ES2304690T3 - Compuestos heterociclicos sustituidos y sus metodos de utilizacion. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula: (Ver fórmula) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, en la que: J es =O, =S, OCHNO2, =N-CN, =CHSO2R b , =NSO2R b o =NHR b , X es independientemente en cada caso, N o CR 3 ; R 1 es un anillo de 5 ó 6 eslabones saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, halo, ciano, nitro, -C(=O)R b , -C(=O)OR b , -C(=O)NR a R a , -C(=NR a )NR a R a , -OR a , -OC(=O)R b , -OC(=O)NR a R a , OC(=O)N(R a )S(=O)2R b , -OalquiloC2-C6NR a R a , -Oalquilo(C2-C6)OR a , -SR a , -S(=O)R b , -S(=O)2R b , -S(=O)2NR a R a , -S(=O)2N(R a )C(=O)R b , S(=O)2N(R a )C(=O)OR b , S(=O)2N(R a )C(=O)NR a R a , -NR a R a , -N(R a )C(=O)R b , -N(R a )C(=O) OR b , -N(R a )C(=O)NR a R a -N(R a )C(=NR a )NR a R a , -N(R a )S(=O)2R b , -N(R a )S(=O)2NR a R a , -NR a alquilo(C2-C6)NR a R a y -NR a alquilo(C2 - 6)OR a ; R 2 es alquilo C1-C8 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo de C1-C2, ha-lo, oxo, ciano nitro -C(=O)R b , -C(=O)OR b , -C(=O)NR a R a , -C(=NR a )NR a R a , -OR a , -OC(=O)R b , -OC(=O)NR a R a , OC(=O)N(R a )S(=O)2R b , -Oalquilo(C2-C6)NR a R a , -Oalquilo(C2-C6)OR a , -SR a , -S(=O)R b , -S(=O)2R b , -S(=O)2NR a R a , -S(=O)2N(R a )C(=O)R b , -S(=O)2N(R a )C(=O)OR b , -S(=O)2N(R a )C(=O)NR a R a , -NR a R a , -N(R a )C(=O)R b , -N(R a )C(=O) OR b , -N(R a )C(=O)NR a R a , -N(R a )C(=NR a )NR a R a , -(R a )S(=O)2R b , -N(R a )S(=O)2NR a R a , -NR a alquilo(C2-C6)NR a R a y -NR a alquilo(C2-C6)OR a ; y adicionalmente sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre R 9 , -C(C(=O)R g , -C(=O)OR g , -C(=O)NR a R g , -C(=NR a )NR a R g , -OR g , -OC(=O)R g , -OC(=O)NR a R g , -OC(=O)N(R a )S(=O)2R g , -O alquilo(C2-C6)NR a R g , -Oalquilo(C2-C6)OR g , -SR g , -S(=O)R g , -S(=O)2R g , -S(=O)2NR a R g , -NR a R g , -N(R a )C(=O)R g , -N(R a )C(=O)OR g , -N(R a )C(=O)NR a R g , -C(=O)R e , -C(=O)OR e , -C(=O)NR a R e , -C(=NR a )NR a R e , -OR e , OC(=O)R e , -OC(=O)NR a R e , -OC(=O)N(R a )S(=O)2R e , -O(alquilo C2-C6)NR a R e , -Oalquilo(C2-C6)OR e , -SR e , -S(=O)R e , -S(=O)2 R e , -S(=O)2NR a R e , -NR a R e , -N(R a )C(=O)R e , -N(R a )C(=O)OR e y -N(R a )C(=O)NR a R e ; R 3 es H; R 6 es independientemente en cada caso H, R d , R e o R g ; R 7 es independientemente en cada caso H, R d , R e , o R g ; m es 2 ó 3; R a es independientemente en cada caso, H o R b ; R b es independientemente en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C1-C6, estando sustituido el fenilo, bencilo y alquilo de C1-C6 por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C3, alquilo de -Oalquilo(C1-C4), -NH2, -Nalquilo(C1-C4), -N(alquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4); R d es independientemente en cada caso alquilo de C1-C8, haloalquilo de C1-C4, halo, ciano, nitro, -C(=O)R b , -C (=O)OR b , -C(=O)NR a R a , -C(=NR a )NR a R a , -OR a , -OC(=O)R b , -OC(=O)NR a R a , -OC(=O)N(R a )S(=O)2R b , -Oalquilo (C2-C6)NR a R a , -Oalquilo(C2-C6) OR a , -SR a , -S(=O)R b , -S(=O)2R b , -S(=O)2NR a R a , -S(=O)2N(R a )C(=O)R b , S(=O)2 N(R a )C(=O)OR b , -S(=O)2N(R a )C(=O)NR a R a , -NR a R a , -N(R a )C(O)R b -N(R a )C(=O)OR b , -N(R a )C(=O)NR a R a , -N(R a ) C(=NR a )NR a R a , -N(R a )S(=O)2R b , -N(R a )S(=O)2NR a R a , -NR a alquilo(C2-C6)NR a R a , o -NR a alquilo(C2-C6)OR a ; R e es independientemente en cada caso alquilo de C1-C6 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R d y adicionalmente sustituido por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados entre R g ; y R g es independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5-, 6-, ó 7 eslabones o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10 ó 11 eslabones saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos seleccionados entre N, O y S, estando los átomos de carbono del anillo sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C4, halo, ciano, nitro, -C(=O)R b , -C(=O)OR b , -C(=O)NR a R a , -C(=NR a )NR a R a , -OR a , -OC(=O)R b , -OC(=O)NR a R a , -OC(=O)N(R a )S(=O)2 R b , -Oalquilo(C2-C6)NR a R a , -Oalquilo(C2-C6)OR a , -SR a , -S(=O)R b , -S(=)2R b , -S(O)2NR a R a , -S(=O)2N(R a )C(=O) R b , -S(=O)2N(R a )C(=O)OR b , -S(=O)2N(R a )C(=O)NR a R a , -NR a R a , -N(R a )C(=O)R b , -N(R a )C(=O)OR b , -N(R a )C(=O) NR a R a , -N(R a )C(=NR a )NR a R a , -N(R a )S(=O)2R b , -N(R a )S(=O)2NR a R a , -NR a alquilo(C2-C6)NR a R a y -NR a alquilo(C2-C6) OR a .

Description

Compuestos heterocíclicos sustituidos y sus métodos de utilización.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades como enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 y otros males, como por ejemplo dolor y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o estados patológicos que implican inflamación. La presente invención se refiere también a productos intermedios y procesos útiles para la preparación de dichos compuestos.
La interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis de tumor \alpha (TNF-\alpha) son citoquinas pro-inflamatorias secretadas por diversas células, entre las que se incluyen monocitos y macrófagos, como respuesta a muchos estímulos inflamatorios (v.g., lipopolisacárido - LPS) o estrés celular externo (v.g., choque osmótico y peróxido).
Los niveles de TNF-\alpha y/o IL-1 elevados, por encima de los niveles basales han sido relacionados con la mediación o exacerbación de una serie de estados patológicos entre los que se incluyen artritis reumatoide; enfermedad de Pagets; osteoporosis; mieloma múltiple, uveititis; leucemia mielogenosa crónica; destrucción de células B pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad intestinal inflamatoria; síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma, degeneración muscular, caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y tipo II; enfermedad de resorción ósea; reacción de injerto frente a huésped; lesión por isquemia-reperfusión; aterosclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis, choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre y mialgias debidas a infección. VIH-1, VIH-2, VIH-3, citometalovirus (CMV), gripe, adenovirus, virus herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2) y herpes zoster también son exacerbados por TNF-\alpha.
Se ha registrado que TNF-\alpha desempeña un papel en trauma de cabeza, accidente cerebro-vascular e isquemia. Por ejemplo, en modelos animales de trauma de cabeza (ratas), los niveles de TNF-\alpha aumentaron en el hemisferio contusionado (Shohami y cols., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14,615 (1994)). En un modelo de rata de isquemia en el que se realizó la oclusión de la arteria media cerebral, aumentaron los niveles de TNF-\alpha ARNm de TNF-\alpha (Feurstein y cols., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993)). Se ha descrito que la administración de TNF-\alpha en el cortex de la rata tiene como resultado una significativa acumulación de neutrófilos en capilares y la adherencia en vasos sanguíneos pequeños. TNF-\alpha promueve la infiltración de otras citoquinas (IL-I\beta, IL-6) y también quimioquinas, que promueven la infiltración de neutrófilos en el área infartada (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)). Asimismo, se ha relacionado TNF-\alpha como participante en la diabetes de tipo II (Endocrinol. 130, 43-52, 1994; y Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995).
Parece ser que TNF-\alpha desempeña un papel en promover ciertos ciclos de la vida viral y estados patológicos asociados con ellos. Por ejemplo, TNF-\alpha secretado por monocitos indujo niveles elevados de expresión de VIH en un clon de célula T infectado crónicamente (Clouse y cols., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdevirta y cols. (Am. J. Med. 85, 289 (1988)) explicó el papel de TNF-\alpha en estados de caquexia y degradación muscular asociados con VIH.
TNF-\alpha está corriente arriba en la cascada de citoquinas de la inflamación. Como resultado, niveles elevados de TNF-\alpha pueden conducir a niveles elevados de otras citoquinas inflamatorias o proinflamatorias como IL-1, IL-6, e IL-8.
Se han relacionado unos niveles elevados de IL-1 por encima de los niveles basales en la mediación o exacerbación de una serie de estados patológicos entre los que se incluyen artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa, enfermedad intestinal inflamatoria; síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS), psoriasis; enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa; anafilaxis; degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y tipo II; enfermedad de resorción ósea; lesión por isquemia-reperfusión; aterosclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; sepsis; choque séptico y síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición de TNF-\alpha, v.g., VIH-1, VIH-2, VIH-3 también son afectados por IL-1.
Según parece, TNF-\alpha y IL-1 parecen desempeñar un papel en la destrucción de las células \beta pancreáticas y la diabetes. Las células \beta pancreáticas producen insulina que ayuda a mediar la homostasia de glucosa en sangre. El deterioro de las células \beta pancreáticas suele acompañar la diabetes de tipo I. Las anormalidades funcionales de las células \beta pancreáticas pueden darse en pacientes con diabetes de tipo II. La diabetes de tipo II se caracteriza por una resistencia funcional a la insulina. Por otra parte, la diabetes de tipo II también suele ir acompañada de niveles elevados de glucagon en plasma y un aumento de los índices de producción de glucosa hepática. Glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de gluconeogenesis hepática a través de la insulina. Se han encontrado receptores de glucagón en el hígado, el riñón y el tejido adiposo. Por consiguiente, los antagonistas de glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa en plasma (WO 97/16442, que se incorpora en el presente documento en su totalidad como referencia). Al antagonizar los receptores de glucagon, se cree que mejorará la capacidad de respuesta de la insulina en el hígado, disminuyendo así la gluconeogenesis y reduciendo la velocidad de la producción de glucosa hepática.
En los modelos de artritis reumatoide en animales, inyecciones intra-articulares múltiples de IL-1 han conducido a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrasekhar y cols., Clinical Immunol Immunopathol, 55, 382 (1990). En los estudios en los que se utilizan células sinoviales reumatoides de cultivo, IL-1 es un inductor de estromelisina más potente que TNF-\alpha (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). En los sitios de la inyección local, se ha observado la emigración de neutrófilos, linfocitos y monocitos. Dicha emigración se atribuye a la inducción de quimioquinas (v.g., IL-8) y la regulación ascendente de moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytoquine Netw. 5, 517-531 (1994)).
Según parece, IL-1 también desempeña un papel en promocionar ciertos ciclos de la vida viral. Por ejemplo, el aumento de la expresión de VIH inducido por citoquina en una línea de macrófagos infectada crónicamente ha sido asociada con un aumento concomitante y selectivo de la producción de IL-1 (Folsk y cols., J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler y cols. (J. Immunol. 135, 3969 (1985)) explicó el papel de IL-1 en caquexia. Baracos y cols. (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) describió el papel de IL-1 en la degeneración muscular.
En la artritis reumatoide, tanto IL-1 como TNF-\alpha inducen sinoviocitos y condrocitos para producir colagenasa y proteasas neutras, lo que conduce a la destrucción del tejido dentro de las articulaciones artríticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por colágeno (CIA) en ratas y ratones), la administración intraarticular de TNF-\alpha tanto antes como después de la inducción de CIA condujo a un inicio acelerado de artritis y a un curso de la enfermedad más severo (Brahn y cols., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992); y Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244 (1992)).
Se ha relacionado IL-8 con la exacerbación y/o causa de muchos estados patológicos en los que la infiltración masiva de neutrófilos a los sitios de la inflamación o la lesión (v.g., isquemia) está mediada por la naturaleza quimiotáctica de IL-8, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos los siguientes: asma, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, síndrome de angustia respiratoria en adultos; lesión por reperfusión cardíaca y renal; trombosis y glomerulonefritis. Además del efecto de la quimiotaxis en los neutrófilos, IL-8 también tiene la capacidad de activar los neutrófilos. Por lo tanto, la reducción de los niveles de IL-8 también puede conducir a una menor infiltración de neutrófilos.
Se han adoptado varios métodos para bloquear el efecto de TNF-\alpha. Uno de dichos métodos implica el uso de receptores solubles para TNF-\alpha (v.g. TNFR-55 o TNFR-75), cuya eficacia ha sido demostrada en modelos animales de estados patológicos mediados por TNF-\alpha. Se ha demostrado una mejora en el recuento de articulaciones hinchadas en una prueba en seres humanos fase II de artritis reumatoide con un segundo método de neutralización de TNF-\alpha en el que se utiliza un anticuerpo monoclonal específico para TNF-\alpha, cA2, (Feldmann y cols., Immunological Reviews, pp. 195-223 (1995)). Estos métodos bloquean los efectos de TNF-\alpha e IL-1 o bien por formación de complejo con las proteínas o bien por antagonismo de receptor.
En US 5.100.897 se describen compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en los que se sustituye uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona con un radical fenil metilo o fenetilo sustituido.
US 5.162.325 describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en los que está sustituido uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona con un radical fenil metil sustituido.
EP 481448 describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en los que está sustituido uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona con un radical fenilo, fenil metilo o fenetilo sustituido.
CA 2.020.370 describe compuestos de pirimidinona útiles como antagonistas de angiotensina II en los que está sustituido uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidinona con un radical hidrocarburo bifenilalifático sustituido.
En US 6.096.753 se describen compuestos de pirimidinona y pirimidona para el tratamiento y prevención de enfermedades medidas por factor de necrosis de tumor e interleuquina.
En US 6.297.248 se describen derivados de 1-aril-1,8-naftilidin-4-ona y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa IV, para el tratamiento, v.g., de enfermedades respiratorias y enfermedades relacionadas con anormalidad del sistema nervioso.
En WO 03/011836 se describen derivados de 4-imidazolil-pirimidina para el tratamiento o prevención de cáncer, angiogénesis, inflamación o pre-eclampsia.
En WO 01/30778 se describen compuestos de tiazol e imidazol(4,5-b)piridina para el tratamiento de enfermedades medidas por TNF-\alpha y IL-1 especialmente, estados patológicos inflamatorios, autoinmunes e infecciosos.
En WO 99/20624 se describen compuestos carbocíclicos bicíclicos y heterocíclicos como inhibidores de P-38 MAP quinasa.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades, como son las enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6, y/o IL-8 y otros males como dolor y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades y estados patológicos que implican inflamación. Por consiguiente, la invención comprende también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, así como productos intermedios y procesos útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
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Los compuestos de la invención están representados por la siguiente estructura general:
1
2
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, J y X son como se definen en el presente documento.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula:
3
o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos, en los que:
J es =O, =S, OCHNO_{2}, =N-CN, =CHSO_{2}R^{b}, =NSO_{2}R^{b} o =NHR^{b},
X es independientemente en cada caso, N o CR^{3};
R^{1} es un anillo de 5 ó 6 eslabones saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}-N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a};
R^{2} es alquilo C_{2}-C_{8} sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo de C_{1}-C_{2}, halo, oxo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}; y adicionalmente sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre R^{9}, -C(C(=O)R^{g},
-C(=O)OR^{g}, -C(=O)NR^{a}R^{g}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{g}, -OR^{g}, -OC(=O)R^{g}, -OC(=O)NR^{a}R^{g}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{g}, -O
alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{g}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{g}, -SR^{g}, -S(=O)R^{g}, -S(=O)_{2}R^{g}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{g}, -NR^{a}R^{g}, -N(R^{a})C(=O)R^{g}, -N(R^{a})C(=O)OR^{g}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{g}, -C(=O)R^{e}, -C(=O)OR^{e}, -C(=O)NR^{a}R^{e}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{e}, -OR^{e}, OC(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{a}R^{e}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)2R^{e}, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{e}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{e}, -SR^{e}, -S(=O)R^{e}, -S(=O)_{2}
R^{e}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{e}, -NR^{a}R^{e}, -N(R^{a})C(=O)R^{e}, -N(R^{a})C(=O)OR^{e} y -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{e};
R^{3} es H;
R^{6} es independientemente en cada caso H, R^{d}, R^{e} o R^{g};
R^{7} es independientemente en cada caso H, R^{d}, R^{e}, o R^{g};
m es 2 ó 3;
R^{a} es independientemente en cada caso, H o R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C_{1}-C_{6}, estando sustituido el fenilo, bencilo y alquilo de C_{1}-C_{6} por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{3}, alquilo de -Oalquilo(C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -Nalquilo(C_{1}-C_{4}), -N(alquilo(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{d} es independientemente en cada caso alquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C
(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6}) OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)2R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, S(=O)_{2}
N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(O)R^{b}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, o -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a};
R^{e} es independientemente en cada caso alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{d} y adicionalmente sustituido por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados entre R^{g}; y
R^{g} es independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5-, 6-, ó 7 eslabones saturado, insaturado o parcialmente saturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10 ó 11 eslabones que contiene 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos seleccionados entre N, O y S, estando los átomos de carbono del anillo sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=)_{2}R^{b}, -S(O)_{2}NR^{a}R^{a},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{1} es un anillo de 5 ó 6 eslabones saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})R^{a}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{1} es un anillo de 5 ó 6 eslabones saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando sustituido el anillo por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -NR^{a}R^{a}, y -N(R^{a})C(=O)R^{b}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{1} es un anillo de 5 ó 6 eslabones saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4} y halo.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{1} es un anillo de 6 eslabones saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, y halo.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{1} es fenilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, y halo.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{1} es piridinilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, y halo.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{1} es pirimidinilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, y halo.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{1} es un anillo de 5 eslabones saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados entre N, O y S, estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, y halo.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo de C_{1}-C_{2}, halo, oxo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}
N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -NN(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y
-NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}; y adicionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre R^{g}, -C(C(=O)R^{g},
-C(=O)OR^{g}, -C(=O)NR^{a}R^{g}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{g}, -OR^{g}, -OC(=O)R^{g}, -OC(=O)NR^{a}R^{g}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{g}, -O
alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{g}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{g}, -SR^{g}, -S(=O)R^{g}, -S(=O)_{2}R^{g}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{g}, -NR^{a}R^{g}, -N(R^{a})C(=O)R^{g}, -N(R^{a})C(=O)OR^{g}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{g}, -C(=O)R^{e}, -C(=O)OR^{e}, -C(=O)NR^{a}R^{e}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{e}, -OR^{e}, OC(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{a}R^{e}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{e}, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{e}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{e}, -SR^{e}, -S(=O)R^{e}, -S(=O)_{2}
R^{e}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{e}, -NR^{a}R^{e}, -N(R^{a})C(=O)R^{e}, -N(R^{a})C(=O)OR^{e} y -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{e}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo de C_{1}-C_{2}, halo, oxo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -NN(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}; y adicionalmente sustituido por R^{g}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo de C_{1}-C_{2}, halo, oxo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}; adicionalmente sustituidos por R^{g}.
En otro modo de realización en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{2} es alquilo(C_{1}-C_{8}) sustituido por R^{g}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores,
R^{2} es alquilfenilo C_{1}-C_{6} siendo el fenilo 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo de C_{1}-C_{2}, halo, oxo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}.
En otro modo de realización, en conjunto con cualquiera de los modos de realización anteriores y posteriores, J es =O ó =S.
En otro modo de realización, en conjunto con cualquiera de los modos de realización anteriores y posteriores, J es =CHNO_{2} ó =CHSO_{2}R^{b}.
En otro modo de realización, en conjunto con cualquiera de los modos de realización anteriores y posteriores, J es =N-CN, =NSO_{2}R^{b} ó =NR^{b}.
Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos que presentan la estructura:
4
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
J es =O, =S, =CHNO_{2}, =N-CN, =CHSO_{2}R^{b}, =NSO_{2}R^{b} o =NHR^{b},
X es independientemente en cualquier caso, N o CR^{3};
R^{1} es un anillo de 5, 6 o 7 eslabones saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})R^{a}; no siendo R^{1} tiazol, imidazol o pirazol;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo de C_{1}-C_{2}, halo, oxo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}; y adicionalmente sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre R^{g}, -C(C(=O)R^{g}, -C(=O)OR^{g}, -C(=O)NR^{a}R^{g}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{g}, -OR^{g}, -OC(=O)R^{g}, -OC(=O)NR^{a}R^{g}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{g}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{g}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{g}, -SR^{g}, -S(=O)R^{g}, -S(=O)_{2}R^{g}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{g}, -NR^{a}R^{g}, -N(R^{a})C(=O)R^{g}, -N(R^{a})C(=O)OR^{g}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{g}, -C(=O)R^{e}, -C(=O)OR^{e}, -C(=O)NR^{a}R^{e}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{e}, -OR^{e}, OC(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{a}R^{e}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{e}, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{e}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{e}, -SR^{e}, -S(=O)R^{e}, -S(=O)_{2}R^{e}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{e}, -NR^{a}R^{e}, -N(R^{a})C(=O)R^{e}, -N(R^{a})C(=O)OR^{e} y -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{e};
R^{3} es H;
R^{4} es H, R^{e} ó R^{g};
R^{5} es H, R^{e} ó R^{g};
R^{6} es independientemente en cada caso H, R^{d}, R^{e} o R^{g};
R^{7} es independientemente en cada caso H, R^{d}, R^{e}, o R^{g};
R^{a} es independientemente en cada caso, H o R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C_{1}-C_{6}, estando sustituido el fenilo, bencilo y alquilo de C_{1}-C_{6} por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{3},-Oalquilo(C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -Nalquilo(C_{1}-C_{4}), -N(alquilo(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{d} es independientemente en cada caso alquilo de C_{1}-C_{8}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b},
-C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6}) OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, o -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a};
R^{e} es independientemente en cada caso alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{d} y adicionalmente sustituido por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados entre R^{g}; y
R^{g} es independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5-, 6-, ó 7 eslabones o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10 ó 11 eslabones saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos seleccionados entre N, O y S, estando los átomos de carbono del anillo sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{8}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro,
-C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}
R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=)_{2}R^{b}, -S(O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{g})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores, R^{1} es tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazol o triazol, estando sustituido cualquiera de ellos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}; no siendo R^{1} tiazol, imidazol o pirazol.
En otro modo de realización, en conjunción con los modos de realización anteriores y posteriores, R^{1} es un anillo de 6 eslabones saturado o insaturado que contienen 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})R^{a}.
En otro modo de realización, en conjunción con los modos de realización anteriores y posteriores R^{1} es un anillo de 6 eslabones insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O^{a})NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})R^{a}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores, R^{1} es fenilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}
R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O=NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})R^{a}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores, R^{1} es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}
R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})R^{a}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores, R^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, estando sustituidos todos ellos por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{3} y CF_{3}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores, R^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores, R^{1} es fenilo.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores, R^{2} es alquilo de C_{2}-C_{8}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores, R^{2} es alquilo de C_{2}-C_{8} sustituido por R^{g}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores, R^{2} es alquilo C_{2}-C_{8} sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo de C_{1}-C_{2}, halo, oxo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}; y adicionalmente sustituido por R^{g}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores, R^{2} es alquilo C_{2}-C_{8} sustituido por fenilo estando sustituido el fenilo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{8}, haloalquilo de C_{1}-C_{2}, halo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a},
-OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a},
-S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}.
En otro modo de realización, en conjunto con los modos de realización anteriores y posteriores, R^{2} es alquilo C_{2}-C_{8} sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo de C_{1}-C_{2}, halo, oxo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}; y adicionalmente sustituido por fenilo, estando sustituido el fenilo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{8}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a},
-OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a},
-S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a},
-NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}.
En otro modo de realización, en conjunto con cualquiera de los modos de realización anteriores y posteriores, J es =O ó =S.
En otro modo de realización, en conjunto con cualquiera de los modos de realización anteriores y posteriores, J es =CHNO_{2} ó =CHSO_{2}R^{b}.
En otro modo de realización, en conjunto con cualquiera de los modos de realización anteriores y posteriores J es =N-CN, =NSO_{2}R^{b} ó =NR^{b}.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto con arreglo a cualquiera de los modos de realización anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto con arreglo a cualquiera de los modos de realización anteriores para la preparación de un medicamento para reducir las concentraciones en plasma de TNF-\alpha o IL-1, o de ambos.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto con arreglo a cualquiera de los modos de realización anteriores para la preparación de un medicamento para reducir las concentraciones en plasma de IL-6 ó IL-8 o ambos.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto con arreglo a cualquiera de los modos de realización anteriores para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de enfermedad de diabetes para producir un efecto antagonista de glucagon.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto con arreglo a cualquiera de los modos de realización anteriores para la preparación de un medicamento para profilaxis o tratamiento de un trastorno de dolor en un mamífero.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto con arreglo a cualquiera de los modos de realización anteriores para la preparación de un medicamento para disminuir la producción de prostaglandinas en un mamífero.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto con arreglo a cualquiera de los modos de realización anteriores para la preparación de un medicamento para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un mamífero. En otro modo de realización, la enzima ciclooxigenasa es COX-2.
Otro aspecto de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de los modos de realización anteriores.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Pagets; osteoporosis; mieloma múltiple, uveititis; leucemia mielogenosa aguda o crónica; destrucción de células B pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad intestinal inflamatoria; síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma, degeneración muscular, caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y tipo II; enfermedad de resorción ósea; reacción de injerto frente a huésped; enfermedad de Alzheimer, accidente cerebro-vascular, infarto de miocardio, lesión por isquemia-reperfusión; aterosclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis, choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre y mialgias debidas a infección. VIH-1, VIH-2, VIH-3, citometalovirus (CMV), gripe, adenovirus, virus herpes y herpes zoster en un mamífero que comprende una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de los modos de realización anteriores.
Los compuestos de la presente invención pueden tener en general varios centros asimétricos y se representan típicamente en forma de mezclas racémicas. Se pretende que la invención abarque estas mezclas racémicas, mezclas parcialmente racémicas y enantiómeros y diastereómeros por separado.
La memoria descriptiva y las reivindicaciones contienen la enumeración de las especies que va encabezada por la expresión "seleccionado entre...y..." y "es... o..." (a veces denominado grupos Markush). Cuando se utiliza esta expresión en la presente solicitud, a no ser que se señale de otra forma, se pretende que ésta incluya el grupo como conjunto, o cualquiera de los miembros del mismo en solitario, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de esta expresión tiene como único propósito acortar y no se pretende en ningún modo limitar la separación de elementos individuales o subgrupos según sea necesario.
A no ser que se especifique de otro modo, las definiciones que se indican a continuación se aplican a los términos encontrados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones:
"Arilo" significa un radical fenilo o naftilo, pudiendo estar condensado el fenilo con un puente cicloalquilo de C_{3}-C_{4}.
"Grupo benzo" en solitario o en combinación, significa un radical divalente C_{4}H_{4}, siendo una representación del mismo -CH=CH-CH=CH-, que cuando está unido inmediatamente al lado a otro anillo forma un anillo de tipo benceno, por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similares.
El término "alquilo C\alpha-\beta" significa un grupo alquilo que comprende de \alpha a \beta átomos de carbono en una relación lineal ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de los tres. Los grupos alquilo descritos en esta sección también contienen uniones dobles o triples. Entre los ejemplos de alquilo de C_{1}-C_{8} se incluyen, sin limitarse sólo a ellos los siguientes:
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"Halógeno" y "halo" significan átomos de halógeno seleccionados entre F, Cl, Br e I.
"Haloalquilo de C\alpha-\beta" signifca un grupo alquilo, tal como se ha descrito anteriormente, en el que el número, al menos uno, de átomos de hidrógeno unidos a la cadena de alquilo está reemplazado por F, Cl, Br o I.
"Heterocíclico" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado entre N, O, y S. Entre los ejemplos de heterociclos que se pueden encontrar en las reivindicaciones se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, los siguientes:
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"Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada a través de medios convencionales, y son muy conocidas entre las personas especializadas en este campo. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos orgánicos e inorgánicos, incluyendo, sin limitarse sólo a ellos ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico, y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácido como por ejemplo un grupo carboxi, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son muy conocidos entre las personas especializadas en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, amonio, cationes de amonio cuaternario y similares. Para los ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables" ver más adelante y Berge y cols., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). "Grupo saliente" se refiere de manera general a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, como por ejemplo una amina, un tiol y un alcohol nucleófilo. Dichos grupos salientes son muy conocidos dentro de la especialidad. Entre los ejemplos de grupos salientes se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes preferibles se indican aquí según lo apropiado.
"Grupo protector" se refiere en general a grupos muy conocidos en la especialidad que se utilizan para prevenir que experimenten reacciones no deseadas grupos reactivos seleccionados como carboxi, amino, hidroxi, mercapto, y similares, como por ejemplo reducción, oxidación, electrofila, neutrólifa y similares. Los grupos protectores preferibles se indican aquí según sea apropiado. Entre los ejemplos de grupos protectores amino se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenil alquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Entre los ejemplos de aralquilo se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, como sales de fosfonio y amonio. Entre los ejemplos de grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Entre los ejemplos de cicloalquenilalquilo o radicales cicloalquilenalquilo sustituidos, preferiblemente con 6 a 10 átomos de carbono, se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, ciclohexenil metilo y similares. Entre los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados se incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoílo, benzoílo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tri-cloroacetilo, ftaloílo y similares. Se puede utilizar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, como por ejemplo se puede proteger un grupo amino primario con un grupo aralquilo y un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos, por ejemplo 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares, pudiendo incluir además estos grupos heterocíclicos anillos arilo y cicloalquilo de unión. Asimismo, los grupos heterocíclicos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, como por ejemplo nitroftalimidilo. Se pueden proteger también los grupos amino contra reacciones no deseadas, como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, como hidrocloruro, ácido toluen sulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos amino protectores también son adecuados para proteger los grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger los grupos hidroxi y mercapto, como terc-butilo.
Los grupos protectores sililo son átomos de silicio sustituidos opcionalmente por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Entre los grupos protectores sililo adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos trimetilsilio, trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de los grupos amino proporciona grupos mono- o di-sililamino.
La sililación de compuestos amino alcohol puede conducir a un derivado de N,N,O-tri-sililo. La eliminación de la función sililo de una función silil éter se lleva a cabo fácilmente, por ejemplo, por tratamiento con un hidróxido de metal o un reactivo de fluoruro de amonio, o bien como una etapa de reacción por separado o bien in situ durante la reacción con el grupo alcohol. Los agentes de sililación adecuados son por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimietilsilio, cloruro de difenilmetil sililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos de sililación de aminas y la eliminación de los grupos protectores sililo es muy conocida entre las personas especializadas en este campo. Los métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de los aminoácidos, amidas de aminoácido o ésteres de amino ácido correspondientes es muy conocida entre las personas especializadas en el campo de la química orgánica, incluyendo la química de amino ácido/éster de amino ácido o química de aminoalcohol.
Los grupos protectores se eliminan en estas condiciones que no afectarán a la porción restante de la molécula. Estos métodos son muy conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenolisis y similares. Un método preferible implica la eliminación de un grupo protector, como por ejemplo la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo por hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de disolventes adecuado como un alcohol, ácido acético y similares, o mezclas de ellos. Se puede separar un grupo protector t-butoxicarbonilo utilizando un ácido orgánico o inorgánico, como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de disolvente adecuado como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante puede neutralizarse fácilmente para producir una amina libre. El grupo protector carboxi, como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similar, puede eliminarse en condiciones de hidrólisis o hidrogenolisis, muy conocidas entre las personas especializadas en este campo.
Debe advertirse que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautómeras, como por ejemplo grupos amidina y guanidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomo (Y' = O,S,NR) y similares, que quedan ilustrados con los siguientes ejemplos:
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y, si bien solamente se nombra, describe y/o reivindica una forma, se pretende que queden incluidas todas las formas tautómeras en dicho nombre, descripción, representación y/o reivindicación.
Se contemplan asimismo los profármacos de los compuestos de la invención en la presente invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que está modificado químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, como por ejemplo hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de la presente invención tras la administración del profármaco al paciente. La adecuación y las técnicas relacionadas con la obtención y el uso de profármacos son conocidos entre las personas especializadas en este campo. Para una explicación general de los profármacos que implican ésteres consultar Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Entre los ejemplos de anión carboxilato enmascarado se incluyen una serie de ésteres, como alquilo (por ejemplo metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo), y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloíloximetilo). Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que son segmentados por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo fármacos que contienen grupo NH ácido, como imidazol, imida, indol y similares (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Se han enmascarado grupos hidroxi como ésteres y éteres. EP 039.051 (Sloan and Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y su uso.
"Citoquina" significa una proteína secretada que afecta las funciones de otras células, en particular, en lo que se refiere a la modulación de interacciones entre células del sistema inmune o las células que participan en la respuesta inflamatoria. Entre los ejemplos de citoquinas se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, interleuquina 1 (IL-1), preferiblemente IL-1\beta, interleuquina 6 (IL-6), interleuquina 8 (IL-8) y TNF, preferiblemente TNF-\alpha (factor de necrosis de tumor \alpha).
"Enfermedad o estado patológico mediado por TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8" se refiere a todos los estados patológicos en los que TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 desempeña un papel, ya sea directamente como TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8 por sí mismos, o cuando TNF; IL-1, IL-6 y/o IL-8 inducen la liberación de otra citoquina. Por ejemplo, un estado en el que IL-1 desempeña un papel principal, pero en el que la producción o la acción de IL-1 es resultado de TNF, se consideraría como mediado por TNF.
Los compuestos según la invención se pueden sintetizar con arreglo a uno o más de los métodos que se exponen a continuación. Debe advertirse que los procedimientos generales se muestran en lo que se refiere a la preparación de los compuestos que tienen una estereoquímica no especificada. No obstante, dichos procedimientos se pueden aplicar de manera general a los compuestos de una estereoquímica específica, v.g., cuando la estereoquímica en torno a un grupo es (S) ó (R). Por otra parte, los compuestos que tienen una estereoquímica (v.g., (R)) pueden utilizarse con frecuencia para producir los que tienen la estereoquímica opuesta (es decir, (S)) utilizando métodos muy conocidos, como por ejemplo, por inversión.
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Esquema de síntesis A
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Ejemplo 1
Hidrocloruro de tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamina: Se calentó una suspensión de 1,3-diaminopropano (74 g, 1 mol) e hidrocloruro de guanidina (76 g, 0,8 moles) a 140ºC al mismo tiempo que se agitaba durante 20 horas. Se redujo la temperatura de reacción a 100ºC y se añadió alcohol isopropílico (100 mg). A temperatura ambiente, se recogió el sólido resultante por filtración y se lavó el sólido con éter dietílico. Se secó al aire durante toda la noche. Polvo blanco. M+1 = 100.
Éster metílico de ácido 3-(3,4-dimetil-fenil)-3-oxo-propiónico: Se añadió a una solución en agitación de 3,4-dimetilacetofenona (1,0 g, 6,8 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno hexametildisilazida potásica (1,46 g, 6,8 mmoles). Se agitó la suspensión resultante durante 10 minutos y se añadió carbonato de dimetilo (0,58 mL, 6,8 mmoles). Se agitó la reacción durante 16 horas, templándola a la temperatura ambiente, y a continuación se vertió en hielo húmedo (50 mL)/ácido clorhídrico (5 mL). Se extrajo el producto con acetato de etilo (50 mL) y se lavó la fase orgánica con cloruro sódico saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se aisló el producto como un aceite ámbar tras la eliminación del disolvente al vacío. M+1 = 207.
2-(3,4-dimetil-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: se calentó una suspensión de éster metílico de ácido 3-(3,4-dimetil-fenil)-3-oxo-propiónico (1,2 g, 5,8 mmoles), hidrocloruro de tetrahidro-pirimidin-2-ilidenamina (0,78 g, 5,8 mmoles) y carbonato potásico (0,80 g, 5,8 mmoles) en etanol (20 mL) a reflujo durante 4 horas. Se añadió agua (5 mL) a la reacción a temperatura ambiente y se recogió un sólido oscuro por filtración. M+1 = 256.
2-(3,4-dimetil-fenil)-9-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se calentó una suspensión de 2-(3,4-dimetil-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (400 mg, 1,6 mmoles), 4-cloro-2-metil-tiopirimidinona (0,24 mL, 2,0 mmoles), acetato de paladio (11 mg, 0,05 mmoles), bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (37 mg, 0,05 mmoles) y terc-butóxido sódico (192 mg, 2,0 mmoles) a reflujo en tolueno (6 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (50 mL) y se lavaron los orgánicos con cloruro de amonio saturado. Se eliminaron los disolventes al vacío, y se lavaron los sólidos amarillo pálido resultantes con metanol/éter dietílico (1:10,2 mL). M+1 = 380.
2-(3,4-dimetil-fenil)-9-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se añadió a una solución en agitación de 2-(3,4-dimetil-fenil)-9-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (260 mg, 0,69 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, peróxido de hidrogen urea (129 mg, 1,37 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (0,20 mL, 1,4 mmoles). Al cabo de 30 minutos, se eliminaron los disolventes al vacío, y se repartió el residuo entre diclorometano (50 mL) y bicarbonato sódico al 5% (10 mL). Se secó la sustancia orgánica sobre sulfato de magnesio, y a continuación, se concentró hasta obtener un sólido al vacío. M + 1 = 412.
2-(3,4-dimetil-fenil)-9-[2-(1-(S)-fenil-etilamino)pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se calentó una suspensión de 2-(3,4-dimetilfenil)-9-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (150 mg, 0,36 mmoles) y S(-)-\alpha-metilbencilamina (1,3 mL, 10 mmoles) a 90ºC en dioxano (1 mL) durante 5 horas. Se concentró la reacción al vacío y se purificó sobre sílice. Se lavó el sólido amarillo pálido resultante con metanol/éter dietílico (1:10,2 mL). M+1 = 453.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d (3H, 1,58 ppm), t, (2H, 2,11 ppm), s (6H, 2,29 ppm), (1H, 3,99 ppm), m (1H, 4,04 ppm), m (1H, 4,11 ppm), m (1H, 5,08 ppm), m (1H, 5,40 ppm), s (1H, 6,56 ppm), d (1H, 7,18 ppm), m (2H, 7,23 ppm), t (2H, 7,33 ppm), d (2H, 7,38 ppm), dd (1H, 7,62 ppm), s (1H, 7,67 ppm), d (1H, 8,13 ppm).
Se prepararon los ejemplos que se indican en la siguiente table empleando el método anterior, pero sustituyendo 3,4-dimetilacetofenona por la metil cetona apropiada.
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Metodo HPLC A: Luna C18 5 mm 100 x 4,6 mm; velocidad de flujo 1,0 mL/min con gradiente de 0 min 5% -> 9 min 95% min 95% -> 10 min 5%. Disolvente A: agua (0,1% TFA); disolvente B: acetonitrilo (0,1% TFA).
Esquema de síntesis B
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Ejemplo 14
9-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-nitro-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se añadió a una solución en agitación de 9-(2-metilfsulfanil-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (500 mg, 1,42 mmoles) en diclorometano (10 mL) a 0ºC bajo nitrógeno, tetrafluoroborato de nitronio en una solución 0,5 M (7 mL, 3,55 mmoles). Se separó el enfriamiento externo y se templó la reacción a temperatura ambiente al mismo tiempo que se agitaba durante 1 hora. Se lavó la reacción con bicarbonato sódico al 5% y cloruro de amonio saturado. Se concentró la sustancia orgánica al vacío y se aisló el sólido naranja tras la purificación sobre sílice. M + 1 = 397.
9-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-3-nitro-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se añadió a una solución en agitación de 9-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-nitro-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (235 mg, 0,59 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, peróxido de hidrogen urea (113 mg, 1,2 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (0,17 mL, 1,2 mmoles). Al cabo de 30 minutos se eliminaron los disolventes al vacío y se repartió el residuo entre diclorometano (50 mL) y bicarbonato sódico al 5% (10 mL). Se secó la sustancia orgánica sobre sulfato de magnesio y después se concentró hasta obtener un sólido al vacío. M + 1 = 429.
3-Nitro-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se calentó una solución de 9-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-3-nitro-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (220 mg, 0,51 mmoles) y fenetilamina (0,13 mL, 1,0 mmoles) en diclorometano (2 mL) a 80ºC durante 1 hora. Se purificó el residuo sobre sílice y se aisló el producto final como un sólido blanco. M + 1 = 470.
3-amino-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se agitó una suspensión de 3-nitro-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (40 mg, 0,09 mmoles) en metanol (10 mL) con paladio sobre carbono al 10% (5 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, y se aisló el producto final como un sólido blanco tras la eliminación del disolvente al vacío. M + 1 = 440 ^{1}H RMN (CDCl_{3}) t (2H), 2,20 ppm), t (2H, 2,91 ppm) dd (2H, 3,67 ppm), s (2H, 4,07 ppm), m (4H, 4,15 ppm), s (1H, 5,10 ppm), d (1H, 7,17 ppm), m (3H, 7,24 ppm), m (2H, 7,31 ppm), m (1H, 7,36 ppm), t, (2H, 7,46 ppm), d (2H, 7,79 ppm), d (1H, 8,03 ppm).
3-amino-9-[2-[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se añadieron de forma segura a una solución de 9-[2-[2-(3-azidometil-fenil)-1-metil-etilamino] pirimidin-4-il)-3-nitro-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (61 mg, 0,11 mmoles) en 1 mL de metanol 10 mg de paladio sobre carbono (10 %) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno suministrada con un balón. Al cabo de 2 horas, se filtró la reacción a través de un lecho de celite y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto sobre sílide. M + 1 = 483 1H RMN (CDCl_{3}) d (3H, 1,19 ppm), m(2H, 2,20 ppm), dd (1H, 2,76 ppm), dd (1H, 2,96 ppm), s (2H, 3,84 ppm), m (6H, 4,08 ppm), q (1H, 4,30 ppm), d (1H, 4,95 ppm), m (4H, 7,13 ppm), t (1H, 7,38 ppm), t (1H, 7,36 ppm), t (2H, 7,45 ppm), d (2H, 7,80 ppm), d (1H, 8,03 ppm).
Se prepararón los ejemplos que se indican en la siguiente tabla empleando los métodos anteriores, tal como se indica utilizando el derivado de ácido oxopropiónico sustituido apropiadamente a partir del esquema A y la amina apropiada para reemplazar la fenetilamina, según se desee:
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Esquema de síntesis C
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Esquema de síntesis D
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Esquema de síntesis E
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Ejemplo 19
1-Bromo-3-(2-nitro-propenil)-benceno: Se calentó una suspensión de 3-bromo-benzaldehído (2,5 g, 13,5 mmoles), acetato de amonio (1,09 g, 14,2 mmoles) y nitroetano (250 mL) a reflujo durante toda la noche. Se eliminó el disolvente al vacío y después se repartió el residuo entre acetato de etilo y cloruro sódico saturado. Se concentró la sustancia orgánica purificada sobre sílice y se aisló como un aceite amarilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) s (3H, 2,44 ppm), m (2H, 7,35 ppm), m (2H, 7,55 ppm) s (1H, 8,00 ppm).
Éster terc-butílico de ácido [2-(3-bromo-fenil)-1-metil-etil]-carbámico: Se añadió a una solución en agitación de hidruro de aluminio y litio (24 mL de 1M en tetrahidrofurano (THF), 24 mmoles) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, ácido sulfúrico (0,61 mL, 12,0 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) gota a gota. A continuación, se añadió una solución de 1-bromo-3-(2-nitro-propenil)-benceno (1,17 g, 4,8 mmoles) en THF, gota a gota, a través de un embudo de adición. Se templó la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió una solución saturada de tetrahidrato de tartrato sódico potásico añadido a la reacción gota a gota. Una vez que se formó la torta, se redujo la fase orgánica hasta obtener un aceite al vacío. A continuación, se disolvió este residuo en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,05 g, 4,8 mmoles) y se agitó la solución durante toda la noche a temperatura ambiente. Se redujo la reacción hasta obtener un aceite al vacío y se aisló como un sólido blanco tras la purificación sobre sílice. M + 1 = 314/316.
Éster terc-butílico de ácido [2-(3-ciano-fenil)-1-metil-etil]-carbámico: Se añadió a un tubo a presión sellado éster terc-butílico de ácido [2-(3-bromo-fenil)-1-metil-etil)-carbámico (1,23 g, 3,9 mmoles), cianuro sódico (250 mg, 5,1 mmoles), yoduro potásico (130 mg, 0,8 mmoles), N,N'-dimetiletilendiamina (0,41 mL, 3,9 mmoles) y tolueno (6 mL). A continuación, se purgó esta suspensión con nitrógeno antes de añadir yoduro de cobre (150 mg, 0,8 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 130ºC durante 16 horas mientras se agitaba. Se repartió la reacción entre acetato de etilo y amoniaco acuoso al 30%. Se lavó la sustancia orgánica con cloruro de amonio saturado, a continuación, se secó sobre sulfato de magnesio. Se redujo la reacción hasta obtener un aceite al vacío y se aisló como un sólido blanco tras la purificación sobre sílice. M + 1 = 261.
3-(2-amino-propil)-benzonitrilo: Se agitó una solución de éster terc-butílico de ácido [2-(3-ciano-fenil)-1-metil-etil]-carbámico (180 mg, 0,69 mmoles) en diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes al vacío y se repartió el residuo entre diclorometano e hidróxido sódico 1N. Se secó la sustancia orgánica sobre sulfato de magnesio y se redujo hasta obtener un aceite al vacío M + 1 = 161.
Éster terc-butílico de ácido {2-[3-(bencihidriliden-amino)-fenil]-1-metil-etil}-carbámico: Se calentó a reflujo una suspensión de éster terc-butílico de ácido [2-(3-bromo-fenil)-1-metil-etil]-carbámico (750 mg, 2,39 mmoles), benzofenona imina (0,44 mL, 2,63 mmoles), terc-butóxido sódico (298 mg, 3,1 mmoles), bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (45 mg, 0,07 mmoles), acetato de paladio (16 mg, 0,07 mmoles) y tolueno (7,5 mL) durante 3 horas al mismo tiempo que se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la reacción con éter y se lavaron las sustancias orgánicas con agua y cloruro sódico saturado. Se aisló el producto como un aceite amarillo viscoso tras la purificación sobre sílice. M + 1 = 415.
3-(2-amino-propil)-fenilamina: Se agitó una solución de éster terc-butílico de ácido {2-[3-(benzhidriliden-amino)-fenil]-1-metil-etil]-carbámico (200 mg, 0,48 mmoles) en diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes al vacío y se suspendió el residuo en ácido clorhídrico 5 N a 60ºC durante 20 minutos. Se lavó el sistema bifásico con éter y se descartaron las sustancias orgánicas. A continuación, se ajustó el pH de la capa acuosa a 14 con hidróxido sódico 10 N. A continuación, se lavó la capa acuosa tres veces con diclorometano (10 mL). Se secaron las sustancias orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se aisló el producto como una película ámbar tras la eliminación del disolvente al vacío. M + 1 = 151.
Éster metílico de ácido 3-(2-nitro-propenil)-benzoico: Se añadió a un matraz de fondo redondo de 250 mL éster metílico de ácido 3-formil-benzoico (2,20 g, 13,4 mmoles), acetato de amonio (1,03 g, 13,4 mmoles) y nitroetano (60 mL). Se calentó la mezcla a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno al mismo tiempo que se agitaba, durante 1,5 horas. Se eliminó el disolvente al vacío y después se repartió el residuo entre acetato de etilo (100 mL) y bicarbonato sódico al 5%. Se lavó la fase orgánica con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, después se concentró hasta obtener un aceite al vacío. Se purificó el producto sobre sílice y se aisló como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) s (3H, 2,47 ppm), s (3H, 3,96 ppmm), t (1H, 7,55 ppm), 1 (2H, 7,61 ppm) m (3H, 8,09 ppm).
[3-(2-amino-propil)-fenil]-metanol: Se añadió a una suspensión en agitación de hidruro de aluminio y litio (90 mL de 1 M en tetrahidrofurano (THF), 90 mmoles) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno una solución de éster metílico de ácido 3-(2-nitro-propenil)-benzoico (2,03 g, 9,2 mmoles) en THF, gota a gota, a través de un embudo de adición a lo largo de 75 minutos. Se templó la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche, se enfrió a 0ºC, después se añadió una solución de tetreahidrato de tartrato sódico potásico saturada a la reacción gota a gota. Una vez que se formó la torta, se eliminó la fase orgánica y se redujo hasta obtener un aceite al vacío. A continuación, se disolvió este residuo en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. Se purificó el producto sobre sílice y se aisló como un aceite incoloro. M + 1 = 166.
9-[2-[2-(3-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]pirimidin-4-il}-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se calentó una mezcla de 9-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (3,44 mg, 0,90 mmoles), [3-(2-amino-propil)-fenil]-metanol (371 g, 2,25 mmoles) y N-metilmorfolina (8 mL) a 100ºC durante 20 horas. Se diluyó la reacción con diclorometano (15 mL) y acetato de etilo (40 mL), se lavó tres veces con agua (50 mL), a continuación, cloruro sódico saturado (10 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, después se concentró hasta obtener un aceite al vacío. Se purificó el producto sobre sílice y se aisló como un sólido blanco. M + 1 = 469.
9-[2-[2-(3-azidometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se añadió a una mezcla en agitación de 9-[2-[2-(3-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (230 mg, 0,49 mmoles), 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (0,13 mL, 0,88 mmoles) y tetrahidrofurano (12 mL) a 0º C bajo una atmósfera de nitrógeno, difenilfosforil azida (0,19 mL, 0,88 mmoles). Se agitó la mezcla durante toda la noche templándola a la temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente al vacío y se aisló el producto como un sólido blanco tras la purificación sobre sílice. M + 1 = 494.
9-[2-[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se añadió a un recipiente cargado con nitrógeno que contenía una solución de 9-[2-[2-(3-azidometil-fenil)-1-metil-etilamino] pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona en agitación (190 mg, 0,39 mmoles) en metanol (25 mL) paladio sobre carbono al 10% (20 mg). Se agitó la mezcla sobre una atmósfera de hidrógeno. Al cabo de 2 horas, se filtró la reacción a través de un lecho de celite y se eliminó el disolvente al vacío. Se purificó el residuo sobre sílice y se aisló como un sólido blanco. M+1 = 468. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d (3H, 1,21 ppm), q (2H, 2,22 ppm), dd (1H, 2,77 ppm), dd (1H, 2,98 ppm), s (2H, 3,85 ppm), m (4H, 4,12 ppm), q (1H, 4,30 ppm), d, (4,96 ppm), s (1H, 6,60 ppm), d (1H, 7,0 ppm), d (2H, 7,18 ppm), d (1H, 7,21 ppm), m (1H, 7,27 ppm), m (3H, 7,44 ppm), m (2H, 7,90 ppm), d (1H, 8,17 ppm).
9-(2-[2-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se agitó una solución de 9-[2-[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (79 mg, 0,17 mmoles) y acetona (0,015 mL, 0,21 mmoles) durante 10 minutos antes de añadir borohidruro sodico (108 mg, 3,4 mmoles). Al cabo de 10 minutos, se eliminó el disolvente al vacío y se repartió el residuo entre diclorometano (10 mL) y cloruro sódico saturado. Se aisló el producto como un solido blanco tras la purificación sobre sílice. M + 1 = 509.
Resolución de enantiómeros R/S
9-[2-[2-(3-aminometil-fenil)-1(S)-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona y 9-{2-[2-(3-aminometil-fenil)-1(R)-metil-etilamino]pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se separó una muestra de 9-{2-[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona por HPLC quiral empleando CHIRALPAK AS (10 \mum 20 x 250 mm) y eluyendo con dietilamina al 0,2% en metanol/dióxido de carbono (35: 65) a 50 mL/min (120 bar). A continuación, se confirmó el S-enantiómero comparando los tiempos de reatención en la columna anterior con la de 9-{2-[2-(3-aminometil-fenil)-1(S)-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona sintético utilizando los esquemas de síntesis E y F.
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Esquema de síntesis F
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(3-bromobenciloxi)-terc-butildimetilsilano: Se agitó una solución de alcohol 3-bromobencílico (7,1 g, 38 mmoles) y cloruro de terc-butildimetilsililo (5,7 g, 38 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 mL) a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua (40 mL) y se extrajo la mezcla con hexanos. Se lavaron los extractos combinados con ácido clorhídrico acuoso al 10%, bicarbonato sódico saturado, cloruro sódico saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se aisló el producto deseado tras la concentración y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos): ^{1} RMN (CDCl_{3}) 7,48 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
1-[3-(terc-butildimetilsililoximetil)-fenil]-propan-2-ol: Se añadió a una solución en agitación de (3-bromobenciloxi)-terc-butildimetilsilano (7,0 g, 24 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno ajustes de magnesio (0,73 g, 30 mmoles) y un cristal de yodo. Se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora, se enfrió a 0ºC y se añadió yodruro de cobre (I) (4,57 g, 24 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 5 minutos, se añadió óxido de (R)-(+)-propileno y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió una mezcla de cloruro de amonio e hidróxido de amonio (5:1, 100 mL), se agitó la mezcla bifásica vigorosamente hasta que se disolvieron las sales de cobre, y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo/hexanos). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,17 (s, 21H), 7,10 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 2,77 (d, 1H), 2,70 (d, 1H), 1,60 (s, 1H), 1,24 (d, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
[3-(2-azidopropil)-benciloxi]-terc-butildimetilsilano: Se añadió a una solución en agitación de 1-[3-(terc-butildimetilsililoximetil)-fenil]-propan-2-ol (130 mg, 0,46 mmoles) en THF (1,5 mL) bajo nitrógeno a 0ºC azodicarboxilato de diisopropilo (140 mg, 0,7 mmoles), trifenilfosfina (180 mg, 0,7 mmoles), y difenilfosforil azida (190 mg, 0,7 mmoles) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 15 minutos. Se diluyó la mezcla con diclorometano, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo/hexanos). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,27 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 1,25 (d, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
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2-[3-(terc-butildimetilsililoximetil)-fenil]-1-metil-etilamina: Se añadió a una solución en agitación de [3-(2-azidopropil)-benciloxi]-terc-butildimetilsilano (100 mg, 0,33 mmoles) en THF (1 mL) y agua (0,3 mL) a 0ºC trifenilfosfina (128 mg, 0,5 mmoles) y se agitó la solución con templado a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por cromatografía de columna instantánea (NH_{3}.MeOH/CH_{2}Cl_{2}). M + 1 = 280.
[3-2-aminopropil)-fenil]-metanol: Se añadió a una solución en agitación de 2-[3(terc-butildimetilsililoximetil)-fenil]-1-metil-etilamina (730 mg, 2,6 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) fluoruro de tetrabutilamonio (3,1 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente al vacío y se obtuvo el producto tras la cromatografía de columina instantánea. (NH_{3}.MeOH/ CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,51 (d, 1H), 1,67 (ancho s, 3H), 1,12 (d, 3H).
Se prepararon los ejemplos que se indican en la siguiente tabla empleando los métodos anteriores, tal como se indica, utilizando el derivado de ácido oxopropiónico sustituido apropiadamente a partir del esquema A y la amina apropiada para reemplazar la fenetilamina, según se desee:
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Esquema de síntesis G
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Esquema de síntesis H
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Ejemplo 50
Éster terc-butílico de ácido (5-bromo-pirimidin-2-il)-bis-carbámico: Se calentó una suspensión de 5-bromo-pirimidin-2-ilamina (10,2 g, 58,6 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (28,1 g, 129 mmoles) y piridina (100 mL) a 70ºC durante toda la noche, al mismo tiempo que se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno. Se eliminó el disolvente al vacío, a continuación, se repartió el residuo entre éter dietílico y dihidrogenfosfato potásico al 5%. Se lavó la fase orgánica con cloruro de amonio saturado, a continuación, se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación parcial del éter al vacío produjo un sólido blanco que se recogió después por filtración. M + 1 = 374/376.
Éster terc-butílico de ácido 3-(2-bis-terc-butoxicarbonilamino-pirimidin-5-il)-acrílico: Se agitó una mezcla de éster terc-butílico de ácido (5-bromo-pirimidin-2-il)-biscarbámico (5,0 g, 13,4 mmoles), acrilato de terc-butilo (3,9 mL, 26,7 mmoles), acetato potásico (3,9 g, 40,2 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (4,3 g, 13,4 mmoles), acetato de paladio (150 mg, 0,7 mmoles), y N,N'-dimetilformamida (50 mL) a 70ºC durante 1 hora. Se eliminó el disolvente al vacío, se repartió el residuo entre éter (200 mL) y agua. Se lavó la sustancia orgánica otra vez con agua y cloruro de amonio saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se aisló el producto como un sólido amarillo tras la purificación sobre sílice. M + 1 = 422.
Sal hidrocloruro de éster etílico de ácido 3-(2-amino-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il)-propiónico: Se agitó una solución de éster terc-butílico de ácido 3-(2-bis-terc-butoxicarbonilamino-pirimidin-5-il)-acrílico (3,0 g, 7,1 mmoles) en diclorometano (20 mL) y ácido trifluoroacético (50 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminaron los disolventes al vacío y se suspendió el sólido resultante en ácido clorh'dirico 2 M en éter dietílico (25 mL) y en etanol (75 mL). Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (20%) al matraz cargado con nitrógeno y se agitó durante 3 días bajo una atmósfera de hidrógeno de hidrógeno derivado a través de un balón. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, y se concentró el filtrado hasta obtener un aceite ámbar al vacío. M + 1 = 200.
Ácido 3-[6-oxo-1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-il]propiónico: Se calentó una solución de éster etílico de ácido 3-[6-oxo-1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-il]propiónico (240 mg, 0,46 mmoles), hidróxido de litio acuoso al 10% (0,2 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) a 50ºC. Se repartió la reacción entre diclorometano (50 mL) y dihidrogenfosfato sódico al 5%. Se secó la sustancia orgánica sobre sulfato de magnesio, después se concentró hasta obtener un sólido blanco al vacío. M + 1 = 497.
Éster bencílico de ácido {2[6-oxo-1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-il]-etil}-carbámico: Se calentó a reflujo una suspensión de ácido 3-[6-oxo-1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-il]propiónico (218 mg, 0,44 mmoles), difenilfosforil azida (0,095 mL, 0,44 mmoles), N,N'-diisopropiletilamina (0,077 mL, 0,44 mmoles) y tolueno (5 mL) durante 1 hora. Se añadió alcohol bencílico (0,091 mL, 0,88 mmoles) a la reacción y se continuó a reflujo durante 6 horas más. Tras la eliminación del disolvente al vacío, se aisló el producto como un sólido blanco tras la purificación sobre sílice. M + 1 = 602.
7-(2-amino-etil)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se añadió una solución de éster bencílico de ácido {2-[6-oxo-1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-il]etil]-carbámico (100 mg, 0,17 mmoles), diclorometano (5 mL) y metanol (15 mL) paladio sobre carbono al 10% (5 mg) y se agitó a temperatura ambiente sobre una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. Se filtró la reacción a través de un lecho de celite y se eliminó el disolvente al vacío para dar un sólido blanco. M + 1 = 468.
7(2-isopropilamino-etil)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se añadió a una solución de 7-(2-amino-etil)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (70 mg, 0,15 mmoles), acetona (0,02 mL), diclorometano (0,5 mL) y metanol (0,5 mL) triacetoxiborohidruro sódico (38 mg, 0,18 mmoles). Se agitó la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes al vacío. Se repartió el residuo entre diclorometano y bicarbonato sódico al 5%. Se purificaron las sustancias orgánicas sobre sílice para dar un sólido blanco. M + 1 = 510. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d (6H, 1,17 ppm) m (2H, 1,68 ppm), m (1H, 2,32 ppm), m (3H, 2,78 ppm), t (2H, 2,94 ppm), m (1H, 3,55 ppm ), dd (2H, 3,70 ppm), d (1H, 4,40 ppm), dd (1H, 4,53 ppm), m (1H, 5,10 ppm), s (1H, 6,60 ppm), m (3H, 7,24 ppm), m (2H, 7,32 ppm), m (3H, 7,44 ppm), m (2H, 7,90 ppm) d (1H, 8,18 ppm).
Se prepararon los ejemplos que se indican en la siguiente tabla empleando los métodos anteriores, tal como se indica, utilizando el alqueno sustituido apropiado para reemplazar el acrilato de terc-butilo, según se desee:
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Esquema de síntesis
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Ejemplo 59
Acido yodhídrico de 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamina: Se calentó una suspensión de ácido yodhídrido de 2-metilsulfanil-4,5-dihidro-1H-imidazol (3,0 g, 12,3 mmoles) y amonia 2M en metanol (20 mL) a 90ºC en un tubo sellado durante toda la noche. Se eliminaron los disolventes al vacío para dar un sólido blanco. M + 1 = 86.
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Método HPLC A: 5-95% acetonitrilo (ácido trifluoroacético 0,1%) en 10 min @ 1 mL/min sobre Agilent Zorbax Exlipse XDB C-8 (4,6 x 150 mmo Sum).
Método HPLC B: 5-95% acetonitrilo (0,5% ácido trifluoroacético) en 14 min @ 1 mL/min sobre Luna C-18 (4,6 x 150 mm 5 \muM).
Esquema de síntesis J
Para la estructura genérica:
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Ejemplo 6
2-amino-3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona. Se agitó una mezcla de KOH (1,22 g, 22 mmoles), MeI (6,85 g, 48 mmoles) y 2-amino-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona (2,62 g, 14 mmoles) en EtOH (130 mL) a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo de 250 mL tapado durante 3 días. Se añadieron 6,85 g (48 mmoles) de MeI adicional y se continuó agitando durante 1 día. Se eliminó el disolvente al vacío y se disolvió el residuo en H_{2}O (35 mL), se templó a 50ºC y se añadió gota a gota HCl 1N hasta que se disolvió completamente el disolvente. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se hizo ligeramente básica con NaHCO_{2} saturado y se filtró el sólido blanco resultante y se secó al vacío. M + 1 = 202.
3-metil-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona. Se calentó una mezcla de 2-amino-3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona (500 mg, 2,5 mmoles), NaOtBu (286 mg, 3 mmoles), 4-cloro-2-tiometilpirimidina (477 mg, 3 mmoles), (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (98 mg, 0,24 mmoles) y Pd_{2}(dba)_{3} (113 mg, 0,12 mmoles) en tolueno (12 ml) a 110ºC durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con NH_{4}Cl saturado (12 mL). Se separaron las capas orgánicas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (20 mL) una vez y CH_{2}Cl_{2} (20 mL) una vez. Se concentraron los extractos orgánicos combinados a menos de 5 mL y se recogió el sólido blanquecino resultante por filtración para dar el producto. M + 1: 326.
Se añadió 2-(2-metanosulfinil-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona. M-CPBA (91 mg, 0,5 mmoles) a una solución de 3-metil-2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona (115 mg, 0,35 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, a continuación, se apagó con NaHCO_{3} saturado. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} dos veces. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron la vacío. Se combinó este material con el material obtenido de la segunda reacción sobre 472 mg de material de partida. Se purificó el material combinado por cromatografía de columna para dar el producto. M + 1: 342.
2-[2-[2-(3H-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-ilamino]-3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona. Se calentó una mezcla de [3-(2-amino-propil)-fenil-]metanol (300 mg, 1,8 mmoles) y 2-(2-metanosulfinil-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona (300 mg, 0,9 mmoles) en NMP (8 mL) a 100ºC durante 16 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se añadió EtOAc. A continuación, se lavó la mezcla con H_{2}O tres veces, salmuera una vez, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío y se purificó por TLC a escala preparativa para dar el producto. M + 1: 443.
2-[2-[2-(3-azidometil-fenil)-1-etilamino]-pirimidin-4-ilamino]3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona. Se agitó una mezcla de difenilfosforil azida (237 mg, 0,86 mmoles), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (130 mg, 0,86 mmoles) y 2-[2-[2-(3-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-ilamino]-3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona (190 mg, 0,43 mmoles) en THF (3,5 mL), a 35ºC durante 17,5 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} tres veces.
Se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}), se filtraron al vacío y se purificaron por cromatografía de columina para dar el producto. M+1 = 468.
2-{[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-ilamino}-3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona. Se calentó una mezcla de Znº en polvo (60 mg, 0,9 mmoles), NH_{4}Cl (49 mg, 0,9 mmoles) y 2-[2-[2-(3-azidometil-fenil)-1-etilamino]-pirimidin-4-ilamino]3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona (216 mg, 0,46 mmoles) en una mezcla de H_{2}O (2 mL) y EtOH (2 mL) a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre H_{2}O y 4:1 CHCl_{3}/IPA, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con 4:1 CHCl_{3}/IPA tres veces. Se secaron los extractos (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron y se purificaron por TLC a escala preparativa (30 mg, 15%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,14 (d, J 4, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,13 (d, J 16, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,40 (ancho s, 1H), 6,10 (ancho s, 1H), 4,62 (ancho s, 1H), 4,18 (ancho s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,74 (ancho s, 2H), 1,11 (d, J 6, 3H), M +1: 442.
Ejemplo 61 1-(2-[2-[4-(1-amino-etil)-fenil]-etilamino}pirimidin-4-il)-8-fenil-1,23,6-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Esquema de síntesis K
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31 
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Éster de ácido 1-(4-bromo-fenil)-etil]-carbámico: Se agitó una mezcla de 1-(4-bromo-fenil)-etilaminoa (7,0 g, 35 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (35 mL, 1,0 M en THF) y trietilamina (4,9 mL, 35 mmoles) en THF (140 mL) a temperatura ambiente durante 17 horas. Se lavó la mezcla con NH_{4}Cl saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido blanco como el producto deseado. M + 1: 300.
Éster etílico de ácido 3-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-etil)-fenil]acrílico: Se añadió a una mezcla de éster terc-butílico de ácido [1-(4-bromo-fenil)-etil]-carbámico (3,0 g, 10 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,55 g, 0,6 mmoles) y se purgó con nitrógeno N-metildiciclohexilamina (2,1 mL, 10 mmoles) seguido de la adición de 1,4 dioxano (20 mL) y tri-terc-butilfosfina (0,24 g, 1,2 mmoles). Se volvió a purgar la mezcla con nitrógeno y se añadió el acrilato de etilo (2,16 mL, 20 mmoles). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 30 minutos, se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL). Se separó la capa orgánica, se volvió a lavar con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 2:1 hexanos/acetato de etilo para dar un aceite pardo claro. M + 1 = 320.
Éster etílico de ácido 3-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-etil)-fenil]-propiónico: A través de una mezcla de éster etílico de ácido 3-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-etil)-fenil]-acrílico (0,22 g, 0,69 mmoles) e hidróxcido de paladio sobre carbono (100 mg) en etanol (10 mL) se introdujeron burbujas de hidrógeno a través de un balón durante 17 horas. Se filtró la mezcla a través de celite y se concentró para dar un sólido blanquecino. M + 1: 322.
Ácido 3-[4-(terc-butoxicarbonilamino-etil)-fenil]-propiónico: Se calentó la mezcla de éster etílico de ácido 3-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-etil)-fenil]-propiónico(8,69 g, 27 mmoles) e hidróxido sódico 1N (135 mL, 135 mmoles) en metanol (50 mL) a reflujo durante 1 hora, se llevó a temperatura ambiente y se concentró. Se disolvió el residuo obtenido en acetato de etilo (50 mL) y se aciduló la mezcla a un pH de 6-5 con ácido clorhídrico 1N. Se separó la fase orgánica y se concentró para dar un sólido blanquecino. M + 1 = 294.
Éster terc-butílico de ácido [1-[4-(2-azidocarbonil-etil)-fenil]-etil]-carbamico: Se añadió a una mezcla de ácido 3-(4-(1-terc-butoxicarbonilamino-etil)-fenil]propiónico (1,0 g, 3,4 mmoles) en THF seco (10 mL) a 0ºC trietilamina (0,8 mL). Al cabo de 30 minutos, se añadió gota a gota cloroformiato de etilo. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora, a continuación, se añadió azida sódica (0,24 g, 3,74 mmoles) en agua (2 mL), gota a gota. Se eliminó el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (100 mL), se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido blanco. M + 1= 319.
Éster terc-butílico de ácido [1-[4-(2-benciloxicarbonilamino-etil)-fenil]-etil]carbámico: Se calentó la mezcla de éster terc-butílico de ácido [1-[4-(2-azidocarbonil-etil)-fenil]-etil}-carbámico (2,2 g, 6,92 mmoles) y alcohol bencílico (1,0 mL, 10,4 mmoles) en tolueno (20 mL) a 105ºC durante 17 horas. Se llevó la mezcla la temperatura ambiente y se trituró el sólido blanco que correspondió al producto deseado. Se eliminó por filtración este sólido, se lavó con tolueno y se secó con alto vacío. M + 1 = 399.
Éster terc-butílico de ácido [1-[4-(2-amino-etil)-fenil]-etil]-carbámico: Se calentó la mezcla de éster terc-butílico de ácido [1-[4-(2-benciloxicarbonilamino-etil)-fenil]-etil]-carbámico (0,80 g, 2,0 mmoles), 1,4-ciclohexadieno (0,96 mL, 10 mmoles) y paladio sobre carbono (100 mg) en etanol (20 mL)-metanol (5 mL) a reflujo durante 2 horas y se llevó a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de celite y se concentró para dar un sólido blanco. M + 1 = 265.
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Esquema de síntesis L
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32 
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Éster terc-butílico de ácido [1-(4-[2-[4-(4-oxo-8-fenil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino)etil]-fenil)-etil]carbámico. Se calentó la mezcla de 1-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,20 g, 0,53 mmoles) y éster terc-butílico de ácido [1-[4-(2-amino-etil)-fenil]-etil]-carbámico (0,304 g, 0,79 mmoles) en 1:1 dixonano:1-metil-2-pirrolidinona (6 mL) a 100ºC durante 17 horas. Se repartió la mezcla entre agua (10 mL) y acetato de etilo (20 mL). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-4% de MeOH/ CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido blanco. M + 1 = 568.
1-(2-[2-[4-(1-amino-etil)-fenil]-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se agitó la mezcla de éster terc-butílico de ácido [1-(4-[2-[4-(4-oxo-8-fenil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]etil]-fenil)-etil]-carbámico (0,24 g, 0,42 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,7 mL, 20 mmoles) en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se lavó la mezcla con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-8% 2M NH_{3} MeOH/ CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido blanco. M + 1 = 468 ^{1}H RMN (DMSO) d (3H, 1,21 ppm), m (2H, 2,15 ppm), t (2H, 2,83 ppm), d (1H, 3,18 ppm), b (2H, 3,49 ppm), m (6H, 4,13 ppm), s (1H, 6,62 ppm), d (2H, 7,09 ppm), d (2H, 7,16 ppm), d (2H, 7,27 ppm), m (3H, 7,46 ppm), dd (2H, 7,96 ppm), b (1H, 8,18 ppm).
Ejemplo 62 1-(2-[2-[4-1-isopropilamino-etil)-fenil]-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Esquema de síntesis M
33
1-(2-[2-(4-(1-isopropilamino-etil)-fenil]-etilamino]pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se agitó la mezcla de 1-(2-(2-[4-(1-amino-etil)-fenil]-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (70 mg, 0,15 mmoles), triacetoxiborohidruro sódico (0,13 g, 0,60 mmoles), acetona (5 mL) y ácido acético (0,5 mL) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente durante 17 horas. Se concentró la mezcla y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido blanco. M +1 = 510 ^{1}H RMN (DMSO) dd (6H, 0,92 ppm), d (3H, 1,19 ppm), m (2H, 2,14 ppm), m (1H, 2,44 ppm), t (2H, 2,82 (ppm), b (2H, 3,48 ppm), m (1H, 3,77 ppm), m (4H, 4,03 ppm), s (1H, 6,62 ppm), d (2H, 7,08 ppm), d, (2H, 7,16 ppm), d (2H, 7,24 ppm), m (3H, 7,46 ppm), dd (2H, 7,96 ppm), b (1H, 8,18 ppm).
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Ejemplo 63 1-[2-[2-(4-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Esquema de síntesis N
34 
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Éster metílico de ácido 4-(2-nitro-propenil)-benzoico: Se calentó la mezcla de éster metílico de ácido 4-formil-benzoico (20,1 g, 122,4 mmoles), acetato de amonio (9,4 g, 122,4 mmoles) en nitroetano (200 mL) a reflujo durante 2,5 horas. Se llevó la mezcla a la temperatura ambiente y se concentró. Se repartió el residuo entre agua (200 mL) y acetato de etilo (500 mL). Se separó la capa orgánica, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 6:1 hexanos/acetato de etilo para dar un sólido amarillo. M + 1 = 222.
[4-(2-amino-propil-fenil]-metanol: Se llevó la suspensión de hidruro de aluminio y litio (11 g, 277 mmoles) en THF (200 mL) a 0ºC seguido de una adición lenta de éster metílico de ácido 4-(2-nitro-propenil)-benzoico (12,25 g, 55,4 mmoles) en THF (100 mL). Una vez completada la adición, se agitó la mezcla a 0ºC durante 15 minutos y se llevó a la temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. Se llevó la mezcla a 0ºC y se apagó con decahidrato de sulfato sódico sólido hasta que dejó de burbujear. Se filtró la suspensión y se concentró el filtrado y se cromatografió el aceite amarillo obtenido sobre gel de sílice utilizando 0-8% 2M NH_{3}MeOH/ CH_{2}Cl_{2}. M+1 = 166.
1-[2-[2-(4-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se calentó 1-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1,1 g, 2,9 mmoles) y [4-(2-amino-propil)-fenil]metanol (0,96 g, 5,8 mmoles) en 1:1 dioxano:1-metil-2-pirrolidinona (16 mL) a 100ºC durante 20 horas. Se repartió la mezcla entre agua (30 mL) y acetato de etilo (60 mL). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-8% 2M NH_{3} MeOH/ CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido blanco. M+1 = 469. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d (3H, 1,21 ppm), s (1H, 1,79 ppm), m (2H, 2,22 ppm), m (1H, 2,79 ppm), m (1H, 2,98 ppm), m (4H, 4,11 ppm), m (1H, 4,13 ppm), b (3H, 4,68 ppm), s (1H, 6,60 ppm), d (2H, 7,21 ppm), d (3H, 7,29 ppm), m (3H, 7,44 ppm), dd (2H, 7,91 ppm), d (1H, 8,17 ppm).
1-[2-[2-(4-azidometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se llevó a 0ºC una mezcla de 1-[2-[2-(4-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,11 g, 0,24 mmoles) y 1,8 diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-ona (47 uL, 0,312 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) seguido de la adición de difenilfosforil azida (68 uL, 0,312 mmoles). Se separó la mezcla del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se concentró la mezcla y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-8% 2M NH_{3}MeOH/ CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido blanco. M + 1 = 494.
1-[2-[2-(4-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se calentó una mezcla de 1-[2-[2-(4-azidometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, 1,4-ciclohexadieno (80 \muL, 0,80 mmoles) y paladio sobre carbono (100 mg) en acetato de etilo (10 mL) a reflujo durante 3 horas y se llevó a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de celite y se concentró para dar un sólido blanco. M + 1 = 468. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d (3H, 1,22 ppm), m (2H, 2,23 ppm), m (1H, 2,76 ppm), m (1H, 2,98 ppm), s (2H, 3,84 ppm), m (4H, 4,11 ppm), m (1H, 4,31 ppm), d (1H, 4,95 ppm), s (1H, 6,60 ppm), d (2H, 7,21 ppm), d (3H, 7,23 ppm), m (3H, 7,44 ppm), dd (2H, 7,91 ppm), d (1H, 8,18 ppm).
Ejemplo 64 1-(2-[2-[4-(2-amino-propil)-fenil]-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Esquema de síntesis O
35
4-[2-(4-(4-oxo-8-fenil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil]-benzaldehído: Se agitó una mezcla de 1-[2-[2-(4-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,38 g, 0,81 mmoles) y dióxido de manganeso (3,5 g, 40,5 mmoles) en diclorometano a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó por filtración la mezcla y se concentró para dar un sólido blanco. M + 1 = 467.
1-(2-[1-metil-2-[4-(2-nitro-propenil)-fenil]-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se calentó una mezcla de 4-[2-[4-(4-oxo-8-fenil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil]-bezaldehído (35 mg, 0,08 mmoles), acetato de amonio (10 mg, 0,16 mmoles) en nitroetano (5 mL) a reflujo durante 4 horas. Se llevó la mezcla a la temperatura ambiente y se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. M + 1 = 524.
1-(2-[2-[4-(2-amino-propil)-fenil]-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: A través de una mezcla de 1-(2-[1-metil-2-[4-(2-nitro-propenil)-fenil]-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (10 mg, 0,02 mmoles) y paladio sobre carbono (cat) en metanol se introdujeron burbujas de hidrógeno a través de un balón durante 17 horas. Se filtró la mezcla a través de celite, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-4% MeOH/ CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido blanquecino. M+1 = 496. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d (3H, 1,28 ppm), d (3H, 1,79 ppm), m (1H, 1,86 ppm), m (2H, 2,22 ppm), m (1H, 2,80 ppm), m (1H, 2,94 ppm), m (3H, 3,75 ppm), m (4H, 4,15 ppm), m (1H, 4,30 ppm), s (1H, 6,60 ppm), d (3H, 7,15 ppm), d (2H, 7,22 ppm), m (3H, 7,44 ppm), dd (2H, 7,91 ppm), d (1H, 8,17 ppm).
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Ejemplo 65 1-(2-[2-[3-(1-amino-1-metil-etil)-fenil]-1-metil-etilamino]pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Esquema de síntesis P
36
2-(3-bromo-fenil)-propan-2-ol: Se llevó el éster metílico de ácido 3-bromo-benzoico (1,0 g, 4,7 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a -78ºC seguido de la adición de bromuro de metil magnesio (7,7 mL, 10,81 mmoles) y se templó a la temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. Se vertió la mezcla en sal NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se cromatografiaron sobre gel de sílice utilizando 0-4% metanol/diclorometano para dar un aceite incoloro.
N-[1-(3-bromo-fenil)-1-metil-etil]-2-cloro-acetamida: se añadió a una mezcla del 2-(3-bromo-fenil)-propan-2-ol (0,76 g, 3,6 mmoles) y cloro-acetonitrilo (7 mL) ácido acético (0,6 mL) y se enfrió la mezcla resultante a 0ºC. Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,6 mL) gota a gota y se llevó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. Se vertió la mezcla en agua con hielo (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un sólido blanco. M + 1 = 291.
1-(3-bromo-fenil)-1-metil-etilamina: Se calentó a reflujo la mezcla de N-[1-(3-bromo-fenil)-1-metil-etil]-2-cloro-acetamida (1,0 g, 3,5 mmoles), tiourea (0,32 g, 4,2 mmoles), ácido acético (1,5 mL) en etanol (7 mL) durante 10 horas y se llevó a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla hasta que se formó un precipitado que se filtró. Se hizo básico el filtrado, pH 7-8, con NaOH al 15%. Se extrajo el producto con acetato de etilo y se concentró para dar un sólido amarillo. M + 1 = 214.
Éster metílico de ácido 3-[3-(1-amino-1-metil-etil)-fenil]-2-metil-acrílico: Se purgó la mezcla de 1-(3-bromo-fenil)-1-metil-etilamina (0,74 g, 3,5 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,19 g, 0,21 mmoles) y N-metildiciclohexilamina (10 mmoles) con nitrógeno seguido de la adición de 1,4-dioxano (7 mL) y tri-terc-butilfosfina (85 mg, 0,42 mmoles). Se volvió a purgar la mezcla con nitrógeno y se añadió acrilato de etilo (0,75 mL, 7,0 mmoles). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 1 hora, se llevó a la temperatura ambiente, se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Se separó la capa orgánica, se volvió a lavar con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-4% MeOH/ CH_{2}Cl_{2} para dar un aceite amarillo.
Éster metílico de ácido 3-[3-(1-amino-1-metil-etil)-fenil]-2-metil-propiónico: Se calentó la mezcla de éster metílico de ácido 3-[3-(1-amino-1-metil-etil)-fenil]-2-metil-acrílico (2,0 g, 8,6 mmoles), magnesio (0,63 g, 25,8 mmoles) en metanol a reflujo durante 3 horas hasta que se consumió el material de partida. Se llevó a temperatura ambiente la mezcla, se filtró y se concentró el filtrado. Se lavó el residuo obtenido con NH_{4}Cl saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró.
Éster metílico de ácido 3-[3-3-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-fenil]-2-metil-propiónico: Se añadió a una mezcla de éster metílico de ácido 3-[3-(1-amino-1-metil-etil)-fenil]-2-metil-propiónico (1,17 g, 5,0 mmoles) en THF trietilamina (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido de la adición de (Boc)_{2}O y dimetilaminopropilamina (cat.). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 17 horas. Se vertió la mezcla en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con NH_{4}Cl saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-4% de metanol/diclorometano y 7% 2M NH_{3}MeOH/ CH_{2}Cl_{2} para dar un aceite amarillo. M+1 336.
Ácido 3-[3-1-terc-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-fenil]-2-metil-propiónico: Se calentó a reflujo una mezcla de éster metílico de ácido 3-[3-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-fenil]-2-metil-propiónico (430 mg, 1,3 mmoles) e hidróxido sodico 1N (6,5 mL, 6,5 mmoles) en metanol (10 mL) durante 48 horas. Se llevó la mezcla a la temperatura ambiente y se concentró. Se disolvió el residuo en diclorometano (20 mL) y se aciduló a un pH \sim5 utilizando KHSO_{4} al 10%. Se separó la fase orgánica y se concentró. M+1 = 322.
Éster terc-butílico de ácido [1-[3-(2-azidocarbonil-propil)-fenil]-1-metil-etil]-carbámico: Se añadió a una solución en agitación de ácido 3-[3-1-terc-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-fenil]-2-metil-propiónico (0,33 g, 1,03 mmoles) en THF seco (5 mL) a 0ºC trietilamina (0,29 mL, 2,06 mmoels). Al cabo de 40 minutos, se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,11 mL). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1,5 horas, a continuación se añadió azida sódica (73 mg, 1,13 mmoles) en agua (0,5 mL). Se llevó la mezcla a la temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas más. Se diluyó la mezcla resultante con acetato de etilo (20 mL), se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un aceite amarillo.
Éster terc-butílico de ácido [1-(3-(2-benciloxicarbonilamino-propil)-fenil]-1-metil-etil]-carbámico: Se calentó la mezcla de éster terc-butílico de ácido [1-[3-(2-azidocarbonil-propil)-fenil]-1-metil-etil]-carbámico (0,34 g, 0,98 mmoles) y alcohol bencílico (0,15 mL, 1,5 mmoles) en tolueno (2 mL) a 105ºC durante 17 horas. Se llevó la mezcla a la temperatura ambiente, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-4% de MeOH/ CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido amarillo claro.
Éster terc-butílico de ácido (1-[3-(2-amino-propil)fenil]-1-metil-etil]carbámico: Se calentó una mezcla de éster terc-butílico de ácido [1-[3-(2-benciloxicarbonilamino-propil)-fenil]-1-metil-etil]-carbámico (0,28 g, 0,65 mmoles), 1,4-ciclohexadieno (0,31 mL, 3,25 mmoles) y Pd/C (cat) en metanol a reflujo durante 17 horas. Se filtró la mezcla a través de celite y se concentró para dar un aceite amarillo claro. M+1 = 293.
Éster terc-butílico de ácido [1-metil-1-(3-[2-[4-(4-oxo-8-fenil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]primidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil]-fenil)-etil]carbámico: Se calentó una mezcla de éster terc-butílico de ácido {1-[3-(2-amino-propil)-fenil]-1-metil-etil]carbámico (0,19 g, 0,65 mmoles) y 1-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,26 g, 0,72 mmoles) en NMP (2 mL) a 100ºC durante 17 horas. Se vertió la mezcla en agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron los extractos orgánicos, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-4% de MeOH/ CH_{2}Cl_{2} para dar un aceite amarillo claro. M + 1 = 596.
1-(2-[2-[3-(1-amino-1-metil-etil)-fenil]-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de éster terc-butílico de ácido [1-metil-1-(3-[2-[4-(4-oxo-8-fenil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-propil]-fenil)-etil]-carbámico (0,25 g, 0,42 mmoles) y ácido trifluoroacético (1 mL) en diclorometano (2 ml) durante 30 minutos. Se lavó la mezcla con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0-8% 2M de NH_{2}MeOH/ CH_{2}Cl_{2}. M+1 = 496. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d (3H, 1,23 ppm), s (6H, 1,47 ppm), m (2H, 2,21 ppm), m (1H, 2,82 ppm), m (1H, 2,98 ppm), s (qH, 3,48 ppm), m (4H, 4,12 ppm), m (1H, 4,35 ppm), d (1H, 4,95 ppm), s (1H, 6,60 ppm), d (1H, 7,09 ppm), d (1H, 7,21 ppm), m (2H, 7,36 ppm), m (3H, 7,44 ppm), dd (2H, 7,91 ppm), d (1H, 8,16 ppm).
Esquema de síntesis Q
Para la estructura general:
37
Ejemplo 66 7-hidroxi-2-fenil-9-[2-(1-fenil-etilamino)-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Hidrocloruro de 2-imino-hexahidro-pirimidin-5-ol: Se calentó una mezcla de 2-hidroxi-1,3-diaminopropano (9,80 g, 108 mmoles) e hidrocloruro de guanidina (10,4 g, 108 mmoles) en 100 mL de RBF a 140ºC bajo nitrógeno durante 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 100ºC al mismo tiempo que se agitaba vigorosamente, añadiéndose una mezcla de iPrOH (5 ml) y CH_{3}CN (5 mL), con el resultado de la formación de una suspensión espesa. Tras el enfriado a temperatura ambiente, se filtró la mezcla y se lavó el sólido con CH_{3}CN adicional (total 30 mL). Se secó posteriormente el sólido al vacío para producir un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O): 4,21 (m, 1H), 3,34 (dt, J = 15,2, 2,8, 2H), 3,22 (dt, J = 15,2, 2,8).
7-hidroxi-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se calentó en un RBF de 250 mL con una barra de agitación, se calentó una mezcla de éster etílico de ácido 3-oxo-3-fenil-propiónico (15 g, 78 mmoles), K_{2}CO_{3} (11,0 g, 80 mmoles) e hidrocloruro de 2-imino-hexahidro-pirimidin-5-ol (11,8 g, 78 mmoles) en EtOH (150 mL) a 90ºC bajo nitrógeno durante toda la noche. Al cabo de 17 horas, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el líquido madre en un lodo que fue diluido después con H_{2}O. Se filtró la suspensión espesa resultante y se lavó el sólido primero con MeOH, después una mezcla de EtOAc.MeOH (2:1) para dar un primer lote del producto. Se lavó el residuo sólido del producto de reacción en bruto primero con H_{2}O (3 x 10 mL), después MeOH, y finalmente una mezcla de EtOAC-MeOH (2:1) para producir un segundo lote de producto. Se secaron los productos combinados al aire para proporcionar un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO_{6}): 7,94 (m, 2H), 7,44 (bt, J = 3,2 0,5 H), 6,10 (s, 1H), 5,35 (d, J = 3,2 0,5 H), 4,22 (m, 1H), 4,12 (d, J = 14, 1H), 3,54 (dd, J = 14, 2,0, 1H), 3,39 (d, J = 12,4, 1H), 3,18) (m, 1H). M + 1 = 244.
7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-9-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se agitó una mezcla del alcohol (1,0 g, 4,1 mmoles), TBDMSCl (1,3 g, 6,1 mmoles) e imidazol (0,80 g, 12 mmoles) en DMF (9 mL) a temperatura ambiente. Al cabo de 5 horas, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 mL). Se lavó la capa orgánica con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un sólido. M + 1 = 358.
Se mezclaron en el RBF de 150 mL con una barra de agitación, 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (1,0 g, 9,3 mmoles) y 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1,0 g, 2,8 mmoles) en PhMe (12 mL) y dioxano (3 mL) bajo nitrógeno. A continuación, se añadieron BINAP (0,18 g, 0,28 mmoles), Pd(OAc)_{2} (0,063 g, 0,28 mmoles) y NaOtBu (0,54 g, 5,6 mmoles). Se calentó la mezcla a 110ºC con agitación vigorosa durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con EtOAc (50 mL) y se lavó la mezcla resultante con H_{2}O, NH_{4}Cl (sat) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró la capa orgánica y se purificó el residuo sobre silice con hexanos/EtOAc (1:1). Se purificó posteriormente el producto por trituración con (2:1) hexanos-EtOAc para proporcionar un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,37 (d, J = 4, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,71 (d, J = 4, 1H), 7,46 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35 (dt, 2H), 4,0 (dd, 1H), 3,85 (dd, 1H), 2,58 (s, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,07 (s, 3H). M+1 = 482.
7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-9-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona. Se añadió a una suspensión de urea-H_{2}O_{2} (120 m, 1,27 mmoles) en MeCN (2,0 mL), se enfrió a 0ºC, se añadió anhídrido trifluoroacético (0,18 mL, 1,27 mmoles) lentamente. Al cabo de 5 minutos, se añadió la solución fría a una solución de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-9-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,3 g, 0,62 mmoles) en DCM (2,0 mL) a 0ºC. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas y se apagó con NaHCO_{3} (acuoso). A continuación, se extrajo la mezcla con DCM (3 x ) y se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) para proporcionar un sólido blanco tras la evaporación. Se utilizó este material directamente para la siguiente etapa. M + 1: 498, 514.
7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-fenil-9-[2-(1-fenil-etilamino)-pirimidin-4-il]6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se calentó uan mezcla de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-9-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, preparada en la última etapa (0,6 mmoles) y (S)-1-feniletilamina (1,0 mL, 7,8 mmoles) en dioxano (6 mL) a 110ºC durante 17 horas. Se enfrió la solución parda a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (10 mL). Se lavó la mezcla con H_{2}O (2 x) se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en un aceite. La purificación sobre sílice (0 1% 2N NH_{3}-MeOH en DCM) proporcionó el producto como un sólido blanco. M + 1 = 555.
7-Hidroxi-2-fenil-9-[2-(1-fenil-etilamino)-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona: Se trató una solución de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-fenil-9-[2-(1-fenil-etilamino)-pirimidin-4-il]6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (20 mg) en MeOH (3 mL)-DCM (1 mL9 con HCl (conc. 1,5 mL). A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, se neutralizó con NaHCO_{3} (ac.) y después se extrajo con DCM (3 x). Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta obtener un sólido que fue purificado sobre sílice (1-3% 2N NH_{3}-MeOH en DCM) para proporcionar el producto como un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,12 (d, J = 5,6 1H), 7,94 (m, 2H), 7,70 (m, 1H, NH), 7,44 (m, 3H), 7,32 (t, J = 7,2 2H), 19 (m, 1H), 708 (d, J = 5,6, 1H), 5,50 (ds, 1H, OH), 5,01 (m, 1H), 4,39 (b, 1H), 4,22 (bt, 1,5 H), 3,89 (d, J = 4,8, 1H), 3,68 (m, 0,5 H), 3,3 (b, 1H), 1,45 (d, J = 7,2, 3H). M+1 = 441.
Ejemplo 67
38
8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Etapa A
Éster etílico de ácido 4-ciano-3-fenil-but-3-enoico
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con una barra de agitación grande con éster etílico de ácido 3-oxo-3-fenil-propiónico (48 g, 0,25 mmoles), benceno (80 mL), ácido cianoacético (23 g, 0,27 moles), acetato de amonio (4 g, 0,05 moles) y ácido acético (7,5 mL, 0,13 moles) sucesivamente. Se equipó la mezcla amarilla heterogénea total con un condensador y una trampilla Dean-Stark y se calentó a reflujo durante 96 horas. Se enfrió toda la mezcla a temperatura ambiente y se vertió en un embudo de separación que contenía agua (100 mL). Se tomó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (50 mL x 2). A continuación, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} seguido de la filtración y la concentración para dar una cianamida en bruto como un sirope pardo que fue purificado por destilación al vacío para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido.
Etapa B
8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra de agitación con el producto de cianamida en bruto (2,15 g, 0,01 moles), 1,3-diaminopropano (0,84 mL, 0,01 moles) y 1,2-diclorobenceno (5 mL) sucesivamente. Se equipó la solución global con un condensador de aire frío y se calentó a 160ºC durante toda la noche. Se concentró la solución resultante y se pasó el material bruto a través de una trayectoria corta de columina de SiO_{2} por elución con hexanos, DCM y 1% MeOH en DCM posteriormente. Se recogió la fracción que contenía el producto y se concentró seguido del lavado con EtOAc para obtener el producto de piridona deseado como un sólido amarillo. MS m/2 227 (M+H)^{+}.
Ejemplo 68
39
7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona. Se mezclaron éster etílico de ácido 4-ciano-3-fenil-but-3-enoico (en bruto, 9,37 g, 0,043 moles), etilendiamina (\sim3 mL, 0,043 moles) en diclorobenceno (20 mL) y se calentó a 160ºC durante toda la noche. Se enfrió la suspensión resultante a temperatura ambiente, se filtró y se lavó la torta filtrada con EtOAc y finalmente se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pardusco. MS m/s 213 (M + H)^{+}.
Ejemplo 69
40
1-(2-metilsulfanil)-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. Se añadió a una mezcla de 8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona (1,86 g, 8,23 mmoles), terc-butóxido sódico (1,6 g, 16 mmoles), BINAP (0,15 g, 0,207 mmoles) y Pd (OAc)_{2} (55 mg, 0,2 mmoles) tolueno (20 mL) y 4-cloro-2-metil-tiopirimidina (1,5 mL, 12 mmoles). Después de purgar con N_{2} durante 10 minutos, se calentó la mezcla global a 70ºC durante 3 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se diluyó el material resultante con NH_{4}Cl(acuoso) saturado, agua y DCM. Se tomó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatográfica de columna (3% MeOH en DCM) del residuo bruto proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 351 (M+H)^{+}.
Ejemplo 70
41
1-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona. Siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de 1-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, pero utilizando 7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona (1 g, 4,7 mmoles), terc-butóxido sódico (1,26 mL 13,16 mmoles) BiNAP (0,43 g, 0,7 mmoles) Pd(OAc)_{2} (0,16 g, 0,7 mmoles), tolueno (20 mL) y 4-cloro-2-metiltiopirimidina (0,66 mL, 0,56 mmoles). Se aisló el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 337 (M +
H)^{+}.
Ejemplo 71
42
1-(3-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el procedimiento anterior y utilizando 8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona (0,48 g, 2,13 mmoles), terc-butoxido sódico (0,41 g, 4,26 mmoles), BINAP (66 mg, 0,11 mmoles), Pd (OAc)_{2} (24 mg, 0,11 mmoles), tolueno (5 mL) y 2-4-dicloro-5-metil-pirimidina (0,37 mL, 3,19 mmoles). Se aisló el compuesto del título (120 mg) como un sólido amarillo, junto con el material de partida restante. MS m/e 353 (M+H)^{+}.
Ejemplo 72
43
1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Se añadió a una mezcla en agitación de 1,8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona (0,23 g, 1,0 mmoles), 4,6-dicloropirimidina (0,23 g, 1,53 mmoles) en DMF (3 mL) una cantidad en exceso de NaH a 0ºC. Y se agitó la suspensión espesa resultante durante 1,5 horas a la misma temperatura antes de verterla en hielo y extraerla con DCM (2x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración seguido del lavado del residuo con alcohol isoproílico, produjo el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 339 (M+H)^{+}.
Ejemplo 73
44
1-(6-cloro-pirazin-2-il)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona. Siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis de 1-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona, pero utilizando 2,6-dicloropirimidina como componente de acoplamiento, se convirtió 7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona (0,5 g, 2,4 mmoles) al producto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/e 325 (M+H)^{+}.
Ejemplo 74
45
1-(2-fenetil-amino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Se añadió a una solución de 1-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona (1,46 g, 4,17 mmoles) en DCM (10 mL) lentamente m-CPBA (1,23 g, 70%, 5,01 mmles) a 0ºC y se agitó la suspensión resultante a la misma temperatura durante 1 hora antes de apagarla con agua y bicarbonato sódico saturado. Se tomó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM. A continuación, se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaOH 1N, salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración seguido de concentración produjo espuma amarilla del sulfóxido correspondiente deseado, que se utilizó directamente sin posterior purificación. Se calentó el sulfóxido en bruto (0,14 g, 0,394 mmoles) y feniletilamina (0,15 mL, 1,18 mmoles) en NMP (2 mL) a 100ºC durante 4 horas. Después de concentrarlo, el residuo marrón claro fue diluido con alcohol isopropílico (o acetato de etilo) y se recogió el precipitado como el compuesto del título. MS m/e 424 (M+H)^{+}.
Ejemplo 75
46
1-[2-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, se desplazó el sulfóxido (0,22 g, 0,6 mmoles) con 2-(2-clorofenil)etilamina (0,25 mL, 1,8 mmoles) para dar el compuesto del título como un solido amarillo. MS m/e 458 (M+H)^{+}.
Ejemplo 76
47
1-[2-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, se desplazó el sulfóxido (0,1 g, 0,27 mmoles) con 2-(2,6-diclorofenil)etilamina (0,16 g, 0,82 mmoles) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 492 (M+H)^{+}.
Ejemplo 77
48
1-[2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento que en la síntesis de 1[2-(fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, se desplazó el sulfóxido (0,11 g, 0,3 mmoles) con 2-(2,4-diclorofenil)etilamina (0,14 mL, 0,9 mmoles) para dar el compuesto dle título como un sólido amarillo. MS m/e 492 (M+H)^{+}.
Ejemplo 78
49
8-fenil-1-[2-(1S)-fenil-etilamino)-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento que el descrito para la síntesis de 1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, se desplazó el sulfóxido (0,12 g, 0,34 mmoles) con (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina (0,21 mL, 1,03 mmoles) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 424 (M+H)^{+}.
Ejemplo 79
50
8-fenil-1-[2-(2S)-fenil-propilamino)-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento que en la síntesis de 1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3-4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, se desplazó el sulfóxido (0,16 g, 0,44 mmoles) con (S)-(-)-\beta-metilbencilamina (0,16 mL, 1,09 mmoles) para dar el compuesto del título como un solido amarillo. MS m/e 438 (M+H)^{+}.
Ejemplo 80
51
1-[2-[(1S)-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento que el descrito para la síntesis de 1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, se desplazó el sulfóxido (0,34 g, 0,93 mmoles) con (S)-1-(4-metoxi-fenil)-etilamina (0,42 g, 2,79 mmoles) para dar el compuesto del título como un solido amarillo claro. MS m/e 454 (M+H)^{+}.
Ejemplo 81
52
1-[2-(S)-[1-(3-bromo-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento que el descrito para la síntesis de 1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, se desplazó el sulfóxido (0,152 g, 0,42 mmoles) con (S)-1-(3-bromo-fenil-)-etilamina (0,42 g, 2,79 mmoles) para dar el compuesto del título como un solido amarillo claro. MS m/e 502 (M+H)^{+}.
Ejemplo 82
53
8-fenil-1-[2-(S)-]1-(3-piperazin-1-il-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo un procedimiento de aminación catalizado por Pd descrito en la síntesis de 1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, se hizo reaccionar 1-[2-(S)-[1-(3-bromo-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona (0,21 g, 0,42 mmoles) con piperazina (54 mg, 0,63 mmoles) para dar el compuesto del título como un solido amarillo claro. MS m/e 508 (M+H)^{+}
Ejemplo 83
54
1-[2-[2-(3-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento que el descrito para la síntesis de 1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, se desplazó el sulfóxido (0,29 g, 0,83 mmoles) con [3-(2-amino-propil)-fenil]-metanol (0,3 g, 1,66 mmoles) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e 468 (M+H)^{+}.
Ejemplo 84
55
1-[2-[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Se añadió a una solución en agitación de 1-[2-[2-(3-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona (0,22 g, 4,7 mmoles) en THF (5 mL) DBU (0,14 g, 9,4 mmoles) y después difenilfosforil azida (0,26 g, 9,4 mmoles) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluyó la mezcla resultante con DCM y agua sucesivamente y se lavó la capà orgánica separada con bicarbonato sódico saturado y salmuera. La eliminación del disolvente proporcionó la azida en bruto, que fue reducida en condiciones de hidrogenación (H_{2}, Pd/C, etanol, temperatura ambiente 4 horas). La filtración seguida de la concentración obtuvo la amina en bruto que fue purificada por cromatografía de columina instantánea (5% MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un solido amarillo. MS m/e 467 (M+H)^{+}.
Ejemplo 85
56
1-(6-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Se añadió a una mezcla en agitación de 1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona (0,158 mg, 0,47 mmoles) y un exceso de K_{2}CO_{3} en DMF (3 mL) fenetilamina (0,15 mL, 1,2 mmoles). Se irradió el recipiente de reacción total en condiciones de microondas a 150ºc durante 10 minutos. Después de diluir con agua y EtOAc, se tomó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas globales con agua, salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración seguido de la evaporación dio el residuo bruto, que fue lavado con EtOAc/éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e 424 (M+H)^{+}.
Ejemplo 86
57
1-[6-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona. Siguiendo el mismo procedimiento que el que se ha descrito para la síntesis de 1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, se hizo reaccionar 1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona (0,136 g, 0,40 mmoles) con 2-(2-clorofenil)etilamina (0,17 mL, 1,2 mmoles) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/e 458 (M+H)^{+}.
Ejemplo 87
58
1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona. Se añadió a una solución de 1-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona (2,0 g, 5,95 mmoles) en una mezcla 4:1 de acetonitrilo/ácido trifluoroacético (25 mL) peróxido de hidrogen urea (1,5 eq.) seguido de la lenta adición de anhídrido trifluoroacético (1,5 eq.) a 0ºC y se agitó la suspensión resultante a la misma temperatura durante 1 hora antes de templarla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. En este punto, se añadieron 0,5 equivalente más de peróxido de hidrogen urea y anhídrido trifluoroacético para consumir todo el material de partida que quedaba. Después de concentrarlo, se repartió el material bruto entre agua y CHCl_{3} y se lavó la capa orgánica separada con 5% de NaHCO, salmuera y se separó el disolvente para producir la mezcla de sulfóxido/sulfona como un solido blanquecino, que se utilizó sin posterior purificación.
Se añadió a una solución en agitación del sulfóxido/sulfona en bruto (0,25 g, 0,69 mmoles) en NMP (5 mL) fenetilamina (0,1376 g) y se calentó la mezcla resultante a 130ºC durante toda la noche. Después del enfriado, se diluyó la mezcla de reacción con agua y DCM, se tomó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a presión reducida para dar el material bruto, que fue sometido a purificación por cromatografía de capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/e 410 (M+H)^{+}.
Ejemplo 88
59
1-[2-[2-(3-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona. Siguiendo el mismo procedimiento que el descrito para la síntesis de 1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-terahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona, se desplazó el sulfóxido/sulfona (0,4 g) con [3-(2-amino-propil)-fe-
nil]-metanol (1,2-equivalentes) para dar el compuesto del título como un solido amarillo claro. MS m/e 454 (M+H)^{+}.
Ejemplo 89
60
1-(6-fenetilamino-pirazin-2-il)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona. Se añadió a una mezcla de 1-(6-cloro-pirazin-2-il)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (85 mg, 0,26 mmoles), terc-butóxido sódico (70 mg, 2,8 eq.) BINAP (24 mg, 15% eq.) y Pd (OAc)_{2} (9 mg, 15% eq.) tolueno (5 mL) y fenetilamina (39 \muL) 1,2 eq.). Después de purgar con N_{2} durante 10 minutos, se calentó toda la mezcla a 70ºC durante 3 horas antes del enfriado a temperatura ambiente. Se filtró el material reultante a través de celite y se lavó la torta filtrada con DCCM/MeOH (98:2) y se concentraron los filtrados. Se purificó el material residual por cromatografía de capa fina preparativa (2% MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS m/e 410 (M+H)^{+}.
Ensayos biológicos
Se utilizaron los siguientes ensayos biológicos para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de TNF-\alpha y IL-1-\beta. Se puede utilizar el segundo ensayo para medir la inhibición de TNF-\alpha y/o IL-1-\beta en ratones tras la administración oral de los compuestos de ensayo. El tercer ensayo, un ensayo inhibición de la unión a glucagón in vitro, puede utilizarse para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la unión a glucagon. El cuarto ensayo, ensayo in vitro de la actividad de inhibición de enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), puede utilizarse para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir COX-2 y/o COX-2. El quinto ensayo, un ensayo de inhibición de Raf-quinasa, puede utilizarse para caracterizar los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de MEK mediante Raf-quinasa activada.
Ensayo de producción de TNF por moocitos activados por lipopolisacárido Aislamiento de monocitos
Se evaluaron los compuestos de ensayo in vitro para determinar su capacidad para inhibir la producción de TNF mediante monocitos activados con lipopolisacárido bacteriano (LPS). Se obtuvieron leucocitos de origen residual nueve (un subproducto de plaquetoferesis) a partir de un banco de sangre local, y se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) por centrifugado de gradiente de densidad sobre Ficol-Paque Plus (Pharmacia). Se suspendieron PBMCs a 2 x 10^{6}/mL en DMEM suplementado para contener 2% de FCS, 10 mM, 0,3 mg/mL de glutamato, 100 U/mL de peniclina G y 100 mg/mL de sulfato de estreptomicina (medio completo). Se colocaron en placa las células en placas de cultivo de 96 pocillos de fondo plano Falcon (200 \mul/pocillo) y se cultivaron durante toda la noche a 37ºC y 6% de CO_{2}. Se eliminaron las células no adherentes por lavado con 200 \mul/pocillo de medio nuevo. Se volvieron a llenar los pocillos que contenían células adherentes (\sim70% de monocitos) con 100 \muL de medio nuevo.
Preparación de soluciones de reserva de compuesto de ensayo
Se disolvieron los compuestos de ensayo en DMZ. Se prepararon soluciones de reserva del compuesto en una concentración inicial de 10-50 \muM. Se diluyeron las reservas inicialmente a 20-200 \muM en medio completo. A continuación, se prepararon nueve diluciones en serie dobles de cada compuesto en medio completo.
Tratamiento de células con compuestos de ensayo y activación de producción de TNF con lipopolisacárido
Se añadieron 100 microlitros de cada dilución de compuesto de ensayo a pocillos de microvaloración que contenían monocitos adherentes y 100 \muL de medio completo. Se cultivaron los monocitos con compuestos de ensayo durante 60 minutos, tiempo durante el cual se añadieron 25 \muL de medio completo que contenía 30 ng/mL de lipopolisacárido de E. coli K532 a cada pocillo. Se cultivaron las células durante 4 horas más. A continuación, se eliminaron los sobrenadantes de cultivo y se cuantificó la presencia de TNF en los sobrenadantes utilizando un ELISA.
TNF ELISA
Se recubrieron placas para ELISA de Corning High Binding de 96 pocillos, de fondo redondo durante toda la noche (4ºC) con 150 \muL/pocillo de 3 \mug/mL de TNF-\alpha MAb anti-humano murínico (R& D Systems \cdot MAB210). A continuación, se bloquearon los pocillos durante 1 hora a temperatura ambiente con 200 \muL/pocillo de tampón ELISA sin CaCl_{2} suplementado para contener 20 mg/mL de BSA (patrón tampón ELISA 20 mM, 150 mM NaCl, 2 mM CaCl_{2}, 0,15 mM timerosal, pH 7,4). Se lavaron las placas y se volvieron a rellenar con 100 \muL de sobrenadantes de ensayo (diluidos 1:3) o patrones. Los patrones consistieron en once diluciones en serie por 1,5 veces de una reserva de 1 ng/mL de TNF humano recombinate (R&D Systems). Se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 1 hora en un agitador orbital (300 rpm), se lavaron y se volvieron a rellenar con 100 \muL/pocillo de 0,5 \mug/mL de TNF-\alpha anti-humano de cabra (R& D Systems #AB-210-NA) biotinilados en una proporción de 4:1. Se incubaron las placas durante 40 minutos, se lavaron y se volvieron a rellenar con 100 \muL /pocillo de estraptividina conjugada con fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch # 016-050-084) a 0,02 \mug/mL. se incubaron las placas 30 minutos, se lavaron y se rellenaron con 200 \muL/pocillo de 1 mg/mL de p-nitrofenil fosfato. Al cabo de 30 minutos, se hizo la lectura de las placas a 405 nm sobre una lectora de placa V_{max}.
Análisis de datos
Se ajustaron los datos de la curva normal a un polinomio de segundo orden y se determinaron las concentraciones de TNF-\alpha desconocidas a partir de su OD resolviendo esta ecuación para determinar la concentración. A continuación, se representaron en gráfica las concentraciones de TNF frente a la concentración del compuesto de ensayo utilizando un polinomio de segundo orden. A continuación se utilizó esta ecuación para calcular la concentración de los compuestos de ensayo que causaban una reducción del 50% en la producción de TNF.
Se puede demostrar asimismo, que los compuestos de la invención inhiben la liberación inducida por LPS de IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 desde monocitos midiendo las concentraciones de IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 a través de métodos conocidos entre las personas especializadas en la técnica. De manera similar a la del ensayo descrito que implica la liberación de TNF-\alpha desde monocitos inducida por LPS, se puede demostrar que los compuestos de la invención también inhiben la liberación de IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 desde monocitos inducida por LPS midiendo las concentraciones de IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 a través de métodos muy conocidos entre las personas especializas en la técnica. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden reducir niveles elevados de TNF-\alpha, IL-1, IL-6 y IL-8. Reducir los niveles elevados de estas citoquinas inflamatorias a los niveles basales o por debajo es favorable para controlar, hacer más lenta la progresión y aliviar muchos estados patológicos. Todos los compuestos son útiles en los métodos de tratamiento de estados patológicos en los que TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y IL-8 desempeñan un papel en pleno grado de la definición de enfermedades medidas por TNF-alfa aquí descrita.
Ensayo de producción de TNF de célula THP1 activado por lipopolisacárido
Se resuspenden células de THP1 en medio THP1 nuevo (RPMI 1640, 10% FBS inactivado por calor, IXPGS, IXNEAA, más 30 \muM de \betaME) a una concentración de 1E6/mL. Se colocan en placa 100 microlitros de células por pocillo en cultivo de tejido de 96 pocillos de poliestireno. Se prepara un miligramo por mL de LPS bacteriano en medio THP1 y se transfiere a los pocillos. Se disuelven los compuestos de ensayo en 100% DMSO y se diluye en serie 3 veces en una placa de microvaloración de 96 pocillos de polipropileno (placa de fármaco). Los pocillos de control HI y control LO contienen solamente DMSO. Se transfiere un microlitro del compuesto de ensayo desde la placa de fármaco seguido de 10 \muL de LPS a la placa de células. Se induce las células tratadas a sintetizar y secretar TNF-alfa a 37ºC durante 3 horas. Se transfieren 40 microlitros de medio acondicionado a placa de polipropileno de 96 pocillos que contiene 110 \muL de tampón ECL (50 mM Tris-HCl pH 8,0, 100 mM de NaCl, 0,05% Tween 20, 0,05% NaN y 1% FBS) suplementado con 0,44 nM MAB610 Ab monoclonal (R& D Systems), 0,34 nM de Ab policlonal AF210NA rutenilado (R& D Systems) y 44 \mug/mL de Dynabeads M280 anti-ratón de oveja (Dynal). Al cabo de 2 horas de incubación a temperatura ambiente con agitación, se hace la lectura de la reacción del instrumento ECL M8 (IGEN Inc.). Se aplica un bajo voltaje de los complejos TNF-\alpha rutenilados, que en presencia de TPA (el componente activo en Origlo) tiene como resultado una reacción redox cíclica que genera luz a 620 nM. Se calcula la cantidad de TNF-alfa secretada en presencia del compuesto en comparación con la presencia de vehículo DMSO en solitario (control HI) utilizando la fórmula: % control (POC) = (cpd - LO media)/(HI media - LO media)*100. Los datos (que consisten en POC y concentración de inhibidor en \muM) se ajusta a una ecuación de 4-parámetros (y = A + [(B-A)/
(1 + ((x/C)^D))), siendo A el valor mínimo y (POC), B el máximo y (POC), C la x (concentración cpd) en el punto de infección y D su factor de pendiente) utilizando un algoritmo de regresión no lineal Levenburg-Marquardt.
\newpage
Los siguientes compuestos presentan actividades en el ensayo de células THP1 (liberación de TNF inducida por LPS) con valores IC_{50} de 20 \muM o menos:
1-(2-[2-[3-(1-amino-1-metil-etil)-fenil]-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
1-(2-[2-[4-(1-amino-etil)-fenil]-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
1-(2-[2-[4-(1-isopropilamino-etil)-fenil]-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
1-(2-[2-[4-(2-amino-propil)-fenil]-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona;
1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
1-(6-fenetilamino-pirazin-2-il)-7-fenil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
1-(6-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-(2-(S)[1-[3-bromo-fenil)-etilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-(2-[(1S)-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-(2-[2-[2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-(2-[2-(2,6-diclorofenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-[2-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-[2-[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-[2-[2-(3-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-[2-[2-(3-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona;
1-[2-[2-(4-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-[6-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
2-(2-fluorofenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2-trifluorometilfenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3,4-diclorofenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3,4-dimetil-fenil)-9-[2(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3-aminofenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3-dimetilaminofenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3-etilfenil)-9-[2-1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3-nitrofenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(4-fluorofenil)-9-[2-(1(S)fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(4-metoxifenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(4-piridil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(fenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(terc-butil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-[[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino)-pirimidin-4-ilamino]-3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona;
3-amino-9-[2-[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
3-amino-9-[2-(etil-2-(2-clorofenil)-]-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
3-amino-9-[2-(etil-2-fenil]-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
3-metil-9-[2-(1(S)-feniletil]-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
3-nitro-9-[2-[etil-2-fenil]-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(2-isoproilamino-etil)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(etil-2-amino(N-bencil))-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(etil-2-amino)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(éster bencílico de ácido etil-2-carbámico)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(ácido propiónico)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(éster etílico de ácido propiónico)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-hidroxi-2-fenil-9-[2-(1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
8-fenil-1-[2-(1S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
8-fenil-1-[2-(2S)-fenil-propilamino]-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
8-fenil-1-[2-(S)-[1-(3-piperazin-1-il-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
9-(2-[2-(2-hidroxietil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(bencil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1(S))-isopropil-2-ol)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1(S)-metil-2-(3-metil-aminofenol)amino)]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-(S)-metil-2-ol)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1(S)metil-2-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-amido-1-2-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-metil-2-(3-aminofenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-metil-2-(3-cianofenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-metil-2-(3-metilalcoholfenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-metil-2-(3-metilaminofenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(2-clorofenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(2-metoxifenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(3,4-dimetilfenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(4-hidroxifenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(4-metoxifenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(4-metilfenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-aminofenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-ceto-2-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-metoxi)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-morfolino)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-fenoxi)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-fenil-2-ol)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(propil-1-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(propil-2(S)-amino-3-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(propil-2,2-dimetil-3-dimetilamino)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(propil-2-metil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(propil-3-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(3-aminometil-fenil)-1(R)-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona; y
9-(2-[2-(3-aminometil-fenil)-1(S)-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
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Inhibición de producción de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones
Se administró una dosis a ratones DBA/ILACI macho de vehículo o compuestos de ensayo en un vehículo (el vehículo consistió en 0,5% de tragacanto en HCl 0,03 N) 30 minutos antes de la inyección de lipopolisacárido (2 mg/kg, I.V). 90 minutos después de la inyección de LPS, se recogió sangre y se analizó el suero por ELISA para determinar los niveles de TNF-alfa.
Se puede demostrar que los compuestos de la invención tienen propiedades anti-inflamatorias en modelos de inflamación animales, incluyendo edema de pata por caragenano, artritis inducida por colágeno y artritis adyuvante, como por ejemplo un modelo de edema en la pata por caragenano (C.A. Winter y cols., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1952) vol 111, p. 544; K.F. Swingle, en R.A. Scherrer y M.W. Whitehouse, Eds. Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, vol. 13-II, Academic, Nueva York, 1974, p. 33) y artritis inducida por colágeno (D.E. Trentham y cols., J. Exp. Med. (1977) vol. 146, p. 857; J. S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), vol. 283, p, 666).
Detección selectiva de unión de ^{125}I-glucagon con células CHO/hGLUR
El ensayo se describe en WO 97/16442 que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
Reactivos
Se pueden preparar los reactivos del siguiente modo: (a) se prepara o-fenantrolina 1M nueva (Aldrich) (198,2 mg/mL etanol); (b) se prepara DTT 0,5 M nuevo (Sigma); (c) Mezcla de inhibidor de proteasa (1000X): 5 mg leupetina, 10 mg benzamidina, 40 mg bacitracina y 5 mg de inhibidor de tripsina de soja por mL de DMSO y se almacenan partes alícuotas a -20ºC; (d) 250 \muM de glucagon humano (Peninsula); se solubiliza vial de 0,5 mg en 575 \muL de ácido acético 0,1N (1 \muL de rendimiento 1 \muM de concentración final en un ensayo para una unión no específica) y se almacena en partes alícuotas a -20ºC; (e) Tampón de ensayo: Tris 20 mM (pH 7,8), DTT 1 mM y o-fenantrolina 3 mM; (f) Tampón de ensayo con 0,1% BSA (para dilución de etiqueta solamente; 0,01% final en ensayo); 10 \muL 10% BSA (inactivado por calor) y 990 \muL tampón de ensayo; (g) ^{125}I-glucatón (NEN, calidad receptor, 2200 Ci/mmol): diluido hasta 50.000 cpm/25 \muL en tampón de ensayo con BSA (aproximadamente 50 pM de concentración final en el ensayo).
Recogida de células CHO/hGLUR para el ensayo 
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1. Separar el medio del matraz confluyente, enjuagar depues una vez cada vez con PBS (ca, sin Mg) y Fluido de disociación sin enzima (Specialty Media, Inc.).
2. Añadir 10 mL de fluido de disociación sin enzima y mantener durante aproximadamente 4 minutos a 37ºC.
3. Golpear suavemente las células sueltas, triturarlas, tomar partes alícuotas para el recuento y centrifugar el resto durante 5 minutos a 1000 rpm.
4. Resuspender el aglomerado en tampón de ensayo a 75000 células por cada 100 \muL.
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Se pueden utilizar preparaciones de membrana de células CHO/hGLUR en lugar de células completas en el mismo volumen de ensayo. La concentración de proteína final de la preparación de membrana se determina en función de cada lote.
Ensayo
La determinación de la inhibición de la unión a glugagon se puede llevar a cabo midiendo la reducción de unión a I^{125}-glucagon en presencia de los compuestos de fórmula I. Se combinan los reactivos del siguiente modo:
61
Se incuba la mezcla durante 60 minutos a 22ºC en un agitador a 275 rpm. Se filtra la mezcla sobre una tela de filtro GF/C empapada previamente (0,5% polietilamina (PEI)) utilizando un recogedor Innotech o un recogedor Tomtec con cuatro lavados de tampón Tris 20 mM enfriado con hielo (pH 7,8). Se determina la radioactividad de los filtros con un contador de centelleo gamma.
De este modo, se puede demostrar también que los compuestos de la invención inhiben la unión a glucagón a receptores de glucagon.
Ensayo de actividad de enzima ciclooxigenasa
La línea de células de leucemia monocíticas humanas, THP-1, diferenciada por exposición a ésteres de forbol expresa solamente COX-1; la línea celular de osteosarcoma humano 143B expresa predominantemente COX-2. Se cultivan rutinariamente células THP-1 en medio completo RPMI suplementado con FBS al 10% y se cultivan células de osteosarcoma humano (HOSC) en medio esencial mínimo suplementado con suero bovino fetal al 10% (MEM-FBS 10%); todas las incubaciones de células se realizan a 37ºC en un entorno humidificado con un contenido en CO_{2} del 5%.
Ensayo COX-1
En la preparación para el ensayo COX-1, se cultivan células THP-1 para confluencia, se dividen 1:3 en RPMI con contenido de un 2% FBS y 10 mM forbol 12-miristato 13-acetato (TPA) y se incuba durante 48 horas en un agitador para evitar la unión. Se aglomeran las células y se vuelven a suspender en solución salina tamponada con Hank (HBS) a una concentración de 2,5 x 10^{6} células/mL y se colocan en placa en placas de cultivo de 96 pocillos a una densidad de 5 x 10^{5} células/mL. Se diluyen los compuestos de ensayo en HBS y se añaden a la concentración final deseada y se incuban las células durante 4 horas más. Se añade ácido araquidónico a una concentración final de 30 mM, se incuban las células durante 20 minutos a 37ºC y se determina la actividad de enzima tal como se describe a continuación.
Ensayo COX-2
Para el ensayo COX-2, se tripsinizan HOSC subconfluyentes y se resuspenden a 3 x 10^{6} células /mL en MEM-FBS con un contenido de 1 ng de IL-1b humano/mL, se coloca en placa en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos a una densidad de 3 x 10^{4} células por pocillo, se incuba en un agitador durante 1 hora para distribuir uniformemente las células, seguido de una incubación estática de 2 horas adicional para dar cabida a la unión. A continuación, se reemplaza el medio con MEM con un contenido de FBS al 2% (MEM-FBS al 2%) y 1 ng de IL-1B humano/mL y se incuban las células durante 18-22 horas. Tras el reemplazamiento del medio con 190 mL de MEM, se añaden 10 mL del compuesto de ensayo diluido en HBS para conseguir la concentración deseada y se incuban las células durante 4 horas. Se separan los sobrenadantes y se reemplazan con MEM con un contenido de ácido araquidónico 30 mM, se incuban las células durante 20 minutos a 37ºC, y se determina la actividad de enzima tal como se describe a continuación.
Actividad COX determinada
Tras la incubación con ácido araquidónico, se detienen las reacciones mediante la adición de HCl 1N, seguido de neutralización con NaOH 1N y centrifugado para aglomerar los restos celulares. Se determina la actividad de enzima ciclooxigenasa en sobrenadantes de células HOSC y THP-1 midiendo la concentración de PGE_{2} utilizando un ELISA disponible en el comercio (Neogen #404110). Se utiliza una curva normal de PGE_{2} para el calibrado y se incluyen inhibidores de COX-1 y COX-2 disponibles en el comercio como controles patrón.
Ensayo de Raf quinasa
Se mide la actividad de Raf quinasa in vitro según el grado de fosforilación del sustrato MEK (Map quinasa /ERK quinasa) a través de la Raf quinasa activada, tal como se describe en GB 1.238.959 (que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad). Se atrapa MEK fosforilado en un filtro y se cuantifica la incorporación de fosfato radioetiquetado por recuenteo por centelleo.
Materiales
Se produce Raf activado por transfección triple de células Sf9 con baculovirus que expresan Raf etiquetado con epítopo "Glu-Glu", val^{12}-H-Ras, y LcK. Se fundió el epítopo "Glu-Glu", Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu con el término carboxi de c-Raf de longitud completa.
Se produce MEK inactivo catalíticamente (mutación K97A) en células Sf9 transfectadas con baculovirus que expresa término c MEK1 K97A etiquetado con epítopo "Glu-Glu".
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Se purificó anticuerpo anti "Glu-Glu" desde células cultivadas descritas en Grussenmeyer, y cols. Proceedings of the National Academy of Science, EE.UU. pp. 7952-7954, 1985.
Tampón de columna: Tris 20 mM pH 8, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 2,5 mM, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, AEBSF 0,4 mM, 0,1% n-octilglucopiranosida, ácido ocadeico 1 nM y 10 \mug/mL de cada uno de los siguientes: benzamidina, leupeptina, pepstatina y aprotinina.
Tampón de reacción x 5: HEPES 125 mM, pH = 8, MgCl_{2} 25 mM, EDTA 5 mM, Na_{3}VO_{4} 5 mM, 100 \mug/mL BSA.
Tampón de dilución de enzima: HEPES 25 mM, pH 8, EDTA 1 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, 400 \mug/mL BSA.
Solución de parada: EDTA 100 mM, pirofosfato sódico 80 mM.
Placas de filtro: Milipore multiscreen # SE3MO78E3, Immobilon-P (PVDF).
Métodos
Purificación de proteína: Se infectaron células Sf9 con baculovirus y se cultivaron tal como se describe en Williams, y cols., Proceedings of the National Academy of Science, EE.UU. pp 2922-2926, 1992. Se realizaron todas las etapas posterioes sobre hielo a 4ºC. Se aglomeraron las células y se sometieron a lisis por ultrasonido en tampón de columna. Se centrifugaron los lisados a 17.000 x g durante 20 minutos, seguido de filtración 0,22 \mum. Se purificaron proteínas etiquetadas con epítopo por cromatografía sobre columna de afinidad GammaBind Plus con la que se acopló el anticuerpo "Glu-Glu". Se cargaron proteínas sobre la columna seguido de lavados secuenciales con dos volúmenes de columna de tampón de columna y se eluyó con 50 \mug/mL de Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu en tampón de columna.
Ensayo de Raf quinasa: Se evaluaron los compuestos de ensayo utilizando diluciones en serie por 3 veces partiendo de 10-100 \muM. Se añadieron 10 \muL de inhibidor de ensayo o control, disuelto en 10% DMSO, a la placa de ensayo seguido de la adición de 30 \muL de la mezcla que contenía 10 \muL 5 x tampón de reacción, 1 mM ^{33} P-gamma-ATP (20 \muCi/mL), 0,5 \muL MEK (2,5 mg/mL), 1 \muL 50 mM \beta-mercaptoetanol. Se comenzó la reacción por adición de 10 \muL de tampón de dilución de enzima que contenía DTT 1 mM y una cantidad de Raf activado que produce cinética lineal a lo largo de transcurso de tiempo de la reacción. Se mezcló la reacción y se incubó a temperatura ambiente durante 90 minutos y se detuvo mediante la adición de 50 \muL de solución de parada. Se transfirieron partes alícuotas de 90 \muL de esta solución de detención a placas de filtro de microvaloración de celulosa GFP-30 (Polyfiltronics), se lavaron las placas de filtro en volúmenes de 4 pocillos de ácido fosfórico al 5%, se dejaron secar y después se rellenaron con 25 \muL de cóctel de centelleo. Se hizo el recuento de las placas para la emisión ^{33}P gamma utilizando una lectora de centelleo TopCount.
Si bien los compuestos de la invención se pueden administrar como un agente farmacéutico activo en solitario, se pueden utilizar también en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones por separado que se administran en el mismo momento o en momentos diferentes, o se pueden administrar los agentes terapéuticos como una sola composición.
Todo lo expuesto es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende con ello limitar la invención a los compuestos descritos. Se pretende que las variaciones y cambios que son evidentes para las personas especializadas en este campo entren dentro del marco y naturaleza de la invención que queda definido en las reivindicaciones adjuntas.
A partir de la descripción expuesta, las personas especializadas en este campo podrán determinar las características esenciales de la presente invención sin por ello alejarse del espíritu y marco de la misma, pudiéndose introducir varios cambios y modificaciones en la invención para adaptarla a los distintos usos y condiciones.
Para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6, y IL-8, cáncer y/o hiperglucemia, se pueden administrar los compuestos de la presente invención por vía oral, parenteral, pulverizador de inhalación, vía rectal, o tópicamente en formulaciones de dosis unitarias que contienen vehículos, adyuvantes y soportes farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral tal como se utiliza aquí incluye subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intrasternal, técnicas de infusión o intraperitonealmente.
Se pretende que el tratamiento de enfermedades y trastornos según la invención incluya la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero y más preferiblemente un ser humano) que según se cree necesita un tratamiento preventivo, como por ejemplo dolor, inflamación y similares.
El régimen de dosis para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1, IL-6, y IL-8, cáncer y/o hiperglucemia con los compuestos de la invención y/o composiciones de la invención se basa en una serie de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, el peso, el sexo, el estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la ruta de administración y el compuesto utilizado en particular. Por lo tanto, el régimen de dosis puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente empleando métodos normales. Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0,01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso aquí descritos.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se pueden procesar de acuerdo con los métodos convencioanles de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede adoptar la forma por ejemplo de cápsula, tableta, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se presenta preferiblemente en forma de dosis unitaria que contiene una cantidad determinada de ingrediente activo. Por ejemplo, puede contener una cantidad de ingrediente activo comprendida entre aproximadamente 1 y 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 1 y 500 mg, más preferiblemente entre aproximadamente 5 y 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero también en este caso se puede determinar aplicando los métodos de rutina.
El ingrediente activo se puede administrar también por inyección, como una composición con vehículos adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosis parenteral diaria estará comprendido entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 30 mg/kg para un peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, más preferiblemente entre aproximadamente 0,25 mg y 1 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, como por ejemplo suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables esterilizadas, pueden formularse con arreglo a los métodos conocidos, utilizando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable esterilizada puede ser una solucíon o suspensión esterilizada inyectable en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, como por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se incluyen agua, solución de Ringer, y solución de cloruro sódico isotónica. Por otra parte, convencionalmente se emplean aceites fijos esterilizados como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Por otra parte, se utilizan ácidos grasos como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Se pueden preparar supositorios para administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado como mantequilla de cacao y polietilen glicoles que son sólidos a las temperaturas ordinarias pero que son líquidos a la temperatura del recto y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo del compuesto de la invención es 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro veces al día, preferiblemente de una a dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 10%p/p, v.g., de 1% a 2% en peso de la formulación, si bien puede comprender hasta 10% p/p pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente de 0,1% a 1% de la formulación.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas y semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (v.g., linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y gotas adecuadas para administración en el ojo, oído y nariz.
Para administración, los compuestos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Se pueden mezclar los compuestos con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódica y cálcica de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato sódico, polivinil-pirrolidina y/o polialcohol vinílico, y en tabletas o cápsulas para administración convencional. Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden disolverse en solución salina, agua, polietilen glicol, propilen glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma de tragagcanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son conocidos dentro de la especialidad farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir un material retardador del tiempo, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo en solitario o con una cera u otros materiales conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden componerse en una forma sólida (incluyendo granulados, polvos o supositorios) o en una forma líquida (v.g., soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales como conservantes, estabilizantes, agentes de humectación, emulsionantes, tampones, etc.
Las formas de dosis sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y granulados. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosis pueden comprender también, según la práctica habitual, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, v.g., agentes lubricantes, como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosis pueden comprender también agentes de tamponado. Las tabletas y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, siropoes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como por ejemplo agua. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes como agentes de humectación, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Claims (31)

1. Un compuesto de fórmula:
62
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, en la que:
J es =O, =S, OCHNO_{2}, =N-CN, =CHSO_{2}R^{b}, =NSO_{2}R^{b} o =NHR^{b},
X es independientemente en cada caso, N o CR^{3};
R^{1} es un anillo de 5 ó 6 eslabones saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}-N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a};
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo de C_{1}-C_{2}, halo, oxo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}; y adicionalmente sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre R^{9}, -C(C(=O)R^{g},
-C(=O)OR^{g}, -C(=O)NR^{a}R^{g}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{g}, -OR^{g}, -OC(=O)R^{g}, -OC(=O)NR^{a}R^{g}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{g}, -O
alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{g}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{g}, -SR^{g}, -S(=O)R^{g}, -S(=O)_{2}R^{g}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{g}, -NR^{a}R^{g}, -N(R^{a})C(=O)R^{g}, -N(R^{a})C(=O)OR^{g}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{g}, -C(=O)R^{e}, -C(=O)OR^{e}, -C(=O)NR^{a}R^{e}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{e}, -OR^{e}, OC(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{a}R^{e}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{e}, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{e}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{e}, -SR^{e}, -S(=O)R^{e}, -S(=O)_{2}
R^{e}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{e}, -NR^{a}R^{e}, -N(R^{a})C(=O)R^{e}, -N(R^{a})C(=O)OR^{e} y -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{e};
R^{3} es H;
R^{6} es independientemente en cada caso H, R^{d}, R^{e} o R^{g};
R^{7} es independientemente en cada caso H, R^{d}, R^{e}, o R^{g};
m es 2 ó 3;
R^{a} es independientemente en cada caso, H o R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C_{1}-C_{6}, estando sustituido el fenilo, bencilo y alquilo de C_{1}-C_{6} por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{3}, alquilo de -Oalquilo(C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -Nalquilo(C_{1}-C_{4}), -N(alquilo(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{d} es independientemente en cada caso alquilo de C_{1}-C_{8}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C
(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6}) OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, S(=O)_{2}
N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(O)R^{b}-N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, o -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a};
R^{e} es independientemente en cada caso alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{d} y adicionalmente sustituido por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados entre R^{g}; y
R^{g} es independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5-, 6-, ó 7 eslabones o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10 ó 11 eslabones saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos seleccionados entre N, O y S, estando los átomos de carbono del anillo sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro,
-C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}
R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=)_{2}R^{b}, -S(O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un anillo de 5 ó 6 eslabones saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, y halo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un anillo de 5 ó 6 eslabones saturado o insaturado, que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, y halo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, y halo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazol o triazol, estando sustituido cualquiera de ellos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}; no siendo R^{1} tiazol, imidazol o pirazol.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un anillo de 6 eslabones insaturado o saturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}
R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un anillo de 6 eslabones insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b},
-OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b},
-S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}
R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a},
-C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}
R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, estando sustituidos todos ellos por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo de C_{1}-C_{3} y CF_{3}.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es piridinilo sustituido por 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, y halo.
\newpage
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es pirimidinilo sustituido por 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4} y halo.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un anillo de 5 eslabones saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, y halo.
15. Un compuesto de fórmula:
63
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
J es =O, =S, =CHNO_{2}, =N-CN, =CHSO_{2}R^{b}, =NSO_{2}R^{b} o =NHR^{b},
X es independientemente en cualquier caso, N o CR^{3};
R^{1} es un anillo de 5, 6 o 7 eslabones saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}; no siendo R^{1} tiazol, imidazol o pirazol;
R^{2} es alquilo C_{2}-C_{8} sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo de C_{1}-C_{2}, halo, oxo, ciano nitro -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}; y adicionalmente sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre R^{g}, -C(C(=O)R^{g},
-C(=O)OR^{g}, -C(=O)NR^{a}R^{g}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{g}, -OR^{g}, -OC(=O)R^{g}, -OC(=O)NR^{a}R^{g}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{g}, -O
alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{g}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{g}, -SR^{g}, -S(=O)R^{g}, -S(=O)_{2}R^{g}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{g}, -NR^{a}R^{g}, -N(R^{a})C(=O)R^{g}, -N(R^{a})C(=O)OR^{g}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{g}, -C(=O)R^{e}, -C(=O)OR^{e}, -C(=O)NR^{a}R^{e}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{e}, -OR^{e}, OC(=O)R^{e}, -OC(=O)NR^{a}R^{e}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{e}, -O(alquilo C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{e}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{e}, -SR^{e}, -S(=O)R^{e}, -S(=O)_{2}
R^{e}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{e}, -NR^{a}R^{e}, -N(R^{a})C(=O)R^{e}, -N(R^{a})C(=O)OR^{e} y -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{e};
R^{3} es H;
R^{4} es H, R^{e} ó R^{g};
R^{5} es H, R^{e} ó R^{g};
R^{6} es independientemente en cada caso H, R^{d}, R^{e} o R^{g};
R^{7} es independientemente en cada caso H, R^{d}, R^{e}, o R^{g};
R^{a} es independientemente en cada caso, H o R^{b};
R^{b} es independientemente en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C_{1}-C_{6}, estando sustituido el fenilo, bencilo y alquilo de C_{1}-C_{6} por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{3},-Oalquilo(C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -Nalquilo(C_{1}-C_{4}), -N(alquilo(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{d} es independientemente en cada caso alquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b},
-C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6}) OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, o -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a};
R^{e} es independientemente en cada caso alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{d} y adicionalmente sustituido por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados entre R^{g}; y
R^{g} es independientemente en cada caso un anillo monocíclico de 5-, 6-, ó 7 eslabones o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10 ó 11 eslabones saturado, insaturado o parcialmente saturado que contiene 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos seleccionados entre N, O y S, estando los átomos de carbono del anillo sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{8}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=)_{2}
R^{b}, -S(O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{g})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es un anillo de 5 ó 6 eslabones saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando sustituido el anillo por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4} y halo.
17. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es fenilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4} y halo.
18. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazol o triazol, estando sustituido cualquiera de ellos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}; no siendo R^{1} tiazol, imidazol o pirazol.
19. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es un anillo de 6 eslabones saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}
R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}.
20. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es un anillo de 6 eslabones insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, estando el anillo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}
NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}.
21. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es fenilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}
R^{b}, -N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}.
22. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es fenilo sustituido por 1, 2, 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, -C(=O)R^{b}, -C(=O)OR^{b}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -OR^{a}, -OC(=O)R^{b}, -OC(=O)NR^{a}R^{a}, OC(=O)N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b}, -OalquiloC_{2}-C_{6}NR^{a}R^{a}, -Oalquilo(C_{2}-C_{6})OR^{a}, -SR^{a}, -S(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)R^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -S(=O)_{2}N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})C(=O)OR^{b}, -N(R^{a})C(=O)NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})C(=NR^{a})NR^{a}R^{a}, -N(R^{a})S(=O)_{2}R^{b},
-N(R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}alquilo(C_{2}-C_{6})NR^{a}R^{a} y -NR^{a}alquilo(C_{2-6})OR^{a}.
23. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, estando sustituidos todos ellos por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo de C_{1}-C_{3} o CF_{3}.
24. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
\newpage
25. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es piridinilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4} y halo.
26. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es pirimidinilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4} y halo.
27. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{1} es un anillo de 5 eslabones saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados entre N, O y S, estando el anillo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4} y halo.
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28. Un compuesto que está seleccionado entre:
1-(2-[2-[3-(1-amino-1-metil-etil)-fenil]-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
1-(2-[2-[4-(1-amino-etil)-fenil]-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
1-(2-[2-[4-(1-isopropilamino-etil)-fenil]-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
1-(2-[2-[4-(2-amino-propil)-fenil]-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona;
1-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
1-(6-fenetilamino-pirazin-2-il)-7-fenil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona;
1-(6-fenetilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-(2-(S)[1-[3-bromo-fenil)-etilamino-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-(2-[(1S)-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-(2-[2-[2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-(2-[2-(2,6-diclorofenil)-etilamino]-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-[2-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-[2-[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-[2-[2-(3-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-[2-[2-(3-hidroximetil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-7-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona;
1-[2-[2-(4-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
1-[6-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-8-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
2-(2-fluorofenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(2-trifluorometilfenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3,4-diclorofenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3,4-dimetil-fenil)-9-[2(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3-aminofenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3-dimetilaminofenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3-etilfenil)-9-[2-1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(3-nitrofenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(4-fluorofenil)-9-[2-(1(S)fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(4-metoxifenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(4-piridil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(fenil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-(terc-butil)-9-[2-(1(S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
2-[[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino)-pirimidin-4-ilamino]-3-metil-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona;
3-amino-9-[2-[2-(3-aminometil-fenil)-1-metil-etilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
3-amino-9-[2-(etil-2-(2-clorofenil)-]-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
3-amino-9-[2-(etil-2-fenil]-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
3-metil-9-[2-(1(S)-feniletil]-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
3-nitro-9-[2-[etil-2-fenil]-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(2-isoproilamino-etil)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(etil-2-amino(N-bencil))-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(etil-2-amino)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(éster bencílico de ácido etil-2-carbámico)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(ácido propiónico)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-(éster etílico de ácido propiónico)-9-(2-fenetilamino-pirimidin-4-il]-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
7-hidroxi-2-fenil-9-[2-(1-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
8-fenil-1-[2-(1S)-fenil-etilamino]-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
8-fenil-1-[2-(2S)-fenil-propilamino]-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
8-fenil-1-[2-(S)-[1-(3-piperazin-1-il-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il]-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-6-ona;
9-(2-[2-(2-hidroxietil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(bencil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1(S))-isopropil-2-ol)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1(S)-metil-2-(3-metil-aminofenol)amino)]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-(S)-metil-2-ol)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1(S)metil-2-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-amido-1-2-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-metil-2-(3-aminofenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-metil-2-(3-cianofenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-metil-2-(3-metilalcoholfenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-1-metil-2-(3-metilaminofenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(2-clorofenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(2-metoxifenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(3,4-dimetilfenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(4-hidroxifenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(4-metoxifenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-(4-metilfenil))amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-aminofenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-ceto-2-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-metoxi)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-morfolino)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-fenoxi)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(etil-2-fenil-2-ol)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(propil-1-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(propil-2(S)-amino-3-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(propil-2,2-dimetil-3-dimetilamino)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(propil-2-metil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(propil-3-fenil)amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-[3-(isopropilamino-metil)-fenil]-1-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-amino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
9-(2-[2-(3-aminometil-fenil)-1(R)-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona; y
9-(2-[2-(3-aminometil-fenil)-1(S)-metil-etilamino]-pirimidin-4-il)-2-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.
30. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamación.
31. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Pagets, osteoporosis, mieloma múltiple, uveitis, leucemia mielogenosa aguda o crónica, destrucción de células \beta pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedad de resorción ósea, reacción de huésped contra injerto, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebro vascular, infarto de miocardio, lesión por isquemia-reperfusión, aterosclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus, infección por virus herpes o herpes zoster en un mamífero.
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