DE602005006240T2 - Substituierte heterocyclische verbindungen und anwendungsverfahren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine neue Klasse von Verbindungen, die zum Behandeln von Krankheiten, wie TNF-α, IL-1β, IL-6 und/oder IL-8 vermittelten Krankheiten und anderen Erkrankungen, wie Schmerzen und Diabetes, brauchbar sind. Insbesondere sind die Verbindungen der Erfindung für die Prophylaxe und die Behandlung von Krankheiten oder Zuständen brauchbar, an denen eine Entzündung beteiligt ist. Diese Erfindung bezieht sich auch auf Zwischenprodukte und Verfahren, die bei der Herstellung von solchen Verbindungen brauchbar sind.
  • Interleukin-1(IL-1) und Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) sind proinflammatorische Cytokine, die von einer Reihe von Zellen, einschließlich Monozyten und Makrophagen, als Reaktion auf viele Entzündungsreize (z. B. Lipopolysaccharid – LPS) oder äußeren zellulären Stress (z. B. osmotischen Schock und Peroxid) sezerniert werden.
  • Gegenüber den Basalspiegeln erhöhte Spiegel von TNF-α und/oder IL-1 sind mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Reihe von Krankheitszuständen in Zusammenhang gebracht worden, zu denen rheumatoide Arthritis; Paget-Krankheit, Osteoporose, multiples Myelom, Uveitis, akute und chronische myelogene Leukämie, pankreatische β-Zellzerstörung; Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis, Gichtarthritis; entzündliche Darmerkrankung; akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS); Psoriasis; Crohn-Krankheit; allergische Rhinitis; Colitis ulcerosa; Anaphylaxie; Kontaktdermatitis; Asthma; Muskeldegeneration; Kachexie; Reiter-Syndrom; Typ I- und Typ II-Diabetes; Knochenresorptionskrankheiten; Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion; Ischämie-Reperfusionsverletzung; Atherosklerose; Hirntrauma; Multiple Sklerose; zerebrale Malaria; Sepsis; septischer Schock; toxisches Schocksyndrom; Fieber und Myalgien aufgrund einer Infektion gehören. HIV-1, HIV-2, HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus, die Herpesviren (einschließlich HSV-1, HSV-2) und Herpes zoster werden ebenfalls durch TNF-α verschlimmert.
  • Es wurde berichtet, dass TNF-α eine Rolle bei einem Kopftrauma, Schlaganfall und Ischämie spielt. Zum Beispiel erhöhten sich in Tiermodellen eines Kopftraumas (Ratte) TNF-α-Spiegel in der gequetschten Hemisphäre (Shohami et al., J. Cereb. Blond Flow Metab. 14, 615 (1994)). In einem Rattenmodell von Ischämie, bei dem die Arteria cerebri media okkludiert war, stiegen die Spiegel von TNF-α mRNA von TNF-α (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993)). Es wurde berichtet, dass die Verabreichung von TNF-α in den Rattencortex zu einer signifikanten Neutrophilenakkumulation in Kapillaren und einer Adhäsion in kleinen Blutgefäßen führt. TNF-α fördert die Infiltration von anderen Cytokinen (IL-1β, IL-6) und auch Chemokinen, welche eine Neutrophileninfiltration in den Infarktbereich fördern (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)). TNF-α ist auch damit in Zusammenhang gebracht worden, dass es eine Rolle bei Typ II Diabetes spielt (Endocrinol. 130, 43–52, 1994; und Endocrinol. 136, 1474–1481, 1995).
  • TNF-α scheint eine Rolle bei der Förderung von bestimmten viralen Lebenszyklen und mit diesen verbundenen Krankheitszuständen zu spielen. Zum Beispiel induzierte von Monozyten sezernierter TNF-α erhöhte Spiegel der HIV-Expression in einem chronisch infizierten T-Zell-Klon aus (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Landevirta et al. (Am. J. Med. 85, 289 (1988)) erörterte die Rolle von TNF-α in den HIV-assoziierten Zuständen von Kachexie und Muskelabbau.
  • TNF-α liegt stromaufwärts in der Cytokinkaskade einer Entzündung. Infolgedessen können erhöhte Spiegel von TNF-α zu erhöhten Spiegeln von anderen inflammatorischen und proinflammatorischen Cytokinen, wie IL-1, IL-6 und IL-8 führen.
  • Gegenüber den Basalspiegeln erhöhte Spiegel von IL-1 sind mit der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Reihe von Krankheitszuständen in Zusammenhang gebracht worden, zu denen rheumatoide Arthritis; Osteoarthritis; rheumatoide Spondylitis; Gichtarthritis; entzündliche Darmerkrankung; akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS); Psoriasis; Morbus Crohn; Colitis ulcerosa; Anaphylaxie; Muskeldegeneration; Kachexie; Reiter-Syndrom; Typ I und Typ II Diabetes; Knochenresorptionskrankheiten; Ischämie-Reperfusionsverletzung; Atherosklerose; Hirntrauma; Multiple Sklerose; Sepsis; septischer Schock; und toxisches Schocksyndrom gehören. Viren, die für eine TNF-α-Hemmung empfindlich sind, z. B. HIV-1, HIV-2, HIV-3, werden ebenfalls von IL-1 beeinflusst.
  • TNF-α und IL-1 scheinen eine Rolle bei der pankreatischen β-Zeltzerstörung und Diabetes zu spielen. Pankreatische β-Zellen produzieren Insulin, welches dazu beiträgt, die Blutglucose-Homöostase zu vermitteln. Eine Beeinträchtigung von pankreatischen β-Zellen geht oft mit Typ I Diabetes einher. Funktionelle Anomalien von pankreatischen β-Zellen können bei Patienten mit Typ II Diabetes auftreten. Typ II Diabetes ist durch eine funktionelle Resistenz gegenüber Insulin gekennzeichnet. Ferner geht Typ 11 Diabetes auch oft mit erhöhten Spiegeln von Plasmaglucagon und erhöhten Raten der hepatischen Glucoseproduktion einher. Glucagon ist ein regulatorisches Hormon, welches die Hemmung der Gluconeogenese in der Leber durch Insulin abschwächt. Glucagonrezeptoren sind in der Leber, der Niere und in Fettgewebe gefunden worden. Somit sind Glucagon-Antagonisten zum Abschwächen von Plasma-Glucose-Spiegeln brauchbar ( WO 97/16442 , durch Bezugnahme in Gänze in diese Anmeldung aufgenommen). Es wird angenommen, dass durch Antagonisieren der Glucagon-Rezeptoren die Insulin-Ansprechbarkeit in der Leber verbessert wird, wodurch die Gluconeogenese herabgesetzt und die Rate der hepatischen Glucose-Produktion gesenkt wird.
  • In Modellen der rheumatoiden Arthritis bei Tieren haben mehrfache intraartikuläre Injektionen von IL-1 zu einer akuten und zerstörerischen Form von Arthritis geführt (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382 (1990)). In Studien, bei denen kultivierte rheumatoide Synovialzellen verwendet werden, ist IL-1 ein stärkerer Induktor von Stromelysin als TNF-α (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). An den Orten einer lokalen Injektion wurde eine Auswanderung von Neutrophilen, Lymphozyten und Monozyten beobachtet. Die Auswanderung wird auf die Induktion von Chemokinen (z. B. IL-8) und die Heraufregulierung von Adhäsionsmolekülen zurückgeführt (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517–531 (1994)).
  • IL-1 scheint auch eine Rolle bei der Förderung von bestimmten viralen Lebenszyklen zu spielen. Zum Beispiel wurde die Cytokin-induzierte Erhöhung der HIV-Expression in einer chronisch infizierten Makrophagenlinie mit einer damit einhergehenden und selektiven Zunahme der IL-1-Produktion in Verbindung gebracht (Folks et al., J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler et al. (J. Immunol. 135, 3969 (1985)) erörterte die Rolle von IL-1 bei einer Kachexie. Baracos et al. (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) erörterte die Rolle von IL-1 bei Muskeldegeneration.
  • Bei rheumatoider Arthritis bewirken sowohl IL-1 als auch TNF-α, dass Synoviozyten und Chondrozyten Kollagenase und neutrale Proteasen produzieren, was zur Gewebezerstörung innerhalb der arthritischen Gelenke führt. In einem Modell der Arthritis (Kollagen-induzierte Arthritis (CIA) bei Ratten und Mäusen) führte eine intraartikuläre Verabreichung von TNF-α entweder vor oder nach der Induktion von CIA zu einem beschleunigten Einsetzen der Arthritis und einem schwereren Verlauf der Krankheit (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992); und Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244 (1992)).
  • IL-8 ist mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung vieler Krankheitszustände in Zusammenhang gebracht worden, bei denen eine massive Neutrophileninfiltration in die Orte einer Entzündung oder Verletzung (z. B. Ischämie) durch die chemotaktische Natur von IL-8 vermittelt wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Folgenden: Asthma, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, aktues Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Herz- und Nieren-Reperfusionsverletzung, Thrombose und Glomerulonephritis. Zusätzlich zu der chemotaktischen Wirkung auf Neutrophile hat IL-8 auch die Fähigkeit, Neutrophile zu aktivieren. So kann eine Verringerung der IL-8-Spiegel zu einer herabgesetzten Neutrophileninfiltration führen.
  • Es wurden verschiedene Vorgehensweisen eingesetzt, um die Wirkung von TNF-α zu blockieren. Eine Vorgehensweise schließt die Verwendung von löslichen Rezeptoren für TNF-α (z. B. TNFR-55 oder TNFR-75) ein, welche eine Wirksamkeit in Tiermodellen von TNF-α vermittelten Krankheitszuständen gezeigt haben. Eine zweite Vorgehensweise zum Neutralisieren von TNF-α unter Verwendung eines für TNF-α spezifischen monoklonalen Antikörpers, cA2, hat eine Verbesserung bei der Zählung geschwollener Gelenke in einer Phase II-Studie der rheumatoiden Arthritis bei Menschen gezeigt (Feldmann et al., Immunological Reviews, Seiten 195–223 (1995)). Diese Vorgehensweisen blockieren die Wirkungen von TNF-α und IL-1 entweder durch Proteinsequestrierung oder Rezeptorantagonismus.
  • US 5,100,897 beschreibt Pyrimidinonverbindungen, die als Angiotensin II-Antagonisten brauchbar sind, worin eines der Stickstoffatome des Pyrimidinonrings mit einem substituierten Phenylmethyl- oder Phenethylrest substituiert ist.
  • US 5,162,325 beschreibt Pyrimidinonverbindungen, die als Angiotensin II-Antagonisten brauchbar sind, worin eines der Stickstoffatome des Pyrimidinonrings mit einem substituierten Phenylmethylrest substituiert ist.
  • EP 481448 beschreibt Pyrimidinonverbindungen, die als Angiotensin II-Antagonisten brauchbar sind, worin eines der Stickstoffatome des Pyrimidinonrings mit einem substituierten Phenyl-, Phenylmethyl- oder Phenethylrest substituiert ist.
  • CA 2,020,370 beschreibt Pyrimidinonverbindungen, die als Angiotensin II-Antagonisten brauchbar sind, worin eines der Stickstoffatome des Pyrimidinonrings mit einem substituierten biphenylaliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist.
  • US 6,096,753 offenbart substituierte Pyrimidinon- und Pyridonverbindungen für die Behandlung und Verhütung von Tumor-Nekrose-Faktor- und Interleukin-vermittelten Krankheiten.
  • 1-Aryl-1,8-naphthylidin-4-on-Derivate und ihre Verwendung als Phosphodiesterase IV-Inhibitoren zum Behandeln von z. B. Atemwegserkrankungen und Krankheiten, die mit einer Anomalie des Nervensystems verbunden sind, sind in US 6,297,248 offenbart.
  • 4-Imidazolyl-pyrimidin-Derivate für die Behandlung oder Verhütung von Krebs, Angiogenese, Entzündung oder Präeklampsie sind in WO 03/011836 offenbart.
  • Thiazol- und Imidazo(4,5-b)pyridinverbindungen zum Behandeln von TNF-α- und IL-1-vermittelten Krankheiten, insbesondere entzündlichen, Autoimmun- und Infektionszuständen, sind in WO 01/30778 offenbart.
  • Bicyclische carbocyclische und heterocyclische Verbindungen als p-38 MAP-Kinase-Inhibitoren sind in WO 99/20624 offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine neue Klasse von Verbindungen, die bei der Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, wie TNF-α, IL-1β, IL-6 und/oder IL-8 vermittelten Krankheiten, und anderen Erkrankungen, wie Schmerzen und Diabetes, brauchbar sind. Insbesondere sind die Verbindungen der Erfindung für die Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten oder Zuständen bzw. Leiden brauchbar, an denen eine Entzündung beteiligt ist. Entsprechend umfasst die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen umfassen; und Zwischenprodukte und Verfahren, die für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung brauchbar sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind durch die folgende allgemeine Struktur wiedergegeben:
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, J und X in dieser Anmeldung definiert sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel:
    Figure 00060002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat derselben bereitgestellt, wobei
    J =O, =S, =CHNO2, =N-CN, =CHSO2Rb, =NSO2Rb oder =NHRb ist;
    X unabhängig voneinander an jeder Stelle N oder CR3 ist;
    R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der 0, 1, 2 oder 3 Atome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa ausgewählt sind;
    R2 C1-8Alkyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-2Haloalkyl, Halogen, Oxo, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa ausgewählt sind, und zusätzlich durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Rg, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRaRg, -C(=NRa)NRaRg, -ORg, -OC(=O)Rg, -OC(=O)NRaRg, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rg, -OC2-6AlkylNRaRg, -OC2-6AlkylORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -S(=O)2NRaRg, -NRaRg, -N(Ra)C(=O)Rg, -N(Ra)C(=O)ORg, -N(Ra)C(=O)NRaRg, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRe, -C(=NRa)NRaRe, -ORe, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRe, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Re, -OC2-6AlkylNRaRe, -OC2-6AlkylORe, -SRe, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRe, -NRaRe, -N(Ra)C(=O)Re, -N(Ra)C(=O)ORe und -N(Ra)C(=O)NRaRe ausgewählt sind;
    R3 H ist;
    R6 unabhängig voneinander an jeder Stelle H, Rd, Re oder Rg ist;
    R7 unabhängig voneinander an jeder Stelle H, Rd, Re oder Rg ist;
    m 2 oder 3 ist;
    Ra unabhängig voneinander an jeder Stelle H oder Rb ist;
    Rb unabhängig voneinander an jeder Stelle Phenyl, Benzyl oder C1-6Alkyl ist, wobei Phenyl, Benzyl und C1-6Alkyl durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, die aus Halogen, C1-4Alkyl, C1-3Haloalkyl, -OC1-4Alkyl, -NH2, -NHC1-4Alkyl, -N(C1-4Alkyl)C1-4Alkyl ausgewählt sind;
    Rd unabhängig voneinander an jeder Stelle C1-8Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-4AlkylNRaRa oder -NRaC2-6AlkylORa ist;
    Re unabhängig voneinander an jeder Stelle C1-6Alkyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander aus Rd ausgewählte Substituenten substituiert ist, und zusätzlich durch 0 oder 1 aus Rg ausgewählte Substituenten substituiert ist; und
    Rg unabhängig voneinander an jeder Stelle ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter 5-, 6- oder 7-gliedriger monocyclischer oder 6-, 7-, 8-, 9-, 10- oder 11-gliedriger bicyclischer Ring ist, der 0, 1, 2, 3 oder 4 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei die Kohlenstoffatome des Rings durch 0, 1 oder 2 Oxogruppen substituiert sind und der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-8Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa ausgewählt sind.
  • In einer anderen Ausführungsform in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring, der 0, 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa ausgewählt ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring, der 0, 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -ORa, -OC(=O)Rb, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -NRaRa und -N(Ra)C(=O)Rb, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring, der 0, 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 ein gesättigter oder ungesättigter 6-gliedreger Ring, der 0, 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 Phenyl, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 Pyridinyl, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 Pyrimidinyl, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5-gliedriger Ring, der 1 oder 2 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R2C1-8-Alkyl, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-2Haloalkyl, Halogen, Oxo, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist und zusätzlich durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Rg, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRaRg, -C(=NRa)NRaRg, -ORg, -OC(=O)Rg, -OC(=O)NRaRg, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rg, -OC2-6AlkylNRaRg, -OC2-6AlkylORg, -SRg, -S(=O)R9, -S(=O)2Rg, -S(=O)2NRaRg, -NRaRg, -N(Ra)C(=O)Rg, -N(Ra)C(=O)ORg, -N(Ra)C(=O)NRaRg, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRgRe, -C(=NRa)NRaRe, -ORe, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRe, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Re, -OC2-6AlkylNRaRe, -OC2-6AlkylORe, -SRe, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRe, -NRaRe, -N(Ra)C(=O)Re, -N(Ra)C(=O)ORe und -N(Ra)C(=O)NRaRe, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R2 C1-8Alkyl, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-2Haloalkyl, Halogen, Oxo, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist und zusätzlich durch Rg substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R2 C1-8Alkyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-2Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist und zusätzlich durch Rg substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R2 C1-8Alkyl, das durch Rg substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R2 -C1-6Alkylphenyl, wobei das Phenyl mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-8Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit beliebigen der vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist J =O oder =S.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit beliebigen der vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist J =CHNO2 oder =CHSO2Rb.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit beliebigen der vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist J =N-CN, =NSO2Rb oder =NRb.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Struktur
    Figure 00110001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon, wobei
    J =O, =S, =CHNO2, =N-CN, =CHSO2Rb, =NSO2Rb oder =NHRb ist;
    X unabhängig voneinander an jeder Stelle N oder CR3 ist;
    R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring ist, der 0, 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa ausgewählt sind; wobei R1 nicht Thiazol, Imidazol oder Pyrazol ist;
    R2 C2-8Alkyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-2Haloalkyl, Halogen, Oxo, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa ausgewählt sind, und zusätzlich durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Rg, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRaRg, -C(=NRa)NRaRg, -ORg, -OC(=O)Rg, -OC(=O)NRaRg, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rg, -OC2-6AlkylNRaRg, -OC2AlkylORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -S(=O)2NRaRg, -NRaRg, -N(Ra)C(=O)Rg, -N(Ra)C(=O)ORg, -N(Ra)C(=O)NRaRg, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRe, -C(=NRa)NRaRe, -ORe, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRe, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Re, -OC2-6AlkylNRaRe, -OC2-6AlkylORe, -SRe, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRe, -NRaRe, -N(Ra)C(=O)Re, -N(Ra)C(=O)ORe und -N(Ra)C(=O)NRaRe ausgewählt sind;
    R3 H ist;
    R4 H, Re oder Rg ist;
    R5 H, Re oder Rg ist;
    R6 unabhängig voneinander an jeder Stelle H, Rd, Re oder Rg ist;
    R7 unabhängig voneinander an jeder Stelle H, Rd, Re oder Rg ist;
    Ra unabhängig voneinander an jeder Stelle H oder Rb ist;
    Rb unabhängig voneinander an jeder Stelle Phenyl, Benzyl oder C1-6Alkyl ist, wobei das Phenyl, Benzyl und C1-6Alkyl durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-4Alkyl, C1-3Haloalkyl, -OC1-4Alkyl, -NH2, -NHC1-4Alkyl, -N(C1-4Alkyl)C1-4alkyl substituiert sind;
    Rd unabhängig voneinander an jeder Stelle C1-8Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa oder -NRaC2-6AlkylORa ist;
    Re unabhängig voneinander an jeder Stelle C1-6Alkyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander aus Rd ausgewählte Substituenten substituiert ist und zusätzlich durch 0 oder 1 aus Rg ausgewählte Substituenten substituiert ist; und
    Rg unabhängig voneinander an jeder Stelle ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter 5-, 6- oder 7-gliedriger monocyclischer oder 6-, 7-, 8-, 9-, 10- oder 11-gliedriger bicyclischer Ring ist, der 0, 1, 2, 3 oder 4 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei die Kohlenstoffatome des Rings durch 0, 1 oder 2 Oxogruppen substituiert sind und der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-8Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazol oder Triazol, wobei jedes dieser durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist; wobei R1 nicht Thiazol, Imidazol oder Pyrazol ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 ein gesättigter oder ungesättigter 6-gliedriger Ring, der 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NR8C2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, ausgewählt sind.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 ein ungesättigter 6-gliedriger Ring, der 1, 2 oder 3 N Atome enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2AlkylORa, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 Phenyl, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 Phenyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2AlkylORa, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, von denen alle durch 0, 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-3Alkyl und CF3, substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R1 Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R2 C2-8Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R2 C2-8Alkyl, das durch Rg substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R2 C2-8Alkyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-2Haloalkyl, Halogen, Oxo, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist und zusätzlich durch Rg substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R2 C2-8Alkyl, das durch Phenyl substituiert ist, wobei das Phenyl durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-8Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit den vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist R2 C2-6Alkyl, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-2Haloalkyl, Halogen, Oxo, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist, und zusätzlich durch substituiert ist, wobei das Phenyl durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C1-6Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit beliebigen der vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist J =O oder =S.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit beliebigen der vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist J =CHNO2 oder =CHSO2Rb.
  • In einer anderen Ausführungsform, in Verbindung mit beliebigen der vorstehenden und nachstehenden Ausführungsformen, ist J =N-CN, =NSO2Rb oder =NRb.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen zur Herstellung eines Medikaments zum Senken der Plasmakonzentrationen von TNF-α oder IL-1 oder beiden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen zur Herstellung eines Medikaments zum Senken der Plasmakonzentrationen von IL-6 oder IL-8 oder beiden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen zur Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung einer Diabetes-Erkrankung zum Erzeugen einer Glucagon-Antagonisten-Wirkung.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen zur Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung einer Schmerzstörung in einem Säuger.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen zur Herstellung eines Medikaments zum Herabsetzen der Prostaglandine-Produktion in einem Säuger.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen zur Herstellung eines Medikaments zum Herabsetzen der Cyclooxygenase-Enzym-Aktivität in einem Säuger. In einer weiteren Ausführungsform ist das Cyclooxygenase-Enzym COX-2.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Entzündung, welches eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Paget-Krankheit, Osteoporose, multiplem Myelom, Uveitis, akuter oder chronischer myelogener Leukämie, pankreatischer β-Zeltzerstörung, Osteoarthritis, rheumatoider Spondylitis, Gichtarthritis, entzündlicher Darmerkrankung, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Psoriasis, Crohn-Krankheit, allergischer Rhinitis, Colitis ulcerosa, Anaphylaxe, Kontaktdermatitis, Asthma, Muskeldegeneration, Kachexie, Reiter-Syndrom, Typ I-Diabetes, Typ II-Diabetes, Knochenresorptionskrankheiten, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, Herzinfarkt, Ischämie-Reperfusionsverletzung, Atherosklerose, Hirntrauma, Multipler Sklerose, zerebraler Malaria, Sepsis, septischem Schock, toxischem Schocksyndrom, Fieber, Myalgien infolge von HIV-1, HIV-2, HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus, Herpesviren oder einer Herpes zoster-Infektion bei einem Säuger, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können im Allgemeinen mehrere asymmetrische Zentren aufweisen und sind typischerweise in Form von racemischen Gemischen dargestellt. Diese Erfindung soll racemische Gemische, teilweise racemische Gemische und getrennte Enantiomere und Diastereomere umfassen.
  • Die Beschreibung und die Ansprüche enthalten Auflistungen von Spezies unter Verwendung der Ausdrucksweise "ausgewählt aus ... und ..." und "ist ... oder ..." (manchmal als Markush-Gruppen bezeichnet). Wenn diese Ausdrucksweise in dieser Anmeldung verwendet wird, soll sie, sofern nichts anderes angegeben ist, die Gruppe als Ganzes oder beliebige einzelne Mitglieder davon oder beliebige Untergruppen davon einschließen. Die Verwendung dieser Ausdrucksweise dient lediglich Abkürzungszwecken und soll in keiner Weise das Entfernen von einzelnen Elementen oder Untergruppen je nach Bedarf beschränken.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten die folgenden Definitionen für Begriffe, die in der Beschreibung und den Ansprüchen vorkommen:
    "Aryl" bedeutet einen Phenyl- oder Naphthylrest, wobei das Phenyl mit einer C3-4-Cycloalkylbrücke kondensiert sein kann.
  • "Benzogruppe" bedeutet, allein oder in Kombination, den zweiwertigen Rest C4H4=, wobei eine Darstellung davon -CH=CH-CH=CH- ist, welcher, wenn er vicinal an einen anderen Ring gebunden ist, einen benzolartigen Ring – z. B. Tetrahydronaphthylin, Indol und dergleichen bildet.
  • "Cα-βAlkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die α- bis β-Kohlenstoffatome in einer verzweigten, cyclischen oder linearen Beziehung oder einer beliebigen Kombination der dreien umfasst. Die in diesem Abschnitt beschriebenen Alkylgruppen können auch Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten. Zu Beispielen für C1-8Alkyl gehören die folgenden, sie sind aber nicht darauf beschränkt:
    Figure 00180001
  • "Halogen" und "Halo" bedeuten ein Halogenatom, ausgewählt aus F, Cl, Br und I.
  • "Cα-β-Halogenalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, wie vorstehend beschrieben, worin eine beliebige Anzahl – mindestens eins – der an die Alkylkette gebundenen Wasserstoffatome durch F, Cl, Br oder I ersetzt sind.
  • "Heterocyclus" bedeutet einen Ring, der mindestens ein Kohlenstoffatom und mindestens ein weiteres Atom, ausgewählt aus N, O und S, umfasst. Zu Beispielen für Heterocyclen, welche in den Ansprüchen vorkommen können, gehören die folgenden:
    Figure 00190001
    Figure 00200001
  • "Pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet ein Salz, das durch herkömmliche Mittel hergestellt ist, und solche Salze sind dem Fachmann bekannt. Zu den "pharmakologisch verträglichen Salzen" gehören basische Salze von anorganischen und organischen Säuren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfansäure, Apfelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und dergleichen. Wenn Verbindungen der Erfindung eine saure Funktion, wie etwa eine Carboxygruppe, enthalten, dann sind geeignete pharmazeutisch verträgliche Kationenpaare für die Carboxygruppe dem Fachmann bekannt und zu ihnen gehören Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, quaternäre Ammoniumkationen und dergleichen. Weitere Beispiele für "pharmakologisch verträgliche Salze" siehe unten und Berge et al., J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977). "Abgangsgruppe" bezieht sich allgemein auf Gruppen, die leicht durch ein Nukleophil, wie etwa ein Amin-, ein Thiol- oder ein Alkoholnukleophil, verdrängt werden können. Solche Abgangsgruppen sind im Fachgebiet bekannt. Zu Beispielen für solche Abgangsgruppen gehören N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenide, Triflate, Tosylate und dergleichen, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Abgangsgruppen sind in dieser Anmeldung angegeben, wo dies zweckmäßig ist.
  • "Schutzgruppe" bezieht sich allgemein auf Gruppen, die im Fachgebiet bekannt sind, welche verwendet werden, um zu verhindern, dass ausgewählte reaktive Gruppen, wie etwa Carboxy, Amino, Hydroxy, Mercapto und dergleichen, unerwünschte Reaktionen, wie etwa nukleophile Reaktionen, elektrophile Reaktionen, Oxidationsreaktionen, Reduktionsreaktionen und dergleichen eingehen. Bevorzugte Schutzgruppen sind in dieser Anmeldung angegeben, wo dies zweckmäßig ist. Zu Beispielen für Aminoschutzgruppen gehören Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Cycloalkenylalkyl und substituiertes Cycloalkenylalkyl, Allyl, substituiertes Allyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Silyl und dergleichen, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Zu Beispielen für Aralkyl gehören Benzyl, ortho-Methylbenzyl, Trityl und Benzhydryl, welche gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Acylamino, Acyl und dergleichen substituiert sein können, und Salze, wie etwa Phosphonium- und Ammoniumsalze, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Zu Beispielen für Arylgruppen gehören Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Anthracenyl, 9-(9-Phenylfluorenyl), Phenanthrenyl, Durenyl und dergleichen. Zu Beispielen für Cycloalkenylalkyl oder substituierte Cycloalkylenylalkylreste, vorzugsweise mit 6-10 Kohlenstoffatomen, gehören Cyclohexenylmethyl und dergleichen, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Zu geeigneten Acyl-, Alkoxycarbonyl- und Aralkoxycarbonylgruppen gehören Benzyloxycarbonyl, 1-Butoxycarbonyl, Iso-butoxycarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Butyryl, Acetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthaloyl und dergleichen. Ein Gemisch aus Schutzgruppen kann verwendet werden, um die gleiche Aminogruppe zu schützen, z. B. kann eine primäre Aminogruppe sowohl durch eine Aralkylgruppe als auch durch eine Aralkoxycarbonylgruppe geschützt werden. Aminoschutzgruppen können auch einen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoff bilden, an den sie gebunden sind, z. B. 1,2-Bis(methylen)benzol, Phthalimidyl, Succinimidyl, Maleimidyl und dergleichen, wobei diese heterocyclischen Gruppen weiterhin angrenzende Aryl- und Cycloalkylringe einschließen können. Außerdem können die heterocyclischen Gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein, wie etwa Nitrophthalimidyl. Aminogruppen können vor unerwünschten Reaktionen, wie etwa einer Oxidation, auch durch die Bildung eines Additionssalzes, wie etwa eines Hydrochlorids, oder mit Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen geschützt werden. Viele der Aminoschutzgruppen eignen sich auch zum Schützen von Carboxy-, Hydroxy- und Mercaptogruppen. Zum Beispiel Aralkylgruppen. Alkylgruppen sind ebenfalls geeignete Gruppen zum Schützen von Hydroxy- und Mercaptogruppen, wie etwa tert-Butyl.
  • Silylschutzgruppen sind Siliciumatome, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen substituiert sind. Zu geeigneten Silylschutzgruppen gehören Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tri-isopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, 1,2-Bis(dimethylsilyl)benzol, 1,2-Bis(dimethylsilyl)ethan und Diphenylmethylsilyl, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Die Silylierung einer Aminogruppe ergibt Mono- oder Disilylaminogruppen.
  • Die Silylierung von Aminoalkoholverbindungen kann zu einem N,N,O-Trisilyl-Derivat führen. Das Entfernen der Silylfunktion aus einer Silyletherfunktion wird leicht erreicht durch Behandlung mit z. B. einem Metallhydroxid- oder Ammoniumfluoridreagens, entweder als ein getrennter Reaktionsschritt oder in situ während einer Reaktion mit der Alkoholgruppe. Zu geeigneten Silylierungsreagenzien gehören z. B. Trimethylsilylchlorid, tert-Butyl-dimethylsilyl chlorid, Phenyldimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder ihre Kombinationsprodukte mit Imidazol oder DMF. Verfahren zur Silylierung von Aminen und zum Entfernen von Silylschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt. Verfahren zur Herstellung dieser Aminderivate aus entsprechenden Aminosäuren, Aminosäureamiden oder Aminosäureestern sind dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie, einschließlich der Aminosäure/Aminosäureester- oder Aminoalkoholchemie, ebenfalls bekannt.
  • Schutzgruppen werden unter Bedingungen entfernt, welche den verbleibenden Teil des Moleküls nicht beeinflussen. Diese Verfahren sind im Fachgebiet bekannt und zu ihnen gehören eine Säurehydrolyse, Hydrogenolyse und dergleichen. Ein bevorzugtes Verfahren umfasst das Entfernen einer Schutzgruppe, wie etwa das Entfernen einer Benzyloxycarbonylgruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie etwa einem Alkohol, Essigsäure und dergleichen oder Gemischen davon. Eine t-Butoxycarbonylschutzgruppe kann unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, wie etwa HCl oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie etwa Dioxan oder Methylenchlorid, entfernt werden. Das resultierende Aminosalz kann leicht neutralisiert werden, um das freie Amin zu erhalten. Eine Carboxyschutzgruppe, wie etwa Methyl, Ethyl, Benzyl, tert-Butyl, 4-Methoxyphenylmethyl und dergleichen, kann unter Hydrolyse- und Hydrogenolysebedingungen entfernt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Es sollte beachtet werden, dass Verbindungen der Erfindung Gruppen enthalten können, welche in tautomeren Formen vorkommen können, wie etwa cyclische und acyclische Amidin- und Guanidingruppen, Heteroatom-substituierte Heteroarylgruppen (V' =O, S, NR) und dergleichen, welche in den folgenden Beispielen veranschaulicht sind:
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    und obwohl eine Form in dieser Anmeldung benannt, beschrieben, angezeigt und/oder beansprucht ist, sollen alle tautomeren Formen in einem solchen Namen, einer solchen Beschreibung, einer solchen Anzeige und/oder in einem solchen Anspruch inhärent eingeschlossen sein.
  • Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung werden ebenfalls von dieser Erfindung in Betracht gezogen. Ein Prodrug ist eine aktive oder inaktive Verbindung, welche nach der Verabreichung des Prodrugs an einen Patienten durch eine physiologische Wirkung in vivo, wie etwa eine Hydrolyse, Metabolismus und dergleichen, zu einer Verbindung dieser Erfindung chemisch modifiziert wird. Die Eignung und Methoden, die beim Herstellen und Verwenden von Prodrugs beteiligt sind, sind dem Fachmann bekannt. Eine allgemeine Erörterung von Prodrugs, die Ester einschließen, siehe in Svensson und Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) und Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Zu Beispielen für ein maskiertes Carboxylatanion gehören eine Reihe von Estern, wie etwa Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl), Cycloalkyl (z. B. Cyclohexyl), Aralkyl (z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl) und Alkylcarbonyloxyalkyl (z. B. Pivaloyloxymethyl). Amine sind als Arylcarbonyloxymethyl-substituierte Derivate maskiert worden, die durch Esterasen in vivo gespalten werden, wobei das freie Arzneimittel und Formaldehyd freigesetzt werden (Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Auch Arzneimittel, die eine saure NH-Gruppe enthalten, wie Imidazol, Imid, Indol und dergleichen, sind mit N-Acyloxymethylgruppen maskiert worden (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxygruppen sind als Ester und Ether maskiert worden. EP 039,051 (Sloan und Little, 4/11/81) offenbart Mannichbase-Hydroxamsäure-Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung.
  • "Cytokin" bedeutet ein sezerniertes Protein, welches die Funktionen von anderen Zellen beeinflusst, insbesondere insofern es sich auf die Modulation von Wechselwirkungen zwischen Zellen des Immunsystems oder Zellen, die an der Entzündungsreaktion beteiligt sind, be zieht. Zu Beispielen für Cytokine gehören Interleukin 1 (IL-1), vorzugsweise IL-1β, Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 8 (IL-8) und TNF, vorzugsweise TNF-α (Tumor-Nekrose-Faktor α), sie sind aber nicht darauf beschränkt.
  • "TNF, IL-1, IL-6 und/oder IL-8 vermittelte Krankheit oder vermittelter Krankheitszustand" bedeutet alle Krankheitszustände, bei denen TNF, IL-1, IL-6 und/oder IL-8 eine Rolle spielt, entweder direkt als TNF, IL-1, IL-6 und/oder IL-8 selbst, oder dadurch, dass TNF, IL-1, IL-6 und/oder IL-8 dazu führt, dass ein anderes Cytokin freigesetzt wird.
  • Zum Beispiel würde ein Krankheitszustand, bei dem IL-1 eine wesentliche Rolle spielt, aber bei dem die Erzeugung oder Wirkung von IL-1 die Folge von TNF ist, als durch TNF vermittelt angesehen werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können nach einem oder mehreren der folgenden Verfahren synthetisiert werden. Es sollte beachtet werden, dass die allgemeinen Verfahren mit Bezug auf die Herstellung von Verbindungen gezeigt sind, die eine nicht näher angegebene Stereochemie aufweisen. Solche Verfahren sind jedoch allgemein auf die Verbindungen mit einer spezifischen Stereochemie, z. B., bei denen die Stereochemie im Hinblick auf eine Gruppe (S) oder (R) ist, anwendbar. Außerdem können die Verbindungen mit einer bestimmten Stereochemie (z. B. (R)) häufig verwendet werden, um diejenigen mit der entgegengesetzten Stereochemie (d. h. (S)) unter Verwendung von bekannten Verfahren, z. B. durch Inversion, herzustellen. Syntheseschema A:
    Figure 00250001
  • Beispiel 1
  • Tetrahydro-pyrimidin-2-ylidenamin-hydrochlorid: Eine Suspension von 1,3-Diaminopropan (74 g, 1 mol) und Guanidin-hydrochlorid (76 g, 0,8 mol) wurde 20 h auf 140°C erhitzt, wobei sie gerührt wurde. Die Reaktionstemperatur wurde auf 100°C gesenkt und Isopropylalkohol (100 ml) wurde zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Er wurde über Nacht an der Luft getrocknet. Weißes Pulver. M + 1 = 100.
  • 3-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3-oxo-propionsäure-methylester: Zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethylacetophenon (1,0 g, 6,8 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Kaliumhexamethyldisilazid (1,46 g, 6,8 mmol) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 10 min gerührt und Dimethylcarbonat (0,58 ml, 6,8 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h gerührt, wobei es auf Raumtemperatur erwärmt wurde, und dann auf nasses Eis (50 ml)/Chlorwasserstoffsäure (5 ml) gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die organische Substanz mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum als ein bernsteinfarbenes Öl isoliert. M + 1 = 207.
  • 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Eine Suspension von 3-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3-oxo-propionsäure-methylester (1,2 g, 5,8 mmol), Tetrahydropyrimidin-2-ylidenamin-hydrochlorid (0,78 g, 5,8 mmol) und Kaliumcarbonat (0,80 g, 5,8 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde 4 h zum Rückfluss erhitzt. Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und ein gelbbrauner Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. M + 1 = 256.
  • 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-9-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Eine Suspension von 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (400 mg, 1,6 mmol), 4-Chlor-2-methylthiopyrimidinon (0,24 ml, 2,0 mmol), Palladiumacetat (11 mg, 0,05 mmol), Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (37 mg, 0,05 mmol) und Natrium-tert-butoxid (192 mg, 2,0 mmol) wurde in Toluol (6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und die organischen Substanzen wurden mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen. Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und die resultierenden blassgelben Feststoffe mit Methanol/Diethylether (1:10,2 ml) gewaschen. M + 1 = 380.
  • 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-9-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Zu einer gerührten Lösung von 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-9-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (260 mg, 0,69 mmol) in Acetonitril (2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Harnstoff-Wasserstoffperoxid (129 mg, 1,37 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,20 ml, 1,4 mmol) zugegeben. Nach 30 min wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und 5% Natriumhydrogencarbonat (10 ml) verteilt. Die organische Substanz wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zu einem Feststoff konzentriert. M + 1 = 412.
  • 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Eine Suspension von 2-(3,4-Dimethylphenyl)-9-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (150 mg, 0,36 mmol) und S-(–)-α-Methylbenzylamin (1,3 ml, 10 mmol) wurde 5 h in Dioxan (1 ml) auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert und auf Siliciumdioxid gereinigt. Der resultierende blassgelbe Feststoff wurde mit Methanol/Diethylether (1:10, 2 ml) gewaschen. M + 1 = 453. 1H-NMR (CDCl3) d (3H, 1,58 ppm), t (2H, 2,11 ppm), s (6H, 2,29 ppm), m (1H, 3,99 ppm), m (1H, 4,04 ppm), m (1H, 4,11 ppm), m (1H, 5,08 ppm), m (1H, 5,40 ppm), s (1H, 6,56 ppm), d (1H, 7,18 ppm), m (2H, 7,23 ppm), t (2H, 7,33 ppm), d (2H, 7,38 ppm), dd (1H, 7,62 ppm), s (1H, 7,67 ppm), d (1H, 8,13 ppm).
  • Die Beispiele in der folgenden Tabelle wurden unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens hergestellt, wobei jedoch 3,4-Dimethylacetophenon durch das passende Methylketon ersetzt wurde.
    Figure 00270001
    Beispiel R1 HPLC RT (Verfahren) MS M + 1
    1 3,4-Dimethylphenyl 7,41 (A) 453
    2 2-Fluorphenyl 7,06 (A) 443
    3 2-Trifluormethylphenyl 7,32 (A) 493
    4 4-Fluorphenyl 7,06 (A) 443
    5 4-Methoxyphenyl 6,98 (A) 455
    6 3-Nitrophenyl 7,01 (A) 470
    7 3-Aminophenyl 5,64 (A) 440
    8 3-Dimethylaminophenyl 5,93 (A) 468
    9 4-Pyridyl N/A 425
    10 Phenyl N/A 424
    11 tert-Butyl 7,03 (A) 405
    12 3-Ethylphenyl 7,53 (A) 453
    13 3,4-Dichlorphenyl 7,73 (A) 493
    • HPLC-Verfahren A: Luna C18 5 mm 100 × 4,6 mm; Fließgeschwindigkeit 1,0 ml/min mit einem Gradienten von 0 min 5% → 9 min 95% → 9,5 min 95% → 10 min 5%. Lösungsmittel A: Wasser (0,1% TFA); Lösungsmittel B: Acetonitril (0,1% TFA).
  • Syntheseschema B:
    Figure 00290001
  • Beispiel 14
  • 9-(2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-3-nitro-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Zu einer gerührten Lösung von 9-(2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (500 mg, 1,42 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde Nitroniumtetrafluorborat in einer 0,5 M Lösung (7 ml, 3,55 mmol) zugegeben. Die äußere Kühlung wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, wobei 1 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5% Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen. Die organische Substanz wurde unter Vakuum konzentriert und ein orangefarbener Feststoff nach einer Reinigung auf Siliciumdioxid isoliert. M + 1 = 397.
  • 9-(2-Methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-3-nitro-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Zu einer gerührten Lösung von 9-(2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-3-nitro-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (235 mg, 0,59 mmol) in Acetonitril (2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Harnstoff-Wasserstoffperoxid (113 mg, 1,2 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,17 ml, 1,2 mmol) zugegeben. Nach 30 min wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und 5% Natriumhydrogencarbonat (10 ml) verteilt. Die organische Substanz wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend unter Vakuum zu einem Feststoff konzentriert. M + 1 = 429.
  • 3-Nitro-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Eine Lösung von 9-(2-Methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-3-nitro-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (220 mg, 0,51 mmol) und Phenethylamin (0,13 ml, 1,0 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde 1 h auf 80°C erhitzt. Der Rückstand wurde auf Siliciumdioxid gereinigt und das Endprodukt als ein weißer Feststoff isoliert. M + 1 = 470.
  • 3-Amino-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Eine Suspension von 3-Nitro-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (40 mg, 0,09 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (5 mg) unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert und das Endprodukt wurde nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum als ein weißer Feststoff isoliert. M + 1 = 440 1H-NMR (CDCl3) t (2H, 2,20 ppm), t (2H, 2,91 ppm), dd (2H, 3,67 ppm), s (2H, 4,07 ppm), m (4H, 4,15 ppm), s (1H, 5,10 ppm), d (1H, 7,17 ppm), m (3H, 7,24 ppm), m (2H, 7,31 ppm), m (1H, 7,36 ppm), t (2H, 7,46 ppm), d (2H, 7,79 ppm), d (1H, 8,03 ppm).
  • 3-Amino-9-{2-[2-(3-aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Zu einer Lösung von 9-{2-[2-(3-Azidomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-3-nitro-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (61 mg, 0,11 mmol) in 1 ml Methanol wurden 10 mg Palladium auf Kohlenstoff (10%) vorsichtig zugegeben und über einer Wasserstoffatmosphäre, die aus einem Ballon zugeführt wurde, gerührt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch durch ein Celite-Bett filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde auf Siliciumdioxid gereinigt. M + 1 = 483 1H-NMR (CDCl3) d (3H, 1,19 ppm), m (2H, 2,20 ppm), dd (1H, 2,76 ppm), dd (1H, 2,96 ppm), s (2H, 3,84 ppm), m (6H, 4,08 ppm), q (1H, 4,30 ppm), d (1H, 4,95 ppm), m (4H, 7,13 ppm), t (1H, 7,28 ppm), t (1H, 7,36 ppm), t (2H, 7,45 ppm), d (2H, 7,80 ppm), d (1H, 8,03 ppm).
  • Die Beispiele in der folgenden Tabelle wurden unter Verwendung der vorstehenden Verfah ren, wie angegeben, hergestellt, wobei das passend substituierte Oxopropionsäure-Derivat aus Schema A und das passende Amin zum Ersetzen des Phenethylamins, falls gewünscht, verwendet wurde:
    Figure 00310001
    Beispiel R3 R4 Syntheseverfahren HPLC RT (Verfahren) MS M + 1
    14 -NH2 -Ethyl-1-methyl-2(3-methylaminophenyl) A, B, D, E 4,92 (A) 483
    15 -NO2 -Ethyl-2-phenyl A, B 7,09 (A) 470
    16 -CH3 -1-(S)-Phenylethyl A 7,20 (A) 439
    17 -NH2 -Ethyl-2-(2-chlorphenyl) A, B 6,87 (A) 474
    18 -NH2 -Ethyl-2-phenyl A, B 6,62 (A) 440
    Syntheseschema C:
    Figure 00320001
    Syntheseschema D:
    Figure 00320002
    Syntheseschema E:
    Figure 00330001
  • Beispiel 19
  • 1-Brom-3-(2-nitro-propenyl)-benzol: Eine Suspension von 3-Brom-benzaldehyd (2,5 g, 13,5 mmol), Ammoniumacetat (1,09 g, 14,2 mmol) und Nitroethan (250 ml) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und anschließend wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumchlorid verteilt. Die konzentrierte organische Substanz wurde an Siliciumdioxid gereinigt und als ein gelbes Öl isoliert. 1H-NMR (CDCl3) s (3H, 2,44 ppm), m (2H, 7,35 ppm), m (2H, 7,55 ppm) s (1H, 8,00 ppm).
  • [2-(3-Brom-phenyl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester: Zu einer gerührten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (24 ml von 1 M in Tetrahydrofuran (THF), 24 mmol) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre Schwefelsäure (0,61 ml, 12,0 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise zugegeben. Anschließend wurde eine Lösung von 1-Brom-3- (2-nitro-propenyl)-benzol (1,17 g, 4,8 mmol) in THF tropfenweise über einen Zugabetrichter zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und eine gesättigte Lösung von Kaliumnatriumtartrat-tetrahydrat wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Sobald sich ein Kuchen bildete, wurde die organische Phase unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Dieser Rückstand wurde dann in Dichlormethan gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Di-tert-butyldicarbonat (1,05 g, 4,8 mmol) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt und nach einer Reinigung an Siliciumdioxid als ein weißer Feststoff isoliert. M + 1 = 314/316.
  • [2-(3-Cyano-phenyl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester: Zu einem Bombenrohr wurde [2-(3-Brom-phenyl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (1,23 g, 3,9 mmol), Natriumcyanid (250 mg, 5,1 mmol), Kaliumiodid (130 mg, 0,8 mmol), N,N'-Dimethylethylendiamin (0,41 ml, 3,9 mmol) und Toluol (6 ml) zugegeben. Diese Suspension wurde dann mit Stickstoff begast, bevor Kupferiodid (150 mg, 0,8 mmol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h auf 130°C erwärmt, wobei gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 30%igem wässrigem Ammoniak verteilt. Die organische Substanz wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt und nach einer Reinigung an Siliciumdioxid als ein weißer Feststoff isoliert. M + 1 = 261.
  • 3-(2-Amino-propyl)-benzonitril: Eine Lösung von [2-(3-Cyano-phenyl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (180 mg, 0,69 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 1 N Natriumhydroxid verteilt. Die organische Substanz wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. M + 1 = 161.
  • {2-[3-(Benzhydryliden-amino)-phenyl]-1-methyl-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester: Eine Suspension von [2-(3-Brom-phenyl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (750 mg, 2,39 mmol), Benzophenonimin (0,44 ml, 2,63 mmol), Natrium-tert-butoxid (298 mg, 3,1 mmol), Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (45 mg, 0,07 mmol), Palladiumacetat (16 mg, 0,07 mmol) und Toluol (7,5 ml) wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt, während unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und die organischen Substanzen wurden mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Das Produkt wurde nach einer Reinigung an Siliciumdioxid als ein viskoses gelbes Öl isoliert. M + 1 = 415.
  • 3-(2-Amino-propyl)-phenylamin: Eine Lösung von {2-[3-(Benzhydryliden-amino)-phenyl]-1-methyl-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (200 mg, 0,48 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand in 5 N Chlorwasserstoffsäure bei 60°C 20 min suspendiert. Das zweiphasige System wurde mit Ether gewaschen und die organischen Substanzen wurden verworfen. Der pH der wässrigen Schicht wurde dann mit 10 N Natriumhydroxid auf 14 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde dann dreimal mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde das Produkt als bernsteinfarbener Film isoliert. M + 1 = 151.
  • 3-(2-Nitro-propenyl)-benzoesäure-methylester: Zu einem 250 ml-Rundkolben wurde 3-Formyl-benzoesäure-methylester (2,20 g, 13,4 mmol), Ammoniumacetat (1,03 g, 13,4 mmol) und Nitroethan (60 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 h zum Rückfluss erhitzt, wobei gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und anschließend wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat (100 ml) und 5% Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Substanz wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wurde an Siliciumdioxid gereinigt und als ein gelber Feststoff isoliert. 1H-NMR (CDCl3) s (3H, 2,47 ppm), s (3H, 3,96 ppm), t (1H, 7,55 ppm), d (2H, 7,61 ppm) m (3H, 8,09 ppm).
  • [3-(2-Amino-propyl)-phenyl]-methanol: Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (90 ml von 1 M in Tetrahydrofuran (THF), 90 mmol) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3-(2-Nitro-propenyl)-benzoesäure-methylester (2,03 g, 9,2 mmol) in THF über einen Zugabetrichter im Lauf von 75 min tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich über Nacht auf Raumtemperatur, wurde auf 0°C gekühlt, anschließend wurde eine gesättigte Lösung von Kaliumnatriumtartrat-tetrahydrat tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Sobald sich ein Kuchen gebildet hatte, wurde die organische Phase entfernt und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die ser Rückstand wurde dann in Dichlormethan gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde an Siliciumdioxid gereinigt und als ein farbloses Öl isoliert. M + 1 = 166.
  • 9-{2-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Ein Gemisch aus 9-(2-Methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (344 mg, 0,90 mmol), [3-(2-Amino-propyl)-phenyl]-methanol (371 mg, 2,25 mmol) und N-Methylmorpholin (8 ml) wurde 20 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (15 ml) und Ethylacetat (40 ml) verdünnt, dreimal mit Wasser (50 ml) und anschließend gesättigtem Natriumchlorid (10 ml) gewaschen. Die organische Substanz wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wurde an Siliciumdioxid gereinigt und als ein weißer Feststoff isoliert. M + 1 = 469.
  • 9-{2-[2-(3-Azidomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Zu einem gerührten Gemisch aus 9-{2-[2-(3-hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (230 mg, 0,49 mmol), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,13 ml, 0,88 mmol) und Tetrahydrofuran (12 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Diphenylphosphorylazid (0,19 ml, 0,88 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmte. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt nach einer Reinigung an Siliciumdioxid als ein weißer Feststoff isoliert. M + 1 = 494.
  • 9-{2-[2-(3-Amiomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Zu einem mit Stickstoff gefüllten Gefäß, das eine gerührte Lösung von 9-{2-[2-(3-Azidomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (190 mg, 0,39 mmol) in Methanol (25 ml) enthielt, wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (20 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde über einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch durch ein Celite-Bett filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid gereinigt und als ein weißer Feststoff isoliert.
  • M + 1 = 468. 1H-NMR (CDCl3) d (3H, 1,21 ppm), q (2H, 2,22 ppm), dd (1H, 2,77 ppm), dd (1H, 2,98 ppm), s (2H, 3,85 ppm), m (4H, 4,12 ppm), q (1H, 4,30 ppm), d (4,96 ppm), s (1H, 6,60 ppm), d (1H, 7,0 ppm), d (2H, 7,18 ppm), d (1H, 7,21 ppm), m (1H, 7,27 ppm), m (3H, 7,44 ppm), m (2H, 7,90 ppm), d (1H, 8,17 ppm).
  • 9-(2-{2-[3-(Isopropylamino-methyl)-phenyl]-1-methyl-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Eine Lösung von 9-{2-[2-(3-Aminomethylphenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (79 mg, 0,17 mmol) und Aceton (0,015 ml, 0,21 mmol) wurde 10 min gerührt, bevor Natriumborhydrid (108 mg, 3,4 mmol) zugegeben wurde. Nach 10 min wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan (10 ml) und gesättigtem Natriumchlorid verteilt. Das Produkt wurde nach einer Reinigung an Siliciumdioxid als ein weißer Feststoff isoliert. M + 1 = 509.
  • Trennung von R/S-Enantiomeren:
  • 9-{2-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1(S)-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on und 9-{2-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1(R)-methylethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: eine Probe von 9-{2-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on wurde mittels chiraler HPLC unter Einsatz einer CHIRALPAK AS (10 μm 20 × 250 mm) und Eluieren mit 0,2% Diethylamin in Methanol/Kohlendioxid (35:65) bei 50 ml/min (120 bar) getrennt. Das S-Enantiomer wurde dann durch Vergleich der Retentionszeiten auf der vorstehenden Säule mit der Retentionszeit von synthetischem 9-{2-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1(S)-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on unter Verwendung der Syntheseschemata E und F bestätigt. Syntheseschema F:
    Figure 00380001
  • (3-Brombenzyloxy)-tert-butyldimethylsilan: Eine Lösung von 3-Brombenzylalkohol (7,1 g, 38 mmol) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (5,7 g, 38 mmol) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (40 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Hexanen extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10%iger wässriger Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das gewünschte Produkt wurde nach einer Konzentration und Reinigung durch Silicagelchromatografie (Hexane) isoliert. 1H-NMR (CDCl3) 7,48 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
  • 1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-propan-2-ol: Zu einer gerührten Lösung von (3-Brombenzyloxy)-tert-butyldimethylsilan (7,0 g, 24 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Magnesiumspäne (0,73 g, 30 mmol) und ein Iodkristall zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h zum Rückfluss erhitzt, auf 0°C gekühlt und Kupfer(I)iodid (4,57 g, 24 mmol) wurde zugegeben. Nach 5 min Rühren bei 0°C wurde (R)-(+)-Propylenoxid zugegeben und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Ein Gemisch aus Ammoniumchlorid und Ammoniumhydroxid (5:1, 100 ml) wurde zugegeben, das zweiphasige Gemisch wurde kräftig gerührt, bis sich die Kupfersalze auflösten, und die Schichten wurden getrennt.
  • Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Flash-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexane) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) 7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 2,77 (d, 1H), 2,70 (d, 1H), 1,60 (s, 1H), 1,24 (d, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
  • [3-(2-Azidopropyl)-benzyloxy]-tert-butyldimethylsilan: Zu einer gerührten Lösung von 1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-propan-2-ol (130 mg, 0,46 mmol) in THF (1,5 ml) unter Stickstoff wurde bei 0°C Diisopropylazodicarboxylat (140 mg, 0,7 mmol), Triphenylphosphin (180 mg, 0,7 mmol) und Diphenylphosphorylazid (190 mg, 0,7 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde 15 min bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Flash-Säulenchromatografie (Ethylacetat/Hexane) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) 7,27 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 1,25 (d, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
  • 2-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-1-methyl-ethylamin: Zu einer gerührten Lösung von [3-(2-Azidopropyl)-benzyloxy]-tert-butyldimethylsilan (100 mg, 0,33 mmol) in THF (1 ml) und Wasser (0,3 ml) wurde bei 0°C Triphenylphosphin (128 mg, 0,5 mmol) zugegeben und die Lösung wurde unter Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und durch Flash-Säulenchromatografie gereinigt (NH3-MeOH/CH2Cl2). M + 1 = 280.
  • [3-(2-Aminopropyl)-phenyl]-methanol: Zu einer gerührten Lösung von 2-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-1-methyl-ethylamin (730 mg, 2,6 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (3,1 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt wurde nach einer Flash-Säulenchromatografie (NH3-MeOH/CH2Cl2) erhalten. 1H-NMR (CDCl3) 7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,51 (d, 1H), 1,67 (br s, 3H), 1,12 (d, 3H).
  • Die Beispiele in der folgenden Tabelle wurden unter Verwendung der vorstehenden Verfahren, wie angegeben, hergestellt, wobei das passend substituierte Oxopropionsäure-Derivat von Schema A und das passende Amin zum Ersetzen des Phenethylamins, falls gewünscht, verwendet wurde:
    Figure 00400001
    Beispiel R4 Syntheseverfahren HPLC RT (Verfahren) MS M + 1
    19 ethyl-N-isopropylamino-phenyl)prop-2-yl A, D, E N/A 510
    20 -Ethyl-2-ol A N/A 365
    21 -Ethyl-2-morpholino A 5,04 (A) 434
    22 -Propyl-2-methyl A 6,62 (A) 377
    23 -Ethyl-2-methoxy A 5,81 (A) 379
    24 -Ethyl-1(S)-methyl-2-ol A 5,56 (A) 379
    25 -Ethyl-1(S)-isopropyl-2-ol A 6,45 (A) 421
    26 -Ethyl-2-phenoxy A 6,86 (A) 441
    27 -Propyl-2,2-dimethyl-3-dimethylamino A 5,24 (A) 434
    28 -Ethyl-2-aminophenyl A 6,16 (A) 440
    29 -Benzyl A 6,70 (A) 411
    30 -Propyl-3-phenyl A 7,04 (A) 439
    31 -Propyl-2(S)-amino-3-phenyl A 5,56 (A) 454
    32 -Ethyl-2-(2-chlorphenyl) A 6,97 (A) 459
    33 -Ethyl-2-(2-methoxyphenyl) A 6,84 (A) 455
    34 -Ethyl-2-(4-methoxyphenyl) A 6,68 (A) 455
    35 -Ethyl-2-(4-methylphenyl) A 6,99 (A) 439
    36 -Ethyl-2-(4-hydroxyphenyl) A 6,05 (A) 441
    37 -Ethyl-2-(3,4-dimethylphenyl) A 7,19 (A) 453
    38 -Wasserstoff A 5,26 (A) 321
    39 -Ethyl-2-phenyl-2-ol A 6,20 (A) 441
    40 -Ethyl-2-keto-2-phenyl A N/A 439
    41 -Propyl-1-phenyl A N/A 439
    42 -Ethyl-1-amido-2-phenyl A N/A 468
    43 -Ethyl-1(S)-methyl-2-phenyl A 6,66 (A) 439
    44 -Ethyl-1-methyl-2-(3-methylaminophenyl) A, D, E 5,44 (A) 468
    45 -Ethyl-1-methyl-2-(3-aminophenyl) A, C N/A 454
    46 -Ethyl-1-methyl-2-(3-cyanophenyl) A, C 6,64 (A) 464
    47 -Ethyl-1-methyl-2-(3-methylalcoholphenyl A, D, E 6,70 469
    48 -Ethyl-2-phenyl A 6,90 (A) 425
    49 -Ethyl-1(S)-methyl-2-(3-methylaminophenyl) A, D, E, F 5,44 (A) 468
    Syntheseschema G:
    Figure 00410001
    Syntheseschema H:
    Figure 00420001
  • Beispiel 50
  • (5-Brom-pyrimidin-2-yl)-bis-carbaminsäure-tert-butylester: Eine Suspension von 5-Brom-pyrimidin-2-ylamin (10,2 g, 58,6 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (28,1 g, 129 mmol) und Pyridin (100 ml) wurde über Nacht auf 70°C erhitzt, wobei unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, anschließend wurde der Rückstand zwischen Diethylether und 5%igem Kaliumdihydrogenphosphat verteilt. Die organische Substanz wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen und anschließend über Mag nesiumsulfat getrocknet. Eine teilweise Verdampfung des Ethers unter Vakuum ergab einen weißen Feststoff, welcher dann durch Filtration gesammelt wurde. M + 1 = 374/376.
  • 3-(2-Bis-tert-Butoxycarbonylamino-pyrimidin-5-yl)-acrylsäure-tert-butylester: Ein Gemisch aus (5-Brom-pyrimidin-2-yl)-bis-carbaminsäure-tert-butylester (5,0 g, 13,4 mmol), tert-Butylacrylat (3,9 ml, 26,7 mmol), Kaliumacetat (3,9 g, 40,2 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (4,3 g, 13,4 mmol), Palladiumacetat (150 mg, 0,7 mmol) und N,N'-Dimethylformamid (50 ml) wurde 1 h bei 70°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ether (200 ml) und Wasser verteilt. Die organische Substanz wurde weiterhin mit Wasser und gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde nach einer Reinigung an Siliciumdioxid als ein gelber Feststoff isoliert. M + 1 = 422.
  • 3-(2-Amino-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-propionsäure-ethylester-hydrochloridsalz: Eine Lösung von 3-(2-Bis-tert-butoxycarbonylamino-pyrimidin-5-yl)-acrylsäure-tert-butylester (3,0 g, 7,1 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und Trifluoressigsäure (50 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der resultierende Feststoff wurde in 2 M Chlorwasserstoffsäure in Diethylether (25 ml) und in Ethanol (75 ml) suspendiert. Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (20%) wurde zu dem mit Stickstoff gefüllten Kolben zugegeben und 3 Tage unter einer Wasserstoffatmosphäre aus Wasserstoff, der über einen Ballon zugeführt wurde, gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert. M + 1 = 200.
  • 3-[6-Oxo-1-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-propionsäure: Eine Lösung von 3-[6-Oxo-1-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-propionsäure-ethylester (240 mg, 0,46 mmol), 10%igem wässrigem Lithiumhydroxid (0,2 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und 5%igem Natriumdihydrogenphosphat verteilt. Die organische Substanz wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter Vakuum zu einem weißen Feststoff konzentriert. M + 1 = 497.
  • {2-[6-Oxo-1-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-ethyl}-carbaminsäure-benzylester: Eine Suspension von 3-[6-Oxo-1-(2- phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-propionsäure (218 mg, 0,44 mmol), Diphenylphosphorylazid (0,095 ml, 0,44 mmol), N,N'-Diisopropylethylamin (0,077 ml, 0,44 mmol) und Toluol (5 ml) wurde 1 h zum Rückfluss erhitzt. Benzylalkohol (0,091, 0,88 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Refluxieren wurde weitere 6 h fortgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde das Produkt nach einer Reinigung auf Siliciumdioxid als ein weißer Feststoff isoliert. M + 1 = 602.
  • 7-(2-Amino-ethyl)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Eine Lösung von {2-[6-Oxo-1-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-ethyl}-carbaminsäure-benzylester (100 mg, 0,17 mmol), Dichlormethan (5 ml) und Methanol (15 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (5 mg) versetzt und über einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 468.
  • 7-(2-Isopropylamino-ethyl)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Zu einer Lösung von 7-(2-Amino-ethyl)-9-(2-phenethylaminopyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (70 mg, 0,15 mmol), Aceton (0,02 ml), Dichlormethan (0,5 ml) und Methanol (0,5 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (38 mg, 0,18 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 5%igem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organischen Substanzen wurden auf Siliciumdioxid gereinigt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 510. 1H-NMR (CDCl3) d (6H, 1,17 ppm), m (2H, 1,68 ppm), m (1H, 2,32 ppm), m (3H, 2,78 ppm), t (2H, 2,94 ppm), m (1H, 3,55 ppm), dd (2H, 3,70 ppm), d (1H, 4,40 ppm), dd (1H, 4,53 ppm), m (1H, 5,10 ppm), s (1H, 6,60 ppm), m (3H, 7,24 ppm), m (2H, 7,32 ppm), m (3H, 7,44 ppm), m (2H, 7,90 ppm) d (1H, 8,18 ppm).
  • Die Beispiele in der folgenden Tabelle wurden unter Verwendung der vorstehenden Verfahren, wie angegeben, hergestellt, wobei das passend substituierte Alken zum Ersetzen des tert-Butylacrylats, falls gewünscht, verwendet wurde:
    Figure 00450001
    Beispiel R3 Syntheseverfahren HPLC RT (Verfahren) MS M + 1
    50 -Ethyl-2-amino(N-isopropyl) A, G, H 6,00 (B) 510
    51 -Ethyl-2-amino A, G, H 5,57 (A) 468
    52 -Ethyl-2-carbaminsäure-benzylester A, G, H 7,38 (A) 602
    53 -Ethyl-2-amino(N-benzyl) A, G, H 6,17 (A) 558
    54 -Propionsäureethylester A, G, H 7,27 (A) 525
    55 -Propionsäure A, G, H 7,50 (B) 497
    Figure 00450002
    Beispiel R4 Syntheseverfahren HPLC RT (Verfahren) MS M + 1
    56 -Ethyl-1(S)-phenyl A 6,42 (A) 385
    57 -Ethyl-2-phenyl A 6,34 (A) 385
    58 -Propyl-2-methyl A 6,00 (A) 337
    Syntheseschema I:
    Figure 00460001
  • Beispiel 59
  • 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamin-iodwasserstoffsäure: Eine Suspension von 2-Methylsulfanyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-iodwasserstoffsäure (3,0 g, 12,3 mmol) und 2 M Ammoniak in Methanol (20 ml) wurde in einem Bombenrohr über Nacht auf 90°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 86.
    Figure 00460002
    Beispiel R1 R2 R3 Syntheseverfahren MS M + 1
    59 -Phenyl H 1-(3-Hydroxymethylphenyl)prop-2-yl A, D, H 454
    • HPLC-Verfahren A: 5–95% Acetonitril (0,1% Trifluoressigsäure) in 10 min @ 1 ml/min auf Agilent Zorbax Exlipse XDB C-8 (4,6 × 150 mm 5 μm).
    • HPLC-Verfahren B: 5–95% Acetonitril (0,1% Trifluoressigsäure) in 14 min @ 1 ml/min auf Luna C-18 (4,6 × 150 mm 5 μm).
    Syntheseschema J: für die generische Struktur:
    Figure 00470001
  • Beispiel 60
  • 2-Amino-3-methyl-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on. Ein Gemisch aus KOH (1,22 g, 22 mmol), Mel (6,85 g, 48 mmol) und 2-Amino-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on (2,62 g, 14 mmol) in EtOH (130 ml) wurde bei Raumtemperatur in einem mit einem Stopfen verschlossenen 250 ml-Rundkolben 3 Tage gerührt. Weitere 6,85 g (48 mmol) Mel wurden zugegeben und das Rühren wurde 1 Tag lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in H2O (35 ml) gelöst, auf 50°C erwärmt und 1 N HCl wurde tropfenweise zugegeben, bis sich der Feststoff vollständig löste. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit gesättigtem NaHCO3 leicht basisch gemacht und der resultierende weiße Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet. M + 1: 202.
  • 3-Methyl-2-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-ylamino)-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on. Ein Gemisch aus 2-Amino-3-methyl-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on (500 mg, 2,5 mmol), NaOtBu (286 mg, 3 mmol), 4-Chlor-2-thiomethylpyrimidin (477 mg, 3 mmol), (2'-Dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-yl)-dimethylamin (98 mg, 0,24 mmol) und Pd2(dba)3 (113 mg, 0,12 mmol) in Toluol (12 ml) wurde 5 h auf 110°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit gesättigtem NH4Cl (12 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde einmal mit EtOAc (20 ml) und einmal mit CH2Cl2 (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden auf weniger als 5 ml konzentriert und der resultierende gebrochen weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei das Produkt erhalten wurde. M + 1: 326.
  • 2-(2-Methansulfinyl-pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on. M-CPBA (91 mg, 0,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Methyl-2-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl-amino)-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on (115 mg, 0,35 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit gesättigtem NaHCO3 versetzt, um die Reaktion zu beenden. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Dieses Material wurde mit Material vereinigt, das aus einer zweiten Reaktion mit 472 mg Ausgangsmaterial erhalten wurde. Das vereinigte Material wurde mittels Säulenchromatografie gereinigt, wobei das Produkt erhalten wurde. M + 1: 342.
  • 2-{2-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-methyl-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on. Ein Gemisch aus [3-(2-Amino-propyl)-phenyl]-methanol (300 mg, 1,8 mmol) und 2-(2-Methansulfinyl-pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on (300 mg, 0,9 mmol) in NMP (8 ml) wurde 16 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und EtOAc wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dann dreimal mit H2O und einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, unter Vakuum konzentriert und durch präparative DC gereinigt, wobei das Produkt erhalten wurde. M + 1: 443.
  • 2-{2-[2-(3-Azidomethyl-phenyl)-1-ethylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-methyl-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on. Ein Gemisch aus Diphenylphosphorylazid (237 mg, 0,86 mmol), 1,8-Diazabicylco[5.4.0]undec-7-en (130 mg, 0,86 mmol) und 2-{2-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-methyl-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on (190 mg, 0,43 mmol) in THF (3,5 ml) wurde 17,5 h bei 35°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit H2O verdünnt und dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert, unter Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei das Produkt erhalten wurde. M + 1: 468.
  • 2-{-[2-(3-Amiomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-methyl-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on. Ein Gemisch aus Zn°-Pulver (60 mg, 0,9 mmol), NH4Cl (49 mg, 0,9 mmol) und 2-{2-[2-(3-Azidomethyl-phenyl)-1-ethylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-methyl-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on (216 mg, 0,46 mmol) in einem Gemisch aus H2O (2 ml) und EtOH (2 ml) wurde 2 h zum Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde zwischen H2O und 4:1 CHCl3/IPA verteilt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 4:1 CHCl3/IPA dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert, konzentriert und durch präparative DC gereinigt (30 mg, 15%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,14 (d, J 4, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,13 (d, J 16, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,40 (br s, 1H), 6,10 (br s, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,18 (br s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,74 (br s, 2H), 1,11 (d, J 6, 3H). M + 1: 442.
  • Beispiel 61
  • 1-(2-{2-[4-(1-Amino-ethyl)-phenyl]-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on:
  • Syntheseschema K:
    Figure 00510001
  • 1-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-carbaminsäureester: Ein Gemisch aus 1-(4-Brom-phenyl)-ethylamin (7,0 g, 35 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (35 ml, 1,0 M in THF) und Triethylamin (4,9 ml, 35 mmol) in THF (140 ml) wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem NH4Cl und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein weißer Feststoff als das gewünschte Produkt erhalten wurde. M + 1 = 300.
  • 3-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl)-phenyl]-acrylsäureethylester: Zu einem Gemisch aus [1-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (3,0 g, 10 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,55 g, 0,6 mmol) und N-Methyldicyclohexylamin (2,1 ml, 10 mmol) wurde nach einer Spülung mit Stickstoff 1,4-Dioxan (20 ml) und Tri-tert-butylphospin (0,24 g, 1,2 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde erneut mit Stickstoff gespült und das Ethylacrylat (2,16 ml, 20 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf 80°C erhitzt, in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, erneut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 2:1 Hexanen/Ethylacetat chromatografiert, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. M + 1 = 320.
  • 3-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl)-phenyl]-propionsäure-ethylester: Durch ein Gemisch aus 3-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl)-phenyl]-acrylsäure-ethylester (0,22 g, 0,69 mmol) und Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (100 mg) in Ethanol (10 ml) wurde 17 h Wasserstoff über einen Ballon eingeperlt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und konzentriert, wobei ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 322.
  • 3-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-ethyl)-phenyl]-propionsäure: Das Gemisch aus 3-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl)-phenyl]-propionsäure-ethylester (8,69 g, 27 mmol) und 1 N Natriumhydroxid (135 ml, 135 mmol) in Methanol (50 ml) wurde 1 h zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gebracht und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und das Gemisch wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH 6-5 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und konzentriert, wobei ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 294.
  • {1-[4-(2-Azidocarbonyl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester: Zu einem Gemisch aus 3-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl)-phenyl]-propionsäure (1,0 g, 3,4 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde bei 0°C Triethylamin (0,8 ml) zugegeben. Nach 30 min wurde Ethylchlorformiat tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt, anschließend wurde Natriumazid (0,24 g, 3,74 mmol) in Wasser (2 ml) tropfenweise zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 319.
  • {1-[4-(2-Benzyloxycarbonylamino-ethyl)-phenyl]-ethyl}carbaminsäure-tert-butylester: Das Gemisch aus {1-[4-(2-Azidocarbonyl-ethyl)-phenyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (2,2 g, 6,92 mmol) und Benzylalkohol (1,0 ml, 10,4 mmol) in Toluol (20 ml) wurde 17 h auf 105°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und ein weißer Feststoff fiel aus, welcher dem gewünschten Produkt entsprach. Dieser Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. M + 1 = 399.
  • {1-[4-(2-Amino-ethyl)-phenyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester: Das Gemisch aus {1-[4-(2-Benzyloxycarbonylamino-ethyl)-phenyl]-ethyl}carbaminsäure-tert-butylester (0,80 g, 2,0 mmol), 1,4-Cyclohexadien (0,96 ml, 10 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) in Ethanol (20 ml)-Methanol (5 ml) wurde 2 h zum Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur gebracht. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 265.
  • Syntheseschema L:
    Figure 00530001
  • [1-(4-{2-[4-(4-Oxo-8-phenyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-yl)-pyrimidin-2-yl-amino]ethyl}-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester: Das Gemisch aus 1-(2-Methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (0,20 g, 0,53 mmol) und {1-[4-(2-Amino-ethyl)-phenyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (0,304 g, 0,79 mmol) in 1:1 Dioxan:1-Methyl-2-pyrrolidinon (6 ml) wurde 17 h auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an Silicagel unter Verwendung von 0–4% MeOH/CH2Cl2 chromatografiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 568.
  • 1-(2-{2-[4-(1-Amino-ethyl)-phenyl]-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Das Gemisch aus [1-(4-{2-[4-(4-Oxo-8-phenyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]ethyl}-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (0,24 g, 0,42 mmol) und Trifluoressigsäure (0,7 ml, 20 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 0–8% 2 M NH3 MeOH/CH2Cl2 chromatografiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 468. 1H-NMR (DMSO) d (3H, 1,21 ppm), m (2H, 2,15 ppm), t (2H, 2,83 ppm), d (1H, 3,18 ppm), b (2H, 3,49 ppm), m (6H, 4,13 ppm), s (1H, 6,62 ppm), d (2H, 7,09 ppm), d (2H, 7,16 ppm), d (2H, 7,27 ppm), m (3H, 7,46 ppm), dd (2H, 7,96 ppm), b (1H, 8,18 ppm).
  • Beispiel 62
  • 1-(2-{2[4-(1-Isopropylamino-ethyl)-phenyl]-ethylamino)-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1‚2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Syntheseschema M:
    Figure 00540001
  • 1-(2-{2[4-(1-Isopropylamino-ethyl)-phenyl]-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Das Gemisch aus 1-(2-{2-[4-(1-Amino-ethyl)-phenyl]ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (70 mg, 0,15 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,13 g, 0,60 mmol), Aceton (5 ml) und Essigsäure (0,5 ml) in Methanol (10 ml) wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (50 ml) gelöst, mit gesättigtem Natrium hydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 510. 1H-NMR (DMSO) dd (6H, 0,92 ppm), d (3H, 1,19 ppm), m (2H, 2,14 ppm), m (1H, 2,44 ppm), t (2H, 2,82 ppm), b (2H, 3,48 ppm), m (1H, 3,77 ppm), m (4H, 4,03 ppm), s (1H, 6,62 ppm), d (2H, 7,08 ppm), d (2H, 7,16 ppm), d (2H, 7,24 ppm), m (3H, 7,46 ppm), dd (2H, 7,96 ppm), b (1H, 8,18 ppm).
  • Beispiel 63
  • 1-{2-[2-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Syntheseschema N:
    Figure 00550001
  • 4-(2-Nitro-propenyl)-benzoesäure-methylester: Das Gemisch aus 4-Formyl-benzoesäuremethylester (20,1 g, 122,4 mmol), Ammoniumacetat (9,4 g, 122,4 mmol) in Nitroethan (200 ml) wurde 2,5 h zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (200 ml) und Ethylacetat (500 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 6:1 Hexanen/Ethylacetat chromatografiert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 222.
  • [4-(2-Amino-propyl-phenyl]-methanol: Die Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (11 g, 277 mmol) in THF (200 ml) wurde auf 0°C gebracht, gefolgt von der langsamen Zugabe von 4-(2-Nitro-propenyl)-benzoesäure-methylester (12,25 g, 55,4 mmol) in THF (100 ml). Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 15 min bei 0°C gerührt und auf Raumtemperatur gebracht und 17 h gerührt. Das Gemisch wurde auf 0°C gebracht und mit festem Natriumsulfat-decahydrat versetzt, um die Reaktion zu beenden, bis das Brodeln (bubbling) beendet war. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert und das erhaltene gelbe Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von 0–8% 2 M NH3 MeOH/CH2Cl2 chromatografiert. M + 1 = 166.
  • 1-{2-[2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: 1-(2-Methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (1,1 g, 2,9 mmol) und [4-(2-Amino-propyl)phenyl]-methanol (0,96 g, 5,8 mmol) in 1:1 Dioxan:1-Methyl-2-pyrrolidinon (16 ml) wurde 20 h auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (30 ml) und Ethylacetat (60 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an Silicagel unter Verwendung von 0–8% 2 M NH3 MeOH/CH2Cl2 chromatografiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 469. 1H-NMR (CDCl3) d (3H, 1,21 ppm), s (1H, 1,79 ppm), m (2H, 2,22 ppm), m (1H, 2,79 ppm), m (1H, 2,98 ppm), m (4H, 4,11 ppm), m (1H, 4,13 ppm), b (3H, 4,68 ppm), s (1H, 6,60 ppm), d (2H, 7,21 ppm), d (3H, 7,29 ppm), m (3H, 7,44 ppm), dd (2H, 7,91 ppm), d (1H, 8,17 ppm).
  • 1-{2-[2-(4-Azidomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Das Gemisch aus 1-{2-[2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (0,11 g, 0,24 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (47 μl, 0,312 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde auf 0°C gebracht, gefolgt von der Zugabe von Diphenylphosphorylazid (68 μl, 0,312 mmol). Das Gemisch wurde von dem Eisbad weggenommen und 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 0–8% 2 M NH3 MeOH/CH2Cl2 chromatografiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 494.
  • 1-{2-[2-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Das Gemisch aus 1-{2-[2-(4-Azidomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 1,4-Cyclohexadien (80 μl, 0,80 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) in Ethylacetat (10 ml) wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur gebracht. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 468. 1H-NMR (CDCl3) d (3H, 1,22 ppm), m (2H, 2,23 ppm), m (1H, 2,76 ppm), m (1H, 2,98 ppm), s (2H, 3,84 ppm), m (4H, 4,11 ppm), m (1H, 4,31 ppm), d (1H, 4,95 ppm), s (1H, 6,60 ppm), d (2H, 7,21 ppm), d (3H, 7,23 ppm), m (3H, 7,44 ppm), dd (2H, 7,91 ppm), d (1H, 8,18 ppm).
  • Beispiel 64
  • 1-(2-{2-[4-(2-Amino-propyl)-phenyl]-1-methyl-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Syntheseschema O:
    Figure 00570001
  • 4-{2-[4-(4-Oxo-8-phenyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-yl)-pyrimidin-2-yl-amino]-propyl}-benzaldehyd: Das Gemisch aus 1-{2-[2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methylethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (0,38 g, 0,81 mmol) und Mangandioxid (3,5 g, 40,5 mmol) in Dichlormethan wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde abfiltriert und konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 467.
  • 1-(2-{1-Methyl-2-[4-(2-nitro-propenyl)-phenyl]-ethylamino)-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Das Gemisch aus 4-{2-[4-(4-Oxo-8-phenyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-propyl}-benzaldehyd (35 mg, 0,08 mmol), Ammoniumacetat (10 mg, 0,16 mmol) in Nitroethan (5 ml) wurde 4 h zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. M + 1 = 524.
  • 1-(2-{2-[4-(2-Amino-propyl)-phenyl]-1-methyl-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Durch ein Gemisch aus 1-(2-{1-Methyl-2-[4-(2- nitro-propenyl)-phenyl]-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (10 mg, 0,02 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (Katalysator) in Methanol wurde 17 h mittels eines Ballons Wasserstoff geperlt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 0–4% MeOH/CH2Cl2 chromatografiert, wobei ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 496. 1H-NMR (CDCl3) d (3H, 1,28 ppm), d (3H, 1,79 ppm), m (1H, 1,86 ppm), m (2H, 2,22 ppm), m (1H, 2,80 ppm), m (1H, 2,94 ppm), m (3H, 3,75 ppm), m (4H, 4,15 ppm), m (1H, 4,30 ppm), s (1H, 6,60 ppm), d (3H, 7,15 ppm), d (2H, 7,22 ppm), m (3H, 7,44 ppm), dd (2H, 7,91 ppm), d (1H, 8,17 ppm).
  • Beispiel 65
  • 1-(2-{2-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-phenyl]-1-methyl-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • Syntheseschema P:
    Figure 00590001
  • 2-(3-Brom-phenyl)-propan-2-ol: Der 3-Brom-benzoesäure-methylester (1,0 g, 4,7 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf –78°C gebracht, gefolgt von der Zugabe von Methylmagnesiumbromid (7,7 ml, 10,81 mmol), und auf Raumtemperatur erwärmt und 17 h gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigtes NH4Cl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an Silicagel unter Verwendung von 0–4% Methanol/Dichlormethan chromatografiert, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde.
  • N-[1-(3-Brom-phenyl)-1-methyl-ethyl]-2-chlor-acetamid: Zu einem Gemisch aus dem 2-(3-Brom-phenyl)-propan-2-ol (0,76 g, 3,6 mmol) and Chlor-acetonitril (7 ml) wurde Essigsäure (0,6 ml) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Konzentrierte Schwefelsäure (0,6 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und 17 h gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 291.
  • 1-(3-Brom-phenyl)-1-methyl-ethylamin: Das Gemisch aus N-[1-(3-Brom-phenyl)-1-methylethyl]-2-chlor-acetamid (1,0 g, 3,5 mmol), Thioharnstoff (0,32 g, 4,2 mmol), Essigsäure (1,5 ml) in Ethanol (7 ml) wurde 10 h zum Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur gebracht. Wasser wurde zu dem Gemisch zugegeben, bis sich ein Niederschlag gebildet hatte, welcher abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit 15% NaOH basisch gemacht (pH 7-8). Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und konzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. M + 1 = 214.
  • 3-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-phenyl]-2-methyl-acrylsäure-methylester: Das Gemisch aus 1-(3-Brom-phenyl)-1-methyl-ethylamin (0,74 g, 3,5 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,19 g, 0,21 mmol) und N-Methyldicyclohexylamin (10 mmol) wurde mit Stickstoff gespült, gefolgt von der Zugabe von 1,4-Dioxan (7 ml) und Tri-tert-butylphosphin (85 mg, 0,42 mmol). Das Gemisch wurde erneut mit Stickstoff gespült und Ethylacrylat (0,75 ml, 7,0 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur gebracht, in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, erneut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 0–4% MeOH/CH2Cl2 chromatografiert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • 3-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-phenyl]-2-methyl-propionsäure-methylester: Das Gemisch aus 3-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-phenyl]-2-methyl-acrylsäure-methylester (2,0 g, 8,6 mmol), Magnesium (0,63 g, 25,8 mmol) in Methanol wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht, filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigtem NH4Cl und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.
  • 3-[3-(1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-phenyl]-2-methyl-propionsäure-methylester: Zu einem Gemisch aus 3-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-phenyl]-2-methyl-propionsäuremethylester (1,17 g, 5,0 mmol) in THF wurde Triethylamin (1 ml) zugegeben und 15 min bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von (Boc)2O und Dimethylaminopropylamin (Katalysator). Das resultierende Gemisch wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat (200 ml) gegossen und mit gesättigtem NH4Cl und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an Silicagel unter Verwendung von 0–4% Methanol/Dichlormethan und 7% 2 M NH3 MeOH/CH2Cl2 chromatografiert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. M + 1 = 336.
  • 3-[3-1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-phenyl]-2-methyl-propionsäure: Ein Gemisch aus 3-[3-(1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-phenyl]-2-methyl-propionsäuremethylester (430 mg, 1,3 mmol) und 1 N Natriumhydroxid (6,5 ml, 6,5 mmol) in Methanol (10 ml) wurde 48 h zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und konzentriert. Das Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und unter Verwendung von 10% KHSO4 auf einen pH ~ 5 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und konzentriert. M + 1 = 322.
  • {1-[3-(2-Azidocarbonyl-propyl)-phenyl]-1-methyl-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester: Zu einer gerührten Lösung von 3-[3-1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-phenyl]-2-methyl-propionsäure (0,33 g, 1,03 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde bei 0°C Triethylamin (0,29 ml, 2,06 mmol) zugegeben. Nach 40 min wurde Ethylchlorformiat (0,11 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h bei 0°C gerührt, anschließend wurde Natriumazid (73 mg, 1,13 mmol) in Wasser (0,5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und weitere 1,5 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • {1-[3-(2-Benzyloxycarbonylamino-propyl)-phenyl]-1-methyl-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester: Das Gemisch aus {1-[3-(2-Azidocarbonyl-propyl)-phenyl]-1-methyl-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (0,34 g, 0,98 mmol) und Benzylalkohol (0,15 ml, 1,5 mmol) in Toluol (2 ml) wurde 17 h auf 105°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht, konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 0–4% MeOH/CH2Cl2 chromatografiert, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • {1-[3-(2-Amino-propyl)-phenyl]-1-methyl-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester: Ein Gemisch aus {1-[3-(2-Benzyloxycarbonylamino-propyl)-phenyl]-1-methyl-ethyl}-carbaminsäure-tert- butylester (0,28 g, 0,65 mmol), 1,4-Cyclohexadien (0,31 ml, 3,25 mmol) und Pd/C (Katalysator) in Methanol wurde 17 h zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und konzentriert, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wurde. M + 1 = 293.
  • [1-Methyl-1-(3-{2-[4-(4-oxo-8-phenyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-propyl}-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester: Ein Gemisch aus {1-[3-(2-Amino-propyl)-phenyl]-1-methyl-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (0,19 g, 0,65 mmol) und 1-(2-Methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (0,26 g, 0,72 mmol) in NMP (2 ml) wurde 17 h auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (15 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an Silicagel unter Verwendung von 0–4% MeOH/CH2Cl2 chromatografiert, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wurde. M + 1 = 596.
  • 1-(2-{2-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-phenyl]-1-methyl-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Ein Gemisch aus [1-Methyl-1-(3-{2-[4-(4-oxo-8-phenyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-propyl}phenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (0,25 g, 0,42 mmol) und Trifluoressigsäure (1 ml) in Dichlormethan (2 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Chromatografie an Silicagel unter Verwendung von 0–8% 2 M NH3 MeOH/CH2Cl2 gereinigt. M + 1 = 496. 1H-NMR (CDCl3) d (3H, 1,23 ppm), s (6H, 1,47 ppm), m (2H, 2,21 ppm), m (1H, 2,82 ppm), m (1H, 2,98 ppm), s (1H, 3,48 ppm), m (4H, 4,12 ppm), m (1H, 4,35 ppm), d (1H, 4,95 ppm), s (1H, 6,60 ppm), d (1H, 7,09 ppm), d (1H, 7,21 ppm), m (2H, 7,36 ppm), m (3H, 7,44 ppm), dd (2H, 7,91 ppm), d (1H, 8,16 ppm). Syntheseschema Q: für die allgemeine Struktur:
    Figure 00630001
  • Beispiel 66
  • 7-Hydroxy-2-phenyl-9-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on
  • 2-Imino-hexahydro-pyrimidin-5-ol-hydrochlorid: Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-1,3-diaminopropan (9,80 g, 108 mmol) und Guanidin-hydrochlorid (10,4 g, 108 mmol) in einem 100 ml-Rundkolben wurde 5 h unter Stickstoff auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch, welches kräftig gerührt wurde, wurde auf 100°C abkühlen gelassen, wobei ein Gemisch aus iPrOH (5 ml) und CH3CN (5 ml) zugegeben wurde, was zur Bildung einer Aufschlämmung führte. Nachdem es auf Raumtemperatur gekühlt worden war, wurde das Gemisch filtriert und der Feststoff wurde mit zusätzlichem CH3CN (insgesamt 30 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde weiterhin unter Vakuum getrocknet, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (400 MHz, D2O): 4,21 (m, 1H), 3,34 (dt, J 15,2, 2,8, 2H), 3,22 (dt, J 15,2, 2,8).
  • 7-Hydroxy-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: In einem 250 ml-Rundkolben mit einem Rührstab wurde ein Gemisch aus 3-Oxo-3-phenyl-propionsäure-ethylester (15 g, 78 mmol), K2CO3 (11,0 g, 80 mmol) und 2-Imino-hexahydro-pyrimidin-5-ol-hydrochlorid (11,8 g, 78 mmol) in EtOH (150 ml) über Nacht unter Stickstoff auf 90°C erhitzt. Nach 17 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Die Mutterlauge wurde zu einem Schlamm konzentriert welcher anschließend mit H2O verdünnt wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff wurde zuerst mit MeOH, dann mit einem Gemisch aus EtOAc-MeOH (2:1) gewaschen, wobei die erste Charge des Produkts erhalten wurde. Der feste Rückstand aus der Rohreaktion wurde zuerst mit H2O (3 × 10 ml), anschließend MeOH und schließlich einem Gemisch aus EtOAc-MeOH (2:1) gewaschen, wobei eine zweite Charge des Produkts erhalten wurde. Die vereinigten Produkte wurden dann in Luft getrocknet, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (400 MHz, DMSO6): 7,94 (m, 2H), 7,44 (bt, J 3,2, 0,5H), 6,10 (s, 1H), 5,35 (d, J 3,2, 0,5H), 4,22 (m, 1H), 4,12 (d, J 14, 1H), 3,54 (dd, J 14, 2,0, 1H), 3,39 (d, J 12,4, 1H), 3,18 (m, 1H). M + 1: 244.
  • 7-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-9-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on:
    7-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Ein Gemisch aus dem Alkohol (1,0 g, 4,1 mmol), TBDMSCI (1,3 g, 6,1 mmol) und Imidazol (0,80 g, 12 mmol) in DMF (9 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 h wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (50 ml) verdünnt. Die organische Substanz wurde mit H2O (3 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Feststoff konzentriert. M + 1: 358 In einem 150 ml-Rundkolben mit einem Rührstab wurden 4-Chlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin (1,0 g, 9,3 mmol) und 7-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (1,0 g, 2,8 mmol) in PhMe (12 ml) und Dioxan (3 ml) unter Stickstoff vermischt. Anschließend wurden BINAP (0,18 g, 0,28 mmol), Pd(OAc)2 (0,063 g, 0,28 mmol) und NaOtBu (0,54 g, 5,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter kräftigem Rühren 4 h auf 110°C erhitzt. Nachdem es auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde das Gemisch mit EtOAc (50 ml) verdünnt und das resultierende Gemisch wurde mit H2O und NH4Cl (gesättigt) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand wurde an Siliciumdioxid mit Hexanen/EtOAc (1:1) gereinigt. Das Produkt wurde durch Verreiben mit (2:1) Hexanen-EtOAc weiter gereinigt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,37 (d, J 4, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,71 (d, J 4, 1H), 7,46 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35 (dt, 2H), 4,0 (dd, 1H), 3,85 (dd, 1H), 2,58 (s, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,07 (s, 3H). M + 1: 482.
  • 7-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-9-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Zu einer Suspension von Harnstoff-H2O2 (120 mg, 1,27 mmol) in MeCN (2,0 ml), gekühlt auf 0°C, wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,18 ml, 1,27 mmol) langsam zugegeben. Nach 5 min wurde die kalte Lösung zu einer Lösung von 7-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-9-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (0,3 g, 0,62 mmol) in DCM (2,0 ml) bei 0°C zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde mit NaHCO3 (aq) versetzt, um die Reaktion zu beenden. Das Gemisch wurde dann mit DCM (3 ×) extrahiert und die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), wobei nach der Verdampfung ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet. M + 1: 498, 514.
  • 7-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-phenyl-9-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Ein Gemisch aus 7-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-9-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on, hergestellt im letzten Schritt (0,6 mmol), und (S)-1-Phenylethylamin (1,0 ml, 7,8 mmol) in Dioxan (6 ml) wurde 17 h auf 110°C erhitzt. Die braune Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und wurde mit EtOAc (10 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit H2O (2 ×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Öl konzentriert. Eine Reinigung an Siliciumdioxid (0–1% 2 N NH3-MeOH in DCM) ergab das Produkt als einen weißen Feststoff. M + 1: 555.
  • 7-Hydroxy-2-phenyl-9-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on: Eine Lösung von 7-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-phenyl-9-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on (20 mg) in MeOH (3 ml)-DCM (1 ml) wurde mit HCl (konz. 1,5 ml) behandelt. Nachdem das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit NaHCO3 (aq) neutralisiert und dann mit DCM (3 ×) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und zu einem Feststoff konzentriert, welcher an Siliciumdioxid (1–3% 2 N NH3-MeOH in DCM) ge reinigt wurde, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,12 (d, J 5,6, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,70 (m, 1H, NH), 7,44 (m, 3H), 7,32 (t, J 7,2, 2H), 19 (m, 1H), 708 (d, J 5,6, 1H), 5,50 (ds, 1H, OH), 5,01 (m, 1H), 4,39 (b, 1H), 4,22 (bt, 1,5 H), 3,89 (d, J 4,8, 1H), 3,68 (m, 0,5H), 3,3 (b, 1H), 1,45 (d, J 7,2, 3H). M + 1: 441.
  • Beispiel 67
  • Figure 00660001
  • 8-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on
  • Schritt A. 4-Cyano-3-phenyl-but-3-ensäure-ethylester. Ein mit einem großen Rührstab ausgestatteter 250 ml-Rundkolben wurde nacheinander mit 3-Oxo-3-phenyl-propionsäure-ethylester (48 g, 0,25 mol), Benzol (80 ml), Cyanoessigsäure (23 g, 0,27 mol), Ammoniumacetat (4 g, 0,05 mol) und Essigsäure (7,5 ml, 0,13 mol) beschickt. Das insgesamt heterogene gelbe Gemisch wurde mit einem Kondensator und einer Dean-Stark-Falle ausgestattet und 96 h unter Rückfluss erhitzt. Das gesamte Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in einen Scheidetrichter gegossen, der Wasser (100 ml) enthielt. Die organische Schicht wurde genommen und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (50 ml × 2) extrahiert. Dann wurden die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, gefolgt von einer Filtration und Konzentration, wobei das rohe Cyanamid als ein brauner Sirup erhalten wurde, welcher durch Vakuumdestillation gereinigt wurde, wobei das gewünschte Produkt als ein blassgelbes Öl erhalten wurde.
  • Schritt B. 8-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Ein 50 ml-Rundkolben, der mit einem Rührstab ausgestattet war, wurde nacheinander mit dem rohen Cyanamidprodukt (2,15 g, 0,01 mol), 1,3-Diaminopropan (0,84 ml, 0,01 mol) und 1,2-Dichlorbenzol (5 ml) beschickt. Die Gesamtlösung wurde mit einem luftgekühlten Kondensator ausgestattet und über Nacht auf 160°C erhitzt. Die resultierende Lösung wurde konzentriert und das Rohmaterial wurde durch einen kurzen Weg einer SiO2-Säule geleitet, wobei nacheinander mit Hexanen, DCM und 1% MeOH in DCM eluiert wurde. Die Fraktion, welche Produkt enthielt, wurde gewaschen und konzentriert, gefolgt von einem Waschen mit EtOAc, wobei das gewünschte Pyridonprodukt als ein gelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 227 (M + H)+.
  • Beispiel 68
  • Figure 00670001
  • 7-Phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on. 4-Cyano-3-phenyl-but-3-ensäure-ethylester (roh, 9,37 g, 0,043 mol) und Ethylendiamin (~ 3 ml, 0,043 mol) wurden in Dichlorbenzol (20 ml) vermischt und über Nacht auf 160°C erhitzt. Die resultierende Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und der filtrierte Kuchen wurde mit EtOAc gewaschen und schließlich getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein bräunlich-gelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 213 (M + H)+.
  • Beispiel 69
  • Figure 00670002
  • 1-(2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Zu einem Gemisch aus 8-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on (1,86 g, 8,23 mmol), Natrium-tert-butoxid (1,6 g, 16 mmol), BINAP (0,15 g, 0,207 mmol) und Pd(OAc)2 (55 mg, 0,2 mmol) wurden Toluol (20 ml) und 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin (1,5 ml, 12 mmol) zugegeben. Nachdem es mit N2 10 min gespült worden war, wurde das Gesamtgemisch 3 h auf 70°C erhitzt, bevor es auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Das resultierende Material wurde mit gesättigtem NH4Cl (aq), Wasser und DCM verdünnt. Die organische Schicht wurde genommen und die wässrige Schicht wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzent riert. Eine säulenchromatografische Reinigung (3% MeOH in DCM) des rohen Rückstands ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff. MS m/e 351 (M + H)+.
  • Beispiel 70
  • Figure 00680001
  • 1-(2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-7-phenyl-2,S-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on. Das für die Synthese von 1-(2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on beschriebene Verfahren wurde befolgt, wobei jedoch 7-Phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on (1 g, 4,7 mmol), Natrium-tert-butoxid (1,26 g, 13,16 mmol), BINAP (0,43 g, 0,7 mmol), Pd(OAc)2 (0,16 g, 0,7 mmol), Toluol (20 ml) und 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin (0,66 ml, 0,56 mmol) verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff isoliert. MS m/e 337 (M + H)+.
  • Beispiel 71
  • Figure 00680002
  • 1-(2-Chlor-5-methyl-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Es wurde das vorstehend beschriebene Verfahren befolgt, wobei 8-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on (0,48 g, 2,13 mmol), Natrium-tert-butoxid (0,41 g, 4,26 mmol), BINAP (66 mg, 0,11 mmol), Pd(OAc)2 (24 mg, 0,11 mmol), Toluol (5 ml) und 2,4-Dichlor-5-methylpyrimidin (0,37 ml, 3,19 mmol) verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff (120 mg) zusammen mit verbliebenem Ausgangsmaterial isoliert. MS m/e 353 (M + H)+.
  • Beispiel 72
  • Figure 00690001
  • 1-(6-Chlor-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Zu einem gerührten Gemisch aus 1,8-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on (0,23 g, 1,0 mmol), 4,6-Dichlorpyrmidin (0,23 g, 1,53 mmol) in DMF (3 ml) wurde eine überschüssige Menge an NaH bei 0°C zugegeben. Und die resultierende Aufschlämmung wurde 1,5 h bei der gleichen Temperatur gerührt, bevor sie in Eis gegossen und mit DCM (2 ×) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Konzentration, gefolgt von einem Waschen des Rückstands mit Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff. MS m/e 339 (M + H)+.
  • Beispiel 73
  • Figure 00690002
  • 1-(6-Chlor-pyrazin-2-yl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on. Unter Befolgung des in der Synthese von 1-(2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on beschriebenen Verfahrens, aber unter Verwendung von 2,6-Dichlorpyrimidin als Kupplungskomponente wurde 7-Phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on (0,5 g, 2,4 mmol) in das Titelprodukt als einen blassgelben Feststoff umgewandelt. MS m/e 325 (M + H)+.
  • Beispiel 74
  • Figure 00700001
  • 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Zu einer Lösung von 1-(2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on (1,46 g, 4,17 mmol) in DCM (10 ml) wurde langsam m-CPBA (1,23 g, 70%, 5,01 mmol) bei 0°C zugegeben und die resultierende Suspension wurde bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt, bevor sie mit Wasser und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat versetzt wurde, um die Reaktion zu beenden. Die organische Schicht wurde genommen und die wässrige Schicht wurde mit DCM extrahiert. Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Filtration, gefolgt von einer Konzentration ergab einen gelben Schaum aus dem gewünschten entsprechenden Sulfoxid, welches direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das rohe Sulfoxid (0,14 g, 0,394 mmol) und Phenylethylamin (0,15 ml, 1,18 mmol) in NMP (2 ml) wurde 4 h auf 100°C erhitzt. Nachdem konzentriert worden war, wurde der blassbraune Rückstand mit Isopropylalkohol (oder Ethylacetat) verdünnt und der Niederschlag wurde als die Titelverbindung gesammelt. MS m/e 424 (M + H)+.
  • Beispiel 75
  • Figure 00700002
  • 1-{2-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Unter Befolgung des gleichen Verfahrens, das für die Synthese von 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on, beschrieben ist, wurde das Sulfoxid (0,22 g, 0,6 mmol) durch 2-(2-Chlorphenyl)ethylamin (0,25 ml, 1,8 mmol) verdrängt, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 458 (M + H)+.
  • Beispiel 76
  • Figure 00710001
  • 1-{2-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Unter Befolgung des gleichen Verfahrens, das für die Synthese von 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on beschrieben ist, wurde das Sulfoxid (0,1 g, 0,27 mmol) durch 2-(2,6-Dichlorphenyl)ethylamin (0,16 g, 0,82 mmol) verdrängt, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 492 (M + H)+.
  • Beispiel 77
  • Figure 00710002
  • 1-{2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Unter Befolgung des gleichen Verfahrens wie in der Synthese von 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on wurde das Sulfoxid (0,11 g, 0,3 mmol) durch 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethylamin (0,14 ml, 0,9 mmol) verdrängt, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 492 (M + H)+.
  • Beispiel 78
  • Figure 00720001
  • 8-Phenyl-1-[2-(1S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Unter Befolgung des gleichen Verfahrens, das für die Synthese von 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on beschrieben ist, wurde das Sulfoxid (0,12 g, 0,34 mmol) durch (S)-(–)-α-Methylbenzylamin (0,21 ml, 1,03 mmol) verdrängt, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 424 (M + H)+.
  • Beispiel 79
  • Figure 00720002
  • 8-Phenyl-1-[2-(2S)-phenyl-propylamino)-pyrimidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Unter Befolgung des gleichen Verfahrens wie in der Synthese von 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on wurde das Sulfoxid (0,16 g, 0,44 mmol) durch (S)-(–)-β-Methylbenzylamin (0,16 ml, 1,09 mmol) verdrängt, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 438 (M + H)+.
  • Beispiel 80
  • Figure 00730001
  • 1-{2-[(1S)-(4-Methoxy-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Unter Befolgung des gleichen Verfahrens, das für die Synthese von 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on beschrieben ist, wurde das Sulfoxid (0,34 g, 0,93 mmol) durch (S)-1-(4-Methoxy-phenyl)ethylamin (0,42 g, 2,79 mmol) verdrängt, wobei die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 454 (M + H)+.
  • Beispiel 81
  • Figure 00730002
  • 1-{2-(S)-[1-(3-Brom-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Unter Befolgung des gleichen Verfahrens, das für die Synthese von 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on beschrieben ist, wurde das Sulfoxid (0,152 g, 0,42 mmol) durch (S)-1-(3-Brom-phenyl)-ethylamin (0,42 g, 2,79 mmol) verdrängt, wobei die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 502 (M + H)+.
  • Beispiel 82
  • Figure 00740001
  • 8-Phenyl-1-{2-(S)-[1-(3-piperazin-1-yl-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-1,2,3,4-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Unter Befolgung des entsprechenden Pd-katalysierten Aminierungsverfahrens, das in der Synthese von 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on beschrieben ist, wurde 1-{2-(S)-[1-(3-Bromphenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on (0,21 g, 0,42 mmol) mit Piperazin (54 mg, 0,63 mmol) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 508 (M + H)+.
  • Beispiel 83
  • Figure 00740002
  • 1-{2-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Unter Befolgung des gleichen Verfahrens, das für die Synthese von 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on beschrieben ist, wurde das Sulfoxid (0,29 g, 0,83 mmol) durch [3-(2-Aminopropyl)-phenyl]-methanol (0,3 g, 1,66 mmol) ersetzt, wobei die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 468 (M + H)+.
  • Beispiel 84
  • Figure 00750001
  • 1-{2-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Zu einer gerührten Lösung von 1-{2-[2-(3-Hydroxymethylphenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on (0,22 g, 4,7 mmol) in THF (5 ml) wurde DBU (0,14 g, 9,4 mmol) und anschließend Diphenylphosphorylazid (0,26 g, 9,4 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde nacheinander mit DCM und Wasser verdünnt und die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab das rohe Azid, welches unter Hydrierungsbedingungen (H2, Pd/C, Ethanol, Raumtemperatur, 4 h) reduziert wurde. Eine Filtration, gefolgt von einer Konzentration ergab das rohe Amin, welches mit einer Flash-Säulenchromatografie (5% MeOH in DCM) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu liefern. MS m/e 467 (M + H)+.
  • Beispiel 85
  • Figure 00750002
  • 1-(6-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Zu einem gerührtem Gemisch aus 1-(6-Chlor-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on (0,158 mg, 0,47 mmol) und einem Überschuss von K2CO3 in DMF (3 ml) wurde Phenethylamin (0,15 ml, 1,2 mmol) zugegeben. Das Gesamtreaktionsgefäß wurde unter Mikrowellenbedingungen bei 150°C 10 min bestrahlt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und EtOAc wurde die organische Schicht genommen und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die gesamten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Eine Filtration, gefolgt von einer Verdampfung ergab den rohen Rückstand, welcher mit EtOAc/Ether gewaschen wurde, wobei die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 424 (M + H)+.
  • Beispiel 86
  • Figure 00760001
  • 1-{6-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on. Unter Befolgung des gleichen Verfahrens, das für die Synthese von 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on beschrieben ist, wurde 1-(6-Chlor-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on (0,136 g, 0,40 mmol) mit 2-(2-Chlorphenyl)ethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol) umgesetzt, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 458 (M + H)+.
  • Beispiel 87
  • Figure 00760002
  • 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on. Zu einer Lösung von 1-(2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on (2,0 g, 5,95 mmol) in einem 4:1-Gemisch aus Acetonitril/Trifluoressigsäure (25 ml) wurde Harnstoff-Wasserstoffperoxid (1,5 Äq.) zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von Trifluoressigsäureanhydrid (1,5 Äq) bei 0°C, und die resultierende Suspension wurde bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt, bevor sie auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 h gerührt wurde. An diesem Punkt wurden weitere 0,5 Äq. Harnstoff-Wasserstoffperoxid und Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben, um das gesamte Ausgangsmaterial zu verbrauchen. Nachdem es konzentriert worden war, wurde das Rohmaterial zwischen Wasser und CHCl3 verteilt und die abgetrennte organische Schicht wurde mit 5% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Gemisch aus Sulfoxid/Sulfon als einen gebrochen weißen Feststoff zu erhalten, welcher ohne jede Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer gerührten Lösung von rohem Sulfoxid/Sulfon (0,25 g, 0,69 mmol) in NMP (5 ml) wurde Phenethylamin (0,1376 g) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde über Nacht auf 130°C erhitzt. Nachdem es abgekühlt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und DCM verdünnt, die organische Schicht wurde genommen und die wässrige Schicht wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das Rohmaterial erhalten wurde, welches einer Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatografie unterzogen wurde, um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff zu erhalten. MS m/e 410 (M + H)+.
  • Beispiel 88
  • Figure 00770001
  • 1-{2-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on. Unter Befolgung des gleichen Verfahrens, welches für die Synthese von 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on beschrieben ist, wurde das Sulfoxid/Sulfon (0,4 g) durch [3-(2-Amino-propyl)phenyl]-methanol (1,2 Äq.) verdrängt, wobei die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 454 (M + H)+.
  • Beispiel 89
  • Figure 00780001
  • 1-(6-Phenethylamino-pyrazin-2-yl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on. Zu einem Gemisch aus 1-(6-Chlor-pyrazin-2-yl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on (85 mg, 0,26 mmol), Natrium-tert-butoxid (70 mg, 2,8 Äq.), BINAP (24 mg, 15% Äq.) und Pd(OAc)2 (9 mg, 15% Äq.) wurden Toluol (5 ml) und Phenethylamin (39 μl, 1,2 Äq.) zugegeben. Nachdem 10 min mit N2 gespült worden war, wurde das gesamte Gemisch 3 h auf 70°C erhitzt, bevor es auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Das resultierende Material wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen wurde mit DCM/MeOH (98:2) gewaschen und die Filtrate wurden konzentriert. Das zurückbleibende Material wurde durch eine präparative Dünnschichtchromatografie (2% MeOH in DCM) gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 410 (M + H)+.
  • Biologische Tests
  • Die folgenden Tests wurden verwendet, um die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung, die Produktion von TNF-α und IL-1-β zu hemmen, zu charakterisieren. Der zweite Test kann zum Messen der Hemmung von TNF-α und/oder IL-1-β in Mäusen nach der oralen Verabreichung der Testverbindungen verwendet werden. Der dritte Test, ein in vitro-Test der Hemmung der Glucagonbindung kann verwendet werden, um die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung, die Glucagonbindung zu hemmen, zu charakterisieren. Der vierte Test, ein in vitro-Test der Cyclooxygenase-Enzym-(COX-1 und COX-2)-Hemmaktivität, kann verwendet werden, um die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung zum Hemmen von COX-1 und/oder COX-2 zu charakterisieren. Der fünfte Test, ein Raf-Kinase-Hemmtest, kann verwendet werden, um die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, die Phosphorylierung von MEK durch aktivierte Raf-Kinase zu hemmen, zu charakterisieren.
  • Test der TNF-Produktion durch Lipopolysaccharid-aktivierte Monozyten
  • Isolierung von Monozyten
  • Die Testverbindungen wurden in vitro im Hinblick auf die Fähigkeit bewertet, die Produktion von TNF durch mit bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) aktivierte Monozyten zu hemmen. Frische Rest-Ausgangsleukozyten (ein Nebenprodukt der Thrombozytopherese) wurden von einer örtlichen Blutbank erhalten und mononukleäre Zellen des peripheren Bluts (PBMCs) wurden durch Dichtegradientenzentrifugation an Ficol-Paque Plus (Pharmacia) isoliert. PBMCs wurden in einer Konzentration von 2 × 106/ml in DMEM suspendiert, das so ergänzt war, dass es 2% FCS, 10 mM, 0,3 mg/ml Glutamat, 100 E/ml Penicillin G und 100 mg/ml Streptomycinsulfat enthielt (vollständiges Medium). Die Zellen wurden in Falcon-Kulturplatten mit flachem Boden und 96 Vertiefungen (200 μl/Vertiefung) ausplattiert und über Nacht bei 37°C und 6% CO2 kultiviert. Nicht-adhärente Zellen wurden durch Waschen mit 200 μl frischem Medium/Vertiefung entfernt. Vertiefungen, die adhärente Zellen (~ 70% Monozyten) enthielten, wurden mit 100 μl frischem Medium aufgefüllt.
  • Herstellung von Stammlösung der Testverbindung
  • Die Testverbindungen wurden in DMZ gelöst. Stammlösungen der Verbindung wurden bis zu einer Ausgangskonzentration von 10–50 μM hergestellt. Stammlösungen wurden anfänglich bis zu 20–200 μM in vollständigen Medien verdünnt. Neun zweifache Reihenverdünnungen von jeder Verbindung wurden anschließend in vollständigem Medium hergestellt.
  • Behandlung von Zellen mit Testverbindungen und Aktivierung der TNF-Produktion mit Lipopolysaccharid
  • Einhundert Mikroliter von jeder Testverbindungsverdünnung wurden zu Mikrotiterplattenvertiefungen zugegeben, die adhärente Monozyten und 100 μl vollständiges Medium enthielten. Die Monozyten wurden 60 min mit den Testverbindungen kultiviert und nach diesem Zeitraum wurden 25 μl vollständiges Medium, das 30 ng/ml Lipopolysaccharid aus E. coli K532 enthielt, zu jeder Vertiefung zugegeben. Die Zellen wurden weitere 4 h kultiviert. Die Kulturüberstände wurden anschließend entfernt und das Vorhandensein von TNF in den Überständen wurde unter Verwendung eines ELISA quantitativ bestimmt.
  • TNF ELISA
  • Corning High Einding ELISA-Platten mit flachem Boden und 96 Vertiefungen wurden über Nacht (4°C) mit 150 μl/Vertiefung von 3 μg/ml Maus-anti-Mensch-TNF-α MAb (R & D Systems #MAB210) beschichtet. Die Vertiefungen wurden dann 1 h bei Raumtemperatur mit 200 μl/Vertiefung von CaCl2-freiem ELISA-Puffer blockiert, der so ergänzt war, dass er 20 mg/ml BSA enthielt (Standard-ELISA-Puffer: 20 mM, 150 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 0,15 mM Thimerosal, pH 7,4). Die Platten wurden gewaschen und mit 100 μl Testüberständen (1:3 verdünnt) oder Standardlösungen aufgefüllt. Die Standardlösungen bestanden aus elf 1,5-fachen Reihenverdünnungen von einer Stammlösung von 1 ng/ml rekombinantem menschlichen TNF (R&D Systems). Die Platten wurden 1 h bei Raumtemperatur an einem Orbitalschüttler (300 U/min) inkubiert, gewaschen und mit 100 μl/Vertiefung von 0,5 μg/ml Ziege-anti-Mensch-TNF-α (R & D Systems #AB-210-NA), der in einem Verhältnis von 4:1 biotinyliert war, aufgefüllt. Die Platten wurden 40 min inkubiert, gewaschen und mit 100 μl/Vertiefung von mit alkalischer Phosphatase konjugiertem Streptavidin (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) in einer Konzentration von 0,02 μg/ml aufgefüllt. Die Platten wurden 30 min inkubiert, gewaschen und mit 200 μl/Vertiefung von 1 mg/ml p-Nitrophenylphosphat aufgefüllt. Nach 30 min wurden die Platten bei 405 nm an einem Vmax-Plattenlesegerät abgelesen.
  • Datenanalyse
  • Standardkurvendaten wurden an ein Polynom zweiter Ordnung angepasst und unbekannte TNF-α-Konzentrationen aus ihrer OD durch Lösen dieser Gleichung bezüglich der Konzentration bestimmt. TNF-Konzentrationen wurden dann gegen die Konzentration der Testverbindung aufgetragen, wobei ein Polynom zweiter Ordnung verwendet wurde. Diese Gleichung wurde dann verwendet, um die Konzentration der Testverbindungen zu berechnen, die eine 50%ige Verringerung der TNF-Produktion bewirkt.
  • Es kann auch gezeigt werden, dass Verbindungen der Erfindung die LPS-induzierte Freisetzung von IL-1β, IL-6 und/oder IL-8 aus Monozyten hemmen, indem die Konzentrationen von IL-1β, IL-6 und/oder IL-8 durch Verfahren gemessen werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Auf ähnliche Weise wie in dem vorstehend beschriebenen Test unter Einbeziehung der LPS-induzierten Freisetzung von TNF-α aus Monozyten kann auch gezeigt werden, dass Verbindungen dieser Erfindung die LPS-induzierte Freisetzung von IL-1β, IL-6 und/oder IL-8 aus Monozyten hemmen, indem Konzentrationen von IL-1β, IL-6 und/oder IL-8 durch Verfahren gemessen werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Somit können die Verbindungen der Erfindung erhöhte Spiegel von TNF-α, IL-1, IL-6 und IL-8-Spiegel senken. Das Verringern von erhöhten Spiegeln dieser inflammatorischen Cytokine auf Basisspiegel oder darunter begünstigt die Kontrolle, die Verlangsamung des Verlaufs und die Linderung vieler Krankheitszustände. Alle Verbindungen sind brauchbar in den Verfahren zum Behandeln von Krankheitszuständen, bei denen TNF-α, IL-1β, IL-6 und IL-8 eine Rolle im vollen Umfang der Definition von durch TNF-α vermittelten Krankheiten spielen, die in dieser Anmeldung beschrieben sind.
  • Test der TNF-Produktion in Lipopolysaccharid-aktivierten THP1-Zellen
  • THP1-Zellen werden in frischem THP1-Medium ((RPMI 1640, 10% hitzeinaktiviertes FBS, 1XPGS, 1XNEAA, plus 30 μM βME) in einer Konzentration von 1E6/ml resuspendiert. Einhundert Mikroliter Zellen pro Vertiefung werden in einer Gewebekultur mit 96 Vertiefungen aus Polystyrol ausplattiert. Ein Mikrogramm pro ml von bakteriellem LPS wird in THP1-Medium hergestellt und wird in die Vertiefungen überführt. Testverbindungen werden in 100% DMSO gelöst und in einer Mikrotiterplatte aus Polypropylen mit 96 Vertiefungen (Arzneimittelplatte) dreifach reihenverdünnt. HI-Kontroll- und LO-Kontrollvertiefungen enthalten nur DMSO. Ein Mikroliter Testverbindung von der Arzneimittelplatte, gefolgt von 10 μl LPS, werden auf die Zellplatte überführt. Die behandelten Zellen werden veranlasst (induziert), TNF-α bei 37°C 3 h zu synthetisieren und zu sezernieren. 40 μl konditioniertes Medium werden in eine Polypropylenplatte mit 96 Vertiefungen überführt, die 110 μl ECL-Puffer (50 mM Tris-HCl pH 8,0, 100 mM NaCl, 0,05% Tween 20, 0,05% NaN3 und 1% FBS), ergänzt mit 0,44 nM MAB610 monoklonalem Ab (R&D Systems), 0,34 nM ruthenyliertem AF210NA polyklonalem Ab (R&D Systems) und 44 μg/ml Schaf-anti-Maus M280 Dynabeads (Dynal), enthält. Nach einer 2 h-Inkubation bei Raumtemperatur mit Schütteln wird die Reaktion an dem ECL M8-Instrument (IGEN Inc.) abgelesen. Es wird eine niedrige Spannung an die ruthenylierten TNF-α-Immunkomplexe angelegt, was in Gegenwart von TPA (der aktiven Komponente in Origlo) zu einer cyclischen Redoxreaktion führt, die Licht bei 620 nM erzeugt. Die Menge an sezerniertem TNF-α in Gegenwart der Verbindung, verglichen mit derjenigen in Gegenwart von DMSO-Vehikel allein (HI-Kontrolle) wird unter Verwendung der folgenden Formel berechnet:% Kontrolle (POC) = (cpd – Mittelwert LO)/(Mittelwert HI – Mittelwert LO)·100. Die Daten (bestehend aus POC und Inhibitorkonzentration in μM) wer den an eine 4-Parameter-Gleichung angepasst (y = A + ((B – A)/(1 + ((x/C)^D))), wobei A der minimale y-Wert (POC-Wert) ist, B das maximale y (POC) ist, C das x (cpd-Konzentration) am Wendepunkt ist, und D der Steigungsfaktor ist, wobei ein nicht-linearer Regressionsalgorithmus nach Levenburg-Marquardt verwendet wird.
  • Die folgenden Verbindungen weisen Aktivitäten in dem THP1-Zelltest (LPS-induzierte TNF-Freisetzung) mit IC50-Werten von 20 μM oder weniger auf:
    1-(2-{2-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-phenyl]-1-methyl-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    1-(2-{2-[4-(1-Amino-ethyl)-phenyl]-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    1-(2-{2[4-(1-Isopropylamino-ethyl)-phenyl]-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    1-(2-{2-[4-(2-Amino-propyl)-phenyl]-1-methyl-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on;
    1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    1-(6-Phenethylamino-pyrazin-2-yl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on;
    1-(6-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    1-{2-(S)-[1-(3-Brom-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    1-{2-[(1S)-(4-Methoxy-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    1-{2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    1-{2-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    1-{2-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    1-{2-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    1-{2-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    1-{2-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on;
    1-{2-[2-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    1-{6-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    2-(2-Fluorphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(2-Trifluormethylphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(3,4-Dichlorphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(3-Aminophenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(3-Dimethylaminophenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(3-Ethylphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(3-Nitrophenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(4-Fluorphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(4-Methoxyphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(4-Pyridyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(Phenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-(tert-Butyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    2-{-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-methyl-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on;
    3-Amino-9-{2-[2-(3-aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    3-Amino-9-{2-[ethyl-2-(2-chlorphenyl)]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    3-Amino-9-{2-[ethyl-2-phenyl]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    3-Methyl-9-{2-[1-(S)-phenylethyl]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    3-Nitro-9-{2-[ethyl-2-phenyl]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    7-(2-Isopropylamino-ethyl)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    7-(Ethyl-2-amino(N-benzyl))-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    7-(Ethyl-2-amino)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    7-(Ethyl-2-carbaminsäurebenzylester)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    7-(Propionsäure)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    7-(Propionsäureethylester)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    7-Hydroxy-2-phenyl-9-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    8-Phenyl-1-[2-(1S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    8-Phenyl-1-(2-(2S)-phenyl-propylamino)-pyrimidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    8-Phenyl-1-{2-(S)-[1-(3-piperazin-1-yl-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-1,2,3,4-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on;
    9-(2-{2-(2-Hydroxyethyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Benzyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-1(S)-isopropyl-2-ol)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-1(S)methyl-2-(3-methylaminophenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-1(S)-methyl-2-ol)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-1(S)methyl-2-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-1-amido-2-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-1-methyl-2-(3-aminophenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-1-methyl-2-(3-cyanophenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-1-methyl-2-(3-methylalkoholphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-1-methyl-2-(3-methylaminophenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-(2-chlorphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1‚2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-(2-methoxyphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-(3,4-dimethylphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-(4-hydroxyphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-(4-methoxyphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-(4-methylphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-aminophenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-keto-2-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-methoxy)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-morpholino)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-phenoxy)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Ethyl-2-phenyl-2-ol)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Propyl-1-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Propyl-2(S)-amino-3-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Propyl-2,2-dimethyl-3-dimethylamino)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(-Propyl-2-methyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-(Propyl-3-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-[3-(Isopropylamino-methyl)-phenyl]-1-methyl-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-(2-{2-Amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
    9-{2-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1(R)-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; and
    9-{2-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1(S)-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on.
  • Hemmung der LPS-induzierten TNF-α Produktion in Mäusen
  • Männlichen DBA/1LACJ-Mäusen wird Vehikel oder Testverbindungen in einem Vehikel (wobei das Vehikel aus 0,5% Traganth in 0,03 N HCl besteht) 30 Minuten vor einer Lipopolysaccharidinjektion (2 mg/kg, i. v.) verabreicht. Neunzig Minuten nach der LPS-Injektion wird Blut entnommen und das Serum wird durch ELISA auf TNF-α-Spiegel analysiert.
  • Es kann gezeigt werden, dass Verbindungen der Erfindung entzündungshemmende Eigenschaften in Tiermodellen einer Entzündung, einschließlich des Carageenan-Pfotenödems, kollagen-induzierter Arthritis und Adjuvans-Arthritis, wie etwa dem Carageenan-Pfotenödem-Modell (C. A. Winter et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) Bd. 111, S. 544; K. F. Swingle, in R. A. Scherrer und M. W. Whitehouse, Hrsg., Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, Bd. 13-II, Academic, New York, 1974, S. 33) und kollagen-induzierter Arthritis (D. E. Trentham et al. J. Exp. Med. (1977) Bd. 146, S. 857; J. S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), Bd. 283, S. 666) haben.
  • 125I-Glucagon-Bindungs-Screen mit CHO/hGLUR-Zellen
  • Der Test ist in WO 97/16442 beschrieben, welches in Gänze durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen ist.
  • Reagenzien
  • Die Reagenzien können wie folgt hergestellt werden. (a) man stellt frisches 1M o-Phenanthrolin (Aldrich) (198,2 mg/ml Ethanol) her; (b) man stellt frisches 0,5 M DTT (Sigma) her; (c) Protease-Inhibitor-Mischung (1000 X): 5 mg Leupeptin, 10 mg Benzamidin, 40 mg Bacitracin und 5 mg Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor pro ml DMSO. Man lagert Aliquots bei –20°C; (d) 250 μM menschliches Glucagon (Peninsula): man solubilisiert 0,5 mg Phiole in 575 μl 0,1 N Essigsäure (1 μl ergibt eine Endkonzentration von 1 μM in dem Test der nicht-spezifischen Bindung) und lagert in Aliquots bei –20°C; (e) Testpuffer: 20 mM Tris (pH 7,8), 1 mM DTT und 3 mM o-Phenanthrolin; (f) Testpuffer mit 0,1% BSA (nur zur Verdünnung der Markierung; 0,01% Endkonzentration in dem Test): 10 μl 10% BSA (hitzeinaktiviert) und 990 μl Testpuffer; (g) 125I-Glucagon (NEN, Rezeptorqualität, 2200 Ci/mmol): man verdünnt auf 50000 cpm/25 μl in Testpuffer mit BSA (ungefähr 50 pM Endkonzentration im Test).
  • Ernten von CHO/hGLUR-Zellen für den Test
    • 1. Man entfernt das Medium von einem konfluenten Kolben und spült anschließend je weils einmal mit PBS (Ca, Mg-frei) und enzymfreiem Dissoziationsfluid (Specialty Media, Inc.).
    • 2. Man gibt 10 ml enzymfreies Dissoziationsfluid zu und hält ungefähr 4 min bei 37°C.
    • 3. Man klopft vorsichtig Zellen frei, verreibt, nimmt ein Aliquot zum Zählen und zentrifugiert den Rest 5 min bei 1000 U/min.
    • 4. Man resuspendiert das Pellet in Testpuffer in einer Konzentration von 75000 Zellen pro 100 μl.
  • Membranpräparationen von CHO/hGLUR-Zellen können anstelle von ganzen Zellen in dem gleichen Testvolumen verwendet werden. Die Endproteinkonzentration einer Membranpräparation wird auf einer chargenbezogenen Basis bestimmt.
  • Test
  • Die Bestimmung der Hemmung der Glucagonbindung kann durch Messen der Verringerung der I125-Glucagonbindung in Gegenwart von Verbindungen der Formel I durchgeführt werden. Die Reagenzien werden wie folgt zusammengegeben:
    Verbindung/ Vehikel 250 μM Glucagon 125I-Glucagon CHO/hGLUR-Zellen
    Gesamtbindung --/5 μl -- 25 μl 100 μl
    + Verbindung 5 μV-- -- 25 μl 100 μl
    nicht-spezifische Bindung --/5 μl 1 μl 25 μl 100 μl
  • Das Gemisch wird 60 min bei 22°C an einem Schüttler mit 275 U/min inkubiert. Das Gemisch wird über voreingeweichte (0,5% Polyethylimin (PEI)) GF/C-Filter filtriert, wobei ein Innotech Harvester oder Tomtec Harvester verwendet wird, mit vier Waschungen mit eiskaltem 20 mM Tris-Puffer (pH 7,8). Die Radioaktivität in den Filtern wird durch einen Gamma-Szintillationszähler bestimmt.
  • Somit kann auch gezeigt werden, dass Verbindungen der Erfindung die Bindung von Glucagon an Glucagonrezeptoren hemmen.
  • Cyclooxygenase-Enzymaktivitätstest
  • Die menschliche monozytische Leukämiezelllinie THP-1, die durch Einwirken von Phorbolestern differenziert ist, exprimiert nur COX-1; die menschliche Osteosarkomzelllinie 1438 exprimiert überwiegend COX-2. THP-1-Zellen werden routinemäßig in vollständigem RPMI-Medium, das mit 10% FBS ergänzt ist, kultiviert und menschliche Osteosarkomzellen (HOSC) werden in minimal-essentiellem Medium, das mit 10% fetalem Rinderserum ergänzt ist, (MEM-10% FBS) kultiviert; alle Zellinkubationen erfolgen bei 37°C in einer angefeuchteten Umgebung, die 5% CO2 enthält.
  • COX-1-Test
  • Bei der Vorbereitung für den COX-1-Test werden THP-1-Zellen bis zur Konfluenz wachsen gelassen, 1:3 in RPMI, enthaltend 2% FBS und 10 mM Phorbol-12-myristat-13-acetat (TPA) aufgespalten und 48 h an einem Schüttler inkubiert, um eine Anhaftung zu verhindern. Die Zellen werden pelletiert und in Hank's gepufferter Salzlösung (HBS) zu einer Konzentration von 2,5 × 108 Zellen/ml resuspendiert und in Kulturplatten mit 96 Vertiefungen zu einer Dichte von 5 × 105 Zellen/ml ausplattiert. Testverbindungen werden in HBS verdünnt und zu der gewünschten Endkonzentration zugegeben und die Zellen werden weitere 4 Stunden inkubiert. Arachidonsäure wird zu einer Endkonzentration von 30 mM zugegeben, die Zellen 20 Minuten bei 37°C inkubiert und die Enzymaktivität, wie nachstehend beschrieben, bestimmt.
  • COX-2-Test
  • Für den COX-2-Test werden subkonfluente HOSC trypsinisiert und zu 3 × 106 Zellen/ml in MEM-FBS, enthaltend 1 ng menschliches IL-1b/ml, resuspendiert, in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen zu einer Dichte von 3 × 104 Zellen pro Vertiefung ausplattiert, 1 Stunde an einem Schüttler inkubiert, um die Zellen gleichmäßig zu verteilen, gefolgt von einer weiteren 2-stündigen statischen Inkubation, um ein Anhaften zu gestatten. Das Medium wird dann durch MEM, enthaltend 2% FBS (MEM-2% FBS) und 1 ng menschliches IL-1b/ml, ersetzt und die Zellen werden 18–22 Stunden inkubiert. Nach dem Ersetzen des Mediums durch 190 ml MEM werden 10 ml Testverbindung, verdünnt in HBS, zugegeben, um die gewünschte Konzentration zu erzielen, und die Zellen werden 4 Stunden inkubiert. Die Überstände werden entfernt und durch MEM, enthaltend 30 mM Arachidonsäure, ersetzt, die Zellen werden 20 Minuten bei 37°C inkubiert und die Enzymaktivität wird, wie nachstehend beschrieben, bestimmt.
  • Bestimmung der COX-Aktivität
  • Nach der Inkubation mit Arachidonsäure werden die Reaktionen durch die Zugabe von 1 N HCl gestoppt, gefolgt von einer Neutralisierung von 1 N NaOH und einer Zentrifugation, um Zelldebris zu pelletieren. Die Cyclooxygenase-Enzymaktivität sowohl in den HOSC- als auch in den THP-1 -Zellüberstenden wird durch Messen der Konzentration von PGE2 unter Verwendung eines im Handel erhältlichen ELISA (Neogen #404110) bestimmt. Eine Standardkurve (Eichkurve) von PGE2 wird zum Eichen verwendet und im Handel erhältliche COX-1- und COX-2-Inhibitoren werden als Standardkontrollen eingeschlossen.
  • Raf-Kinase-Test
  • Die in vitro-Raf-Kinase-Aktivität wird durch das Ausmaß der Phosphorylierung des Substrats MEK (Map-Kinase/ERK-Kinase) durch aktivierte Raf-Kinase gemessen, wie es in GB 1,238,959 (in Gänze durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen) beschrieben ist. Phosphoryliertes MEK wird auf einem Filter abgefangen und der Einbau von radioaktiv markiertem Phosphat wird durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
  • MATERIALIEN:
  • Aktiviertes Raf wird durch Dreifachtransfektion durch Sf9-Zellen mit Baculoviren erzeugt, die mit einem "Glu-Glu"-Epitop-Tag versehenes Raf, val12-H-Ras und Lck exprimieren. Das "Glu-Glu"-Epitop, Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu wurde an den Carboxyterminus von Volllängen-c-Raf fusioniert.
  • Katalytisch inaktives MEK (K97A-Mutation) wird in Sf9-Zellen erzeugt, die mit einem Baculovirus transfiziert sind, das mit einem c-Terminus-"Glu-Glu"-Epitop-Tag versehenes K97A MEK1 exprimiert.
  • Anti-"Glu-Glu"-Antikörper wurde aus Zellen aufgereinigt, die wie in Grussenmeyer, et al., Proceedings of the National Academy of Science, USA, S. 7952–7954, 1985 beschrieben kultiviert wurden.
  • Säulenpuffer: 20 mM Tris pH 8, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 2,5 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,4 mM AEBSF, 0,1% n-Octylglucopyranosid, 1 nM Okadasäure und jeweils 10 μg/ml Benzamidin, Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin.
  • 5×-Reaktionspuffer: 125 mM HEPES pH = 8, 25 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM Na3VO4, 100 μg/ml BSA.
  • Enzymverdünnungspuffer: 25 mM HEPES pH 8, 1 mM EDTA, 1 mM Na3VO4, 400 μg/ml BSA.
  • Stopplösung: 100 mM EDTA, 80 mM Natriumpyrophosphat.
  • Filterplatten: Milipore multiscreen # SE3MO78E3, Immobilon-P (PVDF).
  • VERFAHREN:
  • Proteinaufreinigung: Sf9-Zellen wurden mit Baculovirus infiziert und wie in Williams, et al., Proceedings of the National Academy of Science, USA, S. 2922–2926, 1992, beschrieben, kultiviert. Alle nachfolgenden Schritte wurden auf Eis oder bei 4°C durchgeführt. Zellen wurden pelletiert und durch Beschallung in Säulenpuffer lysiert. Lysate wurden 20 min bei 17000 × g zentrifugiert, gefolgt von einer 0,22 μm-Filtration. Mit einem Epitop-Tag versehene Proteine wurden durch Chromatografie über eine GammaBind Plus-Affinitätssäule gereinigt, an welche der "Glu-Glu"-Antikörper gekoppelt war. Proteine wurden auf die Säule aufgegeben, gefolgt von aufeinanderfolgenden Waschungen mit zwei Säulenvolumina Säulenpuffer, und mit 50 μg/ml Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu in Säulenpuffer eluiert.
  • Raf-Kinase-Test: Testverbindungen wurden unter Verwendung von zehn 3-fach-Reihenverdünnungen, beginnend mit 10–100 μM bewertet. 10 μl des Testinhibitors oder der Kontrolle, gelöst in 10% DMSO, wurde zu der Testplatte zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 30 μl eines Gemisches, das 10 μl 5× Reaktionspuffer, 1 mM 33P-γ-ATP (20 μCi/ml), 0,5 μl MEK (2,5 mg/ml) und 1 μl 50 mM β-Mercaptoethanol enthielt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10 μl Enzymverdünnungspuffer, enthaltend 1 mM DTT und eine Menge an aktivierter Raf, welche über den zeitlichen Verlauf der Reaktion eine lineare Kinetik erzeugt, gestartet. Das Reaktionsgemisch wurde vermischt und 90 min bei Raumtemperatur inkubiert und durch die Zugabe von 50 μl Stopplösung gestoppt. 90 μl-Aliquots dieser gestoppten Lösung wurden auf GFP-30-Cellulose-Mikrotiter-Filterplatten (Polyfiltronics) überführt, die Filterplatten in vier Vertiefungsvolumina von 5%iger Phosphorsäure gewaschen, trocknen gelassen und dann mit 25 μl Szintillationscocktail aufgefüllt. Die 33P-Gamma-Emission der Platten wurde unter Verwendung eines TopCount Scintillation Reader (Szintillationszähler) gemessen.
  • Wenngleich die Verbindungen der Erfindung als das einzige aktive pharmazeutische Mittel verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung oder anderen Mitteln verwendet werden. Wenn sie als eine Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Mittel als getrennte Zusammensetzungen verabreicht werden, welche gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten gegeben werden oder die therapeutischen Mittel können als eine einzige Zusammensetzung gegeben werden.
  • Das Vorstehende erläutert lediglich die Erfindung und soll nicht die Erfindung auf die offenbarten Verbindungen beschränken. Abwandlungen und Änderungen, welche für den Fachmann offensichtlich sind, sollen innerhalb des Umfangs und der Natur der Erfindung liegen, welche in den beigefügten Ansprüchen definiert sind.
  • Aus der vorstehenden Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen Merkmale dieser Erfindung feststellen und kann, ohne von ihrem Geist und Umfang abzuweichen, verschiedene Änderungen und Modifizierungen der Erfindung vornehmen, um sie an verschiedene Verwendungen und Bedingungen anzupassen.
  • Für die Behandlung von durch TNF-α, IL-1β, IL-6 und IL-8 vermittelten Krankheiten, Krebs und/oder Hyperglykämie können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosierungseinheitsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvanzien und Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, so wie er in dieser Anmeldung verwendet wird, schließt subkutan, intravenös, intramuskulär, intrasternal, Infusionsmethoden oder intraperitoneal ein.
  • Die Behandlung von Krankheiten und Störungen soll in dieser Anmeldung auch die prophylaktische Verabreichung einer Verbindung der Erfindung, eines pharmazeutischen Salzes davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung von diesen an ein Subjekt (d. h. ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am meisten bevorzugt einen Menschen) einschließen, von dem angenommen wird, dass eine vorbeugende Behandlung, wie beispielsweise von Schmerzen, einer Entzündung und dergleichen benötigt.
  • Die Dosierungsvorschrift zum Behandeln von durch TNF-α, IL-1, IL-6 und IL-8 vermittelten Krankheiten, Krebs und/oder Hyperglykämie mit den Verbindungen dieser Erfindung und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung beruht auf einer Vielzahl von Faktoren, zu denen die Art der Krankheit, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht und der medizinische Zustand des Patienten, die Schwere des Zustands, der Verabreichungsweg und die spezielle Verbindung, die eingesetzt wird, gehören. Somit kann die Dosierungsvorschrift stark variieren, kann aber routinemäßig unter Verwendung von Standardverfahren bestimmt werden. Dosierungswerte in der Größenordnung von ungefähr 0,01 mg bis 30 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von ungefähr 0,1 mg bis 10 mg/kg, mehr bevorzugt von ungefähr 0,25 mg bis 1 mg/kg sind für alle Verwendungsverfahren brauchbar, die in dieser Anmeldung offenbart sind.
  • Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung können in Übereinstimmung mit herkömmlichen Verfahren der Pharmazie verarbeitet werden, um medizinische Mittel zur Verabreichung an Patienten, einschließlich Menschen und anderer Säuger, herzustellen.
  • Für eine orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise in Form einer Kapsel, einer Tablette, einer Suspension oder einer Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit gebracht, die eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. Zum Beispiel kann diese eine Menge des Wirkstoffs von ungefähr 1 bis 2000 mg, vorzugsweise von ungefähr 1 bis 500 mg, mehr bevorzugt von ungefähr 5 bis 150 mg, enthalten. Eine geeignete Tagesdosis für einen Menschen oder anderen Säuger kann in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten und anderen Faktoren stark variieren, aber wiederum unter Verwendung von Routineverfahren bestimmt werden.
  • Der Wirkstoff kann auch durch Injektion als eine Zusammensetzung mit geeigneten Trägern verabreicht werden, zu denen Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser gehören. Die tägliche parenterale Dosierungsvorschrift beträgt ungefähr 0,1 bis ungefähr 30 mg/kg Gesamtkörpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg und mehr bevorzugt ungefähr 0,25 mg bis 1 mg/kg.
  • Injizierbare Zubereitungen, wie etwa sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen, können gemäß bekannten Methoden unter Verwendung von geeigneten Dispergier- oder Netzmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol vorliegen. Zu den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, welche eingesetzt werden können, zählen Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile fette Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder suspendierendes Medium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes milde fette Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren wie Ölsäure Verwendung bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen.
  • Suppositorien für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels können durch Vermischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten, wie Kakaobutter und Polyethylenglycolen, hergestellt werden, welche bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, aber bei der rektalen Temperatur flüssig sind und deshalb im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen.
  • Eine geeignete topische Dosis des Wirkstoffs aus einer Verbindung der Erfindung ist 0,1 mg bis 150 mg, die ein- bis viermal, vorzugsweise ein- oder zweimal täglich verabreicht werden. Für eine topische Verabreichung kann der Wirkstoff 0,001% bis 10% Gew./Gew., z. B. 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung umfassen, wenngleich er auch 10% Gew./Gew., aber vorzugsweise nicht mehr als 5% Gew./Gew. und mehr bevorzugt 0,1% bis 1% der Formulierung umfassen kann.
  • Zu Formulierungen, die sich für eine topische Verabreichung eignen, gehören flüssige oder dickflüssige Zubereitungen, die sich für ein Eindringen durch die Haut eignen (z. B. Linimente, Lotionen, Salben, Cremes oder Pasten) und Tropfen, die sich für die Verabreichung am Auge, Ohr oder in der Nase eignen.
  • Zur Verabreichung werden die Verbindungen dieser Erfindung gewöhnlich mit einem oder mehreren Adjuvanzien kombiniert, die für den angegebenen Verabreichungsweg geeignet sind. Die Verbindungen können mit Lactose, Sucrose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Stearinsäure, Talk, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäure, Akaziengummi, Gelatine, Natriumalginat, Polyvinyl-pyrrolidin und/oder Polyvinylalkohol vermischt und für eine herkömmliche Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Alternativ können die Verbindungen dieser Erfindung in Kochsalzlösung, Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Traganthgummi und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Adjuvanzien und Verabreichungsarten sind im pharmazeutischen Fachgebiet wohlbekannt. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann Zeitverzögerungsmaterial enthalten, wie etwa Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs, oder andere Materialien, die im Fachgebiet wohlbekannt sind.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer festen Form (einschließlich Körnchen, Pulver oder Suppositorien) oder in einer flüssigen Form (z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) hergestellt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können herkömmlichen pharmazeutischen Arbeitsgängen, wie einer Sterilisierung, unterworfen werden und/oder können herkömmliche Adjuvanzien, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer, usw. enthalten.
  • Zu festen Dosierungsformen für eine orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen gehören. In solchen festen Dosierungsformen kann die aktive Verbindung mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Sucrose, Lactose oder Stärke, vermischt sein. Solche Dosierungsformen können auch, wie es die normale Praxis ist, außer inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen, z. B. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, umfassen. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffersubstanzen umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit magensaftresistenten Überzügen hergestellt werden.
  • Zu flüssigen Dosierungsformen für eine orale Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere gehören, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie etwa Wasser. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvanzien wie Netzmittel, Süßungsmittel, Aromastoffe und Duftstoffe umfassen.

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00970001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat derselben, wobei J =O, =S, =CHNO2, =N-CN, =CHSO2Rb, =NSO2Rb oder =NHRb ist; X unabhängig voneinander an jeder Stelle N oder CR3 ist; R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der 0, 1, 2 oder 3 Atome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa ausgewählt sind; R2 C1-8Alkyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-2Haloalkyl, Halogen, Oxo, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa ausgewählt sind, und zusätzlich durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Rg, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRaRg, -C(=NRa)NRaRg, -ORg, -OC(=O)Rg, -OC(=O)NRaRg, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rg, -OC2-6AlkylNRaRg, -OC2-6AlkylORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -S(=O)2NRaRg, -NRaRg, -N(Ra)C(=O)Rg, -N(Ra)C(=O)ORg, -N(Ra)C(=O)NRaRg, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRe, -C(=NRa)NRaRe, -ORe, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRe, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Re, -OC2-6AlkylNRaRe, -OC2-6AlkylORe, -SRe, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRe, -NRaRe, -N(Ra)C(=O)Re, -N(Ra)C(=O)ORe und -N(Ra)C(=O)NRaRe ausgewählt sind; R3 H ist; R6 unabhängig voneinander an jeder Stelle H, Rd, Re oder Rg ist; R7 unabhängig voneinander an jeder Stelle H, Rd, Re oder Rg ist; m 2 oder 3 ist; Ra unabhängig voneinander an jeder Stelle H oder Rb ist; Rb unabhängig voneinander an jeder Stelle Phenyl, Benzyl oder C1-6Alkyl ist, wobei Phenyl, Benzyl und C1-6Alkyl durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, die aus Halogen, C1-4Alkyl, C1-3Haloalkyl, -OC1-4Alkyl, -NH2, -NHC1-4Alkyl, -N(C1-4Alkyl)C1-4Alkyl ausgewählt sind; Rd unabhängig voneinander an jeder Stelle C1-8Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa oder -NRaC2-6AlkylORa ist; Re unabhängig voneinander an jeder Stelle C1-6Alkyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander aus Rd ausgewählte Substituenten substituiert ist, und zusätzlich durch 0 oder 1 aus Rg ausgewählte Substituenten substituiert ist; und Rg unabhängig voneinander an jeder Stelle ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter 5-, 6- oder 7-gliedriger monocyclischer oder 6-, 7-, 8-, 9-, 10- oder 11-gliedriger bicyclischer Ring ist, der 0, 1, 2, 3 oder 4 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei die Kohlenstoffatome des Rings durch 0, 1 oder 2 Oxogruppen substituiert sind und der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-8Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6 6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa ausgewählt sind.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der 0, 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der 0, 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 Phenyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substitutiert ist.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazole oder Triazole ist, wobei jedes dieser durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist; wobei R1 nicht Thiazol, Imidazol oder Pyrazol ist.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein gesättigter oder ungesättigter 6-gliedriger Ring ist, der 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa ausgewählt sind.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein ungesättigter 6-gliedriger Ring ist, der 1, 2 oder 3 N-Atome enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 Phenyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 Phenyl ist, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl ist, von denen alle durch 0, 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-3Alkyl und CF3, substituiert sind.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl ist.
  12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 Pyridinyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 Pyrimidinyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5-gliedriger Ring ist, der 1 oder 2 Atome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  15. Verbindung der Formel
    Figure 01010001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat derselben, wobei J =O, =S, =CHNO2, =N-CN, =CHSO2Rb, =NSO2Rb oder =NHRb ist; X unabhängig voneinander an jeder Stelle N oder CR3 ist; R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring ist, der 0, 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-4AlkylORa ausgewählt sind; wobei R1 nicht Thiazol, Imidazol oder Pyrazol ist; R2 C2-8Alkyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-2Haloalkyl, Halogen, Oxo, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa ausgewählt sind, und zusätzlich durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus Rg, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRaRg, -C(=NRa)NRaRg, -ORg, -OC(=O)Rg, -OC(=O)NRaRg, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rg, -OC2-6AlkylNRaRg, -OC2-6AlkylORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -S(=O)2NRaRg, -NRaRg, -N(Ra)C(=O)Rg, -N(Ra)C(=O)ORg, -N(Ra)C(=O)NRaRg, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRe, -C(=NRa)NRaRe, -ORe, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRe, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Re, -OC2-6AlkylNRaRe, -OC2-6AlkylORe, -SRe, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRe, -NRaRe, -N(Ra)C(=O)Re, -N(Ra)C(=O)ORe und -N(Ra)C(=O)NRaRe ausgewählt sind; R3 H ist; R4 H, Re oder Rg ist; R5 H, Re oder Rg ist; R6 unabhängig voneinander an jeder Stelle H, Rd, Re oder Rg ist; R7 unabhängig voneinander an jeder Stelle H, Rd, Re oder Rg ist; Ra unabhängig voneinander an jeder Stelle H oder Rb ist; Rb unabhängig voneinander an jeder Stelle Phenyl, Benzyl oder C1-6Alkyl ist, wobei Phenyl, Benzyl und C1-6Alkyl durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-4Alkyl, C1-3Haloalkyl, -OC1-4Alkyl, -NH2, -NHC1-4Alkyl, -N(C1-4Alkyl)C1-4Alkyl, substituiert sind; Rd unabhängig voneinander an jeder Stelle C1-8Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa oder -NRaC2-6AlkylORa ist; Re unabhängig voneinander an jeder Stelle C1-6Alkyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander aus Rd ausgewählte Substituenten substituiert ist, und zusätzlich durch 0 oder 1 aus Rg ausgewählte Substituenten substituiert ist; und Rg unabhängig voneinander an jeder Stelle ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter 5-, 6- oder 7-gliedriger monocyclischer oder 6-, 7-, 8-, 9-, 10- oder 11-gliedriger bicyclischer Ring ist, der 0, 1, 2, 3 oder 4 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei die Kohlenstoffatome des Rings durch 0, 1 oder 2 Oxogruppen substituiert sind und der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-8Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6aAlkylORa, substituiert ist.
  16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der 0, 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  17. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 Phenyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substitutiert ist.
  18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazole oder Triazole ist, wobei jedes dieser durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist; wobei R1 nicht Thiazol, Imidazol oder Pyrazol ist.
  19. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 ein gesättigter oder ungesättigter 6-gliedriger Ring ist, der 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2AlkylORa ausgewählt sind.
  20. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 ein ungesättigter 6-gliedriger Ring ist, der 1, 2 oder 3 N-Atome enthält, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewäht aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist.
  21. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 Phenyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2AlkylNRaRa und -NM2-6AlkylORa, substituiert ist.
  22. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 Phenyl ist, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6AlkylNRaRa, -OC2-6AlkylORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2AlkylNRaRa und -NRaC2-6AlkylORa, substituiert ist.
  23. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl ist, von denen alle durch 0, 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-3Alkyl und CF3, substituiert sind.
  24. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl ist.
  25. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 Pyridinyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  26. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 Pyrimidinyl ist, das durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  27. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R1 ein gesättigter oder ungesättigter 5-gliedriger Ring ist, der 1 oder 2 Atome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-4Alkyl, C1-4Haloalkyl und Halogen, substituiert ist.
  28. Verbindung, ausgewählt aus: 1-(2-{2-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-Phenyl]-1-methyl-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 1-(2-{2-[4-(1-Amino-ethyl)-Phenyl]-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 1-(2-{2[4-(1-Isopropylamino-ethyl)-Phenyl]-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 1-(2-{2-[4-(2-Amino-propyl)-Phenyl]-1-methyl-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on; 1-(2-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 1-(6-Phenethylamino-pyrazin-2-yl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on; 1-(6-Phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 1-{2-(S)-[1-(3-Brom-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 1-{2-[(1S)-(4-Methoxy-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 1-{2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 1-{2-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 1-{2-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 1-{2-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 1-{2-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 1-{2-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-a]pyridin-5-on; 1-{2-[2-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 1-{6-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 2-(2-Fluorphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(2-Trifluormethylphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(3,4-Dichlorphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(3-Aminophenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(3-Dimethylaminophenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(3-Ethylphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(3-Nitrophenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(4-Fluorphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(4-Methoxyphenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(4-Pyridyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(Phenyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-(tert-Butyl)-9-[2-(1(S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 2-{-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidine-4-ylamino}-3-methyl-6-phenyl-3H-pyrimidin-4-on; 3-Amino-9-{2-[2-(3-aminomethyl-phenyl)-1-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 3-Amino-9-{2-[ethyl-2-(2-chlorphenyl)]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 3-Amino-9-{2-[ethyl-2-phenyl]-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 3-Methyl-9-{2-[1-(S)-phenylethyl]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 3-Nitro-9-{2-[ethyl-2-phenyl]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7-(2-Isopropylamino-ethyl)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7-(Ethyl-2-amino(N-benzyl))-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7-(Ethyl-2-amino)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7-(Ethyl-2-carbaminsäurebenzylester)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7-(Propionsäure)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7-(Propionsäureethylester)-9-(2-phenethylamino-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 7-Hydroxy-2-phenyl-9-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 8-Phenyl-1-[2-(1S)-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 8-Phenyl-1-[2-(2S)-phenyl-propylamino)-pyrimidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 8-Phenyl-1-{2-(S)-[1-(3-piperazin-1-yl-phenyl)-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidin-6-on; 9-(2-{2-(2-Nydroxyethyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Benzyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-1(S)-isopropyl-2-ol)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-1(S)methyl-2-(3-methylaminophenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-1(S)-methyl-2-ol)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-1(S)methyl-2-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-1-amido-2-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-1-methyl-2-(3-aminophenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-1-methyl-2-(3-cyanophenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-1-methyl-2-(3-methylalkoholphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-1-methyl-2-(3-methylaminophenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-(2-chlorphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-(2-methoxyphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-(3,4-dimethylphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-(4-hydroxyphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-(4-methoxyphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-(4-methylphenyl))amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-aminophenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-keto-2-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-methoxy)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-morpholino)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-phenoxy)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Ethyl-2-phenyl-2-ol)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Propyl-1-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Propyl-2(S)-amino-3-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Propyl-2,2-dimethyl-3-dimethylamino)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(-Propyl-2-methyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-(Propyl-3-phenyl)amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-[3-(Isopropylamino-methyl)-phenyl]-1-methyl-ethylamino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-(2-{2-Amino}-pyrimidin-4-yl)-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-{2-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1(R)-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on; and 9-{2-[2-(3-Aminomethyl-phenyl)-1(S)-methyl-ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on.
  29. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28.
  30. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung.
  31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Paget-Krankheit, Osteoporose, multiplem Myelom, Uveitis, akuter oder chronischer myelogener Leukämie, pankreatischer β-Zeltzerstörung, Osteoarthritis, rheumatoider Spondylitis, Gichtarthritis, entzündlicher Darmerkrankung, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Psoriasis, Crohn-Krankheit, allergischer Rhinitis, Colitis ulcerosa, Anaphylaxe, Kontaktdermatitis, Asthma, Muskeldegeneration, Kachexie, Reiter-Syndrom, Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, Knochenresorptionskrankheiten, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, Herzinfarkt, Ischämie-Reperfusionsverletzung, Atherosklerose, Gerhintrauma, Multipler Sklerose, zerebraler Malaria, Sepsis, septischem Schock, toxischem Schocksyndrom, Fieber, Myal gien infolge von HIV-1, HIV-2, HIV-3, Zytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus, Herpesviren oder einer Herpes zoster-Infektion bei einem Säugetier.
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