TWI243820B

TWI243820B - Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and pharmaceutical composition containing the same

Info

Publication number: TWI243820B
Application number: TW090115016A
Authority: TW
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Mark Edward Flanagan; Michael John Munchhof
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-06-26
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2005-11-21
Also published as: EP1686130A1; MA26917A1; MY127236A; CA2412560C; US7192963B2; OA12292A; ECSP014105A; HUP0301114A2; SK17342002A3; BG107236A; SI1294724T1; CN100351253C; HK1054930A1; CA2412560A1; US20030220353A1; US20050197349A1; PL359563A1; PA8521101A1; KR100516419B1; DOP2001000200A

Description

1243820 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關吡咯並〔2 ’ 3 - d〕嘧啶類化合物，其爲蛋白質激酶（例如酵素Janus激酶3 (後文亦稱爲 J A K 3 ))的抑制劑且因此被使用於治療器官移植、異體（X e η 〇 )移植、狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、類型I糖尿病、糖尿病的倂發症、癌、氣喘、異位性皮膚炎類自體免疫甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、Crohn 氏病、Aizheimer氏病，白血病和免疫抑制是令人想要的其他適應徵的免疫抑制劑。本發明也有關一種使用該等化合治療物哺乳動物（尤其是人）的上述適應徵之方法，和因此而使用的藥組成物〇 ·£泉 ίγ .帀，吋 ί，'>7，4Ι1Θ ❺-^泎*i.p 发 JAK 3是蛋白質激酶的Janus家族成員之一。雖然這個家族的另一成員被基本上所有組織表現，但J AK 3表現被限制於hematopoetic細胞。這與其在藉由J AK3與 r鏈共同非共價結合至這些多鏈受體而信號穿過I1-2 ，II — 4，II — 7，II — 9 和 II — 15 的受體的基本角色是一致的。XSC I D病患人口已以嚴重減少J AK 3蛋白質的含量或以一般r鏈的遺傳缺點來辨識，諳示免疫抑制應該起因於阻斷信號通過J AK 3路徑。動物硏究己提議J AK 3不但在B和T淋巴球成熟上扮演重要角色’且J A K 3爲維持T細胞功能所必定需要的。免疫活性經由這種新奇穎機制的調節可證明可用於治療丁細胞增生疾病如移植排斥和自體免疫疾病。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -4- 1243820 A7 B7 五、發明説明（2) 發明槪述 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有一種下式的化合物， R1 〇2

或其藥學上可接受的鹽；其中 R 1爲下式之基， R5 RVN/(〇H2)y 其中y爲0，1或2; R1選自包括氫，（Cl — C6)院基，（Cl— C6) 院基擴酿基’ （C2— C6)嫌基’ （C2 - C6)快基’其中烷基，烯基及炔基選擇性被氘，羥基，胺基，三氟甲基，（C! 一 C4)烷氧基，（Ci—Ce)醯氧基，（Ci — C6)院胺基’ （（Cl — C6)院基）2胺基’氨基’硝基，（C2— C6)稀基，（C2— C6)快基或（Cl — C6 )醯胺基取代；或R4爲（C3—C1Q)環烷基，其中環院基選擇性被氘，羥基，胺基，三氟甲基，（C i 一 C 6 )酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -5- 1243820 A7 B7 五、發明説明（3)

基 ’ 氰基，胺基醯胺 \)y 2 6 ) C基 C ) 6 Γν C 基广氧 C

C /IV

C C /(V 基氰 C基 C烷， ) 基 6 胺C 烷一基 C 爲甲 C 5 氟或 R 三基，烷

C

C 2 - C

C 被須必基烷 ( 環基雜硝中，其基 ’ 硝；基，代烷基取環烷基雜 } 胺 } 醯 9

C

C 羥 C 氘基 , 鹵基’ 胺基，氧基烷氰 } 6 C 基| 羧 1 : C 代 C 取，基基之烷列 } 下6 括C ,?-包 1 個 C 五 C 至，，基基胺烷烷 /IV I NJ λ)/ > 16 6 *c c c

C 基醯

C

c C

C C /f\ 基胺基胺烷

〇 C

基-氧2~ 烷 C

C

C 1 C C I /IV 2 ， C /IV Η Ν ， I 基 ο烯 --------^‘裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1基，C烷基 C } 炔基 CO } 羥 C

c /(V c

C c _ 基，1氧基 c 醯按 c ^ z—Ν 院， 6 }基 c 烷| 基胺 c

c /IV C 基 1氧 C 烷基基 C I IX C /(ν 基氰 C /1\ 基鹵基烷 c c ，硝硝 »，，烷 1基基 } C 院院 -It

C

C 一 C /(V 基甲氟三基甲氟三基烷 \)/ 6 C 基烷

C

C 基胺醯

C /(\ 基胺醯 \)/ 6 C I 1Α C

C 基烷

C

C C /IV 基氧烷

C 基胺醯

C

R

R 基 c Ν 烷 I 6 基 C 醯- \)y 6 C C ( C Γν 基胺 C κίν 基胺烷 C 1 C /(V 基胺 2 基烷

C 基醯 \»y 6 C

C 基醯基醯

C κ{\- 〇 C I Ν 6 R 5 1± R- 〇 I 〇 C

C C /(V 基烷

C 〇 /{\ S- 基烷 R c

R

s N R 基烷〇 s

〇 /IV

C Γ\ m Ν)/ 〇 /ι\ s Ν 6 R 5 R

R

N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（4) R 1 5 S ( 0 ) m R 1 1或2及R 1 5及R ;及下式之基， N (Ci — C6)院基，其中m爲0

各分別選自氫或（C C 6 )烷基

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中a爲〇，1，2，3或4; b，c，e，f及g各分別爲〇或1 ; d 爲 Ο ’ 1 ，2 ’ 或 3， X爲S (〇）η，其中η爲Ο，1或2 ;氧，羰基或一 C(=Ν-氰基）—； γ爲s (〇）η，其中η爲0，1或2 ;或羰基；及 Ζ爲羰基，C (〇）〇一，C (〇）NR —，其中R 爲氫或（Ci — C6)烷基；或Ζ爲S (〇）η，其中η爲〇，1或2 ; R6，R7，R8，R9，R1Q及R11各分別選自包括氫或（Ci—Cs)烷基，其選擇性被氘，羥基，胺基，三氟甲基，（Ci—Cs)醯氧基，（Ci— C6)醯胺基，（ Ci — Ce)烷胺基，（（Ci— C6)烷基）2胺基，氰基，氰基（Ci—Cs)烷基，三氟甲基（Ci— C6)烷基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1243820 A7 B7 五、發明説明（5) 硝基，硝基（C i C 6 )烷基或（C i 一 C 6 )醯胺基取代 R12 爲（C6— ClQ)芳基，（C2— C9)雜芳基， (C3—c1Q)環烷基或（C2— c9)雜環烷基’其中芳基，雜芳基，環烷基及雜環烷基選擇性被一至四個包括下列之基取代：氫，氘，胺基，鹵基，氧代，羥基，硝基，羧基，（C2 — c6)烯基，（c2— c6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，（Ci — c6)烷基，（Cl 一 c6)烷氧基，(c3— C1(D)環烷基，（Ci— c6)烷基 —C〇一NH — ，（Ci— C6)院氧基一C〇一 NH —’ (Ci — Ce)烷基一C〇一NH — (Ci— c6)烷基’（ Ci— C6)院氧基一C〇一NH — (Ci — C6)火兀基’（ Ci— C6)烷氧基一 C〇—NH — (Ci— Ce)烷氧基，羧基，羧基（Ci—Ce)烷基，羧基（Ci—Ce)院氧基，苯甲氧羰基（Ci — Ce)烷氧基，（Ci — Ce)院氧鑛基（Ci—Ce)烷氧基，（C6— Ci。）芳基，胺基’胺基（Ci — C6)烷基，（Ci— C6)烷氧羰胺基’ （c6 1 — C 10) 芳基（ C 1 一 C 6 )烷氧羰胺基，（C ] 一 C 6 ) Μ 烷胺基， ((Cl -C 6 ) 院基） 2胺基 (C 1 - -C 6 ) 院 4 丨才胺基 (c 1 — C 6 )烷基 J ((C 1 - C 6 ) 院基） 2胺基 ( 1 h \ C 1 - -C 6 )烷基，羥基 (C 1 -C 6 ) 垸氧基，羧基 J 羧乙基 ( C 1 - -C 6 ) 烷基， ( C 1 - C 6 )院氧鑛基， (c 1 一 )烷 C 6 )烷氧羰基（ C 1 - C 6 )院基，( C ] L — C 6 氧基 1 P :4 — C 〇一 N Η - ^ ( C 1 -C 6 ) 烷基- C 〇一Ν Η - ，氰本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ‘訂 -8 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（6) 基，（C5— C9)雜環烷基，胺基一 CO — NH —，( Ci— C6)烷胺基一C〇 — NH —，（（Ci— C6)烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

)2胺基一C〇一 NH —，（C6— C1〇)芳基胺基 —C〇一NH —，（C5— C9)雜芳基胺基一CO — NH —，（Ci— C6)烷胺基一CO — NH — (Ci-Ce)烷基，（（C! 一 C6)烷基）2 胺基一C〇一NH — (Ci — C6)烷基，（C6— C1〇)芳基胺基一C〇一 NH-( Ci— C6)院基，（C5 — C9)雜芳基胺基一 C〇—NH 一（Ci—Ce)烷基，（Ci — c6)烷基氰基，（Ci — C6)院基竣基（Cl—C6)院氧基^ ( Cl—C6)院基羧基，磺醯胺基，胺基磺醯基，磺醯胺基（C i 一 C 6 )烷基’礦釀胺基殘基（Cl — C6)院基，（Cl — C6)院基磺醯基，（Ci-Ce)烷基磺醯胺基，（Ci—Ce)烷基磺醯胺基（Ci — Ce)烷基，（C6-C1Q)芳基磺醯基，（C6-C1Q)芳基磺醯胺基，（C6—C1Q)芳基磺醯胺基（Ci— c6)烷基，（Ci— c6)烷基磺醯胺基， (Ci — Ce)烷基磺醯胺基（Ci—Ce)烷基，（C3 —

C C /{\ 基烷環

C C /(V 基氧烷環

C ’ 基基胺胺基烷芳

c C

c C 基 C 胺 < 2 y }基基硫烷烷

C

C 6 ο 基硫芳

C

C 基醯

C

6 C C ( ( ， , 基基醯醯磺磺基亞烷基 } 烷 6 C

C

C 磺磺亞基基芳芳>

，〇基 C 醯 I

C /(V

C 6 基 C 胺 - 烷基氧烷

〇 C

C 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 1243820 A7 B7 — " " ~~— —__ 五、發明説明（7) —C9)雜芳基，（c2—c9)雜環烷基或（c6— Cl。 )芳基，其中選擇性在R 12上被取代之雜芳基，雜環院基及芳基可進一步被一至三個選自下列之基取代：鹵基，（ Ci— Ce)院基’ （Ci — C6)院基一C〇〜nh —，( Ci — C6)院氧基一C〇一NH —’ （Ci〜c6)院基— C〇一NH —（Ci 一 C6)院基’ （Ci—C6)院氧基— C〇—NH —（Ci — Ce)院基’ （Ci — C6)院氧基— C〇一NH — （Ci_C6)院氧基，竣基，殘基（匚丄-_

Ce)烷基’殘基（Ci 一 C6)院氧基’苯甲氧羰基（Cl 一 C6)院氧基，（Ci— Ce)焼氧幾基（Ci 一 C6)院氧基，（C6 - ClQ)方基，胺基女基（Cl 一 C6)院基，（Ci—Ce)烷氧羰胺基’ （c6— CiQ)芳基（

Cl — C6)院氧羰胺基，（Cl 一 C6)院胺基，（（Cl 一 c6)烷基）2胺基，（Ci—Ce)院胺基（Ci 一 c6 )烷基，（（Ci — C6)烷基）2胺基（Ci—Cs)烷基，羥基，（Ci— C6)烷氧基，羧基，羧基（Ci—Ce) 院基，（Cl — C6)院氧擬基’ （Cl— C6)院氧鑛基（ Ci — C6)院基’ （Ci — C6)院氧基一C〇一NH — ’ (Ci — Ce)烷基一C〇一NH —，氰基，（C5—C9) 雜環烷基，胺基—C ◦一 NH —，（Cx—Ce)烷胺基一 C〇—NH —，（（Ci — C6)院基）2 胺基 —C〇一NH —，（Ce— Ci〇)芳基胺基一 CO — NH —，（C5— C9)雜芳基胺基一 c〇—NH —，（Ci — C6)烷胺基一 CO — NH— (Ci — C6)烷基，（（Ci 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、訂

LP -10- 1243820 A7 B7 五、發明説明（8) — c 6 )烷基）2胺基一CO-NH -( Cl ' -C 6 ) 烷基， ( c 6 -C 1 0)芳基胺基一C〇一 N Η 一（ C 1 — C 6 )院基 y ( C 5 - -C9)雜芳基胺基一C 0 - N Η —(C 1 — C 6 ) 烷基，( Ci一c6)烷基磺醯基，( C ί - -C 6 ) 烷基磺醯胺基，( C i 一 C 6 )烷基磺醯胺基（ C 1 - -C 6 ) 烷基， ( C 6 -C 1 0 )芳基磺醯基，（C 6 — ClO )芳基磺醯胺基， ( C 6 - -C i 0 )芳基磺醯胺基 (C 1 — C 6 )院基，（ C 1 - — C 6 ) 烷基磺醯胺基，（C i - -C 6 )院 :基礦酸胺基（ C 1 — C 6 ) 院基’ （C5 - C9)雜方；基及 (C 2 — C 9 ) 雜 m 院基； R 2及R 3各分別選自包括氫，氖，胺基，鹵基，羥基 y 硝基，羧; 基，（C 2 — C 6 )烯基，( C 2 - -C 6 ) 炔基，二氟甲基，- 三氟甲氧基，（Ci — C 6 ) 烷基，（C 1 -C 6 ) 烷氧基， (C3— ClQ)環院基，其中烷基，烷氧基或 T™ 烷基選擇性被一至三個選自下列之基取代 :鹵基，羥基 j 羧基，胺; 基（Cl— C6)院硫基，( C 1 — -C 6 ) 烷胺基 y ( ( C 1 - -C 6 )烷基）2胺基， (C ί 5 — C :9 )雜芳基， ( C 2 —C 9 )雜環烷基，（C 3 - C 9 ) 環烷基或（ C 6 — C 1 C )) 芳基 :或R 2及R 3各分別爲 (C 3 — ClO) 環烷基 y ( C 3— C1Q)環烷氧基，（C] L - C :6 ) 烷胺基，(( C 1 — C 6 ) 烷基）2胺基，（C 6 - -C 1 〇 ) 芳基胺基，( C 1 ' — C 6 ) 院硫基，（C6 - ClO )芳: 硫基 ^ ( C 1 -C 6 ) 烷基亞磺1 驢基，（C6—C1Q)芳基亞磺醯基，（ C 1 - c 6 ): 院基磺醯基，（c6— c10) 芳基磺醯基，（ Cl — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（9) c6)醯基，（Ci— c6)烷氧基一C〇一NH —， ( C 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —C6)烷胺基一C〇—，（C5 — C9)雜芳基，（C2 — C9)雜環烷基或（C6 - C1Q)芳基，其中雜芳基，雜環烷基及芳基選擇性被一至三個選自下列之基取代：鹵基， (Ci— C6)院基，（Ci— C6)院基一C〇一NH —， (〇1一〇6)院氧基—（^〇—]\[11—，（Cl 一 C6)院基 —CO-NH — (Ci— c6)烷基，（Ci — c6)烷氧基 —C〇一NH— (Ci— C6)院基，（Ci— C6)院氧基 —C〇—NH— (Ci— c6)烷氧基，羧基，羧基（Ci 一 C6)院基，殘基（Cl — C6)院氧基，苯甲氧鑛基（ Cl 一 C6)院氧基，（Cl— C6)院氧鑛基（Cl — C6 )院氧基’ （C6 - ClQ)芳基’胺基’胺基（Cl — C6 )院基，（Cl — C6)院氧鑛胺基，（C6— ClQ)芳基 (Cl 一 C6)院氧鑛胺基，（Cl —C6)院胺基，（（

Cl — C6)院基）2胺基，（Cl — C6)院胺基（Cl 一 C6)院基，（（Cl 一 C6)院基）2 胺基（Cl— C6) 烷基，羥基，（Ci—Ce)烷氧基，羧基，羧基（Ci — C6)院基，（Cl — C6)院氧鑛基，（Cl — C6)院氧羰基（Ci — Ce)烷基，（Ci — C6)烷氧基 -CO-NH — ，（Ci— C6)烷基一CO-NH—，氰基，（c5— c9)雜環烷基，胺基—CO-NH -，(

Ci — C6)烷胺基—CO — NH —，（（Ci— Ce)烷基 )2胺基一C〇一NH —，（C6— C1〇)芳基胺基一 C〇 —NH —，（C5— C9)雜芳基胺基一C〇 — NH —，( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -12- 1243820 A7 -^_B7 —______ 五'發明説明（β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜c6)烷胺基一CO — NH — (Cl — c6)烷基，（ (ci — C6)烷基）2 胺基一CO — NH — (Ci— C6) 垸基，（C6—C1〇)芳基胺基—C〇 — nh — (Ci-C〇烷基，（C5— C9)雜芳基胺基—C〇_NH —( Cl〜c6)烷基，（Ci— C6)烷基磺醯基，（Ci 一 C6)烷基磺醯胺基，（Ci— C6)烷基磺醯胺基（Ci 一 C6)院基，（C6— ClQ)芳基磺醯基，（C6 - ClO) 方基磺醯胺基’ （c6 - C1Q)芳基磺醯胺基（Cl — c6 )烷基，（c i 一 C 6 )烷基磺醯胺基，（C i 一 C 6 )烷基磺酿胺基（Ci—Ce)烷基，（c5〜c9)雜芳基或（ C 2 — C 9 )雜環烷基；其條件爲R 5必須被式I I之基取代。本發明也有關式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽。用來製備上述本發明鹼化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽的酸爲該等形成非毒性酸加成鹽者，也就是，包含藥學上可接受的陰離子之鹽，例如鹽酸鹽，溴化氫鹽，碘化氫鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽’乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽’丁二酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡萄糖酸鹽，蔗糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽’苯磺酸鹽，p -甲苯磺酸鹽和pamoate (亦即1 ， 1’ —亞甲基—雙一（2 —羥基一 3 —萘甲酸鹽））。本發明也有關式I的鹼加成鹽。可作爲製備式I化合物（其天然爲酸性）之藥學上可接受的鹼鹽之試劑的化學本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -13- 1243820 A7 _____B7_ 五、發明説明（〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹼是該等與該化合物形成非毒性鹼鹽者。該等非毒性鹼鹽包括，但是不被限制於該等衍生自該等藥理上可接受的陽離子例如驗金屬陽離子（例如，鉀和鈉）和鹼土金屬陽離子（例如，鈣和鎂），銨或水溶性的胺加成鹽例如Ν -甲基速原葡糖胺—（meglumine)和低級院醇錢和其他藥學上可接受有機胺的鹼鹽。術語''Oxonei爲使用於在本發明中之單過硫酸鹽化合物的名字，具有式2KHS0 5— KHS〇4 · K2S〇4，且由美國A 1 d r i c h化學品公司，郵政信箱 2 0 6 0，Milwaukee，W1 53201 販賣。術語a烷基〃，如使用此處，除非指示，否則包括具有直鏈或支鏈部分或其組合之飽和單價烴基。術語 ''烷氧基〃，如使用在此處，包括〇-烷基，其中''院基〃定義如上。術語''鹵基〃，如使用此處，除非指示，否則包括氟基，氯基，溴基或碘基。經濟部眢达財.4%貸工消費釜汴fl印製本發明的化合物可包含雙鍵。當該鍵存在時，本發明的化合物以順式和反式組態和其混合物存在。除非指示，否則在此處所提及之烷基和烯基和在此處提及其他基的烷基部分（例如，烷氧基），可爲直鏈或支鏈，且他們也可爲環狀（例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基或環庚基）或是直鏈或支鏈並且包含環狀部分。除非指示，否則鹵素包括氟，氯，溴，和碘。 (C2-C9)雜環烷基當使用在此處時係指吡咯啶基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243820 A7 _ B7五、發明説明（4 ，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫哌喃基，哌喃基，噻喃基，吖丙啶基；環氧乙烷基，甲二氧基，色烯基，異噁唑口定基，1 ，3 —螺卩坐η定〜3 -基，異噻d坐啶基，1 ，3 -噻唑啶基一 3 -基，1 ，2 —吡唑啶—2 —基，1 ，3 -D比哩卩定一 1 —基，_ D定基，硫嗎福啉基，1 ，2 —四氫噻嗪—2 —基，1 ，3 —四氫噻嗪—3 -基，四氫噻二嗪，嗎福啉基，1 ，2 -四氫二嗪一 2 -基，1 ，3 —四氫二嗪- 1 -基，四氫氮雜環庚三嫌基，哌嗪基，晛基等。該熟該技藝者將會了解該（C 2 - C 9 )雜環烷基環之連接是經由一碳或s p 3混成氮雜原子。 (C2 - C9)雜芳基當使用在此處時係指d夫喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1 ，3，5 —噁二唑基，1 ，2，4 一噁二唑基，1 ，2，3 —噁二唑基，1 ，3，5 —噻二唑基，1 ，2，3 -噻二唑基，1 ，2， 4 -噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，嗒哄基，1 ， 2 ，4 —三畊基，1 ，2，3 —三啡基，1 ，3，5 -三啡基，吡唑並〔3，4 一 b〕吡啶基，哮啉基，蝶啶基，嘌呤碁，6，7 -二氫—5H —〔1〕吡啶基，苯並〔b 〕嚷吩基’ 5 ’ 6 ’ 7 ’ 8 —四氨一卩奎琳—3 -基’本並噁唑基，苯並噻唑基，苯並異噻唑基，苯並異噁唑基，苯並咪唑基，硫茚基，異硫茚基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，異吲哚基，吲哚基，引畊基，引唑基，異喹啉基，喹啉基，呔畊基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯並噁畊基（ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、訂 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -15- 1243820 A7 _B7__ 五、發明説明（d (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) benzoxazinyl);及其他。該熟該技藝者將會了解該（C 2 - C9)雜環烷基環之連接是經由一碳或s p3混成氮雜原子。 (C6 - C 1Q)芳基當使用在此處時係指苯基或萘基〇式（I )化合物可以單獨或和一種或以上之調整哺乳動物免疫系統的額外試劑或與抗發炎劑組合之藥學上可接受的形式投藥。這些試劑可包括但是不被限制於環孢素A (例如 3&11(1丨111111111^@或 Neoral®，雷帕黴素，F K — 5 0 6 (他克羅啉（tacrolimus))，蕾福羅咪定，去氧普瓜啉（d eoxyspergualin)，黴酣酸鹽（例如Cellcept®)，咪嗤嘌吟 (例如Imuran®)，達克啉立那（daclizurnab)(例如 Zenapax®)。〇KT 3 (例如 Orthoclone®) ，AtGam，乙醯柳酸，阿克他米暗芬（acetaminophen)，布洛芬（ ibuprofen )，普生(naproxen )，卩比羅昔康（piroxicam) ，和抗發炎類固醇（例如去氫皮質脂醇或地噻米松）。這些試劑可依照標準的藥劑實務以相同或分開的劑量形式的部份，經由相同或不同的投藥路徑，和相同或不同的投藥時間計畫表投藥。本發明化合物包括所有的構形異構物（例如，順式和反式異構物。本發明的化合物具有不對稱中心且因此存在不同鏡像異構物和非鏡像異構物形式。本發明係有關本發明化合物之所光學異構物和立體異構物，和其混合物的用途，及有關可使用或包含他們的所有的醫藥組成物和治療本紙法尺度適用中國國家標準（〇、5)六4規格（210'犬297公釐） -16- 1243820 A7 B7 五、發明説明（u (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法。就此觀點，本發明包括E和Z組態二者。式I的化合也可以互變異構物存在。本發明係關於所有該等互變異構物和其混合物的用途。本發明也包含醫藥組成物，其包含式I化合物的前藥。本發明也包含治療或預防疾病的方法，該疾病可藉由抑制蛋白質激酶（例如酵素janus激酶3 )來治療或預防，其包括投藥式I化合物的前藥。具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧酸之式I化合物可被轉換成前藥。前藥包括其中胺基酸殘基，或二個或以上（例如，二，三或四）胺基酸殘基（其可經由肽鍵共價結合至式I化合物之游離胺基、羥基或羧酸）的肽鏈之化合物。胺基酸殘基包括2 0種天然發生之胺基酸，通常以三個字母符號定義和也包括，4 -淫脯酸，經基賴胺酸，demosine，isodemosine， 3-methylhistidine，norvlin，/3 —丙胺酸，7 - 胺基丁酸，瓜茅醇，高半胱胺酸，高絲胺酸，鳥胺酸和甲硫胺酸碾。前藥也包括其中碳酸酯，胺基甲酸酯，醯胺和烷基酯經由羰基碳前藥側鏈共價鍵結至上述式I的取代基之化合物。較佳式I之化合物包括該等其中R5爲（C2 — C9) 雜環烷基，其選擇性被一到三個選自氘，羥基，（C i 一 C6)烷基，鹵基，（Ci—Ce)烷氧基和式II之基取代的化合物。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是0 ; b是1 ;X是羰基；c是〇 ; d是〇 ; e是〇 ; f是〇 ;和g是〇者。木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -17- 1243820 A7 B7 五、發明説明（β 其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是1 ;X是鑛基；c是〇 ; d是1 ; e是〇 ; f是〇，和g是 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是1 ·，X是羯基；c是1 ; d是〇 ; e是〇 ; f是〇 ;和g是 0者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是1 ;X 是—C ( = 氰基）—；c 是 1 ; d 是〇 ; e 是〇 ;€是0 ;和g是0者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是0 ;〇是〇 ; d是〇 ; e是〇 ; f是〇 ; g是1 ;和Z是― C (〇）一〇一者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是0 ; b是1 ;乂是8(〇）11;11是2;〇是0;(1是0;6是0;{ 是0 ;和g是0者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是0 ; b是1 ;X 是 S (〇）η ; η 是 2 ; c 是〇 ; d 是 2 ; e 是 0 ; f 是1 ; g是1 ;和Z是羰基。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是1 ;乂是8(〇）11;11是2;〇是0;(1是2;6是0;€ 是1 ;和g是0者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是0 ; b是1 ;X是羰基；c是1 ; d是0 ; e是1 ;Y是S (〇）n; η是2 ; f是0 ;和g是0者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -18- 1243820 A7 B7 五、發明説明（d 其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是1 ;X 是 S (〇）n;n 是 2; c 是 1 ; d 是 0; e 是 0; f 是0 ;和g是0者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是1 l X是鑛基；c是1 ; d是〇 ; e是〇 ; f是〇 ;和g是 0者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是1 ;X是S (〇）η; c是〇 ; d是1 ; e是1 ;Y是 S (〇）η ; η是2 ; f是0 ;和g是0者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是1 ;X是S (〇）n; c是0 ; d是1 ; e是1 ;Y是 S (〇）η ; η是2 ; f是1 ;和g是0者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是1 ;X是氧；c是0 ; d是1 ; e是1 ;Y是S (〇）n; η 是2 ; f是1 ;和g是0者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是1 ;X是氧；c是〇 ; d是1 ; e是1 ;Y是S (〇）η ; π是2 ; f是0 ;和g是0者。其他較佳之式I化合物包括該等其中a是〇 ; b是1 ;X是羰基；c是1 ; d是1 ; e是1 ;Y是S (〇）n; f是0 ;和g是0者。

VJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他較佳之式I化合物包括該等其中a是0 ; b是1 ;X是羰基；c是1 ; d是1 ; e是1 ;Y是S (〇）n; η是2 ; f是1 ;和g是0者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 1243820 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i、發明説明（；其他較佳之式I化合物包括該等其中R 1 2爲（C 6 -Ci。）芳基或（C2 - C9)雜芳基，其中芳基或雜芳基選擇性被一至四個選自包括氫，鹵基，羥基，羧基，三氟甲基，烷基（Ci— c6) ，（Ci — c6)烷氧基，（Ci —

C6)烷基一 c〇—NH —，胺基，胺基（Ci — c6)烷基’ （Cl 一 C6)院fe基’ （（Cl — C6)院基）2胺基 ’氰基，胺基—C〇一 NH — ’ （Ci — C6)院胺基一 C〇 — NH —，（（Ci — C6)烷基）2 胺基 —C〇一NH —，（C5 — C9)雜芳基胺基一CO — NH 一，（Cl —C6)院磺醯基，（Cl — C6)院基磺醯胺基 ’ （C6 - ClQ)芳基磺醯胺基，（Cl— C6)焼基擴醯胺基，和（Ci-Ce)烷氧基—C〇—NH —之基取代。式I的特佳化合物包括該等其中該化合物選自包括下列者： 4 一 {4 —甲基—3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕—哌啶一 1〜基曱基 } -苯磺醯胺； 4 —甲基一3 —〔甲基—（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一哌啶—1 一羧酸（4 —胺磺醯基-苯基）一醯胺； 4 —甲基一 3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧B定—4 一基）—胺基〕一 _卩定一 1 —竣酸（4 一硝基一苯基）—醯胺； 1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-20- 1243820 A7 B7 五、發明説明（18) 3 — d〕嚼π定—4 —基）—胺基〕—哌聢—1—基} — 2 —四唑—1 —基—乙酮； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —甲基一 3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4 一甲基胺磺醯基-苯基）-醯胺； (3 —羥基一吡咯啶一1 一基）—{4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7 H —吡略並〔2，3 — d〕嘧啶-4 —基）一胺基〕一哌啶一 1 一基} 一甲酮；〔2— ( {4 —甲基一3 — 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 - d〕喃π定—4 一基）一胺基〕—喊陡一 1 一鑛基} 一胺基）一噻唑一 4 一基〕一乙酸；甲基一（4 —甲基一5’ 一硝基一3，4，5，6 — 四氫一 2H —〔1，2’ 〕聯吡啶基—3 —基）—（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺； 5— (2 — {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶_4 一基）—胺基〕—哌啶—1 — 基} 一 2 —氧代一乙基）—噻唑啶一 2，4 一二酮；經濟部智慧財4¾ a(工消費合作社印製 {4 —甲基一3 — 〔甲基一（7H — d比略並〔2 ’ 3 一 d〕喃π定一 4 一基）一胺基〕一喊陡一 1 一基} 一嚷哩 D定—3 —基一甲酮；甲基—〔4 一甲基一 1 一（5 —硝基—噻唑一 2 —基 )一哌啶一 3 -基〕—（7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺；〔2 — （ {4 一甲基一 3 — 〔甲基一（7H —吡咯並本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（d 〔2 ，3 - d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一哌啶一 1 一羰基} 一胺基）一噻唑一 4 一基〕—乙酸乙基酯； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4 —甲院磺醯基-苯基）一醣胺； 4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 一羧酸噻唑—2 一基醯胺； 4 一甲基一 3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4 一氰基一苯基）一醯胺； {4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕—哌啶一 1 一基} 一吡咯啶一 1 一基一甲酮；呋喃一 2 —羧酸（2 — {4 —甲基一 3 —〔甲基—（ 7H -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕— 哌啶一 1 一磺醯基} 一乙基）一醯胺； {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶—1 一基}(四氫一呋喃一3—基）一甲酮； 4 一甲基一 3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸異噁唑一 3 -基醯胺； 4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22- 經濟部智慧財/icv'H工消費合作社印发 1243820 A7 B7 五、發明説明（20) d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 —羧酸（6 -氰基一吼D定一 3 -基）一醯胺； 4 一甲基一 3 — 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕一 3 ，4，5 ，6 —四氫— 2 Η —〔 1 ，2 ’ 〕聯吡啶基一 5 ’ 一腈； 4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶一 1—羧酸（4 一甲基一噻唑一2-基）一醯胺； 2 —環丙基一1 一 {4 一甲基一3 —〔甲基一（7H 一吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶 —1 —基}—乙酮；環戊基一 {4 一甲基一 3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧π定一 4 —基）—胺基〕一哌陡—1 一基 } 一甲酮； 4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 一羧酸（3 -甲基一異噁唑一4一基）一醯胺；〔4 一（ {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕—哌啶—1 —羰基} 一胺基）一苯基〕—乙酸；〔1 一（5 —胺基—嚷哩—2 —基）一 4 一甲基一呢啶—3 -基〕一甲基—（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺； 4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^^批衣----：----'1T-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23- 1243820 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（21) d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶—1 一羧酸（3 —甲基一異噻唑一 5 —基）一醯胺； 3 —丨4 —甲基一 3— 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕一哌啶一 1 一羰基} 一環戊酮； 4 一甲基一 3 — 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一 _啶一 1 一羧酸苯甲基-甲基一醯胺；及 4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3-d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸二甲基醯胺。本發明也有關一種醫藥組成物，其用於（a )治療或預防選自器官移植排斥，異體（xeno)移植，狼瘡，多發性硬化’類風濕性關節炎，牛皮癬，類型I糖尿病及糖尿病的倂發症，癌，氣喘，異位性皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎，Crohn氏病，Aizheimer氏病，白血病和免疫疾病或（b )哺乳動物（包括人）之蛋白質激酶或]anus激酶3 ( J A K 3 )的抑制，其包含某量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其在該疾病或情況中是有效的和藥學上可接受的載體。本發明也有關一種抑制哺乳動物（包括人）之蛋白質 ty pro sine激酶或Janus激酶3 ( J A K 3 )的方法，包括將有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至該哺乳動物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 %». 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 1243820 kl ____B7 五、發明説明（^ 本發明也有關一種治療或預防哺乳動物之選自器官移植排斥，異體（Xen〇 )移植，狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癬，類型I糖尿病及糖尿病的倂發症，癌 ’氣喘，異位性皮膚炎，自體免疫甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎’ Crohn氏病，Alzheimer氏病，白血病和免疫疾病之方法，包括將有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽 (其在該疾病或情況中是有效的）投藥至該哺乳動物。發明的詳細說明下列反應流程舉例說明本發明化合物的製備。除非指示否則反應流程和下列所討論中的R 2，R 3，R 4和]5定義如上。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 1243820 A7 B7 五、發明説明（

製備A

Cl

R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 丨、訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •26- 1243820 A7 B7 五、發明説明（24)

製備B

It

3 R

XV --------^.辦衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -27- 1243820 A7 B7 五、發明説明（y

製備C

XXXI

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XXX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ch3

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XXIX 經濟部智.^时4笱：肖工4費合作灶印絜 1 CH,

XXVIII R4\ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -28- 經濟部皙达时4^7_工4費合汴Ti印製 1243820 A7 B7 五、發明説明（流程1

XVIIXVI 批衣------II—^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -29- 1243820 A7 B7 五、發明説明（27) 流程2 經濟邹1?.^5η^Η工4骨^泎fi卬製

3R

XX

V XI X

XXI

XV --------9* 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 I# 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -30- 1243820 A7 B7 五、發明説明（β 流程3

3 R

XV ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

IY

-訂本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在製備A的反應1中，藉由反應XX I與N -氯丁二醯亞胺，N —溴丁二醯亞胺或N —碘丁二醯亞胺，式 X X I的4 —氯吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶化合物（其中 R爲氫或保護基例如苯磺醯基或苯甲基）被轉換成式XX 的4 一氯基一 5 -鹵基吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶化合物 (其中Y爲氯基，溴基或碘基）。反應混合物在氯仿中加熱到回流，經約1小時到約3小時之間的期間，較佳約1 小時。或者，在製備A的反應1中，藉由在硫酸中於約-1 0 °C到約1 0 °C (較佳約0 °C )反應X X I與硝酸經約 5分鐘到約1 5分鐘之間的期間（較佳約1 0分鐘式）， X X I的4 —氯吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（R爲氫）被轉換成對應的式XX之4 一氯基一 5 —硝基吡咯並〔2， 3 - d〕嘧啶（其中Y爲硝基）。藉由在諳熟技藝者已知的各種條件（例如鈀氫解或氯化錫（I V )和鹽酸）下反應XXI ，式XXI的化合物（Y爲硝基）被轉換成對應的式XX之4 —氯基—5 -胺基吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶（其中γ爲胺基）。在製備A的反應2中，藉由在約一 7 8 °C的溫度以N 一丁基鋰處理X X，和在約一 7 8 °C到室溫間之溫度下（較佳室溫）反應如此形成之二陰離子中間產物與鹵烷或苯甲鹵，式XX的4 —氯基一5 —鹵基吡咯並〔2 ，3 — d 〕嘧啶化合物（其中R爲氫）被轉換成對應之式X I X化合物（其中R2爲（Ci — Cs)烷基或苯甲基）。或者，如此所形成的二陰離子與分子氧一起反應形成對應的式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -32- 經濟部智总財產笱肖工消費合汴社印製 1243820 A7 B7 五、發明説明（3() XIX之4 一氯基—5 —羥基吡咯並〔2，3 — d〕嘧D定化合物（其中R 2爲羥基）。藉由在約一 7 8 °C的溫度以正 —丁基鋰處理X X，接著在約一 7 8 °C的溫度加入氯化鋅，式XX的化合物（其中Y爲溴或碘和R爲苯磺酸酯）被轉換成式X I X的化合物（其中R2爲（C6— C12)芳基或乙烯基）。如此所形成的對應有機鋅中間產物然後在催化量的鈀存在下與芳基碘或乙烯基碘反應。反應混合物在約5 0 °C到約8 0 °C間之溫度下，較佳約7 0 °C，攪拌約 1小時到約3小時之期間，較佳約1小時。在製備A的反應3中，藉由在約一 7 8 °C的溫度下，於極性非質子溶劑（例如四氫呋喃）存在下以N -丁基鋰，二異丙基胺鋰或氫化鈉處理X I X，式X I X的化合物被轉換成式X V I對應化合物。如此所形成的陰離子中間產物進一步（a )當R3爲烷基或苯甲基時，在約一 7 8 °C 到室溫之間的溫度下，較佳一 7 8 °C，與鹵烷或苯甲鹵反應；（b )當R 3爲烷氧基時，在約—7 8 °C到室溫之溫度下，較佳一 78 °C，與醛或酮反應；和（c)在約一 78 °C到室溫之溫度，較佳一 7 8 °C，與氯化鋅反應，和如此所形成之對應有機鋅中間產物然後在催化量之鈀存在下與芳基碘或乙烯基碘反應。所產生的反應混合物在約5 0°C 到約8 0 °C間之溫度’較佳約7 0 °C，攪拌約1小時到約 3小時之週期，較佳約1小時。或者，如此所形成的陰離子與分子氧一起反應形成對應式XV I的4 一氯基一 6 — 羥基吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶化合物，其中R 3爲羥基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -------IT-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33- 1243820 A7 _B7_______ 五、發明説明（31) 在製備B的反應1中，依照類似於上述製備A的反應 3中所描述的步驟，式XXI的4 一氯吡咯並〔2，3 -d〕嘧啶化合物被轉換成對應式X X I I化合物。在製備B的反應2中，依照類似於上述製備A的反應 1及2中所描述的步驟，式XXI I的化合物被轉換成對應之式X V I化合物。在製備C的反應1中，式XXX I的4 一甲基吡啶化合物被轉換成對應之式X X X化合物，首先藉由在極性非質子溶劑（例如丙酮）存在下以苯甲基氯烷基化X X X I 。反應混合物在約4 0 °C到約8 0 °C間之溫度下攪拌約4 小時到約2 4小時的期間。如此所形成的吡啶鐵中間產物然後在極性質子溶劑（例如甲醇、乙醇、水或其混合物）存在下，以還原劑（例如硼氫化鈉）還原。反應在約〇 °C 到約室溫之溫度下攪拌約1 8小時到2 4小時的期間。在製備C的反應2中，藉由在還原劑和非質子溶劑（例如四氫呋喃）存在下以三氟化硼醚合物處理X X X，式 X X X化合物被轉換成對應之式X X I X化合物。反應混合物在約0 °C到室溫之間的溫度下攪拌約1小時到約3小時的期間。如此所形成的中間產物複合物然後以氫氧化鈉水溶液鹼化，然後以氧化劑（例如氫過氧化物或〇xone® ) 在約0 °C到室溫之間的溫度下處理約1 2小時到約2 4小時的期間。在製備C的反應3中，式XX I X的化合物以氧化劑 (例如氧化鉻或二甲亞硕，草醯氯或S〇3 -吡啶複合物在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事_ •項再填· :寫本頁} 經濟部智慧財/$^7a(工消費合作社印紫 -34- 1243820 A7 B7 五、發明説明（室溫下處理約1小時到3小時的期間。如此所形成之酮中間產物，然後於約室溫下，在有機溶劑（例如甲醇，乙醇或四氫呋喃）中，於酸（例如乙酸）存在下，以胺（R4 -N Η 2 )處理約2到約2 4小時之週期。如此所形成的對應亞胺中間產物然後在室溫下以還原劑（例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉）處理約2到約2 4小時之週期。在流程1的反應1中，藉由在鹼（例如氫化鈉或碳酸鉀）和極性非質子溶劑（例如二甲基甲醯胺或四氫呋喃）存在下以苯磺醯氯，苯甲基氯或苯甲基溴處理XV I I ，式X V I I的4 一氯哦咯並〔2 ’ 3 — d〕喷u定化合物被轉換成對應之式XV I化合物（其中R爲苯磺醯基或苯甲基）。反應混合物在約0 °C到約7 0 °C之間的溫度（較佳約3 0 t )攪拌爲約1小時到約3小時的期間（較佳約2 小時）。在流程1的反應2中，藉由偶合XV I與式 HNR4R5的胺，式XVI的4 一氯吡咯並〔2，3 — d 〕嘧啶化合物被轉換成對應的式X V之4 -胺基吡咯並〔 2，3 - d〕嘧啶化合物。反應在醇溶劑（例如三級丁醇，甲醇或乙醇）中或其他高沸點有機溶劑（例如二甲基甲醯胺，三乙胺，1 ，4 一二噁烷或1 ，2 —二氯乙烷），在約6 0 t到約1 2 0 °C之間的溫度（較佳約8 0 °C )下進行。典型的反應時間爲約2小時到約4 8小時之間，較佳約1 6小時。當R 5爲包含雜環烷基的氮時，每個氮必須本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -35· 1243820 A7 B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 被保護基（例如苯甲基）保護。R 5保護基的移除係在適合於所使用之特定保護基而將不會影響吡咯並〔2，3 - d 〕嘧啶環上之R保護基的條件下進行。R 5保護基的移除，當爲苯甲基時，在醇溶劑（例如乙醇）中，在氫和催化劑 (例如碳上的氫氧化鈀）存在下進行。如此所形成之包含雜環烷基之R5氮可進一步與各種不同的式I I親電子劑反應。對於尿素形成，式I I親電子劑（例如異氰酸酯，胺基甲酸酯和胺甲醯基氯）在溶劑（例如乙腈或二甲基甲醯胺）中，於鹼（例如鈉或碳酸鉀）存在下，在約2 0 °C到約1 0 0 °C之間的溫度下與雜烷基的R 5氮反應約2 4小時到約7 2小時的期間。對於醯胺和磺醯胺形成，I I親電子劑（例如醯基氯和硫醯基氯），在室溫下於鹼（例如比啶）存在下在溶劑（例如二氯甲烷）中與雜烷基的R 5氮反應約1 2小時到約2 4小時的期間。醯胺形成也可藉由在例如碳化二亞醯胺例如1 一（ 3 -二甲胺基丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺存在下在溶劑（例如二氯甲烷）中於室溫下反應羧酸與雜烷基1 2 - 2 4小時而進行。對於烷基形成，I I親電子劑（例如α，/3 -不飽和醯胺類，酸類，腈類，酯類，和α -鹵基醯胺類），在室溫下於溶劑（例如甲醇）中與雜烷基的R 5氮反應約1 2小時到約1 8小時的期間。院基形成也可藉由在還原劑（例如氰基硼氫化鈉 )存在下於室溫下在溶劑（例如甲醇）中反應醛類與雜烷基約1 2小時到約1 8小時的期間而進行。在流程1的反應3中，從式X V化合物（其中R爲苯本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -36- 1243820 A7 B7_ 五、發明説明（34) 磺醯基）除去保護基以產生對應之式I化合物，係藉由在醇溶劑（例如甲醇或乙醇）或溶劑混合物（例如醇/四氫呋喃或醇/水）以鹼（例如氫氧化鈉或氫氧化鉀）處理 X V中而進行。反應在室溫下進行約1 5分鐘到約1小時之期間，較佳3 0分鐘。從式XV的化合物（其中R爲苯甲基）移除保護基在約- 7 8 °C的溫度下以在氨中的鈉處理X V約1 5分鐘到約1小時的期間來進行。在流程2的反應1中，依照類似於上述流程1的反應 2中所描述之步驟，式XX的4 一氯吡咯並〔2，3 — d 〕嘧啶化合物被轉換成對應之式X X I V的4 -胺基吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶化合物。在流程2的反應2中，式XX I V的4 一胺基一 5 — 鹵基吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶化合物（其中R爲苯磺酸酯，及Z爲溴或碘）被轉換成式對應之XXIII化合物，藉由反應XXIV (a)當R2爲芳基時，在非質子溶劑 (例如四氫呋喃或二噁烷）中，於催化量的鈀（〇 )存在下於在約5 0 °C到約1 〇〇 °C之間的溫度下，較佳約7 0 °C，與芳基硼酸反應約2小時到約4 8小時的期間，較佳約1 2小時；（b )當R 2爲是炔基時，在催化量之碘化銅 (I )和催化量的鈀（〇 )，及極性溶劑（例如二甲基甲醯胺）存在下，於室溫下，與炔反應約1小時到約5小時，較佳約3小時；和（c )當R 2爲乙烯基或苯乙烯基時，在催化量之鈀存在下，在二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃中，於在約8 0 °C到約1 〇〇 °C之間的溫度，較佳約本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董) ' -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

1T 1243820 A7 B7 五、發明説明（β 1 0 0 °C，與烯類或苯乙烯反應約2小時到約4 8小時的期間，較佳約4 8小時。在流程2的反應3中，依照類似於上述製備A的反應 3中所描述的步驟，式X X I I I的化合物被轉換成對應之式X V化合物。在流程3的反應1中，，依照類似於上述在流程1的反應2中所描述的步驟式X V I I的化合物被轉換成對應之式I化合物。本性爲鹼性之本發明化合物能夠與各種不同無機和有機酸形成廣泛多樣之不同鹽。雖然該等鹽投藥到動物必須是藥學上可接受的，在實務上時常令人想要的是最初從反應混合物單離呈藥學上無法接受的鹽之本發明化合物然後藉由以鹼試劑處理簡單轉換成游離鹼化合物和將後來的游離鹼轉換成藥學上可接受的酸加成鹽。本發明的鹼化合物之酸加成鹽可藉由以一實質上等量之在水性溶劑介質或適當有機溶劑（例如甲醇或乙醇）中的經選擇之礦物酸或有機酸處理鹼化合物而容易地製備。一旦小心蒸發溶劑，可容易地獲得所要之固體鹽。所要酸鹽也可將適當礦物酸或有機酸加入至溶液中而從游離鹼在有機溶劑中之溶液沈澱〇本性爲酸性之本發明化合物能夠與各種藥學上可接受的陽離子形成鹼鹽。該等鹽之例子包括鹼金屬或鹼土金屬鹽且特別是鈉及鉀鹽。該等鹽全部可以習知技術製備。可用以製備本發明化合物之藥學上可接受的鹼鹽的試劑之化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

1T -38- 1243820 A7 ____B7 五、發明説明（^ 學鹼爲該等與本發明酸化合物形成非毒性鹼鹽者。該等非毒性鹼鹽包括該等衍生自該藥學上可接受的陽離子如鈉，鉀’鈣及鎂等等。該等鹽可藉由以包含所要之藥學上可接受的陽離子的水溶液處理對應之酸性化合物，然後將所得溶液蒸發至乾（較佳在減壓下）而容易地製備。或者，他們亦可藉由混合酸性化合物之低級醇溶液和所要之鹼金屬烷氧化物，及然後在與前述相同之方式中將所得溶液蒸發至乾而製備。在另一例子中，較佳採用化學計量量之試劑以便確定反應之完全及所要最後產物之最大產率。本發明之組合物可在習知方式中使用一種或以之藥學上可接受載劑調配。因此，本發明之活性化合物可被調配成口服，經頰口，鼻內，非經腸道（例如，靜脈內、肌肉內或皮下）或直腸投藥或以適合於藉由吸入或吹氣法之形式投藥。本發明之活性化合物也可調配成緩釋遞送。

I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於口服的投藥，該等醫藥組成物可於例如以習知方法與藥學上可接受之賦形劑（例如，預膠凝玉米澱粉，聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素）；塡充劑（例如，乳糖，微晶石纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑（例如，硬脂酸鎂，滑石或矽石）；崩散劑（例如，馬鈴薯澱粉或澱粉甘醇酸鈉）；或濕潤劑（例如，月桂基硫酸鈉）製得之錠劑或膠囊的形式。該等錠劑可以在技藝中已知的方法膜衣。口服投藥的液態製劑可爲例如溶液，糖漿或懸浮液，或他們可爲在使用之前以水或其他適當賦形劑恢復水份之乾燥產物存在。該液態製劑可以習知方法與藥學上可接受的添加本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 1243820 A7 B7 五、發明説明（37) 劑例如懸浮劑（例如，山梨糖醇糖漿，纖維素甲醚或氫化可食用脂肪）；乳化劑（例如，卵磷脂或金合歡）；非水賦形劑（例如，杏仁油，油酯或乙醇）；和防腐劑（例如，P -羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸）製備。對於經頰投藥，組成物可爲在習知方式中調配的錠劑或糖衣錠形式。本發明之活性化合物可被調配成以注射的非經腸投藥 ’包括使用習知導管術技術或注入。注射調配物可以單位劑量形式存在，例如，在安培或多劑量容器中並加入防腐劑。組成物可於該等例如在油或水賦形劑中的懸浮液、溶液或乳液之形式，和可包含調配劑例如懸浮、穩定及分散劑。或者，活性成分可爲在使用之前以適當賦形劑（例如滅菌無熱原水）恢復水份的粉劑形式。本發明之活性化合物也可被調配成直腸用組成物例如栓劑或滯留灌腸，例如，包含習知栓劑基質例如可可油或其他甘油脂。對於鼻內投藥或藉由吸入投藥，本發明的活性化合物以溶液的形式或懸浮液從泵噴霧容器（由病人抽動或泵動 )方便地遞送或來自加壓容器或噴霧器之氣溶膠噴霧的存在形式，使用適當的推進劑，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他適當的氣體。在加壓氣溶膠的情況中，劑量單位可藉由提供閥測量以遞送計量的數量。加壓容器或噴霧器可包含活性化合物的溶液或懸浮液。使用於吸入器或吸入器（msufflator)中的膠囊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -40- 1243820 A7 ____ B7 五、發明説明（3$ 和藥筒（例如，從明膠製造）可被調配成包含本發明化合物和適當粉劑基質例如乳糖或殿粉的粉末混合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於治療上述情況（例如，類風濕性關節炎）的平均成人之口服，非經腸或經頰投藥的本發明活性化合物的建議劑量爲0 · 1到1 0 0 0毫克活性成分每單位可被投藥的劑量，例如，每一天1到4次。對於治療上述情況（例如，氣喘）的平均成人之氣溶膠調配物較佳被安排在以使氣溶膠的每個計量劑量或、、疏鬆〃包含2 0 // g至1 0 〇〇 # g之本發明化合物。使用氣溶膠之每天的全部劑量將在〇 · 1毫克到1 〇〇〇毫克的範圍內。每日可投藥幾次，例如2，3，4或8次，例如，每一次給1，2或3劑量。式（I )化合物以藥學上可接受的形式投藥，單獨或和一種或以上之可調整哺乳動物免疫系統的額外藥劑或與抗發炎劑組合，該等藥劑可包括但不被限制於環孢素A ( 例如 Sandimmune®或 Neoral®，雷帕黴素，F K — 5 0 6 ( 他克維啉），蕾福羅咪定，去氧普瓜啉（deoxyspergualin) ，黴酚酸鹽（例如Cellcept®咪唑嘌呤（例如Imuran®)，達克啉立那（daclizurnab)(例如 Zenapax®，0KT3 (例如〇rthocolone@) ，A t G a m，乙醯柳酸，阿克他米喏芬 (acetaminophen)，布洛芬，萘普生，吡羅昔康，和抗發炎類固醇（例如去氫皮質脂醇或地噻米松）：和這些試劑可依照標準的藥劑實務以相同或分開的劑量形式的部份，經由相同或不同的投藥路徑，和相同或不同的投藥時間計 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " - -41 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（39) 畫表投藥。 F K 5 0 6 (他克羅啉），在手術後的最初4 8小時內，每12小時口服給予0 · 10 - 015毫克/公斤體量。以血淸他克羅啉凹點（trough )含量監測。環孢素A (Sandimmune 口服或靜脈內的調配物，或 Neoral®，口服溶液或膠囊）在手術後的4 8小時內以每 1 2小時口服給予5毫克/公斤體重。劑量以血液環孢素 A凹點（t r 〇 u g h )含量監測。活性劑可依照被該技藝已知的方法調配成緩釋遞送。該等調配物的例子可發現於美國專利第 3，538，214、4，060，598、 4，173，626、3，119，742，和 3，492，397號中。式I化合物或其藥學上可接受的鹽抑制Janus激酶3的能力和結果，証明他們治療以Janus激酶3特徵之疾病或情況的效力顯示於下列活體外檢定試驗中。生物檢定 _J A K 3 ( J Η 1 _ : G S T )酵素檢定 J ΑΚ 3激酶檢定利用在巴氏病毒一感染之S F 9細胞（G S Τ的溶解蛋白質和人類j ΑΚ 3的催化領域）中所表現之蛋白質，其在榖腕甘—Sepaharose上以親和性層析法純化。反應的基質爲聚一榖胺酸一酪胺酸（P G T ( 4 ·· 1 ) ，Sigma 目錄 #P〇275)，其以 l〇〇ug /毫 1紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 一 -42· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 1243820 A7 B7 五、發明説明（4C) 升塗佈在 Nunc Maxi Sorp培養皿上於3 7 °C過夜。在塗佈後的早晨，將該等培養皿洗滌三次，且將J A K 3加至包含1 00// 1之激酶緩衝液（5〇niM HEPES， pH7.3，125mM NaCl，24mM M g C 1 2 ) + 〇 . 2 u M ATP+1 mM原釩酸 Na )之畊中。反應在室溫進行3 0分鐘，且該等培養皿洗滌三次以上。磷酸化酪胺酸的含量在一給定的畊中以利用抗磷酪胺酸（phosphotyrosine)抗體（ I C N P Y 2 0，目錄# 69 — 1 5 1 - 1 )之標準EL ISA檢定來定量人類I 1 - 2依賴T細胞乳房增牛之抑制此篩檢測量活體外化合物對於人類I 1 - 2依賴丁細胞乳房增生的抑制效果。因爲信號通過I 1 - 2受體需要 J A K — 3，細胞J A K - 3活性的抑制劑應抑制I 1〜 2依賴T細胞乳房增生。這個檢定的細胞係從新鮮人類的血中單離。在使用 Accuspin System-Histopaque — 1 0 7 7 ( Sigma # A 7 0 5 4 )分離單核細胞的之後，使用Lympho-Kwik 丁 (One Lambda公司，目錄# LK— 50T)之負選擇單離主要人類的T細胞。丁細胞在Media ( R Ρ Μ I + 1 〇 % 熱—去活化胎牛血淸（Hyclone 目錄# A — 1 1 1 1 - L )+ 1%腈黴素/鍊黴素（Gibco))中培育於1 — 2X 1 06 /毫升）且以加入1 Oug/毫升PHA ( Murex Di 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） --------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -43- 1243820 A7 B7 五、發明説明（41) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) agnostics’目錄#HA 1 6 )誘發增生。在5%C〇2中於3 7 °C下3天之後’細胞以M e d i a洗條三次，再懸浮至 1 — 2 X 1 0 6細胞/毫升密度於Media加上1 〇〇單位/ 毫升人類的重組子I 1 一 2 (R&D System，目錄 #.202— IL)。在1個星期之後該等細胞是11-2 依賴且可每週以相等體積的Medial 1 〇〇單位/毫升的 I 1 一 2飼育兩次而維持高達3個星期。爲了檢定測試化合物抑制I 1 - 2依賴T細胞增生的能力，將I 1 — 2依賴細胞洗縣三次，再懸浮於M e d i a及然植在（50，000細胞/畊/0.1毫升）在平底9 6 —畊微量盤（目錄#3 5 3075)中。從1 OmM之測試化合物於D M S 0的儲備液，將連續2 -倍稀釋之化合物以1 0 u Μ開始加在三個畊中。在一小時之後，將1 〇單位/毫升的I 1 - 2加至每個測試畊中。該盤然後在5 % C〇2中於3 7 °C下培育7 2小時。該盤然後以3 Η —腦腺核（0.5uCi/哄）（NEN 目錄 #NET - 0 2 7 A )脈衝，和培養額外1 8小時。培養盤然後以 9 6 -畊盤收割器收割，且3 Η —腦腺核合倂至增生細胞內的數量以Packard Top Count閃爍計數器計數而測定。數據藉由增生之％抑制對測試化合物的濃度作圖而被分析。 1 C 5 〇値（u Μ )從這個圖中決定。下列實施例舉例說明本發明化合物的製備，但是其不被限制於其細節中。商業試劑沒有進一步純化而被利用。 THF係指四氫呋喃。DMF係指Ν，Ν —二甲基甲醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -44 - 1243820 A7 ____B7 五、發明説明（42) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。低解析度光譜（LRMS )記錄在Hewlett Packard 5989 ®上，利用化學電離（銨），或使用50/50乙腈/水具有0 · 1 %甲酸的混合物作爲離子化劑之 Fisons (或Micro Mass)大氣壓化學電離（AP C I )台。室溫係指20 - 25t：。 V '

實施例1 \ 呋喃一 2 —基一{4 一甲基一 3 — ί甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d ]嘧啶—4 —基）-胺基〕—哌^ — 1 一

基} 一甲酮方法A 經濟部智总財4^Μ工消費合作社印製 1 一苯甲基一 4 一甲基—吡啶鑰氯化物將31毫升（0 · 268莫耳）的苯甲基氯加至4 一甲基吡啶（26毫升/0 · 268莫耳）在70毫升的丙酮中的攪拌溶液內。所產生的混合物於5 0 °C攪拌1 8小時。在冷卻到室溫之後，將反應過濾，以丙酮洗滌和在減壓下乾燥以產生3 8克的標題化合物。在減壓下濃縮濾液以產生額外5 . 6的克標題化合物（7 4 %組合產率）。 L R M S : 1 8 4。方法Β 1—苯甲基一4 —甲基一1 ，2 ，3 ，6 —四氨一口比 π定經過2 5分鐘的將1 6克（0 · 427莫耳）的硼氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -45- 1243820 A7 B7 五、發明説明（43) 化鈉部分逐加到得自方法A的產物（3 8克/ 〇 . 1 7 1 莫耳）溶解在〇°C 1 4 〇毫升之1 〇 ·· 1乙醇/水中的攪伴溶液內。所產生的混合物在室溫下攪拌1 8小時，在此時’將反應在加入1 〇〇毫升水時被淬滅。將反應混合物過灑’以水和乙基乙酸酯洗滌濾餅，和在減壓下濃縮經合倂的濾液以除去有機物。殘餘物以水（1 〇〇毫升）稀釋和以1 5 0毫升乙基乙酸酯萃取3次。經合倂的乙基乙酸醋萃取物經過N a 2 s〇4乾燥和真空濃縮到乾以提供3 2 克（1 0 0 % )呈做黃色油狀物之標題化合物。L R M S • 188 (Μ+1)。

方法C 1 一苯甲基一 4 一甲基一β辰陡一3 —醇將21 · 4克的NaBH4加至得自方法Β之產物（ 72 · 45克/〇 · 387莫耳）溶解在240毫升 T H F中的溶液內及將混合物冷卻到〇 t。然後經過 1 · 5小時逐滴加入三氟化硼醚合物（1 〇 9 · 4毫升溶解在2 0 〇毫升THF中）的溶液。一旦加入，使反應混合物至室溫和攪拌2小時。反應再一次被冷卻到〇。(：和經過1 5分鐘逐滴加入2 9 · 3毫升水接著經過2 0分鐘逐滴加入2 N氫氧化鈉（9 7 · 5毫升）。所產生的混合物於0 °C攪拌4 0分鐘和然後使其到室溫。以反應混合物不超過5 〇°c之速率逐滴加入（約3 0分鐘）過氧化氫（ 9 7 · 5毫升）。當加入完全時，將反應混合物攪拌1 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂如 -46- 1243820 A7 _ B7 五、發明説明（44) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分鐘’然後冷卻到〇 °C。經過5分鐘加入濃鹽酸（9 7 · 5毫升），反應混合物真空中減少到其體積之三分之一，和P Η値以6 N氫氧化鈉（水溶液）調節到9 — 1 〇。所產生的混合物以乙醚萃取三次，經合倂的乙醚層經過 M g S〇4乾燥和在真空中蒸發到乾以提供6 5 · 3 2克（ 7 9 % )呈黃色油狀物的標題化合物。1^1^“3: 2 0 6 · 1 ( Μ + 1 )。可供選擇之方法：在Ν2下於室溫將NaBH4 (6. 5克/0 · 170 莫耳）加到得自方法B之產物（1 8 . 7克/ 0 · 1莫耳 )在T H F ( 1 5 0毫升）中的溶液內。將漿液冷卻到〇 °C及且經過加入漏斗慢慢地加入在T H F ( 2 5毫升）中的 BF2 — 〇Et3 (15 毫升，16 · 8 克/0· 1 18 莫耳）。將該加入保持夠慢以維持在0 °c以下的反應混合物溫度。在加入之後；反應混合物於0 °C攪拌1小時和於室溫1 · 5小時。反應再冷卻到0 t，及慢慢地加水（ 5 0毫升）以破壞過量硼烷。反應在室溫下攪拌2小時，接著於0°C加入在水（5 0 0毫升）中之Oxone® ( 1 1 0 克/ 〇 · 3 4 3莫耳）。使反應混合物溫熱到室溫和攪拌過夜。反應以加入固體N a H S 〇3淬滅直到所有的過量氧化劑被破壞（Κ I /澱粉測試紙）。反應混合物的Ρ Η爲 1 一 2。反應混合物然後以5 0毫升乙酸乙酯萃取3次’ 水層以6 Ν氫氧化鈉調節至ρ Η 1 2和以乙酸乙酯萃取（以1 0 0毫升4次）。有機層以鹽水洗滌，經過本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -47- 1243820 經濟部智慧財4^7a(工消費合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（45) N a 2 s〇4乾燥，和在真空中濃縮以提供1 9 · 0克（ 9 2 % )呈油狀物的標題化合物。L R M S : 2 0 6 . 1 (Μ + 1 )。

方法D 1 一苯甲基一4 一甲基一喊陡一 3 —醇一甲苯一 4 — 擴酸鹽經過2個小時將對-甲苯磺酸酸單水合物在3 5 0毫升的丙酮的溶液（逐滴）加到得自方法C之產物（ 65 · 32克/0 · 3 18莫耳）溶解在175毫升丙酮且冷卻到0 °C的攪拌溶液內和所產生的混合物於0 °C攪拌 1 · 5小時。過濾沈澱和以9 0毫升的異乙醚洗滌濾餅。然後固體產物真空中乾燥以提供5 8 · 5 5克（1 0 〇%

)呈白色固體的標題化合物。LRMS : 378 · 5 (M

方法E 1 —苯甲基一 4 一甲基一哌啶一 3 —酮經4 0分鐘期間將溶解在1 5 3毫升在二甲亞硕的 1 2 · 4克的S〇3吡啶複合物加到（逐滴）得自在方法D 之產物（9 · 8克/0 · 026莫耳）和31 · 7毫升之二異丙基乙胺溶解在2 5 0毫升的二氯甲烷中且冷卻到〇 °C之溶液內。一旦加入，反應在室溫下攪拌1 · 5小時和然後以加入在2 0 0毫升飽和N a H C〇3 (水溶液）淬滅本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------#-¾衣----Ί-------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -48- 1243820 A7 B7 五、發明説明（46) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。在真空中除去二氯甲烷動而且其餘水殘餘物以異丙醚（ 1 5 0毫升）萃取四次。經合倂的醚層以水（1 0 0毫升 )洗滌四次，經過N a 2 S〇4乾燥和在真空中濃縮至乾燥以提供3 · 81克（72 · 97%)呈黃色油狀物的標題化合物。LRMS : 204 (M+1)。

方法F (1 一苯甲基一 4 一甲基一喊π定一 3 —基）一甲基一胺將2 · 2毫升的乙酸加到方法E產物（3 · 81克/ 0 · 019莫耳）和38毫升之2 · 0M甲胺在THF中的攪拌溶液和所產生的混合物在室溫下攪拌1 . 5小時。加入固體三乙醯氧基硼氫化鈉（捉住（〇A c ) 3 Η )( 7 · 94克/0 · 038莫耳）和新混合物在室溫下攪拌 1 8小時。反應以2 Ν鹽酸淬滅和ρ Η調節到1。反應混合物以乙·醚洗滌二次，水層然後以6 Ν氫氧化鈉（水溶液 )g周節到ρ Η 1 2和以一·氯甲院卒取二次。經合併之二氯甲烷層經過N a 2 S 0 4乾燥，過濾和在真空中蒸發到乾燥以提供3 · 51克（87 . 75%)呈暗黃色油狀物的標題化合物。LRMS:219.1(M+1)。

方法G (1 一苯甲基一 4 -甲基一哌啶一 3 —基）一甲基一 (7H -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49- 1243820 A7 B7 五、發明説明（47) 4 —氯吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶（2 · 4克， 1 5 · 9 毫莫耳），藉由 Davoll，J. A. Chem. s〇c·，（ 1 9 6 0 ) ，82，131的方法製備，得自方法F的產物 (1 · 7克，7 · 95毫莫耳）和10毫升三乙胺的混合物在密封管中於1 0 0 °C加熱4天。在冷卻到室溫和在減壓下濃縮之後，殘餘物以急驟層析法（砂石；二氯甲院中的3 %甲醇）純化以提供1 · 〇克（3 8 % )呈無色油狀物的標題化合物。L R M S : 3 3 6 · 1 ( Μ + 1 )。方法Η 甲基-(4 —甲基一哌啶一 3 —基）一（7 Η —吡略並〔2 ’ 3 — d〕喃π定一 4 —基）一胺將0 · 5克在碳上的2 0%氫氧化鈀（Alddch )加到溶解在1 5毫升乙醇中之得自方法G的產物（0 · 7克， 2 · 19毫莫耳）內和所產生的混合物在氫氣（50 P s i )下於室溫攪動（p a r r —搖盪機）2天。以砂藻土過濾之反應混合物在真空中濃縮至乾和殘餘物以急驟層析法（矽石；二氯甲院中的5%甲醇）純化以提供〇 · 48克（90%)的標題化合物。LRMS : 24β • 1 ( Μ + 1 )。

方法I 〔1 一（4 —甲氧基苯磺醯基）一 4 一甲基一哌啶\ 3 —基〕—甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶〜本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 、^ -50- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 i# 1243820 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4 4 一基）一胺將4 0毫克（〇 · 1 6 3毫莫耳）得自方法Η之產物和2 0 // L之4 一甲氧基一苯磺醯基氯加到1毫升吡啶和 9毫升二氯甲烷的攪拌溶液內及所產生的混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應然後以加入飽和N a H C〇3 (水溶液 )淬滅，除去有機層，且水層以二氯甲烷萃取。二氯甲烷層經過N a 2 S〇4乾燥和真空中濃縮至乾。殘餘物以 P T L· C (矽石；1 〇 : 1二氯甲烷/甲醇）純化以提供 2 2毫克（3 2%)呈淡黃色固體之標題化合物。 LRMS:416.5(M+l)〇藉由一種類似於實施例1中所描述之方法製備實施例 2 — 2 9 7的標題化合物。實施例2 〔1— (4 一甲氧基—苯磺醯基）一 4 —甲基—哌u定一 3 —基〕一甲基一（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺 L R M S : 4 1 6。實施例3 (1 一苯磺醯基—4 一甲基一哌啶—3 —基）—甲基一（7 Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 —基）一胺 L R M S ·· 3 8 6 〇本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-51 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（49) 實施例4 2— (2— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡略並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕—哌啶一 1 一磺醯基}—乙基〕一異吲哚一 1 ，3 —二酮 L R M S : 4 8 3。實施例5 環己烷羧酸（2 — {4 —甲基一 3 —〔甲基—（7Η 一吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕一哌啶一 1 一磺醯基} 一乙基）—醯胺 R M S : 4 6 3。實施例6 2 —氯一Ν — (2 — {4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η — 吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 一基胺基〕一哌啶一 1 — 磺醯基}一乙基）一苯甲醯胺 L R M S : 4 9 2。實施例7 4 —氯一Ν — (2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η — 吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一磺醯基} 一乙基）一苯甲醯胺 L R M S : 4 9 2 。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 -52- 1243820 A7 B7 五、發明説明（5〇) 實施例8 呋喃—2 —羧酸（2 — {4 —甲基—3 —〔甲基一（7H —批略並〔2，3 - d〕嘧π定_ 4 一基）_胺基〕—哌陡一 1—磺醯基} 一乙基）—醯胺 1 L R M S : 4 4 7。

.'V 實施例9 ^ 3 —甲氧基一N — （2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕一哌啶一 1 一磺醯基} 一乙基）一苯甲醯胺 L R M S : 4 8 7。實施例1 0 異噁唑一 5 —羧酸（2 — {4 一甲基—3 —〔甲基一（7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 一磺醯基} 一乙基）一醯胺 L R M S : 4 4 8。實施例1 1 2 ，4 —二氟一Ν— (2— {4 —甲基一3 —〔甲基一（ 7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕— 哌啶一 1 一磺醯基} 一乙基）一苯甲醯胺 L R M S ·· 4 9 3 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、11 -53- 1243820 A7 B7 五、發明説明（51) 實施例1 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —氯一N — (2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H — 吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一磺醯基} 一乙基）一苯甲醯胺 LRMS:492。實施例1 3 3 —氟一N — (.2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H — 吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕—哌啶— 1 一磺醯基} 一乙基）一苯甲醯胺 L R M S : 4 7 5。實施例1 4 2 -氟一Ν — (2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η — 吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕—哌啶一 1 一磺醯基} 一乙基）—苯甲醯胺 L R M S : 4 7 5。實施例1 5 4 —氟一Ν — (2 - {4 —甲基一3_ 〔甲基一（7Η — 吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一哌啶— 1 一磺醯基} 一乙基）一苯甲醯胺 L R M S : 4 7 5 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -54- 1243820 A7 B7 五、發明説明（52) 實施例1 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N— (2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔 2，3 - d〕嚼B定—4 一基）一胺基〕—哌D定一 1 一擴釀基}一乙基）一苯甲醯胺 LRMS : 457。實施例1 7 環丙烷羧酸（2 — {4 一甲基—3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一,基）-胺基〕-哌啶—1 一磺醯基}一乙基）一醯胺 L R M S : 4 2 1。實施例1 8 環戊烷羧酸（2 — {4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡略並〔2，3 — d〕嘧陡_4 一基）一胺基〕一哌π定一 1 一磺醯基}一乙基）一醯胺 L R M S : 4 4 9。實施例1 9 環戊基一 {4 —甲基一3 —〔甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嚼π定一 4 —基）—胺基〕—哌陡—1 一基}— 甲酮 L R M S : 3 4 2 。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55- 1243820 A7 B7 五、發明説明（53) 實施例2 0 四氫一呋喃一2 —羧酸（2 — {4 —甲基一 3 — 〔甲基一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (7 Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一磺醯基} 一乙基）一醯胺 L R M S : 4 5 1。實施例2 1 四氫一呋喃一3 —羧酸（2 — {4 —甲基一 3 —〔甲基一 (7Η -吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一哌啶一 1 一磺醯基} 一乙基）—醯胺 L R M S : 4 5 1。實施例2 2 {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶一 1—基}—(四氫— 呋喃一2—基）一甲酮 L R M S : 3 4 4。 ¾齊郎穿：肖二4#^泎;;1卬货實施例2 3 {4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶—1—基} 一（四氫— 呋喃一 3 —基）—甲酮 L R M S : 3 4 4 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56- 1243820 A7 B7 五、發明説明（54) 實施例2 4 環丙烷羧酸（3 — {4 一甲基一3 —〔甲基—（7Η__ 略並〔2 ，3 — d〕嚼Β定一 4 —基）—胺基〕一哌D定一 1 一基} 一 3 —氧代—丙基）一醯胺 L R M S ·· 4 2 7。 ....一?./'卜’ 實施例2 5 2—環丙基—1— {4 —甲基一 3 —〔甲基—（7H —吼咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕—哌啶_ 1 —基）一ZJi q 、一- c- ^ 0 V L R M S : 3 2 8。實施例2 6 2— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕一哌啶—1 —羰基）一吡咯啶一 1 一羧酸三級一丁基酯、/、 ' ' .1〆 L R M S : 4 4 3。： " -,c. 實施例2 7 {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d 〕喃[1 定—4 一基）一胺基〕一呢陡一 1 一基} 一哦略陡基一 2 —基一甲酮 L R M S : 3 4 3 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 -57- 1243820 A7 B7 五、發明説明（55) 實施例2 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一（2— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔 2，3 - d〕嘧π定一 4 —基）一胺基〕—哌II定一 1—碳基 }一卩比略π定一 1 一基）一乙嗣鹽酸鹽 LRMS:385。。 y 實施例2 9 呋喃—3 —基一{4 一甲基一 3 — 〔甲基一（7H -吡咯並〔2，3 - d〕喃D定一 4 一基）—胺基〕—卩底II定一 1一基}—甲酮 L R M S : 3 4 0。實施例3 0 {4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶—1 一基} 一吡啶—2 一基一甲酮 L R M S : 3 5 1。經濟部智慧时4^Μ工消費合作f-i印製實施例3 1 {4 一甲基一3 — 〔甲基_ (7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嘧、0定一 4 一基）一胺基〕—_陡—1—基}—苯基—甲酮 L R M S : 3 5 0 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58- 1243820 A7 B7 五、發明説明（56) 實施例3 2 1— {4 一甲基一 3 — 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —d〕喷卩定一 4 —基）一胺基〕一哌陡—1 一基} — 2 — 苯基一乙酮 L R M S ·· 3 6 4 0 實施例3 3 2 —環丙基一 1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η — 口比咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕一哌啶—1 一基}一乙酮鹽酸鹽 L R M S : 3 6 4。實施例3 4 2— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嚼ΰ定一 4 一基）一胺基〕—哌陡—1 一鑛基} D比咯啶一 1 -羧酸三級一丁基酯 L R M S : 4 4 3。實施例3 5 4 —甲基一 3 —〔甲基一（7 Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 —羧酸苯甲基醯胺/ L R M S : 3 7 9。實施例3 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -59- 1243820 A7 B7 五、發明説明（57) 4 一甲基一3— 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 嘧啶一 4 一基）—胺基〕一哌啶一 1 一羧酸苯基醯胺 L R M S : 3 6 5。實施例3 7 4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嚼卩定一 4 一基）一胺基〕一哌卩定一 1 一竣酸四氬一咲喃一 3 -基酯 L R M S : 3 6 0。實施例3 8 1 一（4 一 {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡略並〔 2，3 - d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕—、_啶—1 一羰基 — __〜 } 一哌π定—1 一基）—乙酮， L R M S : 3 9 9。 ( 實施例3 9

L .PS 2 —環戊基一 1— {4 —甲基一3_〔甲基一（7Η —吡咯並〔2，3-d〕嘧啶一 4 一基）_胺基〕一哌啶—1 —基）一乙酮 L R M S : 3 5 6。實施例4 0 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -60- 1243820 A7 B7 五、發明説明（5δ) 嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸環己基醯胺 L R M S : 3 7 1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4 1 口丫丁啶一3 —基一{4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧D定—4 —基）一胺基〕一哌啶—1 -基）一甲酮三氟乙酸鹽 L R M S : 4 4 3。實施例4 2 {4 —甲基一3— {甲基一（7Η —吡略並〔2 ，3 — d 〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一基} 一吡咯啶一 1 —基一甲酮 L R M S : 3 4 3。實施例4 3 4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕煙齊部吋是^5sx/i費Avtl汴fi--p发嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸甲基一苯基一醯胺 L R M S : 3 7 9。實施例4 4 {4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d d〕嚼π定一 4 一基）—胺基〕一哌陡一 1 一基丨一嗎福本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -61 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（59) 琳—4 一基—甲嗣 L R M S : 3 5 9。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4 5 甲-基一（4 —甲基一3 ，4 ，5 ，6 —四氫一2Η —〔 1 ，2 ’〕聯吡啶基一 3 -基）一（7 Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺 L R M S : 3 2 3。實施例4 6 甲基—（4 一甲基一噻唑一2 -基—哌啶一 3 —基）—（ 7Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 一基）—胺 L R M S : 3 2 9。實施例4 7 4 一甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕經濟部智慧財4^7b (工消費合作社印製嚼陡一 4 一基）一胺基〕一_陡一 1 一殘酸吼卩定一 3 -基醯胺 L R M S : 3 6 6。實施例4 8 4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4 一氟一苯基）一醯胺衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62- 1243820 A7 B7 五、發明説明（6〇) L R M S : 3 8 3。實施例4 9 4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧ΰ定—4 一基）—胺基〕一哌陡一 1 —竣酸（4 —硝基— 苯基）-醯胺 L R M S ·· 4 1 0。實施例5 0 4-甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4 一甲氧基一苯基）一醯胺 L R M S : 3 9 5。實施例5 1 4 — ( {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ， 3 - d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕一哌啶一 1—羰基} 一胺基）一苯甲酸乙基酯 L R M S : 4 3 7。實施例5 2 {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嚼(1定一 4 一基）一胺基〕一_陡—1 一基} 一哌0定一 1 一基一甲酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 『裝·

、1T -63- 1243820 A7 B7 五、發明説明（61) L R M S : 3 5 7。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 3 甲基一（4 —甲基一5’ 一硝基一3，4，5，6 —四氫 —2Η —〔 1 ，2’〕聯吡啶基一 3 —基）一（7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺 L R M S ·· 3 6 8。實施例5 4 4 一甲基一3 —〔甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（3 -氟一苯基）一醯胺 L R M S : 3 8 3。實施例5 5 經濟部智慧財產^貨工消費合作fi印製 4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（2，4 —二氟一苯基）一醯胺 L R M S : 4 0 1。實施例5 6 甲基一〔4 一甲基—1 一（吡咯啶一 1 一磺醯基）一哌啶 —3 —基〕—（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4 — 基）一胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -64- 1243820 A7 B7 五、發明説明（62) L R M S : 3 7 9。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 7 4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕峰啶-4 —基）-胺基〕-哌啶—1 —羧酸（3 —甲氧基一苯基）一醯胺 L R M S : 3 9 5。實施例5 8 4 —甲基一3— 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧陡一 4 一基）一胺基〕—哌D定一 1 一殘酸（3 -硝基一苯基）一醯胺 L R M S : 4 1 0。實施例5 9 1 一 {4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η — d比略並〔2 ’ 3 一 d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕_哌啶一 1 —羰基}—吡咯啶一 2 -羧酸甲基酯 L R M S : 4 0 1。實施例6 0 甲基—〔4 —甲基—1— (5_硝基—噻唑一 2 -基）— 哌啶—3 -基〕—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶— 4 —基）一胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65- 1243820 A7 B7 五、發明説明（63) L R M S : 3 7 4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 1

4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕一 3 ，4，5，6 —四氫—2H 一〔1 ，2 ’〕聯吡啶基—5 ’ 一羧酸甲基酯 L R M S : 3 8 1。實施例6 2 {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3-d 〕嚼11 定—4 —基）—胺基〕一 3，4，5，6 —四氫一 2 Η —〔 1 ，2 ’〕聯吡啶—5 ’ 一基}—甲醇 L R M S ·· 3 5 3。實施例6 3 甲基一〔4 一甲基—1 —(哌啶一 1 一磺醯基）一哌啶一經濟部智慧財4^ai消費合作社印製 3 -基〕一（7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基 )一胺基 L R M S : 3 9 3。實施例6 4 4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（3 -氰基一苯基）一醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -66- 1243820 A7 B7 五、發明説明（64) L R M S : 3 9 0。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 5 4 —甲基一3— 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嚼啶一 4 —基）—胺基〕-哌啶—1 一羧酸（3，4 —二氟一苯基）一醯胺 L R M S : 4 〇 1。實施例6 6 甲基一〔4 —甲基—1 一（嗎福琳—4 —礦酸基）一呢口疋 —3 —基〕—（7Η - 吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺 L R M S : 3 9 5。實施例6 7 4 —甲基一3_ 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一哌啶一 1—羧酸（4 一氯一苯基）一醯胺 L R M S : 3 9 9。實施例6 8 甲基一〔4 —甲基一1一（6 —甲基一嗒畊一 3 —基）一哌啶一 3 —基〕—（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶— 4 —基）一胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -67- 1243820 A7 B7 五、發明説明（65) L R M S : 3 3 8。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 9 4 —甲基—3 —〔甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕-哌啶—1 一羧酸（4 —氰基― 苯基）一醯胺 L R M S : 3 9 0。實施例7〇 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 _羧酸聯苯一 4 一基醯胺 L R M S : 4 4 1。實施例7 1 4 一甲基_3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1—羧酸（4 一三氟甲基一苯基）一醯胺 L R M S : 4 3 3。

ν' 〇 rV 實施例7 2 甲基_ (2 — {4_甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嗦陡一 4 一基）—胺基〕—_陡—1 一擴醯基丨一乙基）一胺基甲酸苯甲基酯本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68- 1243820 A7 B7 五、發明説明（6θ) L R M S : 5 0 1。實施例7 3 環丙基—{4 —甲基—3 —〔甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕喃D定—4 一基）—胺基〕一喊陡一 1—基 } 一甲酮 L R M S : 3 1 4。實施例7 4 環丁基—{4 —甲基一 3- 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕—哌啶—1 一基}— 甲酮 L R M S : 3 2 8。實施例7 5 四氫一呋喃一 3 —羧酸甲基一（2_ {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 —基）一胺基〕一 _卩定一 1 —擴釀基} 一乙基）_釀胺 L R M S : 4 6 5。實施例7 6 環己烷羧酸甲基一（2 — {4 —甲基一 3 —〔甲基一（ 7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕— _啶一 1 一磺醯基} 一乙基）一醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -69- 1243820 A7 B7 五、發明説明（67) L R M S : 4 7 7。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例7 7 {5 ，7 —二氯一 1Η —吲哚一 2 —基）一 {4 一甲基— 3 —〔甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 — 基）一胺基〕一哌啶一 1 一基} 一甲酮 L R M S ·· 4 5 8。實施例7 8 4 一（ {4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ， 3 - d〕喃π定一 4_基）一胺基〕一哌D定一 1—鑛基} 一胺基）一苯甲酸 L R M S : 4 0 9。實施例7 9 Ί齊.φ^^ι 吋是苟，巧1.^::穸.>泎.;£^^; (1 —苯並β惡d坐一 2 -基一 4 —甲基一喊π定一 3 -基）— 甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺 L R M S : 3 6 3。實施例8 0 (1Η —吲哚一2 —基）一{4 —甲基一3 —〔甲基一（ 7Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕一 % D定一 1 一基）一甲酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -70- 1243820 A7 B7 五、發明説明（6β) L R M S : 3 8 9。實施例8 1 (5 — 氟一1Η — 吲哚—2 — 基）一〔4 一甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一哌D定一 1 一基} 一甲嗣 L R M S : 4 0 7。實施例8 2 (5 -甲氧基-3 —甲基—苯並呋喃一 2 —基）一 {4 一甲基一3— 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶 —4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 一基} 一甲酮 L R M S : 4 3 4。實施例8 3 (5 —氯一苯並呋喃—2 —基）一 {4 —甲基—3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕一哌啶一 1 一基}—甲酮 L R M S : 4 2 4。實施例8 4 {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕喷[1 定一 4 —基）—胺基〕一哌陡—1 一基} 一（5 -硝基一苯並咲喃一2—基）一甲酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C·

、1T -71 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（69) L R M S : 4 3 5。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例8 5 (5 —氯—2，3 —二氣—苯並咲喃一 2 —基）—{4 — 甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧D定一 4 一基）一胺基〕—哌啶一 1—基} 一甲酮 LRMS : 426。實施例8 6 經基一哌D定一 1 一基）—{4 一甲基一 3 —〔甲基一（7 Η -吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕一哌啶一 1 一基} 一甲酮 L R M S : 3 7 3。實施例8 7 1— (2 - {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔 2，3 — d〕喃陡_4 一基）一胺基〕—呢陡一 1 一鑛基 }一苯並呋喃一5—基）一乙酮 L R M S : 4 3 2。實施例8 8 1— (3 —甲基一2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η 一吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕一哌啶一 1 一羰基} —1H —吲哚—5 —基）一乙酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72- 1243820 A7 B7 五、發明説明（70) L R M S : 4 4 5。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例8 9 〔1 一（5 —氯一苯並噻唑一2 —基）_4 一甲基—哌旋 —3 —基〕一甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧u定一 4 —基）—胺 L R M S : 4 1 3。實施例9 0 (3 — {4 一甲基—3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ， 3 — d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕一哌啶一 1 一羰基} 一 3 —氮雜-雙環〔3 · 1 · 0〕己—6—基）-胺基甲酸三級一丁基酯 L R M S : 4 7 0。實施例9 1 、經濟部智慧財4句"-貝工消費合作社印製 3— (4 —氯一苯氧基）一 1— {4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌(1定一 1 一基} 一丙院一 1—醒 L R M S : 4 2 8。實施例9 2 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸吡啶一 2 —基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73- 1243820 A7 B7 五、發明説明（71) 酿胺 L R M S ·· 3 6 6。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例9 3 1-— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡略並〔2，3 一 d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 一羰基}—哌啶- 4 -羧酸醯胺鹽酸鹽 L R M S : 4 3 6。實施例9 4 4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（5 -氯一比啶一 2 -基）一醯胺 L R M S : 4 0 0。實施例9 5 3 — {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一哌啶一 1 —羰基} 一環戊酮 L R M S : 3 5 6。實施例9 6 (3 —羥基一環戊基）一 {4 一甲基—3 —〔甲基一（ 7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）胺基〕—哌本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -74- 1243820 A7 B7 五、發明説明（72) 啶一 1 一基} 一甲酮 L R M S ·· 3 5 8。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例9 7 4 一 {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η — D比略並〔2 ，3 一 d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 一羰基} 一環己酮 L R M S : 3 7 0。實施例9 8 3— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 —d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羰基} 一環己酮 L R M S : 3 7 0。實施例9 9 經濟部智慧財/i/.>7a(工消費合作社印发 4 一甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（5 -硝基一吡啶一 2 -基）一醯胺 L R M S : 4 1 3。實施例1 0 0 〔4 一（丨4 一曱基一 3 —〔甲基_ (7Η—吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕—哌啶—1 —羰基} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75- 1243820 A7 B7 五、發明説明（73) 一胺基）一苯基〕一乙酸 L R M S : 4 2 3。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例101 (4 —胺基一哌啶—1 一基）一 { 4 —甲基—3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕一喊D定一 1 一基} 一甲醒鹽酸鹽 L R M S : 4 0 8。實施例1 0 2 4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（6 -甲基一吡啶一 2 -基）—醯胺 L R M S : 3 8 0。實施例1 0 3 經濟部智慧財4^7a(工消費合作社印¾ 1—甲基一4— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羰基}一吡咯啶一2-酮 L R M S : 3 7 1。實施例1 0 4 1 一苯甲基一 3 — {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡略並〔2 ，3 - d〕嚼π定—4 —基）—胺基〕—哌陡一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -76- 1243820 A7 B7 五、發明説明（74) 一羰基} 一吡咯啶一 2 -酮 L R M S : 4 4 7。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 0 5 4 —甲基一3 —〔甲基—（7Η —.哦咯並〔2 ，3 — d〕嘧1陡—4 —基）—胺基〕一哌陡—1—竣酸（5 —二氟甲基一吡啶一 2 -基）一醯胺 L R M S ·· 4 3 4。實施例1 0 6 4_甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一環己烷羧酸（4 一氰基一苯基 )一醯胺 L R M S : 3 8 9。實施例1 0 7 4 —甲基—3 —〔甲基—（7Η —卩比咯並〔2 ’ 3 — d〕經濟部智慧財/i'^7,'貝工消費合作ti印契嘧啶一 4 一基）—胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4 一胺甲醯基一苯基）一醯胺 L R M S : 4 0 8。實施例1 0 8 4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4 一胺磺醯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77- 1243820 A7 B7 五、發明説明（75) 基一苯基）一醯胺 L R M S : 4 4 4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 0 9 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡略並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶—1—羧酸（5 —甲基一噻哩一 2 —基）一釀胺 L R M S : 3 8 6。實施例1 1 0 4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4-基）一胺基〕一哌啶—1 一羧酸（5，6 —二氯一苯並噻唑一2-基）一醯胺 L R M S : 4 9 1。實施例1 1 1 4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕喃陡一 4 一基）一胺基〕一哌π定一 1 一殘酸（4 一甲基一噻唑一 2 -基）一醯胺 L R M S : 3 8 6。實施例1 1 2 吖丁啶一1_基一丨4一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吼咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -78- 1243820 A7 B7 五、發明説明（76) 一基} 一甲酮鹽酸鹽 L R M S : 3 6 5。實施例1 1 3 〔2— ( {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕_ _啶一 1 一羰基} —胺基）一噻唑一 4 一基〕一乙酸乙基酯 L R M S : 4 5 8。實施例1 1 4 4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4，5 -二甲基—噻π坐一 2 —基）一酸胺 L R M S : 4 0 0。實施例1 1 5 〔2— ( {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧π定—4 一基）—胺基〕—哌陡—1 一幾基} 一胺基）一噻哗―4 一基一乙酸 L R M S : 4 3 〇。實施例1 1 6 4 —甲基_3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸苯並噻唑—2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝·

、1T -79- 1243820 A7 B7 五、發明説明（77) -基醯胺 L R M S : 4 2 2。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 1 7 4-_甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一哌啶—1 一羧酸噻唑一 2 -基醯胺 L R M S : 3 7 2。實施例1 1 8 4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸〔6 — (2 -二甲胺基一乙胺基）一吡啶一3—基一醯胺， LRMS:452。」( 〜1 Γ 實施例1 1 9 經濟部智慧財4^7:肖工消費合作社印製 Ν — (4 —氯一苯基）一 2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一 (7Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕 —哌啶一1—基}—乙醯胺一 ^一：μ一 c‘ ； L R M S : 4 1 3 。實施例1 2 0 Ν，Ν -二甲基一2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η 一吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80- 1243820 A7 B7 五、發明説明（78) 一 1 —基}—乙醯胺 L R M S : 3 3 1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例121 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕—哌啶-1 —羧酸〔6 — ( 2 — 吡咯啶一 1 一基一乙胺基）一吡啶—3 -基〕一醯胺 L R M S ·· 4 7 8。實施例1 2 2 {2 — 〔5— ( {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡略並〔2，3 - d〕嚼D定一 4 —基）一胺基〕—_陡—1 一羰基} 一胺基）一吡啶一 2 —基氧基〕一乙基} 一胺基甲酸三級- 丁基酯 L R M S : 5 2 5。實施例1 2 3 經濟部智慈財zi^M工消費合作社印製 4 —甲基—3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕—哌啶一 1 一羧酸〔6 — ( 2 -胺基一乙氧基）一吡啶一3-基一醯胺 L R M S : 4 2 5。實施例1 2 4 4-甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -81 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（79) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 一羧酸（4 —甲基胺擴酸基一苯基）-酸胺 L R M S : 4 5 8。實施例1 2 5 4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η — Q比略並〔2 ’ 3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4 一甲烷磺醯基一苯基）-醯胺 L R M S ·· 4 4 3。實施例1 2 6 4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕—哌啶—1 —羧酸（5 —甲基— 〔1，3，4〕噻二唑一2-基）一醯胺 L R M S ·· 3 8 7。實施例1 2 7 4 一甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕喃π定一 4 一基）一胺基〕一哌陡一 1 一竣酸（4 一甲基胺磺醯基-苯基）-醯胺鹽酸鹽 L R M S : 4 9 5。實施例1 2 8 甲基一〔4-甲基一1— (1—苯基一乙基）一哌啶一 3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -82- 1243820 A7 B7 五、發明説明（80) 一基〕一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺 L R M S : 3 5 0。實施例1 2 9 (3_羥基一吡咯啶—1 一基）一 {4 一甲基一3 —甲基 —(7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕—定一 1 一基} 一甲酮 L R M S : 3 5 9。實施例1 3 0 4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸三級一丁基酯 . - „„ Γ mu-和^ L R M S : 3 4 6。實施例1 3 1 4 —甲基一3 — 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸〔4 一（2 -二甲胺基一乙基）一噻唑一 2 —基〕一醯胺 L R M S : 4 4 3。實施例1 3 2 4_甲基一3 — 〔甲基一（7Η_吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕—哌啶一 1 一羧酸4 一甲烷磺醯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) £· 訂 «Λ -83- 1243820 A7 B7 五、發明説明（81) 基一苯甲基醯胺 L R M S : 4 5 7。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 3 3 4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1—羧酸（4 一乙醯基 ^--------------------------- 磺_基一苯基）一胺 ...... .........—............... — ..... ____——一-一^ ： L R M S : 4 8 6。實施例1 3 4 1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧聢一 4 一基）—胺基〕一_陡一 1 一基} — 2 — 苯基一乙院一1 ，2 —二酮 L R M S ·· 3 7 8。實施例1 3 5 經齊部智¾)財4:1-73(工消費釜作社印製甲基一〔4 —甲基一1 一（6 —甲基胺基一嘧啶一4 —基 )一哌啶—3 -基〕—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧陡一 4 一基）一胺 L R M S : 3 5 3。實施例1 3 6 ^ 甲基一〔4 —甲基一 1一（6 —吡咯啶一基一嘧啶一 4 —基）_呢陡—3 —基〕—（7Η — d比略並〔2 ’ 3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -84- 1243820 A7 B7 五、發明説明（82) d〕嘧啶一 4 —基）一胺 L R M S : 3 9 3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 3 7 〔1— (6 —苯甲基胺基一嚼Β定一 4 一基）一 4 —甲基一哌啶—3 —基〕—甲基一（7 Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 4 2 9。實施例1 3 8 Ν ，Ν —二甲基一Ν’ 一（6 — {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕—哌啶—1 一基} 一嘧啶—4 —基）—乙烷—1 ，2 — 二胺 L R M S : 4 1 0。 \.j 實施例1 3 9 〔1一（6 -氯一嚼陡—4 一基）—4 —甲基―_陡一3 —基〕一甲基一（7H —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一4 —基）一胺 L R M S ·· 3 5 8。實施例1 4 0 〔1— (2 —氟一苯甲基）—4 一甲基一哌啶一 3 —基〕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -85- 1243820 A7 B7 五、發明説明（83) —甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基） -胺 L R M S : 4 5 7。實-施例1 4 1 〔1— (2 —氯一喃Β定一 4 一基）一 4 —甲基一哌症—3 —基〕一甲基一（7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺 L R M S ·· 3 5 9。實施例1 4 2 〔1 一（4 —氯一嘧D定—2 —基）一4 —甲基—哌d定—3 —基〕一甲基—（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺 L R M S : 3 5 9。實施例1 4 3 甲基一〔4 —甲基一1— (2 —甲基胺基一嘧啶一4 —基 )—哌啶—3 —基—（7 Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧D定一 4 —基）一胺 L R M S : 3 5 3。實施例1 4 4 甲基一〔4 一甲基—1 一（4 —比各啶一1—基—嘧啶一本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 訂 -86- 1243820 A7 B7 五、發明説明（84) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —基）一哌啶一 3 —基〕—（7H —吡咯並〔2，3 -d〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 3 5 3。實施例1 4 5 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —卩比略並〔2 ’ 3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶—1 —基一羧酸（3 -甲基一異U惡D坐一 5 -基）一胺 L R M S : 3 7 0。實施例1 4 6 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一基—羧酸（3 —甲基一異噁唑—4 一基）一胺 L R M S ·· 3 7 0。實施例1 4 7 經齊邹皙慧財4-^a (工消費合泎辻印製 4 一甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶—1 一基一羧酸（3 —甲基一異噁唑一 3 -基）一胺 L R M S : 3 7 0。實施例1 4 8 4 —甲基—3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） -87- 1243820 A7 B7 五、發明説明（85) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一基一羧酸（5 —三級一丁基一異噁唑一 3 -基）一胺 L R M S : 4 1 2。實施例1 4 9 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嚼陡一 4 一基）一胺基〕一 _陡一 1 一竣酸異螺11坐—3 -基醯胺 L R M S : 3 5 6。實施例1 5 0 Ν —甲基一3 — {4 —甲基一3 —〔甲基_ (7Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶—1 — 基} 一丙醯胺 L R M S ·· 3 3 1。 - --一 0 實施例1 5 1 1 一 {4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 —d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕—哌啶一 1 一基} 一丙— 2 —酮 L R M S : 3 0 2。實施例1 5 2 {4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -88- 1243820 A7 B7 五、發明説明（86) 〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶—1 一基}_氧代一乙酸甲基酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L R M S : 3 3 2。一 V’ .G — ’一. 實施例1 5 3 〆 (1 一環己基甲基一 4 一甲基一哌啶一3 —基）一甲基一 (7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺 L R M S : 3 4 2。實施例1 5 4 〔1 一（5 —胺基—噻哗一 2 —基）一 4 一甲基一哌陡一 3 —基一甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4 —基）一胺 L R M S : 3 4 4。實施例1 5 5 甲基一（4 —甲基一喊陡一 3_基）_ (7Η — d比略並〔 2，3 - d〕嘧啶一 4 一基）—胺 L R M S : 2 4 6。實施例1 5 6 3— {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 —d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕—哌啶—1 :—基} — 3 — 氧代一丙酸甲基酯 / ' ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -89- 1243820 A7 B7 五、發明説明（87) L R M S : 3 4 6。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 5 7 (1—苯磺醯基甲基一 4 一甲基一哌啶一 3 —基）一甲基 —(7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺 L R M S : 4 0 0。實施例1 5 8 (3 —經基一1:1比略II定一 1—基）一丨4 一甲基一 3 —〔甲基—（7Η —吡略並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕一哌啶一 1 一基}—甲酮 L R M S ·· 3 5 9。實施例1 5 9 1- {4 —甲基一3—〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 .. 〆〆〆〆-------------- 一 d〕嘧D定一 4 一基）—胺基〕一 _陡一1 一基}—丙院） -一一 —1，2 —二酮經濟部智慧財/i^M工消費合作社印製 L R M S : 3 1 6。 …C乂實施例1 6 0 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（6 -胺磺醯基一吡啶一 3 -基）一醯胺 L R M S : 4 4 5 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -90- [243820 A7 B7 五、發明説明（88) 實施例1 6 1 4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 —羧酸（6 -乙醯胺基—吡啶—3 —基）—醯胺 '彳:了一—— '灰. L R M S : 4 2 3 。 9

實施例1 6 2 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸〔4 一（2 - 甲乙基胺磺醯基）一苯基〕一醯胺 L R M S : 5 1 5 。實施例1 6 3 4 —甲基一3 —〔甲基一（7H — D比咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一味啶一 1 一羧酸（6 -氰基一吡啶—3 -基）一醯胺 L R M S : 3 9 1 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零裝· 、訂經濟部智慧財/i^.a(工消費合作社印製實施例1 6 4 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕—3，4，5，6 —四氫一2H 一〔1 · 2’ 〕聯吡啶基一 5’ 一磺酸吡啶一 2 -基醯胺 L R M S : 4 7 9 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（89) 實施例1 6 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —甲基一 3_ 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）_胺基〕—哌啶—1 —羧酸〔6 -（吡咯啶-一 1 一羰基）一吡啶—3 -基一醯胺 L R M S : 4 6 3。實施例1 6 6 2 —咪唑一 1 一基—1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（ 7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕— 哌啶一 1 一基）一乙酮 L R M S : 3 5 4。實施例1 6 7

4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕一 3 ，4，5，6 —四氫—2H 一〔1 · 2’ 〕聯吡啶基一 5’ 一羧酸甲基醯胺 " - - … 經濟部智慈財4¾員工消費合作社印製 L R M S : 3 8 0。 /c，實施例1 6 8 {4 一甲基—3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕一 3，4，5，6 —四氫一 2 Η -〔 1 · 2 ’ 〕聯吡啶基一 5 ’ 一基}—嗎福啉—4 一基一甲酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92- 1243820 A7 B7 五、發明説明（90) L R M S : 4 3 6。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 6 9 5— ( {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —批略並〔2 ， 3 - d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一哌啶—1 一羰基}— 胺基）一吡啶一 2 -羧酸丙基醯胺 * --—... L R M S ·· 4 5 1。實施例1 7 0 4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡略並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕—3 ，4，5 ，6 —四氫—2H —〔1.2’ 〕聯吡啶基一 5’ 一羧酸醯胺 L R M S ·· 3 6 6。實施例1 7 1 經濟部智慈財/i^7a(工消費合作社印製 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕—3，4，5，6 —四氫—2H 一〔1 · 2 ’ 〕聯哦π定基一 5 ’ —腈 L R M S : 3 4 8。實施例1 7 2 4-甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸〔4 一（吡咯啶一 1 一磺醯基）一苯基〕一醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -93- 1243820 A7 B7 五、發明説明（91) L R M S : 4 9 8。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 7 3 4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η — D比咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一哌啶一 1 —羧酸〔4 一（嗎福啉一 4 一磺醯基）一苯基〕一醯胺 L R M S ·· 5 1 4。實施例1 7 4 (3 —羥基一吡略啶一 1—基）一{4 一甲基一 3 —〔甲基—（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一哌π定一 1 一基} 一甲酮 L R M S ·· 3 5 9。實施例1 7 5 4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕經濟部智慧財/i^7a (工消費合作社印製嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸〔6 -（嗎福啉—4 一羰基）一吡啶一 3 -基—醯胺 L R M S : 4 7 9。實施例1 7 6 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸〔6 —(嗎福琳一 4 一鑛基）—吼陡一 3 -基〕—酸胺本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -94- 1243820 A7 B7 五、發明説明（92) L R M S : 4 7 9。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 7 7 2 —咪唑一 1 一基—1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（ 7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕— 哌啶一 1 一基} 一乙酮 L R M S : 3 5 4。實施例1 7 8 4 一甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸異噁唑一 3 -基醯胺 L R M S : 3 5 6。實施例1 7 9 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一哌啶—1 一羧酸（2 · 5 —二甲基—2H —吡唑一 3 —基）一醯胺 L R M S : 3 8 3。實施例1 8 0 . 4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶—1—羧酸（5 -環丙基 -甲基一 2 Η —吡唑—3 —基）—寧胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -95- 1243820 A7 B7 五、發明説明（93) L R M S : 4 0 9。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 8 1 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（3 —甲基一異噻唑一5—基）一醯胺 L R M S ·· 3 8 6。實施例1 8 2 4— {4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 —d〕嘧D定一 4 一基）一胺基〕定一 1 一基甲基}— 苯甲酸 LRMS:380。實施例1 8 3 甲基一〔4 —甲基一 5’ 一（吡咯啶—1 一磺醯基）一 3 ，4，5，6 — 四氫一2H —〔1.2’ 〕聯吡啶基一3 經濟部智慧財產苟資工消費合作社印製 —基〕—（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺 L R M S : 4 5 6。實施例1 8 4 ' 4 一甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕

嘧啶—4 一基）—胺基〕—3，4，5，6 -四氫一2H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -96- 1243820 A7 B7 五、發明説明（94) 一〔1 · 2 ’ 〕聯吡啶基一 5 ’ 一磺酸甲基醯胺 L R M S : 4 1 6。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 8 5 4一 {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η—吡咯並〔2 ，3 —d〕喃Β定一 4 一基）一胺基〕—定一 1 一基甲基}— 苯磺醯胺 L R M S : 4 1 5。實施例1 8 6 Ν —三級一丁基一 4 — {4 —甲基—3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 -基）—胺基〕一哌口定一 1 一基甲基} 一苯磺醯胺 L R M S : 4 7 2。實施例1 8 7 1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η — d比略並〔2 ，3 經濟部t慧时4^員工消費合作fi印製一 d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕一哌啶一 1—基} 一2 -吡唑—1 一基—乙酮 L R M S : 3 5 4。實施例1 8 8 甲基—〔4 一甲基一 1— (5 —硝基一苯並噁唑一 2 —基 )—哌啶—3 —基〕一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -97- 1243820 A7 B7 五、發明説明（ π定一 4 一基）一胺 L R M S ·· 4 0 8。 (請先閱讀背面之注意事項再--4寫本頁) 實施例1 8 9 4-一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕喃n定—4 —基）一胺基〕—3 ，4，5，6 —四氫—2H —〔1.2’ 〕聯吡啶基—5 ’ 一磺酸（2 一羥基一乙g )— L R M S : 4 4 6。實施例1 9 0 Ν —三級一丁基一 4 — {4 —甲基—3_〔甲基—（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕—哌啶一 1 一基甲基} 一苯磺醯胺 L R M S : 4 7 1。實施例191 Ν —甲基一2 — {4 —甲基一3_ 〔甲基一（7Η —吡略並〔2，3 - d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕—哌啶—1 — 基}一2—氧代一乙醯胺 L R M S : 3 3 1。實施例1 9 2 〔1— (5 -乙烷磺醯基一苯並噁唑一 2 —基）一 4 一甲本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -98- 1243820 A7 B7 五、發明説明（96> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基—哌啶一 3 —基一甲基一（7H —吡咯並〔2，3-d 〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 4 5 5。實施例1 9 3 甲基一〔4 一甲基一1一（5 —甲基一苯並噁唑一2 —基 )—哌啶—3 -基〕—（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嚼啶一 4 一基）一胺 L R M S ·· 3 7 7。實施例1 9 4 4 —甲基一 3 —〔甲基_ (7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶—1_羧酸（6 —氯一吡啶—3 -基）一醯胺 L R M S : 4 0 0。實施例1 9 5 經齊郎¾°¾ :^4¾貞工消f>泎ri印製甲基—（4一甲基_1 一 D奎啉—2 —基一哌啶—3 —基） —(7Η — d比咯並〔2，3 — d〕喃陡—4 一基）一胺 L R M S : 3 7 3。實施例1 9 6

4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）_胺基〕—3 ，4，5 ，6 —四氫一2H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -99- 1243820 A7 B7 五、發明説明（97) —〔1.2’ 〕聯吡啶基—5 ’ —磺酸醯胺 L R M S : 4 0 2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 Θ 7 1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 —d〕嚼D定一 4 一基）一胺基〕—哌卩定一 1—基} — 2 — 吡咯啶—1_基—乙烷一1，2 —二酮 L R M S ·· 3 7 1。實施例1 9 8 甲基一〔4 —甲基一 1 一（4 一甲基一苯並噁唑一2 —基 )—哌啶—3 —基〕一（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺 L R M S ·· 3 7 7。實施例1 9 9 1_ {4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 經濟部智慧財4.^7:肖工消#合汴社印製一 d〕嚼π定—4 一基）一胺基〕—哌卩定一 1 一基} — 2- 嗎福啉—4 —基一乙院—1，2 — 一嗣 L R M S : 3 8 7。實施例2 0 0 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1—羧酸（6 -甲烷磺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -100- 1243820 A7 B7 五、發明説明（98) 醯基一吡啶—3 —基）一醯胺 L R M S : 4 4 4。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 0 1 4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺基〕一哌啶—1—羧酸（6 -甲烷磺醯基一吡啶一 3 -基）一醯胺 L R M S : 4 4 4。實施例2 0 2 甲基一〔4 一甲基一 1— (6 —硝基一苯並噁唑一 2 —基 )—哌啶—3 -基—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 4 0 8。實施例2 0 3 4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嚼π定一 4 一基）一胺基〕一哌陡一 1 一殘酸（6 -甲院礦醯基—吡啶一 3 —基）—醯胺 L R M S : 4 4 4。實施例2 0 4 4 一甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（6 -甲烷磺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -101 - 1243820 A7 B7

五、發明説明（W 醯基一吡啶一 3 -基）一醯胺 L R M S : 4 4 4。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 0 5 甲基一〔4 一甲基—1— (6 -硝基—苯並噁唑一 2 —基 )一哌陡一 3 -基〕—（7Η — d比略並〔2，3 - d〕嚼啶一 4 —基）—胺 L R M S : 4 0 8。實施例2 0 6 甲基一〔4 —甲基一 1—(甲苯一 3 —磺醯基）一哌啶一 3 —基〕—（7Η —吡咯並〔2，3-d〕嘧啶一 4 一基 )—胺 L R M S ·· 4 0 0。實施例2 0 7 甲基一〔4 一甲基一 1 一（4 一二氟甲基一苯磺醯基）一哌啶—3 -基〕—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶— 4 一基）一胺 L R M S : 4 5 4 0 實施例2 0 8 ' (1 一苯並噻唑—2 —基—4 —甲基一哌啶一 3 —基）— 甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -102- 1243820 A7 B7 五、發明説明（10¾ 胺 L R M S : 3 7 9。實施例2 0 9 〔1— (5 · 7 —二甲基—苯並噁唑一2 —基）一4 一甲基一哌啶—3 —基〕一甲基_ (7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺 L R M S : 3 9 1。實施例2 1〇 2— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧π定—4 一基）—胺基〕—哌陡—1—基}—苯並噁唑基一 6 -羧酸甲基酯 L R M S : 4 2 1。實施例2 1 1 甲基一〔4 —甲基一1— (6 —甲基一苯並噁唑一2 —基 )一哌啶—3 —基〕—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧口定一 4 一基）一胺 L R M S : 3 7 7。實施例2 1 2 〔1— (6 —甲氧基一苯並噁唑—2 —基）一4 一甲基一哌啶—3 —基〕—甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 訂 -103- 1243820 A7 B7 五、發明説明（ich 嘧啶一 4 —基）一胺 L R M S : 3 9 3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 1 3 甲基—〔4 一甲基—1 一（5 —三氟甲基一苯並噻唑一 2 —基）一哌啶—3 —基〕—（7Η —吡咯並〔2，3 — d 〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 4 4 7。實施例2 1 4 〔1— (5 ，7 —二氯一苯並噁唑一2 —基）一 4 —甲基 —哌啶一 3 —基〕—甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d 〕嘧啶一 4 一基）—胺 L R M S : 4 3 2。實施例2 1 5 經濟部智慧財4p-7a (工消費合作社印製〔1— (6 —氯一吡啶一3 —磺醯基）一 4 一甲基一哌啶 _3 —基〕—甲基_ (7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺 L R M S : 4 2 2。實施例2 1 6 〔1— (4_氯—苯擴釀基）一 4 —甲基—喊陡一 3 —基〕一甲基_ (7Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 一基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -104- 1243820 A7 B7 五、發明説明（10$ )-胺 L R M S : 4 2 1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 1 7 〔1— (4 一氟一苯磺醯基）一 4 一甲基一哌啶—3 —基〕一甲基一（7Η—吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基 )-胺 L R M S : 4 0 4。實施例2 1 8 4〜{4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嚼D定—4 一基）一胺基〕一喊陡一 1 一擴酸基} 一苯甲腈 L R M S : 4 1 1。實施例2 1 9 經濟部智法时ip-7a:工消費釜汴社印製 4— {4 一甲基一3 —〔甲基一 {7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶—1—磺醯基} 一苯磺醯基氟 L R M S : 4 6 8。實施例2 2 0 2— {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η-吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一磺醯基}— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -105- 1243820 A7 B7 五、發明説明（10会苯甲腈 L R M S : 4 1 1。實施例2 2 1 1— {4 一甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕喃π定一 4 一基）一胺基〕一_11定一 1 一基} 一2 — 四唑一 1 一基—乙酮 L R M S : 3 5 6。實施例2 2 2 甲基一〔4 —甲基一 1— (2 ，2 ，2 —三氟一乙烷磺醯基）一哌啶—3 —基〕—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺 L R M S : 3 9 2。實施例2 2 3 〔1 一（2 ，6 —二氟一苯磺醯基）—4 一甲基一哌啶一 3 -基〕一甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶— 4 一基）一胺 L R M S : 4 2 2。實施例2 2 4 〔1— (4 一三級一丁基—苯磺醯基）—4 一甲基一哌啶一 3 -基〕—甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3-d〕嘧啶本紙張尺度適用中國國家標窣（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C- 訂 -106- 1243820 A7 B7 五、發明説明（1〇i —4 一基）—胺 L R M S ·· 4 4 2。實施例2 2 5 〔1— (2，4 一二氟一苯磺醯基）一 4 —甲基—哌啶一 3 —基〕一甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶— 4 一基）一胺 L R M S : 4 2 2。實施例2 2 6 甲基一〔4 —甲基一 1 一（2 —三氟甲基一苯磺醯基）一哌啶一 3_基〕—（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）—胺 L R M S : 4 5 4。實施例2 2 7 〔1 一（3 ，5 —雙一三氟甲基一苯磺醯基）一 4 —甲基一哌啶—3 —基〕一甲基一（7 Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 5 2 2。實施例2 2 8 〔1— (3 ，5 -二氯一苯磺醯基）一 4 一甲基一哌啶— 3 -基〕—甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶— 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T -107- 1243820 A7 B7 五、發明説明（1忐 4 —基）一胺 L R M S : 4 5 5。實施例2 2 9 4 一 {4_甲基一 3 —〔甲基_ (7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 一磺醯基} 一苯甲酸 L R M S : 4 3 1。實施例2 3 0 〔1— (6 —氯一吡啶—3 —磺醯基）一4 —甲基一哌啶一 3 —基〕一甲基_ (7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶 —4 —基.）一胺 L R M S : 4 2 2。實施例2 3 1 〔1 一（4 —氯一苯磺醯基）一 4 一甲基—哌啶一 3 —基〕—甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 一基 )-胺 L R M S : 4 2 1。實施例2 3 2 〔1— (4 一氟一苯磺醯基）—4 一甲基—哌啶—3 —基〕一甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 訂 I# -108- 1243820 A7 B7 五、發明説明（10g )一胺 L R M S : 4 0 4。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 3 3 4— {4 —甲基一3— 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕一哌啶一 1 一磺醯基} 一苯甲腈 L R M S : 4 1 1。實施例2 3 4 4— {4_甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧u定一 4 一基）一胺基〕一哌陡一 1 一磺醒基丨一苯磺醯基氟 L R M S : 4 6 8。實施例2 3 5 2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 —d〕嚼u定一 4 一基）一胺基〕一 _陡—1 一磺醯基丨— 苯甲腈 L R M S : 4 1 1。實施例2 3 6 1— {4 —甲基一3 —〔甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 —d〕嚼π定一 4 一基）—胺基〕—哌陡一 1 一基丨一2 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -109- 1243820 A7 B7 五、發明説明（1〇) 四唑一 1 一基—乙酮 L R M S : 3 5 6。實施例2 3 7 甲基-〔4 —甲基—1— (2 ，2 ，2 —三氟一乙烷磺醯基）一哌啶—3 —基〕—（7 Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺 L R M S : 3 9 2。實施例2 3 8 〔1— (2 ，6 —二氟一苯磺醯基）一 4 一甲基—哌啶一 3 —基〕一甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 4 2 2。實施例2 3 9 〔1 一（4 一三級一丁基一苯磺醯基）—4 一甲基一哌啶 —3 —基〕—甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶 —4 —基）一胺 L R M S : 4 4 2。實施例2 4〇〔1— (2 ，4 —二氟一苯磺醯基）一 4 一甲基—_卩定一 3 —基〕—甲基〕一（7Η -吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 訂 b -110- 1243820 A7 B7

五、發明説明（1〇S 一 4 一基）一胺 L R M S : 4 2 2。實施例2 4 1 甲基一〔4 一甲基一 1 一（2 —三氟甲基一苯磺醯基）一哌u定—3 —基〕一（7Η —批略並〔2，3 - d〕嚼n定— 4 一基）—胺 L R M S : 4 5 4。實施例2 4 2 〔1 一（3 ，5 —雙—三氟曱基一苯磺醯基）一 4 一甲基一哌啶一3 —基〕一甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d 〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 5 2 2。實施例2 4 3 〔1 一（3 ，5 —二氯—苯磺醯基）一4 一甲基—哌啶— 3 —基〕一甲基一（7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 4 5 5。實施例2 4 4 4— {4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嚼D定—4 —基）—胺基〕—哌陡—1 一磺酿基）一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C. 訂 -111 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（^ 苯甲酸 L R M S ·· 4 3 1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 4 5 (3 —氟一苯基）—丨4一甲基—3 —〔甲基—（7Η — 吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕—哌啶一 1 一基丨一甲嗣 L R M S : 3 6 8。實施例2 4 6 異噻唑—4_基—丨4_甲基—3 —〔甲基—（7Η — 口比咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一 _啶—1 一基）一甲酮 L R M S : 3 5 7。實施例2 4 7 {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 —基丨一噻吩一 3 一基一甲酮 L R M S : 3 5 6。實施例2 4 8 {4 —甲基一3 —〔甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一哌啶—1 一基丨一（5 —甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -112- 1243820 B7 五、發明説明（Jo 基一 1 Η -吼哩—3 -基）一甲酉同 L R M S : 3 5 4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 4 9 (5 —甲基一異噁唑一 3 —基）一 {4 一甲基一 3 — 〔甲基—（7 Η -吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕—定一 1—基丨一 1—甲酮· L R M S : 3 5 5。實施例2 5 0 {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嚼|]定一 4 一基）—胺基〕—哌陡一 1—基丨一（5 —甲基一噻吩一 2 -基）一甲酮 L R M S : 3 7 1。實施例2 5 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4 —氟—苯基）—丨4一甲基一 3 —〔甲基一（7Η — 吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕一哌啶— 1 一基丨一甲酮 L R M S : 3 6 8。實施例2 5 2 甲基一〔4 —甲基—1 — ( 3 —硝基—苯磺醯基）一哌啶 —3 -基〕—（7 Η - 吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -113- 1243820 A7 _B7_ 五、發明説明（基）一胺 L R M S : 4 3 1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 5 3 〔1 一（3 —氟一苯磺醯基）一4 一甲基—哌啶一3 —基〕一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺 L R M S : 4 0 4。實施例2 5 4 (2 —氟一苯基）一{4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η — 吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一基} 一甲酮 L R M S : 3 6 8。實施例2 5 5 (1 ，5 —二甲基一1Η —吡唑一3 —基）一{4 一甲基 —3 —〔甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 _基）一胺基〕一哌陡一 1 一基丨一甲酮 L R M S : 3 6 8。實施例2 5 6 {4 —甲基_3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 一基丨一（2 —甲基一噻π坐一 4 一基）一甲酮本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -114- 1243820 A7 B7 五、發明説明（彳彳^ L R M S : 3 7 1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 5 7 {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嗤卩定4 —基）一胺基〕—哌陡一 1 一基} 一噻哩一 4 — 基一甲酮 LRMS:357。實施例2 5 8 (4 —甲基一異噻唑一5 —基）一{4 一甲基一3 —〔甲基一（7H -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌π定一 1 一基} 一甲酮 L R M S : 3 7 1。實施例2 5 9 2 ，2 —二甲基一5 — (2 — {4 —甲基一3 —〔甲基一 (7Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕一暖啶—1 —基} 一 2 —氧代—乙基）一〔1 ，3〕二噁院一 4 一酮 L R M S : 4 0 3。實施例2 6 0 2 —環丙基一Ν — (2— {4 —甲基一3 —〔甲基一（ 7Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -115- 1243820 A7 B7 五、發明説明（哌啶一 1 一磺醯基} 一乙基）一乙醯胺 L R M S : 4 3 6。實施例2 6 1 Ν— (2— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔 2，3 - d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一磺醯基}一乙基）一甲烷磺醯胺 L R M S : 4 3 2。實施例2 6 2 (3 —羥基一吡咯啶一 1—基）一 {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕一哌啶一1 —基} 一甲酮 L R M S : 3 5 9。實施例2 6 3 4 一 {4 一甲基一3 —〔甲基一（7Η — d比略並〔2 ，3 一 d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕—哌啶一 1 一基甲基}— 苯甲腈 L R M S : 3 6 2。實施例2 6 4 3 — {4 —甲基一3— 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕一哌啶—1 一磺醯基} 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -116- 1243820 A7 B7 五、發明説明（ni 苯磺醯基氟 L R M S : 4 6 9。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 6 5 2 ，2 —二甲基一5— (2— {4 —甲基一3 —〔甲基一 (7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一哌啶—1 一基} — 2 —氧代—乙基）一〔1 ，3〕二噁烷—4 一酮 L R M S : 4 0 2。實施例2 6 6 4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸苯甲基酯 L R M S : 3 8 1。實施例2 6 7 4 一 {4 一甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嚼D定—4 一基）一胺基〕一哌D定—1 一基甲基丨一苯磺醯胺 L R M S : 4 1 6。實施例2 6 8 〔1 一（ 1Η —咪唑—基甲基）_4 一甲基一哌啶一 3 —基〕一甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -117- 1243820 A7 B7 五、發明説明（ng 4 —基）一胺 L R M S ·· 3 2 6。實施例2 6 9 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 一羧酸2 —氯一苯甲基酯 L R M S : 4 1 5。實施例2 7 0 甲基一〔4 —甲基一1— (1 一甲基一1Η —咪唑一2 — 基甲基）一哌啶一 3 —基〕一（吡咯並〔2，3 — d〕嘧 D定—4 —基）一胺 L R M S : 3 4 〇。實施例2 7 1 1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕喷π定一 4 一基）—胺基〕一 _陡一 1 一基} —2 — 苯氧基-乙酮 L R M S : 3 8 0。實施例2 7 2 2— (4 —氟一苯氧基）—1— {4 —甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 一基）一胺基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C- -118- 1243820 A7 B7 五、發明説明（^ 〕—哌卩定一1—基）一乙酮 L R M S : 3 8 1。實施例2 7 3 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔.2 ，3 — d〕嘧腚—4 一基）一胺基〕—哌啶—1 一羧酸2，2，2 — 三、氡-乙基酯 L R M S : 4 2 0。實施例2 7 4 2— (2 —氯一苯氧基）一1— {4 —甲基一3 —〔甲基 —(7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕—哌啶—1 一基} 一乙酮 L R M S : 4 1 5。實施例2 7 5 2 -（3 -氯一苯氧基）—1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕—哌D定一 1 —基}—乙酮 L R M S ·· 4 1 5。實施例2 7 6 2 —甲烷磺醯基一1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕—哌陡本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -119- A7 1243820 B7 五、發明説明（彳)^ 一 1 —基丨一乙酮 L R M S : 3 6 7。實施例2 7 7 2 -（1 ，1—二氧代一四氫—噻吩—3 —基）一 1— { 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕口密卩定一 4 一基）一胺基〕一哌卩定一 1 —基丨—乙酮 L R M S : 4 0 7。實施例2 7 8 甲基一〔4 一甲基一1— (1 一苯基—乙基）一哌啶一 3 一基〕—（7 Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶—4 —基） -胺 L R M S : 3 5 1。實施例2 7 9 1 一丨4 —甲基一3 — 〔甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 —d〕嚼Β定一 4 —基）一胺基〕—_卩定一 1 一基} 一 2 -(甲苯一4一擴醯基）一乙酮 L R M S : 4 4 3 0 實施例2 8 0 2 —經基—1— {4 —甲基—3 —〔曱基一（7Η —吼略本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -120- 1243820 A7 B7 五、發明説明（Mg 並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 — 基} 一乙酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L R M S ·· 3 0 4。實施例2 8 1 1 一 {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嚼n定一 4 一基）一胺基〕—哌陡一 1 一基} 一3-硝基一丙—1 一酮 L R M S : 3 4 7。實施例2 8 2 5— (2— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔 2，3 — d〕嘧D定—4 —基）—胺基〕—哌陡—1—基} 一 2 —氧代一乙基）—噻唑啶一 2，4 一二酮 L R M S : 4 0 4。實施例2 8 3 3 —羥基一1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡略並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）—胺基〕一哌啶一1 — 基}—丙一 1 一酮 L R M S ·· 3 1 8。實施例2 8 4 Ν — (4 — {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -121 - [243820 A7 B7五、發明説明（ 2，3 - d〕喷π定一 4 一基）一胺基〕—哌π定一 1—基）一4一氧代一丁基）一甲烷磺醯胺 L R M S ： 4 10 實施例2 8 5 4 一甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3_d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶_ 1 一羧酸2，2 —二甲基-丙基酯 L R M S : 3 6 0 。實施例2 8 6 1 一 {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶一 4 —基）—胺基〕—哌啶—1 —基} — 2 — (噻唑啶一3-磺醯基）一乙酮 L R M S : 4 4 〇。實施例 7 (3 ，4 —二經基一 D比略π定—1—基）一 {4 —甲基—3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基 )一胺基〕一哌啶一 1 _基} 一甲酮 L R M S ： 7 6° Λ 先閱讀背面之注意事項再填 — 馬楚本衣頁訂 I k 實施例2 8 8 4 {4 -甲基一3 — 〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -122- 1243820 A7 B7 五、發明説明（〇〇一 d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羰基} 一噻口坐D定一 2 -酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L R M S : 3 7 6 實施例2 8 9 4一甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）_胺基〕一哌啶一 1 一羧酸丙一 2 -炔基酯 L R M S : 3 2 8。實施例2 9 0 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η — d比咯並〔2 ’ 3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一 if啶一 1 一羧酸（2 —氰基— 乙基）一醯胺 L R M S ·· 3 4 2。實施例2 9 1 4 —甲基一 3 — 〔甲基_ (7Η — d比略並〔2 ' 3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（2 -氰基一乙基广=醯胺 + L R M S : 3 4 2。實施例2 9 2 1—丨4 —甲基一 3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） -123- 1243820 A7 B7 五、發明説明（1土一 d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一環己基丨一乙酮污 L R M S : 3 0 2 。實施例2 9 3 4-甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸氰基甲基一甲基-醯胺 L R M S : 3 4 2 。一〆- 實施例2 9 4 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸異丙基酯 L R M S : 3 3 2 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎 I 时是 Η X Ή 費 it ri 印實施例2 9 5 4 —甲基一3 —〔甲基一(7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶—1 一羧酸（2 -氰基一乙基）一甲基一醯胺 L R M S : 3 5 6。實施例2 9 6 4 — {4 —甲基一3 -〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 —d〕嚼D定一 4 —基）—胺基〕—哌陡一 1—基甲基} 一口比D定一 1 一酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） -124- 1243820 A7 B7 五、發明説明（ L R M S : 3 5 5。實施例2 9 7 (4 一甲基一3 —〔甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d 〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕—哌啶一 1 一基丨一乙腈 L R M S : 2 8 5。實施例2 9 8 〔1一（2 —氟一苯甲基）—4 一甲基一哌啶〜3 —基〕 —曱基—（7H—D比略並〔2，3 — d〕喷D定〜4 —基） -胺

方法J 將1 54// 1之2 -氟一苯甲醛加至得自方法η之產物（50毫克，〇 · 204毫莫耳）溶解在5毫升甲醇之溶液內。所得混合物f室溫下攪拌4小時，於此時，加入 5 1毫克（0 . 8 1 6毫莫耳）之氰基硼氫化鈉及混合物在室溫下攪拌1 8小時。反應以加入2滴1 N N a Ο Η ( a Q )淬滅及在減壓下濃縮混合物以移除甲醇。將殘餘物溶解在氯仿中及以水洗滌。水層以氯仿回洗三次，經合倂之氯仿萃取液經過M g S 0 4乾燥及在真空中濃縮至乾。然後粗產物以急驟層析法（矽石：2 · 5 %甲醇在氯仿中）純化以產生36毫克（47 · 5%)呈白色固體之標題化合物。LRMS : 372 . 4(M+1)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝- 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -125- 1243820 Μ Β7 五、發明説明（士藉由一種類似於實施例2 9 8中所描述之方法製備實施例2 9 9 - 3 2 4的標題化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 9 9 (1 一苯甲基一4 —甲基一哌啶—3 —基）一甲基一（ 7 Η —吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶一 4 -基）一胺 L R M S : 3 3 6。實施例3 0 0 (1—呋喃一 2 —基甲基一 4 —甲基一哌啶一3 —基）— 甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）— 胺 L R M S : 3 2 6。實施例3〇1 〔1— (4 一甲氧基一苯甲基）一4 一甲基一哌啶一 3 — 基〕一甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一4 — 基）一胺 L R M S : 3 6 6。實施例3 0 2 〔1_ (4 一氟一苯甲基）一 4 一甲基—哌啶一 3 —基〕 —甲基—（7Η -吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基） -胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -126- 1243820 A7 B7 五、發明説明（1洳 L R M S : 3 5 4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 0 3 甲基一（4 —甲基一1—吡啶一3 —基甲基一哌啶一3 — 基）一（7 Η -吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基）— 胺 L R M S : 3 3 7。實施例3 0 4 甲基一（4 —甲基—1 一噻唑_2 —基甲基一哌啶—3 — 基）一（7Η — d比略並〔2 ，3_d〕嚼D定—4 —基）一胺 L R M S : 3 4 3。實施例3 0 5 經齊邹智慧財4^a(工消費合ftfi印製甲基一（4 一甲基一1 一批π定一2 —基甲基一哌卩定一 3 — 基）—（7Η — d比略並〔2，3_d〕赔D定—4 —基）— 胺 L R M S : 3 3 7。實施例3 0 6 甲基一〔4 —甲基一1— (1—苯基一乙基）—哌陡一3 —基〕—（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基） —胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -127- 1243820 A7 B7 五、發明説明（ L R M S : 3 5 〇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 0 7 (1—苯甲基一4_甲基一哌陡一3 —基）一甲基一（ 7- Η -卩比咯並〔2，3 — d〕嚼卩定—4 一基）一胺 L R M S : 3 3 6。實施例3 0 8 (1—苯甲基一 4 一甲基一哌陡一3 —基）一甲基一（ 7Η -吼略並〔2，3 - d〕嚼D定—4 一基）—胺 L R M S : 3 3 6。實施例3 0 9 3— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧D定一 4 一基）一胺基〕一哌π定—1—基甲基} _ 苯甲腈 L R M S : 3 6 1。實施例3 1 0 〔1_ (3 —氟一苯甲基）—4 —甲基一哌陡一3 —基〕 —甲基—（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4 —基）一胺 L R M S : 3 5 4 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -128- 1243820 A7 B7 五、發明説明（實施例3 1 1 〔1 一（3 —甲氧基一苯甲基）一4 —甲基一哌淀一 3 — 基〕一甲基—（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 3 6 6。實施例3 1 2 3— {4 —甲基—3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 一 d〕嘧啶—4 —基）一胺基〕—哌啶一 1 一基甲基}— 苯甲酸 L R M S : 3 8 0 。實施例3 1 3 〔1 一（2 —氟一苯甲基）一 4 一甲基一哌啶一 3 —基〕 —甲基—（7Η_吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4 —基） -胺 4 L R M S ： 4 實施例〔1— (2 ，6 —二氟一苯甲基）一4 一甲基一哌啶一3 -基〕—甲基—（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4

s. ·£ •P 一基）一胺 7 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L R M S ：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -129- 1243820 A7 B7 五、發明説明（實施例3 1 5 甲基一（4 一甲基一1 一苯乙基一哌D定一 3 —基） 7 Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 —基）胺 L R M S ·· 3 5 0 。實施例3 1 6 〔1 一（2 ，3 —二氟—苯甲基）—4 —甲基一哌啶一 3 一基〕一甲基—（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶—4 —基）一胺 L R M S : 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 7 〔1— (3 ，4 一二氟一苯甲基）一4 —甲基一哌啶一 3 —基〕一甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 —基）一胺 L R M S ： 7 2 L· /1 •土實施例3 1 8 〔1 一（4 一甲院磺酿基一苯甲基）一 4 一甲基一_1!定一 3 -基〕一甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶— 4 一基）一胺 L R M S : 4 1 4 。實施例 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -130- 7 2 1243820 A7 B7 五、發明説明（彳釦甲基一 {4 一甲基一 1—〔4 一（哌D定一 1—礦酿基）一苯甲基〕一喊D定一 3 —基} — (7H —吼略並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 4 8 3 。實施例3 2 0 〔1— (3 ，5 —二氟-苯甲基）一4 —甲基一哌啶—3 —基〕—甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 基）一胺 L R M S ：實施例3 2 1 〔1— (3 —氯一苯甲基）—4 一甲基一哌啶一3 —基〕一甲基—（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 —基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂胺 L R M S ： 7 ·% '口 { ri I b L /i 土 7 2。實施例3 2 2 〔1— (3 ，5 —二氟—苯甲基）一4 一甲基一哌啶一 3 —基〕一甲基一（7H —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一4 —基）一胺 L R M S : 實施例3 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -131 - 1243820 A7 B7 五、發明説明（〔1 一（3 —氯—苯甲基）一 4 —甲基一喊D定一 3 —基〕一甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S ·· 3 7 1。實施例3 2 4 〔1— (3 ，5 —二氯一苯甲基）一4 —甲基一哌陡一3 一基〕一甲基一（7Η —吡咯並〔2，3 — d〕嘧啶一 4 一基）一胺 L R M S : 4 0 5 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂如本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） -132- 附件6A:第ι〇Η5〇ΐ6 號專利申請案 1243820 中文說明書替換頁民國92年11月28日修正 * 申請曰期 90年 6月20曰案號 90115016 類別 dt?奸Μ 丨 (以上各櫊由本局填註）公告

、飞雲|專利説明書 4¾並L2, 3 — dj暗I淀類化合物及其議學組成物中文發明新型名稱英文

Pyrrol〇^2,S-djpyrimidine compounds and pharmaceutical composition containing the same 姓名德克可塔馬麥 ⑴(2)(3) 安得魯布門可夫Blumenkopf，Todd Andrew 佛蘭根 F]anagan，Mark Edward 曼夫 Munchhof， Michael John 國籍發明創作' 住、居所

(1) 美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路 c/o Pfizer Global Research and Development Eastern Poin Road, Groton, CT 06340， USA (2) 美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因持路 Pfizer Global Research and Development Eastern Point Road, Groton, CT 06340, USA (3) 美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路 Pfizer Global Research and Development Eastern Point Road, Groton, CT 06340, USA 裝訂姓名 (名稱）國籍 1)輝瑞製品股份有限公司 Pfizer Products Inc* 線三、申请人住、居所 (事務所） ¢1)美國 (1)美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路 Eastern Point Road, Groton, CT 06S40, 代表人姓名 ⑴傑倫伯 Luiub，J, Trevor 本紙浪又纽用家辟（⑽）规格（2|QX 297公度

Claims

1243820 A8 B8 C8 D8 一—--f月日修β)正本 >、申請專利範圍附件2A : 第90115〇丨6號專利申師案中文申請專利範圍潜換本民國9 4年5月20日修正種下式的化合物’

或其藥學上可接受的鹽；其中 R 1爲下式之基， 5 R R >| (CH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο是是{ 曰疋 4 5 : yRR 代中取其所 1基 C 啶 C 哌 C C 醯基 C 基 C 羥基、氰基 C 〇 Γ\ 1 C C - C C C 其而 C 烷基 }烷 C 基氨 ;爲、基須_ 烷必基 5 至基 C 代、取基之烷列 } 下 6 自選個 C C 基烷 \«|/ 6 C 1 1 C C χίν 基硝基醯烷 N C Η ( 2 基一 ΟΛΙ S 、 C 基基{ 烷醯、 } 氧 } 06院 ο C C /(V C 基烷 C J醯基烷胺 } C 基 ο 醯 II 烷 C } 基 C 烷一 )ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 1243820 A8 B8 C8 D8 1申請專利範圍氯基（C 1 c6)烷基—HN— C ( 〇氛基（ C C6)院基一（C C6)院基 N — C ( — 0 ) Ci-Ce)烷磺醯基（Cx — C6)烷醯基、三氟甲基（ Cl— C6)院磺醯基、（C3— Cl〇)環院基（Cl — C6 )烷基一C ( = 〇）NH (Ci — c6)烷磺醯基、（c3 —ClQ)環院基（Cl — C6)院基、（Cl— C6)院醯基（Cl— C6)院基、（Cl— C6)院基—（C ( = 〇） )2、（CX—C6)烷氧基一（C( = 〇））2、〔（（ C 6 )烷基）2胺基〕醯基（C 式I I所示之基團： (請先閱讀背面之注意事項^;寫本頁) C 6 )烷基、及下 c 人 (CR6R7>

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中a爲〇、1、2、3或4; b、c、e、f及g各分別爲〇或1 ; d 爲 0、1、2、或 3 ; X爲S(〇）2、氧或羰基； Y爲S (〇）2或羰基；及 Z爲羰基、C (〇）◦一、C (〇）NR —，其中R 爲氫或（Ci — Ce)烷基；或Z爲S (〇）2 ; R 6、R 7、R 8、R 9、R 1 °及R 1 1各分別選自包括本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243820 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍氫或（C i〜c 6 )烷基，而其選擇性被氘、羥基、胺基、三氟甲基、（Ci—Ce)醯氧基、（Ci— C6)醯胺基、 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) (C 1 — C 6 )院胺基、（（C i 一 C 6 )烷基）2胺基、氰基、氰基（Ci—C6)烷基、三氟甲基（Ci— C6)烷基、硝基、硝基（C 1 一 C 6 )烷基或（c i 一 C 6 )醯胺基取代； Rl2 爲（Ce—Cu)芳基、（C2— C9)雜芳基、 (C3 一 CiQ)環烷基或（C2_C9)雜環烷基，其中該 (C 2 — c 9 )雜環烷基係選自吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、噻喃基、吖丙啶基、環氧乙烷基、甲二氧基、色烯基、異噁唑烷基、1 ，3 —噁唑院一 3〜基、異噻唑烷基、1 ，3 —噻唑烷基一 3 —基、1 ，2〜吡唑烷一 2 一基、1，3 —吡唑烷一 1 —基、卩定基、硫代嗎啉基、1 ，2 -四氫噻嗪一 2 -基、1 ， 3 —四氫噻嗪一 3 —基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1 ，2 —四氫二π秦—2 —基、1 ，3 —四氫二嗪一1 一基、四氫氮雜環庚三烯基、哌嗪基、和色滿基，及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (C2 — c9)雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1 ，3，5 -噁二唑基、1，2， 4 一噁二唑基、1 ，2，3 —噁二唑基、1 ，3，5 —噻二唑基、1，2，3 -噻二唑基、1 ，2，4 一噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1 ，2，4 一三嗪基、1 ，2 ，3 —三嗪基、1 ，3 ，5 —三嗪基、吡唑並本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1243820 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍〔3 ，4 一 b〕吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6 ’ 7 —二氫一 5H -〔1〕吡啶基、苯並〔b〕噻吩基、5 ，6 ，7，8 —四氫—喹啉—3 -基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並異噁唑基、苯並咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、和苯並噁嗪基，其中芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基選擇性被一至四個包括下列之基取代：氫、（C i 一 C 6 )烷氧基、鹵基、酮I基、（Cl — C6)院氧醯基、（Cl 一 Ce)院醯基、硝基、氰基、（C i — C 6 )烷基 '羥基（C i 一 C 6 )烷基、三氟甲基、羧基、羥基、（Cx — Ce)烷氧醯基HN — 、胺醯基、（C!— C6)烷基HN醯基、（（Ci — C6) 烷基）2N醯基、羧基（Ci — Cs)烷基、胺基、（C: — C6)烷基 HN、（（Ci— C6)烷基）2N、胺基（Ci 〜C6)院基 HN、（（Cl— C6)院基）2N (Cl — C 6 )烷基H N、胺磺醯基、（C ! 一 C 6 )烷氧醯基（C ! 〜c6)烷基、（c2— c9)雜環烷基（Ci—Ce)烷基 »1^、胺基（（：1一（：6)烷氧基、（C: — C6)烷氧醯基 HN(C! — C6)烷氧基、（Ci — Ce)烷磺醯基、（（ c! — C6)烷基）2N(C!— C6)烷基、（C2 — C9) 雜環烷基、（Ce—Cio)芳基（Ci— C6)烷胺基、（ Ci —C6)烷醯胺基、（（Ci— C6)烷基）2N (( Ci—C6)烷基）HN磺醯基、（c2— c9)雜芳基胺基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填山繾濟部智慧財產局員X消費合作社印製 -4- 1243820 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 磺醯基、（C2 — C9)雜環烷基醯基、（C2 - C9)雜芳基（Ci—Ce)烷醯基、（Ci— C6)烷胺醯基、（C2 一 C9)雜環烷基磺醯基、（Ci — Ce)烷胺磺醯基、經基（C i 一 C 6 )烷胺磺醯基、和鹵磺醯基； R 2和R 3各分別是氫；其先決條件爲R 5必須被式I I所示之基所取代。 2 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中R 5爲哌啶基，而其被一到三個選自（C ! 一 C 6 )烷基和式I I所示之基取代。 3 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b 是1;X是碳基；c是0;d是〇; e是〇; f是〇;和 g是0。 4 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b 是1 ;X是羰基；c是0; d是1 ; e是〇; f是〇，和 g是0。 5 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b 是1 ·，Χ是鑛基；c是1 ; d是〇 ; e是〇 ; ί是〇 ;和 g是0。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b 是0 ; c是〇 ; d是0 ; e是〇 ; ί是〇 ; g是1 ;和Z 是一C (〇）一〇一。 7 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b 是1 ; X是S (〇）2 ; c是〇 ; d是〇 ; e是〇 ; f是〇 ;和g是0。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1243820 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b 是1 ;X是S (〇）2; c是〇; d是2 ; e是〇; f是1 (請先閲讀背面之注意事項SH；寫本頁) ;g是1 ;和Z是羰基。 9 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b 是1 ;X是S (〇）2; c是0; d是2; e是〇; f是1 :和g是0。 1 〇 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b是1 ;X是羰基；c是1 ; d是〇; e是1 ;Y是 S (〇）2; f是0 ;和g是0。 1 1 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b是1 ;X是S (〇）2; c是1 ; d是〇; e是〇; f是 0 ;和g是0。 1 2 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b是1 ; X是羰基；c是1 ; d是〇 ; e是〇 ; f是〇 ; 和g是0。 1 3 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; t)是1 ，X是S (〇）2，c是〇，d是1 ; e是1 ;Y是 3(〇）2;1是〇;和2是〇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是0 ; b是1 ;X是S (〇）2; c是〇 ; d是1 ; e是1 ;Y是 S (〇）2; f是1 ;和g是〇。 1 5 .如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b是1 ;X是氧；c是〇; d是1 ; e是1 ;Y是 S (〇）2; f是1 ;和g是〇。本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐) 1243820 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 6 .如申請專利圍第1項之化合物，其中a是0 ; b是1;X是氧；c是0;d是1; e是1;Y是 S (〇）2 ; f是0 ;和g是0。 1 7 .如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇； b是1 ;X是嫋基；c是1 ; d是1 ; e是1 ;Y是 S (〇）2; f是0 ;和g是0。 1 8 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中a是〇 ; b是1 ;X是羰基；c是1 ;d是1 ; e是1 ;Y是 S (〇）2; f是1 ;和g是0。 1 9 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中R 1 2爲（ C6— C1())芳基或（C2 - C9)雜芳基，其中芳基或雜芳基選擇性被一至四個選自包括氫、鹵基、羥基、羧基、二氣甲基、院基（Cl — C6) 、（Cl— C6)院氧基、（ Ci— c6)烷基一CO — NH —、胺基、胺基（Ci-Cs )院基、（Cl— C6)院胺基、（（〇1-〇6)院基）2 胺基、氰基、胺基一 CO — NH—、（Ci— c6)烷胺基 —C〇一NH —、（（Ci 一 C6)院基）2 胺基 —C〇一NH—、（C5— C9)雜芳基胺基一 C〇一NH —、（Cl— C6)垸磺醯基、（Cl—C6)院基磺醯胺基、（C6 - ClQ)芳基擴釀胺基、（Cl — C6)院基磺醯胺基、和（Cx—Ce)烷氧基—CO - NH —之基取代。 2 0 ·如申請專利圍第1項之化合物，其中該化合物選自包括： 4— {4 一甲基一3 —〔甲基一（7H-吡咯並〔2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項\^寫本頁) •裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243820 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕—哌啶一 1 —基甲基 } 一苯磺醯胺； (請先閱讀背面之注意事項0寫本頁) 4 —甲基一 3 —〔甲基—（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 —基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4 一胺磺醯基一苯基）-醯胺； 4 —甲基一3 —〔甲基—（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶_ 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4 一硝基一苯基）一醯胺； 1— {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 —基} 一 2 —四唑一1—基一乙酮； 4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 —基）一胺基〕一哌啶一1 一羧酸（4 —甲基胺磺醯基一苯基）-醯胺； (3 —羥基—吡咯啶一 1—基）一 {4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 —基） —胺基〕一哌啶一 1 —基} 一甲酮；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〔2 —(丨4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 - d〕嘧啶一 4 一基）一胺基〕一哌啶一 1 一羰基丨一胺基）一噻唑一 4 一基〕一乙酸； 5— (2— {4-甲基一 3 —〔甲基一（7H-吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶—4 一基）—胺基〕—哌啶一 1 — 基} — 2 —氧代—乙基）—噻唑啶—2，4 —二酮； {4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7H —吼咯並〔2 ，3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1243820 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍一 d〕嚼D定一 4 一基）一胺基〕一哌π定_ 1 —基}—噻D坐啶一3 —基一甲酮；甲基一〔4 一甲基一1 一（5—硝基一噻唑—2 —基 )—哌啶一3 —基〕—（7 Η _吡咯並〔2，3 - d〕嘧口定—4 —基）一胺；〔2— （ {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 _基）—胺基〕一哌啶—1 一羰基} _胺基）—噻11 坐_4 一基〕一乙酸乙基酯； 4 一甲基_3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）_胺基〕_哌啶一 1 一羧酸（4 —甲烷磺醯基一苯基）-醯胺； 4_甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3-d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一哌啶—1 一羧酸噻唑一 2 一基醯胺； 4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —卩比略並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 一基）—胺基〕一哌啶一 1 一羧酸（4 —氰基一苯基）一醯胺； {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 —d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕—哌啶—1 —基}—吡咯 D定一1 —基一甲酮；呋喃一 2 —羧酸（2— {4 —甲基—3 — 〔甲基-( 7 Η -吡咯並〔2，3 - d〕嘧啶—4 一基）一胺基〕-暖啶—1 —磺醯基} 一乙基）一醯胺； {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243820 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍一 d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一哌啶—1 _基}(四氫一呋喃一3—基）一甲酮； (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 4 —甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕喃π定一 4 一基）一胺基〕一 _ π定一 1 一殘酸異螺π坐― 3 —基醯胺； 4 —甲基一3 —〔甲基一（7Η —吡咯並〔2 ，3 — d〕喃Β定一 4 一基）一胺基〕—_陡一 1 —竣酸（6 —氰基一吡啶一 3 —基）—醯胺； 4 一甲基一 3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一哌啶一1—羧酸（4 一甲基一噻唑—2 —基）一醯胺； 2 —環丙基一1— {4 —甲基一3 —〔甲基一（7H 一吼略並〔2，3 — d〕嚼卩定—4 _基）一胺基〕—_ π定 —1 —基}—乙酮；環戊基一{4 —甲基一 3 —〔甲基—（7H —吡略並〔2 ，3 — d〕嘧D定_ 4 —基）—胺基〕—_ π定—1 一基 }—甲酮； 4 —甲基一 3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d〕嘧啶一 4 一基）_胺基〕—哌啶一 1 一羧酸（3 —甲基一異d惡π坐一 4 一基）一釀胺；〔4— ( {4 —甲基一3_ 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕一哌啶一1 一羰基丨一胺基）一苯基〕—乙酸；〔1 — ( 5 —胺基一噻D坐—2 —基）—4 一甲基一哌 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1243820 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍啶一 3 —基〕一甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧 π定一 4 —基）一胺； 4_甲基一3 —〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一4 一基）一胺基〕—哌啶一 1—羧酸（3 —甲基一異噻哗一5—基）一醯胺； 3— {4 —甲基一 3 —〔甲基一（7H-吡咯並〔2 ’ 3 — ^1〕赠卩定一 4 —基）一胺基〕一呢π定一 1—鑛基} 一環戊酮；及 4 —甲基一 3 — 〔甲基一（7H —吡咯並〔2 ，3 — d〕嘧啶一 4 —基）一胺基〕—哌啶一 1 —羧酸苯甲基一甲基一醯胺。 2 1 · —種醫藥組成物，其用於（a )治療或預防選自器官移植排斥、異體（xeno )移植、狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、第I型糖尿病及糖尿病的倂發症、癌、氣喘、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、C r 〇 h η氏病、A i z h e i m e r氏病、白血病和免疫疾病或（b )哺乳動物（包括人）之蛋白質激酶或Janus 激酶3 ( J A K 3 )的抑制’其包含對該疾病或病況有效量之如申請專利圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。 2 2 · —種如下式所示之化合物 Ph

本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）—~1 : (請先聞讀背面之注意事項窝本頁) 裝· 訂 ABICD 1243820 六、申請專利範圍其中R4是（Ci — Ce)烷基。 2 3 .如申請專利範圍第2 2項之化合物，其係如下示所式

ο (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝. 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）