DE60118917T2 - PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-VERBINDUNGEN ALS IMMUNOSUPPRESSIVE WIRKSTOFFE ' - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindungen, die Inhibitoren von Proteinkinasen sind, wie das Enzym Janus Kinase 3 (im Weiteren als JAK3 bezeichnet), und die als solche in der Therapie nützlich sind als Immunsuppressiva für Organtransplantationen, Xenotransplantation, Lupus, Multiple Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-1-Diabetes und Komplikationen, herrührend von Diabetes, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, Autoimmun-Thyroidstörungen, Colitis ulcerosa, Crohn'scher Krankheit, Alzheimer, Leukämie und anderen Indikationen, bei denen eine Immunsuppression wünschenswert ist.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Methode der Verwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung der oben genannten Indikationen in Säugetieren, insbesondere Menschen, und dafür nützliche pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • JAK3 ist ein Mitglied der Janus-Familie von Proteinkinasen. Obwohl die anderen Mitglieder dieser Familie durch im Wesentlichen sämtliche Gewebe exprimiert werden, ist die JAK3-Expression auf hämatopoetische Zellen beschränkt. Dies ist im Einklang mit ihrer wesentlichen Rolle bei der Signalübertragung durch die Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 und IL-15 durch nicht-kovalente Assoziation bzw. Bindung von JAK3 an die gamma-Kette, die diesen Vielfachketten-Rezeptoren gemein ist. XSCID-Patientenpopulationen sind mit drastisch reduzierten JAK3-Protein-Spiegeln oder mit genetischen Defekten der gemeinsamen gamma-Kette identifiziert worden, was nahe legt, dass die Immunsuppression aus der Blockierung der Signalübertragung durch den JAK3-Weg resultieren sollte. Tierstudien haben nahe gelegt, dass JAK3 nicht nur eine kritische Rolle bei der B- und C-Lymphozytenreifung spielt, sondern dass JAK3 konstitutiv erforderlich ist, um die T-Zellenfunktion aufrecht zu erhalten. Eine Modulation der Immunaktivität durch diesen neuen Mechanismus kann sich als nützlich in der Behandlung von T-Zellen-proliferativen Störungen, wie Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen, erweisen.
  • WO 99/65908, WO 99/65909 und WO 01/42246 beschreiben 4-Aminopyrrolopyrimidine, die Inhibitoren der JAK3-Kinase sind. WO 00/17203 und EP 795,556 beschreiben 4-Aminopyrrolopyrimidine, die Thyrosinkinase-Inhibitoren sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00010001
    oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, worin
    R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00020001
    ist, worin y 0, 1 oder 2 ist;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppen gegebenenfalls durch Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Nitro, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert sind; oder R4 (C3-C10)Cycloalkyl ist, worin die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert ist;
    R5 (C2-C9)Heterocycloalkyl ist, worin die Heterocycloalkylgruppen durch 1 bis 5 Gruppen substituiert sein müssen, die ausgewählt sind aus Carboxy, Cyano, Amino, Deuterium, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)Alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N-(C1-C6)Alkyl, worin m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl; und einer Gruppe der Formel II
    Figure 00020002
    worin a 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    b, c, e, f und g unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
    d 0, 1, 2 oder 3 ist;
    X S(O)n, worin n 0, 1 oder 2 ist, Sauerstoff, Carbonyl oder -C(=N-Cyano)- ist;
    Y S(O)n, worin n 0, 1 oder 2 ist, oder Carbonyl ist; und
    Z Carbonyl, C(O)O-, C(O)NR-, worin R Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, ist; oder Z S(O)n ist, worin n 0, 1 oder 2 ist;
    R6, R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)-Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino, ausgewählt sind;
    R12 (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl, (C3-C10)Cycloalkyl oder (C2-C9)Heterocycloalkyl ist, worin die Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocycloalkylgruppen gegebenenfalls durch 1 bis 4 Gruppen, bestehend aus Wasserstoff, Deuterium, Amino, Halogen, Oxo, Hydroxy, Nitro, Carboxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, Carboxy(C1-C6)alkoxy, Benzyloxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C6-C10)Aryl, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino,(C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)-Alkyl-CO-NH-, Cyano, (C5-C9)Heterocycloalkyl, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Hereroarylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylcyano, (C1-C6)Alkylcarboxy(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylcarboxy, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino(C1-C6)alkyl, Sulfonylaminocarboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)A1-kylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)-Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)-Cycloalkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C6-C10)Arylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)-Arylsulfonyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C6-C10)Aryl, substituiert sind, wobei die Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylgruppen, die gegebenenfalls an R12 substituiert sind, weiter durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sein können, die aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6) alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, Carboxy(C1-C6)alkoxy, Benzyloxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarboyl(C1-C6)alkoxy, (C6-C10)Aryl, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarboyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Cyano, (C5-C9)Heterocycloalkyl, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl und (C2-C9)Heterocycloalkyl bestehen;
    R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff Deuterium, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Carboxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl ausgewählt sind, worin die Alkyl-, Alkoxy- oder Cycloalkylgruppen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino(C1-C6)alkylthio, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C6-C10)Aryl ausgewählt sind; oder R2 und R3 unabhängig voneinander (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C6-C10)Arylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl oder (C6-C10)Aryl sind, worin die Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, Carboxy(C1-C6)alkoxy, Benzyloxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C6-C10)Aryl, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Cyano, (C5-C9)Heterocycloalkyl, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C1 0)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl oder (C2-C9)Heterocycloalkyl, substituiert sind;
    mit der Maßgabe, dass R5 durch die Gruppe der Formel II substituiert sein muss.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorher erwähnten basischen Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d.h., Salze, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, Hydrogencitrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d.h., 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
  • Die Erfindung betrifft auch Basen-Additionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagentien verwendet werden können, um die pharmazeutisch annehmbaren Basensalze derjenigen Verbindungen der Formel I, die ihrer Natur nach sauer sind, herzustellen, sind diejenigen, die nicht-toxische Basensalze mit solchen Verbindungen bilden. Solche nicht-toxischen Basensalze schließen unter anderem diejenigen ein, die sich von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen ableiten, wie Alkalimetallkationen (z.B. Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (z.B. Calcium und Magnesium), Ammonium- oder wasserlösliche Amin-Additionssalze, wie N-Methylglucamin-(meglumin), und die Niederalkanolammonium- und andere Basensalze von pharmazeutisch annehmbaren organischen Aminen.
  • Der Begriff "Oxone®" ist die Bezeichnung für eine Monopersulfatverbindung, die in dieser Erfindung verwendet wird und die Formel 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 aufweist und von Aldrich Chemical Company, P.O. Box 2060, Milwaukee, WI 53201, USA, verkauft wird.
  • Der Begriff "Alkyl", so, wie er hier verwendet wird und sofern nichts anderes angegeben ist, bedeutet gesättigte monovalente Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen oder verzweigtkettigen Gruppen oder Kombinationen davon.
  • Der Begriff "Alkoxy" schließt, so, wie er hier verwendet wird, O-Alkylgruppen ein, worin "Alkyl" wie oben definiert ist.
  • Der Begriff "Halo" bzw. "Halogen" schließt, so, wie er hier verwendet wird und soweit nichts anderes angegeben ist, Fluor, Chlor, Brom oder Iod ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Doppelbindungen enthalten. Wenn solche Bindungen vorliegen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen als cis- und trans-Konfigurationen vorliegen, sowie als Gemische davon.
  • Soweit nichts anderes angegeben ist, können die hier erwähnten Alkyl- und Alkenylgruppen sowie die Alkylgruppen der anderen hier erwähnten Gruppen (z.B. Alkoxy) linear oder verzweigt sein, und sie können auch cyclisch sein (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl) oder geradkettig oder verzweigtkettig sein und cyclische Gruppen enthalten. Soweit nichts anderes angegeben ist, schließt Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • (C2-C9)-Heterocycloalkyl bezieht sich, wenn es hierin verwendet wird, auf Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Aziridinyl, Oxiranyl, Chromenyl, Isoxazolidinyl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidinyl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Piperidinyl, Thiomorpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, Tetrahydroazepinyl, Piperazinyl, Chromanyl, etc. Für den Fachmann ergibt sich, dass die Bindung der (C2-C9)-Heterocycloalkylringe durch ein Kohlenstoff- oder ein sp3-hybridisiertes Stickstoffheteroatom erfolgt.
  • (C2-C9)-Heteroaryl bezieht sich, so, wie es hier verwendet wird, auf Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Purinyl, 6,7-Dihydro-5H-[1]pyridinyl, Benzo[b]thiophenyl, 5-, 6-, 7-, 8-Tetrahydrochinolin-3-yl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzoxazinyl, etc. Für den Fachmann ergibt sich, dass die Bindung der (C2-C9)-Heterocycloalkylringe durch ein Kohlenstoff- oder ein sp3-hybridisiertes Stickstoffheteroatom erfolgt.
  • (C6-C10)-Aryl bezieht sich, so, wie es hier verwendet wird, auf Phenyl oder Naphthyl.
  • Verbindungen der Formel (I) können in pharmazeutisch annehmbarer Form, entweder einzeln oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln, verwendet werden, die ein Säuger-Immunsystem modulieren, oder zusammen mit antiinflammatorischen Mitteln verabreicht werden. Diese Mittel schließen unter anderen Cyclosporin A (z.B. Sandimmune® oder Neoral®, Rapamycin, FK-506 (Tacrolimus), Leflunomid, Desoxyspergualin, Mycophenolat (z.B. Cellcept®), Azathioprin (z.B. Imuran®), Daclizumab (z.B. Zenapax®), OKT3 (z.B. Orthoclone®), AtGam, Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam, und antiinflammatorische Steroide (z.B. Prednisolon oder Dexamethason) ein. Diese Mittel können als Teil derselben oder von separaten Dosierungsformen über dieselben oder verschiedene Verabreichungswege und gemäß denselben oder verschiedenen Verabreichungsplänen gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle Konformationsisomeren (d.h., cis- und trans-Isomere) ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Asymmetriezentren auf und liegen daher in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vor. Diese Erfin dung betrifft die Verwendung sämtlicher Isomere und Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen und Gemische davon und sämtliche pharmazeutische Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren, die diese enthalten oder davon Gebrauch machen. In diesem Zusammenhang schließt die Erfindung sowohl die E- als auch Z-Konfigurationen ein. Die Verbindungen der Formel I können auch als Tautomere vorliegen. Die Erfindung betrifft die Verwendung von allen solchen Tautomeren und Gemischen davon.
  • Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Diese Erfindung umfasst auch Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Störungen, die durch die Inhibierung von Proteinkinasen, wie dem Enzym Janus Kinase 3, behandelt oder vermieden werden können, die die Verabreichung von Prodrugs der Verbindungen der Formel I umfassen. Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen können zu Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs schließen Verbindungen ein, bei denen ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette mit zwei oder mehreren (d.h., zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, die kovalent über Peptidbindungen gebunden sind, an die freien Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen der Verbindungen der Formel I binden. Die Aminosäurereste schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren ein, die üblicherweise durch Dreibuchstaben-Symbole bezeichnet werden, und schließen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norylin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon ein. Prodrugs schließen auch Verbindungen ein, bei denen Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester kovalent an die oben genannten Substituenten der Formel I durch die Carbonyl-Kohlenstoff-Prodrug-Seitenkette gebunden sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R5 (C2-C9)-Heterocycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Deuterium, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy und einer Gruppe der Formel II.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin a 0 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 0 ist; d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist, X Carbonyl ist; c 0 ist; d 1 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 1 ist, d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X-C(=N=Cyano)- ist; c 1 ist; d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 0 ist; c 0 ist; d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; g 1 ist; und Z-C(O)-O- ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; n 2 ist; c 0 ist; d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; n 2 ist; c 0 ist; d 2 ist; e 0 ist; f 1 ist; g 1 ist; und Z Carbonyl ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; n 2 ist; c 0 ist; d 2 ist; e 0 ist; f 1 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 1 ist; d 0 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; n 2 ist; c 1 ist; d 0 ist; e 0 ist, f 0 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 1 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 1 ist;, d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; c 0 ist; d 1 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 0 ist und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; c 0 ist; d 1 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 1 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X Sauerstoff ist; c 0 ist; d 1 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 1 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X Sauerstoff ist; c 0 ist; d 1 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 1 ist; d 1 ist, e 1 ist; Y S(O)n ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin a 0 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 1 ist; d 1 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 1 ist; und g 0 ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin R12 (C6-C10)Aryl oder (C2-C9)Heteroaryl ist, worin die Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino und (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo [2,3-d)pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyl}benzolsulfonamid;
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-sulfamoylphenyl)amid;
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-nitrophenyl)amid;
    1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-tetrazol-1-ylethanon;
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-methylsulfamoylphenyl)amid;
    (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl}-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon;
    [2-({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)thiazol-4-yl]essigsäure;
    5-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)thiazolidin-2,4-dion;
    {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}thiazolidin-3-ylmethanon;
    Methyl-[4-methyl-1-(5-nitrothiazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    [2-({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)thiazol-4-yl]essigsäureethylester;
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-methansulfonylphenyl)amid;
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurethiazol-2-ylamid;
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-cyanophenyl)amid;
    {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}pyrrolidin-1-ylmethanon;
    Furan-2-carbonsäure-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)amid;
    {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}(tetrahydrofuran-3-yl)methanon;
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäureisoxazol-3-ylamid;
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-cyanopyridin-3-yl)amid;
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-methylthiazol-2-yl)amid;
    2-Cyclopropyl-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon;
    Cyclopentyl-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon;
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3-methylisoxazol-4-yl)amid;
    [4-({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)phenyl]essigsäure;
    [1-(5-Aminothiazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3-methylisothiazol-5-yl)amid;
    3-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}cyclopentanon; und
    4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurebenzylmethylamid;
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Organtransplantatabstoßung, Xeno-Transplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-1-Diabetes und Komplikationen herrührend aus Diabetes, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis; autoimmunen Thyroidstörungen, Colitis ulcerosa, Crohn'scher Erkrankung, Alzheimer, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen oder (b) Inhibierung von Proteinkinasen oder Januskinase-3 (JAK3) in einem Säugetier, einschließlich des Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die bei solchen Störungen oder Zuständen wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von Proteintyrosinkinasen oder Januskinase-3 (JAK3) in einem Säugetier unter Einschluss des Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Organtransplantatabstoßung, Xeno-Transplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-1-Diabetes und Komplikationen herrührend aus Diabetes, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis; autoimmunen Thyroidstörungen, Colitis ulcerosa, Crohn'scher Erkrankung, Alzheimer, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen in einem Säugetier unter Einschluss des Menschen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Reaktionsschemata illustrieren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Soweit nichts anderes angegeben ist, sind R2, R3, R4 und R5 in den Reaktionsschemata und in der nachfolgenden Diskussion wie oben definiert.
  • HERSTELLUNG A
    Figure 00110001
  • HERSTELLUNG B
    Figure 00120001
  • HERSTELLUNG C
    Figure 00130001
  • SCHEMA 1
    Figure 00140001
  • SCHEMA 2
    Figure 00150001
  • SCHEMA 3
    Figure 00160001
  • Bei der Reaktion 1 von Herstellung A wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXI, worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, wie Benzolsulfonyl oder Benzyl, ist, zu der 4-Chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XX, worin Y Chlor, Brom oder Iod ist, durch Umsetzung von XXI mit N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder N-Iodsuccinimid umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird in Chloroform über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, unter Rückfluss gekocht. Alternativ wird in Reaktion 1 von Herstellung A die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXI, worin R für Wasserstoff steht, zu dem entsprechenden 4-Chlor-5-nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel XX, worin Y für Nitro steht, durch Umsetzung von XXI mit Salpetersäure in Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen etwa –10°C bis etwa 10°C, vorzugsweise von etwa 0°C, über einen Zeitraum zwischen etwa 5 Minuten bis etwa 15 Minuten, vorzugsweise etwa 10 Minuten, umgewandelt. Die Verbindung der Formel XXI, worin Y für Nitro steht, wird zu dem entsprechenden 4-Chlor-5-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel XX umgewandelt, worin Y für Amino steht, indem XXI unter einer Reihe von dem Fachmann bekannten Bedingungen, wie Palladiumhydrogenolyse oder Zinn(IV)-Chlorid und Salzsäure, umgesetzt wird.
  • Bei Reaktion 2 von Herstellung A wird die 4-Chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XX, worin R für Wasserstoff steht, zu der entsprechenden Verbindung der Formel XIX, worin R2 (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl ist, durch Behandlung von XX mit N-Butyllithium bei einer Temperatur von etwa –78°C und Umsetzung des so hergestellten Dianion-Intermediats mit einem Alkylhalogenid oder Benzylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise Raumtemperatur, umgewandelt. Alternativ wird das so hergestellte Dianion mit molekularem Sauerstoff unter Bildung der entsprechenden 4-Chlor-5-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XIX, worin R2 für Hydroxy steht, umgesetzt. Die Verbindung der Formel XX, worin Y Brom oder Iod ist und R für Benzolsulfonat steht, wird zu der Verbindung der Formel XIX umgewandelt, worin R2 (C6-C12)-Aryl oder Vinyl ist, indem XX mit N-Butyllithium bei einer Temperatur von etwa –78°C behandelt und anschließend bei einer Temperatur von etwa –78°C mit Zinkchlorid versetzt wird. Das entsprechende, so hergestellte Organozink-Intermediat wird anschließend mit Aryliodid oder Vinyliodid in Gegenwart einer katalytischen Menge von Palladium umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 50° bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 70°C, über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, gerührt.
  • Bei Reaktion 3 von Herstellung A wird die Verbindung der Formel XIX zu der entsprechenden Verbindung der Formel XVI durch Behandlung von XIX mit N-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamin oder Natriumhydrid bei einer Temperatur von etwa –78°C in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt. Das so hergestellte anionische Intermediat wird weiter mit (a) einem Alkylhalogenid oder Benzylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –78°C, wenn R3 für Alkyl oder Benzyl steht; (b) einem Aldehyd oder Keton bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –78°C, wenn R3 für Alkoxy steht; und (c) Zinkchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –78°C, umgesetzt, und das so hergestellte entsprechende Organozink-Intermediat wird anschließend mit Aryliodid oder Vinyliodid in Gegenwart einer katalytischen Menge von Palladium umgesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 70°C, über einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, gerührt. Alternativ wird das so hergestellte Anion mit molekularem Sauerstoff zur Herstellung der entsprechenden 4-Chlor-6-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XVI, worin R3 für Hydroxy steht, umgesetzt.
  • In Reaktion 1 von Herstellung B wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXI in die entsprechende Verbindung der Formel XXII gemäß einem dem Verfahren 3 von Herstellung A oben beschriebenen, analogen Verfahren umgewandelt.
  • Bei Reaktion 2 von Herstellung B wird die Verbindung der Formel XXII zu der entsprechenden Verbindung der Formel XVI gemäß den oben in Bezug auf die Reaktionen 1 und 2 von Herstellung A beschriebenen, analogen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Herstellung C wird die 4-Methylpyridin-Verbindung der Formel XXXI zu der entsprechenden Verbindung der Formel XXX umgewandelt, indem zunächst XXXI mit Benzylchlorid in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Aceton, alkyliert wird. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 40°C bis etwa 80°C über einen Zeitraum zwischen etwa 4 Stunden und etwa 24 Stunden gerührt. Das so hergestellte Pyridinium-Intermediat wird anschließend mit einem Reduktionsmittel reduziert, wie z.B. Natriumborhydrid, und zwar in Gegenwart eines polaren protischen Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Wasser oder Gemischen davon. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa 18 bis 24 Stunden gerührt.
  • In Reaktion 2 von Herstellung C wird die Verbindung der Formel XXX zu der entsprechenden Verbindung der Formel XXIX durch Behandlung von XXX mit Bortrifluoridetherat in Gegenwart eines Reduktionsmittels und eines aprotischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde und etwa 3 Stunden gerührt. Der so hergestellte Intermediatkomplex wird anschließend mit wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und danach mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid oder Oxone®, bei einer Temperatur zwischen 0°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 12 Stunden bis 24 Stunden behandelt.
  • In Reaktion 3 von Herstellung C wird die Verbindung der Formel XXIX mit einem Oxidationsmittel, wie Chromoxid oder Dimethylsulfoxid, Oxalylchlorid oder SO3-Pyridin-Komplex, über einen Zeitraum zwischen etwa 1 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Das so hergestellte Keton-Intermediat wird anschließend mit einem Amin (R4-NH2) in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, bei etwa Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 2 bis etwa 24 Stunden in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, behandelt. Das entsprechende Imin-Intermediat, das auf diese Weise hergestellt wurde, wird anschließend mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 24 Stunden behandelt.
  • In Reaktion 1 von Schema 1 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XVII zu der entsprechenden Verbindung der Formel XVI, worin R für Benzolsulfonyl oder Benzyl steht, durch Behandlung von XVII mit Benzolsulfonylchlorid, Benzylchlorid oder Benzylbromid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, und einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C bis etwa 70°C, vorzugsweise etwa 30°C, über einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, gerührt.
  • In Reaktion 2 von Schema 1 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XVI zu der entsprechenden 4-Aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XV durch Kupplung von XVI mit einem Amin der Formel HNR4R5 umgewandelt. Die Reakti on wird in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie tert.-Butanol, Methanol oder Ethanol, oder anderen hochsiedenden organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Triethylamin, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dichlorethan, bei einer Temperatur zwischen etwa 60°C bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 80°C, durchgeführt. Typische Reaktionszeiten sind etwa 2 bis 48 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden. Wenn R5 eine Stickstoff-haltige Heterocycloalkylgruppe ist, muss jeder Stickstoff durch eine Schutzgruppe, wie Benzyl, geschützt werden. Die Entfernung der R5-Schutzgruppe wird unter Bedingungen durchgeführt, die für die speziell verwendete Schutzgruppe geeignet sind und die R-Schutzgruppe an dem Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Ring nicht beeinträchtigen. Die Entfernung der R5-Schutzgruppe wird, wenn sie Benzyl ist, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, durchgeführt. Die Stickstoff-haltige Heterocycloalkylgruppe R5, die auf diese Weise gebildet wird, kann anschließend mit einer Reihe verschiedener Elektrophile der Formel II umgesetzt werden. Für die Harnstoffbildung werden Elektrophile der Formel II, wie Isocyanate, Carbamate und Carbamoylchloride, mit dem R5-Stickstoff der Heteroalkylgruppe in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C bis etwa 100°C über einen Zeitraum zwischen etwa 24 Stunden bis etwa 72 Stunden umgesetzt. Für die Amid- und Sulfonamid-Bildung werden Elektrophile der Formel II, wie Acylchloride und Sulfonylchloride, mit dem R5-Stickstoff der Heteroalkylgruppe in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, bei Umgebungstemperaturen über einen Zeitraum zwischen etwa 12 Stunden bis etwa 24 Stunden umgesetzt. Die Amidbildung kann auch durch Umsetzung einer Carbonsäure mit der Heteroalkylgruppe in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Umgebungstemperaturen über 12–24 Stunden durchgeführt werden. Für die Alkylbildung werden Elektrophile der Formel II, wie α,β-ungesättigte Amide, Säuren, Nitrile, Ester und α-Halogenamide, mit dem R5-Stickstoff der Heteroalkylgruppe in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei Umgebungstemperaturen über einen Zeitraum zwischen etwa 12 Stunden bis etwa 18 Stunden umgesetzt. Die Alkylbildung kann auch durch Umsetzung von Aldehyden mit der Heteroalkylgruppe in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 12 Stunden bis etwa 18 Stunden durchgeführt werden.
  • In Reaktion 3 von Schema 1 wird die Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XV, worin R für Benzolsulfonyl steht, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel I durch Behandlung von XV mit einer Alkali-Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder Mischlösungsmitteln, wie Alkohol/Tetrahydrofuran oder Alkohol/Wasser, durchgeführt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde, vorzugsweise 30 Minuten, durchgeführt. Die Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XV, worin R für Benzyl steht, wird durch Behandlung von XV mit Natrium in Ammoniak bei einer Temperatur von etwa –78°C über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde durchgeführt.
  • In Reaktion 1 von Schema 2 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XX zu der entsprechenden 4-Aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXIV nach einem dem oben in Reaktion 2 von Schema 1 beschriebenen, analogen Verfahren hergestellt.
  • In Reaktion 2 von Schema 2 wird die 4-Amino-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXIV, worin R Benzolsulfonat ist und Z für Brom oder Iod steht, zu der entsprechenden Verbindung der Formel XXIII durch Umsetzung von XXIV mit (a) Arylborsäure, wenn R2 für Aryl steht, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart einer katalytischen Menge von Palladium(0) bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 70°C, über einen Zeitraum zwischen etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden; (b) Alkinen, wenn R2 Alkinyl ist, in Gegenwart einer katalytischen Menge an Kupfer(I)-iodid und Palladium(0) und eines polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden; und (c) Alkenen oder Styrolen, wenn R2 Vinyl oder Styrenyl ist, in Gegenwart einer katalytischen Menge an Palladium in Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen etwa 80°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 100°C, über einen Zeitraum zwischen etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 48 Stunden, umgewandelt.
  • In Reaktion 3 von Schema 2 wird die Verbindung der Formel XXIII zu der entsprechenden Verbindung der Formel XV gemäß einem dem oben in Reaktion 3 von Herstellung A beschriebenen, analogen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Schema 3 wird die Verbindung der Formel XVII zu der entsprechenden Verbindung der Formel I gemäß einem dem oben in Reaktion 2 von Schema 1 beschriebenen, analogen Verfahren umgewandelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ihrer Natur nach basisch und in der Lage, eine große Vielzahl verschiedener Salze mit zahlreichen anorganischen und organischen Säuren zu bilden.
  • Obwohl solche Salze, wenn sie Tieren verabreicht werden, pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es in der Praxis oftmals wünschenswert, zunächst die erfindungsgemäßen Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-annehmbare Salze zu isolieren und anschließend sie durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens in die freie Base zurück zu verwandeln, um sie danach in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen werden in einfacher Weise hergestellt, indem die basische Verbindung mit einer im Wesentlichen äquiva lenten Menge der gewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt werden. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz in einfacher Weise erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann auch aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel ausgefällt werden, indem die Lösung mit einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure versetzt wird.
  • Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die ihrer Natur nach sauer sind, können mit zahlreichen pharmakologisch annehmbaren Kationen Basensalze bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, ein. Diese Salze werden alle durch konventionelle Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Basensalze dieser Erfindung herzustellen, sind diejenigen, die nicht-toxische Basensalze mit den sauren, erfindungsgemäßen Verbindungen bilden. Solche nicht-toxischen Basensalze schließen solche ein, die sich von pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, etc., ableiten. Diese Salze können in einfacher Weise hergestellt werden, indem die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung behandelt werden, die die gewünschten pharmakologisch annehmbaren Kationen enthält, und die resultierende Lösung anschließend, vorzugsweise unter reduziertem Druck, zur Trockene eingedampft wird. Alternativ können sie aber auch dadurch hergestellt werden, dass niederalkanolische Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids zusammen vermischt werden und anschließend die resultierende Lösung in der gleichen Weise wie zuvor zur Trockene eingedampft wird. Bei beiden Fällen werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagentien verwendet, um den vollständigen Ablauf der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in konventioneller Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger formuliert werden. So können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen für die orale, bukkale, intranasale, parenterale (z.B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane) oder rektale Verabreichung oder in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, formuliert werden. Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können auch für die verzögerte Freisetzung formuliert werden.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln, die durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, wie Bindemitteln (wie z.B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid), Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Netzmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können auch durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als Trockenprodukt vorliegen, das mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angerührt wird. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche An und Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Suspendiermitteln (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten Nahrungsfetten), Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Gummi arabicum), nicht-wässrigen Vehikeln (z.B. Mandelöl, Öl-artigen Estern oder Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäuren) hergestellt werden.
  • Für die bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, annehmen.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, unter Einschluss der Verwendung von konventionellen Kathetertechniken oder Infusion, formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, z.B. in Form von Ampullen oder Behältern mit Mehrfachdosierung, zusammen mit einem Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in Öl-artigen oder wässrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Inhaltsstoff in Pulverform zum Anrühren mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, Pyrogen-freien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können auch in rektalen Zusammensetzungen als Zäpfchen oder Retentionsklistieren, die z.B. herkömmliche Zäpfchengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Für die intranasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen in angenehmer Weise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der von dem Patienten entweder zusammengedrückt oder durch Pumpstöße betätigt wird, oder als Aerosol-Spray-Formulierung aus einem unter Druck stehenden Behälter oder einem Vernebler oder unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid, oder einem anderen geeigneten Gas, verabreicht. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil vorgesehen wird, das eine festgelegte Menge abgibt. Der unter Druck stehende Behälter oder Vernebler kann eine Lösung oder eine Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln oder Patronen (z.B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator, können so formuliert werden, dass sie eine Pulvermischung einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosierung für die aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an einen erwachsenen Menschen zur Be handlung der oben genannten Zustände (z.B. rheumatoider Arthritis) beträgt 0,1 bis 1000 mg des aktiven Inhaltsstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden kann.
  • Aerosol-Formulierungen zur Behandlung der oben genannten Zustände (z.B. Asthma) bei einem durchschnittlichen Erwachsenen werden vorzugsweise so eingestellt, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Hub" von Aerosol 20 μg bis 1000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Gesamt-Tagesdosis beträgt bei einem Aerosol 0,1 mg bis 1000 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, z.B. 2, 3, 4 oder 8 Mal, mit jeweils 1, 2 oder 3 Dosismengen.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann in einer pharmazeutisch annehmbaren Form entweder einzeln oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Mitteln verabreicht werden, die ein Säuger-Immunsystem modulieren, oder zusammen mit antiinflammatorischen Mitteln, wobei diese Mittel beispielsweise Cyclosporin A (z.B. Sandimmune® oder Neoral®, Rapamycin, FK-506 (Tacrolimus), Leflunomid, Desoxyspergualin, Mycophenolat (z.B. Cellcept®), Azathioprin (z.B. Imuran®), Daclizumab (z.B. Zenapax®), OKT3 (z.B. Orthoclone®), AtGam, Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam, und antiinflammatorische Steroide (z.B. Prednisolon oder Dexamethason) einschließen, aber nicht auf diese beschränkt sind, und solche Mittel können als Teil derselben oder von separaten Dosierungsformen über dieselben oder verschiedene Verabreichungswege und gemäß denselben oder verschiedenen Verabreichungsplänen gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis verabreicht werden.
  • FK506 (Tacrolimus) wird oral in einer Menge von 0,10–0,15 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden innerhalb der ersten 48 Stunden postoperativ verabreicht. Die Dosis wird anhand der Minima der Tacrolimus-Konzentration im Serum überwacht.
  • Cyclosporin A (Sandimmune, orale oder intravenöse Formulierung, oder Neoral®, orale Lösung oder Kapseln) wird in einer Menge von 5 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden innerhalb von 48 Stunden postoperativ verabreicht. Die Dosis wird durch die Minima der Cyclosporin A-Spiegel im Blut überwacht.
  • Die aktiven Mittel können für die verzögerte Freisetzung gemäß dem Fachmann gut bekannten Methoden formuliert werden. Beispiele für solche Formulierungen können in den US-Patenten 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 und 3 492 397 gefunden werden.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, die Janus Kinase 3 zu inhibieren und folglich ihre Wirksamkeit zur Behandlung der durch die Janus Kinase 3 gekennzeichneten Störungen oder Zustände zu demonstrieren, wird durch die folgenden in vitro-Assay-Tests gezeigt.
  • Biologischer Assay
  • Enzymatischer JAK3 (JH1:GST)-Assay
  • Der JAK3-Kinase-Assay verwendet ein Protein, das in mit Baculovirus infizierten SF9-Zellen (ein Fusionsprotein von GST und der katalytischen Domäne von menschlichem JAK3), gereinigt durch Affinitätschromatogaphie auf Glutathion-Sepharose, exprimiert wird. Das Substrat für die Reaktion ist Poly-Glutaminsäure-Tyrosin (PGT (4:1), Sigma Katalog # P0275), das auf Nunc Maxi Sorp-Plättchen über Nacht bei 37°C in einer Menge von 100 μg/ml aufgetragen wurde. Am Morgen nach dem Auftragen werden die Plättchen dreimal gewaschen, und JAK3 wird in die Vertiefungen gegeben, die 100 μl Kinase-Puffer (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) + 0,2 μM ATP + 1 mM Na-Orthovanadat) enthalten. Die Reaktion läuft über 30 Minuten bei Raumtemperatur ab, und die Plättchen werden weitere dreimal gewaschen. Die Konzentration an phosphoryliertem Tyrosin in einer gegebenen Vertiefung wird durch einen Standard-ELISA-Test unter Verwendung eines Antiphosphotyrosin-Antikörpers (ICN PY20, Kat.# 69-151-1) quantifiziert.
  • Inhibierung von menschlicher IL-2-abhängiger T-Zell-Blasten-Proliferation
  • Dieses Screening-Verfahren misst die inhibitorische Wirkung von Verbindungen auf die IL-2-abhängige T-Zellen-Erythrozyten-Proliferation in vitro. Da die Signalübertragung durch den IL-2-Rezeptor JAK-3 erfordert, sollten zellaktive Inhibitoren von JAK-3 die IL-2-abhängige T-Zell-Blasten-Proliferation inhibieren.
  • Die Zellen für den Assay werden aus frischem menschlichen Blut isoliert. Nach Abtrennung der einkernigen Zellen unter Verwendung von Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma # A7054) werden primäre humane T-Zellen durch negative Auswahl unter Verwendung von Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., Kat. # LK-50T) isoliert. Die T-Zellen werden bei 1-2 × 106/ml in Media (RPMI + 10% durch Hitze inaktiviertes fötales Kälberserum (Hyclone Kat. # A-1111-L) + 1% Penicillin/Streptomycin (Gibco)) kultiviert und durch Zugabe von 10 μg/ml PHA (Murex Diagnostics, Kat. # HA 16) zur Proliferation induziert. Nach 3 Tagen bei 37°C in 5% CO2 werden die Zellen 3 Mal in Media gewaschen, bis zu einer Dichte von 1-2 × 106 Zellen/ml in Media plus 100 Einheiten/ml von menschlichem rekombinanten IL-2 (R&D Systems, Kat. # 202-IL) resuspendiert. Nach 1 Woche sind die Zellen IL-2-abhängig und können bis zu 3 Wochen gehalten werden, indem sie zweimal wöchentlich mit gleichen Volumina von Media + 100 Einheiten/ml von IL-2 versorgt werden.
  • Um die Fähigkeit der Testverbindungen, die IL-2-abhängige T-Zellen-Proliferation zu inhibieren, zu untersuchen, wurden IL-2-abhängige Zellen 3 Mal gewaschen, in Media resuspendiert und anschließend auf Platten bzw. Plättchen (50.000 Zellen/Vertiefung/0,1 ml) in einer Mikrotiterplatte mit flachem Boden und 96 Vertiefungen (Falcon # 353075) plattiert. Von einer 10 mM-Stammlösung der Testverbindung in DMSO wurden aufeinanderfolgende 2fache Verdünnungen der Verbindung in dreifacher Ausführung in Vertiefungen mit einer Anfangskonzentration von 10 μM gegeben. Nach einer Stunde wurden 10 Einheiten/ml IL-2 jeder Testvertiefung zugesetzt. Die Platten wurden anschließend bei 37°C, 5% CO2, 72 Stunden lang inkubiert. Anschließend wurden die Platten mit 3H-Thymidin (0,5 uCi/Vertiefung) (NEN Kat. # NET-027A) gepulst und weitere 18 Stunden inkubiert. Anschließend wurden die Zellen von den Kulturplatten mit einer entsprechenden Vorrichtung für 96 Vertiefungen geworinen, und die von den proliferierenden Zellen aufgenommene Menge an 3H-Thymidin durch Auszählen an einem Packard Top Count-Szintillationszähler bestimmt. Die Daten werden durch Auftragung der % Inhibierung der Proliferation gegen die Konzentration der Testverbindung analysiert. Aus dieser Auftragung wird ein IC50-Wert (μM) bestimmt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sie ist jedoch nicht auf die Einzelheiten davon beschränkt. Handelsübliche Reagentien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt. THF bedeutet Tetrahydrofuran. DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid. Niedrigauflösende Massenspektren (LRMS) wurden entweder auf einem Hewlett Packard 5989® unter Verwendung chemischer Ionisation (Ammonium) oder auf einer Fisons (oder Micro Mass)-Plattform für die chemische Ionisation bei Atmosphärendruck (AP-CI) unter Verwendung eines 50/50-Gemisches aus Acetonitril/Wasser mit 0,1 % Ameisensäure als Ionisierungsmittel aufgenommen. Raum- oder Umgbungstemperatur bedeutet 20–25°C.
  • Beispiel 1
  • Furan-2-yl{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1yl}methanon
  • Methode A
  • 1-Benzyl-4-methylpyridiniumchlorid
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methylpyridin (26 ml/0,268 mol) in 70 ml Aceton wurden 31 ml (0,268 mol) Benzylchlorid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 38 g der Titelverbindung erhalten wurden. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und ergab weitere 5,6 g der Titelverbindung (74% Gesamtausbeute).
    • LRMS: 184.
  • Methode B
  • 1-Benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts gemäß Methode A (38 Gramm/0,171 mol), aufgelöst in 140 ml 10:1 Ethanol/Wasser bei 0°C, wurden 16 Gramm (0,427 mol) Natriumborhydrid portionsweise über 25 Minuten zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 100 ml Wasser gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert, der Filterkuchen mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate unter reduziertem Druck zur Entfernung der organischen Bestandteile aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt (100 ml) und dreimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene aufkonzentriert, was 32 Gramm (100%) der Titelverbindung als gelbes Öl lieferte. LRMS: 188 (M+1).
  • Methode C
  • 1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-ol
  • Zu einer Lösung des Produkts gemäß Methode B (72,45 Gramm/0,387 mol), aufgelöst in 240 ml THF, wurden 21,4 Gramm NaBH4 zugegeben und das Gemisch auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von Bortrifluoridetherat (109,4 ml, gelöst in 200 ml THF) tropfenweise über 1,5 Stunden zugesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf 0°C abgekühlt, und 29,3 ml Wasser wurden tropfenweise über 15 Minuten lang zugegeben und danach tropfenweise 2N Natriumhydroxid-Lösung (97,5 ml) über einen Zeitraum von 20 Minuten. Das resultierende Gemisch wurde 40 Minuten lang bei 0°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur gebracht. Wasserstoffperoxid (30%) (97,5 ml) wurde tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50°C nicht überstieg (etwa 30 Minuten). Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang gerührt und anschließend auf 0°C abgekühlt. Über einen Zeitraum von 5 Minuten wurde konzentrierte Salzsäure (97,5 ml) zugegeben, das Reaktionsgemisch zu einem Drittel seines Volumens im Vakuum eingeengt und der pH mit 6N Natriumhydroxid-Lösung (wässrig) auf 9–10 eingestellt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend dreimal mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherphasen über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, was 35,32 Gramm (79%) der Titelverbindung als gelbes Öl lieferte. LRMS: 206,1 (M+1).
  • Alternative Methode: Zu einer Lösung des Produkts gemäß Methode B (18,7 Gramm/0,1 mol) in THF (150 ml) wurde NaBH4 (6,5 Gramm/0,170 mol) bei Raumtemperatur unter N2 zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde auf 0°C abgekühlt und BF3·OEt2 (15 ml, 16,8 Gramm/0,118 mol) in THF (25 ml) langsam durch einen Tropftrichter zugegeben. Die Zugabe erfolgte so langsam, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 0°C blieb. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch wieder auf 0°C abgekühlt und Wasser (50 ml) langsam zugesetzt, um überschüssiges Boran zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, anschließend wurde Oxone® (110 Gramm/0,343 mol) in Wasser (500 ml) bei 0°C zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Die Reaktion wurde durch Zugabe von festem NaHSO3 gequencht, bis sämtliches überschüssiges Oxidationsmittel zersetzt war (KI/Stärke-Testpapier). Der pH des Reaktionsgemisches betrug 1–2. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, die wässrige Phase mit 6N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 12 eingestellt und mit Ethylacetat (viermal mit 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was 19,0 Gramm (92%) der Titelverbindung als Öl lieferte. LRMS: 206,1 (M+1).
  • Verfahren D
  • 1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-ol-toluol-4-sulfonsäuresalz
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts gemäß Methode C (65,32 Gramm/0,318 mol), aufgelöst in 175 ml Aceton und abgekühlt auf 0°C, wurde eine Lösung von para- Toluolsulfonsäuremonohydrat in 350 ml Aceton (tropfenweise) über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben und das resultierende Gemisch 1,5 Stunden lang bei 0°C gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit 90 ml Diisopropylether gewaschen. Das feste Produkt wurde anschließend im Vakuum getrocknet, was 58,55 Gramm (100%) der Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte. LRMS: 378,5 (M+1).
  • Methode E
  • 1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-on
  • Zu einer Lösung des Produkts gemäß Methode D (9,8 Gramm/0,026 mol) und 31,7 ml Diisopropylethylamin, aufgelöst in 250 ml Dichlormethan und abgekühlt auf 0°C, wurden (tropfenweise) 12,4 Gramm SO3-Pyridin-Komplex, aufgelöst in 153 ml Dimethylsulfoxid, über einen Zeitraum von 40 Minuten zugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch Zugabe von 200 ml wässriger gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht. Das Dichlormethan wurde im Vakuum entfernt, und der verbleibende wässrige Rückstand viermal mit Diisopropylether (150 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden viermal mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene aufkonzentriert, wobei 3,81 Gramm (72,97%) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden. LRMS: 204 (M+1).
  • Methode F
  • (1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts gemäß Methode E (3,81 Gramm/0,019 mol) und 38 ml 2,0 M Methylamin in THF wurden 2,2 ml Essigsäure zugegeben und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Triacetoxynatriumborhydrid (NaB(OAc)3H) (7,94 Gramm/0,038 mol) wurde als Feststoff zugesetzt und das neue Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2N Salzsäure gequencht und der pH auf 1 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Ether gewaschen, die wässrige Phase anschließend mit 6N wässriger Natriumhydoxid-Lösung auf einen pH von 12 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene aufkonzentriert, wobei 3,51 Gramm (87,75%) der Titelverbindung als dunkelgelbes Öl erhalten wurden. LRMS: 219,1 (M+1).
  • Methode G
  • (1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Ein Gemisch aus 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2,4 Gramm, 15,9 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Davoll, J. Am. Chem. Soc. (1960), 82, 131, das Produkt gemäß Methode F (1,7 Gramm, 7,95 mmol) und 10 ml Triethylamin wurden in einem versiegelten Rohr 4 Tage lang bei 100°C gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Konzentration unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel; 3% Methanol in Dichlormethan), was 1,0 Gramm (38%) der Titelverbindung als farbloses Öl lieferte. LRMS: 336,1 (M+1).
  • Methode H
  • Methyl-(4-methylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Das Produkt gemäß Methode G (0,7 Gramm, 2,19 mmol), aufgelöst in 15 ml Ethanol, wurde mit 0,5 Gramm 20%igem Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (50% Wasser) (Aldrich) versetzt und das resultierende Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) bei Raumtemperatur 2 Tage lang geschüttelt (Parr-Shaker). Das über Celite abfiltrierte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene aufkonzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel; 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wobei 0,48 Gramm (90%) der Titelverbindung erhalten wurden. LRMS: 246,1 (M+1).
  • Methode I
  • [1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Eine gerührte Lösung von 1 ml Pyridin und 9 ml Dichlormethan wurde mit 40 mg (0,163 mmol) des Produkts gemäß Methode H und 20 1 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid versetzt und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde anschließend durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung (wässrig) gequencht, die organische Phase entfernt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch PTLC (Kieselgel; 10:1 Dichlormethan/Methanol) gereinigt, wobei 22 mg (32%) der Titelverbindung als leicht gelbes Öl erhalten wurden. LRMS: 416,5 (M+1).
  • Die Titelverbindungen für die Beispiele 2–297 wurden nach einer der in Beispiel 1 beschriebenen Methode analogen Methode hergestellt.
  • Beispiel 2
  • [1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 416.
  • Beispiel 3
  • 1-Benzolsulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 386.
  • Beispiel 4
  • 2-2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}- ethyl)isoindol-1,3-dion
    • LRMS: 483.
  • Beispiel 5
  • Cyclohexancarbonsäure-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)amid
    • LRMS: 463.
  • Beispiel 6
  • 2-Chlor-N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)benzamid
    • LRMS: 492.
  • Beispiel 7
  • 4-Chlor-N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)benzamid
    • LRMS: 492.
  • Beispiel 8
  • Furan-2-carbonsäure-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)amid
    • LRMS: 447.
  • Beispiel 9
  • 3-Methoxy-N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)benzamid
    • LRMS: 487.
  • Beispiel 10
  • Isoxazol-5-carbonsäure-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)amid
    • LRMS: 448.
  • Beispiel 11
  • 2,4-Difluor-N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)benzamid
    • LRMS: 493.
  • Beispiel 12
  • 3-Chlor-N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)benzamid
    • LRMS: 492.
  • Beispiel 13
  • 3-Fluor-N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)benzamid
    • LRMS: 475.
  • Beispiel 14
  • 2-Fluor-N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)benzamid
    • LRMS: 475.
  • Beispiel 15
  • 4-Fluor-N-(2-(4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-sulfonyl}ethyl)benzamid
    • LRMS: 475.
  • Beispiel 16
  • N-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)benzamid
    • LRMS: 457.
  • Beispiel 17
  • Cyclopropancarbonsäure-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)amid
    • LRMS: 421.
  • Beispiel 18
  • Cyclopentancarbonsäure-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)amid
    • LRMS: 449.
  • Beispiel 19
  • Cyclopentyl-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 342.
  • Beispiel 20
  • Tetrahydrofuran-2-carbonsäure-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)amid
    • LRMS: 451.
  • Beispiel 21
  • Tetrahydrofuran-3-carbonsäure-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl]ethyl)amid
    • LRMS: 451.
  • Beispiel 22
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-(tetrahydrofuran-2-yl)methanon
    • LRMS: 344.
  • Beispiel 23
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-(tetrahydrofuran-3-yl)methanon
    • LRMS: 344.
  • Beispiel 24
  • Cyclohexancarbonsäure-(3-(4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropyl)amid
    • LRMS: 427.
  • Beispiel 25
  • 2-Cyclopropyl-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin 1-yl}ethanon
    • LRMS: 328.
  • Beispiel 26
  • 2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    • LRMS: 443.
  • Beispiel 27
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}pyrrolidin-2-yl-methanon
    • LRMS: 343.
  • Beispiel 28
  • 1-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-4-yl-amino]piperidin-1-carbonyl}pyrrolidin-1-yl)ethanonhydrochlorid
    • LRMS: 385.
  • Beispiel 29
  • Furan-3-yl-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 340.
  • Beispiel 30
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}pyridin-2-yl-methanon
    • LRMS: 351.
  • Beispiel 31
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}phenylmethanon
    • LRMS: 350.
  • Beispiel 32
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-phenylethanon
    • LRMS: 364.
  • Beispiel 33
  • 2-Cyclopropyl-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanonhydrochlorid
    • LRMS: 364.
  • Beispiel 34
  • 2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    • LRMS: 443.
  • Beispiel 35
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurebenzylamid
    • LRMS: 379.
  • Beispiel 36
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurephenylamid
    • LRMS: 365.
  • Beispiel 37
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäuretetrahydrofuran-3-yl-ester
    • LRMS: 360.
  • Beispiel 38
  • 1-(4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}piperidin-1-yl)ethanon
    • LRMS: 399.
  • Beispiel 39
  • 2-Cyclopentyl-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
    • LRMS: 356.
  • Beispiel 40
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurecyclohexylamid
    • LRMS: 371.
  • Beispiel 41
  • Azetidin-3-yl-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amino]piperidin-1-yl}methanontrifluoracetat
    • LRMS: 443.
  • Beispiel 42
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}pyrrolidin-1-yl-methanon
    • LRMS:343.
  • Beispiel43
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäuremethylphenylamid
    • LRMS: 379.
  • Beispiel 44
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}morpholin-4-yl-methanon
    • LRMS: 359.
  • Beispiel 45
  • Methyl-(4-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 323.
  • Beispiel 46
  • Methyl-(4-methyl-1-thiazol-2-yl-piperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirmdin-4-yl)amin
    • LRMS: 329.
  • Beispiel 47
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurepyridin-3-yl-amid
    • LRMS: 366.
  • Beispiel 48
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-fluorphenyl)amid
    • LRMS: 383.
  • Beispiel 49
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-nitrophenyl)amid
    • LRMS: 410.
  • Beispiel 50
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-methoxyphenyl)amid
    • LRMS: 395.
  • Beispiel 51
  • 4-({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)benzoesäureethylester
    • LRMS: 437.
  • Beispiel 52
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirmidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}piperidin-1-yl-methanon
    • LRMS: 357.
  • Beispiel 53
  • Methyl-(4-methyl-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3-yl)-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 368.
  • Beispiel 54
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3-fluorphenyl)amid
    • LRMS: 383.
  • Beispiel 55
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(2,4-difluorphenyl)amid
    • LRMS: 401.
  • Beispiel 56
  • Methyl-[4-methyl-1-(pyrrolidin-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 379.
  • Beispiel 57
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3-methoxyphenyl)amid
    • LRMS: 395.
  • Beispiel 58
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3-nitrophenyl)amid
    • LRMS: 410.
  • Beispiel 59
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester
    • LRMS: 401.
  • Beispiel 60
  • Methyl-[4-methyl-1-(5-nitrothiazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 374.
  • Beispiel 61
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-carbonsäuremethylester
    • LRMS: 381.
  • Beispiel 62
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl}methanol
    • LRMS: 353.
  • Beispiel 63
  • Methyl-[4-methyl-1-(piperidin-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amino
    • LRMS: 393.
  • Beispiel 64
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3-cyanophenyl)amid
    • LRMS: 390.
  • Beispiel 65
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3,4-difluorphenyl)amid
    • LRMS: 401.
  • Beispiel 66
  • Methyl-[4-methyl-1-(morpholin-4-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 395.
  • Beispiel 67
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-chlorophenyl)amid
    • LRMS: 399.
  • Beispiel 68
  • Methyl-[4-methyl-1-(6-methylpyridazin-3-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 338.
  • Beispiel 69
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-cyanophenyl)amid
    • LRMS: 390.
  • Beispiel 70
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurebiphenyl-4-yl-amid
    • LRMS: 441.
  • Beispiel 71
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-trifluormethylphenyl)amid
    • LRMS: 433.
  • Beispiel 72
  • Methyl-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)carbaminsäurebenzylester
    • LRMS: 501.
  • Beispiel 73
  • Cyclopropyl-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 314.
  • Beispiel 74
  • Cyclobutyl-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 328.
  • Beispiel 75
  • Tetrahydrofuran-3-carbonsäuremethyl-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)amid
    • LRMS: 465.
  • Beispiel 76
  • Cyclohexancarbonsäuremethyl-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethylamid
    • LRMS: 477.
  • Beispiel 77
  • (5,7-Dichlor-1H-indol-2-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 458.
  • Beispiel 78
  • 4({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)benzoesäure
    • LRMS: 409.
  • Beispiel 79
  • (1-Benzooxazol-2-yl-4-methylpiperidin-3-yl)-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 363.
  • Beispiel 80
  • (1H-Indol-2-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 389.
  • Beispiel 81
  • (5-Fluor-1H-indol-2-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 407.
  • Beispiel 82
  • (5-Methoxy-3-methylbenzofuran-2-yl)-{4-methyl-3-[meth-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 434.
  • Beispiel 83
  • (5-Chlorbenzofuran-2-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 424.
  • Beispiel 84
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-(5-nitrobenzofuran-2-yl)methanon
    • LRMS: 43 5.
  • Beispiel 85
  • (5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrorlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 426.
  • Beispiel 86
  • (4-Hydroxypiperidin-1-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 373.
  • Beispiel 87
  • 1-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}benzofuran-5-yl)ethanon
    • LRMS: 432.
  • Beispiel 88
  • 1-(3-Methyl-2-{4-methyl-3-(methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}-1H-indol-5-yl)ethanon
    • LRMS: 445.
  • Beispiel 89
  • [1-(5-Chlorbenzothiazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 413.
  • Beispiel 90
  • (3-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
    • LRMS: 470.
  • Beispiel 91
  • 3-(4-Chlorphenoxy)-1-{4-methyl-3-(methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}propan-1-on
    • LRMS: 428.
  • Beispiel 92
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurepyridin-2-yl-amid
    • LRMS: 366.
  • Beispiel 93
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid
    • LRMS: 436.
  • Beispiel 94
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(5-chlorpyridin-2-yl)amid
    • LRMS: 400.
  • Beispiel 95
  • 3-{4-Methyl-3-(methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}cyclopentanon
    • LRMS: 356.
  • Beispiel 96
  • (3-Hydroxycyclopentyl)-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 358.
  • Beispiel 97
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}cyclohexanon
    • LRMS: 370.
  • Beispiel 98
  • 3-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}cyclohexanon
    • LRMS: 370.
  • Beispiel 99
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(5-nitropyridin-2-yl)amid
    • LRMS: 413.
  • Beispiel 100
  • [4({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)phenyl]essigsäure
    • LRMS: 423.
  • Beispiel 101
  • (4-Aminopiperidin-1-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanonhydrochlorid
    • LRMS: 408.
  • Beispiel 102
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-methylpyridin-2-yl)amid
    • LRMS: 380.
  • Beispiel 103
  • 1-Methyl-4-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}pyrrolidin-2-on
    • LRMS: 371.
  • Beispiel 104
  • 1-Benzyl-3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}pyrrolidin-2-on
    • LRMS: 447.
  • Beispiel 105
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)amid
    • LRMS: 434.
  • Beispiel 106
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino[cyclohexancarbonsäure-(4 cyanophenyl)amid
    • LRMS: 389.
  • Beispiel 107
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino[piperidin-1-carbonsäure-(4-carbamoylphenyl)amid
    • LRMS: 408.
  • Beispiel 108
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-sulfamoylphenyl)amid
    • LRMS: 444.
  • Beispiel 109
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(5-methylthiazol-2-yl)amid
    • LRMS: 386.
  • Beispiel 110
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(5,6-dichlorbenzothiazol-2-yl)amid
    • LRMS: 491.
  • Beispiel 111
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-methylthiazol-2-yl)amid
    • LRMS: 386.
  • Beispiel 112
  • Azetidin-1-yl-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanonhydrochlorid
    • LRMS: 365.
  • Beispiel 113
  • {2({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)thiazol-4-yl]essigsäureethylester
    • LRMS: 458.
  • Beispiel 114
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino[piperidin-1-carbonsäure-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)amid
    • LRMS: 400.
  • Beispiel 115
  • [2({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)thiazol-4-yl]essigsäure
    • LRMS: 430.
  • Beispiel 116
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurebenzothiazol-2-yl-amid
    • LRMS: 422.
  • Beispiel 117
  • 4-Methyl-3-(methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurethiazol-2-yl-amid
    • LRMS: 372.
  • Beispiel 118
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure[6-(2-dimethylaminoethylarmino)pyridin-3-yl]amid
    • LRMS: 452.
  • Beispiel 119
  • N-(4-Chlorphenyl)-2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}acetamid
    • LRMS: 413.
  • Beispiel 120
  • N,N-Dimethyl-2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}acetamid
    • LRMS: 331.
  • Beispiel 121
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-[6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)pyridin-3-yl]amid
    • LRMS: 478.
  • Beispiel 122
  • {2-[5-({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)pyridin-2-yl-oxy]ethyl}carbaminsäure-tert.butylester
    • LRMS: 525.
  • Beispiel 123
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-[6-{2-aminoethoxy)pyridin-3-yl]amid
    • LRMS: 425.
  • Beispiel 124
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-methylsulfamoylphenyl)amid
    • LRMS: 458.
  • Beispiel 125
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino[piperidin-1-carbonsäure-(4-methansulfonylphenyl)amid
    • LRMS: 443.
  • Beispiel 126
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(5-methyl-(1,3,4]thiadiazol-2-yl)amid
    • LRMS: 387.
  • Beispiel 127
  • 4-Methyl-3-(methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-methylsulfamoylphenyl)amidhydrochlorid
    • LRMS: 495.
  • Beispiel 128
  • Methyl-[4-methyl-1-(1-phenylethyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 350.
  • Beispiel 129
  • (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 359.
  • Beispiel 130
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    • LRMS: 346.
  • Beispiel 131
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-[4-(2-dimethylaminoethyl)thiazol-2-yl]amid
    • LRMS: 443.
  • Beispiel 132
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-4-methansulfonylbenzylamid
    • LRMS: 457.
  • Beispiel 133
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-acetylsulfamoylphenyl)amid
    • LRMS: 486.
  • Beispiel 134
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-phenylethan-1,2-dion
    • LRMS: 378.
  • Beispiel 135
  • Methyl-[4-methyl-1-(6-methylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 353.
  • Beispiel 136
  • Methyl-[4-methyl-1-(6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 393.
  • Beispie1 137
  • (1-(6-Benzylaminopyrimidin-4-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 429.
  • Beispiel 138
  • N,N-dimethyl-N'-(6-{4-methyl-3-[methyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}pyrimidin-4-yl)ethan-l,2-diamin
    • LRMS: 410.
  • Beispiel 139
  • [1-(6-Chlorpyrimidin-4-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 358.
  • Beispiel 140
  • [1-(2-Fluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 354.
  • Beispiel 141
  • [1-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 359.
  • Beispiel 142
  • [1-(4-Chlorpyrimidin-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 359.
  • Beispiel 143
  • Methyl-[4-methyl-1-(2-methylaminopyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 353.
  • Beispiel 144
  • Methyl-[4-methyl-1-(4-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 353.
  • Beispiel 145
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3-methylisoxazol-5-yl)amid
    • LRMS: 370.
  • Beispiel 146
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3-methylisoxazol-4-yl)amid
    • LRMS: 370.
  • Beispiel 147
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(5-methylisoxazol-3-yl)amid
    • LRMS: 370.
  • Beispiel 148
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(5-tert.-butylisoxazol-3-yl)amid
    • LRMS: 412.
  • Beispiel 149
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäureisoxazol-3-yl-amid
    • LRMS: 356.
  • Beispiel 150
  • N-Methyl-3-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}propionamid
    • LRMS: 331.
  • Beispiel 151
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}propan-2-on
    • LRMS: 302.
  • Beispiel 152
  • (4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}oxo-essigsäuremethylester
    • LRMS: 332.
  • Beispiel 153
  • (1-Cyclohexylmethyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 342.
  • Beispiel 154
  • [1-(5-Aminothiazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 344.
  • Beispiel 155
  • Methyl-(4-methylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 246.
  • Beispiel 156
  • 3-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxo-propionsäuremethylester
    • LRMS: 346.
  • Beispiel 157
  • (1-Benzolsulfonylmethyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 400.
  • Beispiel 158
  • (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 359.
  • Beispiel 159
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-propan-1,2-dion
    • LRMS: 316.
  • Beispiel 160
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-sulfamoylpyridin-3-yl)amid
    • LRMS: 445.
  • Beispiel 161
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-acetylaminopyridin-3-yl)amid
    • LRMS: 423.
  • Beispiel 162
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-[4-(2-dimethylaminoethylsulfamoyl)phenyl]amid
    • LRMS: 515.
  • Beispiel 163
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-cyanopyridin-3-yl)amid
    • LRMS: 391.
  • Beispiel 164
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-sulfonsäurepyridin-2-yl-amid
    • LRMS: 479.
  • Beispiel 165
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-[6-(pyrrolidin-1-carbonyl)pyridin-3-yl]amid
    • LRMS: 463.
  • Beispiel 166
  • 2-Imidazol-1-yl-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
    • LRMS: 354.
  • Beispiel 167
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-carbonsäuremethylamid
    • LRMS: 380.
  • Beispiel 168
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl}morpholin-4-yl-methanon
    • LRMS: 436.
  • Beispiel 169
  • 5-({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)pyridin-2-carbonsäurepropylamid
    • LRMS: 451.
  • Beispiel 170
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-carbonsäureamid
    • LRMS: 366.
  • Beispiel 171
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-carbonitril
    • LRMS: 348.
  • Beispiel 172
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-[4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)phenyl]amid
    • LRMS: 498.
  • Beispiel 173
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-[4-(morpholin-4-sulfonyl)phenyl]amid
    • LRMS: 514.
  • Beispiel 174
  • (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 359.
  • Beispiel 175
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-[6-(morpholin-4-carbonyl)pyridin-3-yl]amid
    • LRMS: 479.
  • Beispiel 176
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-[6-(morpholin-4-carbonyl)pyridin-3-yl]amid
    • LRMS: 479.
  • Beispiel 177
  • 2-Imidazol-1-yl-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
    • LRMS: 354.
  • Beispiel 178
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäureisoxazol-3-ylamid
    • LRMS: 356.
  • Beispiel 179
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)amid
    • LRMS: 383.
  • Beispiel 180
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(5-cyclopropyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)amid
    • LRMS: 409.
  • Beispiel 181
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3-methylisothiazol-5-yl)amid
    • LRMS: 386.
  • Beispiel 182
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyl}benzoesäure
    • LRMS: 380.
  • Beispiel 183
  • Methyl-4-[methyl-5'-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 456.
  • Beispiel 184
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-sulfonsäuremethylamid
    • LRMS: 416.
  • Beispiel 185
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyl}benzolsulfonamid
    • LRMS: 415.
  • Beispiel 186
  • N-tert.-Butyl-4-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyl}benzolsulfonamid
    • LRMS: 472.
  • Beispiel 187
  • 1-(4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-pyrazol-1-yl-ethanon
    • LRMS: 354.
  • Beispiel 188
  • Methyl-4-[methyl-1-(5-nitrobenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 408.
  • Beispiel 189
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-sulfonsäure-(2-hydroxyethyl)amid
    • LRMS: 446.
  • Beisgiel 190
  • N-tert.-Butyl-4-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyl}benzolsulfonamid
    • LRMS: 471.
  • Beispiel 191
  • N-Methyl-2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-oxoacetamid
    • LRMS: 331.
  • Beispiel 192
  • [1-(5-Ethansulfonylbenzooxazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 455.
  • Beispiel 193
  • Methyl-4-[methyl-1-(5-methylbenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 377.
  • Beispiel 194
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-chlorpyridin-3-yl)amid
    • LRMS: 400.
  • Beispiel 195
  • Methyl-(4-methyl-1-chinolin-2-yl-piperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 373.
  • Beispiel 196
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-sulfonsäureamid
    • LRMS: 402.
  • Beispiel 197
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-pyrrolidin-1-yl-ethan-1,2-dion
    • LRMS: 371.
  • Beispiel 198
  • Methyl-4-[methyl-1-(4-methylbenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 377.
  • Beispiel 199
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-morpholin-4-yl-ethan-l,2-dion
    • LRMS: 387.
  • Beispiel 200
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-methansulfonylpyridin-3-yl)amid
    • LRMS: 444.
  • Beispiel 201
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-methansulfonylpyridin-3-yl)amid
    • LRMS: 444.
  • Beispiel 202
  • Methyl-[4-methyl-1-(6-nitrobenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 408.
  • Beispiel 203
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-methansulfonylpyridin-3-yl)amid
    • LRMS: 444.
  • Beispiel 204
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-methansulfonylpyridin-3-yl)amid
    • LRMS: 444.
  • Beispiel 205
  • Methyl-[4-methyl-1-(6-nitrobenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 408.
  • Beispiel 206
  • Methyl-[4-methyl-1-(toluol-3-sulfonyl]piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 400.
  • Beispiel 207
  • Methyl-[4-methyl-1-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 454.
  • Beispiel 208
  • (1-Benzothiazol-2-yl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 379.
  • Beispiel 209
  • [1-(5,7-Dimethylbenzooxazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 391.
  • Beispiel 210
  • 2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-benzooxazol-6-carbonsäuremethylester
    • LRMS: 421.
  • Beispiel 211
  • Methyl-[4-methyl-1-(6-methylbenzooxazol-2-yl)piperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 377.
  • Beispiel 212
  • (1-(6-Methoxybenzooxazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 393.
  • Beispiel 213
  • Methyl-[4-methyl-1-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 447.
  • Beispiel 214
  • [1-(5,7-Dichlorbenzooxazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]-methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 432.
  • Beispiel 215
  • [1-(6-Chlorpyridin-3-sulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 422.
  • Beispiel 216
  • [1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 421.
  • Beispiel 217
  • [1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 404.
  • Beispiel 218
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}benzonitril
    • LRMS: 411.
  • Beispiel 219
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}benzolsulfonylfluorid
    • LRMS: 468.
  • Beispiel 220
  • 2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}benzonitril
    • LRMS: 411.
  • Beispiel 221
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-tetrazol-1-yl-ethanon
    • LRMS: 356.
  • Beispiel 222
  • Methyl-[4-methyyl-1-(2,2,2-trifluorethansulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 392.
  • Beispiel 223
  • [1-(2,6-Difluorbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 422.
  • Beispiel 224
  • [1-(4-tert.-Butylbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 442.
  • Beispiel 225
  • [1-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 422.
  • Beispiel 226
  • Methyl-[4-methyl-1-(2-trifluormethylbenzolsulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 454.
  • Beispiel 227
  • [1-(3,5-Bis-trifluormethylbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 522.
  • Beispiel 228
  • [1-(3,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 455.
  • Beispiel 229
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}benzoesäure
    • LRMS: 431.
  • Beispiel 230
  • [l-(6-Chlorpyridin-3-sulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 422.
  • Beispiel 231
  • [1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 421.
  • Beispiel 232
  • [1-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 404.
  • Beispiel 233
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}benzonitril
    • LRMS: 411.
  • Beispiel 234
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}benzolsulfonylfluorid
    • LRMS: 468.
  • Beispiel 235
  • 2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}benzonitril
    • LRMS: 411.
  • Beispiel 236
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-tetrazol-1-yl-ethanon
    • LRMS: 356.
  • Beispiel 237
  • Methyl-[4-methyl-1-(2,2,2-trifluorethansulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 392.
  • Beispiel 238
  • (1-(2,6-Difluorbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 422.
  • Beispiel 239
  • [1-(4-tert.-Butylbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 442.
  • Beispiel 240
  • [1-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 422.
  • Beispiel 241
  • Methyl-[4-methyl-1-(2-trifluormethylbenzolsulfonylpiperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 454.
  • Beispiel 242
  • [1-(3,5-Bis-trifluormethylbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 522.
  • Beispiel 243
  • [1-(3,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 455.
  • Beispiel 244
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}benzoesäure
    • LRMS: 431.
  • Beispiel 245
  • (3-Fluorphenyl){4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin1-yl}methanon
    • LRMS: 368.
  • Beispiel 246
  • Isothiazol-4-yl-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 357.
  • Beispiel 247
  • [4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino[piperidin-1-yl}thiophen-3-yl-methanon
    • LRMS: 356.
  • Beispiel 248
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methanon
    • LRMS: 354.
  • Beispiel 249
  • (5-Methylisoxazol-3-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 355.
  • Beispiel 250
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-(5-methylthiophen-2-yl)methanon
    • LRMS: 371.
  • Beispiel 251
  • (4-Fluorphenyl)-{4-methyl-3-(methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 368.
  • Beispiel 252
  • Methyl-[4-methyl-1-(3-nitrobenzolsulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 431.
  • Beispiel 253
  • [1-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 404.
  • Beispiel 254
  • (2-Fluorphenyl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 368.
  • Beispiel 255
  • (1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 368.
  • Beispiel 256
  • (4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-(2-methylthiazol-4-yl)methanon
    • LRMS: 371.
  • Beispiel 257
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}thiazol-4-yl-methanon
    • LRMS: 357.
  • Beispiel 258
  • (4-Methylisothiazol-5-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 371.
  • Beispiel 259
  • 2,2-Dimethyl-5-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)-[1,3]dioxolan-4-on
    • LRMS: 403.
  • Beispiel 260
  • 2-Cyclopropyl-N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)acetamid
    • LRMS: 436.
  • Beispiel 261
  • N-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)methansulfonamid
    • LRMS: 432.
  • Beispiel 262
  • (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 359.
  • Beispiel 263
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyl}benzonitril
    • LRMS: 362.
  • Beispiel 264
  • 3-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}benzolsulfonylfluorid
    • LRMS: 469.
  • Beispiel 265
  • 2,2-Dimethyl-5-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)-[1,3]dioxolan-4-on
    • LRMS: 402.
  • Beispiel 266
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
    • LRMS: 381.
  • Beispiel 267
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino[piperidin-1-ylmethyl}benzolsulfonamid
    • LRMS: 416.
  • Beispiel 268
  • [1-(1H-Imidazol-2-ylmethyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 326.
  • Beispiel 269
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-2-chlorbenzylester
    • LRMS: 415.
  • Beispiel 270
  • Methyl-[4-methyl-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 340.
  • Beispiel 271
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-phenoxyethanon
    • LRMS: 380.
  • Beispiel 272
  • 2-(4-Fluorphenoxy)-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
    • LRMS: 381.
  • Beispiel 273
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester
    • LRMS: 420.
  • Beispiel 274
  • 2-(2-Chlorphenoxy)-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
    • LRMS: 415.
  • Beispiel 275
  • 2-(3-Chlorphenoxy)-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
    • LRMS: 415.
  • Beispiel 276
  • 2-Methansulfonyl-1-{4-methyl-3-3[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
    • LRMS: 367.
  • Beispiel 277
  • 2-(1,1-Dioxotetrahydro)-1-$1%6&-thiophen-3-yl)-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
    • LRMS: 407.
  • Beispiel 278
  • Methyl-[4-methyl-1-(1-phenylethyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 351.
  • Beispiel 279
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-(toluol-4-sulfonyl)ethanon
    • LRMS: 443.
  • Beispiel 280
  • 2-Hydroxy-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
    • LRMS: 304.
  • Beispiel 281
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-nitropropan-1-on
    • LRMS: 347.
  • Beispiel 282
  • 5-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)thiazolidin-2,4-dion
    • LRMS: 404.
  • Beispiel 283
  • 3-Hydroxy-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}propan-1-on
    • LRMS: 318.
  • Beispiel 284
  • N-(4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-4-oxobutyl)methansulfonamid
    • LRMS: 410.
  • Beispiel 285
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-2,2-dimethylpropylester
    • LRMS: 360.
  • Beispiel 286
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-(thiazolidin-3-sulfonyl)ethanon
    • LRMS: 440.
  • Beispiel 287
  • (3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon
    • LRMS: 376.
  • Beispiel 288
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}thiazolidin-2-on
    • LRMS: 376.
  • Beispiel 289
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-prop-2-inylester
    • LRMS: 328.
  • Beispiel 290
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(2-cyanoethyl)amid
    • LRMS: 342.
  • Beispiel 291
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(2-cyanoethyl)amid
    • LRMS: 342.
  • Beispiel 292 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}ethanonoxim
    • LRMS: 302.
  • Beispiel 293
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurecyanomethylmethylamid
    • LRMS: 342.
  • Beispiel 294
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäureisopropylester
    • LRMS: 332.
  • Beispiel 295
  • 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(2-cyanoethyl)methylamid
    • LRMS: 356.
  • Beispiel 296
  • 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyl}pyridin-1-ol
    • LRMS: 355.
  • Beispiel 297
  • {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}acetonitril LRMS: 285.
  • Beispiel 298
  • (1-(2-Fluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Methode J
  • Zu einer Lösung des Produktes von Methode H (50 mg, mmol?), gelöst in 5 ml Methanol, wurden 154 μl (mmol?) 2-Fluorbenzaldehyd gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu dieser Zeit x mg (y mmol) Natriumcyanoborhydrid zugesetzt wurden und das neue Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2 Tropfen 1N NaOH (wässr.) gequencht und das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Chloroform zurückgewaschen, die kombinierten Chloroformextrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch dann durch Flashchromatographie (Kieselgel; 2,5% Methanol in Chloroform) gereinigt, was 36 mg (47,5%) der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab. LRMS: 372,4 (M+1).
  • Die Titelverbindungen für die Beispiele 299 bis 324 wurden nach einer der in Beispiel 298 beschriebenen Methode analogen Methode hergestellt.
  • Beispiel 299
  • 1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 336.
  • Beispiel 300
  • (1-Furan-2-ylmethyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 326.
  • Beispiel 301
  • (1-(4-Methoxzybenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 366.
  • Beispiel 302
  • (1-(4-Fluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 354.
  • Beispiel 303
  • Methyl-(4-methyl-1-pyridin-3-ylmethylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 337.
  • Beispiel 304
  • Methyl-(4-methyl-1-thiazol-2-ylmethylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amin
    • LRMS: 343.
  • Beispiel 305
  • Methyl-(4-methyl-1-pyridin-2-ylmethylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 337.
  • Beispiel 306
  • Methyl-[4-methyl-1-(1-phenylethyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 350.
  • Beispiel 307
  • (1-Benzol-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 336.
  • Beispiel 308
  • (1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 336.
  • Beispiel 309
  • 3-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyl}benzonitril
    • LRMS: 361.
  • Beispiel 310
  • [1-(3-Fluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 354.
  • Beispiel 311
  • [l-(3-Methozybenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 366.
  • Beispiel 312
  • 3-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyl}benzoesäure
    • LRMS: 380.
  • Beispiel 313
  • (1-(2-Fluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 354.
  • Beispiel 314
  • (1-(2,6-Difluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 372.
  • Beispiel 315
  • Methyl-(4-methyl-1-phenylethylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 350.
  • Beispiel 316
  • [1-(2,3-Difluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 372.
  • Beispiel 317
  • (1-(3,4-Difluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 372.
  • Beispiel 318
  • [1-(4-Methansulfonylbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 414.
  • Beispiel 319
  • Methyl-{4-methyl-1-[4-(piperidin-1-sulfonyl)benzyl]piperidin-2-yl}(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 483.
  • Beispiel 320
  • [1-(3,5-Difluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 372.
  • Beispiel 321
  • [1-(3-Chlorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 371.
  • Beispiel 322
  • [1-(3,5-Difluorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 372.
  • Beispiel 323
  • [1-(3-Chlorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 371.
  • Beispiel 324
  • [1-(3,5-Dichlorbenzyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • LRMS: 405.

Claims (27)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00630001
    oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, worin R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00630002
    ist, worin y 0, 1 oder 2 ist; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppen gegebenenfalls durch Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Nitro, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert sind; oder R4 (C3-C10)Cycloalkyl ist, worin die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino substituiert ist; R5 (C2-C9)Heterocycloalkyl ist, worin die Heterocycloalkylgruppen durch 1 bis 5 Gruppen substituiert sein müssen, die ausgewählt sind aus Carboxy, Cyano, Amino, Deuterium, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy (C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)Alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N(C1-C6)Alkyl, worin m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl; und einer Gruppe der Formel II
    Figure 00640001
    worin a 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; b, c, e, f und g unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; d 0, 1, 2 oder 3 ist; X S(O)n, worin n 0, 1 oder 2 ist, Sauerstoff, Carbonyl oder -C(=N-Cyano)- ist; Y S(O)n, worin n 0, 1 oder 2 ist, oder Carbonyl ist; und Z Carbonyl, C(O)O-, C(O)NR-, worin R Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, ist; oder Z S(O)n ist, worin n 0, 1 oder 2 ist; R6, R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino, ausgewählt sind; R12 (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl, (C3-C10)Cycloalkyl oder (C2-C9)Heterocycloalkyl ist, worin die Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Heterocycloalkylgruppen gegebenenfalls durch 1 bis 4 Gruppen, bestehend aus Wasserstoff, Deuterium, Amino, Halogen, Oxo, Hydroxy, Nitro, Carboxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, Carboxy(C1-C6)alkoxy, Benzyloxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C6-C10)Aryl, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Cyano, (C5-C9)Heterocycloalkyl, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Hereroarylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylcyano, (C1-C6)Alkylcarboxy(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylcarboxy, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino(C1-C6)alkyl, Sulfonylaminocarboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C6-C10)Arylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl und (C6-C10)Aryl, substituiert sind, wobei die Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylgruppen, die gegebenenfalls an R12 substituiert sind, weiter durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sein können, die aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, Carboxy(C1-C6)alkoxy, Benzyloxycarbonyl (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarboyl(C1-C6)alkoxy, (C6-C10)Aryl, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarboyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Cyano, (C5-C9)Heterocycloalkyl, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl und (C2-C9)Heterocycloalkyl bestehen; R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Deuterium, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Carboxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl ausgewählt sind, worin die Alkyl-, Alkoxy- oder Cycloalkylgruppen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino(C1-C6)alkylthio, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C6-C10)Aryl ausgewählt sind; oder R2 und R3 unabhängig voneinander (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C6-C10)Arylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl oder (C6-C10)Aryl sind, worin die Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkoxy, Carboxy, Carboxy (C1-C6)alkyl, Carboxy(C1-C6)alkoxy, Benzyloxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C6-C10)Aryl, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Cyano, (C5-C9)Heterocycloalkyl, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl oder (C2-C9)Heterocycloalkyl, substituiert sind; mit der Maßgabe, dass R5 durch die Gruppe der Formel II substituiert sein muss.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 (C2-C9)Heterocycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Deuterium, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxy und einer Gruppe der Formel II.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 0 ist; d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist, X Carbonyl ist; c 0 ist; d 1 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 1 ist, d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X -C(=N=Cyano) – ist; c 1 ist; d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 0 ist; c 0 ist; d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; g 1 ist; und Z -C(O)-O- ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; n 2 ist; c 0 ist; d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; n 2 ist; c 0 ist; d 2 ist; e 0 ist; f 1 ist; g 1 ist; und Z Carbonyl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; n 2 ist; c 0 ist; d 2 ist; e 0 ist; f 1 ist; und g 0 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 1 ist; d 0 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; n 2 ist; c 1 ist; d 0 ist; e 0 ist, f 0 ist; und g 0 ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 1 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 1 ist; d 0 ist; e 0 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; c 0 ist; d 1 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 0 ist und g 0 ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X S(O)n ist; c 0 ist; d 2, 3 oder 4 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 1 ist; und g 0 ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X Sauerstoff ist; c 0 ist; d 2, 3 oder 4 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 1 ist; und g 0 ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X Sauerstoff ist; c 0 ist; d 2, 3 oder 4 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 1 ist; d 2, 3 oder 4 ist, e 1 ist; Y S(O)n ist; f 0 ist; und g 0 ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, worin a 0 ist; b 1 ist; X Carbonyl ist; c 1 ist; d 2, 3 oder 4 ist; e 1 ist; Y S(O)n ist; n 2 ist; f 1 ist; und g 0 ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, worin R12 (C6-C12)Aryl oder (C2-C9)Heteroaryl ist, worin die Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino und (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 4-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-ylmethyl}benzolsulfonamid; 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-sulfamoylphenyl)amid; 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-nitrophenyl)amid; 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-tetrazol-1-ylethanon; 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-methylsulfamoylphenyl)amid; (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon; [2-({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)thiazol-4-yl]essigsäure; 5-(2-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)thiazolidin-2,4-dion; {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}thiazolidin-3-ylmethanon; Methyl-[4-methyl-1-(5-nitrothiazol-2-yl)piperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; [2-({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)thiazol-4-yl]essigsäureethylester; 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-methansulfonylphenyl)amid; 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurethiazol-2-ylamid; 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure(4-cyanophenyl)amid; {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}pyrrolidin-1-ylmethanon; Furan-2-carbonsäure-(2-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)amid; {4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}(tetrahydrofuran-3-yl)methanon; 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäureisoxazol-3-ylamid; 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(6-cyanopyridin-3-yl)amid; 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(4-methylthiazol-2-yl)amid; 2-Cyclopropyl-1-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon; Cyclopentyl-{4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}methanon; 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3-methylisoxazol-4-yl)amid; [4-({4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}amino)phenyl]essigsäure; [1-(5-Aminothiazol-2-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäure-(3-methylisothiazol-5-yl)amid; 3-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl}cyclopentanon; und 4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurebenzylmethylamid;
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Organtransplantatabstoßung, Xeno-Transplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-1-Diabetes und Komplikationen herrührend aus Diabetes, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis; autoimmunen Thyroidstörungen, ulzerativer Kolitis, Crohn'scher Erkrankung, Alzheimer, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen oder (b) Inhibierung von Proteinkinasen oder Januskinase-3 (JAK3) in einem Säugetier, einschließlich des Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die bei solchen Störungen oder Zuständen wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Organtransplantatabstoßung, Xeno-Transplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-1-Diabetes und Komplikationen herrührend aus Diabetes, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis; autoimmunen Thyroidstörungen, ulzerativer Kolitis, Crohn'scher Erkrankung, Alzheimer, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen oder (b) Inhibierung von Proteinkinasen oder Januskinase-3 (JAK3) in einem Säugetier, einschließlich des Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, einzeln oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen, die das Immunsystem von Säugern modulieren, oder zusammen mit anti-inflammatorischen Mitteln, die bei solchen Störungen oder Zuständen wirksam sind, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  24. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von Proteinkinasen oder Januskinase-3 (JAK3) in einem Säugetier unter Einschluss des Menschen.
  25. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Organtransplantatabstoßung, Xeno-Transplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-1-Diabetes und Komplikationen herrührend aus Diabetes, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis; autoimmunen Thyroidstörungen, ulzerativer Kolitis, Crohn'scher Erkrankung, Alzheimer, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen in einem Säugetier unter Einschluss des Menschen.
  26. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen, die das Immunsystem eines Säugetiers modulieren, oder mit antiinflammatorischen Mitteln zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von Proteinkinasen oder Januskinase-3 (JAK3) in einem Säugetier unter Einschluss des Menschen.
  27. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen, die das Immunsystem eines Säugetiers modulieren, oder mit antiinflammatorischen Mitteln zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Organtransplantatabstoßung, Xeno-Transplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Typ-1-Diabetes und Komplikationen herrührend aus Diabetes, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, autoimmunen Thyroidstörungen, ulzerativer Kolitis, Crohn'scher Erkrankung, Alzheimer, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen in einem Säugetier unter Einschluss des Menschen.
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