NO324934B1 - Pyrrolo[2,3-d]pyramidinforbindelser som immunosuppresive midler - Google Patents

Pyrrolo[2,3-d]pyramidinforbindelser som immunosuppresive midler Download PDF

Info

Publication number
NO324934B1
NO324934B1 NO20026030A NO20026030A NO324934B1 NO 324934 B1 NO324934 B1 NO 324934B1 NO 20026030 A NO20026030 A NO 20026030A NO 20026030 A NO20026030 A NO 20026030A NO 324934 B1 NO324934 B1 NO 324934B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
alkyl
amino
pyrrolo
pyrimidin
Prior art date
Application number
NO20026030A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20026030L (no
NO20026030D0 (no
Inventor
Todd Andrew Blumenkopf
Mark Edward Flanagan
Michael John Munchhof
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20026030L publication Critical patent/NO20026030L/no
Publication of NO20026030D0 publication Critical patent/NO20026030D0/no
Publication of NO324934B1 publication Critical patent/NO324934B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser av formel I som angitt i krav 1, og av proteinkinaser, slik som enzymet Janus Kinase 3 (heretter også referert til som JAK3) og som sådan er nyttige i terapi som immunosuppresive midler for organtransplantater, xenotransplantasjoner, lupus, multippel sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type 1 diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre indikasjoner hvor immunosuppresjonen ville være ønskelig.
JAK3 er et medlem av Janus-familien av proteinkinaser. Selv om de andre medlemmer av denne familien uttrykkes i alt vesentlig av alle vev, er JAK3-ekspresjonen begrenset til hematopoetiske celler. Dette er i overensstemmelse med dens essensielle rolle i signalisering gjennom reseptorene for IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 og IL-15 med ikke-kovalent asso-siasjon av JAK3 med gammakjeden felles for disse multi-kje-dereseptorer. XSCID-pasientpopulasjoner har blitt identi-fisert med alvorlige reduserte nivåer av JAK3-protein eller med genetiske defekter i den felles gammakjeden, noe som antyder at immunosuppresjonen skulle skyldes blokkering av signalisering gjennom JAK3-veien. Dyrestudier har antydet at JAK3 ikke bare spiller en kritisk rolle i B- og T-lymfo-cyttmodning, men at JAK3 er konstitutivt nødvendig for å opprettholde T-cellefunksjonen. Modulasjon av immunaktivitet gjennom denne nye mekanismen kan vise seg nyttig i behandlingen av T-celle proliferative forstyrrelser slik som transplantatavvisning og autoimmune sykdommer.
Oppsummering av oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel
eller det farmasøytisk akseptable salt derav; hvori R<1>er en gruppe med formelen hvori y er 0, 1 eller 2; 1. Forbindelse med formel eller det farmasøytisk akseptable salt derav; hvori R<1>er en gruppe med formel
hvori y er 0, 1 eller 2;
R4 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkylsulfonyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl hvori alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene eventuelt er substituerte med deuterium, hydroksy, amino, trifluormetyl, (Ci-C4)alkoksy, (C1-C6) acyloksy, (C1-C6) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl) 2amino, cyano, nitro, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl eller (C1-C6) acylamino; eller R<4>er (C3-C10) cykloalkyl hvori cykloalkylgruppen eventuelt er substituert med deuterium, hydroksy, amino, trif luormetyl, (C1-C6) acyloksy, (C1-C6)-acylamino, (C1-C6) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl) 2amino, cyano, cyano (Ci-Ce) alkyl, trif luormetyl (C1-C6) alkyl, nitro, nitro (C1-C6) alkyl eller (C1-C6) acylamino;
R5 er (C2-C9)heterocykloalkyl hvori heterocykloalkylgruppene må være substituerte med en til fem grupper bestående av karboksy, cyano, amino, deuterium, hydroksy, (C1-C6)alkyl, (C1-C6) alkoksy, halo, (Ci-Ce)acyl, (C1-C6) alkylamino, amino-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH, (Ci-C6) alkylamino-CO-, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (Ci-Ce) alkylamino, amino (Ci-C6)alkyl, hydroksy (Ci-C6) alkyl, hydroksy (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) acyloksy (Ci-C6) alkyl, nitro, cyano (Ci-Ce) alkyl, halo (C1-C6) alkyl, nitro (C1-C6) alkyl, trifluormetyl, trif luormetyl (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) acylamino, (C1-C6) acylamino (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoksy (C1-C6) acylamino, amino (Ci-Ce) acyl, amino (C1-C6) acyl (C1-C6) alkyl, (C1-C6)-alkylamino (Ci-Ce) acyl, ( (C1-C6) alkyl) 2amino (Ci-Ce)acyl,R15R1<6>N-CO-0, R15R16N-CO-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkyl-S (0) m, R15R16NS (0)m(Ci-C6) alkyl, R15S (0) mR16N, R15S (0) mR16N (Ci-C6) alkyl hvori m er 0, 1 eller 2 og R15og R<16>er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller (C1-C6)alkyl; og en gruppe med formel II
hvor a er 1, 2, 3 eller 4; b, c, e, f og g er hver uavhengig 0 eller 1; d er 0, 1, 2 eller 3; X er S(0)nhvori n er 0, 1 eller 2; oksygen, karbonyl eller -C(=N-cyano);
Y er S(0)nhvori n er 0, 1, 2; eller karbonyl; og
Z er karbonyl, C(0)0-, C(0)NR- hvori R er hydrogen eller (Ci-C6) alkyl; eller Z er S(0)nhvori n er 0, 1 eller 2;
R<6>,R<7>,R<8>, R<9>, R<1>0 ogR1<1>hver uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl eventuelt substituert med deuterium, hydroksy, amino, trifluormetyl, (Ci-Ce) acyloksy, (Ci-Ce) acylamino, (Ci-Ce) alkylamino, ( (Ci-Ce) alkyl) 2amino, cyano, cyano (Ci-Ce) alkyl, trifluormetyl (Ci-C6) alkyl, nitro, nitro (Ci-C6) alkyl eller (Ci-C6) acylamino ;
R<12>er (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, (C3-C10) cykloalkyl eller (C2-Cg)heterocykloalkyl hvori aryl-, heteroaryl-, cykloalkyl- og heterocykloalkylgruppene eventuelt er substituerte med en til fire grupper bestående av hydrogen, deuterium, amino, halo, okso, hydroksy, nitro, karboksy, (C2-Ce) alkenyl, (C2-Ce) alkynyl, trif luormetyl, trifluorme-toksy, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy, (C3-C10) cykloalkyl, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH- (Ci-Ce) alkoksy, karboksy, karboksy (Ci-Ce) alkyl, karboksy (Ci-Ce) alkoksy, benzyloksykarbonyl (Ci-Ce) alkoksy, (Ci-Ce) alkoksykarbonyl (Ci-Ce) alkoksy, (C6-C10) aryl, amino, amino (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoksykarbonylamino, (C6-C10) aryl-(C1-C6) alkoksykarbonylamino, (Ci-Ce) alkylamino, ((Ci-Ce)al kyl)2amino, (Ci-Ce) alkylamino (Ci-Ce) alkyl, ( (Ci-Ce) alkyl) 2amino (Ci-Ce) alkyl, hydroksy, (Ci-Ce) alkoksy, karboksy, karboksy (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkoksykarbonyl, (C1-C6) alkoksykarbonyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-, cyano, (C5-C9)heterocykloalkyl, amino-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH-, ( (Ci-C6) alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-Cio)-arylamino-CO-NH-, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, ( (Ci-C6) alkyl2amino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (C6-Cio) arylamino-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylcyano, (Ci-C6) alkylkarboksy (Ci-Ce) alkoksy, (C1-C6) alkylkarboksy, sulfonyl-amino, aminosufonyl, sulfonylamino(Ci-Ce)alkyl, sulfonyl-aminokarboksy (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkylsulf onyl, (C1-C6) alkyl sul f onyl amino, (C1-C6) alkylsulfonylamino (Ci-Ce) alkyl, (C6-C10) arylsulfonyl, (C6-C10) arylsulfonylamino, (C6-C10) arylsulfonylamino (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkylsulf onylamino, (Ci-C6) alkylsulf onylamino (Ci-Ce) alkyl, (C3-C10) cycloalkyl, (C3-C10) cycloalkoksy, (C1-C6) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl) 2amino, (C6-C10) arylamino, (Ci-Ce) alkyltio, (C6-C10) aryltio, (C1-C6)-alkylsul f inyl, (C6-C10) arylsulf inyl, (C1-C6) alkylsulf onyl, (C6-Cio) arylsulf onyl, (Ci-C6)acyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (C1-C6) alkyamino-CO-, (C5-C9) heteroaryl, (C2-Cg) heterocycloalkyl eller (C6-Cio)aryl hvori heteroaryl, heterocycloalkyl og arylgruppene som eventuelt er substituert på R12kan være ytterligere substituert med en til tre grupper bestående av halo, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH- (Ci-C6) alkoksy, karboksy, karboksy (Ci-C6) alkyl, karboksy (Ci-C6) alkoksy, benzyloksykarbonyl (C1-C6) alkoksy, (C1-C6) alkoksykarbonyl (C1-C6) alkoksy, (C6-C10) aryl, amino, amino (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoksykarbonylamino, (C6-C10) aryl (Ci-Ce) alkoksykarbonylamino, (Ci-C6) alkylamino, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino, (Ci-C6) alkylamino-(Ci-C6)- alkyl, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino (Ci-C6) alkyl, hydroksy, (C1-C6) alkoksy, karboksy, karboksy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoksykarbonyl , (Ci-Ce) alkoksykarbonyl (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-, cyano, (C5-C9) heterocycloalkyl, amino-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH-, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino-CO-NH-, (C6-Ci0) arylamino-CO-NH-, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, ((Ci-C6)- alkyl)2amino-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0)-arylamino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylsulf onyl, (Ci-C6) alkylsulf onylamino, (C1-C6) alkylsulf onylamino (C1-C6) alkyl, (C6-C10) arylsulfonyl, (C6-C10) arylsulf onylamino, (C6-C10) arylsulfonylamino-(C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkylsulf onylamino, (C1-C6) alkylsulf onylamino (Ci-Ce) alkyl, (C5-C9) heteroaryl og (C2-Cg) heterocycloalkyl;
R<2>og R<3>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, deuterium, amino, halo, hydroksy, nitro, karboksy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, trif luormetyl, trifluor-metoksy, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoksy, (C3-C10) cykloalkyl hvori alkyl, alkoksy eller cykloalkylgruppene er eventuelt substituert med en til tre grupper valgt fra halo, hydroksy, karboksy, amino (C1-C6) alkyltio, (C1-C6) alkylamino,
( (C1-C6) alkyl)2amino, (C5-C9) heteroaryl, (C2-C9) heterocycloalkyl, (C3-C9) cycloalkyl eller (C6-Ci0) aryl; ellerR<2>ogR<3>er hver uavhengig (C3-C10) cycloalkyl, (C3-C10) cycloalkoksy, (C1-C6) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl)2amino, (C6-C10) arylamino, (Ci-C6) alkyltio, (C6-Ci0) aryltio, (Ci-C6) alkylsulf inyl, (C6-C10) arylsulf inyl, (Ci-Ce) alkylsulfonyl, (C6-C10) arylsulfonyl, (Ci-C6)acyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-, (C5-C9) heteroaryl, (C2-C9) heterocycloalkyl eller (C6-Ci0)-aryl hvori heteroaryl-, heterocycloalkyl- og arylgruppene eventuelt er substituert med en til tre halo (C1-C6)alkyl, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkyl-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6)-alkoksy-CO-NH-(C1-C6) alkoksy, karboksy, karboksy (C1-C6) alkyl, karboksy (Ci-Ce) alkoksy, benzyloksykarbonyl (C1-C6) alkoksy, (Ci-Ce) alkoksykarbonyl (Ci-Ce) alkoksy, (C6-C10) aryl, amino, amino (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoksykarbonylamino, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkoksykarbonylamino, (C1-C6) alkylamino, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino, (Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkyl, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino (Ci-Ce) alkyl, hydroksy, (C1-C6) alkoksy, karboksy, karboksy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoksycarbonyl, (Ci-C6) alkoksykarbonyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-
Ce)alkyl-CO-NH-, cyano, (C5-C9)heterocycloalkyl, amino-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH-, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino-CO-NH-, (C6-Cio) arylamino-CO-NH-, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH (Ci-C6) alkyl, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) arylamino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylsufonyl, (Ci-C6) alkylsulf onylamino, (Ci-Ce) arylsulfonylamino, (C6-C10)-arylsulf onylamino (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkylsulf onylamino, (C1-C6) alkylsulf onylamino- (Ci-Ce) alkyl, (C5-C9) heteroaryl eller (C2-Cg) heterocycloalkyl;
med det forbehold at R<5>må være substituert med gruppen med formel II
og med det forbehold at R<5>ikke kan være 4-piperidinyl substituert med benzyl.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formelen I. Syrene som anvendes for å fremstille de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de tidligere nevnte base-forbindelser av denne oppfinnelse er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, slik som hydrokloridet, hy-drobromidet, hydrojodidet, nitratet, sulfatet, bisulfatet, fosfatet, syrefosfatet, acetatet, laktatet, sitratet, syre-sitratet, tartratet, bitartratet, succinatet, maleatet, fu-maratet, glukonatet, sakkaratet, benzoatet, metansulfona-tet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet og pamoatet [dvs. 1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-nafto-at))salter.
Oppfinnelsen vedrører også baseaddisjonssalter med formel I. De kjemiske baser som kan anvendes som reagenser for å fremstille farmasøytisk akseptable basesalter av disse forbindelser med formel I som er sure av natur er de som danner ikke-toksiske basesalter med slike forbindelser. Slike ikke-toksiske basesalter inkluderer, men er ikke begrenset til de avledet fra slike farmakologisk akseptable kationer som alkalimetallkationer (for eksempel kalium og natrium) og alkaliejordmetallkationer (for eksempel kalsium og magnesium) , ammonium eller vannløselige aminaddisjonssalter slik som N-metylglukamin-(meglumin), og de lavere alkano-lammonium og andre basesalter av farmasøytisk akseptable organiske aminer.
Begrepet "Oxone®" er et navn på en monopersulfatforbin-delse anvendt i denne forbindelse som har formelen 2KHS05-KHS04-K2S04, og selges av Aldrich Chemical Company, P.O.Box 2060, Milwaukee, WI53201, USA.
Begrepet "alkyl", som anvendt heri, inkluderer med mindre annet er indikert, mettede monovalente hydrokarbonradikaler som har rette eller forgrenede enheter eller kombinasjoner derav.
Begrepet "alkoksy", som anvendt heri, inkluderer O-alkyl-grupper hvori "alkyl" er som definert over.
Begrepet "halo", som anvendt heri, inkluderer med mindre annet er indikert fluor, klor, brom eller jod.
Forbindelsene av denne oppfinnelse kan inneholde dobbelt-bindinger. Når slike bindinger er til stede, eksisterer forbindelsene av oppfinnelsen som cis- og trans-konfigura-sjoner og som blandinger derav.
Med mindre annet er indikert kan alkyl- og alkenylgruppene referert til heri, samt alkylenhetene i andre grupper referert til heri (for eksempel alkoksy) være lineære eller forgrenede, og de kan også være cykliske (for eksempel cyk-lopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cyklo-heptyl) eller være lineære eller forgrenede og inneholde cykliske enheter. Med mindre annet er indikert inkluderer halogen fluor, klor, brom og jod.
(C2-C9)-heterocykloalkyl, når anvendt heri, refererer til pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetra-
hydropyranyl, pyranyl, tiopyranyl, aziridinyl, oksiranyl, 1,3-tiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-1-yl, piperidinyl, tiomorpholinyl, 1,2-tetrahydrotiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrotiazin-3-yl, tetrahydrotiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodia-zin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, kromanyl, etc. Fagmannen vil forstå at tilslutningen av nevnte (C2-Cg)heterocykloalkylringer er gjennom et karbon eller et sp<3->hybridisert nitrogenheteroatom.
(C2~Cg) heteroaryl når anvendt heri, referer til furyl, ti-enyl, tiazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksa-zolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,3,5-tiadiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazoyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazol[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[1]pyridinyl, benzo[b]tiofenyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydro-kino-lin-3-yl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzimidazolyl, tianaftenyl, isotianafte-nyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, isokinolyl, kinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, benzoksazinyl; etc. Fagmannen vil forstå at tilslutningen av nevnte (C2~Cg)heterocyklo-alkylringer er gjennom et karbonatom eller et sp<3->hybridi-sert nitrogenheteroatom.
(C6-C10)aryl, når anvendt heri, refererer til fenyl eller naftyl.
Forbindelser med formel (I) kan administreres i en farma-søytisk akseptabel form, enten alene eller i kombinasjon med ett eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrs immunsystem eller med antiinflammatoriske midler. Disse midler kan inkludere, men er ikke begrenset til cyklosporin A (for eksempel Sandimmune® eller Neoral®, rapamycin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoksyspergualin, mykofenolat (for eksempel Cellcept®) , azatioprin (for eksempel Imuran®) , daclizumamb (for eksempel Zenapax®. 0KT3 (for eksempel Orthoclone®) , AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, pirokskam og antiinflammatoriske stereoider (for eksempel prednisolon eller deksametason). Disse midler kan administreres som en del av den samme eller separate doseringsformer via den samme eller forskjellige administrasjonsruter, ved den samme eller forskjellige administrasjonsplaner i henhold til standard farmasøytisk praksis.
Forbindelsene av denne oppfinnelsen inkluderer alle konfor-masjonelle isomerer (for eksempel cis- og trans-isomerer). Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har asymmet-riske sentra og eksisterer derfor i forskjellige enantio-mere og diastereomere former. Denne oppfinnelsen vedrører anvendelsen av alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse, og blandinger derav, og alle farmasøytiske sammensetninger som kan anvende eller inneholde dem. I dette henseende inkluderer oppfinnelsen både E- og Z-konfigurasjonene. Forbindelsene med formel I kan også eksistere som tautomerer. Denne oppfinnelse vedrører anvendelsen av alle slike tautomerer og blandinger derav.
Foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori R<5>er (C2-C9)heterocykloalkyl eventuelt substituert med en til tre grupper valgt fra deuterium, hydroksy, (C1-C6)alkyl, halo, (C1-C6)alkoksy og en gruppe med formel II.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 1; e er 0; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 1; e er
0; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er -C(=N=cyano)-; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 0; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; g er 1; og Z er -C(0)-0-.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1; g er 1; og Z er karbonyl.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 1; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; c er 0; d er 1; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; c er 0; d er 1; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 0; d er 1; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 1; d er 1; e er 0; Y er S(0)n ; n er 2; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 1; e er 1; Y er S(0)n ; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 1; e er 1; Y er S(0)n ; n er 2; f er 1; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de hvori R<12>er (C6-Cio)aryl eller (C2-C9) heteroaryl hvori aryl-eller heteroarylgruppen eventuelt er substituert med en til fire grupper bestående av hydrogen, halo, hydroksy, karboksy, trif luormetyl, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoksy, (Ci-Ce) alkyl-CO-NH-, amino, amino (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkylamino, ( (Ci-Ce) alkyl) 2amino, cyano, amino-NO-NH-, (Ci-Ce) alkylamino-CO-NH-, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino-CO-NH-, (C2-C9) heteroarylamino-CO-NH-, (Ci-Ce) alkylsulfonyl, (Ci-Ce) alkylsulfonylamino, (C6-C10) arylsulf onylamino, (Ci-Ce) alkylsulfonylamino og (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de hvori forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: 4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] -piperidin-l-ylmetyl)-benzensulfonamid;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre (4-sulfamoyl-fenyl)-amid;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-nitro-fenyl)-amid;
1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-2-tetrazol-l-yl-etanon;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-metylsulfamoyl-fenyl)-amid;
(3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon;
[2-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-amino)- tiazol-4-yl]-eddik-s yr er-
me tyl- (4-metyl-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2]bipyridinyl-3-yl}-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
5-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-amino]-piperidin-l-yl}-2-okso-etyl)- tiazolidin-2,4-dion;
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl)tiazolidin-3-yl-metanon;
Metyl-[4-metyl-1-(5-nitro-tiazol-2-yl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-amin;
[2-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl)-amino)-tiazol-4-yl-eddiksyre-etylester;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-metansulfonyl-fenyl)-amid;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyretiazol-2-ylamid;
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-cyano-fenyl)-amid;
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl-metanon;
furan-2-karboksylsyre(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-sulfonyl}-etyl)-amid;
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}(tetrahydro-furan-3-yl)-metanon;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyreisoksazol-3-ylamid;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino)-piperidin-l-karboksylsyre(6-cyano-pyridin-3-yl)-amid;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-karbonitril
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-metyl-tiazol-2-yl)-amid;
2- cyklopropyl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl)-etanon;
cyklopentyl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-l-yl}-metanon;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(3-metyl-isoksazol-4-yl)-amid;
[4-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-amino)-fenyl]-eddiksyre;
[1-(5-amino-tiazol-2-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-amin;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(3-metyl-isotiazol-5-yl)-amid;
3- {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] -piperidin-l-karbonyl)-cyklopentanon;
4- metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyrebenzyl-metyl-amid; og
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrmidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre dimetylamid.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning for (a) behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavvisning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer eller (b) hemmingen av proteinkinaser eller Janus Kinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inklusiv et menneske, omfattende en mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, effektiv i slike forstyrrelser eller tilstander og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen.
De følgende reaksjonsskjemaer illustrerer fremstillingen av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. Med mindre annet er indikert er R<2>, R<3>, R4 og R<5>i reaksjonsskjemaene og diskusjonen som følger definert som over.
I reaksjon 1 i fremstilling A omdannes 4-klorpyrrolo[2, 3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XXI, hvori R er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som benzensulfonyl eller benzyl, til 4-klor-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindel-sen med formel XX, hvori Y er klor, brom eller jod, ved å reagere XXI med N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid eller N-jodsuccinimid. Reaksjonsblandingen blandes til refluks, i kloroform for en tidsperiode på mellom 1 time til 3 timer, fortrinnsvis 1 time. Alternativt omdannes i reaksjon 1 i fremstilling A 4-kloropyrrolo[2,3-d]pyrimidinet med formel XXI, hvori R er hydrogen, til det tilsvarende 4-klor-5-nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidin med formel XX, hvori Y er nitro, ved å reagere XXI med salpetersyre i svovelsyre ved en temperatur mellom -10°C til 10°C, fortrinnsvis 0°C for en tidsperiode på mellom 5 minutter til 15 minutter, fortrinnsvis 10 minutter. Forbindelsen med formel XXI, hvori Y er nitro, omdannes til det tilsvarende 4-klor-5- aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin med formel XX, hvori Y er amino, ved å reagere XXI under mange forskjellige betingelser kjent for fagmannen slik som palladium-hydrogeno-lyse eller tinn(IV)klorid eller saltsyre.
I reaksjon 2 i fremstilling A omdannes 4-klor-5-halopyr-rolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XX hvori R er hydrogen, til den tilsvarende forbindelse med formel XIX hvori R2 er - (C1-C6)alkyl eller benzyl, ved å behandle XX med N-butyllitium ved en temperatur på -78°C, og ved å reagere det således dannede dianionintermediat med et alkylhalid eller benzylhalid ved en temperatur mellom -78°C til romtemperatur, fortrinnsvis romtemperatur. Alternativt reageres det således dannede dianion med molekylært oksygen for å danne den tilsvarende 4-klor-5-hydroksy-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelse med formel XIX, hvori R<2>er hydroksy. Forbindelsen med formel XX, hvori Y er brom eller jod og R er benzensulfonat omdannes til forbindelsen med formel XIX, hvori R2 er (C6-Ci2)aryl eller vinyl, ved å behandle XX med N-butyllitium, ved en temperatur på -78°C, etterfulgt av tilsetningen av sinkklorid ved en temperatur på -78°C. Det således dannede tilsvarende organo sin-kintermediat reageres deretter med aryljodid eller jodid i nærvær av en katalytisk mengde palladium. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur mellom 50°C til 80°C, fortrinnsvis 70°C, i en tidsperiode på mellom 1 time og 3 timer, fortrinnsvis 1 time.
I reaksjon 3 i fremstilling A omdannes forbindelsen med formel XIX til den tilsvarende forbindelse med formel XVI ved å behandle XIX med N-butyllitium, litiumdiisopropylamin eller natriumhydrid, ved en temperatur på -78°C i nærvær av et polart aprotisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Det således dannede anioniske intermediat reageres videre med (a) alkylhalid eller benzylhalid, ved en temperatur mellom -78°C til romtemperatur, fortrinnsvis -78°C, når R<3>er alkyl eller benzyl, (b) et aldehyd eller keton ved en temperatur mellom -78°C til romtemperatur, for trinnsvis -78°C når R3 er alkoksy; og [c] sinkklorid ved en temperatur mellom -78°C til romtemperatur, fortrinnsvis - 78°C, og det således dannede tilsvarende organosinkinter-mediat reageres deretter med aryliodid eller vinyliodid i nærvær av en katalytisk mengde palladium. Den resulterende reaksjonsblanding omrøres ved en temperatur mellom 50°C til 80°C, fortrinnsvis 70°C, i en tidsperiode på mellom 1 time og 3 timer, fortrinnsvis ca 1 time. Alternativt reageres det således dannede anion med molekylært oksygen for å danne den tilsvarende 4-klor-6-hydroksypyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelse med formel XVI, hvori R<3>er hydroksy.
I reaksjon 1 i fremstilling B omdannes 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XXI til den tilsvarende forbindelse med formel XXII, i henhold til en prosedyre analog med den beskrevet over i reaksjon 3 i fremstilling
A.
I reaksjon 2 i fremstilling B omdannes forbindelsen med formel XXII til den tilsvarende forbindelse med formel XVI, i henhold til prosedyrer analoge med det beskrevet over i reaksjon 1 og 2 i fremstilling A.
I reaksjon 1 i fremstilling C omdannes 4-metylpyridinfor-bindelsen med formel XXXI til den tilsvarende forbindelse med formel XXX ved først å alkylere XXXI med benzylklorid i nærvær av et polart aprotisk løsningsmiddel, slik som aceton. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur mellom 40°C til 80°C i en tidsperiode på mellom 4 timer til 24 timer. Det således dannede pyridinintermediat reduseres deretter med et reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, i nærvær av et polart protisk løsningsmid-del, slik som metanol, etanol, vann eller blandinger derav. Reaksjonen omrøres ved en temperatur mellom 0°C til romtemperatur i en tidsperiode på mellom 18 timer til 24 timer.
I reaksjon 2 i fremstilling C omdannes forbindelsen med formel XXX til den tilsvarende forbindelse med formel XXIX ved å behandle XXX med bortrifluorideterat i nærvær av et reduksjonsmiddel og et aprotisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur mellom ca 0°C til romtemperatur, i en tidsperiode på mellom 1 time og 3 timer. Det således dannede inter-mediatkompleks gjøres deretter basisk med vandig natriumhydroksid og behandles deretter med et oksidasjonsmiddel, slik som hydrogenperoksid eller Oxone® ved en temperatur mellom 0°C til romtemperatur, i en tidsperiode på mellom 12 timer til 24 timer. 1 reaksjon 3 i fremstilling C behandles forbindelsen med formel XXIX med et oksidasjonsmiddel, slik som kromoksid eller dimetylsulfoksid, oksalylklorid eller S03-pyridin-kompleks i en tidsperiode på mellom 1 time til 3 timer ved omgivelsestemperatur. Det således dannede ketonintermediat behandles deretter med et amin (R<4->NH2) i nærvær av en syre, slik som eddiksyre, ved ca romtemperatur, i en tidsperiode på mellom 2 til 24 timer i et organisk løsningsmiddel slik som metanol, etanol eller tetrahydrofuran. Det tilsvarende således dannede iminintermediat behandles deretter med et reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid eller natriumtriace-toksyborhydrid ved omgivelsestemperatur i en tidsperiode på 2 til 24 timer.
I reaksjon 1 i skjema 1 omdannes 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyri-midinf orbindelsen med formel XVII til den tilsvarende forbindelse med formel XVI, hvori R er benzensulfonyl eller benzyl, ved å behandle XVII med benzensulfonylklorid, benzylklorid eller benzylbromid i nærvær av en base, slik som natriumhydrid eller kaliumkarbonat, og et polart aprotisk løsningsmiddel, slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur mellom 0°C til 70°C, fortrinnsvis 30°C i en tidsperiode på mellom 1 time til 3 timer, fortrinnsvis 2 timer.
I reaksjon 2 i skjema 1 omdannes 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyri-midinf orbindelsen med formel XVI til den tilsvarende 4-ami-nopyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelse med formel XV ved kop-ling av XVI med et amin med formel HNR<4>R<5>. Reaksjonen ut-føres i et alkoholløsningsmiddel, slik som tert-butanol, metanol eller etanol, eller andre høytkokende organiske løsningsmidler, slik som dimetylformamid, trietylamin, 1,4-dioksan eller 1,2-dikloretan, ved en temperatur mellom 60°C til 120°C, fortrinnsvis 80°C. Typiske reaksjonstider er mellom 2 timer til 48 timer, fortrinnsvis 16 timer. Når R<5>er en nitrogeninneholdende heterocykloalkylgruppe, må hvert nitrogen beskyttes med en beskyttelsesgruppe, slik som en benzyl. Fjerning av den R<5->beskyttende gruppe utføres under betingelser passende for den spesielle beskyttelsesgruppe i bruk som ikke vil påvirke den R-beskyttende gruppe på pyrrolo[2,3-d]pyrimidinringen. Fjerning av den R<5->beskyttende gruppe, når benzyl utføres i et alkoholløsningsmiddel, slik som etanol, i nærvær av hydrogen og en katalysator, slik som palladiumhydroksid på karbon. Den således dannede R<5->nitrogeninneholdende heterocykloalkylgruppe kan reageres videre med mange forskjellige elektrofiler med formel II. For ureadannelse reageres elektrofiler med formel II slik som isocyanater, karbamater og karbamoylklorider med R<5->nitrogenet i heteroalkylgruppen i et løsningsmiddel, slik som acetonitril eller dimetylformamid, i nærvær av en base, slik som natrium- eller kaliumkarbonat, ved en temperatur mellom 20°C til 100°C i en tidsperiode på mellom 24 timer til 72 timer. For amid- og sulfonamiddannelse reageres elektrofiler med formel II, slik som acylklorider og sulfonylklorider, med R<5->nitrogenet i heteroalkylgruppen i et løsningsmiddel slik som metylenklorid i nærvær av en base slik som pyridin ved omgivelsestemperaturer i en tidsperiode på mellom 12 timer til 24 timer. Amiddannelse kan også utføres ved å reagere en karboksylsyre med heteroalkylgruppen i nærvær av et karbodiimid slik som 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkar-bodiimid i et løsningsmiddel slik som etylenklorid ved omgivelsestemperaturer i 12 - 24 timer. For alkyldannelse reageres elektrofiler med formel II, slik som a,P-umettede amider, syrer, nitriler, estere og a-haloamider med ^-nitrogenet i heteroalkylgruppen i et løsningsmiddel slik som metanol ved omgivelsestemperaturer i en tidsperiode på mellom 12 timer til 18 timer. Alkyldannelse kan også utføres ved å reagere aldehyder med heteroalkylgruppen i nærvær av et reduksjonsmiddel, slik som natriumcyanoborhydrid i et løsningsmiddel, slik som metanol, ved omgivelsestemperatur i en tidsperiode på mellom 12 timer til 18 timer.
I reaksjon 3 i skjema 1 utføres fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formel XV, hvori R er benzensulfonyl, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel I, ved å behandle XV med en alkalibase, slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid i et alkoholløsningsmiddel, slik som metanol eller etanol eller blandede løsningsmid-ler, slik som alkohol/tetrahydrofuran eller alkohol/vann. Reaksjonen utføres ved romtemperatur i en tidsperiode på mellom 15 minutter til 1 time, fortrinnsvis 30 minutter. Fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formel XV, hvori R er benzyl, gjennomføres ved å behandle XV med natrium i ammoniakk ved en temperatur på -78°C i en tidsperiode på mellom 15 minutter til 1 time.
I reaksjon 1 i skjema 2 omdannes 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XX til den tilsvarende 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XXIV, i henhold til en prosedyre analog med den beskrevet over i reaksjon 2 i skjema 1.
I reaksjon 2 i skjema 2 omdannes 4-amino-5-halopyrrolo [2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XXIV, hvori R er benzensulfonat og Z er brom eller jod, til den tilsvarende forbindelse med formel XXIII ved å reagere XXIV med (a) arylboronsyre, når R2 er aryl, i et aprotisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av en katalytisk mengde palladium (0) ved en temperatur på mellom 50°C til 100°C, fortrinnsvis ca 70°C, i en tidsperiode på mellom 2 timer til 48 timer, fortrinnsvis 12 timer; (b) alkyner, når R2 er alkynyl, i nærvær av en katalytisk mengde kopper (I) jodid og palladium (0), og et polart løsningsmiddel, slik som dimetylformamid, ved romtemperatur i en tidsperiode på mellom 1 time til 5 timer, fortrinnsvis 3 timer; og (c) alkener eller styrener, når R2 er vinyl eller styrenyl, i nærvær av en katalytisk mengde av palladium i dimetylformamid, dioksan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellom 80°C til 100°C, fortrinnsvis 100°C, i en tidsperiode på mellom 2 timer til 48 timer, fortrinnsvis 48 timer.
I reaksjon 3 i skjema 2 omdannes forbindelsen med formel XXIII til den tilsvarende forbindelse med formel XV, i henhold til en prosedyre analog med den beskrevet over i reaksjon 3 i fremstilling A.
I reaksjon 1 i skjema 3 omdannes forbindelsen med formel XVII til den tilsvarende forbindelse med formel I, i henhold til en prosedyre analog med den beskrevet over i reaksjon 2 i skjema 1.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse som er ba-siske i natur er i stand til å danne en bred variasjon av forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Selv om slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrasjon til dyr, er det ofte ønskelig i praksis initielt å isolere forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt og deretter simpelthen omdanne sistnevnte tilbake til den frie baseforbindelse ved behandling med et alkalireagens og deretter omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddi-sjonssaltene av baseforbindelsene av denne oppfinnelsen fremstilles lett ved behandling av baseforbindelsen med en i hovedsak ekvivalent mengde av den valgte mineral eller organiske syre i et vandig løsningsmiddelmedium eller i et passende organisk løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Ved forsiktig inndampning av løsningsmidlet erhol-des det faste salt lett. Det ønskede syresalt kan også prespiteres fra en løsning fra den frie base i et organisk løsningsmiddel ved tilsetning til løsningen et passende mineral eller organisk syre.
Disse forbindelser av den foreliggende oppfinnelse som er sure av natur er i stand til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter inkluderer alkalimetall- eller alkalinjordme-tallsaltene og spesielt natrium- og kaliumsaltene. Disse salter fremstilles alle ved konvensjonelle teknikker. De kjemiske baser som anvendes som reagenser for å fremstille de farmasøytisk akseptable basesalter av denne oppfinnelse er de som danner ikke-toksiske basesalter med de sure forbindelser av den foreliggende oppfinnelse. Slike ikke-toksiske basesalter inkluderer de avledet fra slike farmasøy-tisk akseptable kationer som natrium, kalium kalsium og magnesium, etc. Disse salter kan lett fremstilles ved å behandle de tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende de ønskede farmakologisk akseptable kationer, og deretter inndampe den resulterende løsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de også fremstilles ved å blande lavere alkanoliske løsninger av de sure forbindelser og det ønskede alkalime-tallalkoksid sammen, og deretter dampe inn den resulterende løsning til tørrhet på samme måte som tidligere. I begge tilfeller er støkiometriske mengder av reagenser foretruk-ket anvendt for å sikre fullstendig reaksjon og maksimale utbytter av det ønskede sluttprodukt.
Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse kan formuleres på en konvensjonell måte ved å anvende en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Således kan de aktive forbindelser av oppfinnelsen formuleres for oral, bukal, intranasal, parenteral (for eksempel intravenøs, intramusku-lær eller subkutan) eller rektal administrasjon eller i en form egnet for administrasjon ved inhalasjon eller insuf- flasjon. De aktive forbindelser av oppfinnelsen kan også formuleres for forlenget levering.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger ha form av, for eksempel tabletter eller kapsler fremstilt på konvensjonelle måter med farmasøytisk akseptable eksipienter slik som bindemidler (for eksempel pre-gelatinert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydrok-sypropylmetylcellulose); fyllstoffer (for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler (for eksempel magnesiumstearat, talk eller silika); desintergrerende midler (for eksempel potetstivelse eller natriumstivelseglykolat); eller fuktemidler (for eksempel natriumlaurylsulfat). Tablettene kan belegges med velkjente fremgangsmåter i faget. Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av for eksempel løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan fremstilles som et tørt produkt for konstituering med vann eller annet passende vehikkel før anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter med farmasøytisk akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (for eksempel sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenert spise-lig fett); emulgeringsmidler (for eksempel lecitin eller akacia); ikke-vandige vehikler (for eksempel mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol); og konserveringsmid-ler (for eksempel metyl- eller propyl p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
For bukkal administrasjon kan sammensetningen ta form av
tabletter eller sugetabletter formulert på konvensjonell måte.
De aktive forbindelser av oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, inklusive anvendelse av konvensjonelle katetriseringsteknikker eller infu-sjon. Formuleringer for injeksjon kan fremstilles i enhets-doseringsform, for eksempel i ampuller eller i multi-dose-beholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Sam mensetningene kan ha slike former som suspensjoner, løs-ninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler slik som suspen-sjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for rekonstituering med et passende vehikkel, for eksempel ste-rilt pyrogenfritt vann, før anvendelse.
De aktive forbindelser av oppfinnelsen kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som suppositorier eller re-tensjonsklyster, for eksempel inneholdende konvensjonelle suppositoriebasiser slik som kakaosmør eller andre glyseri-der.
For intranasal administrasjon eller administrasjon ved inhalasjon leveres de aktive forbindelser av oppfinnelsen be-leilig i form av en løsning eller suspensjon fra en pumpe-spraybeholder som sammenpresses eller pumpes av pasienten, eller som en aerosolspraypresentasjon fra en beholder satt under trykk eller en nebulisator, med anvendelsen av et passende drivmiddel, for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetraflluoretan, karbondioksid eller annen egnet gass. I tilfelle av en aerosol satt under trykk kan doseringsenheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å levere en tilmålt mengde. Beholderen satt under trykk eller nebulisatoren kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelse. Kapsler og pat-roner (laget for eksempel fra gelatin) for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formuleres inneholdende en pulverblanding eller en forbindelse av oppfinnelsen og en egnet pulverbasis slik som laktose eller stivelse.
En foreslått dose av de aktive forbindelser av oppfinnelsen for oral, parenteral eller bukkal administrasjon til det gjennomsnittlige voksne menneske for behandlingen av tilstander referert til over (for eksempel reumatoid artritt) er 0,1 til 1000 mg av den aktive ingrediens per enhetsdose som kunne administreres, for eksempel, 1 til 4 ganger per dag.
Aerosolformuleringer for behandling av tilstandene referert til over (for eksempel astma) i det gjennomsnittlige voksne menneske arrangeres fortrinnsvis slik at hver utmålte dose eller "puff" med aerosol inneholder 20 ug til 1000 \ iq av forbindelsen av oppfinnelsen. Den totale daglige dose med en aerosol vil være innenfor området 0,1 mg til 1000 mg. Administrasjon kan være flere ganger daglig, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger, som gir for eksempel 1, 2 eller 3 doser hver gang.
En forbindelse med formel (I) administrert i en farmasøy-tisk akseptabel form enten alene eller i kombinasjon med ett eller flere tilleggsmidler som modulerer et pattedyrs immunsystem eller med antiinflammatoriske midler, midler som kan inkludere, men ikke er begrenset til cyklosporin A (for eksempel Sandimmune® eller Neoral®, rapamycin, FK-506 (takrolimus) leflunomid, deoksyspergualin, mykofenolat, (for eksempel Cellcept®, azatioprin, (for eksempel Imuran®), daclizumab (for eksempel Zenapax®), 0KT3 (for eksempel Orthocolone®), AtGam, aspirin, acctaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam og antiinflammatoriske stereoider (for eksempel prednisolon eller deksametason); og slike midler som kan administreres som del av de samme eller separate doseringsformer, via den samme eller de forskjellige administrasjonsruter, og på den samme eller forskjellige administrasjonstidsplaner i henhold til standard farmasøy-tisk praksis.
FK506 (Tacrolimus) gis oralt ved 0,10-0,15 mg/kg kroppsvekt, hver 12.time, innenfor de første 48 timer post-operativt. Doser overvåkes med serum Tacrolimus minstenivåer .
Cyklosporin A (Sandimmun oral eller intravenøs formulering eller Neoral®, oral løsning eller kapsler) gis oralt ved 5 mg/kg kroppsvekt, hver 12. time innenfor 48 timer postope-rativt. Dose overvåkes med blod Cyklosporin A minstenivåer.
De aktive midler kan formuleres for vedvarende levering i henhold til fremgangsmåter velkjente for fagmannen. Eksempler på slike formuleringer kan bli funnet i US patenter nr. 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 og 3 .492.397.
Evnen til forbindelsene med formel I eller deres farmasøy-tisk akseptable salter til å hemme Janus Kinase 3 og, føl-gelig demonstrere deres effektivitet for behandling av forstyrrelser eller tilstanderkarakterisert vedJanus Kinase 3 er vist ved de følgende in vitro assaytester.
Biologisk assay
JAK3( JH1:GST) Enzymatisk assay
JAK3 kinase assay anvender et protein uttrykt i baculoviru-sinfiserte SF9-celler (et fusjonsprotein av GST og det ka-talytiske domene av humant JAK3) renset ved affinitetskro-matografi på glutation-Sapaharose. Substratet for reaksjonen er poly-Glutaminsyre-Tyrosin (PGT(4:1), Sigma katalog nr. P0275), belagt på Nunc Maxi Sorp-plater ved 100 ug/ml natten over ved 37°C. Morgenen etter belegging vaskes platene 3 ganger og JAK3 tilsettes til brønnene inneholdende 100 n.1 kinasebuffer (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 224 mM MgC12)+0,2 uM ATP + 1 mM Na orthovanadat). Reaksjonen pågår i 30 minutter ved romtemperatur og platene vaskes tre ganger til. Nivået av fosforylert tyrosin i en gitt brønn kvantifiseres med standard ELISA-assay som anvender et anti-fosfortyrosin antistoff (ICN PY20, kat. nr 69-151-1).
Hemming av human IL- 2- avhengig T- blastcelleproliferasjon
Dette forsøk måler den hemmende effekt av forbindelser på IL-2-avhengige T-blastcelleproliferasjon in vitro. Siden signalisering gjennom IL-2-reseptoren krever JAK-3, bør celleaktive inhibitorer av JAK-3 hemme IL-2-avhengig T-blastcelleproliferasjon.
Cellene for dette assay isoleres fra friskt humant blod. Etter separasjon av de mononukleære celler ved å anvende Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma nr. A7054), isoleres primære humane T-celler ved negativ utvelgelse ved å anvende Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., Cat No. LK-50T). T-celler dyrkes ved 1-2 x lOVml i Media (RPMI x 10 % varme-inaktivert føtalt kalveserum (Hyclone Cat No. A-llll-L) + 1 % pencillin/streptomycin (Gibco)) og induserer for å pro-lifere ved tilsetningen av 10 ug/ml PHA (Murex Diagnostics, Cat No. HA 16). Etter 3 dager ved 37°C i 5 % C02vaskes cellene tre ganger i Media, resuspenderes til en tetthet på 1 - 2 x IO<6>celler/ml i Media pluss 100 enheter/ml humant rekombinant IL-2 (R & D Systems, Cat No. 202-IL). Etter 1 uke er cellene IL-2-avhengige og kan holdes ved like i opp til 3 uker ved næringstilførsel 2 ganger ukentlig med like volumer av Media + 100 enheter/ml IL-2.
For å undersøke en testforbindelses evne til å hemme IL-2-avhengig T-celleproliferasjon vaskes IL-2-avhengige celler 3 ganger, resuspenderes i media og sås ut (50.000 celler/brønn/0,1 ml) i en flatbunnet 96-brønns mikrotiterplate (Falcon No. 353075). Fra en 10 mM stamløsning av testforbindelse i DMSO tilsettes serielt dobbelte fortynninger av forbindelse i triplikate brønner startende ved 10 mM. Etter en time tilsettes 10 enheter/ml IL-2 til hver test-brønn. Platene inkuberes deretter ved 37°C, 5 % C02i 72 timer. Plater pulseres deretter med<3>H-tymidin (0,5HCi/brønn)(NEN Cat No. NET-027A), og inkuberes i ytterligere 18 timer. Dyrkningsplater høstes deretter med en 96-brønns platehøster og mengden av<3>H-tymidin inkorporert i prolifererende celler bestemmes ved telling på en Packard Top Count-scintillasjonsteller. Data analyseres ved å plotte den prosentvise hemming av proliferasjon versus kon-sentrasjonen av testforbindelse. En ICso-verdi (jiM) bestemmes fra dette plot.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. Kommersielle reagenser ble anvendt uten ytterligere rensing. THF refererer til tetrahydrofuran. DMF refererer til N,N-dimetylformamid. Lavoppløsnings-massespektret (LRMS) ble tatt opp på enten en Hewlett Packard 5989® som anvender kjemisk ionisasjon (ammonium) eller en Fisons (eller Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) plattform som anvender en 50/50 blanding av acetonitril/vann med 0,1 % maursyre som ioniseringsmiddel. Rom-eller omgivelsestemperatur refererer til 20 - 25°C.
Eksempel 1
Furan- 2- yl-{ metyl- 3-[ metyl-( 7H- pyrrolo[ 2, 3- d] pyrimidin- 4-yl)- amino]- piperidin- l- yl} metanon
Metode A
1- Benzyl- 4- metyl- pyridiniumklorid
Til en omrørt løsning av 4-metylpyridin (26 ml/0,268 mol) i 70 ml aceton ble 31 ml (0,268 mol) benzylklorid tilsatt.
Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert, vasket med aceton og tørket under redusert trykk for å gi 38 g av tittelforbindelsen. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å frembringe ytterligere 5,6 g av tittelforbindelsen (74 % kombinert utbytte).
LRMS: 18 4
Metode B
l- Benzyl- 4- metyl- l, 2, 3, 6- tetrahydro- pyridin
Til en omrørt løsning av produktet fra metode A (38 g/0,171 mol) løst i 140 ml 10:1 etanol/vann ved 0°C ble 16 g (0,427 mol) natriumborhydrid tilsatt porsjonsvis over 25 minutter. Den resulterende blanding omrørt i 18 timer ved romtemperatur, ved hvilken tid reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 100 ml vann. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filterkaken vasket med vann og etylacetat, og de kombinerte filt-rater konsentrert under redusert trykk for å fjerne det organiske. Residuet ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert 3 ganger med 150 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble tørket over Na2SC>4og konsentrert til tørrhet in vacuo for å gi 32 g (100 %) av tittelforbindelsen som en gul olje.
LRMS: 188 (M+l)
Metode C.
1- Benzyl- 4- metyl- piperidin- 3- ol
Til en løsning av produktet fra metode B (72,45 g/0,387 mol) løst i 240 ml THF ble 21,4 g NaBH4tilsatt og blandingen avkjølt til 0°C. En løsning av borantrifluordeterat (109,4 ml løst i 200 ml THF) ble deretter tilsatt dråpevis over 1,5 timer. Straks den var tilsatt ble reaksjonsblandingen brakt til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble igjen avkjølt til 0°C, og 29,3 ml vann ble tilsatt dråpevis over 15 minutter etterfulgt av dråpevis tilsetning av 2N natriumhydroksid (97,5 ml) over 20 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 40 minutter, og ble deretter brakt til romtemperatur. Hydrogenperoksid (30 %) (97,5 ml) ble tilsatt dråpevis med en hastighet for ikke å overskride 50°C i reaksjonsblandingen (omtrent 30 minutter). Da tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter og deretter avkjølt til 0°C. Konsentrert saltsyre (97,5 ml) ble tilsatt over 5 minutter, reaksjonsblandingen ble redusert til en tredjedel av sitt volum in vacuo, og pH justert til 9-10 med 6N natriumhydroksid (aq). Den resulterende blanding ble ekstrahert 3 ganger med eter, de kombinerte eterfaser tørket over MgS04og dampet inn til tørrhet in vacuo og ga 65,32 g (79
%) av tittelforbindelsen som gul olje.
LRMS: 206,1 (M+l).
Alternativ metode;
Til en løsning av produktet fra metode B (18,7 g/0,1 mol) i THF (150 ml) ble NaBH4(6,5 g/0,170 mol) tilsatt ved romtemperatur under N2. Slurryen ble avkjølt til 0°C, og BF3-OEt2(15 ml, 16,8 g/0,118 mol) i THF (25 ml) ble langsomt tilsatt gjennom en tilsetningstrakt. Tilsetningen ble holdt langsom nok til å holde temperaturen av reaksjonsblandingen under 0°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i en time, og romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonen ble avkjølt igjen til 0°C og vann (50 ml) ble tilsatt langsomt for å ødelegge boranoverskuddet. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, etterfulgt av tilsetningen av Oxone® (110 g/0,343 mol) i vann (500 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt natten over. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av fast NaHS03inntil alt oksidant-overskudd var ødelagt (KI/stivelsetestpapir). pH i reaksjonsblandingen var 1-2. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert 3 ganger med 50 ml etylacetat, den vandige fase justert til pH 12 med 6N natriumhydroksid og ekstrahert med etylacetat (4 ganger med 100 1). Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket over Na2SC>4, og konsentrert in vacuo som ga 19,0 g (92 %) av tittelforbindelsen som en ol j e.
LRMS: 206,1 (M+l).
Metode D
l- Benzyl- 4- metyl- piperidin- 3- ol- toluen- 4- sulfonsyresalt. Til en omrørt løsning av produktet fra metode C (65,32 g/0,318 mol) løst i 175 ml aceton og avkjølt til 0°C ble en løsning av para-toluensulfonsyre-monohydrat i 350 ml aceton tilsatt (dråpevis) over 2 timer og den resulterende blanding omrørt ved 0°C i 1,5 timer. Presipitatet ble filtrert og filterkaken vasket med 90 ml diisopropyleter. Det faste produkt ble deretter tørket in vacuo som ga 58,55 g (100 %)
av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
LRMS: 378,5 (M+l).
Metode E
1- Benzyl- 4- metyl- piperidin- 3- on
Til en løsning av produktet fra metoden D (9,8 g/0,026 mol) og 31,7 ml diisopropyletylamin løst i 250 ml diklormetan og avkjølt til 0°C ble 12,4 g S03-pyridinkompleks løst i 153 ml dimetylsulfoksid tilsatt (dråpevis) over en 40 minutters periode. Med en gang det var tilsatt ble reaksjonen omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og ble deretter stanset ved tilsetning av 200 ml mettet NaHC03(aq.). Diklormetan ble fjernet in vacuo og det gjenværende vandige residu ekstrahert fire ganger med diisopropyleter (150 ml). De kombinerte eterfaser ble vasket fire ganger med vann (100 ml), tørket over Na2S04og konsentrert til tørrhet in vacuo som ga 3,81 g (72,97 %) av tittelforbindelsen som gul olje. LRMS: 204 (M+l).
Metode F
1- Benzy1- 4- metyl- piperidin- 3- yl)- metyl-ami n Til en omrørt løsning av produktet fra metoden E (3,81 g/0,019 mol) og 38 ml 2,0 M metylamin i THF ble 2,2 ml eddiksyre tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Triacetoksynatriumborhydrid (NaB(OAc)3H) (7,94 g/0, 038 mol) ble tilsatt som et fast stoff og den nye blanding omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stanset med 2N saltsyre og pH justert til 1. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med eter, den vandige fase deretter justert til pH 12 med 6 N natriumhydroksid (aq) og ekstrahert 3 ganger med diklormetan.
De kombinerte diklormetanfaser ble tørket over Na2S04, filtrert og dampet inn til tørrhet in vacuo for å gi 3,51 g (87,75 %) av tittelforbindelsen som en mørk gul olje.
LRMS: 219,1 (M+l).
Metode G.
( l- Benzyl- 4- metyl- piperidin- 3- yl)- metyl-( 7H- pyrrolo[ 2, 3-
d] pyrimidin- 4- yl)- amin
En blanding av 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2,4 g, 15,9 mmol), fremstilt ved metoden til Davoll, J.Am.Chem.Soc.,
(1960), 82, 131, produktet fra metode F (1,7 g, 7,95 mmol) og 10 ml trietylamin ble varmet i en forseglet rør ved 100°C i 4 dager. Etter avkjøling til romtemperatur og kon-sentrering under redusert trykk ble residuet renset ved flashkromatografi (silika; 3 % metanol i diklormetan) som ga 1,0 g (38 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. LRMS: 336,1 (M+l).
Metode H
Metyl-( 4- metyl- piperidin- 3- yl)-( 7H- pyrrolo[ 2, 3- d] pyrimidin-4- yl) amin
Til produktet fra metode G (0,7 g, 2,19 mmol) løst i 15 ml etanol ble 0,5 g 20 % palladiumhydroksid på karbon (50 % vann)(Aldrich) tilsatt, og den resulterende blanding agi-tert (Parr-Shaker) under en hydrogenatmosfære (50 psi) ved romtemperatur i to dager. Den Celittfiltrerte reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og residuet renset ved flashkromatografi (silika; 5 % metanol i diklormetan) som ga 0,48 g (90%) av tittelforbindelsen.
LRMS: 246,1 (M+l).
Metode I
[ 1-( 4- metoksy- benzensulfonyl)- 4- metyl- piperidin- 3- yl] metyl-( 7H- pyrrolo[ 2, 3- d] pyrimidin- 4- yl) amin
Til en omrørt løsning av 1 ml pyridin og 9 ml diklormetan ble 40 mg (0,163 mmol) av produktet fra metode H og 20 ul 4-metoksy-benzensulfonylklorid tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble deretter stanset ved tilsetning av mettet NaHCC>3 (aq) , den organiske fase ble fjernet og den vandige fase ekstrahert med diklormetan. Diklormetanfasen ble tørket over Na2SC"4og konsentrert til tørrhet in vacuo. Residuet ble renset ved PTLC (silika; 10:1 diklormetan/metanol) som ga 22 mg (32 %) av tittelforbindelsen som et lysegult fast
stoff.
LRMS: 416,5 (M+l).
Tittelforbindelsene i eksemplene 2-297 ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 2
[1-(4-metoksy-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl- (7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 416.
Eksempel 3
(l-benzensulfonyl-4-metyl-piperidin-3-yl)-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 38 6.
Eksempel 4
2-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-isoindol-1, 3-dion LRMS: 483.
Eksempel 5
Cykloheksankarboksylsyre (2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-amid.
RMS: 4 63.
Eksempel 6
2-klor-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-benzamid LRMS: 492.
Eksempel 7
4-klor-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-benzamid LRMS: 492.
Eksempel 8
Furan-2-karboksylsyre(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-amid LRMS: 447.
Eksempel 9
3-metoksy-N-{2-(4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidin-4-yl )-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)benzamid LRMS: 487.
Eksempel 10
Isoksazol-5-karboksylsyre(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-amid
LRMS: 448.
Eksempel 11
2,4-difluoro-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4 -yl )amino]-piperidin-1-sul fonyl}-etyl)-benzamid LRMS: 493.
Eksempel 12
3- klor-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidin-4- yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-benzamid LRMS: 492.
Eksempel 13.
3- fluor-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)-amino]piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-benzamid LRMS: 475.
Eksempel 14
2-fluor-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-benzamid LRMS: 475.
Eksempel 15
4-fluor-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-
4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-benzamid LRMS: 475.
Eksempel 16
N- (2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-benzamid LRMS: 457.
Eksempel 17
Cyklopropankarboksylsyre(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-aminol]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-amid
LRMS: 421.
Eksempel 18
Cyklopentankarboksylsyre(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-amid
LRMS: 44 9.
Eksempel 19
Cyklopentyl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl}-metanon
LRMS: 342.
Eksempel 20
Tetrahydro-furan-2-karboksylsyre(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-amid
LRMS: 451.
Eksempel 21
Tetrahydro-furan-3-karboksylsyre(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-amid
LRMS: 451
Eksempel 22
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-(tetrahydro-furan-2-yl)-metanon LRMS: 34 4
Eksempel 23
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] - piperidin-l-yl}-(tetrahydro-furan-3-yl)-metanon LRMS: 34 4
Eksempel 24
Cykloheksankarboksylsyre(3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-3-okso-propyl)-amid
LRMS: 42 7
Eksempel 25
2-cyklopropyl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-etanon
LRMS: 32 8
Eksempel 26
2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] -piperidin-l-karbonyl}-pyrroiidin-1-karboksylsyre tert-butylester
LRMS: 443
Eksempel 27
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-pyrroiidin-2-yl-metanon
LRMS: 34 3
Eksempel 28
1- (2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-pyrrolidin-l-yl)-etanon-hydroklorid
LRMS: 38 5
Eksempel 29
Furan-3-yl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-l-yl}-metanon
LRMS: 34 0.
Eksempel 30
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] - piperidin-l-yl}pyridin-2-yl-metanon
LRMS: 351.
Eksempel 31
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino-piperidin-l-yl}-fenyl-metanon
LRMS: 350.
Eksempel 32
1- {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino-piperidin-l-yl}-2-fenyl-etanon
LRMS: 364.
Eksempel 33
2- cyklopropyl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-etanonhydroklorid LRMS: 364.
Eksempel 34
2-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-pyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butylester
LRMS: 443.
Eksempel 35
4-metyl-3-(metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino-piperidin-1-karboksylsyre benzylamid
LRMS: 37 9.
Eksempel 36
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino-
piperidin-l-karboksylsyre fenylamid
LRMS: 365.
Eksempel 37
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-karboksylsyre tetrahydrofuran-3-yl ester LRMS: 360.
Eksempel 38
1- (4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-karbonyl}-piperidin-l-yl)-etanon LRMS: 399.
Eksempel 39
2- cyklopentyl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-etanon
LRMS: 35 6.
Eksempel 40
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino-piperidin-1-karboksylsyre cykloneksylamid
LRMS: 371.
Eksempel 41
Azetidin-3-yl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2 , 3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon trifluoroacetat LRMS: 443.
Eksempel 42
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-pyrroiidin-1-yl-metanon
LRMS: 34 3.
Eksempel 43
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre metylfenylamid
LRMS: 37 9.
Eksempel 44
4-metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}morfolin-4-yl-metanon
LRMS: 35 9.
Eksempel 45
Metyl-(4-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 32 3.
Eksempel 46
Metyl-(4-metyl-l-tiazol-2-yl-piperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4 yl)-amin
LRMS: 32 9.
Eksempel 47
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre pyridin-3-ylamid LRMS: 36 6.
Eksempel 48
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-fluorofenyl)-amid LRMS: 38 3.
Eksempel 49
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-nitro-fenyl)-amid LRMS: 410.
Eksempel 50
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino-piperidin-l-karboksylsyre(4-metoksy-fenyl)-amid LRMS: 395.
Eksempel 51
4 - ({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)- amino]-piperidin-l-karbonyl}-amino)-benzosyre etyl ester LRMS: 437.
Eksempel 52
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}piperidin-l-yl-metanon
LRMS: 357.
Eksempel 53
Metyl-(4-metyl-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bi-pyridinyl-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 368.
Eksempel 54
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(3-fluorofenyl)-amid LRMS: 38 3.
Eksempel 55
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] - piperidin-l-karboksylsyre (2,4-difluorofenyl)-amid LRMS: 401.
Eksempel 56
Metyl-[4-metyl-l-(pyrrolidin-l-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 37 9.
Eksempel 57
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(3-metoksy-fenyl)-amid LRMS: 395.
Eksempel 58
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(3-nitrofenyl)-amid LRMS: 410.
Eksempel 59
1-(4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-pyrrolidin-2-karboksylsyre metylester
LRMS: 401.
Eksempel 60
Metyl-[4-metyl-1-(5-nitrotiazol-2-yl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 37 4.
Eksempel 61
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-karboksylsyre metylester
LRMS: 381.
Eksempel 62
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl}-metanol LRMS: 353.
Eksempel 63
Metyl-[4-metyl-l-(piperidin-l-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino
LRMS: 393.
Eksempel 64
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(3-cyanofenyl)-amid LRMS: 390.
Eksempel 65
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(3,4-difluorofenyl)-amid LRMS: 401.
Eksempel 66
Metyl-[4-metyl-l-(morfolin-4-sulfonyl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 395.
Eksempel 67
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-klorfenyl)-amid LRMS: 399.
Eksempel 68
Metyl-[4-metyl-l-(6-metyl-pyridazin-3-yl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 338.
Eksempel 69
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-cyanofenyl)-amid LRMS: 390.
Eksempel 70
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre bi fenyl-4-ylamid LRMS: 441: Eksempel 71
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] - piperidin-l-karboksylsyre(4-trifluorometylfenyl)-amid LRMS: 433.
Eksempel 72
Metyl- (2-{4-Metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl-karbaminsyre benzyl ester
LRMS: 501.
Eksempel 73
Cyklopropyl-{4-metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon
LRMS: 314.
Eksempel 74
Cyklobutyl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl)-metanon
LRMS: 32 8.
Eksempel 75
Tetrahydrofuran-3-karboksylsyre metyl-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sul-fonyl }-etyl)-amid
LRMS: 465.
Eksempel 76
Cykloheksankarboksylsyremetyl-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo-[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-amid
LRMS: 477.
Eksempel 77
(5,7-diklor-lH-indol-2-yl)-{4-Metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 458.
Eksempel 78
4- ({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl-amino)-benzosyre LRMS: 409.
Eksempel 79
(l-benzoksazol-2-yl-4-metyl-piperidin-3-yl)-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 363.
Eksempel 80
(lH-indol-2-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 38 9.
Eksempel 81
(5-fluoro-lH-indol-2-yl)-{4-Metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 407.
Eksempel 82
(5-metoksy-3-metyl-benzofuran-2-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon
LRMS: 434.
Eksempel 83
(5-klor-benzofuran-2-yl)-{4-Metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 42 4.
Eksempel 84
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-(5-nitro-benzofuran-2-yl)-metanon LRMS: 435.
Eksempel 85
(5-klor-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon
LRMS: 42 6.
Eksempel 86
4- hydroksy-piperidin-l-yl)-{4-metyl-3-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-amino-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 37 3.
Eksempel 87
1-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-benzofuran-5-yl)-etanon LRMS: 432.
Eksempel 88
1-(3-metyl-2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-lH-indol-5-yl)-etanon LRMS: 445.
Eksempel 89
[1-(5-klor-benzotiazol-2-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl] -metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 413.
Eksempel 90
(3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]heks-6-yl)-karbaminsyre tert-butyl ester
LRMS: 470.
Eksempel 91
3- (4-klor-fenoksy)-1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-4-yl-propan-l-on LRMS: 42 8.
Eksempel 92
4- metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre pyridin-2-ylamid
LRMS: 36 6.
Eksempel 93
1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl)-piperidin-4-karboksylsyre amid hydroklorid
LRMS: 43 6.
Eksempel 94
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre (5-klor-pyridin-2-yl)-amid LRMS: 400.
Eksempel 95
3- {4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl)-cyklopentanon LRMS: 35 6.
Eksempel 96
15(3-hydroksy-cyklopentyl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 358.
Eksempel 97
4- {4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}cykloheksanon
LRMS: 37 0.
Eksempel 98
3- {4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl)-cykloheksanon LRMS: 37 0.
Eksempel 99
4- metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4 yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(5-nitro-pyridin-2-yl)-amid LRMS: 413.
Eksempel 100
[4-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-amino]-fenyl]-eddiksyre LRMS: 42 3.
Eksempel 101
(4-amino-piperidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo[2,3-
d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl}-metanonhydroklorid LRMS:408.
Eksempel 102
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] - piperidin-karboksylsyre(6-metyl-pyridin-2-yl)-amid LRMS: 38 0.
Eksempel 103
l-methyl-4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-pyrrolidin-2-on LRMS: 371.
Eksempel 104
1-benzyl-3-{4-metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-pyrrolidin-2-on LRMS: 447.
Eksempel 105
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(5-trifluorometyl-pyridin-2-yl)-amid
LRMS: 434.
Eksempel 106
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cykloheksankarboksylsyre(4-cyano-fenyl)-amid LRMS: 38 9.
Eksempel 107
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-karbamoyl-fenyl)-amid LRMS: 408.
Eksempel 108
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-sulfamoyl-fenyl)-amid LRMS: 444.
Eksempel 109
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(5-metyl-tiazol-2-yl)-amid LRMS: 38 6.
Eksempel 110
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(5,6-diklor-benzotiazol-2-yl)-amid LRMS: 491.
Eksempel 111
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-metyl-tiazol-2-yl)-amid LRMS: 38 6.
Eksempel 112
Azetidin-l-yl-{4-metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)-aminopiperidin-l-yl}-metanon hydroklorid LRMS: 365.
Eksempel 113
[2-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-amino)-tiazol-4-yl]-eddiksyre etylester
LRMS: 458.
Eksempel 114
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)-amid LRMS: 400.
Eksempel 115
[2-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-amino)-tiazol-4-yl]-eddiksyre LRMS: 430.
Eksempel 116
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-
piperidin-l-karboksylsyre benzotiazol-2-ylamid LRMS: 422.
Eksempel 117
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] - piperidin-l-karboksylsyre tiazol-2-ylamid
LRMS: 372.
Eksempel 118
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] - piperidin-l-karboksylsyre[6-(2-dimetylamino-etylamino)-pyridin-3-yl]-amid
LRMS: 452.
Eksempel 119
N-(4-klor-fenyl)-2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl}-acetamid LRMS: 413.
Eksempel 120
N,N-dimetyl-2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-acetamid LRMS: 331.
Eksempel 121
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre[6-(2-pyrrolidin-l-yl-etylamino)-pyridin-3-yl]-amid
LRMS: 478.
Eksempel 122
{2-[5-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-amino)-pyridin-2-yloksyl-etyl}-karbaminsyre tert-butyl ester
LRMS: 52 5.
Eksempel 123
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-
piperidin-l-karboksylsyre[6-(2-amino-etoksy)-pyridin-3-yl-amid
LRMS: 42 5.
Eksempel 124
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-metylsulfamoyl-fenyl)-amid LRMS: 458.
Eksempel 125
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-metansulfonyl-fenyl)-amid LRMS: 443.
Eksempel 126
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-amid
LRMS: 38 7.
Eksempel 127
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-metylsulfamoyl-fenyl)-amid hydroklorid
LRMS: 495.
Eksempel 128
Metyl-[4-metyl-l-(1-fenyl-etyl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 350.
Eksempel 129
(3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 35 9.
Eksempel 130
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-
piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ester
LRMS: 34 6.
Eksempel 131
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre[4-(2-dimetylamino-etyl)-tiazol-2-yl]-amid
LRMS: 443.
Eksempel 132
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre 4-metansulfonyl-benzylamid LRMS: 457.
Eksempel 133
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-acetylsulfamoyl-fenyl)-amid LRMS:48 6.
Eksempel 134
1- (4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) - amino]-piperidin-l-yl}2-fenyl-etan-1,2-dion LRMS: 37 8.
Eksempel 135
Metyl-[4-metyl-l-(6-metylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 353.
Eksempel 136
Metyl-[4-metyl-l-(6-pyrrolidin-l-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 393.
Eksempel 137
[1-(6-benzylamino-pyrimidin-4-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 42 9.
Eksempel 138
N,N-dimetyl-N'-(6-{4-metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4 -yl )-amino]-piperidin-l-yl}-pyrimidin-4-yl)-etan-1,2-diamin
LRMS:410.
Eksempel 139
[1-(6-klor-pyrimidin-4-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 358.
Eksempel 140
[1-(2-fluoro-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 354
Eksempel 141
[1- (2-klor-pyrimidin-4-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl] -metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 35 9.
Eksempel 142
[1 -(4-klor-pyrimidin-2-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 35 9.
Eksempel 143
Metyl-[4-metyl-l-(2-metylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 353.
Eksempel 144
Metyl-[4-metyl-l-(4-pyrrolidin-l-yl-pyrimidin-2-yl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 353.
Eksempel 145
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-
piperidin-l-karboksylsyre(3-metyl-isoksazol-5-yl)-amid LRMS: 37 0.
Eksempel 146
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(3-metyl-isoksazol-4-yl)-amid LRMS: 37 0.
Eksempel 147
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(5-metyl-isoksazol-3-yl)-amid LRMS: 37 0.
Eksempel 148
4-metyl-3-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(5 tert-butyl-isoksazol-3-yl)-amid LRMS: 412.
Eksempel 149
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre isoksazol-3-ylamid LRMS: 35 6.
Eksempel 150
N-metyl-3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-propionamid
LRMS: 331.
Eksempel 151
1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) - amino]-piperidin-l-yl}-propan-2-on
LRMS: 302.
Eksempel 152
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-ylokso-eddiksyre metyl ester
LRMS: 332.
Eksempel 153
(l-cykloheksylitietyl-4-metyl-piperidin-3-yl) -metyl- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 342.
Eksempel 154
[1- (5-amino-tiazol-2-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 34 4.
Eksempel 155
Metyl-(4-metyl-piperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 24 6.
Eksempel 156
3- {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}3-okso-propionsyre metyl ester LRMS: 34 6.
Eksempel 157
(1-benzensulfonylmetyl-4-metyl-piperidin-3-yl)-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 400.
Eksempel 158
(3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-amino]-piperidin-l-y}-metanon LRMS: 35 9.
Eksempel 159
1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}propan-l,2-dion
LRMS: 316.
Eksempel 160
4- metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(6-sulfamoyl-pyridin-3-yl)-amid
LRMS: 445.
Eksempel 161
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(6-acetylamino-pyridin-3-yl)-amid LRMS:423.
Eksempel 162
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre[4-(2-dimetylamino-etylsulfamoyl)-fenyl]-amid
LRMS: 515.
Eksempel 163
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(6-cyano-pyridin-3-yl)-amid LRMS: 391.
Eksempel 164
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-svovelsyre pyridin-2-ylamid
LRMS: 47 9.
Eksempel 165
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre[6-(pyrrolidin-l-karbonyl)-pyridin-3-yl]-amid
LRMS: 463.
Eksempel 166
2-imidazol-l-yl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-etanon LRMS: 354.
Eksempel 167
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-karboksylsyre
metylamid
LRMS:380.
Eksempel 168
4- metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl}-morfolin-4-yl-metanon
LRMS: 43 6.
Eksempel 169
5- ({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-amino)-pyridin-2-karboksylsyre propylamid
LRMS: 451.
Eksempel 170
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-karboksylsyre amid
LRMS: 36 6.
Eksempel 171
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-karbonitril LRMS: 34 8.
Eksempel 172
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre[4-(pyrrolidin-l-sulfonyl)-fenyl]-amid
LRMS: 498.
Eksempel 173
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-amid
LRMS: 514.
Eksempel 174
(3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl){4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 35 9.
Eksempel 175
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre[6-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-3- yl]-amid
LRMS: 47 9.
Eksempel 176
4- metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre[6-(morfolin-4-karbonyl)-pyridin-3- yl]-amid
LRMS: 47 9.
Eksempel 177
2- imidazol-l-yl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4 -yl )-amino]-piperidin-l-yl}-etanon LRMS: 354.
Eksempel 178
4- metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre isoksazol-3-ylamid LRMS: 35 6.
Eksempel 179
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre (2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid
LRMS: 38 3.
Eksempel 180
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(5-cyklopropyl-2-metyl-2H-pyrazol-3- yl)-amid
LRMS: 409.
Eksempel 181
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(3-metyl-isotiazol-5-yl)-amid LRMS: 38 6.
Eksempel 182
4-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-ylmetyl}-benzosyre
LRMS: 38 0.
Eksempel 183
Metyl-[4-metyl-5'-(pyrrolidin-1-sul fonyl)-3,4,5, 6-tetrahydro-2H[1,2']bipyridinyl-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 45 6.
Eksempel 184
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-svovelsyre metyl amid
LRMS: 416.
Eksempel 185
4-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-ylmetyl}-benzensulfonamid LRMS: 415.
Eksempel 186
N-tert-butyl-4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-ylmetyl}-benzensulfonamid LRMS: 472.
Eksempel 187
1-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-2-pyrazol-l-yl-etanon LRMS:354.
Eksempel 188
Metyl-{4-metyl-l-(5-nitro-benzooksazol-2-yl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 408.
Eksempel 189
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-svovelsyre (2-hydroksy-etyl)-amid
LRMS: 44 6.
Eksempel 190
N-tert-butyl-4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-ylmetyl}-benzensulfonamid LRMS: 471.
Eksempel 191
N-metyl-2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-2-okso-acetamid LRMS: 331.
Eksempel 192
[1-(5-etansulfonyl-benzooksazol-2-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 455.
Eksempel 193
Metyl-[4-metyl-l-(5-metyl-benzooksazol-2-yl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 37 7.
Eksempel 194
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(6-klor-pyridin-3-yl)-amid LRMS: 400.
Eksempel 195
Metyl- (4-metyl-l-ginolin-2-yl-piperidin-3-yl)-(7H-pyr-
rolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
LRMS: 37 3.
Eksempel 196
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] - 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-svovelsyre amid LRMS: 402.
Eksempel 197
1-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-2-pyrrolidin-l-yl-etan-l,2-dion LRMS: 371.
Eksempel 198
Metyl-[4-metyl-l-(4-metyl-benzooksazol-2-yl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 37 7.
Eksempel 199
1-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-2-morfolin-4-yl-etan-l, 2-dion LRMS:387.
Eksempel 200
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(6-metansulfonyl-pyridin-3-yl)-amid
LRMS: 444.
Eksempel 201
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(6-metansulfonyl-pyridin-3-yl)-amid
LRMS: 444.
Eksempel 202
Metyl-[4-metyl-l-(6-nitro-benzooksazol-2-yl)-piperidin-3-
yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 408.
Eksempel 203
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] - piperidin-l-karboksylsyre(6-metansulfonyl-pyridin-3-yl)-amid
LRMS: 444.
Eksempel 204
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(6-metansulfonyl-pyridin-3-yl)-amid
LRMS: 444.
Eksempel 205
Metyl-[4-metyl-l-(6-nitro-benzooksazol-2-yl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 408.
Eksempel 206
Metyl-[4-metyl-l-(toluen-3-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 400.
Eksempel 207
Metyl-[4-metyl-l-(4-trifluoronretyl-benzensulfonyl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 454.
Eksempel 208
(l-benzotiazol-2-yl-4-metyl-piperidin-3-yl)-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 37 9.
Eksempel 209
[1-(5,7-dimetyl-benzooksazol-2-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-
metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 391.
Eksempel 210
2-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}benzooksazol-6-karboksylsyre metyl ester
LRMS: 421.
Eksempel 211
Metyl-[4-metyl-l-(6-metyl-benzooksazol-2-yl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 37 7.
Eksempel 212
[1- ( 6-metoksy-benzooksazol-2-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 393.
Eksempel 213
Metyl-[4-metyl-l-(5-trifluorometyl-benzotiazol-2-yl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 447.
Eksempel 214
[1- (5,7-diklor-benzooksazol-2-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl ] - metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 432.
Eksempel 215
[1-(6-klor-pyridin-3-sulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl ] -metyl- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 422.
Eksempel 216
[1-(4-klor-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 421.
Eksempel 217
[1-(4-fluoro-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 404.
Eksempel 218
4-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-benzonitril
LRMS: 411.
Eksempel 219
4-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-benzensulfonyl fluorid LRMS: 468.
Eksempel 220
2-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-benzonitril
LRMS: 411.
Eksempel 221
1-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}2-tetrazol-l-yl-etanon LRMS: 35 6.
Eksempel 222
Metyl-[4-metyl-l-(2,2,2-difluoro-etansulfonyl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 392.
Eksempel 223
[1- (2,6-difluoro-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 422.
Eksempel 224
[1-(4-tert-butyl-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-
metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 442.
Eksempel 225
[1- (2,4-difluoro-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl] - metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 422.
Eksempel 226
Metyl-[4-metyl-l-(2-trifluorometyl-benzensulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 454.
Eksempel 227
[1-(3,5-bis-trifluorometyl-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 522.
Eksempel 228
[1-(3,5-diklor-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 455.
Eksempel 229
4-{4-metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl)-benzosyre
LRMS:431.
Eksempel 230
[1- ( 6-klor-pyridin-3-sulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl ] -metyl- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 422.
Eksempel 231
[1-(4-klor-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 421.
Eksempel 232
[1-(4-fluoro-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 404.
Eksempel 233
4-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl)-benzonitril
LRMS: 411.
Eksempel 234
4-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-benzensulfonyl fluorid LRMS:468.
Eksempel 235
2- {4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-benzonitril
LRMS:411.
Eksempel 236
1-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}2-tetrazol-l-yl-etanon LRMS: 35 6.
Eksempel 237
Metyl-[4-metyl-l-(2,2,2-trifluoro-etansulfonyl)-piperidin-3- yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 392.
Eksempel 238
[1-(2,6-difluoro-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 422.
Eksempel 239
[1- (4-tert-butyl-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl] -
metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 442.
Eksempel 240
[1- (2,4-difluoro-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl] - metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 422.
Eksempel 241
Metyl-[4-metyl-l-(2-trifluorometyl-benzensulfonyl)-piperidin-3 yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 454.
Eksempel 242
[1-(3,5-bis-trifluorometyl-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 522.
Eksempel 243
[1-(3,5-diklor-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 455.
Eksempel 244
4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-benzosyre
LRMS: 431.
Eksempel 245
(3-fluoro-fenyl)-{4-Metyl-[3-metyl(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl}-metanon
LRMS: 368.
Eksempel 246
Isotiazol-4-yl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon
LRMS: 357.
Eksempel 247
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}tiofen-3-yl-metanon
LRMS: 35 6.
Eksempel 248
{4-metyl-3-[metyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-(5-metyl-lH-pyrazol-3 yl)-metanon LRMS: 354.
Eksempel 249
(5-metyl-isoksazol-3-yl)4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl)-metanon.
LRMS: 355.
Eksempel 250
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-(5-metyl-tiofen-2-yl)-metanon LRMS: 371.
Eksempel 251
(4-fluoro-fenyl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4 -yl )amino]-piperidin-l-yl}-metanon
LRMS: 368.
Eksempel 252
Metyl - [4-metyl-l-(3-nitro-benzensulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 431.
Eksempel 253
[1- (3-fluoro-benzensulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl] -metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS:404.
Eksempel 254
(2-fluoro-fenyl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-
d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 368.
Eksempel 255
(1,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 368.
Eksempel 256
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-(2-metyl-tiazol-4-yl)-metanon LRMS: 371.
Eksempel 257
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] - piperidin-l-yl}-tiazol-4-yl-metanon
LRMS: 357.
Eksempel 258
(4-metyl-isotiazol-5-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS:371.
Eksempel 259
2,2-dimetyl-5-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4 yl)amino]-piperidin-l-yl}-2-okso-etyl)-[ 1,3]diokso-lan-4-on
LRMS: 403.
Eksempel 260
2-cyklopropyl-N-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etylacetamid LRMS: 43 6.
Eksempel 261
N- (2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-metansulfonamid LRMS: 432.
Eksempel 262
(3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 35 9.
Eksempel 263
4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-ylmetyl}-benzonitril
LRMS: 362.
Eksempel 264
3- {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino}-piperidin-l-sulfonyl}-benzensulfonyl fluorid LRMS: 4 69.
Eksempel 265
2,2-dimethyl-5-(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-2-okso-etyl)-[1,3]dioksolan-4-on
LRMS: 402.
Eksempel 266
4- metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre benzyl ester
LRMS: 381.
Eksempel 267
4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-ylmetyl}-benzensulfonamid LRMS: 416.
Eksempel 268
[1-(lH-imidazol-2-ylmetyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 32 6.
Eksempel 269
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-
piperidin-l-karboksylsyre 2-klor-benzyl ester LRMS: 415.
Eksempel 270
Metyl-[4-metyl-l-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)-piperidin-3- yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 34 0.
Eksempel 271
1- {4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}2-fenoksy-etanon
LRMS: 38 0.
Eksempel 272
2- (4-fluoro-fenoksy)-1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl}-etanon LRMS: 381.
Eksempel 273
4- metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino-piperidin-l-karboksylsyre 2,2,2-triklor-etyl ester LRMS: 42 0.
Eksempel 274
2-(2-klor-fenoksy)-1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino-piperidin-l-yl}-etanon LRMS: 415.
Eksempel 275
2-(3-klor-fenoksy)-1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino-piperidin-l-yl}-etanon LRMS: 415.
Eksempel 276
2-metansulfonyl-1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl}-etanon
LRMS: 367.
Eksempel 277
2-(1,1-diokso-tetrahydro-tiofen-3-yl)-1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-etanon
LRMS: 407.
Eksempel 278
Metyl-[4-metyl-l-(1-fenyl-etyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 351.
Eksempel 279
1- {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}2-(toluen-4-sulfonyl)-etanon LRMS: 443.
Eksempel 280
2- hydroksy-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)-amino]-piperidin-l-yl}-etanon
LRMS: 304.
Eksempel 281
1-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-3-nitro-propan-l-on
LRMS: 34 7.
Eksempel 282
5- (2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-2-okso-etyl)-tiazolidin-2,4-dion LRMS: 404.
Eksempel 283
3- hydroksy-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)-amino]-piperidin-l-yl}-propan-l-on
LRMS: 318.
Eksempel 284
N-(4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)- amino]-piperidin-l-yl}-4-okso-butyl)-metansulfonamid LRMS: 410.
Eksempel 285
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre 2,2-dimetyl-propyl ester LRMS:3 60.
Eksempel 286
1-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}2-(tiazolidin-3-sulfonyl)-etanon LRMS: 440.
Eksempel 287
(3,4-dihydroksy-pyrrolidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon LRMS: 37 6.
Eksempel 288
4-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-tiazolidin-2-on LRMS: 37 6
Eksempel 289
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre prop-2-ynyl ester LRMS: 32 8.
Eksempel 290
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(2-cyano-etyl)-amid LRMS: 342.
Eksempel 291
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] - piperidin-l-karboksylsyre(2-cyano-etyl)-amid LRMS: 342.
Eksempel 292
1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-cykloheksyl}etanon-oksim
LRMS: 302.
Eksempel 293
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre cyanometyl-metyl-amid LRMS: 342.
Eksempel 294
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyre-isopropylester
LRMS: 332.
Eksempel 295
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(2-cyano-etyl)-metyl-amid LRMS: 35 6.
Eksempel 296
4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-ylmetyl}-pyridin-l-ol
LRMS: 355.
Eksempel 297
{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}acetonitril
LRMS: 285.
Eksempel 298
[1-(2-fluor-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
Metode J
Til en løsning av produktet fra metode H (50 mg, 0,204 mmol) løst i 5 ml metanol ble 154 n.1 2-fluor-benzaldehyd tilsatt. Den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 4 timer, ved hvilken tid 51 mg (0,816 mmol) natriumdi-borhydrid ble tilsatt og den nye blanding omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 2 dråper IN NaOH (aq) og blandingen konsentrert under redusert trykk for å fjerne metanolen. Residuet ble løst i kloroform og vasket med vann. Den vandige fase ble tilbakevasket 3 ganger med kloroform, de kombinerte kloro-formekstrakter tørket over MgSCUog konsentrert til tørrhet in vacuo. Råproduktet ble deretter renset ved flashkromatografi (silika; 2,5 % metanol i kloroform) som ga 36 mg (47,5%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. LRMS: 372,4 (M+l).
Tittelforbindelsene i eksemplene 299 - 324 ble fremstilt ved fremgangsmåten analog med den beskrevet i eksempel 298.
Eksempel 299
(l-benzyl-4-metyl-piperidin-3-yl)-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 33 6.
Eksempel 300
(l-furan-2-ylmetyl-4-metyl-piperidin-3-yl)-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS:32 6.
Eksempel 301
[1- (4-metoksy-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl] -metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 36 6.
Eksempel 302
[1-(4-fluoro-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl)1-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 354.
Eksempel 303
Metyl- (4-metyl-l-pyridin-3-ylmetyl-piperidin-3-yl)-(7H-pyr-
rolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 337.
Eksempel 304
Metyl-(4-metyl-l-tiazol-2-ylmetyl-piperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 34 3.
Eksempel 305
Metyl-(4-metyl-l-pyridin-2-ylmetyl-piperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 337.
Eksempel 306
Metyl-[4-metyl-l-(1-fenyl-etyl)-piperidin-3-yl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-yl)-amin
LRMS: 350.
Eksempel 307
(l-benzyl-4-metyl-piperidin-3-yl)-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin
LRMS: 33 6.
Eksempel 308
(l-benzyl-4-metyl-piperidin-3-yl)-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 33 6.
Eksempel 309
3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-ylmetyl}-benzonitril
LRMS:3 61.
Eksempel 310
[1- (3-fluoro-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 354.
Eksempel 311
[1-(3-metoksy-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 36 6.
Eksempel 312
3-{4-me tyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-ylmetyl}-benzosyre
LRMS: 38 0.
Eksempel 313
[1- (2-fluoro-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 354.
Eksempel 314
[1-(2,6-difluoro-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl] -metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 372.
Eksempel 315
Metyl-(4-metyl-l-fenetyl-piperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) amin
LRMS: 350.
Eksempel 316
[1-(2,3-difluoro-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 372.
Eksempel 317
(1-(3,4-difluoro-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 372.
Eksempel 318
[1- (4-metansulfonyl-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl] -metyl-
(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 414.
Eksempel 319
Metyl-{4-metyl-l-[4-(piperidin-l-sulfonyl)-benzyl] - piperidin-3-yl}-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin LRMS: 483.
Eksempel 320
[1- (3,5-difluoro-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin.
LRMS: 372.
Eksempel 321
[1-(3-klor-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 371.
Eksempel 322
[1-(3,5-difluoro-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 372.
Eksempel 323
[1-(3-klor-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 371.
Eksempel 324
[1-(3,5-diklor-benzyl)-4-metyl-piperidin-3-yl-metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin
LRMS: 405.

Claims (27)

1. Forbindelse med formel
eller det farmasøytisk akseptable salt derav; hvori R<1>er en gruppe med formel
hvori y er 0, 1 eller 2; R<4>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-Ce)alkyl, (Ci-Ce) alkylsulf onyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl hvori alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene eventuelt er substituerte med deuterium, hydroksy, amino, trifluormetyl, (Ci-C4) alkoksy, (Ci-Ce) acyloksy, (Ci-Ce) alkylamino, ( (Ci-Ce) alkyl) 2amino, cyano, nitro, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl eller (Ci-Ce) acylamino; eller R<4>er (C3-C10) cykloalkyl hvori cykloalkylgruppen eventuelt er substituert med deuterium, hydroksy, amino, trif luormetyl, (Ci-Ce) acyloksy, (Ci-Ce)-acylamino, (Ci-Ce) alkylamino, ( (Ci-Ce) alkyl) 2amino, cyano, cyano (Ci-Ce) alkyl, trif luormetyl (Ci-Ce) alkyl, nitro, nitro (Ci-Ce) alkyl eller (Ci-Ce) acylamino; R<5>er (C2-C9)heterocykloalkyl hvori heterocykloalkylgruppene må være substituerte med en til fem grupper bestående av karboksy, cyano, amino, deuterium, hydroksy, (Ci-Ce)alkyl, (Ci-Ce) alkoksy, halo, (Ci-Ce)acyl, (Ci-Ce) alkylamino, amino-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH, (Ci-C6) alkylamino-CO-, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (Ci-Ce) alkylamino, amino (Ci-C6)alkyl, hydroksy (Ci-C6) alkyl, hydroksy (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) acyloksy (Ci-C6) alkyl, nitro, cyano (Ci-Ce) alkyl, halo (C1-C6) alkyl, nitro (C1-C6) alkyl, trifluormetyl, trif luormetyl (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) acylamino, (Ci-Ce) acylamino (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkoksy (C1-C6) acylamino, amino (C1-C6) acyl, amino (C1-C6) acyl (C1-C6) alkyl, (C1-C6)-alkylamino (Ci-Ce) acyl, ( (C1-C6) alkyl) 2amino (C1-C6) acyl, R<15>R<16>N-CO-0, R15R16N-CO-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkyl-S (0) m, R15R16NS (0)m(Ci-C6) alkyl, R<15>S (0) mR16N, R<15>S (O)mR<16>N (Ci-C6) alkyl hvori m er 0, 1 eller 2 og R15og R<16>er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller (C1-C6)alkyl; og en gruppe med formel II
hvor a er 1, 2, 3 eller 4; b, c, e, f og g er hver uavhengig 0 eller 1; d er 0, 1, 2 eller 3; X er S(0)nhvori n er 0, 1 eller 2; oksygen, karbonyl eller -C(=N-cyano); Y er S(0)nhvori n er 0, 1, 2; eller karbonyl; og Z er karbonyl, C(0)0-, C(0)NR- hvori R er hydrogen eller (Ci-C6) alkyl; eller Z er S(0)nhvori n er 0, 1 eller 2; R<6>,R<7>,R<8>, R<9>, R<1>0 ogR1<1>hver uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller (C1-C6)alkyl eventuelt substituert med deuterium, hydroksy, amino, trifluormetyl, (C1-C6) acyloksy, (C1-C6) acylamino, (C1-C6) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl) 2amino, cyano, cyano (C1-C6) alkyl, trifluorme tyl (Ci-C6) alkyl, nitro, nitro (Ci-C6) alkyl eller (Ci-C6) acylamino ; R<12>er (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, (C3-C10) cykloalkyl eller (C2-C9)heterocykloalkyl hvori aryl-, heteroaryl-, cykloalkyl- og heterocykloalkylgruppene eventuelt er substituerte med en til fire grupper bestående av hydrogen, deuterium, amino, halo, okso, hydroksy, nitro, karboksy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, trif luormetyl, trifluorme-toksy, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy, (C3-C10) cykloalkyl, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH- (C1-C6) alkoksy, karboksy, karboksy (C1-C6) alkyl, karboksy (C1-C6) alkoksy, benzyloksykarbonyl (C1-C6) alkoksy, (Ci-Ce) alkoksykarbonyl (Ci-Ce) alkoksy, (C6-C10) aryl, amino, amino (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkoksykarbonylamino, (C6-C10) aryl-(C1-C6) alkoksykarbonylamino, (C1-C6) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl) 2amino, (Ci-Ce) alkylamino (Ci-Ce) alkyl, ( (Ci-Ce) alkyl) 2amino (C1-C6) alkyl, hydroksy, (C1-C6) alkoksy, karboksy, karboksy (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkoksykarbonyl, (C1-C6) alkoksykarbonyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-, cyano, (C5-C9)heterocykloalkyl, amino-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH-, ( (Ci-C6) alkyl)2amino-CO-NH-, (C6-Ci0)-arylamino-CO-NH-, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, ( (Ci-C6) alkyl2amino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (C6-Cio) arylamino-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylcyano, (Ci-C6) alkylkarboksy (Ci-Ce) alkoksy, (C1-C6) alkylkarboksy, sulf onylamino, aminosufonyl, sulfonylamino(Ci-Ce)alkyl, sulfonyl-aminokarboksy (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylsulf onyl, (d-C6)alkylsulfonylamino, (C1-C6) alkylsulfonylamino (C1-C6) alkyl, (C6-C10) arylsulf onyl, (C6-C10) arylsulfonylamino, (C6-C10) arylsulfonylamino (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkylsulf onylamino, (Ci-C6) alkylsulf onylamino (Ci-C6) alkyl, (C3-C10) cycloalkyl, (C3-C10) cycloalkoksy, (C1-C6) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl) 2amino, (C6-C10) arylamino, (Ci-Ce) alkyltio, (C6-C10) aryltio, (C1-C6)-alkylsul f inyl, (C6-C10) arylsulf inyl, (C1-C6) alkylsulf onyl, (Ce-Cio) arylsulfonyl, (Ci-C6)acyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (C1-C6) alkyamino-CO-, (C5-C9) heteroaryl, (C2-C9) heterocyclo alkyl eller (C6-Cio)aryl hvori heteroaryl, heterocycloalkyl og arylgruppene som eventuelt er substituert på R12kan være ytterligere substituert med en til tre grupper bestående av halo, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-(Ci-C6) alkoksy, karboksy, karboksy (Ci-Ce) alkyl, karboksy (C1-C6) alkoksy, benzyloksykarbonyl (C1-C6) alkoksy, (C1-C6) alkoksykarbonyl (C1-C6) alkoksy, (C6-C10) aryl, amino, amino (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoksykarbonylamino, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkoksykarbonylamino, (C1-C6) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl) 2amino, (C1-C6) alkylamino-(Ci-C6)- alkyl, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino (Ci-C6) alkyl, hydroksy, (C1-C6) alkoksy, karboksy, karboksy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoksykarbonyl , (C1-C6) alkoksykarbonyl (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-, cyano, (C5-C9) heterocycloalkyl, amino-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH-, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino-CO-NH-, (C6-Ci0) arylamino-CO-NH-, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, ((Ci-C6)- alkyl)2amino-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0)-arylamino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylsulf onyl, (Ci-C6) alkylsulf onylamino, (C1-C6) alkylsulf onylamino (C1-C6) alkyl, (C6-C10) arylsulfonyl, (C6-C10) arylsulf onylamino, (C6-C10) arylsulfonylamino-(C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkylsulf onylamino, (C1-C6) alkylsulf onylamino (Ci-Ce) alkyl, (C5-C9) heteroaryl og (C2-Cg) heterocycloalkyl; R<2>og R<3>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, deuterium, amino, halo, hydroksy, nitro, karboksy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, trif luormetyl, trifluor-metoksy, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoksy, (C3-C10) cykloalkyl hvori alkyl, alkoksy eller cykloalkylgruppene er eventuelt substituert med en til tre grupper valgt fra halo, hydroksy, karboksy, amino (Ci-Ce) alkyltio, (C1-C6) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl) 2amino, (C5-C9) heteroaryl, (C2-Cg) heterocycloalkyl, (C3-C9) cycloalkyl eller (C6-Ci0) aryl; ellerR<2>ogR<3>er hver uavhengig (C3-C10) cycloalkyl, (C3-C10) cycloalkoksy, (C1-C6) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl) 2 amino, (C6-C10) arylamino, (Ci-C6) alkyltio, (C6-Ci0) aryltio, (Ci-C6) alkylsulf inyl, (C6- Cio) arylsulf inyl, (Ci-Ce) alkylsulfonyl, (C6-C10) arylsulfonyl, (Ci-C6)acyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-, (C5-C9) heteroaryl, (C2-C9) heterocycloalkyl eller (C6-C10)-aryl hvori heteroaryl-, heterocycloalkyl- og arylgruppene eventuelt er substituert med en til tre halo (C1-C6)alkyl, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6) alkyl-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6)-alkoksy-CO-NH-(Ci-Ce) alkoksy, karboksy, karboksy (C1-C6) alkyl, karboksy (Ci-Ce) alkoksy, benzyloksykarbonyl (C1-C6) alkoksy, (C1-C6) alkoksykarbonyl (C1-C6) alkoksy, (C6-C10) aryl, amino, amino (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkoksykarbonylamino, (C6-C10) aryl (C1-C6) alkoksykarbonylamino, (C1-C6) alkylamino, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino, (Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkyl, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino (C1-C6) alkyl, hydroksy, (C1-C6) alkoksy, karboksy, karboksy (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkoksycarbonyl, (Ci-C6) alkoksykarbonyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy-CO-NH-, (Ci-C6)alkyl-CO-NH-, cyano, (C5-C9)heterocycloalkyl, amino-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH-, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino-CO-NH-, (C6-Cio) arylamino-CO-NH-, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH (Ci-C6) alkyl, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino-CO-NH-(Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) arylamino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (C5-C9) heteroarylamino-CO-NH- (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylsufonyl, (Ci-C6) alkylsulf onylamino, (Ci-Ce) arylsulfonylamino, (C6-C10)-arylsulf onylamino (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkylsulf onylamino, (Ci-C6) alkylsulf onylamino- (Ci-C6) alkyl, (C5-C9) heteroaryl eller (C2-C9) heterocycloalkyl; med det forbehold at R<5>må være substituert med gruppen med formel II og med det forbehold at R<5>ikke kan være 4-piperidinyl substituert med benzyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<5>er (C2-C9)heterocy-kloalkyl eventuelt substituert med en til tre grupper valgt fra deuterium, hydroksy, (C1-C6) alkyl, halo, (C1-C6) alkoksy og en gruppe med formel II.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 1; e er 0; f er 0; og g er 0.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er -C(=N-cyano)-; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 0; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; g er 1; og Z er -C(0)-0-.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1; g er 1; og Z er karbonyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1; og g er 0.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0; og g er 0.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 1; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
14. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; c er 0; d er 1; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0; og g er 0.
15. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er S(0)n; c er 0; d er 1; e er 1; Y er f er 0; og g er 0.
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 0; d er 1; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1; og g er 0.
17. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 0; d er 1; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0; og g er 0.
18. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 1; e er 1; Y er S(0)n; f er 0; og g er 0.
19. Forbindelse ifølge krav 1, hvori a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 1; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1; og g er 0.
20. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<12>er (C6-Cio)aryl eller (C2-C9)heteroaryl hvori aryl- eller heteroarylgruppen eventuelt er substituert med en til fire grupper bestående av hydrogen, halo, hydroksy, karboksy, trifluormetyl, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoksy, (Ci-C6) alkyl-CO-NH-, amino, amino (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl) 2amino, cyano, amino-CO-NH-, (Ci-C6) alkylamino-CO-NH-, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino-CO-NH-, (C5-C9)heteroarylamino-CO-NH-, (Ci-C6)alkylsulfonyl, (Ci-Ce) alkylsulfonylamino, (C6-C10) arylsulf onylamino, (C1-C6) alkylsulf onylamino og (C1-C6) alkoksy-CO-NH- .
21. 4-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-ylmetyl)-benzensulfonamid; 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre (4-sulfamoyl-fenyl)-amid; 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-nitro-fenyl)-amid; 1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-2-tetrazol-l-yl-etanon;
4- metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-metylsulfamoyl-fenyl)-amid; (3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}-metanon; [2-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-amino)- tiazol-4-yl]-eddiksyre; Metyl-(4-metyl-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2]bi-pyridinyl-3-yl}-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
5- (2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-amino]-piperidin-l-yl}-2-okso-etyl)- tiazolidin-2,4-dion; {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl)tiazolidin-3-yl-metanon; Metyl-[4-metyl-l-(5-nitro-tiazol-2-yl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-amin; [2-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl)-amino)-tiazol-4-yl-eddiksyre-etylester; 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-metansulfonyl-fenyl)-amid; 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyretiazol-2-ylamid; {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-cyano-fenyl)-amid; {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl-metanon; Furan-2-karboksylsyre(2-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-sulfonyl}-etyl)-amid; {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-yl}(tetrahydro-furan-3-yl)-metanon; 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyreisoksazol-3-ylamid; 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino)-piperidin-l-karboksylsyre(6-cyano-pyridin-3-yl)-amid; 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-karbonitril 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(4-metyl-tiazol-2-yl)-amid;
2- cyklopropyl-l-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-l-yl)-etanon; Cyklopentyl-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-l-yl}-metanon; 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(3-metyl-isoksazol-4-yl)-amid; [4-({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karbonyl}-amino)-fenyl]-eddiksyre; [1-(5-amino-tiazol-2-yl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-amin; 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre(3-metyl-isotiazol-5-yl)-amid;
3- {4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino] -piperidin-l-karbonyl)-cyklopentanon; 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyrebenzyl-metyl-amid; og 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrmidin-4-yl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre dimetylamid.
22. Farmasøytisk sammensetning for (a) å behandle eller forebygge en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavvisning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerøs kollitt, Chrons sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer eller (b) hemmingen av proteinkinaser eller Janus Kinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inklusive et menneske, omfattende en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, effektiv i slike sykdommer eller tilstander og en farmasøytisk akseptabel bærer.
23. Farmasøytisk sammensetning for (a) å behandle eller forebygge en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavvisning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerøs kollitt, Chrons sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer eller (b) hemmingen av proteinkinaser eller Janus Kinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inklusive et menneske, omfattende en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kombinasjon med ett eller flere tilleggsmidler som modulerer et pattedyrs immunsystem eller med antiinflammatoriske midler, effektive i slike forstyrrelser eller tilstander og en farmasøytisk akseptabel bærer.
24. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament egnet for hemmingen av proteinkinaser eller Janus Kinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inklusive et menneske.
25. Anvendelse av en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament egnet for å behandle eller forebygge en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavvisning xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerøs kollitt, Chrons sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer i et pattedyr, inklusive et menneske.
26. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med ett eller flere tilleggsmidler som modulerer et pattedyrs immunsystem eller med antiinflammatoriske midler for å fremstille et medikament for hemmingen av proteinkinaser eller Janus Kinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inklusive et menneske.
27. Anvendelse av en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med ett eller flere tilleggsmidler som modulerer et pattedyrs immunsystem eller med antiinflammatoriske midler for å fremstille et medikament for å behandle eller forebygge en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavvisning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, reumatoid artritt, psoriasis, type I diabetes og komplikasjoner fra diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerøs kollitt, Chrons sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer i et pattedyr, inklusive et menneske.
NO20026030A 2000-06-26 2002-12-16 Pyrrolo[2,3-d]pyramidinforbindelser som immunosuppresive midler NO324934B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21428700P 2000-06-26 2000-06-26
PCT/IB2001/000975 WO2002000661A1 (en) 2000-06-26 2001-06-05 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20026030L NO20026030L (no) 2002-12-16
NO20026030D0 NO20026030D0 (no) 2002-12-16
NO324934B1 true NO324934B1 (no) 2008-01-07

Family

ID=22798508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20026030A NO324934B1 (no) 2000-06-26 2002-12-16 Pyrrolo[2,3-d]pyramidinforbindelser som immunosuppresive midler

Country Status (48)

Country Link
US (4) US6696567B2 (no)
EP (2) EP1686130B1 (no)
JP (1) JP4068958B2 (no)
KR (1) KR100516419B1 (no)
CN (1) CN100351253C (no)
AP (1) AP1911A (no)
AR (1) AR029279A1 (no)
AT (2) ATE423120T1 (no)
AU (1) AU784297C (no)
BG (1) BG107236A (no)
BR (1) BR0111561A (no)
CA (1) CA2412560C (no)
CU (1) CU23263B7 (no)
CZ (1) CZ20023993A3 (no)
DE (2) DE60118917T2 (no)
DK (2) DK1686130T3 (no)
DO (1) DOP2001000200A (no)
DZ (1) DZ3359A1 (no)
EA (1) EA006153B1 (no)
EC (1) ECSP014105A (no)
EE (1) EE200200711A (no)
ES (2) ES2257410T3 (no)
GE (1) GEP20053541B (no)
GT (1) GT200100117A (no)
HK (1) HK1054930A1 (no)
HR (1) HRP20021000A2 (no)
HU (1) HUP0301114A3 (no)
IL (2) IL152771A0 (no)
IS (1) IS2305B (no)
MA (1) MA26917A1 (no)
MX (1) MXPA03000068A (no)
MY (1) MY127236A (no)
NO (1) NO324934B1 (no)
NZ (1) NZ522364A (no)
OA (1) OA12292A (no)
PA (1) PA8521101A1 (no)
PE (1) PE20020381A1 (no)
PL (1) PL359563A1 (no)
PT (1) PT1294724E (no)
SI (1) SI1294724T1 (no)
SK (1) SK17342002A3 (no)
SV (1) SV2002000506A (no)
TN (1) TNSN01095A1 (no)
TW (1) TWI243820B (no)
UA (1) UA74370C2 (no)
WO (1) WO2002000661A1 (no)
YU (1) YU83302A (no)
ZA (1) ZA200210275B (no)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005852B1 (ru) * 1998-06-19 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
WO2000042213A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
CN1195755C (zh) 1999-12-10 2005-04-06 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
US7129225B2 (en) * 2001-10-22 2006-10-31 The Research Foundation Of State University Of New York Protection against and treatment of hearing loss
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
SG176311A1 (en) 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
PL378246A1 (pl) * 2002-11-26 2006-03-20 Pfizer Products Inc. Sposób leczenia odrzucania przeszczepu
SE0300456D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300458D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300457D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4820169B2 (ja) 2003-07-15 2011-11-24 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリール誘導体
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
MXPA06005882A (es) * 2003-11-25 2006-06-27 Pfizer Prod Inc Metodo de tratamiento de la aterosclerosis.
JP2007531744A (ja) * 2004-04-05 2007-11-08 武田薬品工業株式会社 ６−アザインドール化合物
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
AU2005260032A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines that modulate ACK1 and LCK activity
ES2401138T3 (es) * 2004-08-13 2013-04-17 Genentech, Inc. Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006101937A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Acylhydrazones as kinase modulators
MX2007014066A (es) 2005-05-13 2008-02-11 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
WO2007046867A2 (en) * 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
ES2651349T3 (es) 2005-06-08 2018-01-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
US20080312259A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Incyte Corporation SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
AU2008309383B2 (en) 2007-10-11 2012-04-19 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -D] pyrimidin derivatives as protein kinase B inhibitors
WO2009103032A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2009244897B2 (en) 2008-04-16 2014-11-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
BRPI0916931A2 (pt) * 2008-08-01 2015-11-24 Biocryst Pharm Inc agentes terapêuticos
PT2384326E (pt) * 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
EP2396004A4 (en) * 2009-02-11 2012-07-25 Reaction Biology Corp SELECTIVE KINASE HEMMER
AR078033A1 (es) 2009-04-03 2011-10-12 Plexxikon Inc Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de
AU2010239396B2 (en) 2009-04-20 2016-06-23 Auspex Pharmaceuticals, Llc Piperidine inhibitors of Janus Kinase 3
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
CN106967070A (zh) 2009-05-22 2017-07-21 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的化合物
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
JP5699149B2 (ja) 2009-09-04 2015-04-08 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ阻害薬
WO2011029043A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
BR112012008267B1 (pt) 2009-10-09 2022-10-04 Incyte Holdings Corporation Derivados hidroxila, ceto e glucuronida de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila
KR20120083452A (ko) * 2009-10-15 2012-07-25 화이자 인코포레이티드 피롤로［2,3-ｄ］피리미딘 화합물
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EP2531508A1 (en) * 2010-02-05 2012-12-12 Pfizer Inc. Pyrrolo [ 2, 3 - d]pyrimidine urea compounds as jak inhibitors
AU2011219452B2 (en) * 2010-02-24 2014-05-29 Zoetis Llc Veterinary compositions
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
SG187742A1 (en) 2010-08-20 2013-03-28 Hutchison Medipharma Ltd Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
US9993480B2 (en) 2011-02-18 2018-06-12 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK inhibitor combination therapy
US9115133B2 (en) 2011-03-22 2015-08-25 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
SG193505A1 (en) 2011-04-01 2013-10-30 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6039683B2 (ja) 2011-11-23 2016-12-07 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラジンキナーゼ阻害剤
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AU2012321110B2 (en) 2011-11-30 2014-10-23 Astrazeneca Ab Combination treatment
PL2796460T3 (pl) 2011-12-21 2018-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne
AU2013239816B2 (en) 2012-03-29 2017-08-24 G1 Therapeutics, Inc. Lactam kinase inhibitors
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
US9593115B2 (en) 2012-09-21 2017-03-14 Advinus Therapeutics Ltd. Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2935216B1 (en) 2012-12-17 2018-06-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
ES2647525T3 (es) 2013-02-22 2017-12-22 Pfizer Inc. Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de janus cinasas (JAK)
HUE057262T2 (hu) 2013-03-06 2022-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására
JP6435315B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤
ME03557B (me) 2013-03-15 2020-07-20 G1 Therapeutics Inc Privremena zaštiтa normalnih ćelija током hemoterapije
HUE036533T2 (hu) * 2013-06-07 2018-07-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co Janus-kináz (JAK) gátló biszulfátja és eljárás annak elõállítására
US9655854B2 (en) 2013-08-07 2017-05-23 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
WO2015027090A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Genentech, Inc. Intermediates and processes for preparing compounds
CN105705499B (zh) * 2013-08-22 2018-10-12 基因泰克公司 用于制备化合物的方法
UA117040C2 (uk) * 2013-12-05 2018-06-11 Пфайзер Інк. ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНІЛ-, ПІРОЛО[2,3-b]ПІРАЗИНІЛ- ТА ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИДИНІЛАКРИЛАМІДИ
US9717735B2 (en) 2014-04-17 2017-08-01 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
US10045979B2 (en) * 2014-05-19 2018-08-14 Merial Inc. Anthelmintic compounds
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
JP6585158B2 (ja) 2014-08-12 2019-10-02 ファイザー・インク ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
KR101710127B1 (ko) * 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
EP3191098A4 (en) 2014-09-12 2018-04-25 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
CN105566327A (zh) * 2014-10-09 2016-05-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法
KR102522895B1 (ko) * 2014-11-05 2023-04-17 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
CA2979425C (en) * 2015-01-20 2020-04-14 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd Jak inhibitor
CA2984183C (en) 2015-05-01 2021-11-09 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl acrylamides and epoxides thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
CN107098908B (zh) * 2016-02-23 2021-01-08 欣凯医药科技(上海)有限公司 一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
SG11201900515PA (en) 2016-07-21 2019-02-27 Biogen Ma Inc Succinate forms and compositions of bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN106120090A (zh) * 2016-08-31 2016-11-16 飞佛特种纺织品（宁波）有限公司 一种防刮擦阳光面料的制备方法
BR112019008812A2 (pt) 2016-11-23 2019-07-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co método de preparação para e intermediário de derivado de pirrolo anel heteroaromático de seis elementos
BR112019013814A2 (pt) 2017-01-06 2020-01-21 G1 Therapeutics Inc método para tratamento de câncer ou de um tumor em um indivíduo, composição farmacêutica, combinação, e, kit.
CN106831538B (zh) * 2017-01-22 2019-06-25 苏州楚凯药业有限公司 托法替尼中间体的制备方法
WO2018154133A1 (en) * 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazine as oga inhibitors
CN107337676A (zh) * 2017-06-08 2017-11-10 江苏正大清江制药有限公司 一种托法替布起始原料的制备方法
KR102659211B1 (ko) 2017-06-29 2024-04-18 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. G1t38의 형체 형태 및 그의 제조 방법
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
CN112839657A (zh) 2018-08-24 2021-05-25 G1治疗公司 1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮改进的合成
EP3946606A1 (en) 2019-03-27 2022-02-09 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
IL293085A (en) 2019-11-22 2022-07-01 Incyte Corp Combined treatment that includes an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US12006366B2 (en) 2020-06-11 2024-06-11 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
TW202227452A (zh) * 2020-12-04 2022-07-16 大陸商廣州費米子科技有限責任公司 氮雜並環化合物、其製備方法、抑制酪氨酸激酶的方法、藥物組成物及其用途

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3670079A (en) * 1970-10-06 1972-06-13 Merck & Co Inc Anabolic agents
US4997936A (en) * 1977-10-19 1991-03-05 Merck & Co., Inc. 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4456464A (en) * 1982-05-19 1984-06-26 Zoecon Corporation Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control
US4526608A (en) * 1982-07-14 1985-07-02 Zoecon Corporation Certain 2-pyridyloxyphenyl-oximino-ether-carboxylates, herbicidal compositions containing same and their herbicidal method of use
US4590282A (en) * 1984-09-24 1986-05-20 Sandoz Ltd. Pest control agents
US4933339A (en) * 1985-08-21 1990-06-12 Rohm And Haas Company (2-cyano-2-arylethyl)pyridine compounds useful in controlling fungicidal activity
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives
US5356903A (en) * 1993-04-22 1994-10-18 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DK0682027T3 (da) 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
PT831829E (pt) 1995-06-07 2003-12-31 Pfizer Derivados de pirimidina heterociclicos de aneis fundidos
MX9800136A (es) 1995-07-05 1998-03-29 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
SK398A3 (en) 1995-07-06 1998-07-08 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
EA000072B1 (ru) 1995-11-14 1998-06-25 Фармация Энд Апджон С.П.А. Бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение и его применение в качестве терапевтического агента
ATE217873T1 (de) 1996-01-23 2002-06-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
WO1998007726A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
KR20000057228A (ko) 1996-11-27 2000-09-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 축합된 비사이클릭 피리미딘 유도체
ATE391719T1 (de) 1997-02-05 2008-04-15 Warner Lambert Co Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-primidine als inhibitoren der zellulären proliferation
EP0972197A1 (en) 1997-03-24 2000-01-19 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
EP1082311A1 (en) 1998-05-28 2001-03-14 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EA005852B1 (ru) * 1998-06-19 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ
CA2337999A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
HUP0103386A3 (en) 1998-08-21 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect
PL346700A1 (en) * 1998-09-18 2002-02-25 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
PL354784A1 (en) * 1999-09-30 2004-02-23 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
CN1195755C (zh) * 1999-12-10 2005-04-06 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0119249D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2004093812A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Irm Llc Compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
TW200615268A (en) * 2004-08-02 2006-05-16 Osi Pharm Inc Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1686130A1 (en) 2006-08-02
MA26917A1 (fr) 2004-12-20
MY127236A (en) 2006-11-30
CA2412560C (en) 2008-12-30
US7192963B2 (en) 2007-03-20
OA12292A (en) 2003-11-11
ECSP014105A (es) 2002-01-25
HUP0301114A2 (hu) 2003-08-28
SK17342002A3 (sk) 2004-06-08
BG107236A (bg) 2003-09-30
SI1294724T1 (sl) 2006-08-31
CN100351253C (zh) 2007-11-28
HK1054930A1 (en) 2003-12-19
CA2412560A1 (en) 2002-01-03
US20030220353A1 (en) 2003-11-27
US20050197349A1 (en) 2005-09-08
PL359563A1 (en) 2004-08-23
PA8521101A1 (es) 2002-04-25
KR100516419B1 (ko) 2005-09-23
DOP2001000200A (es) 2003-02-15
GEP20053541B (en) 2005-06-10
AU784297B2 (en) 2006-03-02
NO20026030L (no) 2002-12-16
SV2002000506A (es) 2002-10-24
DK1686130T3 (da) 2009-04-06
ATE423120T1 (de) 2009-03-15
JP2004501922A (ja) 2004-01-22
ES2318605T3 (es) 2009-05-01
EA006153B1 (ru) 2005-10-27
AR029279A1 (es) 2003-06-18
KR20030017561A (ko) 2003-03-03
EP1294724A1 (en) 2003-03-26
ATE323704T1 (de) 2006-05-15
CU23263B7 (es) 2008-03-14
CZ20023993A3 (cs) 2004-02-18
AP1911A (en) 2008-10-30
ZA200210275B (en) 2003-12-19
HUP0301114A3 (en) 2004-11-29
TNSN01095A1 (fr) 2005-11-10
PT1294724E (pt) 2006-07-31
BR0111561A (pt) 2003-09-09
MXPA03000068A (es) 2003-09-25
AP2002002695A0 (en) 2002-12-31
DE60118917T2 (de) 2006-11-30
CN1439010A (zh) 2003-08-27
NO20026030D0 (no) 2002-12-16
DE60118917D1 (de) 2006-05-24
US6696567B2 (en) 2004-02-24
NZ522364A (en) 2004-09-24
DK1294724T3 (da) 2006-07-17
HRP20021000A2 (en) 2005-02-28
TWI243820B (en) 2005-11-21
EA200201096A1 (ru) 2003-04-24
YU83302A (sh) 2005-09-19
UA74370C2 (uk) 2005-12-15
AU6053801A (en) 2002-01-08
US20020068746A1 (en) 2002-06-06
IS2305B (is) 2007-10-15
EP1686130B1 (en) 2009-02-18
PE20020381A1 (es) 2002-05-13
AU784297C (en) 2007-01-11
DZ3359A1 (fr) 2002-01-03
IL152771A (en) 2009-06-15
US20070161666A1 (en) 2007-07-12
JP4068958B2 (ja) 2008-03-26
IS6606A (is) 2002-10-31
DE60137734D1 (de) 2009-04-02
EP1294724B1 (en) 2006-04-19
ES2257410T3 (es) 2006-08-01
US6962993B2 (en) 2005-11-08
WO2002000661A1 (en) 2002-01-03
GT200100117A (es) 2002-01-31
IL152771A0 (en) 2003-06-24
EE200200711A (et) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324934B1 (no) Pyrrolo[2,3-d]pyramidinforbindelser som immunosuppresive midler
AP1157A (en) Pyrrolo {2,3-d} pyrimidine compounds.
AU777911B2 (en) Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds
CA3159188A1 (en) Pyridazinones as parp7 inhibitors
EP3512857B1 (en) Spiro bicyclic inhibitors of menin-mll interaction
MXPA06005882A (es) Metodo de tratamiento de la aterosclerosis.
CA2782684A1 (en) Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
TW200418482A (en) Method of treatment of transplant rejection
SK14652003A3 (sk) Spôsob optického rozlíšenia (1-benzyl-4-metylpiperidín-3-yl)- metylamínu a jeho použitie a prípravu derivátov pyrol[2,3-d]pyrimidínu, a ich použitie ako inhibítorov proteínkináz
EP1734967A2 (en) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees