hidrotiofenos £ mediante a seguinte sequência de 3 passos. A reacção das N,O-di-metilh£ droxamidas com o sal de Li de acetileno ou com trimetilsililí» cetileno dá origem a cetonas acetilénicas que são dessililja das mediante o tratamento com alcanois, tais como metanol, e depois ciclizadas mediante o aquecimento num solvente tal como benzeno, tolueno, etilbenzeno, xilenos ou mesitileno, a uma temperatura entre 50°C e a temperatura de refluxo do solvente.

Os furano Γ 2,3-b 7 tiofenos resultantes são sulfonilados por processos usuais, tais como o trataraeri to com ácido sulfurico e anidrido acético em solventes tais como CH₂Cl2, a temperaturas situadas entre -20°C e a tempera, tura ambiente, seguido pelo tratamento dos ácidos sulfónicos com reagentes halogenadores, tais como PCl^, para dar origem aos cloretos de sulfonilo que se fazem depois reagir com NH^OH em acetona ou acetato de etilo obtendo-se as sulfonamidas 7.

-20A redução do carbonilo pode ser obtida pelos métodos de redução de hidretos usuais e é realizada da melhor forma mediante a reacção de NaBH^ num solvente alcoolico, a temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura ambiente, dando origem aos derivados de hidroxido 8..

Os compostos dos tipos 2. ^e θ. Podem ser convertidos nos compostos 4-alquilaraino pelos processos usuais.

A preparação dos 6,6-dióxidos também pode ser realizada mediante o tratamento de uma solução aquo sa dos di-hidrofurano Γ 2,3-b 7tiofenos com OXONE^ aquoso.

1) LiC=C-TM£

2) MeOH

Etilbenzeno

Δ

Passo D

1) Ac₂O,H₂SO₄

2) PCl5

3) NH₄OH «16 'S

X «16 'S

SO₂NH₂

Passo E

NaBH₄

EtOH

Passo F

n 1,2 n - 1,2

-22Ag novas formulações farmacêuticas de acordo com o invento destinam-se à administração por via oral como é o caso dos comprimidos, cápsulas, etc, à administração por via nasal, caso, em especial, dos sprays, à injecção, sob a forma de um liquido estéril injectavel, ou a administração ocular tópica, sob a forma de soluções, ungen. tos, inserções poliméricas sólidas e solúveis em água ou g£ les.

Este invento diz particularmente respeito a formulações adaptadas à administração ocular tópica para tratamento do glaucoma e de outros estádiso da pressão intraocular elevada que contêm cerca de 0,1% a cerca de 15% em peso do medicamento, em especial cerca de 0,5% a cerca de 2%, em peso, do medicamento, sendo a fracção restante conatituida por veiculos e outros excipientes conhecidos na técnica .

medicamento nas novas formulações ocu lares tópicas inclui um dos novos compostos de acordo com o presente invento, isoladamente ou em conjunto com um agente bloqueador -adrenergico, tal como maleato de timolol, ou uraagente parasimpatomimético, tal como pilocarpina. Nestas combinações, os dois agentes activos encontram-3e presentes em igual quantidade.

O novo método de tratamento do presente invento inclui o tratamento da pressão intraocular lelvada mediante a administração de um novo composto de acordo com o presente invento ou de uma sua formulação farmacêutica.

É objectivo principal o tratamento mediante a adminstração ocular tópica de cerca de 0,1 a 25 mg, em especial 0,2 a 10 mg, deste composto por dia, quer regime de dose única que num regime de 2 a 4 doses diárias.

-23EXEMPLO 1

5,6-Dl-hidro-5-/~3-(dimetllamlnometll )-4-hidroxlbenzll7-4H-tieno Γ2,3-b 7 tioplran-2-sulfonamlda-7,7-dlóxido

Paaao A: Preparação do ácidoç) -metileno-4-metoxibenzenopropanóico

Suspendem-se ácido 4-metoxibenzilmalónico (20,2 g; 0,09 mol) em Ν,Ν,,N^-tetrametilmetanodiamina (45 ml). Adicionou-se gota a anidrido acético (45 ml), mantendo a temperatura abaixo de 45°C mediante, se necessário, um banho de gelo.

A solução limpida resultante foi agitada durante 1 V2 horas à temperatura ambiente e depois foi vertida para dentro de gelo e água. O produto sólido branco foi recolhido com um produto comparável obtido numa repetição do processo com 0,083 mole e secado a 0,1 mm e à tempera^ tura ambiente, dando origem a 22,4 g (68%) do produto, p.f. 88-91°C. Uma amostra recristalizada a partir de éter-éter de petróleo tinha p.f. 90-93°C.

Passo B; Preparação do ácido <9 -( 4-metoxibenzll)-2-tiofenetlo acético

Sob uma atmosfera de N₂, agitou-se uma mistura de ácido ol -metileno-4-metoxibenzenopropanóico (17,4 q; 0,09 mol), trietilamina (8,4 ml; 0,Q6 mol)-2-tiofenotiol (9,0 ml; 0,099 mol) e THF seco (120 ml) à temperatura de refluxo durante 22 horas.

-24Evaporou-se o solvente sob vácuo e o óleo residual dissolvido em CHCl^, foi lavado com HC1 3N, depois com (3x) e secado sobre sulfato de sódio. 0 sol vente foi evaporado sob vácuo sob pressão reduzida e o residuo foi triturado com hexano, dando origem a 26,0 g (94%) do produto sob a forma de um sólido esbranquiçado, p.f. 62-66°C.

Passo C: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-5-(4-metoxibenzil)-4-oxotleno Γ 2,3-b 7-tiopirano

Agitou-se uma solução do produto do Passo B (25,9 g; 0,08 ml) em Ch₂Cl₂ (85 ml) contendo DMF (0,3 ml) à temperatura ambiente enquanto se adiciona gota a gota cloreto de oxalilo (8,0 ml; 0,092 mol). Prosseguiu-se a agitação durante 2,5 horas.

A mistura foi arrefecida até -10°C e adicionou-se gota a gota uma solução de SnCl^ (4,9 ml; 0,042 mol) em CH₂C1₂ (17 ml) a uma velocidade tal que permitisse manter a temperatura abaixo de 5°C. Passada 1 hora a 0°C, adicionou-se gota a gota H₂O (45 ml), mantendo-se a tempera^ tura abaixo de 10°C

As fases foram separadas e a fase aquo sa foi extraida com Cf^Cl^. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO^, f^O solução saturada de NaCl e secadas sobre Na₂SO^. A evaporação do solvente sob vácuo deu origem a 24,3 g do produto sob a fo£ ma de um óleo cor de âmbar escuro e viscoso que solidificou lentamente ao ser deixado em repouso. Obteve-se uma amostra analítica mediante a passagem de uma coluna curta de gel de silica usando hexano: etilo 85:15 como eluente. A evaporação do produto eluido deu origem a um sólido cristalino branco,

-25p.f. 91-93°C.

Passo D: Preparação de 5,6-dl-hldro-4H-5-(4-metoxibenzll)-4-oxotleno Γ 2,3-b 7-tlopiran-2-sulfonamlda

Adicionou-se, a uma solução agitada do produto do Passo C (9,55 g; 0,033 mol) em CHjC^ seco (75 ml) anidrido acético (10 g; 0,098 mol). A mistura foi arre, fecida até -10°C e adicionou-se gota a gota ^H2^SO4 concentra do (3,3 g; 0,033 mol) a uma velocidade tal que permitisse manter a temperatura abaixo de 0°C.

Passadas 2 horas a -10°C, adicionou-se gota a gota uma solução de acetato de potássio 13,4 g; 0,034 mol) em etanol a 95% (20 ml). Precipitou-se o sal sulfonato de potássio mediante a adição de éter e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Recolheu-se o sal e secou-se sob vácuo a 50°C durante 4,5 horas. Rendimento 13,0 g (97%).

Agitou-se o sal sulfonato de potássio (0,032 mol) em CH₃CN seco (250 ml) com PC1₅ (7,3 g; 0,035 mol) e 18-crown-6 (0,45 g) à temperatura ambiente durante 64 horas. Extraiu-se o solvente sob pressão reduzida e pa£ tilhou-se entre CHjClj e água-gelo. A fase orgânica foi S£ cada (MgSO^) e concentrada até à secura. O cloreto de sulf£ nilo oleoso residual foi dissolvido em acetona (150 ml), arrefecido até 5°C o tratado com NH.OH concentrado (75 ml).

Passados 30 minutos extraiu-se a acetona sob vácuo recolheu -se o produto sólido esbranquiçado do residuo aquoso, lavou-se com água e secou-se. Rendimento: 8,9 (73%), p.f. 187-190°C.

-26Passo E: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-5-{4-metoxibenzil) tieno Γ 2,3-b 7tlopiran-2-sulfonamlda

Agitou-se mistura do produto do Passo D (7,4 g; 0,02 mol), trietilsilano (11,2 ml; 0,07 mol) e ácJL do trifluoroacético (30 ml) e aqueceu-se até à temperatura de refluxo que se manteve durante 5 horas. A mistura arrefecida foi neutralizada com solução saturada de NaHCOg β ex traida com acetato de etilo (3x).

O extracto em acetato de etilo lavado e seco foi concentrado sob vácuo dando origem a um residuo sólido oleoso que foi suspendido em etanol (250 ml). Adicionou-se borohidreto de sódio (0,75 g; 0,02 mol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Durante este periodo dis3olveu-se toda a matéria sólida. De. pois de arrefecer a solução num banho de gelo, ajustou-se o seu pH para 8 com HC1 IN.

Extraiu-se o etanol sob vácuo e extraiu -se o residuo com acetato de etilo. A evaporação do residuo lavado e secado proporcionou uma mistura de 5,6-di-hidro -4H-5-(4-metoxibenzil)tieno /2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida e 5,6-di-hidro-4H-4-hidroxi-5-(4-metoxibenzil)tieno Γ 2,3-b _7tiopiran-2-sulfonamida brutos.

A mistura foi separada mediante cromatografia através de uma coluna de gel de silica 60 sendo a eluição realizada com CHC1:CH^OH:HgO 97:3:0,3. O produto totalmente reduzido foi o primeiro a ser obtido e foi cris^ talizado a partir de CHCl^, obtendo-se 1,8 g (36%), p.f. 152-155°C. Uma amostra analítica tinha p.f. 153-155°C após recristalizaçâo a partir de CHClg/CH^OH. A recuperação do álcool resultou em 2,2 g, correspondentes a 30% da cetona de oartida.

-27Passo F: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-5-(4-hidroxibenzil) tleno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida

Suspendeu-se 5,6-di-hidro-4H-5-(4-raetoxibenzil)tieno Γ 2,3-b J7tiopiran-2-sulfonamida (3,3 g; 9,3 mol) em CHC1₂ seco (150 ml), arrefeceu-se num banho de gelo seco-acetona e tratou-se com B Br^ em CH₂C1₂ 1M (27 ral).

Passadas 48 horas à temperatura ambien te e arrefeceu-se bruscamente a mistura com gelo, neutralizou-se com solução saturada de NaHCO^ e extraiu-se com ace tato de etilo (3x).

As fases orgânicas combinadas foram l^a vadas (solução saturada de NaCl), secadas (MgSO^) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto residual foi cromatografado através de gel de silica 60, eluido com CHCl^i CH₂OH:H₂O 96:4:0,4 dando origem a 1,0 g (32%) de um sólido amarelo escuro que foi caracterizado a partir do espectro de RMN.

Passo G: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-5-(4-hldroxibenzil) tieno Γ 2,3-b 7tlopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

Dissolveu-se o produto do Passo F (1,0 g; 2,9 mol) em CH^OH (30 ml) e adicionou-se gota a gota uma solução de OXONE (2,7 g· 4,4 mol) em H₂O (25 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e de_ pois foi filtrada. Depois de lavar cuidadosamente o residuo da filtração com CH^OH, o filtrado foi neutralizado com solução saturada de NaHCO^ e concentrado sob pressão reduzida. A mistura residual foi extraida com acetato de etilo .

28A evaporação do extracto lavado e recado sob vácuo deu origem a 1,2 g do produto sob a forma de um vidro amarelo. Purificou-se uma amostra mediante cromatogra^ fia de coluna através de gel de sílica 60 eluida com CHCl^: CH^OH: H₂O 95:5:0,5. O produto sólido tinha p.f. 180 -180°C (dec.) .

Passo H: Hidrocloreto de 5,6-di-hldro-5-/~3-(dimetilaminometil)

-4-hidroxibenzil7 -4H-tieno7~2,3-b7 tiopiran-2-sulf onamida-7'j-7-dióxldo * o

Agitou-se, aqueceu-se até 100 C e manteve-se assim durante 20 horas o produto do passo G (500 mg,

1,34 mmol) , hidrocloreto de dimetilamina (300 mg; 3,68 mmol), formaldeído aquoso a 37% (0,13 ml) e ácido acético glacial (4 ml). A mistura arrefecida foi neutralizada com solução saturada de NaHCO^ e depois repetidamente extraída acetato de etilo. A evaporação do extracto lavado e seco deu origem a uma mistura do produto bruto e do composto de partida sob a forma de um vidro esbranquiçado que se combinou com uma mistura análoga resultante com uma repetição do processo com 1,34 mmol.

A mistura resultante foi separada mediante cromatográfia através de uma coluna de gel de sílica eluida com CHC1₃/CH₃OH/H₂O 90:10:1. O produto (300 mg) foi o último a ser obtido; recuperaram-se 100 mg do composto de partida.

O produto foi ainda mais purificado por conversão no sal hidrocloreto mediante tratamento de uma sua solução em etanol com HC1 etanólico. A evaporação do etanol e a trituração do resíduo com n-propanol deram origem a 240mg do sal.

-29Este composto foi purificado mediante cromatografia através de uma coluna de gel de sílica eluida cora CHCl^/CH^OH/NH^OH concentrado 93:7:0,7. A base purificada foi reconvertida no sal hidrocloreto em etanol mediante o tratamento com HC1 etanólico. A concentração da solução sob vácuo deu origem a 95 mg (7,6%) do produto desejado sob a forma de um vidro amarelo após secagem a 60°C e 0,1 mm.

EXEMPLO 2

5,6-Di-hidro-4H-4-hidroxi-6-(p-metoxifenil)tieno Γ2,3-b7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

Passo A: Preparação do ácido 3-(p-metoxifenil)-2-(2-mercaptotiofeno)propanóico

Aqueceu-se até à temperatura de refluxo uma solução de 2-mercaptotiofeno (6,5 g; 0,056 mol), THF (75 ml), ácido p-metoxicinâmico (10 g; 0,056 mol) e (C₂H₃)₃N (12,1 g; 0,12 mol) sob uma atmosfera de N₂. Passadas 19 horas a essa temperatura, adicionou-se outra quantidade de 2-mercaptotiofeno (0,6 g; 0,005 mol) à mistura de reacção.

Passadas mais 5 horas à temperatura de refluxo, a mistura de reacção foi vertida para dentro de HC1 3N e a fase aquosa foi extraida com acetato de atilo (3x).

Os extractos orgânicos foram secados, filtrados e concentrados até à secura. O resíduo foi triturado com hexano e filtrado, dando origem a 15,7 g (95%) do produto; p.f. 112-114°C (ch₃cn).

-30Por um processo substancialraente semelhante ao descrito no Passo A mas partindo de 4-bromopentanoato de etilo em vez de ácido p-metoxicinâmico obtêm-se o pentanoato de etil 4-(2-tieniltio).

A saponificação com hidróxido de potás. sio em etanol aquoso dá origem ao ácido 4-(2-tieniltio Jpenta. nóico.

Passo B: Preparação de 5,6-di-hldro-4H-6-(p-metoxifenil)tieno /*2,3-b 7 tlopiran-4-ona

Colocou-se, sob Nj, num frasco com 3 horas o produto do Passo A (70 g; 0,24 mol) DMF (1 ml) e Cf^Clj (500 ml). Adicionou-se gota a gota, à temperatura ajn biente, à solução agitada cloreto de oxalilo (33 g; 0,26 mol).

Passada 1 hora arrefeceu-se a solução até -10°C e adicionou-se gota a gota uma solução de SnCl^ (31,4 g; 0,12 mol) em CHjC^ (14 ml). A mistura foi depois agitada a 0°C e passadas 0,5 horas, adicionou-se (250 ml).

Separou-se a mistura e lavou-se o extracto orgânico com solução de NaOH a 5%, ^0, secou-se, filtrou-se e concentrou-se até à secura.

resíduo foi cromatografado através de gel de sílica (1 L) e o produto foi eluido com CH2CI2 dando origem a 49,4 g (75X) do produto; p.f. 82-83°C (CH^Ξ^-Ιigroí^ na) .

-31Paaflo C: Preparação de 5,6-dl-hldro-4H-6-(p-metoxlfenil)tieno /~2,3-b 7tloplran-4-ona-2-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota, sob , a uma solução arrefecida com gelo do produto do Passo B (20,0 g; 0,07 mol) e anidrido acético (21,2 g; 0,Q2 mol) em acetato de etilo (100 ml) HjSO^ concentrado (4,5 ml; 0,084 mol). Passada 1 hora, agitou-se a solução à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de acetato de potássio (8,0 g;

0,082 mol) em etanol a 95% (40 ml). Passadas 2 horas, recolheu-se o sólido por meio de um filtro e secou-se sob vácuo obtendo-se 28 g de sal de potássio.

Adicionou-se a uma suspensão do sal de potássio (20 g; 0,05 mol) e 18-crown-6 (1 g) em CH^CN (200 ml) PClj. (21 g; 0,1 mol) e aqueceu-se a mistura até 60°C sob agitação. Passadas 21 horas a mistura foi concentrada até à secura. 0 resíduo foi partilhado entre H^O e Ci^Clg (3x).

O extracto orgânico foi secado, filtrêi do e concentrado até à secura. O resíduo foi dissolvido era acetona e vertido para dentro de NH^OH.concentrado. A solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi carregado numa coluna Still (100 mm) com gel de sílica e eluido com CHgOH - CHgC^ (3 - 5%) dando origem a 5,3 g (30%) do produto; p.f. 228-230°C (CHgCN).

Passo D: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-4-hidroxi-6-(p-metoxlfenil)tieno /~2,3-b7 tiopiran-2-sulfonamida

Adicionou-se NaBH^ (2,0 σ; 0,05 mol) em porções a uma suspensão do produto do passo C (5,0 g; 0,014 mol) em etanol absoluto (75 ml). A mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo sob agitação.

-31aPassada 1 hora arrefeceu-se a suspensão e removeu-se o etanol sob pressão reduzida.(20 mm). Adicionou-se água ao resíduo e ajustou-se o pH para 8,5 com ácido diluido (HC1 3N). A suspensão foi extraída cora acetato de etilo (3x) e o extracto orgânico foi secado, filtrado e concentrado até à secura. O resíduo foi cristalizado a partir de CH^OH-CH^CN e filtrado através de uma almofada de filtração e de carvão dando origem a 3,1 g (62%) do produto; p.f. 215-217°C.

Passo E: Preparação de 5,6-di-hldro-4H-4-hidroxl-6-(p-metoxlfenil )tleno Γ2,3-b 7tloplran-2-sulfonamlda-7,7-dlóxldo

Adicionou-se gota a gota a uma suspensão do produto do Passo D (2,45 g; 0,0069 mol) em CH^OH (75ml) agitadaàtemperatura ambiente uma solução de OXONE (6,2 g;

0,01 mol) em H^O (75 ml). Em seguida,aqueceu-se a mistura até à temperatura de refluxo, que se manteve durante 1 hora, e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se o CH^OH sob pressão reduzida e extraiu-se a fracção aquosa com acetato de etilo (4x).

Os extractos orgânicos foram recados, filtrados e concentrados até à secura. O resíduo foi recristalizado a partir de CH^CN dando origem a 1,8 g (67%) do produto; p.f. 247-248°C.

Usando um processo substancial mente semelhante ao descrito no Exemplo 2, passos A a E, mas substituinod o ácido 3-(4-metoxifenil)acrílico, utilizado no Passo A, pelos ácidos 3-R -acrílicos apresentados na Tabela I, obtêm-se os 5,6-di-hidro-4H-4-hidroxi-6-R³-tieno/2,3-b_7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxidos, também apresentados na Tabela I, segundo o esquema de reacção seguinte:

D ε

TABELA I

p.f. ( C) do produto do passo

14 R	r’5	j16.
H	furan-2-il-	H
H	pirid-2-il	H
H	pirid-3-il	H
H	pirid-4-il	H
H	tien-2-il	H
H	4-metoxibenzilH
H	Cn-	Cri3
H		H
H	4-NO-C.H- 2 6 4	H
H	2-NO -C,H 2 6 4	H
H	CH -	CH -
	2 5	2 5
H	C„H -	CH,
	2 5	3
H	CH -	m-C,H
	3	3 7
H	H	ch3-
H	H	C2H5-
H	- -
H	-(¾ -
H	-<ch2>4-
H	-(¾ -

ô_a_c-o-£

01-83 + - - 90-100 ,64-165 87.5-89 +

129' 74.5-75 165.5-186.5 ,46-147 210-2,1

61-63

152-154

8,-3

148” -» ♦

139.5 + 195-197

149-15, 211-2,2

200-202 + estruturas atribuídas corroboradas por RMN * p.e. para 0,4 mm Hg.

** p.e.para 0,2 mm Hg.

-34Usandg processos substancialmente seme lhantes aos do Exemplo 2, passos B a E, mas partindo do ácido 4-(2-tieniltio)pentanóico, obtém-se o 5,6-di-hidro-7-raetil-4-hidroxi-4H-tieno /*2,3-b 7 tiepin-2-sulfonamida-8,8-dióxido.

EXEMPLO 3 ,6-di-hidro-4H-4-hldroxl-6-(p-hidroxlfenil)tieno Γ2,3-b 7tlo piran-2-sulfonamida-7,7-dióxldo

Passo A: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-6-(p-hidroxifenll)tle no 7*2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida-4-ona

Arrefeceu-se, sob N^, uma suspensão de 5,6-di-hidro-4H-6-( p-metoxif enil) tieno Z2,3-b_7 tiopiran-4-ona (10,5 g; 0,03 mol) em Cí^Clj (100 ml) até 78°C enquanto se adicionava gota a gota, sob agitação, uma solução de BBr^ (1,0 M; 0.07 mol) em Cí^Clj (70 ml). Deixou-se aquecer gradualraente a mistura até à temperatura ambiente e verteu-se sobre gelo depois de deixada sob agitação de um dia para o outro.

A fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (4x) e as fracçõos orgânicas foram secadas, filtradas, e concentradas até à secura. O resíduo foi recristalizado a partir de CH^CN dando origem a 6,1 g dd> produto. A cromatografia do licor mãe (4,6 g) através de uma coluna Still usando CH^OH - CHCl^ a 5% deu origem a mais 1,5 g do produto (rendimento total: 68%).

¹H RMN (DMSO) :Í3,0 (m, 2H), 5,12 (dd,lH), 6,78 (d, 2H), 7,37 (d,2H), 7,73 (3, 1H), 7,81 (bs, 2H exch).

-35Passo B: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-4-hidroxi-6-p-hidroxlfenll)tieno /~2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida

Agitou-se à temperatura ambiente, sob N₂, uma mistura do produto do Passo A (1,5 g; 0,0044 mol) em etanol absoluto (25 ml) enquanto se adicionava em porções NaBH^ (0,35 g; 0,0092 mol). Uma vez completada a adição aque. ceu-se a mistura até à temperatura de refluxo, que se manteve durante 1 hora.

Em seguida, manteve-se a mistura à tejn peratura ambienta durante mais 1 hora. A suspensão foi depois concentrada até à secura, adicionou-se ao resíduo e ajustou-se o pH da solução para 8,5. A suspensão foi extraída com acetato de etilo (3x). Os extractos orgânicos foram secados, filtrados e concentrados até à secura dando origem a 1,3 g (97%) do produto.

RMN (DMSO):S 2,3 (m, 2H) , 4,55 (m, 29), 5,5 (br, 1H exch), 5,75 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,45 (s, 19), 7,5 (s, 1H diastereómero menor), 7,6 (bs, 29 exch).

Pas3O C: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-4-hidroxi-6-(o-hidroxlfenlDtieno /~2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamlda-7,7-dióxido

Agitou-se à temperatura ambiente, sob N_, uma suspensão do Droduto do Passo 3 <1,3 g; 0,0038 mol) em CH^OH (50 ml) enquanto se adicionava uma solução de OXONE^ (3,5 g; 0,0057 mol) em (50 ml). Depois de agitada de um dia para o outro, adiciona-se-lhe HjO e extrai-3e a mistura com acetato de etilo (3x).

Os extractos orgânicos foram sacados, filtrados e concentrados até à secura. O resíduo foi carregado, sobre gel de sílica, numa coluna Still (50 mm) que foi

-36eluida com CH^OH - CHCl^ a 5% obtendo-se 1,0 g (71%) do produto; p.f. 263-265°C (CH₃CN-CHC1₃).

¹H RMN (DMSO): í 2,38 (dd, 1 ), 3,18 (m, IH), 4,98 (dd, 2H), 6,05 (d, 1 H exch), 6,85 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,6 (s, IH/,

8,1 (bs , 2H exch),

Observaram-se outros picos para o diastereómero menos importante. Segundo CLSR tratava-se de uma mistura 68%/31,4%.

EXEMPLO 4

Hldrocloreto de 5,6-di-hidro-4H-4-amino-6-(p-metoxifenil)tle no /2,3-b 7 tloplran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

Passo A: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-4-acetamido-6-(p-meto xifenil) tieno /2,3-b 7 tiopiran-2-a lfonamida-7,7-dióxido

Adicionou-se gota a gota, sob , H^SO a 96,6% (28 ml) a uma solução da 5,6-di-hidro-4H-4-hidroxi-6-(p-metoxifenil)tieno /“2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (9,3 g; 0,024 mol) em CH₃CN (100 ml) arrefecida até 0-4°C. Após a adição agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro.

A solução castanha clara foi então ve£ tida sobre gelo e agitada durante 1 hora. O sólido resultari te foi retirado por filtração dando origem a 2,9 g do produto. 0 licor mãe foi extraído com acetato de etilo (3x) e os extractos orgânicos foram lavado3 com NaHCO₃, secados, filtrados e concentrados até à secura dando origem a 3,5 g do produto (63% do rendimento total); p.f. 279-280°C (CH₃CN).

-37Passo B: Preparação do hidrocloreto de 5,6-di-hldro-4H-4-amlno-6-(p-metoxifenll )tieno /~2,3-b7 tioplran-2-sulfojoamida-7,7-dióxido

Aqueceu-se até à temperatura de refluxo uma mistura do produto do PassoaA (3,2 g; 0,0074 mol),

HCl 12N (80 ml) e manteve-se a essa temperatura durante 19 horas. A mistura foi então concentrada até à secura, o resí duo foi carregado numa coluna Still (80 mm) sobre gel de sílica e o produto foi eluido com CH^OH-CHCl^ 10-12,5% dando origem a 1,6 g do produto.

O composto foi preparado sob a forma do sal de HCl a partir de HCl 4,65 N e cristalizado a partir de CH^CN dando origem a 1,2 g (35,6%) do produto; p.f. 225-226°C.

Usando processos substancialmente iguai aos descritos no Exemplo 4, Passos A e B, mas empregando como compostos de partida os compostos de 4-hidroxi indicados na Tabela II, obtêm-se os compostos de 4-acetamido e 4-amino também descritos na Tabela II pelo seguinte esquema de reacção :

TABELA II _R¹⁴_ _R¹⁵_ _R¹⁶_

4-metoxibenzilo

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

Η H furan-2-ilo H pirid-2-ilo H pirid-3-ilo H pirid-4-ilo H tien-2-ilo H

4-metoxibenzilo H

-(CH₂)₂-<ch₂)₄-<ch₂)₆-39EXEMPLO 5

Hidrocloreto de 5,6-di-hidro-4H-4-etilamino-6-(p-metoxifenil) tieno Γ2,3-b7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

Aqueceu-se, sob , até à temperatura de refluxo uma suspensão d® produto do Exemplo 4, Passo A (4,0 g; 0,0093 mol) em THF (90 ml) enquanto se adicionava, sob agitação, uma solução de complexo de dimetilsulfuteto de borano (2,9 ml; 0,029 mol).

O dimetilsulfureto produzido durante o refluxo foi recolhido num aparelho de destilação de pequena trajectória. Passadas 1,5 horas agitou-se a mistura de reacção até a sua temperatura atingir a temperatura ambiente e, em seguida, concentrou-se a mistura de reacção até à secura.

O resíduo foi tratado com HCl 12N, aquecido até à temperatura de refluxo e mantido a essa temperatura durante 0,5 horas.

A suspensão foi então concentrada até à secura e misturada, a seco, com gel de sílica. A mistura foi carregada numa coluna Still (70 mm) e o composto foi eluido com CHCl^: CH^OH: NH^ aquoso concentrado (90:10:1) dari do origem a 2,5 q (51%) de base isenta de produto. O compos. to foi tratado com HCl 4,65N e cristalizado a partir de CH.3OH-C2H5OH dando origem ao produto em epígrafe; p.f. 235236°C.

Usando processos substancialmente iguais aos descritos no Exemplo 5 mas empregando como compostos de partida os compostos de 4-acetamido indicados na Tabela III, obtêm-se os compostos de 4-etilamino também indicados na Tabela III segundo o esquema de reacção seguinte:

TABELA III

R14	R15	R16
4-metoxibenzilo	H		H
H	furan-2-ilo		H
H	pirid-2-ilo		H
H	pirid-3-ilo		H
H	pirid-4-ilo		H
H	tien-2-ilo		H
H	4-metoxibenzilo		H
H	-	(ΟΗ2)ς-		(p.f.
H	-	(ch2)2-		202-205°
H	-	(cH2)4-		como sal
H	-	(ch2)6-		de HC1)

EXEMPLO 6

5,6-Di-hidro-4H-4-iaobutilaiHino-6-(p-metoxifenil )-tieno/~2,3-b7tiopiran-2-sulfonamlda-7,7-dióxldo (hidrocloreto de isóméroot. e hidrogenomaleato do isómero <3 ).

-41Arrefeceu-se até -10°C, sob , uma mis tura de 5,6-di-hidro-4H-4-hidroxi-6-(p-metoxifenil)tieno Γΐ, 3-b_7 t iopiran-2-sulf onamida-7,7-dióxido ( 4,9 g; 0,014 mol) em piridina (20 ml) enquanto se adicionava, em porções, cloreto de p-tolueno-sulfonilo (5,3 g; 0,028 mol). A solução castanha resultante foi agitada a uma temperatura entre -10°C ê 0°C.

Passadas 6 horas, adicionou-se isobutil^ amina (45 ml) a uma temperatura entre 0°C e 4°C e a uma velocidade tal que a temperatura interna não excedesse 15°C. Pas^ sadas 2 horas, elevou-se a temperatura até 50°C e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. As substâncias voláteis foram removidas, primeiro sob pressão reduzida (20 mm) e depois sob alto vácuo (1 mm).

O resíduo foi tratado com NaOH aquoso a 10% e etér e separado. O pH da fracção aquosa foi ajustado para 8,5 e a fracção foi extraída com acetato de etilo (3 x). Os extractos foram concentrados até à secura, o reeí duo foi misturado a seco com sílica e carregado numa coluna Still (100 mm).

A mistura de diastereómeros foi eluida com CHgOH-CHClg a 2-3% obtendo-se 0,7 g do isómero Λ> , 1,8 g dos isómeros ot + fte 1,3 gdo isómero o< (61%). O isómero foi tratado com HCl-C^H^OH 4,5N e cristalizado a partir de isopropanol-etanol dando origem ao produto em epígrafe; p.f. 211-214°C.

¹H RMN (DMSO): 6 1,0 (t, 6H), 2,12 (m, IH ) , 2,65 (m, IH),

2,0 (bd, IH), 3,05 (bs, IH ) , 3,19 (q, IH), 3,82 (s, 3H ) ,

5,05 (bs, IH), 5,28 (d, IH), 7,06 (d, 2H), 7,44 (d, 2H ) ,

8,23 (bs, 2H exch), 8,28 (s, IH),

-42Análise: Calc. para ^ciq^H24^N2°5^S3.HC1.

Encontrado: C, 44,94; H, 5,24; N, 5,82 C, 45,15; H, 5,12; N, 5,80.

O isómero foi cristalizado sob a for ma do sal maleato a partir de CH^CN, dando origem ao produto em epigrafe.

¹ H RMN (DMSO): $0,94 (t, 6H), 1,88 (m, IH), 2,65-3,5 (m, 4H)

3,81 (s, 3H),	4,65 (bs, IH), 5,34 (d, IH),	6,1	(s,	2H) , 7
(d, 2H), 7,39	(d, 2H), 7,82 (bs, IH), 8,19	(bs,	2H	exch).
Análise: Calc.	para . C^O, .
Encontrado: C, c,	47,13; H, 5,03; N, 5,00 47,09; H, 5,05; N, 5,03.			-
	Seguindo processos substancialmente

iguais aos descritos no Exemplo 6 mas usando os compostos de 4-hidroxi e as aminas indicadas na Tabela VI, obtêm-se os compostos de amino substituido na posição 4, também indicados na Tabela VI, pelo seguinte esquema de reacção:

-43TABELA VI

17 18 R R Ν-	R14	_a15	s’6
(CH^CHCH^NH-	4-metoxibenzilo	H	H
(CH^)?CHCH?NH-	H	furan-2-ilo	H
(CH?}7CHCH?NH-	H	pirid-2-ilo	H
<ch3)2chch2nh-	H	pirid-3-ilo	H
(CH3>2CHCH2NH-	H	pirid-4-ilo	H
(Ch3)2chck2nh-	H	tieno-2-ilo	H
<ch3)2chch2nh-	H	4-metoxibenziLo	H
C2h5nh-	H	<furan-2-ilo	H
c2h5nh-	H	pirid-2-ilo	H
C2h5nh-	H	pirid-3-ilo	H
C2h5nh-	H	pirid-4-ilo	H
C2h5nh-	H	o 4-ilo	H
c2h5nh-	H	4-metoxibenziLo	H
C2H5nh-	4-metoxibenzilo	H	H (p.f 165-170-C)
n-C H NH-	H	CH -	CH -
3 7		3	3
CH NH-	H	C H -	C H -
2 5		2 5	2 5
(CH ) CHCH NH-	H	C„H -	CH -
3 2 2		2 5	3
C H NH-	H	CH	n-C H -
2 5		3	3 7
c2 5“-	H	H	CH3- (p.f.270-273°C
/ ( β-ί sòmej-o)			como sal de HCl)
C2h5nh-	H	H	CH3-(p.f.272-273°C
( â-ί sómgTO)			como sal de HCl
(CH3)?CHCH?NH-	H	H	CH - (p.f.210-213°C
(β-ί somero)		como HCl 0.5H20)

TABELA VI (Cont.)

17 18 S S H=_	... r’4_	. R15	R16
(CH^CHCHNH- (α-i some iro)	H	H	CH3-(p.f\218OC como sal maleato)
C2h5nh- (trans-isóm^o)	H	H	C2H5-(p.f.172°C176°C como sal de HC1
C2h5nh- (Ci S-i S^mero')	K	H	C2H5-p.f.250°C(d) como sal de HC1)

Seguindo processos substancialmente iguais aos descritos no Exemplo 6 mas Asando como compostos de partida 5,6-di-hidro-7-metil-4-hidroxi-4H-tieno/”2,3-b 7 tiepin-2-sulfonamida-8,8-díóxido e isobutilamina, obtêm-se os diastereómeros ot e CS do hidrocloreto de 5,6-di-hidro-4-isobutilamino-4H-7-metiltieno /2,3-b 7tiepin-2-sulfonamida-8,8-dióxido.

EXEMPLO 7

5,6-dl-hidro-4-etilamino-6,6-dimetll-4H-tieno /~2,3-b7 tiopi ran-2-sulfonamida-7,7-dlóxldo

-45Passo A: Preparação de 5,6-di-hidro-4-etilamlno-6,6-dimetll-4H-tleno /~ 2,3-b 7tiopiran-sulfonamida

Arrefeceu-se uma solução de 5,6-di-hidro-6,6-dimetil-4H-tieno Γ 2,3-b 7tiopiran-4-ona-2-sulfonamida (3,00 g; 0,011 mol^ em tetrahidrofurano seco (40 ml) e benzeno (40 ml) até -10 C e adicionou-se rapidamente e sob agitação etilamina condensada (15 ml; 10,8 g; 0,24 mol).

Adicionou-se em seguida tetracloreto de titânio (1,14 g; 0,006 mol) no decurso de 20 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, filtrada e o sólido foi lavado com tetrahidrofurano.

O filtrado e lavagens combinados foram evaporados sob vácuo e o residuo foi suspendido em metanol absoluto (105 ml). Adicionou-se, em porções, sob azoto e sob agitação, borohidreto de sódio (0,53 g; 0,014 mol) no decurso de 15 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. Após acidificação com ácido cloridrico concentrado, a mistura foi concentrada sob vácuo.

O residuo foi distribuído entre água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml) e a camada aquosa foi separada e extraida com acetato de etilo (2x50 ml). A camada aquosa foi então tornada básica com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraida com acetato de etilo (3x250 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (3x), secados sobre sulfato de sódio e evaporados sob vácuo.

-460 residuo foi cristalizado sob a forma do sal hidrocloreto a partir de cloreto de hidrogénio etanó lico, obtendo-se 2,60 g (69%) do produto puro.

Uma amostra analitica fundiu entre 210 e 211,5°C após recristalização a partir de etanol.

Análise: calculado para ^cqq^Hqg^N2°2^S3

Encontrado: C, 38,53; H, 5,53; N, C, 38,49; H, 5,53; N,

HCl:

8,17;

8,03.

Passo S:

Preparação de 5,6-di-hidro-4-etilamino-6,6-dimetil-4H-tleno Γ 2,3-b 7tlopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

Acidificou-se uma solução de 5,6-di-hidro-4-etilamino-6,6-dimetil-4H-tieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida (3,95 g; 0,013 mol) em metanol (85 ml) com cl£ reto de hidrogénio matanólico 6,25 N (2,1 ml). Sm seguida adicionou-se sob agitação no decurso de 15 minutos, uma solução de CXONE (11,63 g; 0,019 mol) em água (65 ml).

Depois de agitada à temperatura ambiente durante 17,5 horas, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol. O filtrado e lavagem combinados foram concentrados sob vácuo e uma temperatura inferior a 55°C para remover o metanol e a solução aquosa turva foi tornada básica com solução saturada de bicarbonato de sódio.

A mistura foi extraida com acetato de etilo (150 ml e 2x100 ml) e os extratos combinados foram la vados por duas vezes com água, secados sobre sulfato de sódio e evaporados sob vácuo. O residuo amorfo foi convertido no sal hidrocloreto cristalino usando cloreto de hidrogé nio etanolico obtendo-se 2,16 g (44%) do produto analitica-47-

mente puro com p.f. 255	-255,5°C.
Análise: Calculada para	C11H18N2°	4S3'	, HC1:
Encontrado: C, 35,24;	H, 5,11;	N,	7,47;
C, 35,31;	H, 5,00;	N,	7,53.

Usando processos substancialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 7, Passos A e B, mas empre3 4 gando como compostos de partida compostos de 6-(R R )-4-oxo e R^r^nH indicados na Tabela VII obtêm-se os compostos de 63 4

-(R R -4-amino, também indicados na TABELA VII, pelo esquema de reacção seguinte:

so₂nb₂

„_r17_n1B

	TABELA VII
r17r18n-	R15	r16
(CH^)7CHCH7NH-	CH3	CH3-
(CH3)2CHCH2NH-	C2H5	C2H5-
(CH7)9CHCH9NH-	C2H5-	CH3‘
(CH^),CHCH9NH-	ch3-	n-C3H7-
c2h5nh-	C2H5-	C2H5_
c2h5nh-	C2H5	ch3-
C2H5NH-	CH3-	n-C3H?-

EXEMPLO 8

5-Ciano-5,6-di-hidro-4H-hidroxitieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-3ulfonamida

Passo A: Preparação de N^-(5,6-di-hidro-4-oxotieno /2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonil)-N,N-dimetllformamidina

Arrefeceu-se uma suspensão de 5,6-di-hi^ dro-4-oxotieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida (13 g; 0,052 ml) em (500 ml) num banho de gelo e tratou-se com N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal (7,6 ml; 0,057 mol). Removeu-se o banho de gelo e prossegiu-se a agitação à temperatu ra ambiente até se ter dissolvido a totalidade do sólido em suspensão. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.

O sólido residual foi recristalizado a partir de acetato de etilo ficando descolorido com carvão. Obtendo-se 12,8 g (82%) do produto, p.f. 143-145°C

Passo Β:

-49Preparação de N^~-( 5-dietoximetil-5,6-di-hidro-4-oxotleno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonil)-N,N-dimetilf orroatnidina

Agitou-se trietilortoformato (43 ml;

0,25 mol) sob e arrefeceu-se até -3Ô°C enquanto se adicio nou gota a gota uma solução de eterato de trifluoreto de bo ro (35 ml; 0,284 mol) em CH₂Cl₂(100 ml).

A suspensão de sólido branco resultante foi agitada sem arrefecimento externo até à temperatura atiiq gir -10°C sendo depois arrefecida até -40°C. Adicionou-se rapidamente, gota a gota, uma solução do produto do passo A (31,2 g; 0,102 mol) em CHgClg (100 ml).

Adicionou-se então gota a gota N,N-diiso propilamina (60 ml; 0,33 mol), mantendo a temperatura abaixo de -30°C. Prossegiu-se a agitação durante 30 minutos a -30°c depois a -20°C durante 1 V2 horas.

A mistura foi bru3camente arrefecida em solução saturada de NaHCOg (1 litro). Após a adição de Cí^

C12 (400 ml) agitou-se a nova mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. A fase aquosa foi separada e novamente extraida com três porções de CHgClg. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HgSC^ 2N gelado (25 ml), depois duas vezes com água gelada e secadas sobre sulfato de sódio.

O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi triturado corr CH^OH frio (50 ml) obtendo-se 38,1 g (12%) do produto sob a forma de um sólido esbranquiçado, p.f. 92-96°C.

-50Paaso C:

Preparação de N^-(5,6-dl-hidro-5-hldroxlmetlleno-4-oxotieno Γ 2,3-b7tiopiran-2-sulfonll)-N,N-dlmetllformamidina

Tratou-se uma solução agitada do produto do Passo B (38 g; 0,0935 mol) em THF (300 ml) com HCl aqu^o so a 10% gelado (200 ml). Prossegiu-se a agitação durante 48 horas. Recolheu-se o sólido amarelo que se separou, lavou-se com éter e secou-se obtendo-se 21 g do produto, p.f. 206-209°C. O filtrado foi vertido para dentro de salmoura saturada (500 ml) e esta mistura foi extraída com CHCl^ (3x xl50 ml). A evaporação do extrato lavado e secado sob pressão reduzida deu origem a mais 6,2 g do produto sólido amarelo; rendimento combinado 88%.

Passo D: Preparação de N^-(5,6-di-hidro-4H-isoxazolo /~4,5-d 7 tleno Γ 2,3-b 7 tiopiran-2-sulf onil )-N,N-dimetllformamidlna

Agitou-se uma mistura do produto do Passo C (27 g; 0,031 mol), hidrocloreto de hidroxilamina (8,4 g; 0,12 mol) e ácido acético (700 ml) e aqueceu-se num banho de vapor. Passados 40 minutos, arrefeceu-se bruscamente a mis. tura com água fria (2 litros). Após arrefecimento num banho de gelo e produto sólido foi recolhido, lavado com água e secado, obtendo-se 24,9 g (93%) do produto, p.f. 194-196°C.

Passo E: Preparação de 5,6-dl-hldro-4H-isoxazolo Γ 4,5-d ⁷ tieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida

Agitou-se uma mistura do produto do Passo D (24,7 g; 0,075 mol), THF (550 ml) e HCl 6N (660 ml) à temperatura de refluxo durante 4 V2 horas, arrefeceu-se de

-51ροίβ num banho de gelo e o produto sólido foi recolhido, lavado cora água e secado. Rendimento: 19,6 g (96%), p.f. 212-213°C.

Passo F: Preparação de 5-ciano-5,6-di-hidro-4-oxotieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida

Agitou-se uma solução de KOH (10 g; 0,18 mol) em CH^OH (475 rol) e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se em porções o produto do Passo E (16,5 g; 0,06 mol) e prossegiu-se a agitação a 5-10°C durante 2 horas.

Sob arrefecimento continuado, acidificou-se a mistura mediar^ te adição gota a gota de 95 ml de HCl 2N. O produto sólido foi recolhido, lavado com água e secado obtendo-se 15,1 g (92%), p.f. 198-200°C (dec.)

Passo G: Preparação de 5-ciano-5,6-di-hidro-4H-hidroxitÍ3no Γ 2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida

Adicionou-se sob agitação, a uma susperi são de 5-ciano-5,6-di-hidro-4-oxotieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida (5,5 g; 0,02 mol) em etanol (400 ml), NaBH^ (1,0 g). Passada 1 hora, arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e adicionou-se gota a gota HCl 0,lN até o pH atingir o valor 8. Evaporou-se o etanol sob pressão reduzida.

produto que cristalizou a partir do residuo aquoso foi re colhido, lavado com água e secado, obtendo-se 4,0 g (72%) do produto, p.f. 177-183°C.

Preparou-3e uma amostra analítica mediari te a passagem através de uma placa de gel de silica, a eluição com CHgOH/CHClg (1:1) e a subsequente recristalização a partir de água, p.f. 183-185°C.

-52EXEMPLO 9

5-Clano-5,6-dl-hldro-4H-4-hidroxltieno Γ 2,3-b 7 tioplran-2-sulfonamlda-7, 7-dióxldo

Agitou-se uma solução de 5-ciano-5,6-di-hidro-4H-4-hidroxitieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonaraida (1,4 g; 0,005 mol) era CH^OH (25 ml) à temperatura enquan to se adicionou gota a gota uma solução de OXONeÍ® (4,3 g; 0,0075 mol) em HjO (25 ml).

Agitou-se a mistura à temperatura ambien te durante 3 V2 horas e depois filtrou-se. Removeu-se raeta^ nol do filtrado sob vácuo e extraiu-se o residuo aquoso com acetato de etilo (4x). Os extratos orgânicos foram secados filtrados e concentrados até à secura. O residuo foi cristalizado a partir de água obtendo-se 1,2 g (78%) do produto p.f. 216-219°C (dec.). A recristalização a partir de CH^OH-CHCl^ deu origem ao produto com p.f. 221-223°C (dec.).

EXEMPLO 10

5,6-Dl-hldro-4H-6-(p-metoxlfenil)tieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

Passo A; Preparação de 5,6-di-hidro-4H-6-(p-metoxlfenil) tleno T 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota, sob , tri£ tilsilano (3,3 g; 28 mol) a uma solução de 5,6-di-hidro-4H-4-oxo-6-(p-metoxifenil) tieno Γ 2,3-b Ί tiopiran-2-sulfonamida (2,5 g; 7 mmol) em CF^CX^H (12 ml; 17,8 g; 156 mmol).

-53Após a adição, aqueceu-se a solução até à temperatura de refluxo sob agitação mantendo-se assim durante 2 horas e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se cuidadosamente uma solução satura^ da de NaHCO^ até o pH da solução atingir 8,5 e extraiu-se o produto com acetato de etilo (3x).

Os extratos orgânicos foram secados, filtrados e concentrados até à secura. O residuo foi trata do com NaBH^ (1 g) em etanol e a solução foi aquecida até à temperatura de refluxo. Passada 1 hora a essa temperatura a solução foi vertida sobre e acidificada com HCl dilui, do. A solução aquosa foi extraida com acetato de etilo (3x) Os extratos orgânicos foram lavados com NaHCO^, secados, fil^ trados e concentrados até à secura. 0 residuo (2,1 g) foi misturado a seco com gel de silica e carregado numa coluna Still que foi eluida com CH^OH - CHCl^ a 2,5%, obtendo-se 0,9 g (37%) do produto.

Passo B: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-6-(p-metoxifenil)-tieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamlda-7,7-dlóxido

Agitou-se uma suspensão do produto do

Passo A (0,9 g; 0,0026 mmol), CH-OH (15 ml), H_O (30 ml) e

OXONE*^ (2,3 g; 0,0038 mol), à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi vertida para dentro de H₂O e extraida com acetato de etilo (7x). Os extratos orgânicos foram secados, filtrados e concentrados até à secura. 0 r£ siduo foi depois tratado com CH_QOH (30 ml), H_O (30 ml e /a 3 2

OXONE*^ (2,3 g; 0,0038 mol), a mistura foi aquecida até à tem peratura de refluxo, sob agitação, e assim mantida durante 1 hora. Em seguida a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida sobre HjO e: extraida com acetato de etilo (3x). Os extratos orgânicos foram secados filtrados e concentrados até à secura obtendo-seO,8 g (80%) do produto;

-54p.f. 244-246°C (CHjOH) - CH.jCN).

EXEMPLO 11

5,6-Dl-hldro-4H-6-(4-hidroxi )-3-dimetilaminometil fenil )tleno

Γ 2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

Passo A: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-6-(p-hidroxifenil) tieno Λ2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dlóxldo

Adicionou-se, sob agitação e sob , a uma mistura de 5,6-di-hidro-4H-4-hidroxi-6-(p-hidroxifenil) tieno Λ 2,3-b 7 tiopir an-7,7-dióxido ( 6,4 g; 0,0017 mol), CH^CN (90 ml) e Nal (22 g; 0,146 mol), dimetildiclorosilano (8,2 ml; 8,7 g, 0,0068 mol). Após a adição, a mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo e assim mantida duran te 2 horas e depois foi vertida para dentro de H₂O.

A fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (3x). Os extratos orgânicos foram lavadso com NaHCO^ saturado e NajSO^ a 10%, secados, filtrados e concentrados até à secura. O residuo foi triturado com CHCl^ obtendo-se 3,4 g do produto. O licôr-mãe foi cromatografado através de uma coluna Still e o produto foi eluido com CH^OH -CHClj a 5%. Obtendo-se mais 1,0 g do produto (rendimento total 72%). Preparou-se uma amostra analítica mediante cri£ talização a partir de CH^OH-CHCl^; p.f. 268-269°C.

-55Passo B: Preparação de 5,6-dl-hidro-4H-6-(4-hidroxi-3-dimeti lamlnometilfenll)-tieno Γ2,3-b 7 tioplran-2-sulfonamlda-7,7-dióxido

Aqueceu-se até 100°C, sob agitação e sob N₂, uma solução do produto do Passo A (1,2 g; 3,3 mmol), hidrocloreto de dimetilamina (1,2 g; 14,7 mmol), ácido acótjL co e formaldeido a 37% (0,6 ml; 7,4 mmol). Passadas 18 horas, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi partilhado entre NaHCO^ saturado e acetato de etilo.

A fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (3x) e os extractos orgânicos foram secados, filtr£ dos e concentrados até à secura. O resíduo foi misturado a seco com gel de sílica e cromatografado numa coluna Still.

O produto foi eluido com CH^OH-CHCl^ a 75%, obtendo-se 0,3 g do produto (22%). O produto foi tratado com HC1 etanólico e cristalizado a partir de CH^OH-isopropanol, dando origem ao produto; p.f. 298-300°C.

EXEMPLO 12

5,6-Di-hidro-4H-4-(4-metoxlfenil)tieno Γ2,3-b 7tiopiran-7,7-dióxldo

Passo A: Preparação de 2-( 3-hidroxi-3-p-inetoxif enilpropil )tlo tiof e no

Adicionou-se gota a gota a uma suspensão de limalha de magnésio (1,7 g; 0,07 mol) em THF (20 ml) uma solução de l-bromo-4-metoxibenzeno (5,2 ml; 0,041 mol) e 1,2-dib romoetano (1,8 ml; 0,021 mol) em THF (40 ml). A mistura de reacção foi arrefecida até -10°C e adicionou-se

-56gota a gota uma solução de 3-(2-tieniltio)propionaldeído em THF (30 ml). Após a adição, agitou-se a raistura de reacção a -10°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se gotaa gota uma solução satu rada de NH^Cl, filtrou-se a mistura através de um filtro e lavou-se o sólido com CHCl^. O filtrado foi concentrado, adic®àoou-se-lhe água e extraiu-se com CHCl^.

A secagem e a evaporação do .solvente deram origem a um óleo (5,9 g); a cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etilo-hexano a 10%) deu origem ao produto (2,9 g; 60%).

Passo B: Preparação de 5-(3-hidroxl-p-metoxifenilpropll)tlotiofeno-2-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota a uma solução do produto do Passo A (3,3 g; 0,012 mol) em THF (60 ml), a re fecida até -23°C,n-butillítio (15,0 ml; 1,6 M em éter-hexano, 0,024 mol). Agitou-se a mistura a -23°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até -78°C e adicionou-se SO₂ líquido (0,5 ml; 0,012 mol).

Depois de agitada à temperatura ambien te durante 1,5 horas, adicionou-se ácido acético (0,7 ml) e hexano (60 ml), filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se o sólido com hexano. O sólido foi dissolvido em água (20 ml) e adicionaram-se acetato de sódio (1,6 g; 0,012 mol) e ácido hidroxilamina-O-sulfónico (1,6 G; 0,014 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A fase aquosa foi depois extraída com acetato de etilo e as fracções orgânicas combinadas foram secadas.

-57A evaporação do solvente deu origem a ura óleo.(2,4 g). A cromatografia era coluna (gel de sílica, acetato de etilo-hexano a 40%) e a recristalização a partir de CHCl^ deram origem ao produto (1,2 g; 28%); p.f. 111-112°C

Passo C: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-4-(p-metoxifenlltieno /2,3-b 7 tlopiran-2-sulfonamida

Arrefeceu-se até 0°C uma solução de áci. do sulfúrico (9,3 ml) em água. Adicionou-se gota a gota uma solução do produto do Passo B (0,5 g; 1,4 mmol) em THF (9,3 ml) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada, adicionou-se água, extraiu-se com acetato de etilo e lavaram-se os extrac tos orgânicos com solução saturada de bicarbonato de sódio e água.

A secagem e a evaporação do solvente deram origem ao produto (0,5 G).

Passo D: Preparação de 5,6-dl-hidro-4H-4-p-metoxifeniltieno Γ2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxldo

Adicionou-se gota a gota a uma solução do produto do Passo C (1,9 g; 5,6 mmolHem metanol (33 ml) uma solução de ΟΧΟΝΞ® (5,8 g; 9,5 mmol) em água (33 ml) e agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro.

A mistura foi concentrada, adicionou-se-lhe água e extraiu-se com acetato de etilo. A secagem e a evaporação do solvente deram origem a um óleo (2,2 g).

A cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etilo-hexano a 50%) deu origem ao produto (1,7 G; 31%); p.f. 200-202°C.

-58EXEMPLO 13

5,6-Di-hldro-4H-4-p-hidroxifeniltieno /*2,3-b 7 tloplran-2áaulfonamida-7,7-dióxido

Adicionou-se gota a gota, a suspensão do produto do Exemplo 12 (1,3 g; 3,5 mmol) em Cí^Clj (58 ml), arrefecida até -78°C, tribrometo de boro (11,2 ml; 1,0 M em CH₂C1₂; 11,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.

A mistura de reacção foi arrefecida até 0°C, adicionou-se-lhe água e solução saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. A secagem e a evaporação do solvente deram origem ao sólido (1,6 g). A recristalização a partir de CHCl^ deu origem ao produto (l,0g; 83%); p.f. 219-222°C.

EXEMPLO 14

5,6-Di-hidro-4H-4-(4-hidroxi-3-dimetilaminometilfenil)tieno /~2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

Adicionou-se uma solução do produto do Exemplo 13 (2,0 g; 5,6 mmol) em etanol (28 ml) formaldeído (0,5 ml; a 37% em água; 6,2 mmol) e dimetilamina (1,4 ml; a 40% em água; 11,2 mmol). A mistura foi mantida à temperatura de refluxo durante 3 horas e depois agitada à temperatura am biente de um dia para o outro.

-59A solução foi concentrada, adicionou-se-lhe HC1 3N e extraiu-se com acet.ato de etilo. A fase aquosa foi tornada básica com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A secagem e a evaporação do solvente deram origem a um óleo (1,0 g); a cro matografia em coluna (gel de sílica, metanol-CHCl^ a 5%), deu origem ao produto (1,0 g; 43%); p.f. 182-185°C.

EXEMPLO 15

6,7-Di-hidro-5H-7-hldroxl-5-metlltleno /3,2-b_7 tiopiran-2-sul fonamlda-4,4-dlóxldo

Passo A: Preparação do ácido 3-(3-mercaptotiofeno)-3-metllpro piónico

Aqueceu-se até à temperatura de refluxo, sob , uma mistura de ácido crotónico (2,7 g; 0,28 mol), THF (40 ml), (¢285)^ (1,45 g; 0,14 mol) e 3-mercaptotiofeno (3,6 g; 0,03 mol). Passadas 21 horas, a solução foi vertida para dentro de HC1 aquoso diluido e extraida com acetato de etilo (3x). Os extractos orgânicos foram secados, filtrados e concentrados até à secura dando origem ao composto em epígrafe, rendimento: 93%.

Passo B: Preparação de 6,7-di-hldro-5H-7-oxotleno /~3,2-b 7 tio piran

Colocou-se num balão de três bocas, sob N₂, o produto do Passo A (59,3 g; 0,29 mol), DMF (1,5 ml) e CH^Cl^ (450 ml). Adicionou-se gota a gota à solução agitada à temperatura ambiente cloreto de oxalilo (40,7 g; 0,32 mol).

-60Passada 1 hora arrefeceu-se a solução até -10°C e adicionou-se gota a gota uma solução de SnCl^ (40 g; 0,15 mol) em CH₂C1₂ (100 ml). Agitou-se a mistura a 0°C e passada V2 hora adicionou-se H₂O (300 ml). A mistura foi separada e o extrato orgânico foi lavado com NajCO^ saturado, H^O e salmoura, secado, filtrado e concentrado até à secura dando origem ao composto em epigrafe.

PasaP C; Preparação de 6,7-di-hidro-5H-7-hidroxl-5-metiltieno Γ 3,2-b 7 tiopirano

Agitou-se à temperatura ambiente, sob N₂, uma mistura do produto do Passo B (11 g; 0,06 mol), eta^ nol (75 ml) e NaBH^ (2,5 g; 0,065 mol). Passada V2 hora a mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo, assim mari tida durante 1 hora, arrefecida a depois concentrada até à secura. O residuo foi partilhado entre e CHCl^ (3x) e os extrato orgânicos foram secados, filtrados e concentrados até à secura dando origem ao composto em epigrafe; rendi^ mento: 87%.

Análise: Calculada para ^C8^H10^OS2^:

Encontrado: C, 51,63; H, 5,41

C, 51,37; H, 5,54.

Passo D: Preparação de 6,7-di-hidro-5H-7-(metoxietoximetoxi) -5-metlltieno Γ 3,2-b 7tiopirano

Adicionou-se gota a gota a uma solução do produto do Passo C (26 g; 0,14 mol), sob N₂, diisopropil^ etilamina (28,2 g; 0,21 mol) e CH₂ Cl₂ (300 ml), uma solução de metoxietoximetilcloreto (25 ml; 0,22 mol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente.

-61Passadas 72 horas, a mistura de reacção foi lavada com HC1 IN, solução saturada de NaHCO^ e H₂O. A fracção orgânica foi secada, filtrada e concentrada até à secura. O residuo foi cromatografado numa coluna Still (100 mm) e o produto foi eluido com acetato de etilo-hexano20% dando origem ao composto em epígrafe; rendimento:18%.

Passo E: Preparação de 6,7-di-hldro-5H-7-(metoxietoxlmetoxl) -5-metlltleno Γ 3,2-b 7tiopiran-2-sulfonamida

Arrefeceu-se até -78°C uma solução do produto do Passo D (39,7 g; 0,145 mol) em THF (500 ml) e adi cionou-se gota a gota uma solução de n-Buli (1,6 M; 100 ml; 0,16 mol). Passada mei hora, fez-me passar SO^ gasoso sobre a superfície durante 40 minutos. Após a adição agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente.

A mistura foi depois tratada com (560 ml) acetato de sódio - 3^0 (45 g; 0,54 mol) e ácido hidroxilamina - o - sulfónico (30,5 g; 0,27 mol). Após a agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente extraiu-se a suspensão aquosa com acetato de etilo (3x). Os extratos orgânicos foram secados, filtrados e concentrados até à secura. 0 residuo foi cromatografado de uma coluna Still (100 mm) e o produto foi eluido com CH^OH-CHCl^ a 4% dando origem ao composto em epígrafe; rendimento: 21%.

Passo F: Preparação de 6,7-di-hidro-5H-7-(metoxietoximetoxi) -5-metlltieno / 3 ,2-b 7tiopiran-2-suIfonamida-4,4-dióxido

-62A uma solução de OXONÉ^(10,4 g; 0,017 mol) em HjO (100 ml) adiciona-se gota a gota uma solução do produto do Passo E (4,0 g; 0,011 mol) em CH^OH (100 ml). Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro arrefeceu-Se a mistura até -10°C e adiciona-se ácido sulfurico (100 ml).

Passada meia hora aquela temperatura e 1 hora à temperatura ambiente, amistura é adicionada a H₂0 e extraida com acetato de etilo (5x). Os extratos orgânicos foram secados filtrados e concentrados até à secura. O residuo foi cromatografado através de uma coluna Still (40 mm) e o produto foi eluido com CH^OH-CHCl^ a 5% dando origem ao composto em epigrafe; rendimento: 19%; p.f. 219-221°C.

Análise : Calculada para C-H^NOt-S,:

o 11 □ J

Encontrado: C, 32,34; H, 3,73; N, 4,71;

C, 32,26; H, 3,67; N, 4,72.

EXEMPLO 16

6,7-Dl-hidro-5H-7-(etilamino )-5-metlltieno /3,2-b 7tiopiran

-2-sulfonamida-4,4-dlóxldo (9)

Passo A: Preparação de 6,7-di-hidro-5H-7-acetamldo-5-metlltieno Γ 3,2-b 7tioplran-2-sulfonamida-4,4-dlóxido

A uma solução arrefecida (0,7°C) do pr£ duto do Exemplo 15, Passo G, (3,6 g; 0,012 mol) em CH-jCN (75 ml) adicionou-se gota a gota HjSO^ concentrado (12,3 ml).

-63Após a adição, a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para outro e depois é vertida sobre gelo (300 g). Depois de agitada durante 1 hora, a mistura é extraida com acetato de etilo (3x). Os extratos orgânicos são secados, filtrados e concentrados, dando origem ao composto em epigrafe.

Passo B: Preparação de 6,7-dl-hidro-5H-7-(etilamino)-5-metll tieno Γ 3,2-b 7tiopiran-2-3Ulfonamlda-4,4-dlóxido

Adicionou-se a um balão de duas bocas equipado com uma cabeça de destilação de trajectória reduz/ da o produto do Passo A (2,5 g; 0,0075 mol) e THF (40 ml).

A mistura é aquecida ate à temperatura de refluxo e é mant/ da a essa temperatura enquanto se adiciona cuidadosamente uma solução de BH^.tCH^^S (2,4 ml; 10M; 24 mol). A mistura é aquecida até à temperatura de refluxo, mantida a essa tejn peratura durante meia hora e depois tratada com HC1 6N (20 ml). A mistura é concentrada até à secura dando origem ao composto em epigrafe sob a forma do sal hidroclorato.

EXEMPLO 17

6,7-Di-hldro-5H-7-amino-5-metiltleno Γ 3,2-b 7tlopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

Aquece-se até à temperatura de refluxo uma mistura do produto do Exemplo 16 (5,2 g; 0,015 mol), CH^ OH (50 ml) e HC1 12N (50 ml). Passadas 6 horas, a mistura ézconcentrada até à secura dando origem ao composto em epigrafe sob a forma do sal hidroclorato.

-64EXEMPLO 18

6,7-Di-hidro-5H-7-lsobutilarelno-5-metlltleno Γ 3,2-b 7tloplran-2-sulfonamlda-4,4-dióxldo

Agita-se à temperatura de ambiente uma mistura do produto do Exemplo 17 (3,3 g; 0,01 mol), THF (100 ml) e Et^N (3 ml) enquanto se adiciona gota a gota uma solução de cloreto de isobutirilo (1,1 g; 0,01 mol) em THF (10 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois tratada com solução saturada de NaHCO^. A mistura é extraida com acetato de etilo (3x). Os extractos orgânicos são secados,filtrados e concentrados até à secura dando origem à aipida. A redução da amida pelo processo de£ crito no Exemplo 16, Passo B, dá origem ao composto em epígrafe.

EXEMPLO 19

6,7-Dl-hldro-5H-7-hldroxi-5-metllfurano Γ 3,2-b 7tlopiran-2-sulfonamida-4,4-dlóxido

Passo A: Preparação do ácido 3-(3-furiltio)crotónico

Adiciona-se no decurso de 15 minutos uma solução de 3-broraofurano (2,00 g; 0,014 mol) em éter (5 ml, a uma solução agitada de n-butiltío 1,6 M em hexano (10 ml, 0,016 mol) a -70°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura é agitada durante mais de 10 minutos sendo-lhe em seguida adi. cionado enxofre em porções, no decurso de cinco minutos (0,51 g; 0,016 mol).

-65A mistura é agitada a -70°C durante 30 minutos e deixada aquecer até -15°C. a solução é então ver tida para dentro de H₂O, separada e a fraeção aquosa é extrai^ da com éter (lx) e adicionada a uma solução de ácido crotóni^ co (1,28 g; 0,014 mol) e ^COg (1,9 g; 0,014 mol) em H₂0.

A mistura de reacção é agitada de um dia para o outro à tem peratura ambiente. A camada aquosa é extraida com éter (lx) acidificad com HCl 6N e depois extraida com éter (4x). Os extratos orgânicos são secados, filtrados e concentrados até à secura, dando origem ao produto.

Passo B: Preparação de 6,7-di-hidro-5H-5-metilfurano/~3,2-b7 tiopiran-7-ona

Agita-se mecanicamente, a 100°C e sob N_ uma mistura de ácido 3-(3-furiltio)crotónico (4,3 g; 0,025 ^z D mol), SUPERCEL (5 g) e ?2°5 ^{era to}í^ueno ml). Passadas 2 horas, adiciona-se mais ?2°5 (θ 9) ^e aquece-se a mistura durante 3 horas a 100°C.

A mistura é filtrada, o sólido é lavado com tolueno quente (3x) e o filtrado é concentrado até à secura, dando origem ao produto.

-66Paaso C: 6,7-Dl-hldro-5H-7-hidroxl-5-raetilfurano Γ3,2 -b 7 tiopiran-2-sulfonamida-4,4-dlóxldo

Para preparar este produto utiliza-se o mesmo processo que para preparar 6,7-di-hidro-5H-7-hidroxi -5-metiltieno /3,2-b 7 tiopir an-2-sulf onamida-4,4-dióxido (Exemplo 15, Passos C, D, E e F).

EXEMPLO 20

Usando processos substancialmente seme lhantes aos descritos nos Exemplos citados em seguida mas partindo do principio de um análogo de N-(alquil pirro le ou de N-benzilpirrole dos compostos de partida de tiofeno empregados nos referidos exemplos preparam-se os seguintes correspondentes pirrolo Γ 3,2-b 7tiopiranos:

Exemplo 15 6,7-di-hidro-5H-7-hidroxi-l,5

Passos B, C -dimetilpirrolo /3,2-b 7tiopi

D, E e F ran-2-sulfonamida-4,4-dióxido

6,7-di-hidro-5H-7-hidroxi-5-metilpirrolo/”3,2-b 7tiopiran-2-sulfonamida-474-dióxido

-67EXEMPLO 21

5,6-Di-hldro-6-dimetilaminometil-4H-tieno Γ 2,3-b 7tioplran-2-sulfonamida

Passo A: Preparação do ácido 2-(2-tisniltlo)succlnico

A uma solução agitada de ácido maleico (6,38 g; 0,055 mol) em tetrahidrofurano (50 ml) sob uma atmos fera de azoto adicionou-se 2-tiofenotiol (5,0 ml; 0,055 mol) e trietilamina (14,2 g; 0,14 mol). A mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo e agitada, a essa temperatura durante 16 horas, de um dia para o outro.

O solvente foi removido sob vácuo e o óleo residual foi vertido para dentro de HC1 3N (200 ml). 0 produto foi extraido para dentro de acetato de etilo (125 ml) em três porções, lavado com solução saturada de NaCl e secado sobre NazSO^. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo. Este processo deu origem ao produto soo a forma de um sólido bege claro, 11,9 g; p.f. 136-133,5°C, puro a 95% segundo CLER. Rendimento: 93%.

Passo B: Preparação do ácido 5,6-di-hidro-4-oxo-4H-tieno Γ 2,3-b 7ti ofeno-6-carboxilico

A uma suspensão agitada de ácido 2—(2— -tieniltio) succinico (75,5 g; 0,325 mol) em cloreto de metileno (500 ml) sob uma atmosfera de azoto adicionou-se dimetilformamida (3 ml) e em seguida, gota a gota, cloreto de oxalilo (70,7 ml; 0,81 mol, no decurso de meia hora.

-68A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 V2 horas e a solução resultante foi con centrada sob vácuo dando origem a um óleo castanho. Em se guida, dissolveu-se metade deste óleo em cloreto de metileno (200 ml), arrefeceu-se até cerca de -78°C e agitou-se en quanto se adicionava ácido trifluorometanossulfónico (50 g; 0,33 mol) no decurso de 5 minutos.

Passado um quarto de hora a -78°C o bja nho de arrefecimento foi removido e deixou-se subir a temp<5 ratura até ser atingida a temperatura ambiente. Passadas 4 3/4 horas a mistura foi vertida para dentro de gelo e água.

Adicionou-se cloreto de metileno (400 ml) e filtrou-se a rai3tura, obtendo-se o produto sob a forma de um sólido cinzento pálido (4,1 g). A fracção era cloreto de metileno foi separada lavada com H^O, secada sobre Na₂SO₄ filtrada e concentrada sob vácuo dando origem a uma goma pre. ta. A goma foi dissolvida em acetato de etilo (150 ml). Eí3 ta solução foi extraída com 10x50 ml de KOH 0,25N. Os extractos individuais foram acidificados e os sólidos foram filtrados e secados. 0 produto total obtido foi de 19g (rendimento: 55%), o produto puro fundiu entre 182,5 e 184°C.

Passo C: Preparação de N,N-diraetll-4-oxo-4H-tieno /2,3-b 7 tiopiran-6-carboxamida

A uma solução agitada de ácido 4-oxo4H-tieno Γ 2,3-b 7tíopiran-6-carboxilico, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se carbomildiimidazole 18,9 g; 0,055 mol.

-69A mistura foi agitada a temperatura am biente durante /4 de hora. Fez-se borbulhar dimetilamina através da suspensão espessa a 0°C até estar presente um ex cesso. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 3/4 de hora e o solvente foi removido sob vácuo. 0 óleo residual foi diluido com (50 ml) e o sólido que se separou foi filtrado e secado dando origem a 7,14 g do produto; p.f. 126,5-128°C, pureza: 97% segundo CLER. 0 filtrado aquoso foi concentrado sob vácuo e a goma residual foi cromatografado através de gel de silica (200 g) com metanol em clorofórmio a 10% como eluente. Recuperaram-se mais 3,5 g de produto impuro. Rendimento: cerca de 80%.

Passo D: Preparação de 5,6-di-hidro-6-dimetilaminometil-4H-tieno Γ 2,3-b 7tiopiran

A uma solução agitada, à temperatura de refluxo, de N, N-dimetil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-tieno Γ 2,3-b _7 tiopiran-6-carboxamida ( 7,57 g; 0,0314 mol), 30b azoto, em tetrahidrofurano (150 ml) foi adicionado, gota a gota, no decurso de 10 minutos, complexo borano-dimetilsulfureto (9,4 ml; 0,094 mol).

Prosseguiu-se a agitação à temperatura de refluxo durante meia hora. Removeu-se a maior parte do tetrahidrofurano sob vácuo, dilui-se o residuopcom HC1 6N (50 ml) e aqueceu-se durante meia hora, à temperatura do b<i nho de vapor, sob azoto. A mistura foi arrefecida em gelo, adicionou-se-lhe (100 ml) para dissolver o sólido lavou-se com éter (50 ml) e a mistura foi tomada básica com NaOH 10N (75 ml). O produto foi extraído em acetato de etilo (200 ml) em quatro porções lavado com água e secado sobre Na2SO^. A solução foi filtrada e concentrada sob vácuo dando origem a um sólido e óleo côr âmbar. Rendimento: 85%.

-70Pasao E: Preparação de 5 ,6-di-hidro-6-dinietilaminometil-4H-tleno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota, no decurso de 15 minutos, a-78°C, sob azoto, a uma solução agitada de 5,6-di-hidro-6-dimetilaminometil-4H-tieno /2,3-b 7tiopirano em tetrahidrofurano (25 ml). Passada meia hera a -78°C, fez-se borbulhar SOg anidro sobre a superficie da solução até a mistura se tornar essencialmente neutra.

Em seguida interrompeu-se a adição de SOg e agitou-se a solução amarela a -78°C durante 1 hora. Removeram-se o solvente e o excesso de SOg, sob vácuo, permanecendo uma espuma ligeiramente corada. Este residuo foi recolhido em 50 ml de água contendo acetato de 3Ódio (1,8 g; 0,022 mol) e adicionou-se ácido hidroxilamina-o-sulfónico.

A solução neutra foi agitada a tempera, tura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se um excea so de NaHCOg e a mistura foi extraida com acetato de etilo (3x25 ml). As soluções em acetato de etilo combinadas foram extraídas com KOH 1M (2x25 ml), lavadas com éter, acidificadas com um excesso de HC1 6N e novamente extraídas com acetato de etilo (2x50 ml) ecom clorofórmio (50 ml).

Os extractos combinados foram lavados com água, secados 3obre NâgSO^, filtrados e concentrados sob vácuo dando origem a 0,77 g de sólido amarelo pálido, p.f. 148-152°C. A re-extraeção da lavagem de éter e das soluções em acetato de etilo com CHI seguida de basificação cora NaHCOg e com clorofórmio deram origem a mais 2,1 g de produto bruto que rendeu 1,84 g do produto puro após cromatografia atra^ vés de gel de silica (50 g) usando metanol emlclorofórmio a 10% como eluente. Rendimento: 60%.

-71Converteu-se uma amostra no sal hidrocloreto, p.f. 229-230°C.

Usando um processo substancialmente Igual ao descrito no Exemplo 21 mas empregando, em vez do ácido maleico, no Passo A, um ácido dicarboxilico com a estrutura

HOOCCH»CH(CH«) COOH e uma amina com a estrutura R^^R^® NH 2 P no Passo C obtêm-se os compostos 6-aminoalquilicos descritos na Tabela VIII de acordo com o seguinte esquema de reacção:

R¹⁷R¹⁸NH₂C(CH₂)

R¹⁷R^l8NH₂C(CH₂)

o₂nk₂ (p-1-4)

-72TABELA VIII (cont.)

R¹⁷

R¹⁸

-cn3	-CH
-CH3	-CH
-ch3	-CH
-CH3	-CH
-CH3	-CH
-C„Hc	H
2 5
-C„Hc	H
2 5
-C2 H5	H
-CH2CH3	H
-CH(CH3)2	-CH
-ch2ch2(ch3)2	H
-CHOCH(CH_)o	-CH

-ch₂ch₂-o-ch₂ch₂-CH₂CH₂-CH₂-CH₂CH₂-CH₂CH₂-CH₂CH₂-CH₂CH₂-N-CH₂-CH₂

-CH

-73Usando processos substancialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 21, Passos A a E mas usan/ do ácido mesacónico em vez do ácido maleico usado no Passo A, obtêm-se 5,6-di-hidro-6-dimetilaminometil-4H-5-metiltieno Γ 2,3-b _7tiopiran-2-sulfonamida e 5,6-di-hidro-6-dimetilara£ nometil-4H-6-metiltieno /2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida.

EXEMPLO 22

5,6-Dl-hidro-6-dlmetllamlnometll-4H-tieno Γ 2,3-b 7tiopirae-2-sulfonamlda-7,7-dlóxido e 5,6-di-hidro-6-metlleno-4H-tleno 7 -2-sulfonamlda-7,7-dióxido

Dissolveu-se 5,6-di-hidro-6-dimetilaminometil-4H-tieno 7*2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida (1,46 g; 0

0,005 mol) em 10 ml de etanol e 5 ml de água sob aquecimento R e adicionou-se OXONE (4,6 g; 0,0075 mol) pro3seguindo-se a agitação à temperatura ambiente durante 5 horas.

A mistura foi neutralizada mediante a adição cuidadosa de NaHCO^ sólido. Adicionaram-se mais 10 ml de água e 25 ml de acetato de etilo e filtrou-se a mistura. O filtrado foi secado sobre Na₂SO^, filtrado e concentrado sob vácuo para dar origem a 0,68 g de uma goma de côr de âmbar claro. Os sólidos resultantes da filtração foram agitados em 50 ml de metanol e a mistura foi filtrada.

Obteve-se 0,65 g de sólido branco. Am bos estes produtos eram misturados das mesmas duas componen tes principais. A goma foi cromatografado através de gel de silica usando metanol/cloroformio a 10% como eluente e o análogo 6-metilénico foi obtido sob a forma de uma goma inco lor (0,30 g).

-74As fracções remanescentes da cromatografia eram os análogos de 6-dimetilaminometil-7-óxido e de 7,7-dióxido.

Usando um processo substancialmente igual ao descrito no Exemplo 22 mas substituindo o composto dimetilaminometilico ai utilizado pelos compostos de aminoalguiltio descritos na Tabela IX obtêra-se as sulfonas também descritas na Tabela IX de acordo com o seguinte esquema de reacção:

r¹⁷R¹®NH₂C(CH₂)

r!7_rÍ8

NH₂C(CH₂)_p

so₂nh₂

-75TABELA IX ¹⁷ R¹⁸

2	’CH3	-CH3
3	~CH3	-CH3
4	-CH3	-ch3
5	-CH3	~CH3
2	-ch3	H
3	-c2h5	H
4	-C2Hs	H
5	C2H5	H
2	-ch(ch3)2	H
2	-ch(ch3)2	CH3
3	-ch2ch4(ch3)2	H
4	-ch2ch(ch3)2	CH3
2	-CH2CH2-O-CH2CH2-
2	-CH2CH2-CH2-CH2CH2-
2	-CH2CH2CH2CH2-
2	-CH2CH2-N-CH2-CH2 -CH3
2	-CH2^J	H

Usando um processo substancialmente igual ao descrito no Exemplo 22 mas empregando como composto de partida 5,6-di-hidro-6-dimetilaminometil-4H-5-metiltieno [2, 3-b 7 tiopiran-2-sulf onamida e 5,6-di-hidro-6-dimetilaminometil-4H-6-metiltieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida, obtêm-se, respectivamente, 5,6-di-hidro-4H-6-metileno-5-me-Ί6tiltieno Γ 2,3-b J tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido β 5,6-di-hidro-6-dimetilaminoraetil-4H-6-metiltieno /”2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido.

EXEMPLO 23

Hidrocloreto de 5,6-di-hidro-6-(2-metilpropllamlnoraetll)-4H-tieno Γ 2,3-b 7tloplran-2-sulfonamida-7,7-dlóxido

Dissolveu-se 5,6-di-hidro-6-metileno4H-tieno Γ 2,3-b _7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (0,58 g; 0,0021 mol) em metanol (2-V2 ml) e adicionou-se isobutilamina (0,29 g; 0,004 mol). A solução foi agitada à tem peratura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi re. movido sob vácuo e o residuo oleoso bruto foi cromatografado através de gel de silica (50 g) usando metanol-cloroforraio a 5% como eluente. Recuperou-se um sólido branco (0,44 g) ; p.f. 130,5-133°C. Preparou-se o sal hidrocloreto usando HCl etanólico e éter, obtendo-seO,42 g do sal hidrocloreto sólido branco, p.f. 250-252°C.

Usando um processo substancialmente igual ao descrito no Exemplo 23 mas empregando os aminas in dicadas na Tabela X, obtêm-se os compostos aminometilicos

6-substituidos, também indicados na Tabela X, pelo seguinte esquema de reacção:

-ΊΊ

TABELA X

E17R18!fc Ο-	R— p.f. (°C como sal de HC1) H 231-236
C2H5(H)N-	H 250-251
(CH3)2N	H 224.5-227
c2h5nh-	CH3 234.5-235.5
	H 242-244 (2HC1)
CH3(H)N-	H 247-249
CH3OCH2CH2(H)N-	H 226.5-228.5
HOCH2CH2(H)N-	H 212-214
(CH3)2NCH2CH2(H)N-	H 221.5-224 (2HC1)
CH3CH2CH2(H)N-	H 253.5-254.5
(CH3)2CH(H)N-	H 263-265
H2N-	H

-78TABBLA X (cont.)

R^⁷R¹⁸N- r.14 p.f. (°C como sal de HCI) <c₂h₅)₂n- h £>CH₂(H)N- CH₃

CH₂=CH-CH₂(H)N- h

-19EXEMPLO 24

Trans-5,6-Di-hldro-4H-4-etilamlno-6-metlltieno Γ 2,3-b 7 tloplran-2-sulfonamlda-7,7-dlóxido e cls-5,6-di-hldro-4H-4-etllamlno-6-metlltleno Γ 2,3-b 7tlopiran-2-sulfonamlda-7,7-dióxido

Passo A: Preparação do ácido 3-(2-mercaptotlofeno)brutanólco

Adicionou-se a uma solução de tiofenotiol (20,0 g; 0,17 mol) em THF (283 ml) ácido crotónico (13,2 g; 0,15 mol) e trietilamina (11,8 ml; 0,085 mol) e manteve-se a mistura à temperatura de refluxo durante 22 horas.

A solução foi concentrada, acidificada com HCl 3N e foi extraida com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram lavadas com HCl 3N, água e salmoura. A secagem e a evaporação do solvente deram origem a um óleo (37,2 g); a destilação (107°C; 0,02 mmHg) deu origem ao composto em epigrafe (30,3 g; 100%)

Passo B: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-6-metiltieno /~2,3-b 7 tiopiran-4-ona

A uma solução do produto do Passo A (30,3 g; 0,15 mol) em Cí^C^ (231 ml) e DMF (0,7 ml) adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (14,0 ml; 0,16 mol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora.

A mistura foi arrefecida até -10°C e adicionou-se gota a go ta uma solução de cloreto estânico (8,8 ml; 0,075 mol) em CH₂C1₂ (42 ml) mantendo a temperatura abaixo de 0°C.

-80A mistura de reacção foi agitada a 0 C durante 1 hora e em seguida adicionou-se-lhe água (116 ml) gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraida com CHCl? e as camadas orgânicas foram lavadas com água, solução de bicarbonato saturada e salmoura. A secagem e a evaporação do solvente deu origem ao composto em epígrafe (26,9 g; 97%).

Passo C: Preparação do ácido 5,6-di-hidro-4H-6-metiltieno Z~ 2,3-b 7tiopiran-4-ona-2-sulfónico

A uma solução do produto do Passo B (26,9 g; 0,14 mol) em CH^C^ (224 ml) arrefecida para -5°C adicionou-se anidrido acético (39,6 ml; 0,42 mol) e em segui^ da, gota a gota, ácido sulfurico (8,0 ml; 0,15 mol) mantendo a temperatura abaixo de 0°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. C sólido foi recolhido sob azoto e secado dando origem ao composto em epígrafe (36,3 g; 98%).

Passo D;Preparação de 5,6-di-hidro-4H-6-metiltieno /2,3-b 7 tiopiran-4-ona-2-sulfonilcloreto

A uma suspensão do produto do Passo C (36,3 g; 0,14 mol) em Ct^Cl (175 ml), arrefecida até -8°C, adicionou-se gota a gota uma suspensão de PCI,. (45,8 g; 0,22 mol) em (733 ml) mantendo a temperatura abaixo de 0°C.

-81A mistura foi agitada a 0°C durante /2 hora e depois vertida para dentro de gelo e água (250 ml).

As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraida com CH^Cl^ e as camadas orgânicas foram lavadas com água e tratadas com carbono decorante. A secagem e a evaporação do solvente deram origem ao composto em epígrafe (40,7 g).

Passo E; Preparação de 5,6-dl-hldro-4H-6-metlltleno Γ 2,3-b 7tloplran-4-ona-2-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota a hidróxido de amónio (106 ml), arrefecido até -30°C, uma solução dopprodu to do Passo D (39,6 g; 0,14 mol) em acetona (140 ml), manteii do a temperatura entre -20°C e -30°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, concentrada, o sólido foi recolhido lavado com água e secado, dando origem ao composto em epigra fe (31,6 g; 86%).

Passo F: Preparação de 5,6-di-hidro-4H-4-hidroxi-6-metiltleno /~ 2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida

A uma suspensão do produto do Passo E (30,0 g; 0,11 mol) em etanol absoluto (1100 ml) adicionou-se borohidreto de sódio (5,3 g; 0,14 mol). A mistura foi mantida à temperatura de refluxo durante 2 horas e depois agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.

A mistura foi arrefecida até 0°C, acidi^ ficada com HC1 IN, tornada básica cora solução saturada de bicaroonato de sódio, concentrada e extraida com acetato de etilo. A secagem e a evaporação do solvente deram origem ao composto em epígrafe (26,8 g; 92%).

-82Paaso G: Preparação de 5,6-dl-hldro-4H-4-hldroxl-6-metlltleno Γ 2,3-b 7 tioplran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

A uma solução do produto do Passo P (26,8 g; 0,10 mol, em metanol (500 ml) adicionou-se gota a p

gota uma solução de OXONE (104,5 g; 0,17 mol) em água (567 ml) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.

A mistura foi concentrada, diluida com água e extraida com acetato de etilo. A secagem e a evapora^ ção do solvente deram origem ao produto sob a forma de ura sólido (27,9 q; 94%). Preparou-se uma amostra analitica mediante recristalização a partir de acetonitrilo, p.f. 195-197°C.

Análise Cal. oara C_oH.,N0_S^ o li 0 3

Encontrado: C, 32,31; H, 3,73; N, 4,71;

C, 32,34; H, 3,80; N 5,02.

Passo H: Preparação de trans-5,6-dl-hldro-4H-4-etllamlno-6-metiltieno /~ 2,3-b 7tloplran-2-sulf onamlda-7,7-dlo· xido e cis-5,6-dl-hidro-4H-4-etllamino-6-metlltleno Γ 2,3-b 7tlopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxldo

Sob N₂, arrefeceu-se uma suspensão do produto do Passo G (13,5 g; 0,045 mol) em piridina (80 ml) até -10°C e adicionou-se em porções cloreto de p-toluenosujl fonilo (19,2 g; 0,1 mol). Passadas 5 horas a 0°C, adicionou-se gota a gota etilamina aquosa a 70% (190 ml) mantendo a temperatura abaixo de 15°C.

-83Uma vez completada a adição, agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas e era segu/ da aqueceu-se até 50°C e manteve-se assim de um dia para o outro. A solução purpura escura foi concentrada até à secij ra. 0 residuo foi partilhado entre NaHCO^ saturado e aceta.

to de etilo (3x) e as camadas orgânicas foram secadas, filtra^ das e concentradas até à secura. 0 residuo foi misturado a seco com gel de silica (malha 70-230) e colocado numa coluna de gel de silicaz(malha 230-400) Still.

A coluna foi eluida com CH₃OH-CHC1₃ a 4% dando origem a 5,6 g (38%) de isómero trans e em seguida com CH₃OH-CHC1₃ a 5% obtendo-se 5,6 g (38%) do isómero cls.

Os compostos foram convertidos nos respectivos sais de hidrocloreto obtendo-se os hidrocloretos trans, p.f. 272-273°C e cis p.f. 270-274°C.

Pas3Q I: Preparação alternativa de trans-5,6-di-hidro-4H-4-etilamino-6-metiltleno Γ 2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

A uma solução do produto do Passo G (9,2 g; 0,31 mol) em CH₃CN (110 ml) arrefecida até -10° C adicionou-3e gota a gota A^SO^ 95,5% (32 ral; 0,31 mol).

ApÓ3 a adição, deixou-se aquecer a suspensão até à tempera^ tura ambiente. Após agitação de um dia para o outro, verteu-se a solução para dentro de gelo e agitou-se durante 1 hora.

A solução foi em seguida extraida com acetato de etilo (4x) e 03 extractos orgânicos foram lavados com NaHCO₃, secado, filtrado e concentrado até à secura dando origem a 9,1 g (87%) de 5,6-di-hidro-4H-4-acetilamino-6-metiltieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido.

-34Uma suspensão do composto acetilaminico (8,8 g; 0,0 26 mol) em THF (180 ml) foi equipada com uma cabeça de destilação de curta trajectória e a mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo enquanto lhe era adicionada gota a gota sob agitação uma solução de dimetilsulfureto de borano (9,0 ml; 0,09 mol) ( a cabeça de destilação de curta trajectória foi utilizada para recolher dimetilsulfureto volátil).

Passadas 1,5 hora3, concentrou-se a mis tura de reacção até à secura, tratou-se o residuo com HC1 12N e aqueceu-se a mistura até à temperatura de refluxo. Passada meia hora a esta temperatura, concentrou-se a suspen^ são até à secura e tratou-se o residuo com NaHCO^. A mistura foi extraída com acetato de etilo (4x) e as camadas orgânicas foram secadas, filtradas e concentradas até à secura, dando origem a 8,1 g (96%) de uma mistura dos isómeros trans e cis (análise por CLSR: trans/cis:87/13). A cro matografia tal como foi descrita no Passo H deu origem ao isómero trans.

Usando um processo substancialmente igual ao descrito no Sxemplo 24, Passos A-H, preparam-se os seguintes compostos:

maleato de A-5,6-di-hidro-4H-4-isobutilamino-6-metiltieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido; p.f. 213°C (a partir de CH₃OH/2-propanol);

hemi-hidrato do hidrocloreto de/?-5,6-di-hidro-4H-4-isobutilamino-6-metiltieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido, p.f. 210-213°C (a partir de 2-propanol);

-85hidrocloreto de dióxido de trans-5,6-di-hidro-4H-4-etilamino-6-etiltieno Γ 2,3-b _7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido; p.f. 172-6°C (apartir CH₃OH/2-pr£ panol);

hidrocloreto de cis-5,6-di-hidro-4H-4-etilamino-6-etiltieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido; p.f. 250°C (a partir de CH₃OH/2-propanol);

cis e trans-5,6-di-hidro-4H-4-metilamino-é-metiltieno /2,3-b 7 tiopiran-2-sulf onamida-7,7-dióxido;

cis e trans-5, S-di-hidro^H^-metilamino-e-etiltieno Γ 2,3-b _7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido;

cis e trans-5,6-di-hidro-4H-4-metilamino-6-(1-propil) Γ 2,3-b _7 tiopiran-2-sulf onamida-7,7-dióxido;

cis e trans-5, o-di-hidro-^iH-^j-roetilamino-S-isobut il Γ 2,3-b _7 tiopiran-2-sulf onamida-7,7-dióxido.

Passo J: Resolução de trans-5,6-di-hidro-4H-4-etilamino-6-metiltieno Γ 2,3-o 7 tiopiran-2-sulfonamida

Aqueceu-se uma mistura do composto em epígrafe (2,8 g; 0,0086 mol) e raononidrato de ácido di-p-toluil-D-tartárico (0,85 g; 0,0021 mol) em n-propanol (300 ml) até à ebulição e filtrou-se a eolução quente através de um filtro com uma camada de carbono (Norite and Darco).

-86O filtrado foi concentrado por ebulição até atingir um volume de cerca de 75 ml e deixado cristalizar. Após repousar de um dia para o outro, retirara-se os cristais por filtração e recristalíza-se o produto por duas vezes a partir de n-propanol (75 ml) obtendo-se ura sal de base livre/ácido 2:1.

Os licôres-mãe combinados resultantes desta recristalizações foram reservados para o Paaao 0.

sal foi depois tratado com uma solução saturada de NaHCO^ e a mistura foi extraida com acetato de etilo (5x). Os Extractos orgânicos forara secados, filtrados e concentrados a até à secura dando origem a 0,6 g de base livre.

sal hidrocloreto foi preparado a partir de HC1 5,6N em etanol e cristalizado a partir de CH_OH-isopropanol dando origem a 0,53 g de isómero ( + ); Γk7 ^Λ =8,23 (C, 0,9 CH^OH); p.f. 283-285°C. Os licôres-mãe combinados foram tratados com uma solução saturada de NaHCO^ e a mistura foi extraida com acetato de etilo (5x).

Os extractos orgânicos foram secados, filtrados e concentrados até à secura. O residuo foi trata^ do com monohidrato do ácido di-p-toluil-L-tartárico (0,85; 0,021 mol) e n-propanol (200 ml) e os isómeros foram separa^ dos pelo processo previamente descrito dando origem a 0,7 g do isómero (-); Γ οί.7 θ⁴»8,34 (C; 1,OCH₃OH); p.f. 283-285°C.

Usando um processo substancialmente se^ melhante ao descrito no Passo J mas empregando trans- e cls-5,6-di-hidro-4-etilamino-6-etil-4H-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-díóxido obtêm-se os seguintes compostos :

-87hidrocloreto de trans (+)-5,6-di-hidro-4H-4-etilamino-6-etiltieno /2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido; p.f. 275-277°C; pureza óptica: 99% segundo CLER; a partir de ácido di-p-toluil-D-tartárico(DPT DTA) ;

hidrocloreto de trans (-)-5,6-di-hidro -4H-4-etilamino-6-etiltieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonaraida; p.f. 277-280°C, _7p⁴=»-9,43, pureza óptica: 97,6% segundo CLER, a partir de ácido di-p-toluil-L-tartárico DPT LTA) ;

hidrocloreto de cis (+)-5,6-di-hidro-4H-4-etilamino-6-etiltieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido; p.f. 252-253°C; pureza óptica: 99% segundo CLER; a partir de DPTDTA;

hidrocloreto de cis (-)5,6-di-hidro-4H -4-etilamino-6-etiltieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido; p.f. 248-250°C; pureza óptica: 99% segundo CLER; a partir de DPTLTA.

De modo semelhante, cada um dos outros diastereómeros cis e trans descritos após o Passo I deste Exemplo 24 pode ser resolvido nos seus enantiómeros mediante processos substancialmente iguais descritos no Passo J.

t-88EXEMPLO 25

Hidrato de hidrocloreto de 5,6-di-hidro-6,6-dimetll-4-hidroxi-5-((2-metllpropilamlno)metil)-4H-tleno Γ 2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido

Passo A: Preparação de N ¹-5,6-di-hidro-6,6-djm etil-( 4H-4-oxo-tieno Γ 2,3-b 7tioplran-2-sulfonil)-N,N-dimetilformamidina sulfonamida

Agitou-se num banho de gelo uma solução de (5,6-di-hidro-6,6-dimetil-(4H-4-oxo-tieno Γ 2,3-b _7tiopiran-2-sulfonamida (17 g) em acetonitrilo (500 ml) e tratou-se com dimetilformamida dimetilacetal (9 ml). Prossegiu-se a agitação durante 2 horas a 25°C evaporou-se o acetoni trilo sob vácuo e cristalizou-se o residuo a partir de acetato de etilo (150 ml)-hexano (50 ml) dando origem a 12 g do produto; p.f. 122-124°C.

Análise Cale.

para C^H^OjSj

Encontrado: C, 43,35; H, 4,85; N, 8.43;

C, 43,27; H, 5,27; N, 3,64.

Passo 5: Preparação de N¹ -(5,6-di-hidra-õ,6-dimetil-4H-5-metlleno-4-oxo-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-2-sulfonil) N,N-dimetilformamidina

Agitou-3e uma mistura do produto do Passo A (5,35 g), paraformaldeido 51,7 g), hidrocloreto de dimetilamino 59 g) e ácido acético (2 ml) num banho de vapor durante 3 horas.

-89Adicionou-se ao intermediário 5-dimetilaminometilico assim obtido dimetilformamida e prossegiu-se o aquecimento durante 1 hora. A mistura de reacÇão foi vertida para dentro de gelo e água, obtendo-se o produto sob a forma de um sólido branco; p.f. 118-120°C após recri£ talização a partir de 2-propanol-H₂0.

Análise: Cale, para ^ci3^Hj_5^N2°3^S3^:

Encontrado: C, 45,33; H, 4,68; N, 8,13;

C, 45,65; H, 4,83; N, 7,84.

Passo C:

Preparação de 5,6-di-hidro-6,6-dimetil-4H-2-metile· no-4-oxo-tieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida

Aqueceu-se uma solução agitada do produ to do Passo B (11,5 g) , THF (300 ml) e HCl 6N até à temperja tura de refluxo e mantave-se assim durante 6 horas. 0 THF foi evaporado sob vácuo, o produto bruto foi recolhido num filtro agitado em 2-propanol duranta 20 minutos, filtrado e secado, dando origem a 4,6 g do produto; p.f. 154-156°C. Análise: Cale, para C^θΗNO^S₃:

Encontrado: C, 41,50; H, 3,33; N, 4,84;

C, 41,69; H, 3,80; N, 5,03.

Passo D: Preparação de hidrocloreto de 5,6-di-h jdro-6,6-dlmetll-5-((2-metilpropilamino)met il)-4H-4-oxotieno

Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida

-90Agitou-se uma mistura do produto do Pajs so C (0,4 g), isobutilamina (2 ml) e alumina (III) (0,7 g) em benzeno (15 ml) agitou-se a 25°C durante 1 hora, filtrada e o benzeno foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi tratado com H^O (25 m , um ligeiro excesso de HCI e, em segujL da, um ligeiro excesso de bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etilo que foi lavado com água, secado sobre MgSO^ e evaporado sob vácuo.

residuo foi dissolvido em etanol (3 ml), tratado com um ligeiro excesso de HCI etanólico (10 N) e vertido para dentro de éter. O produto que se separou foi recolhido num filtro e secado.

Análise: Cale, para ^ci4^H22^N2°3^S2* ^HC1:

Encontrado: C, 42,14; H, 5,81; N, 7,02;

C, 42,42; H, 6,09; N, 7,02.

Passo E: Preparação de hidrato de hidrocloreto de 5,6-di-hidro-6,6-dimetil-4-hidroxl-5-((2-metllpropllamino) metil )-4H-tleno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxldo

A uma solução do produto do Passo D (1,1 g) em metanol (50 ml) adicionou-se borohidreto de sódio (136 mg) no decurso de 5 minutos. Após agitação durante

D hora adicionou-se uma solução de OXONE (2,51 g) em HjO (15 ml) no decurso de 10 minutos e prossegiu-se a agitação até ao dia seguinte.

Evaporou-se o metanol sob vácuo e tratou-se o residuo aquoso com um excesso de bicarbonato de só dio, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com HjO secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se sob vácuo.

-910 residuo foi purificado por cromatografia através de gel de silica (40 g) sendo a eluição realizada com CHCl^-CH^OH (4:1). As fracções pertinentes foram evaporados, o residuo foi dissolvido em etanol (4 ml), tratado com HC1 etanólico e vertido para dentro de 100 ml de éter. O produto que se separou foi filtrado e secado.

Análise: Cale, para ^ci4^H24^N2°5^S3’ ^HC1*^H2^0:

Encontrado: C, 37,28; H, 6,03; N, 6,21;

C, 37,20; H, 5,94; N, 6,08.

EXEMPLO 26

Preparação de 5,5-dlmetil-4,5-di-hldro-4-oxofurano /~2,3-b 7 tlofeno-2-sulfonamida

Passo A: Preparação de etil-2-(2-mercapto-4-metiioxazolil)-isobutlrato

Tratou-se uma solução de 30 g (0,26 mol) de 2-mercapto-4-metiloxazole e 50,8 g (0,26 mol) de etil-2-bromo-isobutirato em 300 ml etanol com 18 g (0,13 mol, de KjCOj, aqueceu-se até à temperatura de refluxo e manteve-se assim durante 2 horas. Em seguida, a mistura de reacção foi arrefecida e agitada à temperatura ambiente durante 15 horas.

A mistura foi depois vertida para dentro de 1 litro de H₂0 e extraida com 3x200 ml de éter. As camadas em éter combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO^ anidro e concentradas a pressão reduzida dando origem a 50,84 g (85%) de II sob a forma de um óleo viscoso.

-92¹H-RMN (CDC1₃):S 7,45 (q, J»l,2 Hz, IH); 4,17 (q, J«7,l hz,

2H); 2,16 (d, J=l,2 Hz, 3H) ; 1,63 (s, 6H); 1,23 (t, J-7,1 Hz, 3H) .

Passo B: Preparação de ácido 2-(2-mercapto-4-metiloxazolll) lsobutirico

Encheu-se um balão de 1 litro com 50 g de I (0,218 mol) e 500 ml de NaOH IN. Agitou-se a mistura rigorosamente durante 4 horas até à dissolução completa de I. Diluiu-se a mistura de reacção com 1 litro de H^O e extraiu-se com 100 ml de éter.

A fase aquosa foi acidificada para pH 2 e repetidaraente extraida com éter. As camadas em éter foram combinadas, secadas sobre MgSO^ e concentradas sob vácuo dan do origem a 41,3 g (94%) do ácido II; p.f. 93°C; ^H-RMN (CDC1₃):$ 7,46 (brs, IH); 2,20 (brs, 3H); 1,67 (s, 6H). Espectro de massa de alta resolução calculada para ^cq^hu^N03^S; 201,0459. Encontrado: 210,0464.

Passo C: Preparação de 2-(2-mercapto-4-metiloxazolll)-N,0-dimetili3obutllhidroxamida

Tratou-se uma solução de lOg (49,7 mol) de ácido carboxílico I em 30 ml de DMF a 0°C com 9,66 g (59,6 mol) de carbonildiimidazole em pequenas porções.

Noutro balão, tratou-se uma solução de 8,72 g (89,44 mol) de O,N-dimetilhidroxilamina e 60 ral DMF com 9,85 g (99,38 mol) de N-metilpiperidina e retirou-se o precipitado por filtração.

-93As duas soluções remanescentes foram então combinadas a 0°C. A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 5 horas. A mistura de reacção foi em seguida vertida para dentro de 700 ml de HgO gelada e o produto foi isolado mediante extrac ção com 3 porções de 200 ml de éter. As camadas em éter combinadas foram lavadas uraa vez com 50 ml de HCl 0,2 N gelado e 50 ml de salmoura por esta ordem.

Asolução em éter foi depois secada sobre MgSO^ e concentrada sob vácuo. O residuo foi cromatografado através de gel de silica usando acetato de etilo/ /hexano como eluente, obtendo-se 6,9 g (57%) da amida II sob a forma de um óleo viscoso.

¹H-RMN (CDClg): £ 7,45 (brs, 1H), 3,80 (s, 3H); 3,26 (s, 3H), 2,16 (brs, 3H); 1,63 (s, 6H). Espectro de massa de alta re solução calculado para ^cqQ^Hqg^N2°3^S: 244,0881. Encontrado: 244,0872.

Passo D: Preparação de 5,5-dimetil-4,5-di-hidro-4-oxafurano Γ 2,3-b 7 tiofeno

Tratou-se uma solução de 4,82 g (4 9,11 mol) de trimetilsililacetileno em 150 ml de THF a 0°C com

49,1 ml de uma solução 1M de litiobistrimetilsililamida.

A solução foi agitada a 0°C durante 5 minutos, em seguida foi-lhe adicionada uma solução de 10 g 140,93 mol) de 2 — {2— —mercapto-4-metiloxazolil)-2-metil-N,0-dimetilpropionilhidro xamida em 20 ml de THF e a mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente. Depois de agitada à temperatura ambiente durante meia hora, a solução foi vertida para dentro de 500 ml de HgO e extraida com éter.

(-94As camadas em éter combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO^ e concentradas sob vácuo. 0 produto bruto foi então dissolvido em aproximadamen te 200 ml MeOH e concentrado sob vácuo para efectuar a dessilação. O produto bruto foi em seguida dissolvido em 400 ml de etilbenzeno, aquecido até à temperatura de refluxo sob uma atmosfera inerte e assim mantido durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, con centrada aob vácuo e cromatografada através de gel de silica usando Hexano/cloreto de metyleno 3:2 como eluente.

Obtiveram-se 4,33 g (63%) de 5,5-diraetil^ -4-oxo-5,6-dihidrofurano Γ 2,3-b 7 tiofeno sob a forma de um óleo viscoso ¹H-RMN (CDC1₃) : <!s 7,53 (d, J»2,l Hz, 1H);

6,64 (d, J=2,l Hz, 1H); 1,68 (s, 6H).

Passo E: Preparação de 5,5-dimetil-4,5-di-hidro-4-oxofurano Γ 2,3-b 7tiofeno-2-sulfonamida

Tratou-se uma solução de 1 g (5,94 mol) de cetona era 10 ml de cloreto de metileno a 0°C com 606 mg (5,94 mol) de anidrido de acético seguidos de 583 mg (5,94 mol) de ácido 3ulfurico.

A mistura de reacção foi lentamente aque cida até à temperatura ambiente no decurso de 1 hora. Adicionou-3e hexano (ã 5 ml) para induzir a cri3talização e decantou-3e o material sobrenadante. Adicionou-se cloreto de metileno, arrefeceu-se a suspensão até 0°C e tratou-se com 1,85 g (3,91 mol) de pentacloreto fosforoso.

-95A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1 V2 horas, depois aquecida até à temperatura ambien te e assim mantida durante V2 hora. A mistura de reacção purpura escura foi depois vertida para dentro de gelo e água e extraida com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura uma vez, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida.

cloreto de sulfonilo bruto foi dissol^ vido em 50 ml de acetona e tratado com um excesso fraco de hidróxido de amónio. A mistura foi concentrada para remover a acetona e o residuo foi partilhado entre acetato de etilo e água. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados sob vácuo.

A cromatografia através de gel de silíca usando acetato de etilo/hexano a 40% como eluente deu origem, após cristalização a partir de acetato de etilo/hexano 542 (37%) de 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4-oxof urano /2,3-b 7 tiofeno-2-sufonamida. p.f . 167-9°C. Espectro de massa de alta resolução Cale, para C_gH_gNO₄S₂: 248,0037. Encontra^ do: 248;0051.

Análise de combustão calc. para CgH^NC^Sj:

Encontrado: C, 38,85; H, 3,66; N, 5,66;

C, 38,92; H, 3,79; N, 5,69.

• ι-96EXEMPLO 27

Preparação de 5,5-dimetil-4,5-di-hidro-4-hidroxifurano Γ2,2-b 7 tiofeno-2-sulfonamida

Tratou-se uma solução de 520 mg (2,1 mol) de I em 20 ml de etanol à temperatura ambiente com 95 mg (2,5 mol) de borohídreto de sódio. A mistura reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada para remover o etanol.

O residuo foi partilhado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado e a fase aquosa foi extraida com duas porções adicionais de acetato de etilo.

As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida dando origem a 506 mg (96%) do produto es3encialmente puro. A cristalização a pa£ tir de acetona/dicloroetano deu origem a 195 mg de um prodtj to que fundiu a 147°C. ¹H-RMN (DMSO-Dg): 7,67 (s, 2H) ; 6,99 (s, 1H); 5,59 (d, J=6,8 Hz, 1H); 4,40 (d. J=6,8 Hz, 1H); 1,56 (S, 3H); 1,52 (s, 3H).

Analise Cale, para C_OH..NO,S_:

ii 4 2

Encontrado: C, 38,54; H, 4,44; N, 5,61;

C, 38,30; H, 4,67; N, 5,55.

EXEMPLO 28

-975,6-di-hidro-4H-6-(4-hidroxi-3dimetilamino-metilfenil)-tieno Γ 2,3-b 1 tiopiran-2-sulfonami-

da-7,7-dióxido	1 mg	15 mg
fosfato de sódio monobásico.2H20	9,38mg	6,lOmg
fosfato de sódio dibásico.12H2O	28,48mg	16,80mg
cloreto de benzalcónio	0,10mg	0,10mg
água para injecção q.s.	1,0 ml	1,0 ml
0 novo composto, sais de	tampão fos-

fato e cloreto de benzalcónio são adicionados a e dissolvidos em água. O pH da composição é ajustado para 6,8 e diluido até ser atingido o volume. A composição é tornada estéril mediante radiação ionizante.

EXEMPLO 29

5,6-di-hidro-4H-6-(4-hidroxi-3-dimetilaminometilfenil)-tieno /2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido 5 mg petrolatum. q.s. 1 g

Combinam-se assepticamente o composto e o petrolatum.

-98EXEMPLO 30

5,6-di-hidro-4H-6-(4-hidroxi-3-dimetilaminometilfenil)-tieno Γ 2,3-b 7tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido 1 mg hidroxipropilcelulose q.s. 12 mg

Preparam-se enxertos oftálmicos a partir de películas moldadas por compressão que são por sua vez preparadas numa Prensa Carver mediante a sujeição da mistura pulverizada dos ingredientes atrás citados a uma força de com pressão de 12000 libras (indicador) a 300°F durante um a quatro minutos. A película é arrefecida sob pressão fazendo circular água fria na placa. Os enxertos oftálmicos são co£ tados individualmente da película com uma função em forma de tubo. Cada um dos enxertos é colocado num frasco que é por sua vez colocado numa estufa (humidade: 88% a 30°C) durante dois a quatro dias. Depois de removidos da estufa, os fra£ cos são rolhados e encapsulados. Os frascos contendo o enxer to hidratado são colocados numa autoclave a 250°F durante V2 hora.

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   13. - Processo para a composto com a fórmula estrutural preparação de um dos seus diastereomeros dos enantiomeros destes ou de misturas destes últimos, ou de um seu sal oftalmologicamente acei^ tavel em que X representa -S-, -SO- ou -S0_?-; Y representa 19 19 ^Z —S—, -O- ou -NR -, em que R representa H alquilo C.-C13 ^{x J} ou benzilo; m representa 0, 1 ou 2; R representa: a) hidrogénio b) fenilo não substituido ou substituido com um ou mais radicais entre: 1) hidroxi,
2. 2) alcoxi C.-C, 3) R^?

   18 17 18 *

   R N-alquilo em que R e R são seleccionados independentemente um do outro, entre: i) hidrogénio ou ii) alquilo g ou formam em conjunto com o átomo de azotò a que estão ligados um anel heterocíclico seleccionado entre mor-100folina, piperidina, pirrolidina e piperazina. c) -OH, d) »0 ou e) -NR¹⁷R¹⁸- ”¹⁴

   R~” representa: a) hidrogénio b) -CN, c) -OH, d) NR¹⁷R¹⁸ e)/alquilo 0χ_5 f)R¹⁷R¹⁸ N-alquilo C1_₃ g) fenil-alquilo C^ ₃ em que o radical fenilo e não substituido ou substituido com um mais radicais entre: 1) hidroxi, 2) alcoxi C. , ou 3) R^⁷R^⁸N-alquilo C. R^,⁴ representa a) hidrogénio ou b) alquilo R representa:

   a) hidrogénio; b) alquilo c) fenil-alquilo C^_₃ em que o radical fenilo é não substituido ou substituido com um ou mais radicais entre: 1) hidroxi, 2) alcoxi C. 3)

   17 13

   R R N-alquilo ₃, d) fenilo quer não substituido quer substituido com um ou mais radicais entre: 1) hidroxi, 2) ,17„13, alcoxi C.
3. 3) R R '1-3' ^Λ N-alquilo C₁ ^ou 4)halo, e) um anel heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros seleccionados entre furilo, piridilo, ou tienilo β não substituidos ou substituídos com R^J‘⁷R^⁸N-alquilo C. -, f) -NR^⁷R^⁸ e g)

   19 zO 19 20 alquilo substituido com -NR R em que RI e R repre sentam, independentemente um do outro, i) hidrogénio, ii) alquilo quer não substituido quer substituido com hidroxi, alcoxi ^C2.-3' “NH (alquil ^c-j__3) , -Níalquil ou iii, formam em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados um anel heterocíclico tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina ou N-metilpiperazina, na condição de um dos radicais R e R não representar hidrogénio ou alquilo C. - não substituido quando R^⁸ represen19 20 , tar -CH-NR R ; R representa a) hidrogénio, b) alquilo

   15 16 ^Cl-3 ^{ou c}) alquileno ou R e R , quando representam grupos alquilo, formam em conjunto um anel espirociclico com 3 a 7 membros, na condição de um dos razdicais R^⁸ e R^⁸ .13 não representar hidrogénio quando R não representar fenilo ou fenilo substituid génio, caracterizado por:

   14 14 nilo ou fenilo substituido e R e R representarem hidro

   CT⁴ —

   a) se fazer reagir um composto/da fórmula:

   r\

   S''*' com cloreto de oxalilo e um cloreto estânico, sendo o pro duto obtido feito reagir sucessivamente com n-butil-litio dióxido de enxofre e ácido hidroxilamino-O-sulfónico, ou

   b) se fazer reagir um composto de fórmula:

   -102com boro-hidreto de sódio, seguido de reacção com di-isopropiletilamina e cloreto de metoxietoximetilo, de reacção cora n-butil-litio, dióxido de enxofre e ácido hidroxi-O-sulfónico, de oxidação e de hidrólise era meio ácido, ou

   c) se tratar um composto de fórmula:

   com tietilsilano em ácido trifluoroacético ou cora dimetilsul fursto de borano em tetra-hidrofurano; ou

   d) se tratar um composto de fórmula:

   so₂kb₂ °2

   -103 com diraetildiclorossilano e Iodeto de sódio, ou

   e) se oxidar uma solução C^-C^ alcanólica, de preferência metanólica, do composto de fórmula:

   IH so₂nh₂

   F¹ ou se reduzir o grupo N-acilo, num composto/de fórmula ou

   SO₂NH₂

   -10517 com uma amina de fórmula R NH₂ seguida de tetracloreto de titânio e de tratamento com boro-hidreto de sódio, ou

   i) se reduzir a carboxamida de um composto de fórmula:

   so₂nh₂ seguido de oxidação do enxofre até se obter o 7,7-dióxido ou

   j) se aminar um composto de fórmula

   CH | 'v-so₂nh₂

   -104

   g) se tratar um composto de fórmula:

   so₂nh₂ com cloreto de toluenossulfonilo e uma alquilamina de f-ór17 mula R NHj, ou

   h) se fazer reagir um composto de fórmula

   SO₂ ^nb2 °2

   -10517 1 fi através da adição de uma amina de fórmula NHR^A κ , ou

   k) se hidrolisar um composto de fórmula:

   seguido de tratamento com carbonildil-imidazole e N,O-dialquil-hidroxilamina, de reacção com sal de litio de acetileno ou de trimetilsililacetileno e com metanol, de ciclização por aquecimento, de sulfonilação do produto obtido, ou

   1) se reduzir o grupo carbonilo num composto de fórmula:

   Rl6 \_S

   5Ο₂ΝΗ₂ ou

   m) se aminar um composto de fórmula:

   6O₂KH₂

   n) se aminar um composto de fórmula:

   *15

   -107 *16 \£

   -108o) se oxidar um composto de fórmula:

   SO₂NH₂

   p) se oxidar um composto de fórmula:

   r kA®

   R16 \S

   SO₂NH₂

   -1092â. - Processo, de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por X representar -SOj, R^ representar H ou -NR^R^, R^^-4 e R^⁴ representarem hidrogénio, R representar hidrogénio ou alquilo C. , e R representar al L-·³ 19 20 quilo C, _ não substituido ou substituido com R R N- ou 17 18 fenilo substituido com hidroxi e/ou R R N-alquilo

   3a. - Processo, de acordo com a reivin dicação 2, caracterizado por R^ representar -NR^R^, R^⁴ R^⁴ e representarem hidrogénio e representar alquilo C

   1-5’

   4a. - Processo, de acordo com a reivin dicação 3, caracterizado por esse composto apresentar a fÓ£ mula estrutural

   SO₂NH₂

   -110/ 59.- Processo, de acordo com as rei/ vindicações anteriores, caracterizado por/se prepararem os diastereómeros cls ou trans ou os enantiómeros levogiros ou dextrogiros dos diastereomeros, ou misturas dos isómeros de um composto seleccionado entre:

   5.6- di-hidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno Γ 2,3-b _7tiopirano-2-3ulfonamida-7,7-dióxido;

   5.6- di-hidro-4-(2-metilpropilamino )-6-metil-4H-tieno /2,3-b _7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido;

   5.6- di-hidro-4-etilamino-6-etil-4H-tieno / 2,3-b 7 tiopirano -2-sulfonamida-7,7-dióxido;

   5.6- di-hidro-6,6-dimetil-4-etiulamino-4H-tieno Γ 2,3-b 7tiopirano-2-sulfonamida-7,7-dióxido ou

   5.6- di-hidro-6-(etilaminoetil)-4H—tieno Γ 2,3-b _7 tiopirano-2-sulfonamida-7,7-dióxido.

   69. - Processo, de acordo com a reivin dicação 5, caracterizado por se prepararem os diastereómeros cis ou trans ou os enantiómeros levogiros ou dextrogiros dos diastereomeros, ou misturas dos isómeoros do composto 5,6-di -hidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno Γ 2,3-b _7tiopirano-2-sul fànamida-7,7-dióxido.

   -1117a. - Processo de acordo com a reivin dicação 5, caracterizado por se prepararem os diastereomeros cis ou trans ou os enantiómeros levogiros ou dextrogiroe dos diastereomeros ou misturas dos isómeros do composto 5,6-di-hidro-4-etilamiono-6-etil-4H-tieno /”2,3-b_7 tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido.

   8a.- processo para a preparação de uma formulação oftalmologica para o tratamento de hipertensão o ocular caracterizado por se incluir na referida composição um veiculo oftalmologicamente aceitável e uma quantidade an ti-hipertensora ocular eficaz de um composto obtido de aco£ do cora a reivindicação 1.

   9a. - Método para o tratamento da pressão intraocular elevada caracterizado por se administrar ao paciente necessitado de um tal tratamento uma qu ri tidade de um composto obtido de acordo com a reivindicação 1 que eficazmente diminuía a pressão intraocular, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 25 mg por dia de preferencia de 0,2 a 10 mg por dia.

   -11210a. - Método para o tratamento da hipejr tensão ocular caracterizado por se administrar topicamente aos olhos de um paciente necessitado de um tal tratamento uma quantidade anti-hipertensora ocular eficaz de um compo£ to obtido de acordo com a reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 25 mg por dia, de pref£ rencia de 0,2 a 10 mg por dia.