JP2007518813A - 置換複素環式化合物及び使用の方法 - Google Patents

置換複素環式化合物及び使用の方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ピリミジノン類及びピリドン類並びにこれらの誘導体、並びにこれらの医薬適合性の塩に関する。また、有効量の前記の化合物を投与することからなる哺乳動物の炎症、慢性関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性又は慢性の骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性大腸炎、成人呼吸困窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、対宿主性移植片反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスによる発熱、筋肉痛又は帯状疱疹感染症の治療方法も含む。

Description

本出願は、２００４年１月２２日付けで出願された米国特許仮出願第６０／５３８，９４８号（これは参照により本明細書に組み込まれる）の特典を主張する。
本発明は、病気、例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８が介在する病気及び他の病気、例えば疼痛及び糖尿病の治療に特に有用である新規な一群の化合物からなる。特に、本発明の化合物は、炎症を伴う病気又は疾患の予防及び治療に有用である。本発明はまた、このような化合物の製造に有用な中間体及び方法に関する。
インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、多数の炎症性刺激（例えば、リポ多糖 − ＬＰＳ）又は外部細胞ストレス（例えば、浸透圧衝撃及び過酸化物）に反応して種々の細胞、例えば単球及びマクロファージによって分泌される炎症誘発性サイカインである。
基礎レベルを超えて高められた量のＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−１は、多数の疾患ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ）、例えば、慢性関節リウマチ；パジェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性及び慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性大腸炎；成人呼吸困窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；ライター症候群；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；対宿主性移植片反応；虚血再灌流障害；アテローム性動脈硬化症；脳損傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；感染症による発熱及び筋肉痛に介在するか又は悪化させることに関係があるとされている。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２）及び帯状疱疹もまた、ＴＮＦ−αによって悪化させられる。
ＴＮＦ−αが頭部外傷、脳卒中、及び虚血において役割を果たすことが報告されている。例えば、頭部外傷の動物モデル（ラット）において、ＴＮＦ−α量が挫傷を負った半球で増加した（Ｓｈｏｈａｍｉら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，１４，６１５（１９９４））。中大脳動脈が閉塞した虚血のラットモデルにおいて、ＴＮＦ−αのＴＮＦ−α ｍＲＮＡの量が増加した（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎら、 Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１６４，１２５（１９９３））。ラットの皮質へのＴＮＦ−αの投与は、毛細血管の顕著な好中球の蓄積及び小血管の癒着をもたらすことが報告されている。ＴＮＦ−αは、他のサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）及びケモカイン（これらは梗塞領域への好中球浸潤を促進する）の浸潤を促進する（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎ，Ｓｔｒｏｋｅ ２５， １４８１（１９９４））。ＴＮＦ−αはまた、ＩＩ型糖尿病において役割を果たすことに関係があるとされている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１３０，４３−５２，１９９４；及びＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１３６，１４７４−１４８１，１９９５）。
ＴＮＦ−αは、ある種のウイルスのライフサイクル及びこれらと関係がある病状の促進において役割を果たすと思われる。例えば、誘発された単球によって分泌されたＴＮＦ−αは、慢性的に感染したＴ細胞クローン中のＨＩＶ発現のレベルを高めた（Ｃｌｏｕｓｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４２，４３１（１９８９））。Ｌａｈｄｅｖｉｒｔａら（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，８５，２８９（１９８８））は、悪液質及び筋肉分解のＨＩＶが関連した状態におけるＴＮＦ−αの役割を論じた。
ＴＮＦ−αは、炎症のサイトカインカスケードの上流に存在する。この結果、高められた量のＴＮＦ−αは、他の炎症性及び炎症誘発性のサイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８の高められた量をもたらし得る。
基礎量を超えて高められた量のＩＬ−１は、多数の疾患、例えば慢性関節リウマチ；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性大腸炎；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；筋肉変性；悪液質；ライター症候群；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；虚血再灌流障害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；及び毒素性ショック症候群を介在するか又は悪化させることに関係があるとされている。ＴＮＦ−α阻害に敏感なウイルス、例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３もまたＩＬ−１によって影響を及ぼされる。
ＴＮＦ−α及びＩＬ−１は、膵臓β細胞破壊及び糖尿病において役割を果たすと思われる。膵臓β細胞は、血液グルコースホメオスタシスに介在することを促進するインスリンを生産する。膵臓β細胞の劣化は、Ｉ型糖尿病に付随して起こる場合が多い。膵臓β細胞の機能異常は、ＩＩ型糖尿病を有する患者において生じ得る。ＩＩ型糖尿病は、インスリンに対する機能抵抗性に特徴がある。また、ＩＩ型糖尿病はまた、血漿グルカゴン量の増加及び肝臓でのグルコース生産速度の上昇に付随して起こる場合が多い。グルカゴンは、インスリンによる肝臓のグルコース新生を弱める調節ホルモンである。グルカゴン受容体は、肝臓、腎臓及び脂肪組織で見出されている。従って、グルカゴンアンタゴニストは、血漿グルコース量を減ずるのに有用である（国際公開第ＷＯ９７／１６４４２号パンフレット、この全体を参照により本明細書に組み込まれる）。グルカゴン受容体に拮抗することによって、肝臓でのインスリン反応性が向上し、これによって糖新生を低下させ、肝臓でのグルコース生産の速度を低下させると考えられる。
動物の関節リウマチモデルにおいて、ＩＬ−１の頻回関節内注射は、急性及び破壊型の関節炎をもたらしている（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，５５，３８２（１９９０））。培養したリウマチ様骨膜細胞を使用する研究において、ＩＬ−１はＴＮＦ−αよりもストロメライシンのより強力な誘引剤である（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ， Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１４０，１３０９（１９９２））。局所注射の部位で、好中球、リンパ球及び単球の遊走が観察されている。この遊走は、ケモカイン（例えば、ＩＬ−８）の誘導及び接着分子のアップレギュレーションによる（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗ．５，５１７−５３１（１９９４））。
ＩＬ−１はまた、ある種のウイルスのライフサイクルの促進に役割を果たすと思われる。例えば、慢性感染マクロファージ系におけるサイトカイン誘導によるＨＩＶ発現の増加は、ＩＬ−１産生の同時及び選択的増加と関係がある（Ｆｏｌｋｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３６，４０（１９８６））。Ｂｅｕｔｌｅｒら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３５，３９６９（１９８５））は、悪液質におけるＩＬ−１の役割を論じた。Ｂａｒａｃｏｓら（Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３０８，５５３（１９８３））は、筋肉変性におけるＩＬ−１の役割を論じた。
関節リウマチにおいて、ＩＬ−１及びＴＮＦ−αの両方は、骨膜細胞及び軟骨細胞を誘発させて関節内で組織破壊を招くコラゲナーゼ及び中性プロテアーゼを生産する。関節炎のモデル（ラット及びマウスのコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ））において、ＣＩＡの誘発前又は誘発後のＴＮＦ−αの関節内投与は、関節炎の発症の加速及び病気のより深刻な経過をもたらす（Ｂｒａｈｎら、Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．，１１，２５３（１９９２）；及びＣｏｏｐｅｒ， Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８９８，２４４（１９９２））。
ＩＬ−８は、炎症又は損傷（例えば虚血）の部位への大量の好中球の浸潤がＩＬ−８の走化性が介在する多数の病気、例えば次の病気：喘息、炎症性大腸炎、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓及び腎臓の再灌流障害、血栓症及び糸球体腎炎（これらに限定されない）を悪化させる及び／又は引き起こすことに関係があるとされている。好中球に対する走化性効果の他に、ＩＬ−８はまた好中球を活性化する能力を有する。従って、ＩＬ−８量の低下は好中球浸潤の減少を招く。
ＴＮＦ−αの働きを妨害するために、幾つかのアプローチが講じられている。一つのアプローチは、ＴＮＦ−αの可溶性受容体（例えば、ＴＮＦＲ−５５又はＴＮＦＲ−７５）を使用することを必要とし、これはＴＮＦ−αが介在する病気の動物モデルにおいて有効性が実証されている。ＴＮＦ−αに特異的なモノクロナール抗体、ｃＡ２、を使用してＴＮＦ−αを中和する第二のアプローチは、慢性関節リウマチの第ＩＩ相臨床試験で関節腫脹数の向上を実証している（Ｆｅｌｄｍａｎｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ．，ｐｐ．１９５−２２３（１９９５））。これらのアプローチは、タンパク質隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）又は受容体拮抗作用によってＴＮＦ−α及びＩＬ−１の効果を妨害する。
米国特許第５，１００，８９７号明細書（この全体を参照により本明細書に組み込まれる）には、ピリミジノン環窒素原子の一つが置換フェニルメチル基又は置換フェネチル基で置換されているピリミジノン化合物であって、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物が記載されている。
米国特許第５，１６２，３２５号明細書（この全体を参照により本明細書に組み込まれる）には、ピリミジノン環窒素原子の一つが置換フェニルメチル基で置換されているピリミジノン化合物であって、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物が記載されている。
欧州特許４８１４４８号明細書（この全体を参照により本明細書に組み込まれる）には、ピリミジノン環の窒素原子の一つが置換フェニル基、置換フェニルメチル又は置換フェネチル基で置換されているピリミジノン化合物であって、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物が記載されている。
カナダ国特許第２，０２０，３７０号明細書（この全体を参照により本明細書に組み込まれる）には、ピリミジノン環の窒素原子の一つが置換ビフェニル脂肪族炭化水素基で置換されているピリミジノン化合物であって、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物が記載されている。
（発明の概要の説明）
本発明は、病気、例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８が介在する病気及び他の病気、例えば疼痛及び糖尿病の治療に有用である新規な一群の化合物からなる。特に、本発明の化合物は、炎症を伴う病気又は疾患の予防及び治療に有用である。従って、本発明はまた、前記化合物を含有してなる医薬組成物；本発明の化合物及び組成物を使用してＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８が介在する病気、例えば炎症性の疼痛及び糖尿病の予防及び治療方法；並びに本発明の化合物の製造に有用な中間体及び方法からなる。
本発明の化合物は、次の一般式：
Figure 2007518813
Figure 2007518813
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｊ及びＸは本明細書で定義した通りである）で表される。
前記の記載は、本発明のある側面を単に要約するだけであり、本発明を限定することを意図するものではないし、本発明を限定すると解釈されるべきではない。本明細書に列挙した全ての特許明細書及び他の刊行物は、この全体を参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の詳細な説明）
本発明に従って、式
Figure 2007518813
 （式中、
Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂ又は＝ＮＨＲｂであり、
Ｘは、独立していずれの場合にもＮ又はＣＲ３であり、
Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和５員又は６員環であり、この場合の環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、さらにＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｇ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｇ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｇ、−ＮＲａＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｅ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｅ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅから選択される０、１又は２個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され、
Ｒ６は独立していずれの場合にもＨ、Ｒｄ、Ｒｅ又はＲｇであり、
Ｒ７は独立していずれの場合にもＨ、Ｒｄ、Ｒｅ又はＲｇであり、
ｍは２又は３であり、
Ｒａは独立して、いずれの場合にも、Ｈ又はＲｂであり、
Ｒｂは独立して、いずれの場合にも、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、前記のフェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
Ｒｄは独立していずれの場合にもＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒｅは独立していずれの場合にもＲｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、さらにＲｇから選択される０又は１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒｇは独立していずれの場合にもＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員又は７員単環式環又は６員、７員、８員、９員、１０員又は１１員二環式環であり、この場合の環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される。）
で示される化合物又はこの医薬適合性の塩もしくは水和物が提供される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和５員又は６員環であり、この場合の環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和５員又は６員環であり、この場合の環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲａ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和５員又は６員環であり、この場合の環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和６員環であり、この場合の環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたピリジニルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたピリミジニルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の原子を含有する飽和又は不飽和５員環であり、この場合の環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ２はＣ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、さらにＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｇ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｇ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｇ、−ＮＲａＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｅ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｅ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅから選択される、１又は２個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ２はＣ１−２ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、さらにＲｇで置換されたＣ１−８アルキルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ２はＣ１−２ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、さらにＲｇで置換されたＣ１−８アルキルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ２はＲｇで置換されたＣ１−８アルキルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ２はＣ１−６アルキルフェニルであり、この場合のフェニルはＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基である。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ３はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ３はＨである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様のいずれかと関連して、Ｊは＝Ｏ又は＝Ｓである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様のいずれかと関連して、Ｊは
＝ＣＨＮＯ２又は＝ＣＨＳＯ２Ｒｂである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様のいずれかと関連して、Ｊは
＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＳＯ２Ｒｂ又は＝ＮＲｂである。
本発明の別の側面は、構造
Figure 2007518813
 （式中、
Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂ又は＝ＮＨＲｂであり、
Ｘは、独立していずれの場合にもＮ又はＣＲ３であり、
Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和５員、６員又は７員環であり、この場合の環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；この場合のＲ１はチアゾール、イミダゾール又はピラゾールではないものとし、
Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、さらにＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｇ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｇ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｇ、−ＮＲａＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｅ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｅ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅから選択される０、１又は２個の置換基で置換されたＣ２−８アルキルであり、
Ｒ３は独立して、いずれの場合にも、Ｈ、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され、
Ｒ４はＨ、Ｒｅ又はＲｇであり、
Ｒ５はＨ、Ｒｅ又はＲｇであり、
Ｒ６は独立していずれの場合にもＨ、Ｒｄ、Ｒｅ又はＲｇであり、
Ｒ７は独立していずれの場合にもＨ、Ｒｄ、Ｒｅ又はＲｇであり、
Ｒａは独立して、いずれの場合にも、Ｈ又はＲｂであり、
Ｒｂは独立して、いずれの場合にも、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、前記のフェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
Ｒｄは独立していずれの場合にもＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒｅは独立していずれの場合にもＲｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され及びさらにＲｇから選択される０又は１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒｇは独立していずれの場合にもＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員又は７員単環式環又は６員、７員、８員、９員、１０員又は１１員二環式環であり、この場合の環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され及び環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される。）
を有する化合物又はこの医薬適合性の塩もしくは水和物に関する。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はチオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾール又はトリアゾールであり、これらのいずれもＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；この場合のＲ１はチアゾール、イミダゾール又はピラゾールではない。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和６員環であり、この場合の環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１は１、２又は３個のＮ原子を含有する不飽和６員環であり、この場合の環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はフェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり、これらの全てがハロ、Ｃ１−３アルキル及びＣＦ３から選択される０、１又は２個の置換基で置換される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はフェニル、ピリジニル又はピリミジニルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ１はフェニルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ２はＣ２−８アルキルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ２はＲｇで置換されたＣ２−８アルキルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ２はＣ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、さらにＲｇで置換されたＣ２−８アルキルである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ２はフェニルで置換されたＣ２−８アルキルであり、この場合のフェニルはＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ２はＣ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、さらにフェニルで置換されたＣ２−８アルキルであり、この場合のフェニルはＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ３はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様と関連して、Ｒ３はＨである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様のいずれかと関連して、Ｊは＝Ｏ又は＝Ｓである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様のいずれかと関連して、Ｊは＝ＣＨＮＯ２又は＝ＣＨＳＯ２Ｒｂである。
別の実施態様において、前記及び後記の実施態様のいずれかと関連して、Ｊは＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＳＯ２Ｒｂ又は＝ＮＲｂである。
本発明の別の側面は、前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物と、医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物に関する。
本発明の別の側面は、有効量の前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することからなる炎症の予防又は治療方法に関する。
本発明の別の側面は、有効量の前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の慢性関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性又は慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性大腸炎、成人呼吸困窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、対宿主性移植片反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスによる発熱、筋肉痛又は帯状疱疹感染症の治療薬の予防又は治療方法に関する。
本発明の別の側面は、有効量の前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することからなるＴＮＦ−α及びＩＬ−１のいずれか又は両方の血漿濃度を低下させる方法に関する。
本発明の別の側面は、有効量の前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することからなるＩＬ−６及びＩＬ−８のいずれか又は両方の血漿濃度を低下させる方法に関する。
本発明の別の側面は、有効量の前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与してグルカゴンアンタゴニスト作用を生じさせることからなる哺乳動物の糖尿病疾患の予防又は治療方法に関する。
本発明の別の側面は、有効量の前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の疼痛疾患の予防又は治療方法に関する。
本発明の別の側面は、有効量の前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することからなる哺乳動物のプロスタグランジンの産生を低下させる方法に関する。
本発明の別の側面は、有効量の前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物を投与することからなる哺乳動物のシクロオキシゲナーゼ酵素活性を低下させる方法に関する。別の実施態様において、シクロオキシゲナーゼ酵素はＣＯＸ−２である。
本発明の別の側面は、有効量の前記医薬組成物を投与することからなる哺乳動物のシクロオキシゲナーゼ酵素活性を低下させる方法に関する。別の実施態様において、シクロオキシゲナーゼ酵素はＣＯＸ−２である。
本発明の別の側面は、前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物を含有してなる医薬の製造に関する。
本発明の別の側面は、有効量の前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物を含有してなる炎症の治療薬の製造に関する。
本発明の別の側面は、有効量の前記の実施態様のいずれか一つに記載の化合物を含有してなる治療薬であって、哺乳動物の慢性関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性又は慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性大腸炎、成人呼吸困窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、対宿主性移植片反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、脳損傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスによる発熱、筋肉痛又は帯状疱疹感染症の治療薬の製造に関する。
本発明の化合物は、一般的に数個の不斉中心を有していてもよく、典型的にはラセミ混合物の形で記載される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物を包含し、鏡像異性体及びジアステレオマーを分離することを意図する。
本明細書及び特許請求の範囲は、「… 及び … から選択される」及び「又は… である … 」（マーカッシュ群と呼ばれる場合がある）という用語を使用する種（ｓｐｅｃｉｅｓ）のリストを含む。この用語を本明細書で使用する場合には、特に明記しない限りは、この群を全体として又はこの単一のメンバー又はこのサブグループを含むことを意味する。この用語の使用は、単に速記のためであり、必要とされる個々の要素又はサブグループの除去を限定することを意味するものではない。
特に明記しない限りは、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲に認められる用語に適用される：
「アリール」とは、フェニル基又はナフチルを意味し、この場合のフェニルはＣ３−４シクロアルキル架橋と融合されていてもよい。
「ベンゾ基」とは、単独で又は組み合わせで、二価の基Ｃ４Ｈ４＝を意味し、この一つの代表は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、近接する別の環に結合された場合にはベンゼン様の環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドールなどを形成する。
「Ｃα−βアルキル」とは、分岐状、環状又は線状の関係で又はこれら３つの組み合わせでα個からβ個までの炭素原子からなるアルキル基を意味する。また、このセクションに記載のアルキル基は、二重結合又は三重結合を含有していてもよい。Ｃ１−８アルキルの例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 2007518813
「ハロゲン」及び「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
「Ｃα−βハロアルキル」とは、アルキル鎖に結合されている任意の数（少なくも１個）の）の水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩで置換されている前記のアルキル基を意味する。「複素環」とは、少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の別の原子から構成される環を意味する。特許請求の範囲に見出し得る複素環としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 2007518813
Figure 2007518813
「医薬適合性の塩」とは、慣用の手段で調製される塩を意味し、当業者には周知である。「医薬適合性の塩」としては、無機及び有機酸、例えば以下に限定されないが塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などの塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基のような酸官能基を含有する場合には、カルボキシ基に適切な医薬適合性のカチオン対が当業者に周知であり、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオンなどが挙げられる。「医薬適合性の塩」の別の例については、以下の記載及びＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）が参照される。
「脱離基」とは、一般に求核試薬、例えばアミン、チオール又はアルコール求核試薬で容易に置換することができる基を示す。このような脱離基は当分野で周知である。このような脱離基の例としては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、適切な場合には本明細書に示す。
「保護基」とは、一般的に、選択された反応性基、例えばカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト及びなどが好ましくない反応、例えば求核反応、求電子反応、酸化反応、還元反応などを行うことを防止するために使用される当分野で周知の基を示す。好ましい保護基は、適切な場合には本明細書に示す。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリルが挙げられるがこれらに限定されない。これらは、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど及びホスホニウム及びアンモニウム塩などの塩で置換することができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニルなどが挙げられる。シクロアルケニルアルキル基又は置換シクロアルキレニルアルキル基の例は、好ましくは６から１０個の炭素原子を含有することが好ましく、シクロヘキセニルメチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアシル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合物は同じアミノ基を保護するのに使用でき、例えば一級アミノ基はアラルキル基及びアラルコキシカルボニル基の両方で保護することができる。アミノ保護基はまた、アミノ保護基が結合される窒素を有する複素環、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することができ、この場合にはこれらの複素環式は隣接するアリール及びシクロアルキル環をさらに含有することができる。また、複素環式基は、ニトロフタルイミジルのようにモノ、ジ又はトリ置換することができる。アミノ基はまた、付加塩、例えば塩酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの生成を介して酸化反応などの好ましくない反応から保護し得る。多数のアミノ保護基が、カルボキシ基、ヒドロキシ基及びメルカプト基を保護するのに適している。例えば、アラルキル基。ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基もまた、ヒドロキシ基及びメルカプト基を保護するのに適した基である。
シリル保護基は、場合により１個又はそれ以上のアルキル基、アリール基及びアラルキル基で置換されていてもよいケイ素原子である。適切なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン及びジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノ又はジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらし得る。シリルエーテル官能基からシリル官能基の除去は、例えば個々の反応工程として又はアルコール基との反応中にインサイチュで、金属水酸化物又はアンモニウムフルオリド試薬を用いて処理することにより容易に達成される。適切なシリル化剤は、例えば、トリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド又はこれらとイミダゾール又はＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミン類のシリル化及びシリル保護基の除去の方法は、当業者には周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミド又はアミノ酸エステルからこれらのアミン誘導体の製造方法もまた、有機化学、例えばアミノ酸／アミノ酸エステル又はアミノアルコール化学の当業者には周知である。
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当分野で周知であり、酸加水分解、水添分解などが挙げられる。好ましい方法は、保護基の除去、例えばアルコール、酢酸など又はこれらの混合物のような適切な溶媒系でパラジウム担持炭素を使用する水添分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサン又は塩化メチレンなどの適切な溶媒系中でＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの無機又は有機酸を使用することによって除去することができる。得られるアミン塩は、容易に中和されて遊離アミンを生産することができる。カルボキシ保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどは、当業者に周知の加水分解及び水添分解下で除去することができる。
本発明の化合物は、互変異性型で存在し得る基、例えば環状及び非環状アミジン及びグアニジン基、異種原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などを含有していていてもよいことが認められるべきである。これらの基は、次の例：
Figure 2007518813
Figure 2007518813
で例示され、本明細書では一つの形が命名され、記載され、表示され及び／又は特許請求されるが、全ての互変異性型は本質的にこのような命名、記載、表示及び／又は特許請求の範囲に含まれることが意図される。
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明により意図される。プロドラッグは、該プロドラッグを患者に投与した後に加水分解、代謝などの生体内生理作用によって本発明の化合物に化学的に変性される活性及び不活性化合物である。プロドラッグの調製及び使用に必要な適合性及び技法は、当業者には周知である。エステル類を含むプロドラッグの一般的な論議については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）が参照される。マスクカルボキシレートアニオンの例としては、種々のエステル、例えばアルキル（例えば、メチル、エチル）エステル、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）エステル、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）エステル、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）エステルが挙げられる。アミン類は、遊離の薬物及びホルムアルデヒドを生体内で放出するエステラーゼで切断されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体のようにマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５０３（１９８９））。また、酸性ＮＨ基を含有する薬物、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどは、Ｎ−アシルオキシメチル基を用いてマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル類及びエーテル類のようにしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号明細書（Ｓｌｏａｎ及びＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、この製造及び使用が記載されている。
「サイトカイン」とは、特に免疫系の細胞又は炎症反応に関与する細胞同士の間の相互作用の調節に関するような、他の細胞の機能に影響を及ぼす分泌タンパク質を意味する。サイトカインの例としては、インターロイキン１（ＩＬ−１）、好ましくはＩＬ−１β、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８（ＩＬ−８）及びＴＮＦ、好ましくはＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及び／又はＩＬ−８が介在する病気又は疾患」とは、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８が、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８それ自体として直接に役割を果たすか、又は放出されるべき他のサイトカイニンを誘導するＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８で役割を果たす疾患を意味する。例えば、ＩＬ−１が主な役割を果たすがＩＬ−１の産生又は作用がＴＮＦの結果としてである疾患が、ＴＮＦによって介在されると考えられる。
本発明の化合物は、以下の１つ又はそれ以上の方法に従って合成することができる。一般的な方法は、特定されていない立体化学を有する化合物の製造に関するように示される。しかし、このような方法は、一般的に、例えば、基についての立体化学が（Ｓ）又は（Ｒ）である特定の立体化学をもつ化合物に適用することができる。また、一つの立体化学（例えば、（Ｒ））を有する化合物は、周知の方法を使用して、例えば反転により、反対の立体化学（すなわち、（Ｓ））を有する化合物を製造するのに利用できる場合が多い。
Figure 2007518813
（実施例１）
テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデンアミン塩酸塩：１，３−ジアミノプロパン（７４ｇ、１モル）とグアニジン塩酸塩（７６ｇ、０．８モル）との懸濁物を、攪拌しながら１４０℃に２０時間加熱した。反応温度を１００℃に下げ、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を加えた。室温で、生成した固体を濾過することにより回収し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。一晩風乾した。白色粉末。Ｍ＋１＝１００。
３−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル：３，４−ジメチルアセトフェノン（１．０ｇ、６．８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し窒素雰囲気下に０℃で攪拌した溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（１．４６ｇ、６．８ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を１０分間攪拌し、炭酸ジメチル（０．５８ｍ１、６．８ミリモル）を加えた。反応物を１６時間攪拌して室温まで温め、次いで湿った氷（５０ｍＬ）／塩酸（５ｍＬ）に注加した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後に、生成物を琥珀色油状物として単離した。Ｍ＋１＝２０７。
２−（３，４−ジメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：３−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（１．２ｇ、５．８ミリモル）、テトラヒドロ−ピリミジン−２−イリデンアミン塩酸塩（０．７８ｇ、５．８ミリモル）及び炭酸カリウム（０．８０ｇ、５．８ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、４時間加熱還流した。得られた反応物に水（５ｍＬ）を室温で加え、褐色固体を濾過することにより回収した。Ｍ＋１＝２５６。
２−（３，４−ジメチル−フェニル）−９−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：２−（３，４−ジメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４００ｍｇ、１．６ミリモル）、４−クロロ−２−メチルチオピリミジノン（０．２４ｍＬ、２．０ミリモル）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ミリモル）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３７ｍｇ、０．０５ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、２．０ミリモル）の懸濁液を、トルエン（６ｍＬ）中で、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、及び有機相を飽和塩化アンモニウムで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、生成した淡黄色固体をメタノール／ジエチルエーテル（１：１０、２ｍＬ）で洗浄した。Ｍ＋１＝３８０。
２−（３，４−ジメチル−フェニル）−９−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：２−（３，４−ジメチル−フェニル）−９−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６０ｍｇ、０．６９ミリモル）をアセトニトリル（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃で攪拌した溶液に、過酸化尿素（１２９ｍｇ、１．３７ミリモル）と無水トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ、１．４ミリモル）とを加えた。３０分後に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と５％炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。Ｍ＋１＝４１２。
２−（３，４−ジメチル−フェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン； ２−（３，４−ジメチルフェニル）−９−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）及びＳ−（−）−α−メチルベンジルアミン（１．３ｍＬ，１０ミリモル）の懸濁物を、ジオキサン（１ｍＬ）中で９０℃に５時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカを用いて精製した。得られた淡黄色固体をメタノール／ジエチルエーテル（１：１０、２ｍＬ）で洗浄した。
Ｍ＋１＝４５３。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（３Ｈ，１．５８ｐｐｍ），ｔ（２Ｈ，２．１１ｐｐｍ），ｓ（６Ｈ，２．２９ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．９９ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，４．０４ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，４．１１ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，５．０８ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，５．４０ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，６．５６ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，７．１８ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．２３ｐｐｍ），ｔ（２Ｈ，７．３３ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．３８ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，７．６２ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，７．６７ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，８．１３ｐｐｍ）。
以下の表の実施例は、３，４−ジメチルアセトフェノンを適切なメチルケトンに置き換えた以外は、上記の方法を使用して製造した。
Figure 2007518813
Figure 2007518813
ＨＰＬＣ 方法Ａ：Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５ｍｍ １００×４．６ｍｍ；流量１．０ｍＬ／分、濃度勾配０分５％→９分９５％→９．５分９５％→１０分５％。溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）。
Figure 2007518813
（実施例１４）
９−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−ニトロ−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：９−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１．２−ａ］ピリミジン−４−オン（５００ｍｇ、１．４２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に０℃で攪拌した溶液に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム０．５Ｍ溶液（７ｍＬ、３．５５ミリモル）で加えた。外部冷却を取り除き、反応物を１時間攪拌しながら室温まで温めた。反応物を５％炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、シリカを用いて精製した後に、橙色固体を単離した。Ｍ＋１＝３９７。
９−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−ニトロ−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：９−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−ニトロ−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３５ｍｇ、０．５９ミリモル）をアセトニトリル（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に０℃で攪拌した溶液に、過酸化尿素（１１３ｍｇ、１．２ミリモル）及び無水トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ、１．２ミリモル）を加えた。３０分後に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と５％炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で固体に濃縮した、Ｍ＋１＝４２９。
３−ニトロ−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：９−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−ニトロ−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２０ｍｇ、０．５１ミリモル）及びフェネチルアミン（０．１３ｍＬ，１．０ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液を、８０℃に１時間加熱した。残留物を、シリカを用いて精製し、最終生成物を白色固体として単離した。Ｍ＋１＝４７０。
３−アミノ−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：３−ニトロ−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、１０％パラジウム担持炭素（５ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の層に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した後に、最終生成物を白色固体として単離した。Ｍ＋１＝４４０ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｔ（２Ｈ，２．２０ｐｐｍ），ｔ（２Ｈ，２．９１ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，３．６７ｐｐｍ），ｓ（２Ｈ，４．０７ｐｐｍ），ｍ（４Ｈ，４．１５ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，５．１０ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，７．１７ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．２４ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．３１ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，７．３６ｐｐｍ），ｔ（２Ｈ，７．４６ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．７９ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，８．０３ｐｐｍ）。
３−アミノ−９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：９−｛２−［２−（３−アジドメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−ニトロ−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６１ｍｇ、０．１１ミリモル）を１ｍＬメタノールに溶解した溶液に、１０ｍｇパラジウム担持炭素（１０％）を注意深く加え、風船で供給される水素の雰囲気で攪拌した。２時間後に、反応物をセライトの層に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、シリカを用いて精製した。Ｍ＋１＝４８３ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（３Ｈ，１．１９ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，２．２０ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，２．７６ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，２．９６ｐｐｍ），ｓ（２Ｈ，３．８４ｐｐｍ），ｍ（６Ｈ，４．０８ｐｐｍ），ｑ（１Ｈ，４．３０ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，４．９５ｐｐｍ），ｍ（４Ｈ，７．１３ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，７．２８ｐｐｍ），ｔ（１Ｈ，７．３６ｐｐｍ），ｔ（２Ｈ，７．４５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．８０ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，８．０３ｐｐｍ）。
以下の表の実施例は、スキームＡ由来の適切な置換オキソプロピオン酸誘導体を使用し、所望ならばフェネチルアミンに代えて適切なアミンを使用して、示したように上記の方法を使用して製造した。
Figure 2007518813
Figure 2007518813
Figure 2007518813
Figure 2007518813
（実施例１９）
１−ブロモ−３−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン：３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１３．５ミリモル）、酢酸アンモニウム（１．０９ｇ、１４．２ミリモル）及びニトロエタン（２５０ｍＬ）の懸濁物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウムの間で分配した。濃縮した有機物を、シリカを用いて精製し、黄色油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｓ（３Ｈ，２．４４ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．３５ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．５５ｐｐｍ）ｓ（１Ｈ，８．００ｐｐｍ）。
［２−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：水素化アルミニウムリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液２４ｍＬ、２４ミリモル）の攪拌溶液に窒素雰囲気下に０℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した硫酸（０．６１ｍＬ、１２．０ミリモル）を滴加した。次いで、１−ブロモ−３−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン（１．１７ｇ、４．８ミリモル）をＴＨＦに溶解した溶液を、滴加ロートを用いて滴加した。反応物を室温まで一晩温めた。反応物を０℃に冷却し、反応物に酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液を滴加した。ケーキが生成したら、有機相を減圧下で油状物まで減少させた。次いで、この残留物をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ、４．８ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で油状物まで減少させ、シリカを用いて精製した後に白色固体として単離した。Ｍ＋１＝３１４／３１６。
［２−（３−シアノ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：密封した加圧管に、［２−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、３．９ミリモル）、シアン化ナトリウム（２５０ｍｇ、５．１ミリモル）、ヨウ化カリウム（１３０ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４１ｍＬ、３．９ミリモル）及びトルエン（６ｍＬ）を加えた。次いで、この懸濁物を窒素パージし、続いてヨウ化銅（１５０ｍｇ、０．８ミリモル）を加えた。反応混合物を攪拌しながら１３０℃に１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルと３０％アンモニア水の間で分配した。有機相を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。反応物を減圧下で油状物まで減少させ、シリカを用いて精製した後に白色固体として単離した。Ｍ＋１＝２６１。
３−（２−アミノ−プロピル）−ベンゾニトリル：［２−（３−シアノ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．６９ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で１５分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウムの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で油状物まで減らした。Ｍ＋１＝１６１。
｛２−［３−（ヘンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：［２−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ、２．３９ミリモル）、ベンゾフェノンイミン（０．４４ｍＬ、２．６３ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９８ｍｇ、３．１ミリモル）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４５ｍｇ、０．０７ミリモル）、酢酸パラジウム（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）及びトルエン（７．５ｍＬ）の懸濁物を、窒素雰囲気下で攪拌しながら３時間加熱還流した。反応物をエーテルで希釈し及び有機相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。シリカを用いて精製した後に、生成物を粘稠黄色油状物として得た。Ｍ＋１＝４１５。
３−（２−アミノ−プロピル）−フェニルアミン：｛２−［３−（ヘンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を５Ｎ塩酸に６０℃で２０分間懸濁した。二相系をエーテルで洗浄し、有機相を廃棄した。次いで、得られた水性相のｐＨを、１．０Ｎ水酸化ナトリウムを用いて１４に調節した。次いで、水性相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後に生成物を琥珀色フィルムとして単離した。Ｍ＋１＝１５１。
３−（２−ニトロ−プロペニル）−安息香酸メチルエステル：２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ホルミル−安息香酸メチルエステル（２．２０ｇ、１３．４ミリモル）、酢酸アンモニウム（１．０３ｇ、１３．４ミリモル）及びニトロエタン（６０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１．５時間攪拌しながら加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と５％炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で油状物に濃縮した。生成物を、シリカを用いて精製し、黄色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｓ（３Ｈ，２．４７ｐｐｍ），ｓ（３Ｈ，３．９６ｐｐｍｍ），ｔ（１Ｈ，７．５５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．６１ｐｐｍ）ｍ（３Ｈ，８．０９ｐｐｍ）。
［３−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−メタノール：水素化アルミニウムリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁物９０ｍＬ、９０ミリモル）の攪拌懸濁物に、窒素雰囲気下に０℃で、３−（２−ニトロ−プロペニル）−安息香酸メチルエステル（２．０３ｇ、９．２ミリモル）のＴＨＦ溶液を、滴加ロートを用いて７５分間にわたって滴加した。反応物を室温まで一晩温め、０℃に冷却し、次いで反応物に酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液を滴加した。ケーキが生成したら、有機相を減圧下で油状物まで減少させた。次いで、この残留物をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物を、シリカを用いて精製し、無色油状物として単離した。Ｍ＋１＝１６６。
９−｛２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：９−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４４ｍｇ、０．９０ミリモル）、［３−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−メタノール（３７１ｍｇ、２．２５ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（８ｍＬ）の混合物を、１００℃に２０時間加熱した。反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）次いで飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で油状物に濃縮した。生成物を、シリカを用いて精製し、白色固体として単離した。Ｍ＋１＝４６９。
９−｛２−［２−（３−アジドメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：９−｛２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３０ｍｇ、０．４９ミリモル）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１３ｍＬ、０．８８ミリモル）及びテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）の攪拌混合物に、窒素雰囲気下に０℃で、ジフェニルホスホリルアジド（０．１９ｍＬ、０．８８ミリモル）を加えた。混合物を一晩攪拌し、室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、シリカを用いて精製した後に生成物を白色固体として単離した。Ｍ＋１＝４９４。
９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：９−｛２−［２−（３−アジドメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１９０ｍｇ、０．３９ミリモル）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し攪拌した溶液を入れた窒素充填容器に、１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気で攪拌した。２時間後に、反応物をセライトの層に通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカを用いて精製し、白色固体として単離した。
Ｍ＋１＝４６８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（３Ｈ，１．２１ｐｐｍ），ｑ（２Ｈ，２．２２ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，２．７７ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，２．９８ｐｐｍ），ｓ（２Ｈ，３．８５ｐｐｍ），ｍ（４Ｈ，４．１２ｐｐｍ），ｑ（１Ｈ，４．３０ｐｐｍ），ｄ（４．９６ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，６．６０ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，７．０ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．１８ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，７．２１ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，７．２７ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．４４ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．９０ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，８．１７ｐｐｍ）。
９−（２−｛２−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：９−（２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７９ｍｇ、０．１７ミリモル）及びアセトン（０．０１５ｍＬ、０．２１ミリモル）の溶液を１０分間攪拌し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、３．４ミリモル）を加えた。１０分後に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウムの間で分配した。生成物を、シリカを用いて精製した後に白色固体として単離した。Ｍ＋１＝５０９。
Ｒ／Ｓ鏡像異性体の分割：
９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１（Ｓ）−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン及び９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１（Ｒ）−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの試料を、キラルＨＰＬＣでＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（１０μｍ、２０×２５０ｍｍ）を使用し、メタノール／二酸化炭素（３５：６５）に溶解した０．２％ジエチルアミンを用いて５０ｍＬ／分（１２０バール）で溶出して分離した。次いで、Ｓ−鏡像異性体を、上記カラムの保持時間を、合成スキームＥ及びＦを使用する合成９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１（Ｓ）−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの保持時間と比較することによって確認した。
Figure 2007518813
（３−ブロモベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン：３−ブロモベンジルアルコール（７．１ｇ、３８ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．７ｇ、３８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で５時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をヘキサンで抽出した。抽出液を一緒にして１０％水性塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。所望の生成物が、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー分離（ヘキサン）した後に単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−フェニル］−プロパン−２−オール：（３−ブロモベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（７．０ｇ、２４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し攪拌した溶液に、窒素雰囲気下でマグネシウム削りくず（０．７３ｇ、３０ミリモル）と結晶ヨウ素を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、０℃に冷却し、ヨウ化銅（Ｉ）（４．５７ｇ、２４ミリモル）を加えた。０℃で５分間攪拌した後に、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドを加え、混合物を２時間攪拌した。塩化アンモニウムと水酸化アンモニウムとの混合物（５：１、１００ｍＬ）を加え、二相混合物を銅塩が溶解するまで激しく攪拌し、二相を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
［３−（２−アジドプロピル）−ベンジルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン：１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−フェニル］−プロパン−２−オール（１３０ｍｇ、０．４６ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に０℃で攪拌した溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４０ｍｇ、０．７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ、０．７ミリモル）及びジフェニルホスホリルアジド（１９０ｍｇ、０．７ミリモル）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
２−［３（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミン：［３−（２−アジドプロピル）−ベンジルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解し０℃で攪拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（１２８ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、得られた溶液を室温まで一晩温めながら攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。Ｍ＋１＝２８０。
［３−（２−アミノプロピル）−フェニル］−メタノール：２−［３（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミン（７３０ｍｇ、２．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し攪拌した溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３．１ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）後に生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），２．５１（ｄ，１Ｈ），１．６７（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
以下の表の実施例は、スキームＡ由来の適切な置換オキソプロピオン酸誘導体を使用し、所望ならばフェネチルアミンに代えて適切なアミンを使用して、示したように上記の方法を使用して製造した：
Figure 2007518813
Figure 2007518813
Figure 2007518813
Figure 2007518813
Figure 2007518813
（実施例５０）
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ビス−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミン（１０．２ｇ、５８．６ミリモル）、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８．１ｇ、１２９ミリモル）及びピリジン（１００ｍＬ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で攪拌しながら７０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をジエチルエーテルと５％リン酸二水素カリウムの間で分配した。有機相を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下でエーテルの一部を蒸発発させて、白色固体を得、次いでこれを濾過することにより回収した。Ｍ＋１＝３７４／３７６。
３−（２−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ビス−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１３．４ミリモル）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｍＬ、２６．７ミリモル）、酢酸カリウム（３．９ｇ、４０．２ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４．３ｇ、１３．４ミリモル）、酢酸パラジウム（１５０ｍｇ、０．７ミリモル）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を、７０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル（２００ｍＬ）と水の間で分配した。有機相をさらに水及び飽和塩化アンモニウムで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物を、シリカを用いて精製した後に黄色固体として単離した。Ｍ＋１＝４２２。
３−（２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩：３−（２−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、７．１ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）及びエタノール（７５ｍＬ）に溶解した２Ｍ塩酸に懸濁した。水酸化パラジウム担持炭素（２０％）を、窒素を満たしたフラスコに加え、風船により供給される水素の水素雰囲気下で３日間攪拌した。反応混合物をセライトの層に通して濾過し、濾液を減圧下で琥珀色油状物に濃縮した。Ｍ＋１＝２００。
３−［６−オキソ−１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−プロピオン酸：３−［６−オキソ−１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル（２４０ｍｇ、０．４６ミリモル）、１０％水性水酸化リチウム（０．２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液を５０℃に加熱した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と５％リン酸二水素ナトリウムの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で白色固体に濃縮した。Ｍ＋１＝４９７。
｛２−［６−オキソ−１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル：３−［６−オキソ−１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−プロピオン酸（２１８ｍｇ、０．４４ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０９５ｍＬ、０．４４ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．４４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）の懸濁液を、１時間加熱還流した。反応物にベンジルアルコール（０．０９１、０．８８ミリモル）を加え、さらに６時間還流を続けた。溶媒を減圧下で除去した後に、生成物を、シリカを用いて精製した後に白色固体として単離した。Ｍ＋１＝６０２。
７−（２−アミノ−エチル）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：｛２−［６−オキソ−１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）の溶液に１０％パラジウム担持炭素（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気で、室温で一晩攪拌した。反応物をセライトの層に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。Ｍ＋１＝４６８。
７−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：７−（２−アミノ−エチル）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）、アセトン（０．０２ｍＬ）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．１８ミリモル）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンと５％炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機相を、シリカを用いて精製して白色固体を得た。Ｍ＋１＝５１０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（６Ｈ，１．１７ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，１．６８ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．３２ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，２．７８ｐｐｍ），ｔ（２Ｈ，２．９４ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．５５ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，３．７０ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，４．４０ｐｐｍ），ｄｄ（１Ｈ，４．５３ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，５．１０ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，６．６０ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．２４ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．３２ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．４４ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．９０ｐｐｍ）ｄ（１Ｈ，８．１８ｐｐｍ）。
以下の表の実施例は、所望ならばアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて適切な置換アルケンを使用して、示したように上記の方法を使用して製造した：
Figure 2007518813
Figure 2007518813
Figure 2007518813
Figure 2007518813
Figure 2007518813
（実施例５９）
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩：２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（３．０ｇ、１２．３ミリモル）及びメタノール溶解２Ｍアンモニア（２０ｍＬ）の懸濁物を、密封管中で、９０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。Ｍ＋１＝８６。
Figure 2007518813
Figure 2007518813
ＨＰＬＣ 方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｉｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ−８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）を用いて１ｍＬ／分で１０分、５−９５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）
ＨＰＬＣ 方法Ｂ：Ｌｕｎａ Ｃ−１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）を用いて１ｍＬ／分で１４分、５−９５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）
Figure 2007518813
（実施例６０）
２−アミノ−３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中でＫＯＨ（１．２２ｇ、２２ミリモル）、ＭｅＩ（６．８５ｇ、４８ミリモル）及び２−アミノ−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．６２ｇ、１４ミリモル）の混合物を、栓をした２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、室温で３日間攪拌した。さらにＭｅＩ６．８５ｇ（４８ミリモル）を加え、攪拌を１日続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱し、１Ｎ ＨＣｌを、固体が完全に溶解するまで滴加した。得られた溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて弱塩基性にし、生成した白色固体を濾過し、減圧下で乾燥した。Ｍ＋１：２０２。
３−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−６−フェニル −３Ｈ−ピリミジン−４−オン：２−アミノ−３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（５００ｍｇ、２．５ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（２８６ｍｇ、３ミリモル）、４−クロロ−２−チオメチルピリミジン（４７７ｍｇ、３ミリモル）、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（９８ｍｇ、０．２４ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１１３ｍｇ、０．１２ミリモル）の混合物を、トルエン（１２ｍＬ）中で、１１０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で１回抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で１回抽出した。有機抽出液を一緒にし、５ｍＬ未満に濃縮し、生成した灰白色固体を濾過することにより回収して生成物を得た。Ｍ＋１：３２６。
２−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：Ｍ−ＣＰＢＡ（９１ｍｇ、０．５ミリモル）を、３−メチル−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１１５ｍｇ、０．３５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した溶液に加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止させた。二つの層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質を、４７２ｍｇの出発原料を用いて第二の反応から得られた物質と一緒にした。一緒にした物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。Ｍ＋１：３４２。
２−（２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：［３−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−メタノール（３００ｍｇ、１．８ミリモル）及び２−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３００ｍｇ、０．９ミリモル）の混合物をＮＭＰ（８ｍＬ）中で、１００℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた。次いで、得られた混合物をＨ２Ｏで３回洗浄し、食塩水で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、分取規模のＴＬＣで精製して生成物を得た。Ｍ＋１：４４３。
２−｛２−［２−（３−アジドメチル−フェニル）−１−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン。ジフェニルホスホリルアジド（２３７ｍｇ、０．８６ミリモル）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３０ｍｇ、０．８６ミリモル）及び２−｛２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１９０ｍｇ、０．４３ミリモル）の混合物を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中で、３５℃で１７．５時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。抽出液を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。Ｍ＋１：４６８。
２−｛−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：
Ｚｎ粉末（６０ｍｇ、０．９ミリモル）、ＮＨ４Ｃｌ（４９ｍｇ、０．９ミリモル）及び２−｛２−［２−（３−アジドメチル−フェニル）−１−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２１６ｍｇ、０．４６ミリモル）の混合物を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物中で２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物をＨ２Ｏと４：１のＣＨＣ１３／ＩＰＡの間で分配し、二つの層を分離し、水性層を４：１のＣＨＣ１３／ＩＰＡで３回抽出した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、分取規模のＴＬＣで精製した（３０ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１４（ｄ，Ｊ４，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ１６，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ６，３Ｈ）。
（実施例６１）
１−（２−（２−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：
合成スキームＫ：
Figure 2007518813
１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸エステル：１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（７．０ｇ、３５ミリモル）、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）及びトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ミリモル）の混合物を、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中で、室温で１７時間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固体を所望の生成物をとして得た。Ｍ＋１＝３００。
３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル：［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．５５ｇ、０．６ミリモル）及びＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（２．１ｍＬ、１０ミリモル）の混合物を、窒素パージし、次いで１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）とトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２４ｇ、１．２ミリモル）を加えた。得られた混合物を再度窒素パージし、アクリ酸エチル（２．１６ｍｌ、２０ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃に３０分間加熱し、水（１００ｍＬ）に注加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、再度水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルを用い、２：１ヘキサン／酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー分離して淡褐色油状物を得た。Ｍ＋１＝３２０。
３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル：エタノール（１０ｍＬ）中で３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（０．２２ｇ、０．６９ミリモル）及び水酸化パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）の混合物に、風船により水素を１７時間吹き込んだ。得られた混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、灰白色固体を得た。Ｍ＋１＝３２２。
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル］−プロピオン酸：３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（８．６９ｇ、２７ミリモル）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（１３５ｍＬ、１３５ミリモル）の混合物をメタノール（５０ｍＬ）中で１時間加熱還流し、室温にし、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ６から５に酸性化した。有機相を分離し、濃縮して、灰白色固体を得た。Ｍ＋１＝２９４。
｛１−［４−（２−アジドカルボニル−エチル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で３−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル］−プロピオン酸（１．０ｇ、３．４ミリモル）を混合物に、０℃でトリエチルアミン（０．８ｍＬ）を加えた。３０分後に、クロロギ酸エチルエステルを滴加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、水（２ｍＬ）に溶解したアジ化ナトリウム（０．２４ｇ、３．７４ミリモル）を滴加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で１．５時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固体を得た。Ｍ＋１＝３１９。
｛１−［４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：｛１−［４−（２−アジドカルボニル−エチル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、６．９２ミリモル）及びベンジルアルコール（１．０ｍＬ、１０．４ミリモル）の混合物を、トルエン（２０ｍＬ）中で、１０５℃で１７時間加熱した。得られた混合物を室温にし、粉砕された白色固体を得た。これは所望の生成物に相当していた。この固体を濾過し、トルエンで洗浄し、高真空下で乾燥した。Ｍ＋１＝３９９。
｛１−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：｛１−［４−（２−ベンジルカルボニルアミノ−エチル）−フェニル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、２．０ミリモル）、１，４−シクロヘキサジエン（０．９６ｍＬ、１０ミリモル）及びパラジウム担持炭素（１００ｍｇ）の混合物を、エタノール（２０ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）中で、２時間加熱還流し、室温にした。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、白色固体を得た。Ｍ＋１＝２６５。
Figure 2007518813
［１−（４−｛２−［４−（４−オキソ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］エチル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２０ｇ、０５３ミリモル）及び｛１−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０４ｇ、０．７９ミリモル）の混合物を１：１のジオキサン：１−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）中で、１００℃で１７時間加熱した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルを用い０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィー分離して白色固体を得た。Ｍ＋１＝５６８。
１−（２−｛２−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：［１−（４−｛２−（４−（４−オキソ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノエチル）−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．４２ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、２０ミリモル）の混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で、室温で１．５時間攪拌した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルを用い０−８％２Ｍ ＮＨ３ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィー分離して白色固体を得た。
Ｍ＋１＝４６８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ（３Ｈ，１．２１ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，２．１５ｐｐｍ），ｔ（２Ｈ，２．８３ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，３．１８ｐｐｍ），ｂ（２Ｈ，３．４９ｐｐｍ），ｍ（６Ｈ，４．１３ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，６．６２ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．０９ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．１６ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．２７ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．４６ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．９６ｐｐｍ），ｂ（１Ｈ，８．１８ｐｐｍ）。
（実施例６２）
１−（２−｛２［４−（１−イソプロピルアミノ−エチル）−フェニル］−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
Figure 2007518813
１−（２−｛２［４−（１−イソプロピルアミノ−エチル）−フェニル］−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：１−（２−｛２−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、０．６０ミリモル）、アセトン（５ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を、メタノール（１０ｍＬ）中で、室温で１７時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白色固体を得た。Ｍ＋１＝５１０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄｄ（６Ｈ，０．９２ｐｐｍ），ｄ（３Ｈ，１．１９ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，２．１４ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．４４ｐｐｍ），ｔ（２Ｈ，２．８２ｐｐｍ），ｂ（２Ｈ，３．４８ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，３．７７ｐｐｍ），ｍ（４Ｈ，４．０３ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，６．６２ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．０８ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．１６ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．２４ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．４６ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．９６ｐｐｍ），ｂ（１Ｈ，８．１８ｐｐｍ）。
（実施例６３）
１−｛２−［２−（４−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
Figure 2007518813
４−（２−ニトロ−プロペニル）−安息香酸メチルエステル：４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（２０．１ｇ、１２２．４ミリモル）、酢酸アンモニウム（９．４ｇ、１２２．４ミリモル）の混合物をニトロエタン（２００ｍＬ）中で２．５時間加熱還流した。得られた混合物を室温にし、濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルを用いて６：１のヘキサン／酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー分離して黄色固体を得た。Ｍ＋１＝２２２。
［４−（２−アミノ−プロピル−フェニル）−メタノール：水素化アルミニウム（１１ｇ、２７７ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁した懸濁物を０℃にし、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した４−（２−ニトロ−プロペニル）−安息香酸メチルエステル（１２．２５ｇ、５５．４ミリモル）を徐々に加えた。添加が完了した時点で、混合物を０℃で１５分間攪拌し、室温にし、１７時間攪拌した。得られた混合物を０℃にし、泡立ちが停止するまで固体硫酸ナトリウム１０水和物を用いて反応を停止させた。懸濁物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた黄色油状物を、シリカゲルを用い０−８％２Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィー分離した。Ｍ＋１＝１６６。
１−（２−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ）ピリミジン−４−オン：１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．１ｇ、２．９ミリモル）及び［４−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−メタノール（０．９６ｇ、５．８ミリモル）を１：１のジオキサン：１−メチル−２−ピロリジノン（１６ｍＬ）中で１００℃に２０時間加熱した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルを用い０−８％２Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィー分離して白色固体を得た。Ｍ＋１＝４６９。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（３Ｈ，１．２１ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，１．７９ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，２．２２ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．７９ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．９８ｐｐｍ），ｍ（４Ｈ，４．１１ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，４．１３ｐｐｍ），ｂ（３Ｈ，４．６８ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，６．６０ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．２１ｐｐｍ），ｄ（３Ｈ，７．２９ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．４４ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．９１ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，８．１７ｐｐｍ）。
１−｛２−［２−（４−アジドメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：１−（２−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１１ｇ、０．２４ミリモル）及び１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４７μＬ、０．３１２ミリモル）の混合物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で０℃にし、次いでジフェニルホスホリルアジド（６８μＬ、０．３１２ミリモル）を加えた。得られた混合物を氷浴から取り出し、室温で１７時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルを用い０−８％２Ｍ ＮＨ３ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィー分離して白色固体を得た。Ｍ＋１＝４９４。
１−｛２−［２−（４−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：１−｛２−［２−（４−アジドメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１，４−シクロヘキサジエン（８０μＬ、０．８０ミリモル）及びパラジウム担持炭素（１００ｍｇ）の混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で３時間加熱還流し、室温にした。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して白色固体を得た。Ｍ＋１＝４６８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（３Ｈ，１．２２ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，２．２３ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．７６ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．９８ｐｐｍ），ｓ（２Ｈ，３．８４ｐｐｍ），ｍ（４Ｈ，４．１１ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，４．３１ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，４．９５ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，６．６０ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．２１ｐｐｍ），ｄ（３Ｈ，７．２３ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．４４ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．９１ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，８．１８ｐｐｍ）。
（実施例６４）
１−（２−｛２−［４−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
Figure 2007518813
４−（２−［４−（４−オキソ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル）−ベンズアルデヒド：１−｛２−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．３８ｇ、０．８１ミリモル）及び二酸化マンガン（３．５ｇ、４０．５ミリモル）の混合物を、ジクロロメタン中で、室温で３時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮して白色固体を得た。Ｍ＋１＝４６７。
１−（２−｛１−メチル−２−［４−（２−ニトロ−プロペニル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：４−｛２−［４−（４−オキソ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．０８ミリモル）、酢酸アンモニウム（１０ｍｇ、０．１６ミリモル）の混合物をニトロエタン（５ｍＬ）中で４時間加熱還流した。得られた混合物を室温にし、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。Ｍ＋１＝５２４。
１−（２−｛２−［４−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：メタノール中の１−（２−｛１−メチル−２−［４−（２−ニトロ−プロペニル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０ｍｇ、０．０２ミリモル）及びパラジウム担持炭素（触媒量）の混合物に風船によって水素を１７時間吹き込んだ。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、シリカゲルを用い０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィー分離して白色固体を得た。
Ｍ＋１＝４９６。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（３Ｈ，１．２８ｐｐｍ），ｄ（３Ｈ，１．７９ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，１．８６ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，２．２２ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．８０ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．９４ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，３．７５ｐｐｍ），ｍ（４Ｈ，４．１５ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，４．３０ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，６．６０ｐｐｍ），ｄ（３Ｈ，７．１５ｐｐｍ），ｄ（２Ｈ，７．２２ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．４４ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．９１ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，８．１７ｐｐｍ）。
（実施例６５）
１−（２−｛２−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
Figure 2007518813
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オール：３−ブロモ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、４．７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で−７８℃にし、次いで臭化メチルマグネシウム（７．７ｍＬ、１０．８１ミリモル）を加え、室温まで加熱し、１７時間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注加し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルを用い０−４％メタノール／ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィー分離して無色油状物を得た。
Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド：２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−２−オール（０．７６ｇ、３．６ミリモル）及びクロロ−アセトニトリル（７ｍＬ）の混合物に酢酸（０．６ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃まで冷却した。濃縮し、硫酸（０．６ｍＬ）を滴下し、混合物を室温にし、１７時間攪拌した。得られた混合物を氷水（１０ｍＬ）に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を一緒に、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白色固体を得た。Ｍ＋１＝２９１。
１−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン：Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（１．０ｇ、３．５ミリモル）、尿素（０．３２ｇ、４．２ミリモル）、酢酸（１．５ｍＬ）の混合物を、エタノール（７ｍＬ）中で、１０時間加熱還流し、室温にした。得られた混合物に、沈殿物が形成されるまで水を加え、沈殿物を濾過した。濾液を、１５％ＮａＯＨを用いて塩基性ｐＨ７−８にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、黄色固体を得た。Ｍ＋１＝２１４。
３−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−メチル−アクリル酸メチルエステル：１−（３−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（０．７４ｇ、３．５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１９ｇ、０．２１ミリモル）及びＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（１０ミリモル）の混合物を窒素パージし、次いで１，４−ジオキサン（７ｍＬ）とトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（８５ｍｇ、０．４２ミリモル）を加えた。得られた混合物を再度窒素パージし、アクリ酸エチル（０．７５ｍＬ，７．０ミリモル）を加えた。混合物を８０℃に１時間加熱し、室温にし、水（５０ｍＬ）に注加し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、再度水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルを用い０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィー分離して黄色油状物を得た。
３−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：３−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−メチル−アクリル酸メチルエステル（２．０ｇ、８．６ミリモル）、マグネシウム（０，６３ｇ、２５．８ミリモル）の混合物を、メタノール中で、出発原料が消費されるまで３時間加熱還流した。得られた混合物を室温にし、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：ＴＨＦ中の３−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１．１７ｇ、５．０ミリモル）にトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ及びジメチルアミノプロピルアミン（触媒量）を加えた。得られた混合物を、室温で１７時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に注加し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルを用い０−４％メタノール／ジクロロメタン及び７％２Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィー分離して、黄色油状物を得た。Ｍ＋１＝３３６。
３−［３−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル］−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸：３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４３０ｍｇ、１．３ミリモル）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（６．５ｍＬ、６．５ミリモル）の混合物をメタノール（１０ｍＬ）中で４８時間加熱還流した。得られた混合物を室温にし、濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及に溶解し、０％ＫＨＳＯ４を使用してｐＨ５に酸性化した。有機相を分離し、濃縮した。Ｍ＋１＝３２２。
｛１−［３−（２−アジドカルボニル−プロピル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３−［３−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（０．３３ｇ、１．０３ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し攪拌した溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０６ミリモル）を加えた。４０分後に、クロロギ酸エチルエステル（０．１１ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌し、水（０．５ｍＬ）に溶解したアジ化ナトリウム（７３ｍｇ、１．１３ミリモル）を滴加した。得られた混合物を室温にし、さらに１．５時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。
｛１−［３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：｛１−［３−（２−アジドカルボニル−プロピル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ、１０．９８ミリモル）及びベンジルアルコール（０．１５ｍＬ、１１．５ミリモル）の混合物を、トルエン（２ｍＬ）中で、１０５℃に１７時間加熱した。得られた混合物を室温にし、濃縮し、シリカゲルを用い０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィー分離して淡黄色固体を得た。
｛１−［３−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：｛１−［３−（２−ベンジルカルボニルアミノ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ、０．６５ミリモル）、１，４−シクロヘキサジエン（０．３１ｍＬ、３．２５ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（触媒量）の混合物をメタノール中で１７時間加熱還流した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して淡黄色固体を得た。Ｍ＋１＝２９３。
［１−メチル−１−（３−｛２−［４−（４−オキソ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：｛１−［３−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｇ、０．６５ミリモル）及び１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２６ｇ、０．７２ミリモル）の混合物をＮＭＰ（２ｍＬ）中で１００℃に１７時間加熱した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルを用い０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィー分離して淡黄色油状物を得た。Ｍ＋１＝５９６。
１−（２−｛２−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：［１−メチル−１−（３−｛２−［４−（４−オキソ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．４２ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で、室温で３０分間攪拌した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、０−８％２Ｍ ＮＨ３ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してクロマトグラフィー分離した。Ｍ＋１＝４９６。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（３Ｈ，１．２３ｐｐｍ），ｓ（６Ｈ，１．４７ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，２．２１ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．８２ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，２．９８ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，３．４８ｐｐｍ），ｍ（４Ｈ，４．１２ｐｐｍ），ｍ（１Ｈ，４．３５ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，４．９５ｐｐｍ），ｓ（１Ｈ，６．６０ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，７．０９ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，７．２１ｐｐｍ），ｍ（２Ｈ，７．３６ｐｐｍ），ｍ（３Ｈ，７．４４ｐｐｍ），ｄｄ（２Ｈ，７．９１ｐｐｍ），ｄ（１Ｈ，８．１６ｐｐｍ）。
Figure 2007518813
（実施例６６）
７−ヒドロキシ−２−フェニル−９−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２−イミノ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−オール塩酸塩：２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン（９．８０ｇ、１０８ミリモル）及びグアニジン塩酸塩（１０．４ｇ、１０８ミリモル）の混合物を、１００ｍＬのＲＢＦ中で、窒素雰囲気下に１４０℃で５時間加熱した。反応混合物を、激しく攪拌しながら１００℃まで放冷させ、ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合物を加え、スラリーの形成を得た。室温まで冷却した後に、混合物を濾過し、固体をさらにＣＨ３ＣＮ（合計３０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をさらに減圧下で乾燥して、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：４．２１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｔ，Ｊ１５．２，２．８，２Ｈ），３．２２（ｄｔ，Ｊ１５．２，２．８）。
７−ヒドロキシ−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：スターラーバーを有する２５０ｍＬのＲＢＦ中で、３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１５ｇ、７８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１．０ｇ、８０ミリモル）及び２−イミノ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−オール塩酸塩（１１．８ｇ、７８ミリモル）の混合物をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で窒素雰囲気下に９０℃で一晩加熱した。１７時間後に、混合物を室温まで冷却し、濾過した。母液をスラッジに濃縮し、次いでこれをＨ２Ｏで希釈した。得られたスラリーを濾過し、固体を最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（２：１）の混合物で洗浄して、最初のバッチの生成物を得た。粗反応物から得た固体残留物を最初にＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｅＯＨで洗浄し、最後にＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（２：１）の混合物で洗浄して。第二のバッチの生成物を得た。生成物を一緒にし、風乾して白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ６）：７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｂｔ，Ｊ３．２，０．５Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ３．２，０．５Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ１４，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ１４，２．０，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ１２．４，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ）。Ｍ＋１：２４４。
７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：アルコール（１．０ｇ、４．１ミリモル）、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．３ｇ、６．１ミリモル）及びイミダゾール（０．８０ｇ、１２ミリモル）の混合物を、ＤＭＦ（９ｍＬ）中で、室温で攪拌した。５時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して固体を得た。Ｍ＋１：３５８。
スターラーバーを有する１５０ｍＬのＲＢＦ中で、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．０ｇ、９．３ミリモル）と７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．０ｇ、２．８ミリモル）とを、ＰｈＭｅ（１２ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）に窒素雰囲気下で混合した。次いで、ＢＩＮＡＰ（０．１８ｇ、０．２８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６３ｇ．０．２８ミリモル）及びＮａＯｔＢｕ（０．５４ｇ、５．６ミリモル）を加えた。得られた混合物を、激しく攪拌しながら１１０℃に４時間加熱した。室温まで冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＨ２Ｏ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮し、残留物を、シリカを用い、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて精製した。生成物を（２：１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いて磨砕することによってさらに精製して、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３７（ｄ，Ｊ４，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ４，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｔ，２Ｈ），４．０（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ）。Ｍ＋ｌ：４８２。
７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：尿素−Ｈ２Ｏ２（１２０ｍｇ、１．２７ミリモル）をＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した懸濁物に、トリフルオロ無水酢酸（０．１８ｍＬ、１．２７ミリモル）を徐々に加えた。５分後に、得られた冷却溶液を、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．３ｇ、０．６２ミリモル）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解した溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて反応を停止させた。次いで、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた後に白色固体を得た。この物質は、次の工程に直接に使用した。Ｍ＋１：４９８，５１４。
７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−９−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：すぐ前の工程で製造した７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９−［２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．６ミリモル）と、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１．０ｍＬ、７．８ミリモル）との混合物を、ジオキサン（６ｍＬ）中で、１１０℃で１７時間加熱した。得られた褐色溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、油状物に濃縮した。シリカ（０−１％２Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を用いて精製し、生成物を白色固体として得た。Ｍ＋１：５５５。
７−ヒドロキシ−２−フェニル−９−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−９−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）−ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した溶液を、ＨＣｌ（濃厚物、１．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後に、これをＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和し、次いでＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、固体まで濃縮し、これをシリカ（１−３％２Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を用いて精製し、生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１２（ｄ，Ｊ５．６，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ７．２，２Ｈ），１９（ｍ，１Ｈ），７０８（ｄ，Ｊ５．６，１Ｈ），５．５０（ｄｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．０１（ｍ，１Ｈ，），４．３９（ｂ，１Ｈ），４．２２（ｂｔ，１．５Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ４．８，１Ｈ），３．６８（ｍ，０．５Ｈ），３．３（ｂ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ７．２，３Ｈ）。Ｍ＋１：４４１。
（実施例６７）
Figure 2007518813
８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
工程Ａ． ４−シアノ−３−フェニル−ブタ−３−エン酸エチルエステル：大きなスターラーバーを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（４８ｇ、０．２５モル）、ベンゼン（８０ｍＬ）、シアノ酢酸（２３ｇ、０．２７モル）、酢酸アンモニウム（４ｇ、０．０５モル）及び酢酸（７．５ｍＬ、０．１３モル）を連続的に加えた。全体が均質な黄色混合物を、コンデンサー及びディーン・スタークトラップを取り付け、９６時間加熱還流した。全混合物を室温まで冷却し、次いで水（１００ｍＬ）を入れた分液ロートに注いだ。有機層を採取し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、有機相を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過し、濃縮して粗製シアナミドを褐色シロップとして得、これを真空蒸留により精製して所望の生成物を淡黄色油状物として得た。
工程Ｂ． ８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。スターラーバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、粗製シアナミド生成物（２．１５ｇ、０．０１モル）、１，３−ジアミノプロパン（０．８４ｍＬ、０．０１モル）及び１，２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）を連続的に加えた。全溶液を、空冷コンデンサーに取り付け、１６０℃で一晩加熱した。得られた溶液を濃縮し、粗製物質を短いＳｉＯ２カラムに通し、ヘキサン、ＤＣＭ及び１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で連続的に溶出した。生成物を含む画分を回収し、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで洗浄して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６８）
Figure 2007518813
７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン。４−シアノ−３−フェニル−ブタ−３−エン酸エチルエステル（粗製物、９．３７ｇ、０．０４３モル）とエチレンジアミン（〜３ｍＬ、０．０４３モル）をジクロロベンゼン（２０ｍＬ）中で混合し、１６０℃で一晩加熱した。得られた懸濁物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、最後に乾燥して、表題化合物を、褐色を帯びた黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６９）
Figure 2007518813
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン（１．８６ｇ、８．２３ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ、１６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．１５ｇ、０．２０７ミリモル）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５５ｍｇ、０．２ミリモル）の混合物に、トルエン（２０ｍＬ）と４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（１．５ｍＬ、１２ミリモル）を加えた。Ｎ２で１０分間パージした後に、全混合物を７０℃で３時間加熱し、続いて室温まで冷却した。生成した物質を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、水及びＤＣＭで希釈した。有機層を採取し、水性層をＤＣＭで抽出した。有機相を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物のカラムクロマトグラフ精製（３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７０）
Figure 2007518813
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン。７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｇ、４．７ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２６ｇ、１３．１６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．４３ｇ、０．７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１６ｇ、０．７ミリモル）、トルエン（２０ｍＬ）及び４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（０．６６ｍＬ、０．５６ミリモル）を使用した以外は、１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンの合成について記載のした方法に従った。表題化合物が黄色固体として単離された。ＭＳ ｍ／ｅ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７１）
Figure 2007518813
１−（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン（０．４８ｇ、２．１３ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４１ｇ、４．２６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（６６ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１１ミリモル）、トルエン（５ｍＬ）及び２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（０．３７ｍＬ、３．１９ミリモル）を使用し、前記の方法に従った。表題化合物が、残存出発原料と共に、黄色固体として単離された（１２０ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｅ ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７２）
Figure 2007518813
１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１，８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン（０．２３ｇ、１．０ミリモル）、４，６−ジクロロピリミジンン（０．２３ｇ、１．５３ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、攪拌した溶液に、過剰量のＮａＨを０℃で加えた。生成したスラリーを前記の温度と同じ温度で１．５時間攪拌し、続いて氷に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を一緒にし、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、次いで残留物をイソプロピルアルコールで洗浄して、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７３）
Figure 2007518813
１−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン。結合成分として２，６−ジクロロピリミジン、７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（０．５ｇ、２．４ミリモル）を使用した以外は、１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オンの合成について記載した方法に従って、淡黄色固体として表題生成物に転化させた。ＭＳ ／ｅ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７４）
Figure 2007518813
１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン（１．４６ｇ、４．１７ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．２３ｇ、７０％、５．０１ミリモル）を０℃で徐々に加え、得られた懸濁物を、上記の温度と同じ温度で１時間攪拌し、続いて水及び飽和炭酸水素ナトリウムを用いて反応を停止させた。有機層を採取し、水性層をＤＣＭで抽出した。次いで、有機相を一緒にし、１Ｎ ＮａＯＨ、食塩水で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、次いで濃縮して所望の対応するスルホキシドの黄色フォーム状物を得、これをさらに精製せずに直接に使用した。粗製スルホキシド（０．１４ｇ、０．３９４ミリモル）及びフェニルエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１８ミリモル）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中で、１００℃で４時間加熱した。濃縮した後に、淡褐色残留物をイソプロピルアルコール（又は酢酸エチル）で希釈し、沈殿物を表題化合物として回収した。ＭＳ ｍ／ｅ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７５）
Figure 2007518813
１−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンの合成について記載した方法と同じ方法に従って、スルホキシド（０．２２ｇ、０．６ミリモル）を２−（２−クロロフェニル）エチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ミリモル）で置換して、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７６）
Figure 2007518813
１−｛２−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オンの合成について記載した方法と同じ方法に従って、スルホキシド（０．１ｇ、０．２７ミリモル）を２−（２，６−ジクロロフェニル）エチルアミン（０．１６ｇ、０．８２ミリモル）で置換して、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７７）
Figure 2007518813
１−｛２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンの合成について記載した方法と同じ方法に従って、スルホキシド（０．１１ｇ、０．３ミリモル）を２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９ミリモル）で置換して、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７８）
Figure 2007518813
８−フェニル−１−［２−（１Ｓ）−フェニル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンの合成について記載した方法と同じ方法に従って、スルホキシド（０．１２ｇ、０．３４ミリモル）を（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（０．２１ｍＬ、１．０３ミリモル）で置換して、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７９）
Figure 2007518813
８−フェニル−１−［２−（２Ｓ）−フェニル−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンの合成について記載した方法と同じ方法に従って、スルホキシド（０．１６ｇ、０．４４ミリモル）を（Ｓ）−（−）−β−メチルベンジルアミン（０．１６ｍＬ、１．０９ミリモル）で置換して、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８０）
Figure 2007518813
１−｛２−（１Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンの合成について記載した方法と同じ方法に従って、スルホキシド（０．３４ｇ、０．９３ミリモル）を（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．４２ｇ、２．７９ミリモル）で置換して、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８１）
Figure 2007518813
１−｛２−（Ｓ）−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンの合成について記載した方法と同じ方法に従って、スルホキシド（０．１５２ｇ、０．４２ミリモル）を（Ｓ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（０．４２ｇ、２．７９ミリモル）で置換して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８２）
Figure 2007518813
８−フェニル−１−｛２−（Ｓ）−［１−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン：１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンの合成で記載したＰｄ触媒アミノ化法に従って、ｌ−（２−（Ｓ）−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン（０．２１ｇ、０．４２ミリモル）をピペラジン（５４ｍｇ、０．６３ミリモル）と反応させて、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８３）
Figure 2007518813
１−｛２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンの合成について記載した方法と同じ方法に従って、スルホキシド（０．２９ｇ、０．８３ミリモル）を［３−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−メタノール（０．３ｇ、１．６６ミリモル）で置換して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８４）
Figure 2007518813
１−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１−｛２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン（０．２２ｇ、４．７ミリモル）をＴＨＰ（５ｍＬ）に溶解し攪拌した溶液に、ＤＢＵ（０．１４ｇ、９．４ミリモル）、次いでジフェニルホスホリルアジド（０．２６ｇ、９．４ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をＤＣＭ及び水で連続的に希釈し、分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。溶媒を除去して粗製アジドを得、これを水素添加条件で還元した（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、エタノール、室温、４時間）。濾過し、次いで濃縮して粗製アミンを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８５）
Figure 2007518813
１−（６−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン（０．１５８ｍｇ、０．４７ミリモル）及び過剰のＫ２ＣＯ３の混合物に、フェネチルアミン（０．１５ｍＬ、１．２ミリモル）を加えた。反応容器全体に１５０℃で１０分間の条件でマイクロ波を照射した。水及びＥｔＯＡｃで希釈した後に、有機層を採取し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層全部を水、食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、次いで蒸発させて、粗製残留物を得、これをＥｔＯＡｃ／エーテルで洗浄して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８６）
Figure 2007518813
１−｛６−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン。１−（６−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンの合成について記載した方法と同じ方法に従って、１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン（０．１３６ｇ、０．４０ミリモル）を２−（２−クロロフェニル）エチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ミリモル）と反応させて、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８７）
Figure 2007518813
１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン。１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（２．０ｇ、５．９５ミリモル）をアセトニトリル／トリフルオロ酢酸の４：１混合物（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、過酸化尿素（１．５当量ｑ）を加え、次いでトリフルオロ無水酢酸（１．５当量）を徐々に加え、得られた懸濁物を上記と同じ温度で１時間攪拌し、続いて室温まで温め、さらに２時間攪拌した。この時点で、０．５当量以上の過酸化尿素とトリフルオロ無水酢酸を加えて残っている出発原料を全部消費させた。濃縮した後に、粗製物質を水とＣＨＣｌ３の間で分配し、分離した有機層を５％ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、溶媒を除去してスルホキシド／スルホンの混合物を灰白色固体として得、これを精製せずに使用した。
粗製スルホキシド／スルホン（０．２５ｇ、０．６９ミリモル）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し攪拌した溶液にフェネチルアミノ（０．１３７６ｇ）を加え、得られた混合物を１３０℃で一晩加熱した。冷却した後に、反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し、有機層を採取し、水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これを分取薄層クロマトフラフ精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８８）
Figure 2007518813
１−｛２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン。１−（６−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンの合成について記載した方法と同じ方法に従って、スルホキシド／スルホン（０．４ｇ）を［３−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−メタノール（１．２当量）で置換して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８９）
Figure 2007518813
１−（６−フェネチルアミノ−ピラジン−２−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン。１−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（８５ｍｇ、０．２６ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７０ｍｇ、２．８当量）、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、１５％当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、１５％当量）の混合物に、トルエン（５ｍＬ）及びフェネチルアミノ（３９μＬ、１．２当量）を加えた。Ｎ２で１０分間パージした後に、全混合物を７０℃で３時間加熱し、続いて室温まで冷却した。生成した物質をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）で洗浄し、濾液を濃縮した。残存物質を分取薄層クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
生物学的アッセイ
以下のアッセイを、本発明の化合物のＴＮＦ−α及びＩＬ−１βの産生を阻害する能力を特定するのに使用した。第二のアッセイは、試験化合物を経口投与した後のマウスにおいてＴＮＦ−α及びＩＬ−１βの阻害を測定するのに使用できる。第三のアッセイ、すなわちグルカゴン結合阻害生体外アッセイは、本発明の化合物のグルカゴン結合を阻害する能力を特定するのに使用できる。第四のアッセイ、すなわちシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）阻害活性生体外アッセイは、本発明の化合物のＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２を阻害する能力を特定するのに使用できる。第五のアッセイ、すなわちＲａｆ−キナーゼ阻害アッセイは、本発明の化合物の活性化Ｒａｆ−キナーゼによるリン酸化を阻害する能力を特定するのに使用できる。
リポ多糖活性化単球ＴＮＦ産生アッセイ
単球の単離
試験化合物を、細菌リポ多糖（ＬＰＳ）で活性化された単球によるＴＮＦの産生を阻害することができる能力について生体外で評価した。新鮮な残存源白血球（血小板フェレーシスの副産物）を、局部血液ブランクから得、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＦｉｃｏｌ−Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いて密度勾配遠心分離で単離した。ＰＢＭＣを２×１０６個／ｍＬを用いて、２％ＰＣＳ、１０ｍＭグルタミン酸０．３ｍｇ／ｍＬ、ペニシリンＧ１００Ｕ／ｍＬ及びストレプトマイシン硫酸塩１００ｍｇ／ｍＬを含有させるために補足したＤＭＥＭ（完全培地）に懸濁した。細胞をＦａｌｃｏｎ平底９６ウエル培養皿（２００μＬ／ウエル）に塗布し、３７℃及び６％ＣＯ２で一晩培養した。非付着細胞を、新しい培地２００μＬ／ウエルで洗浄することにより除去した。付着細胞（〜７０％単球）を含有するウエルに、新しい培地１００μＬを補充した。
試験化合物原液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の調製
試験化合物をＤＭＺに溶解した。化合物原液は、１０−５０μＭの初期濃度に調製した。原液は、完全培地中で最初に２０から２００μＭに希釈した。次いで、各化合物の９種類の２倍連続段階希釈液を完全培地中で調製した。
試験化合物による細胞の処理及びリポ多糖によるＴＮＦ産生の活性化
各試験化合物希釈物１００μＬを、付着単球と完全培地１００μＬを含有するマイクロタイターウエルに加えた。単球を試験化合物と共に６０分間培養し、この時間で大腸菌Ｋ５３２由来のリポ多糖３０ｎｇ／ｍＬを含有する完全培地２５μＬを、各ウエルに加えた。細胞をさらに４時間培養した。次いで、培養上清を取り出し、上清中のＴＮＦの存在を、ＥＬＩＳＡを使用して定量した。
ＴＮＦ ＥＬＩＳＡ
平底９６ウエルＣｏｒｎｉｎｇ Ｈｉｇｈ Ｂｉｎｄｉｎｇ ＥＬＩＳＡプレートを、１５０μＬ／ウエルの３μｇ／ｍＬネズミ抗ヒトＴＮＦ−αＭＡｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＭＡＢ２１０）を用いて一晩被覆した（４℃）。次いで、ウエルを、２０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（標準ＥＬＩＳＡ緩衝液：２０ｍＭ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１５ｍＭチメロサール、ｐＨ７．４）を含有させるために補足したＣａＣｌ２無含有ＥＬＩＳＡ緩衝液２００μＬ／ウエルを用いて室温で１時間ブロックした。プレートを洗浄し、１００μＬの試験上清（１：３希釈した）又は標準を補充した。標準は、１ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＴＮＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の原液からの１１種類の１．５倍連続段階希釈液からなっていた。プレートを、振盪攪拌器（３００ｒｐｍ）で１時間インキュベートし、洗浄し、４：１の比率でビオチニル化した０．５μｇ／ｍＬヤギ抗ヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ ＃ＡＢ−２１０−ＮＡ）１００μＬ／ウエルを補充した。プレートを４０分間インキュベートし、洗浄し、１００μＬ／ウエルのアルカリホスファターゼ複合ストレプトアビジン（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＃０１６−０５０−０８４）を０．０２μｇ／ｍＬで補充した。プレートを３０分間インキュベートし、洗浄し、１ｍｇ／ｍＬのｐ−ニトロフェニルホスフェート２００μＬ／ウエルで補充した。３０分後に、プレートを、Ｖｍａｘプレートリーダーを用いて４０５ｎｍで読み取った。
データ分析
標準曲線データを二次多項式に挿入し、未知ＴＮＦ−α濃度を濃度についてこの式を解くことによってこのＯＤから測定した。次いで、ＴＮＦ濃度を、二次多項式を使用して試験化合物濃度に対してプロットした。次いで、この式を使用して、ＴＮＦ産生の５０％減少を生じる試験化合物の濃度を算出した。
本発明の化合物はまた、当業者に周知の方法でＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８の濃度を測定することによって単球からＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８のＬＰＳで誘発された放出を阻害することを明らかにすることができる。単球からＴＮＦ−αのＬＰＳで誘発された放出を伴う前記アッセイと同様の方法で、本発明の化合物はまた、当業者に周知の方法でＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８の濃度を測定することによって単球からＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８のＬＰＳで誘発された放出を阻害することを明らかにすることもできる。従って、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８量の高められた量を低下させ得る。これらの炎症性サイカインの高められた量を基礎量又はそれ以下に低下させることは、多数の疾患をコントロールし、進行を遅らせ、緩和することに都合がよい。化合物は全て、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＩＬ−８が本明細書に記載のＴＮＦ−αが介在する病気の定義の最大範囲まで役割を果たす疾患を治療するのに有用である。
リポ多糖活性化ＴＨＰ１細胞ＴＮＦ産生アッセイ
ＴＨＰ１細胞を、新しいＴＨＰ１培地（ＲＰＭＩ １６４０、１０％加熱不活性化ＦＢＳ、１ＸＰＧＳ、１ＸＮＥＡＡ、さらに３０μＭのβＭＥ）に１Ｅ ６／ｍＬの濃度で再懸濁した。ウエル当たり１００μＬの細胞を、ポリスチレン製９６ウエル組織培養プレートに塗布した。ｍＬ当たり１μｇの細菌ＬＰＳを、ＴＨＰ１培地中で調製し、ウエルに移した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、ポリプロピレン製９６ウエルマイクロタイタープレート（薬物プレート）で３倍に連続段階希釈した。ＨＩ対照及びＬＯ対照ウエルは、ＤＭＳＯのみを含有する。薬物プレートから細胞プレートに１μＬの試験化合物、次いで１０μＬのＬＰＳを移した。処理細胞は、ＴＮＦ−αを合成及び分泌するために３７℃で３時間誘導した。４０μＬの純化培地は、０．４４ｎＭのＭＡＢ６１０モノクロナールＡｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、０．３４ｎＭルテニル化ＡＦ２１０ＮＡポリクロナールＡｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及び４４μｇ／ｍＬのヒツジ抗マウスＭ２８０ Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｄｙｎａｌ）を補足したＥＣＬ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、０．０５％ＮａＮ３及び１％ＦＢＳ）１１０μＬを入れた９６ウエルポリプロピレン製プレートに移した。振盪しながら室温で２時間インキュベートした後に、反応を、ＥＣＬ Ｍ８装置（ＩＧＥＮ Ｉｎｃ．）を用いて読み取った。ＴＰＡ（Ｏｒｉｇｌｏ中の活性成分）の存在下で、６２０ｎＭで光を生じる周期的酸化還元反応をもたらす低電圧を、ルテニル化ＴＮＦ−α免疫複合体に印加した。ＤＭＳＯビヒクル単独（ＨＩ対照）の存在下で分泌されたＴＮＦ−αの量と比較した化合物の存在下で分泌されたＴＮＦ−αの量を、次式：％コントロール（ＰＯＣ）＝（ｃｐｄ−平均ＬＯ）／（平均ＨＩ−平均ＬＯ）＊１００を使用して算出した。データ（ＰＯＣ及び阻害剤濃度μＭからなる）を、４−パラメーター式（ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ＾Ｄ）））に挿入した。式中、Ａは最小ｙ（ＰＯＣ）値であり、Ｂは最大ｙ（ＰＯＣ）であり、Ｃは変曲点でのｘ（ｃｐｄ濃度）であり、ＤはＬｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ非直線回帰アルゴリズムを使用する傾斜因子である。
以下の化合物は、ＴＨＰ１細胞アッセイ（ＬＰＳで誘導したＴＮＦ放出）で活性を示し、２０μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
１−（２−｛２−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１−（２−｛２−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１−（２−｛２［４−（１−イソプロピルアミノ−エチル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１−（２−｛２−［４−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、
１−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
１−（６−フェネチルアミノ−ピラジン−２−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、
１−（６−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
１−｛２−（Ｓ）−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
１−｛２−［（１Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
１−｛２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
１−（２−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
１−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
１−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
１−｛２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
１−｛２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、
１−｛２−［２−（４−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１−｛６−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
２−（２−フルオロフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（３，４−ジクロロフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（３，４−ジメチル−フェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−アミノフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−ジメチルアミンフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−エチルフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（３−ニトロフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−フルオロフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（４−ピリジル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（フェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−９−｛２−［エチル−２−（２−クロロフェニル）］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−アミノ−９−｛２−［エチル−２−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−メチル−９−｛２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−ニトロ−９−｛２−［エチル−２−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−（エチル−２−アミノ（Ｎ−ベンジル））−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−（エチル−２−アミノ）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−（エチル−２−カルバミン酸ベンジルエステル）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−（プロピオン酸）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−（プロピオン酸エチルエステル）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−ヒドロキシ−２−フェニル−９−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８−フェニル−１−［２−（１Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
８−フェニル−１−［２−（２Ｓ）−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
８−フェニル−１−｛２−（Ｓ）−［１−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
９−（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（ベンジル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−１（Ｓ）−イソプロピル−２−オール）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−１（Ｓ）メチル−２−（３−メチルアミノフェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−１（Ｓ）−メチル−２−オール）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−１（Ｓ）メチル−２−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−１−アミド−２−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−１−メチル−２−（３−アミノフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−１−メチル−２−（３−シアノフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−１−メチル−２−（３−メチルアルコールフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−１−メチル−２−（３−メチルアミノフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−（２−クロロフェニル））アミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−（２−メトキシフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−（３，４−ジメチルフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−（４−メトキシフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−（４−メチルフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−アミノフェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−ケト−２−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−メトキシ）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−モルホリノ）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−フェノキシ）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（エチル−２−フェニル−２−オール）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（プロピル−１−フェニル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（プロピル−２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（プロピル−２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノ）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（プロピル−２−メチル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−（プロピル−３−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−（２−［３−イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−（２−｛２−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１（Ｒ）−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；及び
９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１（Ｓ）−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
マウスでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α産生の阻害
雄性ＤＢＡ／１ＬＡＣＪマウスに、ビヒクル又はビヒクルに溶解した試験化合物（ビヒクルは０．０３Ｎ ＨＣｌに溶解した０．５％トラガカントからなる）を３０分間投与した後に、リポ多糖（２ｍｇ／Ｋｇ、Ｉ．Ｖ．）を注射した。ＬＰＳを注射した９０分後に、血液を採取し、この血清をＴＮＦ−α量についてＥＬＩＳＡで分析した。
本発明の化合物は、カラギナン後肢浮腫、コラーゲン誘発関節炎及びアジュバント関節炎を含めた炎症の動物モデル、例えばカラギナン後肢浮腫モデル（Ｃ．Ａ． Ｗｉｎｔｅｒら、 Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，（１９６２） ｖｏｌ １１１，ｐ５４４； Ｋ．Ｆ． Ｓｗｉｎｇｌｅ，ｉｎ Ｒ．Ａ． Ｓｃｈｅｒｒｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｗ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ， Ｅｄｓ．，Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３−ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７４，ｐ．３３）及びコラーゲン誘発関節炎（Ｄ．Ｅ， Ｔｒｅｎｔｈａｍら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９７７）ｖｏｌ．１４６，ｐ８５７； Ｊ．Ｓ． Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ， Ｎａｔｕｒｅ（Ｎｅｗ Ｂｉｏｌ．）（１９８０），Ｖｏｌ ２８３，ｐ６６６）において抗炎症性を有することを示し得る。
ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞を用いた１２５Ｉ−グルカゴン結合スクリーニング
このアッセイは国際公開第９７／１６４４２号パンフレット（これはこの全体を参照して本明細書に組み込まれる）に記載されている。
試薬
試薬は、次の通りに調製することができる：（ａ）新しい１Ｍのｏ−フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１９８．２ｍｇ／ｍＬエタノール）を調製する。（ｂ）新しい０．５Ｍ ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）を調製する。（ｃ）プロテアーゼ阻害剤混合物（１０００×）：ＤＭＳＯ ｍＬ当たり５ｍｇロイペプチン、１０ｍｇベンズアミジン、４０ｍｇバシトラシン及び５ｍｇダイズトリプシン阻害剤及び−２０℃でアリコートを貯蔵；（ｄ） ２５０μＭヒトグルカゴン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ）：０．５ｍｇバイアル（ｖｉａｌ）を０．１Ｎ酢酸（１μＬは非特異結合についてアッセイで１μＭ最終濃度を生じる）５７５μＬに可溶化し、−２０℃でアリコートで貯蔵する。（ｅ）アッセイ緩衝液：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．８）、１ｍＭ ＤＴＴ及び３ｍＭ ｏ−フェナントロリン；（ｆ）０．１％ＢＳＡを有するアッセイ緩衝液（標識のみの希釈用；アッセイにおいて０．０１％最終濃度）：１０μＬ １０％ＢＳＡ（加熱不活性化）及び９９０μＬアッセイ緩衝液；（ｇ）１２５Ｉ−グルカゴン（ＮＥＮ、受容体等級、２２００Ｃｉ／ミリモル）：ＢＳＡを有するアッセイ緩衝液に５０，０００ｃｐｍ／２５μＬまで希釈する（アッセイにおいて約５０ｐＭ最終濃度）。
アッセイ用のＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の収集
１． コンフルエント（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）フラスコから培地を除去し、次いでＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ無含有）及び酵素無含有分離液体（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ， Ｉｎｃ．）を用いてそれぞれ１回洗浄する。
２． 酵素無含有分離液体１０ｍＬを加え、３７℃で約４分間保持する。
３． 遊離細胞を穏やかに軽くたたき（ｔａｐ）、磨砕し、計数のためにアリコートを採取し、残りを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。
４． ペレットをアッセイ緩衝液に１００μＬ当たり細胞７５０００個で再懸濁する。
ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の膜調製物は、細胞 同じアッセイ用量で全細胞の代わりに使用することができる。膜調製物の最終タンパク質濃度は、バッチ当たりを基準として決定することができる。
アッセイ
グルカゴン結合の阻害の測定は、式の化合物の存在下で１２５Ｉ−グルカゴン結合の減少を測定することによって行なうことができる。試薬は、次の通りに組み合わせる：
Figure 2007518813
混合物を、振盪器を用いて２７５ｒｐｍで６０分間インキュベートした。混合物は、ＩｎｎｏｔｅｃｈＨａｒｖｅｓｔｅｒ又はＴｏｍｔｅｃＨａｒｖｅｓｔｅｒを使用して氷冷２０ｍＭＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．８）の４回洗浄液を予め湿らせた（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥ１））ＧＦ／Ｃフィルターマットで濾過した。フィルターの放射能をγ−シンチレーションカウンター測定した。
従って、本発明の化合物はまた、グルカゴン受容体に対するグルカゴンの結合を阻害することも明らかにし得る。
シクロオキシゲナーゼ酵素活性アッセイ
ホルボールエステルに暴露することによって分化させたヒト単球白血病細胞株、ＴＨＰ−１は、ＣＯＸ−１のみを発現する。ヒト骨肉腫細胞株１４３Ｂは、主としてＣＯＸ−２のみを発現する。ＴＨＰ−１細胞は、１０％ＦＢＳを補足したＲＰＭＩ完全培地で常法により培養し、ヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳＣ）は１０％ウシ胎児血清（ＭＥＭ−１０％ＦＢＳ）を補足した最小必須培地で培養した。細胞の培養は全て、５％ＣＯ２含有湿潤環境で３７℃であった。
ＣＯＸ−１アッセイ
ＣＯＸ−１アッセイのための調製において、ＴＨＰ−１細胞を、２％ＦＢＳ及び１０ｍＭホルボール１２−ミリスチン酸１３−酢酸（ＴＰＡ）を含有するＲＰＭＩにスプリット１：３の密集度まで増殖させ、付着を防止するために振盪器で４８時間インキュベートした。細胞をペレット化し、ハンクス緩衝食塩水（ＨＢＳ）に２．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、９６ウエル培養皿に５×１０５細胞／ｍＬの密度で塗布した。試験化合物をＨＢＳに希釈し、所定の最終濃度まで加え、細胞をさらに４時間インキュベートした。アラキドン酸を最終濃度３０ｍＭまで加え、細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、酵素活性を以下に記載のようにして測定した。
ＣＯＸ−２アッセイ
ＣＯＸ−２アッセイのために、サブコンフルエント（ｓｕｂｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）ＨＯＳＣをトリプシン化し、１ｎｇヒトＩＬ−１ｂ／ｍＬを含有するＭＥＭ−ＦＢＳに３×１０６細胞／ｍＬで再懸濁し、９６ウエル組織培養皿にウエル当たり３ｘ１０４細胞の密度で塗布し、振盪器で細胞が均等に分布するまで１時間インキュベートし、次いでさらに２時間静置インキュベーションして付着させた。次いで、培地を２％ＦＢＳ（ＭＥＭ−２％ＦＢＳ）及び１ｎｇヒトＩＬ−ｌｂ／ｍＬを含有するＭＥＭに代え、細胞を１８から２２時間インキュベートした。培地をＭＥＭ １９０ｍＬに代えた後に、ＨＢＳに希釈した試験化合物１０ｍＬを加えて、所定の濃度を得、細胞を４時間インキュベートした。上清を取り出し、３０ｍＭアラキドン酸含有ＭＥＭに代え、細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、酵素活性以下に記載のようにして測定した。
ＣＯＸ活性測定
アラキドン酸を用いてインキュベーションした後に、反応を１Ｎ ＨＣｌを加えることによって停止させ、次いで１Ｎ ＮａＯＨで中和し、遠心分離して細胞砕片をペレット化した。ＨＯＳＣ及びＴＨＰ−１の両方の細胞上清のシクロオキシゲナーゼ酵素活性を、市販のＥＬＩＳＡ（Ｎｅｏｇｅｎ＃４０４１１０）を使用してＰＧＥ２の濃度を測定することによって調べた。ＰＧＥ２の標準曲線を較正に使用し、市販のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害剤を標準対照として含有させた。
Ｒａｆキナーゼアッセイ
生体外Ｒａｆキナーゼ活性は、英国特許第１，２３８，９５９号明細書（この全体が参考として本明細書に組み込まれる）に記載のようにして、活性化Ｒａｆキナーゼによる基質ＭＥＫ（Ｍａｐキナーゼ／ＥＲＫキナーゼ）のリン酸化の程度により測定した。ホスホリル化ＭＥＫを濾紙に捕捉し、放射標識リン酸エステルの取り込み量をシンチレーションカウントすることによって定量した。
材料：
活性化Ｒａｆ は、「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ標識Ｒａｆ、ｖａｌ１２−Ｈ−Ｒａｓ及びＬｃｋを発現するバキュロウイルスを用いてＳｆ９細胞の三重トランスフェクションによって製造される。「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ、すなわちＧｌｕ−Ｔｒｙ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕは、完全長ｃ−Ｒａｆのカルボキシ末端に融合された。
触媒不活性ＭＥＫ（Ｋ９７Ａ突然変異）は、ｃ−末端「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」エピトープ標識Ｋ９７Ａ ＭＥＫ１を発現するバキュロウイルスを移入したＳｆ９細胞中で製造される。
抗「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体はＧｒｕｓｓｅｎｍｅｙｅｒ，ら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐｐ７９５２−７９５４，１９８５に記載のようにして増殖させた細胞から精製した。
カラム緩衝液：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．４ｍＭ ＡＥＢＳＦ、０．１％ｎ−オクチルグルコピラノシド、１ｎＭオカダ酸並びにベンズアミジン、ロイペプチン、ペプスタチン及びアプロチニンそれぞれ１０μｇ／ｍＬ
５×反応緩衝液：１２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝８，２５ｍＭ ＭｇＣｌ２，５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４，１００μｇ／ｍＬ ＢＳＡ。
酵素希釈緩衝液：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４，４００μｇ／ｍＬ ＢＳＡ。
停止溶液：１００ｍＭ ＥＤＴＡ、８０ｍＭピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート：Ｍｉｌｉｐｏｒｅ ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ ＃ＳＥ３Ｍ０７８Ｅ３、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐ（ＰＶＤＦ）
方法：
タンパク質精製：Ｓｆ９細胞にバキュロウイルスを感染させ、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐｐ２９２２−２９２６，１９９２に記載のようにして増殖させた。全ての続く工程を、氷上で行なうか又は４℃で行なった。細胞をペレット化し、カラム緩衝液中で音波粉砕することにより溶解した。溶菌液を１７，０００×ｇで２０分間遠心分離し、次いで０．２２μｍ濾過した。エピトープ標識タンパク質を、「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体を結合したＧａｍｍａＢｉｎｄ Ｐｌｕｓ親和性カラムを用いてクロマトグラフィーで精製した。タンパク質をカラムに供し、次いで２倍のカラム容量のカラム緩衝液で連続洗浄し、カラム緩衝液に溶解した５０μｇ／ｍＬのＧｌｕ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕを用いて溶出した。
Ｒａｆキナーゼアッセイ：試験化合物を、１０−１００μＭで開始する１０種類の３倍連続段階希釈液を使用して評価した。１０％ＤＭＳＯに溶解した試験阻害剤又は対照１０μＬを、アッセイプレートに加え、次いで５×反応緩衝液１０μＬ、１ｍＭ ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、ＭＥＫ（２．５ｍｇ／ｍＬ）０．５μＬ、５０ｍＭβ−メルカプトエタノール１μＬを含有する混合物３０μＬを加えた。１ｍＭ ＤＴＴ及び反応時間経過にわたって線形動力学を生じる活性Ｒａｆの量を含有する酵素希釈緩衝液１０μＬを加えることによって、反応を開始させた。反応物を混合し、室温で９０分間インキュベートし、停止溶液５０μＬを加えることによって停止させた。この停止溶液のアリコート９０μＬをＧＦＰ−３０セルロースマイクロタイターフィルタープレート（Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ）に移し、フィルタープレートを４倍のウエル容量の５％リン酸で洗浄し、乾燥し、次いで２５μＬシンチレーション混合液を補充した。このプレートを、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｒｅａｄｅｒを使用して３３Ｐ−γの放出をカウントした。
本発明の化合物は単独活性医薬として投与することができるが、本発明の化合物の１種又はそれ以上と、又は他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与された場合には、治療剤は同時に又は異なる時間で投与される別々の組成物として処方することができるし又は治療剤は単一組成物として投与することができる。
上記は、本発明を単に例示するだけであり、本発明を開示化合物に限定することを意図するものではない。当業者に自明である変形及び変化は、添付の特許請求の範囲に記載の発明の範囲及び性質内にあることが意図される。
上記の記載から、当業者が本発明の必須の特徴を容易に確認することができ、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の用途及び条件に適合させるために本発明の種々の変更及び変形をなし得る。
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＩＬ−８が介在する病気、癌及び／又は高血糖症の治療のために、本発明の化合物は、慣用の医薬適合性の担体、補助剤及びビヒクルを含有する投与単位製剤で経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸内、又は局所的に投与し得る。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、輸液法又は腹腔内を包含する。
本明細書において病気及び疾患の治療は、本発明の化合物、この製薬学的塩、又はこのいずれかの医薬組成物を、例えば、疼痛、炎症などの予防的治療を必要とすると考えられる患者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に対する予防的投与を含むことも意図される。
本発明の化合物及び／又は本発明の組成物を用いたＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８が介在する病気、癌及び／又は高血糖症を治療するための投与計画は、種々の因子、例えば病気の種類、患者の年齢、体重、性別、病状、状態の重症度、投与の経路、及び用いる具体的化合物に基づく。従って、投与計画は広く変化させ得るが、標準法を使用して日常的に決定することができる。１日当たりの体重Ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇの程度の投与量が本明細書に記載の使用方法全てにおいて有用である。
本発明の医薬活性化合物は、患者、例えばヒト及び他の哺乳動物に投与するための薬剤を製造するための製薬の慣用の方法に従って処理することができる。
経口投与については、医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液又は液体の形態であり得る。医薬組成物は、所定量の有効成分を含有する投与単位の形態で調製されることが好ましい。例えば、これらの医薬組成物は、有効成分を約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、さらに好ましくは約５から１５０ｍｇの量を含有する。ヒト又は他の哺乳動物に適した１日用量は、患者の状態及び他の因子に応じて幅広く変化させ得るが、再度、常用の方法を使用して決定することができる。
有効成分は、適切な担体、例えば食塩水、デキストロース又は水を用いて組成物として注射することにより投与してもよい。１日非経口投与計画は、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ全体重、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇである。
注射剤、例えば滅菌注射溶液又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の方法に従って製剤化し得る。滅菌注射剤はまた、無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射剤溶液は懸濁液であり得、例えば１，３−ブタンジオール溶液としてあり得る。使用し得る、許容し得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び生理食塩液がある。また、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として慣用される。この目的に、任意の無刺激性不揮発性油、例えば合成モノ又はジグリセリドを使用し得る。また、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
薬剤の直腸投与用の坐薬は、薬剤を、適切な非刺激性賦形剤、例えばカカオバターや常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で溶融し、薬剤を放出するポリエチレングリコールと混合することによって調製することができる。
本発明の化合物の有効成分の適切な局所用量は、１日に１から４回、好ましくは１回又は２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与について、有効成分は、製剤の０．００１％から１０％（ｗ／ｗ）、例えば１重量％から２重量％を構成し得るが、製剤の１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％（ｗ／ｗ）以下、さらに好ましくは０．１％から１％を構成する。
局所投与に適した製剤としては、皮膚への浸透に適した液状又は半液状調剤（例えば、リニメント剤、ローション、軟膏、クリーム又はペースト剤）及び眼、耳又は鼻に投与するのに適した点滴剤が挙げられる。
投与について、本発明の化合物は、指示された投与経路に適した１種又はそれ以上の補助剤と通常に組み合わせられる。本発明の化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン及び／又はポリビニルアルコールと混合し得、慣用の投与のために錠剤化又はカプセル化し得る。また、本発明の化合物は、食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム及び／又は種々の緩衝液に溶解し得る。他の補助剤及び投与の様式は、医薬技術で周知である。担体又は希釈剤としては、時間遅延物質、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート単独又はワックスもしくは当分野で周知の他の物質との組み合わせを挙げ得る。
医薬組成物は、固体の形態（例えば、顆粒、粉末又は坐薬）で又は液体の形態（例えば溶液、懸濁液、乳濁液）で調製し得る。医薬組成物は、慣用の製薬操作、例えば滅菌に供し得る及び／又は慣用の補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などを含有し得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒剤を挙げ得る。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース又はデンプンと混合し得る。このような剤形は、標準のプラクティスにおけるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。錠剤及び丸剤は、さらに腸溶コーティングを用いて調製することもできる。
経口投与用の液状剤形は、水などの当分野で慣用される不活性希釈剤を含有する医薬適合性の乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含有し得る。このような組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤も含有し得る。

Claims (35)

  1. 式
    Figure 2007518813
     （式中、
    Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂ又は＝ＮＨＲｂであり、
    Ｘは、独立していずれの場合にもＮ又はＣＲ３であり、
    Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和５員又は６員環であり、この場合の環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
    Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、さらにＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｇ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｇ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｇ、−ＮＲａＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｅ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｅ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅから選択される０、１又は２個の置換基で置換されたＣ１−８アルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され、
    Ｒ６は独立していずれの場合にもＨ、Ｒｄ、Ｒｅ又はＲｇであり、
    Ｒ７は独立していずれの場合にもＨ、Ｒｄ、Ｒｅ又はＲｇであり、
    ｍは２又は３であり、
    Ｒａは独立して、いずれの場合にも、Ｈ又はＲｂであり、
    Ｒｂは独立して、いずれの場合にも、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、前記のフェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
    Ｒｄは独立していずれの場合にもＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
    Ｒｅは独立していずれの場合にもＲｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、さらにＲｇから選択される０又は１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；及び
    Ｒｇは独立していずれの場合にもＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員又は７員単環式環又は６員、７員、８員、９員、１０員又は１１員二環式環であり、この場合の環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され、環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される。）
    で示される化合物又はこの医薬適合性の塩もしくは水和物。
  2. Ｒ１がＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和５員又は６員環であり、この場合の環がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和５員又は６員環であり、この場合の環がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１がチオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾール又はトリアゾールであり、これらのいずれもＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；この場合のＲ１がチアゾール、イミダゾール又はピラゾールではない、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１がＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和６員環であり、この場合の環がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が１、２又は３個のＮ原子を含有する不飽和６員環であり、この場合の環がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１がフェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり、これらの全てがハロ、Ｃ１−３アルキル及びＣＦ３から選択される０、１又は２個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１がフェニル、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１がＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のＮ原子を含有する飽和又は不飽和５員環であり、この場合の環がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  15. 式
    Figure 2007518813
     （式中、
    Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂ又は＝ＮＨＲｂであり、
    Ｘは、独立していずれの場合にもＮ又はＣＲ３であり、
    Ｒ１はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和５員、６員又は７員環であり、この場合の環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；この場合のＲ１はチアゾール、イミダゾール又はピラゾールではないものとし、
    Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、さらにＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｇ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｇ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｇ、−ＮＲａＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｅ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｅ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅから選択される０、１又は２個の置換基で置換されたＣ２−８アルキルであり、
    Ｒ３は独立して、いずれの場合にも、Ｈ、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され、
    Ｒ４はＨ、Ｒｅ又はＲｇであり、
    Ｒ５はＨ、Ｒｅ又はＲｇであり、
    Ｒ６は独立していずれの場合にもＨ、Ｒｄ、Ｒｅ又はＲｇであり、
    Ｒ７は独立していずれの場合にもＨ、Ｒｄ、Ｒｅ又はＲｇであり、
    Ｒａは独立して、いずれの場合にも、Ｈ又はＲｂであり、
    Ｒｂは独立して、いずれの場合にも、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、前記のフェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
    Ｒｄは独立していずれの場合にもＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
    Ｒｅは独立していずれの場合にもＲｄから独立して選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され及びさらにＲｇから選択される０又は１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；及び
    Ｒｇは独立していずれの場合にもＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和５員、６員又は７員単環式環又は６員、７員、８員、９員、１０員又は１１員二環式環であり、この場合の環の炭素原子は、０、１又は２個のオキソ基で置換され及び環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される。）
    で示される化合物又はこの医薬適合性の塩もしくは水和物。
  16. Ｒ１がＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和５員又は６員環であり、この場合の環がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ１がチオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾール又はトリアゾールであり、これらのいずれもＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され；この場合のＲ１がチアゾール、イミダゾール又はピラゾールではない、請求項１５に記載の化合物。
  19. Ｒ１がＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の原子を含有する飽和又は不飽和６員環であり、この場合の環がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１５に記載の化合物。
  20. Ｒ１が１、２又は３個のＮ原子を含有する不飽和６員環であり、この場合の環がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１５に記載の化合物。
  21. Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ
    から選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
  22. Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
  23. Ｒ１がフェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり、これらの全てがハロ、Ｃ１−３アルキル及びＣＦ３から選択される０、１又は２個の置換基で置換される、請求項１５に記載の化合物。
  24. Ｒ１がフェニル、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項１５に記載の化合物。
  25. Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたピリジニルである、請求項１５に記載の化合物。
  26. Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたピリミジニルである、請求項１５に記載の化合物。
  27. Ｒ１がＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のＮ原子を含有する飽和又は不飽和５員環であり、この場合の環がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びハロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換される、請求項１５に記載の化合物。
  28. １−（２−｛２−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    １−（２−｛２−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    １−（２−｛２［４−（１−イソプロピルアミノ−エチル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    １−（２−｛２−［４−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    １−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、
    １−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    １−（６−フェネチルアミノ−ピラジン−２−イル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、
    １−（６−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    １−｛２−（Ｓ）−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    １−｛２−［（１Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    １−｛２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    １−（２−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    １−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    １−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    １−｛２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    １−｛２−［２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、
    １−｛２−［２−（４−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    １−｛６−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    ２−（２−フルオロフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（３，４−ジクロロフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（３，４−ジメチル−フェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（３−アミノフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（３−ジメチルアミンフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（３−エチルフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（３−ニトロフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（４−フルオロフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（４−メトキシフェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（４−ピリジル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（フェニル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−［２−（１（Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ２−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
    ３−アミノ−９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ３−アミノ−９−｛２−［エチル−２−（２−クロロフェニル）］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ３−アミノ−９−｛２−［エチル−２−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ３−メチル−９−｛２−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ３−ニトロ−９−｛２−［エチル−２−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（エチル−２−アミノ（Ｎ−ベンジル））−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（エチル−２−アミノ）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（エチル−２−カルバミン酸ベンジルエステル）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（プロピオン酸）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ７−（プロピオン酸エチルエステル）−９−（２−フェネチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ７−ヒドロキシ−２−フェニル−９−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ８−フェニル−１−［２−（１Ｓ）−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    ８−フェニル−１−［２−（２Ｓ）−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    ８−フェニル−１−｛２−（Ｓ）−［１−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン、
    ９−（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（ベンジル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−１（Ｓ）−イソプロピル−２−オール）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−１（Ｓ）メチル−２−（３−メチルアミノフェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−１（Ｓ）−メチル−２−オール）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−１（Ｓ）メチル−２−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−１−アミド−２−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−１−メチル−２−（３−アミノフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−１−メチル−２−（３−シアノフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−１−メチル−２−（３−メチルアルコールフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−１−メチル−２−（３−メチルアミノフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−（２−クロロフェニル））アミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−（２−メトキシフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−（３，４−ジメチルフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−（４−メトキシフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−（４−メチルフェニル））アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−アミノフェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−ケト−２−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−メトキシ）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−モルホリノ）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−フェノキシ）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（エチル−２−フェニル−２−オール）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（プロピル−１−フェニル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（プロピル−２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（プロピル−２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノ）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（プロピル−２−メチル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−（プロピル−３−フェニル）アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−（２−［３−イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−１−メチル−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−（２−｛２−アミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
    ９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１（Ｒ）−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；及び
    ９−｛２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１（Ｓ）−メチル−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
    から選択される化合物。
  29. 請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体を含有してなる医薬組成物。
  30. 請求項１５に記載の化合物と医薬適合性の担体を含有してなる医薬組成物。
  31. 有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる炎症の治療方法。
  32. 有効量の請求項１５に記載の化合物を投与することからなる炎症の治療方法。
  33. 請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物を含有してなる医薬の製造。
  34. 有効量の請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物を含有してなる医薬の製造。
  35. 本発明の別の側面は、有効量の請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物を含有してなる哺乳動物の慢性関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性又は慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性大腸炎、成人呼吸困窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、対宿主性移植片反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス又は帯状疱疹感染症による発熱又は筋肉痛の治療薬の製造に関する。
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