ES2299501T3 - Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de tirosina-quinasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la siguiente fórmula, (Ver fórmula) en la que: Ar1 es fenilo o piridilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R1, R2 y R3; X es NH o N-alquilo C1-3; Y es NH; R1 y R2 son iguales o diferentes y se eligen entre: halógeno, alquilo C1-3, dicho alquilo C1-3 está opcionalmente total o parcialmente halogenado, NO2 y NR8R9; R3 es H, halógeno, metilo o metoxi; Het significa un anillo heterocíclico fusionado que tiene la fórmula A, B o C; y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Compuestos heterocíclicos útiles como
inhibidores de tirosina-quinasas.
Esta invención se refiere a compuestos
sustituidos de la fórmula (I):
en la que Ar_{1}, X, Y, P, Q y
Het tienen los significados definidos a continuación, que son útiles
como inhibidores de ciertas
proteína-tirosina-quinasas y, por
tanto, son útiles para tratar enfermedades, que resultan de una
proliferación celular inapropiada y que incluyen a las enfermedades
autoinmunes, las enfermedades inflamatorias crónicas, las
enfermedades alérgicas, el rechazo del trasplante y el cáncer, así
como los estados patológicos derivados de la isquemia cerebral, por
ejemplo la apoplejía. Esta invención se refiere además a
composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, a
métodos de utilización de estos compuestos para el tratamiento de
diversas enfermedades, a procesos para la obtención de estos
compuestos y a los compuestos intermedios útiles para estos
procesos.
Las tirosina-quinasas desempeñan
un papel esencial en la regulación de la señalización y
proliferación celular mediante la fosforilación de restos tirosina
de péptidos y proteínas. Se sabe que la activación inapropiada de
las tirosina-quinasas interviene en una gran
variedad de estados patológicos, incluidos los trastornos
inmunológicos y los oncológicos.
Se ha demostrado bien que las células T
desempeñan un papel importante en la regulación de las respuestas
inmunes (F. Powrie y R.L. Coffman, Immunol. Today 14, 270,
1993). La activación de las células T es a menudo el acontecimiento
iniciador de muchas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Además
de su rol en la vigilancia inmune, las células T pueden convertirse
en autorreactivas cuando reconocen auto-antígenos y,
de este modo, provocan enfermedades autoinmunes, por ejemplo la
artritis reumatoide y la enfermedad del intestino inflamatorio.
El receptor de células T (TCR) es el componente
específico de antígeno de las células T y se activa cuando el
receptor está enfrentándose a péptidos ajenos o
auto-antigénicos. Cuando se activa el RCR se pone en
marcha una serie de cascadas de transducción de señales mediada por
enzimas, lo cual se traduce en la producción de citoquinas
pro-inflamatorias, por ejemplo la
interleucina-2 (IL-2). La liberación
de la IL-2 es importante y crítica, porque esta
linfoquina es necesaria para la proliferación, la diferenciación y
la función efectora de los linfocitos T. Los estudios clínicos han
puesto de manifiesto que la interferencia de la actividad de la
IL-2 suprime de forma eficaz la respuesta inmune
"in vivo" (T.A. Waldmann, Immunol. Today 14, 270,
1993). Por consiguiente, los agentes, que inhiben la activación de
los linfocitos T y la consiguiente producción de
IL-2 o bloquean la actividad de la
IL-2, son útiles terapéuticamente para la supresión
selectiva de la respuesta inmune en un paciente que necesite tal
inmunosupresión.
Los ocho componentes del grupo src
tirosina-quinasas son la src, lck, fyn, lyn, hck,
fgr, blk e yes (J.B. Bolen, J.S. Brugge, Ann. Rev. Immunol.
15, 371, 1997). Este grupo puede dividirse en 2 subgrupos
sobre la base de su modelo de expresión en los tejidos. La src, fyn
e yes tienen una distribución amplia, mientras que la expresión de
la lck, lyn, hck, fgr y blk se limita prácticamente a las células
hematopoyéticas. Los efectos terapéuticos de las quinasas
inhibidoras del grupo src pueden evaluarse mediante los defectos
funcionales de engarce que se observan en los estudios de
disrupción genética en ratones. Los ratones de src(-/-) presentan
diversas anomalías en de remodelación ósea. Por consiguiente, la
inhibición de la src puede ser útil para tratar la osteoporosis.
Los ratones lck(-/-), que carecen por completo de células CD4+, son
incapaces de desplegar respuestas inmunes dependientes de
antígeno.
Una quinasa de interés especial es la p56lck,
que se expresa únicamente en las células T. Dentro de la cascada de
transducción de señales de TCR, la tirosina-quinasa
p56lck es el elemento requerido para iniciar la respuesta de
activación desde los dominios intracelulares de TCR hacia otras
proteínas señalizadoras. Por ejemplo, las células T que carecen de
la proteína p56lck son incapaces de señalizar a través del receptor
de células T (D.B. Straus y A. Weiss, Cell 70, 585, 1992).
La transfección de retorno de la p56lck hacia estas líneas celulares
restablece la capacidad de respuesta del TCR. Se ha demostrado
también ratones que la inactivación del gen p56lck conduce a la
carencia del desarrollo de timocitos correctos (T.J. Molina y col.,
Nature 357, 161, 1992).
La conclusión que se saca de estos estudios es
que la p56lck desempeña un papel crucial en la maduración de las
células T y en la activación de células T inducida por antígenos.
Por consiguiente, un agente que bloquee a la p56lck podría ser
eficaz para bloquear la función de las células T, actuar como agente
inmunosupresivo y tener una utilidad potencial en enfermedades
autoinmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis
múltiple, el lupus, el rechazo del trasplante y las enfermedades
alérgicas (J.H. Hanke y col., Inflamm. Res. 44, 357,
1995).
Los inhibidores de otros componentes del grupo
src de tirosina-quinasas de no receptor son también
útiles para tratar diversos estados patológicos. La src está
presentes en osteoclastos y es importante en la remodelación ósea.
Por ejemplo, la inactivación de la p60src disminuye la resorción
ósea causadas por osteoclastos (P. Soriano y col., Cell 64,
693, 1991; B. F. Boyce y col., J. Clin. Invest. 90, 1622,
1992), por tanto es posible que los inhibidores de la actividad de
quinasa de la p60src sean útiles para el tratamiento de la
osteoporosis, la enfermedad de Paget y inflamación de huesos y
articulaciones.
Se ha constatado además que las quinasas src se
activan en tumores, incluidos el cáncer de mama y de colon, el
melanoma y el sarcoma. Por ejemplo, se ha observado que un gran
número de tumores primarios y líneas celulares tumorales de
pacientes con cáncer de mama, cáncer de colon, melanoma o sarcoma
tienen una actividad elevada de quinasa src y se han detectado
mutaciones src activadoras en algunos casos de cáncer avanzado de
colon. Los inhibidores de la quinasa src tienen una actividad
antiproliferante significativa contra líneas celulares cancerosas
(M.M. Moasser y col., Cancer Res. 59, 6145, 1999) e inhiben
la transformación de las células en un fenotipo oncogénico (R.
Karni y col., Oncogene 18, 4654, 1999), lo cual sugiere que
los inhibidores de la quinasa src pueden ser agentes anticancerosos
útiles.
Se ha publicado también que los inhibidores de
src son eficaces en un modelo animal de isquemia cerebral (R. Paul
y col., Nature Medicine 7, 222, 2001), lo cual sugiere que
los inhibidores de la quinasa src pueden ser útiles para tratar
estados patológicos derivados de la isquemia cerebral. Por ejemplo,
los inhibidores de la quinasa src pueden ser útiles para reducir la
lesión cerebral a raíz de una apoplejía.
Además, las quinasas del grupo src participan en
la transducción de señales en diversos tipos de células. Por
ejemplo, la fyn, al igual que la lck, interviene en la activación de
las células T. La hck y la fgr intervienen en la expansión oxidante
de neutrófilos, mediada por el receptor de Fc-gamma.
Se cree que la src y la lyn son importantes para la desgranulación
de mastocitos inducida por el Fc-épsilon y, de este modo, pueden
tener un papel importante en el asma y otras enfermedades
alérgicas. Se sabe que la quinasa lyn interviene en la respuesta
celular a la lesión de DNA inducida por la luz UV (T. Hiwasa, FEBS
Lett. 444, 173, 1999) o por radiación ionizante (S. Kumar,
J. Biol. Chem. 273, 25654, 1998). Por consiguiente, los inhibidores
de la quinasa lyn pueden ser útiles como potenciadores en terapia
de radiación.
El factor de crecimiento derivado de plaquetas
es un potente mitógeno para células musculares lisas. Su receptor
(PDGFR) es un componente del grupo de las
tirosina-quinasas de receptor (L.
Claesson-Welsh, J. Biol. Chem. 269, 32023,
1994). El PDGF interviene en la aterosclerosis y la restenosis (K.E.
Bornfeldt, Trends Cardiovasc. Med. 6, 143, 1996). Además, se
ha publicado que las tirosina-quinasas de receptor,
incluida la quinasa de PDGFR, intervienen en el cáncer como
factores contribuyentes (A. Levitzki y A. Gazit, Science 267,
1782, 1995), incluidos el cáncer de ovarios (M.B. Dabrow y col.,
Gynecologic Oncology 71, 29, 1998), de próstata (S.M.
Sintich y col., Endocrinology 140, 3411, 1999) y el
glioblastoma (B.J. Silver, BioFactors 3, 217, 1992). Los
inhibidores de la quinasa del PDGFR son útiles además para el
tratamiento de enfermedades fibróticas, restenosis y tumores
dependientes de PDGF.
En la bibliografía técnica se han publicado
informes de agentes que inhiben la actividad de la quinasa p56lck
y, de este modo, inhiben la activación de las células T. Estos
incluyen al producto natural lavendustina A y análogos (M.S. Smyth,
J. Med. Chem. 36, 3010, 1993), el producto natural
damnacantal (C.R. Faltynek y col., Biochemistry 34, 12404,
1995) y una 1-metoxi-agroclavina
aislada de un extracto fúngico (R. Padmanabha y col., Bioorganic
and Med. Chem. Letters 8, 569, 1998). Otros inhibidores
publicados incluyen al WIN 61651 (J. Enzyme Inhibition 9,
111, 1995), las pirazolopirimidinas PP1 y PP2 (Hanke y col., J.
Biol. Chem. 271, 695, 1996) y los derivados de indanona y
indanodiona (J.L. Bullington y col., Bioorganic and Med. Chem.
Letters 8, 2489, 1998).
A.P. Spader y col. (WO 98/54157, 1998) han
descrito compuestos de quinolina y quinoxalina que inhiben la p56lck
y la quinasa del PDGFR. Se han descrito derivados policíclicos de
2-aminopirimidina que inhiben la p56lck en J.M.
Davis y col. (WO 98/28281, 1998). J. Das y col. reivindican una
serie de benzotiazol-amidas como inhibidores de la
lck y otras quinasas del grupo src (WO 99/24035, 1999). Se ha
publicado una recensión de inhibidores de la quinasa del PDGFR y
quinasas del grupo src en H.D.H. Showalter, A.J. Kraker, Pharmacol.
Ther. 76, 55, 1997. Se han reseñado varias patentes sobre
inhibidores de la lck en P.M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents
7, 571, 1997, y en P.M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents
8, 1599, 1998.
En el documento EP 322 746 Al se describen
derivados de lactama heterocíclica, de los que se indica que son
útiles como agentes cardiotónicos, agentes antihipertensos y
vasodilatadores.
Se conocen ejemplos de sistemas tricíclicos
similares a la anterior fórmula (I), pero no tienen los
sustituyentes 2-amino en el anillo del
bencimidazol, véase S.W. Schneller y col., J. Med. Chem. 32,
2247, 1989. Se han publicado ejemplos de sistemas tricíclicos
similares a la fórmula (I) con un carbamato en la posición 2, en S.
Kumar y col., Indian J. Chem. 20B, 1068, 1981, y S. Agarwal
y col., Z. Naturforsch. C 48, 829, 1993.
Los compuestos de la presente invención
constituyen un nuevo grupo estructural, que es distinto de los
inhibidores de tirosina-quinasa publicados
anteriormente.
Los trabajos recién mencionados apoyan el
principio de que la inhibición de las quinasas antes mencionada
será beneficiosa para el tratamiento de diversos estados
patológicos.
Es, pues, un objeto de la invención proporcionar
nuevos compuestos que inhiban la quinasa del PDGFR y las quinasas
del grupo src, incluyendo la lck, src, fyn, lyn, hck, fgr, blk e
yes.
Otro objeto de la invención consiste en el uso
de los nuevos compuestos de la invención para la fabricación de un
medicamento destinado a tratar enfermedades y estados patológicos
mediados por tirosina-quinasas del grupo src y la
quinasa del PDGFR, como son las enfermedades autoinmunes, el rechazo
del trasplante, la psoriasis, la osteoporosis, la enfermedad de
Paget, el cáncer, incluidos los tumores dependientes de la src y los
tumores dependientes del PDGF, los estados patológicos de isquemia
cerebral, la aterosclerosis, la restenosis y las enfermedades
alérgicas.
Otro objeto adicional de la invención consiste
en proporcionar procesos de obtención de los nuevos compuestos
recién mencionados y de fabricación de composiciones farmacéuticas
que los contienen.
Las tirosina-quinasas del grupo
src y la quinasa del PDGFR mencionadas antes presentan cierta
homología en sus estructuras de aminoácidos. Se contempla que,
debido a las diferencias estructurales entre las quinasas
individuales del grupo src y la quinasa del PDGFR, los diferentes
compuestos de la invención puedan tener potencias inhibidoras
distintas contra las tirosina-quinasas individuales.
Por ello cabe esperar que algunos compuestos de la invención sean
más eficaces para tratar enfermedades mediadas por las
tirosina-quinasas que inhiben con mayor potencia.
Los compuestos concretos aquí publicados han demostrado ser
inhibidores eficaces de la quinasa p56lck, la quinasa p60src y la
quinasa del PDGFR. Véase la sección titulada "Evaluación de las
propiedades biológicas" que se incluye más abajo.
En su aspecto genérico más amplio, la invención
proporciona nuevos compuestos de la siguiente fórmula (I):
en la
que:
Ar_{1} es fenilo o piridilo, cada uno de ellos
está opcionalmente sustituido por uno o más R_{1}, R_{2} y
R_{3};
X es NH o N-alquilo
C_{1-3};
Y es NH;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, alquilo C_{1-3}, dicho
alquilo C_{1-3} está opcionalmente total o
parcialmente halogenado, NO_{2} y NR_{8}R_{9};
R_{3} es H, halógeno, metilo o metoxi;
Het significa un anillo heterocíclico fusionado
que tiene la fórmula A, B o C:
R_{4} es H, alquilo
C_{1-3} lineal o ramificado, saturado o insaturado
y opcionalmente sustituido por OH; o R_{4} es
(CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{10};
(CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{10};
R_{5} se elige entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-7}
o alquenilo C_{2-4}, cada uno de ellos está
opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, NR_{8}R_{9},
CONR_{8}R_{9}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{5-7}, fenilo, heteroarilo o
heterociclo; dichos fenilo, heteroarilo o heterociclo están
opcionalmente sustituidos por uno o más alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
halógeno, CN, NO_{2}, amidino, guanidino,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9} u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en los que uno o más nitrógenos amínicos de los grupos amidino o guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-3} o CO_{2}R_{10}; o
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en los que uno o más nitrógenos amínicos de los grupos amidino o guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-3} o CO_{2}R_{10}; o
R_{5} se elige entre CO_{2}R_{10},
NR_{8}R_{9}, CONR_{8}R_{9}, fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
bencimidazolilo,
1,2,5,6-tetrahidro-piridinilo,
pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo,
benzoílo o indolil-CO-, dichos fenilo, furilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
benzofuranilo, bencimidazolilo,
1,2,5,6-tetrahidro-piridinilo,
pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo,
benzoílo o indolil-CO- están
opcionalmente sustituidos 1-3 veces por:
halógeno, NO_{2},
S(O)_{p}NR_{8}R_{9}, (alquilo
C_{0-3})-(SO)_{p}, NR_{8}R_{9},
(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10}, ureido, guanidino,
cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclo,
cicloalquil-Z-, fenil-Z-,
heteroaril-Z-, heterociclo-Z-, o
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por
fenilo o NR_{8}R_{9}, en los que Z es un grupo puente elegido
entre alquileno C_{1-3} ramificado o sin
ramificar, O, S(O)_{p} o NH, y en los que cada
cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente
sustituido por NO_{2}, alquilo C_{1-3}, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
CO_{2}R_{10}, (CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9},
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9} o
guanidino, en los que uno o más nitrógenos amínicos del grupo
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos
por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{0-3} o alcoxi C_{1-3}; y en
los que cada alquilo, alcoxi y fenilo de este párrafo está
opcionalmente total o parcialmente halogenado; o
R_{5} es un sistema de anillo bicíclico
puenteado de C_{6-7}, que tiene opcionalmente uno
o dos dobles enlaces en el sistema de anillo, y en el que como
máximo 1 átomo de carbono del sistema de anillo puede estar
reemplazado por un átomo de nitrógeno; y dicho sistema de anillo
puede estar opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
halógeno, (CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9} u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9};
R_{6} se elige entre H, alquilo
C_{1-6} ramificado o sin ramificar o
CO_{2}R_{10};
R_{7} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y con
independencia entre sí se eligen entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar,
CO_{2}R_{10}, fenilo, o benzoílo; dichos alquilo, fenilo o
benzoílo están opcionalmente sustituidos por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2},
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(COR_{10})-(CH_{2})_{2}, un grupo -(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}- o un grupo -(CH_{2})_{2}-N(C(=NR_{11})NR_{11}R_{12})-(CH_{2})-; y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u OH;
-(CH_{2})_{2}-N(COR_{10})-(CH_{2})_{2}, un grupo -(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}- o un grupo -(CH_{2})_{2}-N(C(=NR_{11})NR_{11}R_{12})-(CH_{2})-; y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u OH;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por fenilo, OH,
alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi
C_{1-3} o NR_{11}R_{12};
R_{11} y R_{12} con independencia entre sí
se eligen entre H y alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido por alcoxi C_{1-3} u OH; o
R_{11} y R_{12} forman, juntos, una cadena
que completa un anillo, dicha cadena es
(CH_{2})_{4-5} o
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2},
P y Q son en cada caso CH;
n es un número 0-3; y
p es un número 0-2;
en la que uno o más de los átomos de nitrógeno
de amina primaria o de amina secundaria de uno cualquiera de los
grupos sustituyentes de R_{4}, R_{5} y R_{6} puede estar
opcionalmente protegido por un grupo protector elegido entre
benciloxicarbonilo, tert-butiloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo, acetilo y trifluoracetilo;
en la que el término "heteroarilo"
significa un resto heterociclo aromático estable monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones y cada heterociclo está formado por átomos de carbono y de
1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en la que el término "heterociclo"
significa un resto heterociclo estable monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones que puede ser saturado o insaturado, y es no aromático y
cada heterociclo está formado por átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
En una forma de ejecución de la invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula (I) ya escrita antes, y en la
que:
Ar_{1} es fenilo;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, metilo opcionalmente total o parcialmente
halogenado, NO_{2} y NH_{2};
R_{3} es H, cloro, flúor, bromo o metoxi;
R_{5} se elige entre alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-8} o
cicloalquenilo C_{5-7}, cada uno de ellos está
opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, NR_{8}R_{9},
CONR_{8}R_{9} o fenilo; dicho fenilo está opcionalmente
sustituido por uno o más alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno, amidino,
guanidino,(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en
la que uno o más nitrógenos amínicos de los grupos amidino o
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por
alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{0-3} o alcoxi C_{1-3}; o
R_{5} se elige entre fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO-, dichos fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO- están opcionalmente
sustituidos por uno o dos:
halógeno, NO_{2}, SO_{2}NR_{8}R_{9},
NR_{8}R_{9}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10}, ureido,
cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclo,
cicloalquil-Z-,
heteroaril-Z- o
heterociclo-Z-, o alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido por NR_{8}R_{9}, en los que Z es un
grupo puente elegido entre alquileno C_{1-3}
ramificado o sin ramificar, cada uno de dichos cicloalquilo,
fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente sustituido por
NO_{2}, alquilo C_{1-3}, CO_{2}R_{10},
NR_{8}R_{9} o guanidino, en la que uno o más de los nitrógenos
amínicos del grupo guanidino de este párrafo pueden estar
opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}; y
en los que cada alquilo y fenilo de este párrafo está opcionalmente
total o parcialmente halogenado; o
R_{5} es un sistema de anillo de
7-azabiciclo[2.2.1]heptano, que tiene
opcionalmente uno o dos dobles enlaces en el sistema de anillo,
dicho sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9};
R_{6} se elige entre H o alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar;
R_{7} es H o alquilo
C_{1-3};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y con
independencia entre sí se eligen entre H y alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar; dicho alquilo
está opcionalmente sustituido por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(COR_{10})(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}-
o un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(C(=NR_{11})NR_{11}R_{12})-(CH_{2})_{2}-;
y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u
OH;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido por fenilo, OH o
alcanoiloxi C_{1-3}; y
R_{11} se elige entre H y alquilo
C_{1-3};
en los que el término "heteroarilo" indica
un resto heteroarilo aromático estable, monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones, y cada heterociclo consta de átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en los que el término "heterociclo" indica
un resto heterociclo estable, monocíclico de 5-8
eslabones o bicíclico de 8-11 eslabones, que puede
estar saturado o insaturado, y es no aromático, y en los que cada
heterociclo está formado por átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
En otra forma de ejecución de la invención, se
proporciona uno cualquiera de los compuestos de la fórmula (1) ya
descrita, en la que Het significa un anillo fusionado que tiene la
fórmula B:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otra forma adicional de ejecución de la
invención, se proporcionan compuestos de la siguiente fórmula
(I'):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, X, P, Q y Het tienen los significados definidos
anteriormente;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
En otra forma de ejecución de la invención se
proporcionan compuestos de la fórmula (I') ya descrita y en la
que:
X es NH o N-alquilo
C_{1-3};
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, alquilo C_{1-3}, dicho
alquilo C_{1-3} está opcionalmente total o
parcialmente halogenado, NO_{2} o NR_{8}R_{9};
R_{3} es H, halógeno, metilo o metoxi;
R_{4} es H, alquilo C_{1-3}
ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, y opcionalmente
sustituido por OH; o R_{4} es
(CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9} o
CO_{2}R_{10};
R_{5} se elige entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-7}
o alquenilo C_{2-4}, cada uno de ellos está
opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, NR_{8}R_{9},
CONR_{8}R_{9}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{5-7}, fenilo, heteroarilo o
heterociclo; dichos fenilo, heteroarilo o heterociclo están
opcionalmente sustituidos por uno o más alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
halógeno, CN, NO_{2}, amidino, guanidino,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9} u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en los que uno o más de los nitrógenos amínicos de los grupos amidino o guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-3} o CO_{2}R_{10}; o
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en los que uno o más de los nitrógenos amínicos de los grupos amidino o guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-3} o CO_{2}R_{10}; o
R_{5} se elige entre CO_{2}R_{10},
NR_{8}R_{9}, CONR_{8}R_{9}, fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
bencimidazolilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo,
pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo,
benzoílo, o indolil-CO-, dichos fenilo, furilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
benzofuranilo, bencimidazolilo,
1,2,5,6-tetrahidro-piridinilo,
pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo,
benzoílo o indolil-CO- están
opcionalmente sustituidos de una a tres veces por:
halógeno, NO_{2},
S(O)_{p}NR_{8}R_{9}, (alquilo
C_{0-3})-(SO)_{p}, NR_{8}R_{9},
(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10}, ureido, guanidino,
cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclo,
cicloalquil-Z-, fenil-Z-,
heteroaril-Z-, heterociclo-Z-, o
alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por
fenilo o NR_{8}R_{9}, en los que Z es un grupo puente elegido
entre alquileno C_{1-3} ramificado o sin
ramificar, O, S(O)_{p} o NH, y en los que cada
cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclo está opcionalmente
sustituido por NO_{2}, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, CO_{2}R_{10},
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9},
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}, o
guanidino, en los que uno o más nitrógenos amínicos del grupo
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos
por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{0-3} o alcoxi C_{1-3}; y en
los que cada alquilo, alcoxi y fenilo de este párrafo está
opcionalmente total o parcialmente halogenado; o
R_{5} es un sistema de anillo bicíclico con
puente C_{6-7}, que tiene opcionalmente uno o dos
dobles enlaces en el sistema de anillo, y en el que como máximo 1
átomo de carbono del sistema de anillo puede estar reemplazado por
un átomo de nitrógeno; y dicho sistema de anillo puede estar
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, halógeno,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9};
R_{6} se elige entre H, alquilo
C_{1-6} ramificado o sin ramificar y
CO_{2}R_{10};
R_{7} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y con
independencia entre sí se eligen entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar,
CO_{2}R_{10}, fenilo, o benzoílo; dichos alquilo, fenilo o
benzoílo están opcionalmente sustituidos por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(COR_{10})-(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}-
o un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(C(=NR_{11})NR_{11}R_{12})-(CH_{2})_{2}-;
y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u
OR;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por fenilo, OH,
alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi
C_{1-3} o NR_{11}R_{12};
R_{11} y R_{12} se eligen con independencia
entre sí entre H y alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido por alcoxi C_{1-3} u OH; o
R_{11} y R_{12} forman, juntos, una cadena
que completa un anillo, dicha cadena es
(CH_{2})_{4-5} o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}; y
P y Q son en cada caso CH;
en los que el término "heteroarilo" indica
un resto heteroarilo aromático estable, monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones, y cada heterociclo consta de átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en los que el término "heterociclo" indica
un resto heterociclo estable, monocíclico de 5-8
eslabones o bicíclico de 8-11 eslabones, que puede
estar saturado o insaturado, y es no aromático, y en los que cada
heterociclo está formado por átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
En otra forma adicional de ejecución de la
invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I') descrita
inmediatamente antes, y en la que:
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, metilo opcionalmente total o parcialmente
halogenado, NO_{2} y NH_{2};
R_{3} es H, cloro, flúor, bromo o metoxi;
R_{5} se elige entre alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-8} o
cicloalquenilo C_{5-7}, cada uno de ellos está
opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, NR_{8}R_{9},
CONR_{8}R_{9} o fenilo; dicho fenilo está opcionalmente
sustituido por uno o más alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno, amidino, guanidino,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en
los que uno o más nitrógenos amínicos de los grupos amidino o
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por
alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{0-3} o alcoxi C_{1-3}; o
R_{5} se elige entre fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO-, dichos fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO- están opcionalmente
sustituidos por uno o dos:
halógeno, NO_{2}, SO_{2}NR_{8}R_{9},
NR_{8}R_{9}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10}, ureido,
cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclo,
cicloalquil-Z-,
heteroaril-Z- o
heterociclo-Z-, o alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido por NR_{8}R_{9}, en los que Z es un
grupo puente elegido entre alquileno C_{1-3}
ramificado o sin ramificar o S(O)_{p}, cada uno de
los cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclo está
opcionalmente sustituido por NO_{2}, alquilo
C_{1-3}, CO_{2}R_{10}, NR_{8}R_{9} o
guanidino, en los que uno o más nitrógenos amínicos del grupo
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por
alquilo C_{1-3}; y en los que cada alquilo y
fenilo de este párrafo está opcionalmente total o parcialmente
halogenado; o
R_{5} es un sistema de anillo
7-azabiciclo[2.2.1]heptano, que tiene
opcionalmente uno o dos dobles enlaces en el sistema de anillo,
dicho sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9};
R_{6} se elige entre H o alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar;
R_{7} es H o alquilo
C_{1-3};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y con
independencia entre sí se eligen entre H y alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar; dicho alquilo
está opcionalmente sustituido por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(COR_{10})(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}-
o un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(C(=NR_{11})NR_{11}R_{12})-(CH_{2})_{2}-;
y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u
OH;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido por fenilo, OH o
alcanoiloxi C_{1-3}; y
R_{11} se elige entre H y alquilo
C_{1-3};
en los que el término "heteroarilo" indica
un resto heteroarilo aromático estable, monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones, y cada heterociclo consta de átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en los que el término "heterociclo" indica
un resto heterociclo estable, monocíclico de 5-8
eslabones o bicíclico de 8-11 eslabones, que puede
estar saturado o insaturado, y es no aromático, y en los que cada
heterociclo está formado por átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
En otra forma adicional de ejecución de la
invención se proporciona uno cualquiera de los compuestos de la
fórmula (I') ya descrita, en la que Het significa un anillo
fusionado que tiene la fórmula B:
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto adicional de la invención, se
proporcionan compuestos de la siguiente fórmula Ib:
en la que R es H, alquilo
C_{1-3} o ciclopropilo, y Ar_{1} y R_{5}
tienen los significados definidos en la anterior fórmula
(I).
La presente invención se refiere también a los
compuestos intermedios de las siguientes fórmulas (VI), (XII),
(XVIII) y (XIX), que son útiles para los esquemas de síntesis y para
los ejemplos que se describen a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
(VI)
En su aspecto genérico más amplio, los
compuestos intermedios de la fórmula (VI) se representan mediante la
fórmula siguiente:
en la
que:
R es H, alquilo C_{1-3} o
ciclopropilo;
R_{4} se elige entre H, alquilo
C_{1-6} ramificado o sin ramificar, saturado o
insaturado, y opcionalmente sustituido por fenilo, OH o alcoxi
C_{1-3}; o R_{4} se elige entre
(CH_{2})_{m}NR_{8}R_{9},
(CH_{2})_{m}NR_{8}COR_{10},
(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10} y
(CH_{2})_{n}CONR_{8}R_{9};
R_{8}, R_{9}, R_{10} y m tienen los
significados definidos anteriormente para los compuestos de la
fórmula (I);
m es un número 1-4; y n es un
número 1-3;
en la que uno o más de los átomos de nitrógeno
de amina primaria o de amina secundaria del grupo sustituyente
R_{4} puede estar opcionalmente protegido por un grupo protector
elegido entre benciloxicarbonilo,
tert-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo y
trifluoracetilo.
Una forma de ejecución de los compuestos de la
fórmula (VI) son aquellos, en los que:
R es H o alquilo C_{1-3};
y
R_{4} es H, alquilo C_{1-3}
ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, y opcionalmente
sustituido por OH; o R_{4} es
(CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9},
(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10} o
(CH_{2})_{n}CONR_{8}R_{9}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
(XII)
En su aspecto genérico más amplio, los
compuestos intermedios de la fórmula (XII) se representan mediante
la fórmula siguiente:
en la
que:
R es H, alquilo C_{1-3} o
ciclopropilo; y
R_{5} tiene el significado definido antes en
los compuestos de la fórmula (I).
Una forma de ejecución de los compuestos de la
fórmula (XII) son aquellos en los que:
R es H o alquilo C_{1-3};
y
R_{5} tiene el significado definido antes en
los compuestos de la fórmula (I).
Otra forma de ejecución adicional de los
compuestos de la fórmula (XII) son aquellos que se han descrito
inmediatamente antes, en los que:
R_{5} se elige entre alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-8} o
cicloalquenilo C_{5-7}, cada uno de ellos está
opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, NR_{8}R_{9},
CONR_{8}R_{9} o fenilo; dicho fenilo está opcionalmente
sustituido por uno o más alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno, amidino, guanidino,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en
los que uno o más nitrógenos amínicos de los grupos amidino o
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por
alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{0-3} o alcoxi C_{1-3}; o
R_{5} se elige entre fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO-, dichos fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO- están opcionalmente
sustituidos por uno o dos:
halógeno, NO_{2}, SO_{2}NR_{8}R_{9},
NR_{8}R_{9}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10}, ureido,
cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, heterociclo,
cicloalquil-Z-,
heteroaril-Z- o
heterociclo-Z-, o alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido por NR_{8}R_{9}, en los que Z es un
grupo puente elegido entre alquileno C_{1-3}
ramificado o sin ramificar o S(O)_{p}, dichos
cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclo están opcionalmente
sustituidos por NO_{2}, alquilo C_{1-3},
CO_{2}R_{10}, o guanidino, en los que uno o más de los
nitrógenos amínicos del grupo guanidino de este párrafo pueden
estar opcionalmente sustituidos por alquilo
C_{1-3}; y en los que cada alquilo y fenilo de
este párrafo está opcionalmente total o parcialmente halogenado;
o
R_{5} es un sistema de anillo
7-azabiciclo[2.2.1]heptano, que tiene
opcionalmente uno o dos dobles enlaces en el sistema de anillo,
dicho sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9};
en los que el término "heteroarilo" indica
un resto heteroarilo aromático estable, monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones, y cada heterociclo consta de átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en los que el término "heterociclo" indica
un resto heterociclo estable, monocíclico de 5-8
eslabones o bicíclico de 8-11 eslabones, que puede
estar saturado o insaturado, y es no aromático, y en los que cada
heterociclo está formado por átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
\newpage
Fórmula
(XVIII)
En su aspecto genérico más amplio, los
compuestos intermedios de la fórmula (XVIII) se representan mediante
la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Ar_{1} tiene el significado definido antes
para los compuestos de la fórmula (I);
R es H, alquilo C_{1-3} o
ciclopropilo; y
R_{4} tiene el significado definido antes para
los compuestos de la fórmula (I).
Una forma de ejecución de los compuestos de la
fórmula (XVIII) son aquellos en los que:
Ar_{1} es fenilo o piridilo, cada uno de ellos
está opcionalmente sustituido por uno o más R_{1}, R_{2} y
R_{3};
R es H o alquilo C_{1-3};
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, alquilo C_{1-3}, dicho
alquilo C_{1-3} está opcionalmente total o
parcialmente halogenado, NO_{2} o NR_{8}R_{9};
R_{3} es H, halógeno, metilo o metoxi;
R_{4} es H, alquilo C_{1-3}
ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, y opcionalmente
sustituido por OH; o R_{4} es
(CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9} o
CO_{2}R_{10};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y con
independencia entre sí se eligen entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar,
CO_{2}R_{10}, fenilo, o benzoílo; dichos alquilo, fenilo o
benzoílo están opcionalmente sustituidos por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2}-
o un grupo
-(CH_{2})_{2}N(R_{11})-(CH_{2})_{2};
y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u
OH;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido por fenilo, OH,
alcoxi C_{1-3} o NR_{11}R_{12};
R_{11} y R_{12} con independencia entre sí
se eligen entre H y alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido por alcoxi C_{1-3} u OH; o
R_{11} y R_{12} forman, juntos, una cadena
que completa un anillo, dicha cadena es
(CH_{2})_{4-5} o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
(XIX)
En su aspecto genérico más amplio, los
compuestos intermedios de la fórmula (XIX) se representan mediante
la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que:
Ar_{1} tiene el significado definido para los
compuestos de la fórmula (1);
R es H, alquilo C_{1-3} o
ciclopropilo; y
R_{4} tiene el significado definido para los
compuestos de la fórmula (1).
Una forma de ejecución de los compuestos de la
anterior fórmula (XIX) es aquella, en la que:
Ar_{1} es fenilo o piridilo, cada uno de ellos
está opcionalmente sustituido por uno o más R_{1}, R_{2} y
R_{3};
R es H o alquilo C_{1-3};
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, alquilo C_{1-3}, dicho
alquilo C_{1-3} está opcionalmente total o
parcialmente halogenado, NO_{2} o NR_{8}R_{9};
R_{3} es H, halógeno, metilo o metoxi;
R_{4} es H, alquilo C_{1-3}
ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, y opcionalmente
sustituido por OH; o R_{4} es
(CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9} o
CO_{2}R_{10};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y se
eligen con independencia entre sí entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar,
CO_{2}R_{10}, fenilo, o benzoílo; dichos alquilo, fenilo o
benzoílo están opcionalmente sustituidos por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2}-
o un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}-;
y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u
OH;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido por fenilo, OR,
alcoxi C_{1-3} o NR_{11}R_{12};
R_{11} y R_{12} con independencia entre sí
se eligen entre H y alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido por alcoxi C_{1-3} u OH; o
R_{11} y R_{12} forman, juntos, una cadena
que completa un anillo, dicha cadena es o
(CH_{2})_{4-5} o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de ejecución de la invención, se
proporcionan los siguientes compuestos de la fórmula (I):
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-furan-2-il-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-fenil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(3-nitrofenil)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-(3-aminofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
1-{3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-fenil}-3-etilurea;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-vinil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-tiofen-2-il-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[2-(3-nitrofenil)-tiazol-4-il]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-imidazol-2-il-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-feniloxazol-5-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolina-7-carboxamida;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-metilpropen-1-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-piridin-2-il-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-piridin-3-il-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1H-imidazo[4,5-f]quinazolina-7,9-6H,8H-diona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-propen-2-il-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-ciclopent-1-enil-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-[2-(3-aminofenil)-tiazol-4-il]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolina-7-carboxilato
de etilo;
7-benzofuran-2-il-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(1-metilprop-1-enil)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-metiloxazol-5-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-(1H-indol-3-carbonil)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(3-piperazin-1-il-ciclopent-1-enil)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-ciclohex-1-enil-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[5-(2-nitrofenil)-furan-2-il]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-furan-3-il-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-(5-bromofuran-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(3-metilfuran-2-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-ciclopropil-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[3-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-fenil]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
4-{3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-ciclopent-2-enil}-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-(3-hidroxiciclopent-1-enil)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[3-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-ciclopent-3-enocarbonitrilo;
7-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
3-{2-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-propenil}-benzonitrilo;
3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-ciclopent-3-enocarboxamida;
2-{4-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-tiazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxilato
de bencilo;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[I-metil-2-(3-nitrofenil)-vinil]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
3-{4-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-tiazol-2-ilmetil}-piperidina-1-carboxilato
de bencilo;
7-[2-(2-aminociclohexil)-tiazol-4-il]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-piperidin-3-ilmetil-tiazol-4-il)-1,-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-metiltiazol-4-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(3-oxociclopent-1-enil)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-2,5-dihidro-pirrol-1-carboxilato
de tert-butilo;
7-[2-(3-aminofenil)-1-metilvinil]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
acetato de
2-(4-{3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-bencenosulfonil}-piperazin-1-il)-2-oxoetilo;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-[2-(3-aminometilfenil)-1-metilvinil]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
4-{3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-bencenosulfonil}-piperazina-1-carboxamidina;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-{3-[4-(2-hidroxiacetil)-piperazina-1-sulfonil]-fenil}1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
3-{2-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-propenil}-benzamidina;
7-(7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
5-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-3,3a,4,6a-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxilato
de tert-butilo;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-(1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-5-il)-I1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-pirrolidin-2-il-tiazol-4-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-[2-(3,5-diaminofenil)-1-metilvinil]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
y
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
y
los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos compuestos de esta invención, que
contienen uno o más átomos de carbono asimétricos, pueden
presentarse en forma de racematos o de formas racémicas,
enantiómeros individuales, mezclas de diastereómeros y
diastereómeros individuales. Dichas formas isoméricas de estos
compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Cada
carbono estereogénico puede tener una configuración R o S, o una
combinación de configuracio-
nes.
nes.
Algunos de los compuestos de la invención pueden
existir en más de una forma tautómera. La invención a todos los
tautómeros.
Los compuestos de la invención son solamente
aquellos de los que está contemplado que son "químicamente
estables", extremo que podrán valorar los expertos en la
materia. Por ejemplo, un compuesto que pueda tener una "valencia
flotante" o un "carbanión" no son compuestos contemplados en
la invención.
Todos los términos empleados en esta
especificación, a menos que se advierta lo contrario, deberán
tomarse en su significado ordinario, ya conocido en la técnica. Por
ejemplo, "alcoxi C_{1-6}" indica un alquilo
C_{1-6} que tiene un átomo de oxígeno terminal,
por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, pentoxi y hexoxi. Todos los
grupos alquilo, alquileno o alquinilo deberán entenderse en el
significado ramificado o sin ramificar, a menos que se especifique
lo contrario. Otras definiciones más específicas son las
siguientes:
El término "halógeno" empleado en la
presente descripción deberá entenderse en el significado de bromo,
cloro, flúor o yodo.
El término "heteroarilo" indica un resto
heterociclo aromático estable, monocíclico de 5-8
eslabones (pero con preferencia de 5 ó 6 eslabones) o bicíclico de
8-11 eslabones. Cada heterociclo está formado por
átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido a través de
cualquier átomo del ciclo, suponiendo que esto se traduzca en la
creación de una estructura estable. Por ejemplo, los restos
"heteroarilo" incluyen al piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo,
bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzopirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo y
indazolilo; o un heteroarilo fusionado, por ejemplo la
ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina,
ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina,
ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina,
ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina,
ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina,
ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol,
ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol,
ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol,
ciclopentanotiofeno y ciclohexano-
tiofeno.
tiofeno.
El término "heterociclo" indica un resto
heterociclo estable, monocíclico de 5-8 eslabones
(pero con preferencia de 5 ó 6 eslabones) o bicíclico de
8-11 eslabones, ya sea saturado, ya sea insaturado,
y no es aromático. Cada heterociclo está formado por átomos de
carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y
azufre. El heterociclo puede estar unido a la estructura principal a
través de cualquier átomo del ciclo, suponiendo que esto se
traduzca en la creación de una estructura estable. Por ejemplo, los
restos "heterociclo" incluyen al pirrolinilo, pirrolidinilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo,
indolinilo, y
1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo.
Tal como se emplea aquí y a lo largo de la
descripción, los términos "nitrógeno" y "azufre" y los
símbolos correspondientes de estos elementos incluyen cualquier
forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternaria de
cualquier átomo de nitrógeno básico.
Un ejemplo de sistema de anillo bicíclico
puenteado con C_{6-7}, que tiene opcionalmente uno
o dos dobles enlaces en el sistema, en el que hasta 1 átomo del
sistema de anillo se reemplaza por un átomo de nitrógeno, el
7-azabiciclo[2.2.1]hept-2,5-dieno.
Otros ejemplos dentro de la definición amplia incluyen al
norbornenilo, tropanilo,
1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-enilo,
7-azabiciclo[3.2.1]oct-6-enilo,
espiro[4.5]dec-1-enilo
y
espiro[4.4]non-1-enilo.
Tal como se ha indicado anteriormente, uno o más
de los átomos de nitrógeno de amina primaria o de amina secundaria
de uno cualquiera de los grupos sustituyentes R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} pueden estar opcionalmente protegidos con un
grupo protector. Los grupos protectores idóneos para este fin son,
por ejemplo, los descritos en T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York,
1990. Los ejemplos de grupos protectores idóneos para este fin
incluyen al benciloxicarbonilo,
tert-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo y
trifluoracetilo. La invención incluye a los derivados
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Un
derivado "farmacéuticamente aceptable" indica cualquiera sal o
éster farmacéuticamente aceptables de un compuesto de esta
invención, o cualquier otro compuesto que, después de la
administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o
indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito
farmacológicamente activo o un resto farmacológicamente activo del
mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen a los derivados de los ácidos
y bases inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Los
ejemplos de ácidos idóneos incluyen a los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico,
fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
p-tolueno-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Pueden emplearse otros ácidos, por ejemplo el
ácido oxálico, a pesar de que no sean farmacéuticamente aceptables
por sí mismos, para la obtención de las sales útiles como
compuestos intermedios útiles para la obtención de los compuestos de
esta invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen a las
sales de metales alcalinos (p.ej. sodio), de metales alcalinotérreos
(p.ej. magnesio), amonio y de N-(alquilo
C_{1}-C_{4})_{4}^{+}.
Se sabe que los compuestos farmacéuticamente
activos pueden administrarse a un paciente en forma de sus
profármacos. Los profármacos incluyen a aquellos compuestos que,
después de una transformación química simple, se modifican para
producir el correspondiente compuesto activo. Las transformaciones
química simples incluyen la hidrólisis, la oxidación y la
reducción, por vía enzimática, metabólica u otra. En concreto,
cuando se administra un profármaco a un paciente, el profármaco
puede transformarse en el correspondiente compuesto activo, con lo
cual ya despliega su efecto farmacológico deseado.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden obtenerse
por los métodos que se describen a continuación. En cada uno de los
esquemas que siguen, los grupos R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{9} y Ar_{1} tienen los significados definidos antes para la
fórmula general I, a menos que se indique otra cosa. Las condiciones
óptimas de reacción y de tiempos de reacción pueden variar en
función de los reactivos particulares que se empleen. A menos que
se indique lo contrario, los expertos en química orgánica sabrán
elegir con facilidad los disolventes, temperaturas, presiones y
demás condiciones de reacción. Se facilitan los procedimientos
concretos en la sección de "ejemplos de síntesis". Por
ejemplo, puede hacerse el seguimiento del progreso de la reacción
por cromatografía de capa fina (CCF), si se desea. Los compuestos
intermedios y los productos pueden purificarse por cromatografía a
través de gel de sílice y/o por recristalización. Los materiales de
partida y los reactivos son productos comerciales o compuestos que
los expertos podrán obtener aplicando los métodos descritos en la
bibliografía química.
Los compuestos de la fórmula (I), en la que Het
es la diona representada en la fórmula (Ia) (esquema 1), pueden
obtenerse del modo indicado en el esquema 1 y descrito a
continuación (método A).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1 (método
A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar el ácido
6-cloroantranílico (II) con cianato sódico en
presencia de un ácido idóneo, por ejemplo el ácido acético, y
después con una base apropiada, por ejemplo hidróxido sódico.
Después de la purificación en medio ácido se aísla la
quinazolinadiona III. En los casos, en los que R_{4} no sea H, se
puede hacer reaccionar el compuesto II (R_{4} = H) con un
aldehído apropiado (RCHO) en presencia de un agente reductor
apropiado, por ejemplo el borhidruro sódico, para obtener el
compuesto IIa (R_{4} = RCH_{2}).
El compuesto intermedio III se somete
seguidamente a una nitración, por ejemplo por tratamiento con ácido
nítrico en presencia de ácido sulfúrico, para obtener el compuesto
IV. Después se trata el compuesto intermedio IV con un exceso de la
amina RNH_{2} (R = H, alquilo C_{1-3} o
ciclopropilo) en un disolvente apropiado, por ejemplo el
n-butano, con preferencia en un matraz sellado, con
calentamiento entre 50 y 150ºC, para obtener el compuesto
V.
V.
Por reducción del V, por ejemplo mediante
tratamiento con una presión de hidrógeno con preferencia de
10-60 psi en presencia de un catalizador idóneo,
por ejemplo Pd al 10% sobre C, se obtiene el compuesto VI. Por
tratamiento de VI con el isotiocianato deseado (Ar_{1}NCS), en un
disolvente adecuado, por ejemplo la DMF, se obtiene la tiourea
(VII). La ciclación del compuesto VII puede efectuarse por
tratamiento con un reactivo idóneo de condensación, por ejemplo la
diciclohexilcarbodiimida u óxido de mercurio en un disolvente
adecuado, por ejemplo el THF o la DMF, obteniéndose el compuesto
deseado Ia.
Los compuestos de la fórmula (I), en la que Het
está sustituido por R_{5}, tal como se indica en la fórmula (Ib)
(esquema 2) pueden obtenerse del modo que se ilustra en el esquema 2
y se describe a continuación (método
B).
B).
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Esquema 2 (método
B)
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En los casos, en los que R_{5} sea H, se puede
tratar el ácido 6-cloroantranílico (II) con triazina
en un disolvente adecuado, por ejemplo EtOH, en presencia de una
base apropiada, por ejemplo la piperidina, con preferencia con
calentamiento, a una temperatura en torno al reflujo del disolvente,
obteniéndose la quinazolinona VIII (R_{5} = H). Para obtener los
compuestos, en los que R_{5} no es H, se puede hacer reaccionar la
amida IX con un cloruro de ácido R_{5}COCl, en un disolvente
adecuado, por ejemplo el THF, en presencia de una base idónea, por
ejemplo la trietilamina, para obtener un compuesto intermedio amida
que se cicla para obtener el compuesto VIII por tratamiento con una
base idónea, por ejemplo el metóxido sódico en metanol, con
preferencia a la temperatura de reflujo. A continuación puede
convertirse el compuesto intermedio VIII en el compuesto Ib por el
mismo procedimiento general que se ha descrito en el método A para
convertir el compuesto III en el Ia.
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La obtención de los compuestos intermedios
bencimidazol, que pueden utilizarse en procedimientos alternativos
para obtener los compuestos de la fórmula (I), se ilustra en el
esquema 3 y se describe a continuación (método C):
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Esquema 3 (método
C)
Se trata el
2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo
(XIII) con la amina deseada RNH_{2} (R = H, alquilo
C_{1-3} o ciclopropilo) en un disolvente
adecuado, por ejemplo THF o EtOAc, obteniéndose el compuesto XIV.
Después se trata este compuesto intermedio con R_{4}NH_{2} en
un disolvente adecuado, por ejemplo EtOH, con preferencia en un
matraz sellado, con agitación a 50-110ºC,
obteniéndose el compuesto XV. La reducción al compuesto XVI,
formación de la tiourea XVII y ciclación al bencimidazol XVIII
pueden llevarse a cabo del modo descrito para la conversión del
compuesto V en el Ia en el método A. Por hidrólisis del nitrilo, por
ejemplo, mediante tratamiento con H_{2}SO_{4} concentrado a
100ºC, se obtiene el compuesto XIX.
En el método D (esquema 4) se ilustra el modo de
obtener compuestos de la fórmula (Ib) a partir del compuesto
intermedio XVIII (R_{4} = H).
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Esquema 4 (método
D)
Para obtener la amida XX se trata el compuesto
XVIII (R_{4} = H) con un haluro de ácido R_{5}COX (en el que X
es halógeno) o un anhídrido de ácido (R_{5}CO)_{2}O o con
un ácido R_{5}CO_{2}H y un agente de condensación, por ejemplo
la diciclohexilcarbodiimida o la
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
en un disolvente adecuado, por ejemplo THF o DMF, en presencia de
una base idónea por ejemplo trietilamina o
4-(dimetilamino)piridina.
La hidrólisis del nitrilo y posterior ciclación
para formar el compuesto Ib puede llevarse a cabo, por ejemplo, por
tratamiento del compuesto XX con una base idónea, por ejemplo
hidróxido sódico acuoso, y un oxidante, por ejemplo peróxido de
hidrógeno o perborato sódico, en un disolvente adecuado, por ejemplo
dioxano.
El compuesto intermedio XIX (R_{4} = H) puede
utilizarse para obtener compuestos de la fórmula (Ib) del modo
descrito en el esquema 5 (método E).
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Esquema 5 (método
E)
La formación del compuesto XXI puede conseguirse
del modo descrito antes para la conversión del XVIII en el XX. A
continuación puede ciclarse el compuesto intermedio XXI por
tratamiento con una base idónea, por ejemplo metóxido sódico o
t-butóxido potásico en un disolvente adecuado, por
ejemplo MeOH o THF, respectivamente, en torno a la temperatura de
reflujo, obteniéndose el compuesto Ib.
El compuesto intermedio XIX puede utilizarse
también para obtener compuestos de la fórmula (Ia) del modo que se
ilustra en el esquema 6 (método F).
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Esquema 6 (método
F)
Por tratamiento del compuesto XIX con el
carbonildiimidazol (CDI) o un equivalente de fosgeno en un
disolvente adecuado, por ejemplo THF, se obtiene el compuesto
Ia.
Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula
(I), en la que Het es parcialmente saturado, a partir del compuesto
intermedio XIX, del modo que se ilustra en el esquema 7 (método
G).
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Esquema 7 (método
G)
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Por tratamiento del compuesto XIX con una cetona
(R_{6}C(O)R_{7}, en la que R_{6} y R_{7} no
son H), en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de
un ácido, por ejemplo p-TsOH, en un disolvente
adecuado, por ejemplo THF, se obtiene el compuesto Ic (R_{6} y
R_{7} no son H). Cuando R_{4} = H, el uso de un aldehído
(R_{5}CHO) en lugar de una cetona permite obtener el Id. Este
compuesto puede oxidarse a Ib por tratamiento con un agente
oxidante apropiado, por ejemplo MnO_{2} o
diclorodicianobenzoquinona.
Los compuestos de la fórmula (Ib), en la que
R_{5} = NHR_{9}, representados mediante la siguiente fórmula
(Ib'), pueden obtenerse a partir del compuesto intermedio XIX (en el
que R_{4} = H) por el método H tal como se ilustra en el esquema
8.
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Esquema 8 (método
H)
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Por reacción del compuesto XIX con un
isotiocianato en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF o THF, se
obtiene la tiourea XXII. La ciclación de XXII puede efectuarse por
adición de un agente de condensación adecuado, por ejemplo óxido de
mercurio, obteniéndose el producto deseado de la fórmula (Ib').
En el esquema 9 (método I) se ilustra un
procedimiento para obtener compuestos de la fórmula (I), en la que
X = S. Puede obtenerse el compuesto intermedio XXV a partir del
XXIII por reacción con un cloruro de ácido
(R_{5}C(O)Cl) para formar un compuesto intermedio
amida, y posterior ciclación por tratamiento con una base idónea,
por ejemplo metóxido sódico. Como alternativa, si R_{5} = H, se
puede hacer reaccionar el compuesto XXIV con triazina en un
disolvente adecuado, por ejemplo EtOH, en presencia de una base
idónea, por ejemplo piperidina, para obtener el compuesto XXV
(R_{5} = H). La reducción del grupo nitro, obteniéndose el
compuesto XXVI, y la formación de la tiourea XXVII pueden
realizarse por procedimientos descritos en los métodos anteriores.
La ciclación de XXVII, obteniéndose el compuesto I (X = S), puede
efectuarse por tratamiento con bromo en un disolvente adecuado, por
ejemplo CHCl_{3}.
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Esquema 9 (método
I)
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En los ejemplos que siguen se ejemplifican
también varias de estas transformaciones.
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Los compuestos de la invención son útiles para
inhibir la actividad de las quinasas del grupo src y de la quinasa
del PDGFR. Por ello, los compuestos son eficaces para bloquear
procesos patológicos mediatos por estas quinasas. Por ejemplo,
inhibiendo la p56lck, los compuestos bloquean acontecimientos de
señalización de sentido descendente (downstream) que se
desencadenan después de la activación de las células T, causada por
el antígeno. La activación de células T específicas de antígeno es
necesaria para la inducción y la progresión de las enfermedades,
incluidas las enfermedades autoinmunes, las enfermedades alérgicas y
el rechazo del trasplante (J.H. Hanke y col., Inflamm. Res.
44, 357, 1995). Por consiguiente, los compuestos de la
invención son útiles para tratar estas enfermedades, que incluyen,
pero no se limitan a: la artritis reumatoide, la esclerosis
múltiple, el síndrome de Guillain-Barre, la
enfermedad de Crohn, la colitis ulcerante, la psoriasis, la
enfermedad del hospedante contra el injerto, el lupus eritematoso
sistémico, la diabetes mellitus dependiente de la insulina y el
asma.
Gracias a su efecto inhibidor sobre las quinasas
del grupo src y de la quinasa del PDGFR, los compuestos de la
invención son útiles para tratar el cáncer. Por ejemplo, los
compuestos de la invención son útiles para tratar tumores
dependientes de src, por ejemplo el carcinoma de mama, el carcinoma
de colon, el melanoma y el sarcoma, y son también útiles para
tratar tumores dependientes de PDGF, por ejemplo el cáncer de
ovarios, el cáncer de próstata y el glioblastoma. En vista de su
efecto inhibidor sobre la quinasa src, los compuestos de la
invención son también útiles para tratar estados patológicos
derivados de la isquemia cerebral, por ejemplo, son útiles para
reducir la lesión cerebral después de una apoplejía.
Por inhibir la p60src, los compuestos de la
invención pueden ser también útiles para tratar la osteoporosis, la
enfermedad de Paget, la inflamación ósea y la inflamación articular.
Por inhibir la quinasa del PDGFR, los compuestos de la invención
pueden también útiles para tratar enfermedades fibróticas, la
restenosis y la aterosclerosis. por inhibir la quinasa lyn, los
compuestos de la invención pueden ser también útiles para fomentar
o potenciar la eficacia de la terapia con radiación.
Para el uso terapéutico, los compuestos pueden
administrarse en cualquier forma convencional de dosificación y en
cualquier modo convencional. Las vías de administración incluyen,
pero no se limitan a: vía intravenosa, intramuscular, subcutánea,
intrasinovial, por infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica
o por inhalación. Los modos preferidos de administración son el
oral y el intravenoso. Los expertos verán fácilmente cómo deberán
ser las composiciones que contienen a los compuestos de la
invención, para cada una de las vías de administración recién
mencionadas. Por ejemplo, una forma de ejecución de la invención
proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención. Tales
composiciones farmacéuticas incluirán vehículos y adyuvantes
farmacéuticamente aceptables, descritos a continuación.
Los compuestos pueden administrarse solos o en
combinación con adyuvantes para mejorar la estabilidad de los
inhibidores, facilitar la administración de las composiciones
farmacéuticas que los contienen en ciertas formas de ejecución,
proporcionar una mejor disolución o dispersión, aumentar la
actividad inhibidora, proporcionar terapia adjunta y similares,
incluidos otros ingredientes activos. De modo ventajoso, tales
terapias de combinación utilizan dosis más bajas de los agentes
terapéuticos convencionales, evitando de este modo la posible
toxicidad y los efectos secundarios adversos que surgen cuando
tales agentes se emplean en monoterapias. Los compuestos recién
descritos pueden combinarse físicamente con agentes terapéuticos
convencionales o con otros adyuvantes dentro de una misma
composición farmacéutica. De modo ventajoso, los compuestos pueden
administrarse en una forma única de dosificación. En algunas formas
de ejecución, las composiciones farmacéuticas que contienen tales
combinaciones de compuestos contienen por lo menos un 5%, pero con
preferencia por lo menos un 20% de un compuesto presente (p/p) o
una combinación de los mismos. El porcentaje óptimo (p/p) de un
compuesto de la invención puede variar y situarse dentro del
intervalo que los expertos en la materia ya conocen. Como
alternativa, los compuestos pueden administrarse por separado (ya
sea en serie, ya sea en paralelo). La dosificación separada permite
un régimen más
flexible.
flexible.
Tal como se ha mencionado antes, las formas de
dosificación de los compuestos aquí descritos incluyen vehículos y
adyuvantes farmacéuticamente aceptables, ya conocidos de los
expertos en la materia. Estos vehículos y adyuvantes incluyen, por
ejemplo, los intercambiadores iónicos, la alúmina, el estearato de
aluminio, la lecitina, las proteínas de suero, las sustancias
tampón, el agua, las sales o los electrolitos y las sustancias
basadas en la celulosa. Las formas preferidas de dosificación
incluyen las tabletas, las cápsulas, las píldoras, los líquidos,
las soluciones, las suspensiones, las emulsiones, las pastillas, los
jarabes, los polvos reconstituibles, los granulados, los
supositivos y los parches transdérmicos. Los métodos para la
fabricación de tales formas de dosificación ya son conocidos
(véase, por ejemplo H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª ed., Lea and Febiger,
1990). Los niveles de dosificación y los requisitos son bien
reconocidos en la técnica y los expertos en la materia los podrán
elegir aplicando técnicas y métodos disponibles, adecuados para el
paciente concreto. En algunas formas de ejecución, los niveles de
dosificación se sitúan entre 1 y 1000 mg/dosis para un paciente de
70 kg de peso. Aunque una dosis por día puede ser suficiente, se
podrán administrar hasta 5 dosis por día. En el caso de dosis oral,
pueden ser necesarios hasta 2000 mg/día. Los expertos en la materia
podrán apreciar que en función de factores concretos podrá ser
necesaria una dosificación menor o mayor que la indicada. Por
ejemplo, la dosificación concreta y el régimen de tratamiento
dependerán de factores tales como el estado general de salud de
paciente, la severidad y el curso del trastorno que sufre el
paciente o la predisposición que tiene de adquirirlo y también del
criterio del facultativo que atiende al
paciente.
paciente.
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Ejemplo
1
A una solución del ácido
6-cloroantranílico (1,72 g, 10 mmoles) y NaOH (0,40
g, 10 mmoles) en agua (15 ml) se le añade el cianato sódico (0,72
g, 11 mmoles) y después el ácido acético (0,66 g, 11 mmoles). Se
agita la solución durante 9 h y después se acidifica con HCl conc.
Se separa el precipitado por filtración y se lava con agua. Se
añade el sólido húmedo a una solución de NaOH (8,0 g, 200 mmoles) en
agua (60 ml) y se agita durante 20 h. Se separa el precipitado por
filtración y se suspende en agua (80 ml), después se calienta a
ebullición y se acidifica con H_{2}SO_{4} del 50%. Se enfría la
mezcla, se filtra, se lava bien el sólido con agua y se seca,
obteniéndose la
5-cloroquinazolina-2,4-diona
(1,42 g, 72%).
Se enfría a -10ºC una solución de la
anterior quinazolinadiona (0,98 g, 5,0 mmoles) en H_{2}SO_{4}
conc. (5 ml) y se le añade con agitación HNO_{3} del 90% (0,35 g,
5,0 mmoles). Se continúa la agitación a -10ºC durante 1
y a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se vierte la mezcla sobre
hielo, se filtra, se lava con agua y se seca, obteniéndose la
5-cloro-6-nitroquinazolina-2,4-diona,
junto con una cierta cantidad del isómero 8-nitro
(1,3 g, 94%).
Se satura el butanol (10 ml) con amoníaco y se
introduce en un tubo sellado junto con el compuesto anterior (1,0
g, 4,1 mmoles). Se calienta el tubo sellado a 125ºC durante 3 h,
después se enfría. Se recoge el sólido, se lava con agua, después
con éter y se seca, obteniéndose la
5-amino-6-nitroquinazolina-2,4-diona
(0,82 g, 89%).
Se hidrogena una suspensión de la amina anterior
(450 mg, 2,0 mmoles) en DMF (15 ml) con Pd al 10% sobre C (60 mg)
con una presión de 50 psi durante 20 h. Se separa el catalizador por
filtración y se elimina el disolvente, obteniéndose la
5,6-diaminoquinazolina-2,4-diona
(369 mg, 95%) en forma de sólido oscuro.
Se agita una mezcla de la diamina anterior (342
mg, 1,78 mmoles) e isocianato de 2,6-diclorofenilo
(400 mg, 1,96 mmoles) en DMF durante 17 h. Se elimina el disolvente
y se tritura el residuo con EtOAc, obteniéndose la tiourea. Se
disuelve una porción de la tiourea (200 mg, 0,51 mmoles) en DMF (2
mL) y se le añade una solución de la diciclohexilcarbodiimida (125
mg, 0,61 mmoles) en THF (4 ml). Se calienta la mezcla a 80ºC con
reflujo durante 7 h y se elimina el disolvente. Se disuelve el
residuo en CH_{2}Cl_{2}/THF/TFA (150: 50:1) y se filtra a
través de un cartucho de gel de sílice. Se concentra el líquido
filtrado, se tritura el residuo dos veces con THF y se separa el
líquido sobrenadante por pipeteo. Se suspende el sólido en MeOH, se
neutraliza con NH_{4}OH y se recoge el producto por
centrifugación, obteniéndose el compuesto epigrafiado, 1 (89 mg),
de p.f. > 300ºC.
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\global\parskip0.850000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añade lentamente sodio (3,35 g, 146 mmoles) a
MeOH agitado (45 ml). Una vez finalizado el desprendimiento de gas
se añade el ácido 6-cloroantranílico (5 g, 29
mmoles), formándose una suspensión. Se introduce esta mezcla en un
matraz separado, que contiene una suspensión de paraformaldehído
(1,22 g, 43,5 mmoles) en MeOH (35 ml), y se agita la solución
resultante a temperatura ambiente durante 5 h. Se añade borhidruro
sódico (1,1 g, 29 mmoles) y se mantiene la mezcla en ebullición a
reflujo durante 3 h. Se enfría la mezcla, se hidroliza con
hidróxido potásico 1 M, después se acidifica hasta pH 3 con HCl 2M.
Se filtra el precipitado, obteniéndose el ácido
2-cloro-metilamino-benzoico
(2,2 g, 41%).
Se convierte el ácido
2-cloro-6-metilamino-benzoico
en la
5-amino-1-metil-6-nitroquinazolina-2,4-diona
mediante el procedimiento de tres pasos descrito en el ejemplo
1.
En agitador Parr se hidrogena una suspensión de
la
5-amino-1-metil-6-nitroquinazolina-2,4-diona
(400 mg, 1,64 mmoles) en MeOH (70 ml) con Pd al 10% sobre C (150
mg) con una presión de hidrógeno 50 psi, hasta que cesa el consumo
de hidrógeno. Se separa el catalizador por filtración y se concentra
el líquido filtrado, obteniéndose la
5,6-diamino-1-metilquinazolina-2,4-diona
(350 mg, 99% en bruto).
Se agita en atmósfera de nitrógeno durante 72 h
una solución de la amina anterior (350 mg, 1,69 mmoles) e
isocianato de 2,6-diclorofenilo (381 mg, 1,88
mmoles) en DMF (15 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el
residuo con acetato de etilo, obteniéndose la tiourea (430 mg, 62%).
Se disuelve una porción de la tiourea (300 mg, 0,73 mmoles) en DMF
(3 ml) y se le añade una solución de la diciclohexilcarbodiimida
(166 mg, 0,8 mmoles) en THF (6 ml). Se agita la mezcla a 80ºC
durante 4 h. Se elimina el disolvente y se cristaliza el residuo
dos veces en MeOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado, 2 (65 mg,
24%), de p.f. > 300ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se calienta a reflujo con agitación durante 8 h
una solución del ácido 6-cloro antranílico (2,12 g,
12,3 mmoles) y triazina (1,0 g, 12,3 mmoles) en EtOH (40 ml) que
contiene piperidina (3 gotas). Al enfriar se forman cristales, que
se filtran, obteniéndose la
5-cloroquinazolin-4-ona
(1,55 g, 70%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se enfría a -20ºC una solución de la
quinazolinona anterior (1,26 g, 7,0 mmoles) en H_{2}SO_{4} conc.
(7 ml) y se le añade con agitación HNO_{3} del 90% (0,49 g, 7,0
mmoles). Se continúa la agitación a -20ºC durante 1 h y
a temperatura ambiente durante 2 h. Se vierte la mezcla sobre hielo,
se filtra, se lava con agua y se seca, obteniéndose la
5-cloro-6-nitroquinazolin-4-ona,
junto con el isómero 8-nitro en una proporción 4:1.
Después de tres recristalizaciones en EtOH se obtiene el producto en
forma de una proporción 6:1 de los isómeros (0,85 g).
Se satura butanol (20 ml) con amoníaco y se
introduce en un tubo sellado con el compuesto anterior (800 mg, 3,6
mmoles). Se calienta el tubo a 125ºC durante 14 h, después se
enfría. Se recoge el sólido, se lava con EtOH y agua y se seca,
obteniéndose la
5-amino-6-nitroquinazolin-4-ona
(569 mg, 78%).
Se hidrogena una suspensión de la amina anterior
(250 mg, 1,21 mmoles) en MeOH (50 ml) con Pd al 10% sobre C (50 mg)
con una presión de hidrógeno de 50 psi durante 5 h. Se separa el
catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado,
obteniéndose la
5,6-diaminoquinazolin-4-ona
(210 mg, 98% en bruto).
Se agita en atmósfera de nitrógeno durante 18 h
una solución de la diamina anterior (205 mg, 1,19 mmoles) e
isocianato de 2,6-diclorofenilo (272 mg, 1,3 mmoles)
en DMF (3 ml). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con
acetato de etilo, obteniéndose la tiourea (350 mg, 77%). Se disuelve
la tiourea en DMF (4 ml) y se le añade una solución de la
diciclohexilcarbodiimida (228 mg, 1,1 mmoles) en THF (8 ml). Se
agita la mezcla a 80ºC durante 8 h y se evapora el disolvente. Se
purifica el residuo por cromatografía de columna en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH de 98:2 a 90:10. Se reúnen las fracciones
puras, se concentran y se recristaliza el residuo en MeOH,
obteniéndose el compuesto epigrafiado, 3 (87 mg), de p.f. =
230-235ºC.
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Ejemplo
4
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Se suspende la
5-cloro-6-nitroquinazolin-4-ona
del ejemplo 3 (0,26 g, 1,15 mmoles) en MeOH (3 ml) a
-20ºC. Se pasa la metilamina gaseosa a través de la
mezcla durante unos pocos minutos, formándose una solución
transparente. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 5
h y se concentra, obteniéndose la
5-metilamino-6-nitroquinazolin-4-ona
en un rendimiento cuantitativo.
Se hidrogena la amina anterior (350 mg, 1,6
mmoles) con óxido de platino (30 mg) en MeOH (200 ml) y una presión
de hidrógeno de 60 psi durante 4 h. Se filtra la mezcla a través de
tierra de diatomeas y se evapora el disolvente, obteniéndose la
6-amino-5-metilaminoquinazolin-4-ona,
que se suspende inmediatamente en EtOAc (20 ml) y THF (10 ml). Se
le añade una solución del isocianato de
2,6-diclorofenilo (340 mg, 1,67 mmoles) en EtOAc (5
ml) y se agita la mezcla durante 16 h. Se concentra la mezcla
reaccionante hasta la mitad de su volumen, se filtra y se lava el
sólido con EtOAc, obteniéndose la tiourea (400 mg, 64% de los 2
pasos.)
Se calienta a 70ºC con agitación durante 48 h
una solución de la tiourea anterior (295 mg, 0,75 mmoles) y
diciclohexilcarbodiimida (160 mg, 0,78 mmoles) en THF (12 ml) y DMF
(10 ml). Se vierte la mezcla sobre agua-hielo (50
ml) y se filtra. Se extrae el líquido filtrado con EtOAc y se
concentra. Se reúne el residuo con el sólido filtrado, se trituran
con cloroformo y se decanta el líquido sobrenadante. Se disuelve el
sólido en MeOH hirviente (100 ml), se filtra en calienta, se
concentra hasta 60 ml y se le añade lentamente agua (10 ml). Se
recogen los cristales, obteniéndose el compuesto epigrafiado, 4
(110 mg, 41%), de p.f. > 300ºC.
\newpage
Ejemplo
5
Se sintetiza este compuesto por el método del
ejemplo 4; de p.f. > 300ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 6 y
7
Ejemplo
6
Se enfría a 5ºC una solución del
2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo
(98,7 g, 0,455 moles) en EtOAc (910 ml). Se le añade metilamina
acuosa del 40% (79,5 ml, 1,14 moles) con agitación mecánica
vigorosa, manteniendo la temperatura a 10-15ºC. Una
vez finalizada la adición, se continúa la agitación a la misma
temperatura durante 3 h. Se añade más metilamina (16 ml, 0,23
moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h
más. Se le añade agua (300 ml) y después hexano (450 ml). Se agita
la mezcla durante 15 min, se filtra y se lava el sólido con agua y
MeOH, obteniéndose el
6-cloro-2-metilamino-3-nitrobenzonitrilo
(80,3 g, 83%), de p.f. = 167-170ºC.
En un reactor de acero inoxidable sellado
(capacidad = 600 ml) se calienta a 90ºC durante 24 h una suspensión
de la amina anterior (30,0 g, 142 mmoles) en una solución 5,3 M de
amoníaco en etanol (200 ml). Se enfría el reactor a temperatura
ambiente, después a 0ºC y se abre. Se filtra el producto, se lava
con etanol (30 ml) y se seca, obteniéndose el
6-amino-2-metilamino-3-nitro-benzonitrilo
(25,94 g, 95%) en forma de sólido amarillo.
Se hidrogena con una presión de hidrógeno de 50
psi durante 4 h una solución de la diamina anterior (5,0 g, 26
mmoles) en THF (150 ml) con Pd al 10% sobre C (1,0 g). Se filtra la
mezcla reaccionante a través de un lecho de tierra de diatomeas y
se enjuaga con THF (50 ml). El líquido filtrado no se concentra,
sino que se emplea en bruto, en forma de solución de THF.
A la solución de la triamina anterior se le
añade el isocianato de 2,6-diclorofenilo (5,3 g, 26
mmoles) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 0,5
h. La CCF indica que se ha completado la formación del compuesto
intermedio tiourea. Entonces se añade el óxido de mercurio (II) (6,2
g, 29 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 2h. La CCF
indica que se ha convertido en el bencimidazol. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente, se le añade carbón activo
(aprox. 1 g) y se agita a 50ºC durante 2 h. Se filtra la mezcla a
través de un lecho de tierra de diatomeas y se enjuaga con EtOAc
hasta que el líquido filtrado salga incoloro. Se reúnen los
líquidos filtrados y se concentran, obteniéndose un sólido rosa, que
se tritura con EtOAc/hexano (1:4). Se filtra el sólido de color
ligeramente gris y se seca, obteniéndose el
5-amino-3-metil-2-(2,6-diclorofenilamino)-3H-bencimidazol-4-carbonitrilo
(7,42 g). Se concentran las aguas madres y se trituran de nuevo,
obteniéndose una segunda cosecha (0,15 g), con un rendimiento
combinado del 87%, EM (EI^{+}): MH*+ = 331.
Al aminonitrilo anterior (60 mg, 0,18 mmoles) en
THF (1 ml) se le añade anhídrido acético (74 mg, 0,72 mmoles) y
DMAP (1 cristal) y se agita la solución durante 22 h. Se añade MeOH
(0,5 ml) y se continúa la agitación durante 1 h. Se reparte la
solución entre EtOAc y NH_{4}OH diluido y se purifica el residuo
de la fase orgánica por cromatografía flash, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/THF 95:5, de este modo se recuperan el aminonitrilo
(18 mg) y el
5-acetamido-3-metil-2-(2,6-diclorofenilamino)-3H
bencimidazol-4-carbonitrilo (47
mg).
Se calienta a 110ºC una suspensión de la
acetamida anterior (30 mg, 0,08 mmoles) en dioxano (1 ml) y NaOH
0,2M (1 ml). Se añade con agitación un complejo de
urea-peróxido de hidrógeno (15 mg, 0,16 mmoles). Se
añaden más porciones de 30 mg de urea-peróxido de
hidrógeno al cabo de 2,5 h, 3,5 h y 21 h. Después de calentar la
mezcla durante 25 h, se enfría y se reparte entre THF y agua. Se
purifica el residuo de la fase orgánica por cromatografía de
columna flash, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, obteniéndose
el compuesto epigrafiado, 6 (7 mg,23%), de p.f. =
305-310ºC (descomp.), EM (ES) = 374, 376 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se calienta a 100-110ºC durante
1 h una mezcla del
5-amino-3-metil-2-(2,6-diclorofenilamino)-3H-bencimidazol-4-carbonitrilo
(ejemplo 6) (1 g, 3 mmoles) y H_{2}SO_{4} conc. (8 ml) y por CCF
se hace el seguimiento de la desaparición del material de partida.
Se enfría la mezcla y se vierte sobre una mezcla de hielo triturado,
carbonato sódico y éter. Se filtra el precipitado, se lava con
agua, se disuelve en MeOH-cloruro de metileno, se
trata con carbón (carbón decolorante), se seca (MgSO_{4}), se
filtra y se concentra con vacío. Se lava el líquido filtrado acuoso
con EtOAc (3 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera (25 ml), y se extraen con EtOAc (20 ml). Se reúnen las
fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran,
obteniéndose 190 mg de un producto en bruto. Este se reúne con el
producto sólido y se trituran con éter-cloruro de
metileno, obteniéndose la amida del ácido
5-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H
benzoimidazol-4-carboxílico (700
mg, 66%). Se cromatografía el líquido filtrado a través de gel de
sílice, obteniéndose otros 128 mg (12%) de producto.
Se añade la anterior aminoamida (50 mg, 0,15
mmoles) a una solución de cloruro de benzoílo (32 mg, 0,23 mmoles)
en THF (1 ml). Se añade la trietilamina (0,03 ml, 0,23 mmoles) y se
agita la mezcla durante 1 h. La CCF indica la conversión en la
benzamida. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en MeOH
(1 ml). Se añade metóxido sódico en MeOH (25%, 0,2 ml) y se
calienta la solución a reflujo durante 45 min. Se reparte la mezcla
enfriada entre NH_{4}Cl 1M y CH_{2}Cl_{2}. Se agita el residuo
de la fase orgánica y se mantiene en reflujo con MeOH (2 ml)
durante 1 h, se enfría, se filtra y se lava con MeOH, obteniéndose
el compuesto epigrafiado, 7 (52 mg, 79%), de p.f. > 300ºC. EM
(ES+) = 436, 438 (MH+).
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Ejemplo
8
Se agitan durante 15 min el ácido
furano-3-carboxílico (20 mg, 0,18
mmoles), hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,18 moles) y el clorhidrato
de la
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(35 mg, 0,18 mmoles) juntos en DMF (1 ml). Se añade la amida del
ácido
5-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-metil-3H-benzoimidazol-4-carboxílico
(ejemplo 7) (50 mg, 0,15 mmoles) y se continúa la agitación durante
24 h. Se diluye la solución con EtOAc y se lava sucesivamente con
Na_{2}CO_{3} acuoso, agua y salmuera. Se concentra la fase
orgánica y se disuelve el residuo en MeOH (2 ml). Se añade el
metóxido sódico en MeOH (del 25%, 0,1 ml) y se calienta la solución
a reflujo durante 45 min. Se reparte la solución enfriada entre agua
y CH_{2}Cl_{2}. Se concentra la fase orgánica y se agita el
producto en bruto con MeOH (1 ml) durante 1 h. Se filtra el sólido,
se lava con una gotas de MeOH y se seca, obteniéndose el compuesto
epigrafiado, 8 (14 mg, 22%), de p.f. > 300ºC. EM (ES) = 428, 426
(MH+).
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Ejemplo de referencia
9
Se calienta a 45ºC durante 48 h una mezcla de
100 mg (0,286 mmoles) de la amida del ácido
5-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-4-carboxílico
(ejemplo 7) y 114 mg (1,15 mmoles) de isotiocianato de alilo en
DMF. Se diluye la mezcla reaccionante con 30 ml de salmuera y se
extrae con cuatro porciones de 15 ml de EtOAc. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con cinco porciones de 15 ml de salmuera, se
secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran con vacío. Se
adsorbe el residuo sobre gel de sílice y se cromatografía a través
de gel de sílice (MeOH-cloruro de metileno, primero
2:98, después 4:96 y finalmente 5:95), obteniéndose 66 mg (51%) de
la amida del ácido
2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-5-(3-alil-tioureido)-3H-bencimidazol-4-carboxílico.
Se calienta a reflujo durante 18 h una mezcla de
66 mg (0,15 mmoles) de la amida anterior y 300 mg (1,38 mmoles) de
óxido de mercurio (II) en THF. Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas.
Se adsorbe el líquido filtrado sobre gel de sílice y se
cromatografía a través de gel de sílice (cloruro de metileno,
después MeOH-cloruro de metileno, primero 1:99,
después 2:98 y finalmente 3:97), obteniéndose un sólido blanco
mate, que se tritura con cloruro de metileno-MeOH,
obteniéndose 17 mg (27%) del compuesto epigrafiado 9, de p.f. =
255-260ºC.
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Ejemplo
10
A una solución de 128 mg (0,36 mmoles) de la
amida del ácido
5-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-4-carboxílico
(ejemplo 7) en 10 ml de THF se le añaden 72 mg (0,45 mmoles) de
isotiocianato de benzoílo. Se calienta la mezcla reaccionante a
reflujo y, pasados 5 min, la cromatografía de capa fina indica que
se ha formado un nuevo producto. Se añaden 95 mg (0,44 mmoles) de
óxido de mercurio (II) y se continúa el reflujo durante 24 h. Se
enfría la mezcla reaccionante y se filtra a través de tierra de
diatomeas, lavando la torta del filtro con EtOAc. Se adsorbe el
residuo en bruto sobre gel de sílice y se cromatografía a través de
gel de sílice (MeOH-cloruro de metileno, primero
1:99, después 2:98 y finalmente 3:97). Se tritura el material de la
columna con éter-diclorometano, obteniéndose 64 mg
(36%) del compuesto epigrafiado 10; de p.f. =
185-190ºC.
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Ejemplo
11
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Se agita durante 18 h una mezcla de 130 mg (0,27
mmoles) del compuesto 10 y 500 mg (3,62 mmoles) de carbonato
potásico en MeOH. Después se diluye la mezcla con salmuera y se
extrae con EtOAc, obteniéndose 12 mg de producto. Se obtiene
material adicional en forma de sólido insoluble de la extracción de
las capas. Se reúnen los materiales, se disuelven en HCl acuoso 1N,
se diluyen con THF, se basifican con bicarbonato sódico
sólido/solución acuosa saturada y se extraen con EtOAc,
obteniéndose 40 mg (40%) de producto. Por trituración con éter se
obtienen 30 mg (30%) del compuesto epigrafiado 11, de p.f. >
305ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a t.amb. durante 18 h una mezcla de 110
mg (0,315 mmoles) de la amida del ácido
5-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-4-carboxílico,
184 mg (1,26 mmoles) del
\alpha-metil-trans-cinamaldehído
y 60 mg (0,31 mmoles) del ácido p-toluenosulfónico
en 10 ml de THF. Se basifica la mezcla reaccionante con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con EtOAc. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secan (MgSO_{4}), se
filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo en
bruto a través de gel de sílice, obteniéndose 102 mg (68%) del
compuesto epigrafiado 12.
\newpage
Ejemplo
13
Se agita durante 45 min una solución de 102 mg
(0,213 mmoles) del compuesto 12 y 300 mg (3,45 mmoles) de dióxido
de manganeso en 15 ml de THF. Se filtra la mezcla reaccionante a
través de tierra de diatomeas y se concentra con vacío. Se
concentra el residuo en bruto sobre gel de sílice y se cromatografía
a través de gel de sílice (cloruro de metileno, después
MeOH-cloruro de metileno = primero 1:99 y después
2:98). Se tritura el material de la columna con
MeOH-cloruro de metileno, obteniéndose 70 mg (69%)
del compuesto epigrafiado 13, de p.f. > 305ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
A una solución de 80 mg (0,229 mmoles) de la
amida del ácido
5-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-4-carboxílico
(ejemplo 7) en 8 ml de THF enfriada a 0ºC se le añaden 67 mg (0,23
mmoles) de trifosgeno. Después de agitar durante 30 min se diluye
la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y agua, y se evapora el THF con vacío. Se filtra
la suspensión resultante y se seca el sólido conectando el vacío a
través de la torta de filtro. Se adsorbe el producto en bruto sobre
gel de sílice y se cromatografía a través de gel de sílice
(MeOH-cloruro de metileno = primero 1:99, después
2:98, después 3:97 y finalmente 4:96), obteniéndose un sólido que
se tritura con cloruro de metileno, obteniéndose 20 mg (23%) del
compuesto epigrafiado 14, de p.f. > 300ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
En atmósfera de argón se agita una mezcla de 30
mg (0,086 mmoles) de la amida del ácido de
5-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-4-carboxílico
(ejemplo 7) y 1 ml (18 mmoles) de acetaldehído enfriando con un
baño de agua-hielo durante 0,5 h, después se
calienta a temperatura ambiente. Se añade el ácido
p-toluenosulfónico (cantidad catalítica), se agita
durante 1 h y se añaden 2 ml de MeOH. Pasadas 2 h se vierte la
mezcla reaccionante sobre una mezcla de una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y EtOAc. Se extrae la fase acuosa con
EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se extraen con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secan
(MgSO_{4}), se tratan con carbón activo, se filtran y se
concentran con vacío. Se cromatografía el residuo a través de gel de
sílice y después se eluye sobre una placa de CCF, obteniéndose 11
mg (34%) del compuesto epigrafiado 15, de p.f. =
200-203ºC.
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Ejemplo
16
Se agitan a temperatura ambiente durante 1 h 38
mg (0,11 mmoles) de la amida del ácido
5-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-4-carboxílico
(ejemplo 7), 3 mg (0,02 mmoles) del ácido
p-toluenosulfónico y 2 ml (27 mmoles) de acetona y
después se calienta a reflujo durante 1,5 h. Se enfría la mezcla
reaccionante y se vierte sobre una mezcla de una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y EtOAc. Se extrae la fase acuosa con
EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se extraen con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secan
(MgSO_{4}), se tratan con carbón activo, se filtran y se
concentran con vacío, obteniéndose 26 mg de un sólido anaranjado. Se
cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice,
obteniéndose 20 mg (47%) del compuesto epigrafiado 17, de p.f. =
238-239ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
En un tubo sellado se calienta a 85ºC durante 2
h una mezcla de 100 mg (0,29 mmoles) de la amida del ácido
5-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-3-metil-3H-bencimidazol-4-carboxílico
(ejemplo 7), 332 mg (2,9 mmoles) de piruvato de etilo y una
cantidad catalíticamente suficiente del ácido
p-toluenosulfónico en 2 ml de diclorometano,
después se añaden 0,5 ml de EtOH y se continúa el calentamiento
durante 15 min. Se enfría la mezcla reaccionante y se agita a
temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla
reaccionante con vacío, se suspende el residuo en hidróxido sódico
acuoso diluido, se filtra, se lava con agua y se seca conectando el
vacío a través de la torta del filtro. Se purifica el producto en
bruto en una placa de CCF y se recristaliza en EtOAc, obteniéndose
17,6 mg (13,5%) del compuesto epigrafiado 17, de p.f. =
245-247ºC.
Los compuestos adicionales siguientes (ejemplos
nº de 18 a 104) de la tabla siguiente se obtienen por métodos
similares a los descritos anteriormente. Los ejemplos de referencia
se marcan con un asterisco ("*").
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
La inhibición de las
tirosina-quinasas causada por los compuestos de la
invención se mide en el siguiente ensayo.
Tampón de reacción de quinasas: 50 mM Hepes, de
pH 7,5, 50 mM KCl, 25 mM MgCl_{2}, 5 mM MnCl_{2}, 100
Na_{3}VO_{4}, 0,01% CHAPS, 1 mM DTT y 50 mg/ml de BSA; solución
de adenosina-5'-trifosfato (ATP) a
100 mM, de pH 7,5, \gamma-33P-ATP,
2000 Ci/mmol a 10 \muCi/\mul, poli(ácido
L-glutámico y L-tirosina, 4:1) o
(E4Y)_{n} a 10 mg/ml en agua.
Ensayo: se diluyen los compuestos a ensayar,
obtenidos por métodos de rutina, a 5 mg/ml en DMSO al 100% DMSO, se
diluyen de modo apropiado en el tampón de ensayo de quinasas
completo con un 10% de DMSO, se distribuyen 10 \mul de la
solución del compuesto 6X a cada hoyo de ensayo, la concentración
final de compuesto para las determinaciones de la IC_{50} se
sitúa entre 200 y l \mug/ml. Se prepara el marcador
[\gamma33P]-ATP en forma de solución de trabajo
de 10 Ci/mmol en tampón completo de ensayo de quinasas. Se inicia la
proteína-quinasa añadiendo de 10 a 50 \etag de la
solución patrón de enzima diluida.
Se incuban las placas a 30ºC durante 30 min.
Durante el período de incubación se humedecen las placas MultiScreen
harvest con 10% de TCA/5% de Ppi. Se añaden 150 \mul de TCA/PPi a
todos los hoyos de la placa MultiScreen después de la humectación
previa. Se interrumpe la reacción de la quinasa mediante la
transferencia réplica de los hoyos de reacción de polipropileno a
las placas MultiScreen. Se incuban las placas a temperatura ambiente
durante 5 min, después se recolectan con vacío y se lavan con 200
\mul de TCA/PPi 3-4 veces por hoyo, después se
añaden 100 \mul de cóctel a cada hoyo.
Los datos experimentales constan de ocho (8)
dosis de compuesto por duplicado con diez (10) hoyos de reacción de
control de enzima (llamados totales) y seis (6) hoyos de fondo. Los
resultados se representan en forma de porcentaje de inhibición
(media con desviación estándar) en todo el intervalo de dosificación
del compuesto. Las estimaciones de potencia IC_{50} se determinan
utilizando un máximo de inhibición flotante (Imáx).
Todos los compuestos de los ejemplos de síntesis
y de las tablas anteriores se evalúan en el ensayo de la
tirosina-quinasa empleando la p56lck y se encuentra
que tienen valores de la IC_{50} inferiores a 10 \muM.
Se evalúan los compuestos de los ejemplos
anteriores en el ensayo de la tirosina-quinasa
empleando la p60src y se encuentra que tienen valores de IC_{50}
inferiores a 10 \muM.
Se evalúan los compuestos de los ejemplos
anteriores en el ensayo de la tirosina-quinasa
empleando la quinasa del PDGFR y se encuentra que tienen valores de
IC_{50} inferiores a 10 \muM.
La inactivación de las células T como resultado
de la inhibición de la tirosina-quinasa 056lck puede
medirse a través de la inhibición de la producción de la
IL-2 en células Jurkat. Se recubren placas de fondo
plano de 96 hoyos con anti-CD3, clon UCHT1
(Immunotech, nº de cat. 1304) a 4 \mug/ml en solución salina
tamponada con fosfato (PBS), 100 \mul/hoyo. Se prepara la
solución tomando 200 \mul de 200 \mug/ml de patrón
anti-CD3/10 ml de PBS. Después se incuba la placa a
37ºC durante 2 h. Se centrifugan las células Jurkat y se cuentan.
Se suspenden de nuevo las células en una concentración de 2,5x10
células/ml en RPMI, 10% de FBS (medio completo). Se diluyen los
compuestos a ensayar a partir del patrón 5 mg/ml de DMSO
directamente en el medio completo.
En una placa separada se introducen 10 \mul de
20 x compuesto/hoyo y después 100 \mul de la suspensión celular
por triplicado y se preincuba esta placa a 37ºC durante 30 min. Se
aspira la placa de 96 hoyos que contiene el
anti-CD3 y se transfieren las células y los
compuestos a esta placa. Se añaden 100 \mul de PMA (forbol
12-miristato 13-acetato, Sigma, nº
de cat. P-8139) a razón de 20 ng/ml y se incuba la
placa a 37ºC durante una noche. (El patrón de PMA a 1 mg/ml en
etanol, se diluye 10 \mul/ml en medio completo, después 20
\mul/ml en medio completo, 100 \mul/hoyo = 10 ng/ml de
concentración final.) Al día siguiente se centrifuga la placa a
1500 rpm durante 5 min a temperatura ambiente y se sacan los
líquidos sobrenadantes. Se ensayan los líquidos sobrenadantes
empleando el kit llamado R&D Systems Quantikine Human
IL-2 (cat. nº 2050). Se diluyen las muestras 1:5 en
RPMI-1640 y se emplean 100 \mul/hoyo en el ensayo
ELISA. Se determina la densidad óptica de cada hoyo empleando un
lector de microplacas ajustado a 450 nm. Se determinan los valores
EC_{50} empleando Origin (regresión no lineal) o SAS trazando una
gráfica de la absorbancia frente a la concentración de
compuesto.
Los analizan los compuestos de los ejemplos de
síntesis y de las tablas en este ensayo y se encuentra que tienen
valores de IC_{50} inferiores a 10 \muM.
Claims (31)
1. Un compuesto de la siguiente fórmula (I):
en la
que:
Ar_{1} es fenilo o piridilo, cada uno de ellos
está opcionalmente sustituido por uno o más R_{1}, R_{2} y
R_{3};
X es NH o N-alquilo
C_{1-3};
Y es NH;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, alquilo C_{1-3}, dicho
alquilo C_{1-3} está opcionalmente total o
parcialmente halogenado, NO_{2} y NR_{8}R_{9};
R_{3} es H, halógeno, metilo o metoxi;
Het significa un anillo heterocíclico fusionado
que tiene la fórmula A, B o C:
R_{4} es H, alquilo C_{1-3}
lineal o ramificado, saturado o insaturado y opcionalmente
sustituido por OH; o R_{4} es
(CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{10};
(CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{10};
R_{5} se elige entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-7}
o alquenilo C_{2-4}, cada uno de ellos está
opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, NR_{8}R_{9},
CONR_{8}R_{9}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{5-7}, fenilo, heteroarilo o
heterociclo; dichos fenilo, heteroarilo o heterociclo están
opcionalmente sustituidos por uno o más alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
halógeno, CN, NO_{2}, amidino, guanidino,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9} u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en los que uno o más nitrógenos amínicos de los grupos amidino o guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-3} o CO_{2}R_{10}; o
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en los que uno o más nitrógenos amínicos de los grupos amidino o guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-3} o CO_{2}R_{10}; o
R_{5} se elige entre CO_{2}R_{10},
NR_{8}R_{9}, CONR_{8}R_{9}, fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
bencimidazolilo,
1,2,5,6-tetrahidro-piridinilo,
pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo,
benzoílo o indolil-CO-, dichos fenilo, furilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
benzofuranilo, bencimidazolilo,
1,2,5,6-tetrahidro-piridinilo,
pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo,
benzoílo o indolil-CO- están
opcionalmente sustituidos de una a tres veces por:
halógeno, NO_{2},
S(O)_{p}NR_{8}R_{9}, (alquilo
C_{0-3})-(SO)_{p}, NR_{8}R_{9},
(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10}, ureido, guanidino,
cicloalquilo C_{3-5}, fenilo, heteroarilo,
heterociclo, (cicloalquil
C_{3-5})-Z-,
fenil-Z-, heteroaril-Z-,
heterociclo-Z-, o alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido por fenilo o NR_{8}R_{9}, en los que Z
es un grupo puente elegido entre alquileno C_{1-3}
ramificado o sin ramificar, O, S(O)_{p} y NH, y en
los que cada cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclo está
opcionalmente sustituido por NO_{2}, alquilo
C_{1-3}, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, CO_{2}R_{10},
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9},
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9} o
guanidino, en los que uno o más nitrógenos amínicos del grupo
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos
por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{0-3} o alcoxi C_{1-3}; y en
los que cada alquilo, alcoxi y fenilo de este párrafo está
opcionalmente total o parcialmente halogenado; o
R_{5} es un sistema de anillo bicíclico
puenteado de C_{6-7}, que tiene opcionalmente uno
o dos dobles enlaces en el sistema de anillo, y en el que como
máximo 1 átomo de carbono del sistema de anillo puede estar
reemplazado por un átomo de nitrógeno; y dicho sistema de anillo
puede estar opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
halógeno, (CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9};
R_{6} se elige entre H, alquilo
C_{1-6} ramificado o sin ramificar o
CO_{2}R_{10};
R_{7} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y con
independencia entre sí se eligen entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar,
CO_{2}R_{10}, fenilo, o benzoílo; dichos alquilo, fenilo o
benzoílo están opcionalmente sustituidos por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2},
un grupo
-(CH_{2})_{2}N(COR_{10})-(CH_{2})_{2},
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}- o un grupo -(CH_{2})_{2}-N(C(=NR_{11})NR_{11}R_{12})-(CH_{2})-; y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u OH;
-(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}- o un grupo -(CH_{2})_{2}-N(C(=NR_{11})NR_{11}R_{12})-(CH_{2})-; y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u OH;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por fenilo, OH,
alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi
C_{1-3} o NR_{11}R_{12};
R_{11} y R_{12} con independencia entre sí
se eligen entre H y alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido por alcoxi C_{1-3} u OH; o
R_{11} y R_{12} forman, juntos, una cadena
que completa un anillo, dicha cadena es
(CH_{2})_{4-5} o
(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2},
P y Q son en cada caso CH;
n es un número 0-3; y
p es un número 0-2;
en la que uno o más de los átomos de nitrógeno
de amina primaria o de amina secundaria de uno cualquiera de los
grupos sustituyentes de R_{4}, R_{5} y R_{6} puede estar
opcionalmente protegido por un grupo protector elegido entre
benciloxicarbonilo, tert-butiloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo, acetilo y trifluoracetilo;
en la que el término "heteroarilo"
significa un resto heterociclo aromático estable monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones y cada heterociclo está formado por átomos de carbono y de
1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en la que el término "heterociclo"
significa un resto heterociclo estable monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones que puede ser saturado o insaturado, y es no aromático y
cada heterociclo está formado por átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
y los derivados farmacéuticamente aceptables del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
Ar_{1} es fenilo;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, metilo opcionalmente total o parcialmente
halogenado, NO_{2} y NH_{2};
R_{3} es H, cloro, flúor, bromo o metoxi;
R_{5} se elige entre alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-8} o
cicloalquenilo C_{5-7}, cada uno de ellos está
opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, NR_{8}R_{9},
CONR_{8}R_{9} o fenilo; dicho fenilo está opcionalmente
sustituido por uno o más alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno, amidino,
guanidino,(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en
la que uno o más nitrógenos amínicos de los grupos amidino o
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por
alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{0-3} o alcoxi C_{1-3}; o
R_{5} se elige entre fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO-, dichos fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO- están opcionalmente
sustituidos por uno o dos:
halógeno, NO_{2}, SO_{2}NR_{8}R_{9},
NR_{8}R_{9}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10}, ureido,
cicloalquilo C_{3-5}, fenilo, heteroarilo,
heterociclo, cicloalquil-Z-,
heteroaril-Z- o
heterociclo-Z-, o alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido por NR_{8}R_{9}, en los que Z es un
grupo puente elegido entre alquileno C_{1-3}
ramificado o sin ramificar o S(O)_{p}, cada uno de
dichos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclo está
opcionalmente sustituido por NO_{2}, alquilo
C_{1-3}, CO_{2}R_{10}, NR_{8}R_{9} o
guanidino, en la que uno o más de los nitrógenos amínicos del grupo
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos
por alquilo C_{1-3}; y en los que cada alquilo y
fenilo de este párrafo está opcionalmente total o parcialmente
halogenado; o
R_{5} es un sistema de anillo de
7-azabiciclo[2.2.1]heptano, que tiene
opcionalmente uno o dos dobles enlaces en el sistema de anillo,
dicho sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9};
R_{6} se elige entre H o alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar;
R_{7} es H o alquilo
C_{1-3};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y con
independencia entre sí se eligen entre H y alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar; dicho alquilo
está opcionalmente sustituido por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(COR_{10})(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}-
o un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(C(=NR_{11})NR_{11}R_{12})-(CH_{2})_{2}-;
y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u
OH;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido por fenilo, OH o
alcanoiloxi C_{1-3}; y
R_{11} se elige entre H y alquilo
C_{1-3};
en los que el término "heteroarilo" indica
un resto heteroarilo aromático estable, monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones, y cada heterociclo consta de átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en los que el término "heterociclo" indica
un resto heterociclo estable, monocíclico de 5-8
eslabones o bicíclico de 8-11 eslabones, que puede
estar saturado o insaturado, y es no aromático, y en los que cada
heterociclo está formado por átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que Het significa un anillo fusionado
de la fórmula B:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} tiene el
significado definido en las reivindicaciones 1 ó
2.
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
representado en la siguiente fórmula (I'):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, X, P, Q y Het tienen los significados definidos en la
reivindicación
1;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que:
X es NH o N-alquilo
C_{1-3};
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, alquilo C_{1-3}, dicho
alquilo C_{1-3} está opcionalmente total o
parcialmente halogenado, NO_{2} y NR_{8}R_{9};
R_{3} es H, halógeno, metilo o metoxi;
R_{4} es H, alquilo C_{1-3}
ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, y opcionalmente
sustituido por OH; o R_{4} es
(CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9} o
CO_{2}R_{10};
R_{5} se elige entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-7}
o alquenilo C_{2-4}, cada uno de ellos está
opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, NR_{8}R_{9},
CONR_{8}R_{9}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{5-7}, fenilo, heteroarilo o
heterociclo; dichos fenilo, heteroarilo o heterociclo están
opcionalmente sustituidos por uno o más alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
halógeno, CN, NO_{2}, amidino, guanidino,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9} u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en los que uno o más de los nitrógenos amínicos de los grupos amidino o guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-3} o CO_{2}R_{10}; o
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en los que uno o más de los nitrógenos amínicos de los grupos amidino o guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-3} o CO_{2}R_{10}; o
R_{5} se elige entre CO_{2}R_{10},
NR_{8}R_{9}, CONR_{8}R_{9}, fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
bencimidazolilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo,
pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo,
benzoílo, o indolil-CO-, dichos fenilo, furilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
benzofuranilo, bencimidazolilo,
1,2,5,6-tetrahidro-piridinilo,
pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo,
benzoílo o indolil-CO- están
opcionalmente sustituidos de una a tres veces por:
halógeno, NO_{2},
S(O)_{p}NR_{8}R_{9}, (alquilo
C_{0-3})-(SO)_{p}, NR_{8}R_{9},
(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10}, ureido, guanidino,
cicloalquilo C_{3-5}, fenilo, heteroarilo,
heterociclo, (cicloalquilo
C_{3-5})-Z-,
fenil-Z-, heteroaril-Z-,
heterociclo-Z-, o alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido por fenilo o NR_{8}R_{9}, en los que Z
es un grupo puente elegido entre alquileno C_{1-3}
ramificado o sin ramificar, O, S(O)_{p} y NH, y en
los que cada cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclo está
opcionalmente sustituido por NO_{2}, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
CO_{2}R_{10}, (CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9},
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9} o
guanidino, en los que uno o más nitrógenos amínicos del grupo
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos
por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{0-3} o alcoxi C_{1-3}; y en
los que cada alquilo, alcoxi y fenilo de este párrafo está
opcionalmente total o parcialmente halogenado; o
R_{5} es un sistema de anillo bicíclico con
puente C_{6-7}, que tiene opcionalmente uno o dos
dobles enlaces en el sistema de anillo, y en el que como máximo 1
átomo de carbono del sistema de anillo puede estar reemplazado por
un átomo de nitrógeno; y dicho sistema de anillo puede estar
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, halógeno,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9};
R_{6} se elige entre H, alquilo
C_{1-6} ramificado o sin ramificar y
CO_{2}R_{10};
R_{7} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y con
independencia entre sí se eligen entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar,
CO_{2}R_{10}, fenilo, o benzoílo; dichos alquilo, fenilo o
benzoílo están opcionalmente sustituidos por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(COR_{10})-(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}-
o un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(C(=NR_{11})NR_{11}R_{12})-(CH_{2})_{2}-;
y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} u
OR;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por fenilo, OH,
alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi
C_{1-3} o NR_{11}R_{12};
R_{11} y R_{12} se eligen con independencia
entre sí entre H y alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido por alcoxi C_{1-3} u OH; o
R_{11} y R_{12} forman, juntos, una cadena
que completa un anillo, dicha cadena es
(CH_{2})_{4-5} o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}; y
P y Q son en cada caso CH;
en los que el término "heteroarilo" indica
un resto heteroarilo aromático estable, monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones, y cada heterociclo consta de átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en los que el término "heterociclo" indica
un resto heterociclo estable, monocíclico de 5-8
eslabones o bicíclico de 8-11 eslabones, que puede
estar saturado o insaturado, y es no aromático, y en los que cada
heterociclo está formado por átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que:
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, metilo opcionalmente total o parcialmente
halogenado, NO_{2} y NH_{2};
R_{3} es H, cloro, flúor, bromo o metoxi;
R_{5} se elige entre alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-8} o
cicloalquenilo C_{5-7}, cada uno de ellos está
opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, NR_{8}R_{9},
CONR_{8}R_{9} o fenilo; dicho fenilo está opcionalmente
sustituido por uno o más alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno, amidino, guanidino,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en
los que uno o más nitrógenos amínicos de los grupos amidino o
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por
alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{0-3} o alcoxi C_{1-3}; o
R_{5} se elige entre fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO-, dichos fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO- están opcionalmente
sustituidos por uno o dos:
halógeno, NO_{2}, SO_{2}NR_{8}R_{9},
NR_{8}R_{9}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10}, ureido,
cicloalquilo C_{3-5}, fenilo, heteroarilo,
heterociclo, (cicloalquilo
C_{3-5})-Z-,
heteroaril-Z- o
heterociclo-Z-, o alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido por NR_{8}R_{9}, en los que Z es un
grupo puente elegido entre alquileno C_{1-3}
ramificado o sin ramificar o S(O)_{p}, cada uno de
los cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclo está
opcionalmente sustituido por NO_{2}, alquilo
C_{1-3}, CO_{2}R_{10}, NR_{8}R_{9} o
guanidino, en los que uno o más nitrógenos amínicos del grupo
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos
por alquilo C_{1-3}; y en los que cada alquilo y
fenilo de este párrafo está opcionalmente total o parcialmente
halogenado; o
R_{5} es un sistema de anillo
7-azabiciclo[2.2.1]heptano, que tiene
opcionalmente uno o dos dobles enlaces en el sistema de anillo,
dicho sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9};
R_{6} se elige entre H o alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar;
R_{7} es H o alquilo
C_{1-3};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y con
independencia entre sí se eligen entre H y alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar; dicho alquilo
está opcionalmente sustituido por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(COR_{10})(CH_{2})_{2}-,
un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}-
o un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(C(=NR_{11})NR_{11}R_{12})-(CH_{2})_{2}-;
y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u
OH;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido por fenilo, OH o
alcanoiloxi C_{1-3}; y
R_{11} se elige entre H y alquilo
C_{1-3};
en los que el término "heteroarilo" indica
un resto heteroarilo aromático estable, monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones, y cada heterociclo consta de átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en los que el término "heterociclo" indica
un resto heterociclo estable, monocíclico de 5-8
eslabones o bicíclico de 8-11 eslabones, que puede
estar saturado o insaturado, y es no aromático, y en los que cada
heterociclo está formado por átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 4, 5 ó 6, en el que Het significa un anillo
fusionado de la fórmula B:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} tiene el
significado definido en las reivindicaciones 6, 7 ó
8.
\newpage
8. Un compuesto según la reivindicación 1,
representado en la siguiente fórmula (Ib):
en la que R es H, alquilo
C_{1-3} o ciclopropilo, y Ar_{1} y R_{5}
tienen los significados definidos en la reivindicación
1;
y los derivados farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
9. Un compuesto elegido entre el grupo formado
por:
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-furan-2-il-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-fenil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(3-nitrofenil)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-(3-aminofenil)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
1-{3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-fenil}-3-etilurea;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-vinil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-tiofen-2-il-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[2-(3-nitrofenil)-tiazol-4-il]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-imidazol-2-il-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-feniloxazol-5-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolina-7-carboxamida;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-metilpropen-1-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-piridin-2-il-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-piridin-3-il-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1H-imidazo[4,5-f]quinazolina-7,9-6H,8H-diona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-propen-2-il-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-ciclopent-1-enil-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-[2-(3-aminofenil)-tiazol-4-il]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolina-7-carboxilato
de etilo;
7-benzofuran-2-il-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(1-metilprop-1-enil)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-metiloxazol-5-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-(1H-indol-3-carbonil)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(3-piperazin-1-il-ciclopent-1-enil)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-ciclohex-1-enil-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[5-(2-nitrofenil)-furan-2-il]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-furan-3-il-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-(5-bromofuran-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(3-metilfuran-2-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-ciclopropil-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[3-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-fenil]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
4-{3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-ciclopent-2-enil}-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-(3-hidroxiciclopent-1-enil)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[3-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-ciclopent-3-enocarbonitrilo;
7-amino-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
3-{2-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-propenil}-benzonitrilo;
3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-ciclopent-3-enocarboxamida;
2-{4-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-tiazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxilato
de bencilo;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[I-metil-2-(3-nitrofenil)-vinil]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
3-{4-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-tiazol-2-ilmetil}-piperidina-1-carboxilato
de bencilo;
7-[2-(2-aminociclohexil)-tiazol-4-il]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-piperidin-3-ilmetil-tiazol-4-il)-1,-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-metiltiazol-4-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(3-oxociclopent-1-enil)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-2,5-dihidro-pirrol-1-carboxilato
de tert-butilo;
7-[2-(3-aminofenil)-1-metilvinil]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
acetato de
2-(4-{3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-bencenosulfonil}-piperazin-1-il)-2-oxoetilo;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-[2-(3-aminometilfenil)-1-metilvinil]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
4-{3-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-bencenosulfonil}-piperazina-1-carboxamidina;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-{3-[4-(2-hidroxiacetil)-piperazina-1-sulfonil]-fenil}l-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
3-{2-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-propenil}-benzamidina;
7-(7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-2-il)-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
5-[2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-9-oxo-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-il]-3,3a,4,6a-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxilato
de tert-butilo;
2-(2,6-diclorofenilamino)-7-(1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-5-il)-I1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-(2-pirrolidin-2-il-tiazol-4-il)-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
7-[2-(3,5-diaminofenil)-1-metilvinil]-2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
y
2-(2,6-diclorofenilamino)-1-metil-7-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-1,8-dihidro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-9-ona;
y
los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
10. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las
reivindicaciones 1, 4 ú 8.
11. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1, 4 ú 8 para la fabricación de un medicamento
destinado a tratar enfermedades autoinmunes, el cáncer o un estado
patológico derivado de la isquemia cerebral.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
la enfermedad autoinmune se elige entre la artritis reumatoide, la
esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre,
la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerante, la psoriasis, la
enfermedad del hospedante contra el injerto, el lupus sistémico
eritematoso, la diabetes mellitus dependiente de la insulina y el
asma.
13. El uso según la reivindicación 11, en el que
el cáncer se elige entre un tumor dependiente de src y un tumor
dependiente de PDGF.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que
el tumor dependiente de src se elige entre el carcinoma de mama, el
carcinoma de colon, el melanoma y el sarcoma.
15. El uso según la reivindicación 13, en el que
el tumor dependiente de PDGF se elige entre el cáncer de ovarios,
el cáncer de próstata y el glioblastoma.
16. El uso según la reivindicación 11, en el que
el estado patológico derivado de la isquemia cerebral es la
apoplejía.
17. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1, 4 ú 8 para la fabricación de un medicamento
destinado a tratar una enfermedad elegida entre la osteoporosis, la
enfermedad de Paget, la inflamación ósea y la inflamación
articular.
18. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1, 4 ú 8 para la fabricación de un medicamento
destinado a tratar una enfermedad elegida entre las enfermedades
fibróticas, la restenosis y la aterosclerosis.
19. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1, 4 ú 8 para la fabricación de un medicamento
destinado a fomentar o potenciar la eficacia de la terapia de
radiación.
\newpage
20. Un compuesto de la siguiente fórmula VI:
en la
que:
R es H, alquilo C_{1-3} o
ciclopropilo;
R_{4} se elige entre H, alquilo
C_{1-6} ramificado o sin ramificar, saturado o
insaturado, y opcionalmente sustituido por fenilo, OH o alcoxi
C_{1-3}; o R_{4} se elige entre
(CH_{2})_{m}NR_{8}R_{9},
(CH_{2})_{m}NR_{8}COR_{10},
(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10} y
(CH_{2})_{n}CONR_{8}R_{9};
R_{8}, R_{9}, R_{10} y m tienen los
significados definidos en la reivindicación 1;
m es un número 1-4; y n es un
número 1-3;
en la que uno o más de los átomos de nitrógeno
de amina primaria o de amina secundaria del grupo sustituyente
R_{4} puede estar opcionalmente protegido por un grupo protector
elegido entre benciloxicarbonilo,
tert-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo y
trifluoracetilo.
21. Un compuesto según la reivindicación 20, en
el que R es H o alquilo C_{1-3}; R_{4} es H,
alquilo C_{1-3} ramificado o sin ramificar,
saturado o insaturado, y opcionalmente sustituido por OH; o R_{4}
es (CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9},
(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10} o
(CH_{2})_{n}CONR_{8}R_{9}.
22. Un compuesto de la siguiente fórmula
XII:
en la
que:
R es H, alquilo C_{1-3} o
ciclopropilo; y
R_{5} tiene el significado definido antes en
la reivindicación 1.
23. Un compuesto según la reivindicación 22, en
el que:
R es H o alquilo C_{1-3};
y
R_{5} tiene el significado definido en la
reivindicación 1.
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en
el que:
R_{5} se elige entre alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-8} o
cicloalquenilo C_{5-7}, cada uno de ellos está
opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, NR_{8}R_{9},
CONR_{8}R_{9} o fenilo; dicho fenilo está opcionalmente
sustituido por uno o más alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno, amidino, guanidino,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9}; en
los que uno o más nitrógenos amínicos de los grupos amidino o
guanidino de este párrafo pueden estar opcionalmente sustituidos por
alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{0-3} o alcoxi C_{1-3}; o
R_{5} se elige entre fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO-, dichos fenilo, furilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
1,2,3,3a,4,6a-hexahidro-ciclopenta[c]pirrolilo
o indolil-CO- están opcionalmente
sustituidos por uno o dos:
halógeno, NO_{2}, SO_{2}NR_{8}R_{9},
NR_{8}R_{9}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10}, ureido,
cicloalquilo C_{3-5}, fenilo, heteroarilo,
heterociclo, (cicloalquil-o
C_{3-5})Z-,
heteroaril-Z- o
heterociclo-Z-, o alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido por NR_{8}R_{9}, en los que Z es un
grupo puente elegido entre alquileno C_{1-3}
ramificado o sin ramificar o S(O)_{p}, dichos
cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclo están opcionalmente
sustituidos por NO_{2}, alquilo C_{1-3},
CO_{2}R_{10}, o guanidino, en los que uno o más de los
nitrógenos amínicos del grupo guanidino de este párrafo pueden estar
opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}; y
en los que cada alquilo y fenilo de este párrafo está opcionalmente
total o parcialmente halogenado; o
R_{5} es un sistema de anillo
7-azabiciclo[2.2.1]heptano, que tiene
opcionalmente uno o dos dobles enlaces en el sistema de anillo,
dicho sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, halógeno,
(CH_{2})_{n}NR_{8}R_{9}, u
O(CH_{2})_{2-4}NR_{8}R_{9};
en los que el término "heteroarilo" indica
un resto heteroarilo aromático estable, monocíclico de
5-8 eslabones o bicíclico de 8-11
eslabones, y cada heterociclo consta de átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en los que el término "heterociclo" indica
un resto heterociclo estable, monocíclico de 5-8
eslabones o bicíclico de 8-11 eslabones, que puede
estar saturado o insaturado, y es no aromático, y en los que cada
heterociclo está formado por átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
25. Un método para obtener un compuesto de la
siguiente fórmula Ib:
en la que R es H, alquilo
C_{1-3} o ciclopropilo, y Ar_{1} y R_{5}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1, dicho
método consiste
en:
(a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
XIX (en la que R_{4} es H) con un haluro de ácido de la fórmula
R_{5}COX, en la que X es halógeno, o con anhídrido de ácido de la
fórmula (R_{5}CO)_{2}O, o con ácido de la fórmula
R_{5}CO_{2}H y un reactivo de condensación, en un disolvente
apropiado, en presencia de una base idónea, para formar un
compuesto de la fórmula XXI:
y (b) ciclar el compuesto de la
fórmula XXI mediante el tratamiento con una base idónea en un
disolvente apropiado a la temperatura de reflujo para formar un
compuesto de la fórmula
Ib:
26. Un método para obtener un compuesto de la
siguiente fórmula Ib:
en la que R es H, alquilo
C_{1-3} o ciclopropilo, y Ar_{1} y R_{5}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1, dicho
método consiste
en:
(a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
XIX (en la que R_{4} es H) con un aldehído de la fórmula
R_{5}CHO en presencia de un ácido en un disolvente adecuado para
formar un compuesto de la fórmula Id:
y (b) oxidar el compuesto de la
fórmula Id con un agente oxidante idóneo para formar un compuesto de
la fórmula
Ib:
27. Un método para obtener un compuesto de la
siguiente fórmula Ib:
en la que R es H, alquilo
C_{1-3} o ciclopropilo, y Ar_{1} y R_{5}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1, dicho
método consiste
en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
XVIII (en la que R_{4} es H) con un haluro de ácido de la fórmula
R_{5}COX, en la que X es halógeno, o con un anhídrido de ácido de
la fórmula (R_{5}CO)_{2}O o con un ácido de la fórmula
R_{5}CO_{2}H y un reactivo de condensación, en un disolvente
idóneo y en presencia de una base adecuada para formar un compuesto
de la fórmula XX:
y (b) hidrolizar y ciclar el
compuesto de la fórmula XX por tratamiento con una base idónea y un
oxidante idóneo en un disolvente adecuado para formar un compuesto
de la fórmula
Ib:
28. Un compuesto de la siguiente fórmula
XVIII:
en la
que:
Ar_{1} tiene el significado definido en la
reivindicación 1;
R es H, alquilo C_{1-3} o
ciclopropilo; y
R_{4} tiene el significado definido en la
reivindicación 1.
29. Un compuesto según la reivindicación 28, en
el que:
Ar_{1} es fenilo o piridilo, cada uno de ellos
está opcionalmente sustituido por uno o más R_{1}, R_{2} y
R_{3};
R es H o alquilo C_{1-3};
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, alquilo C_{1-3}, dicho
alquilo C_{1-3} está opcionalmente total o
parcialmente halogenado, NO_{2} y NR_{8}R_{9};
R_{3} es H, halógeno, metilo o metoxi;
R_{4} es H, alquilo C_{1-3}
ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, y opcionalmente
sustituido por OH; o R_{4} es
(CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9} o
CO_{2}R_{10};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y con
independencia entre sí se eligen entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar,
CO_{2}R_{10}, fenilo, o benzoílo; dichos alquilo, fenilo o
benzoílo están opcionalmente sustituidos por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2}-
o un grupo
-(CH_{2})_{2}N(R_{11})-(CH_{2})_{2};
y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u
OH;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido por fenilo, OH,
alcoxi C_{1-3} o NR_{11}R_{12};
R_{11} y R_{12} con independencia entre sí
se eligen entre H y alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido por alcoxi C_{1-3} u OH; o
R_{11} y R_{12} forman, juntos, una cadena
que completa un anillo, dicha cadena es
(CH_{2})_{4-5} o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}.
30. Un compuesto de la siguiente fórmula
XIX:
en la
que:
Ar_{1} tiene el significado definido en la
reivindicación 1;
R es H, alquilo C_{1-3} o
ciclopropilo; y
R_{4} tiene el significado definido en la
reivindicación 1.
31. Un compuesto según la reivindicación 30, en
el que:
Ar_{1} es fenilo o piridilo, cada uno de ellos
está opcionalmente sustituido por uno o más R_{1}, R_{2} y
R_{3};
R es H o alquilo C_{1-3};
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se
eligen entre: halógeno, alquilo C_{1-3}, dicho
alquilo C_{1-3} está opcionalmente total o
parcialmente halogenado, NO_{2} y NR_{8}R_{9};
R_{3} es H, halógeno, metilo o metoxi;
R_{4} es H, alquilo C_{1-3}
ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, y opcionalmente
sustituido por OH; o R_{4} es
(CH_{2})_{2-3}NR_{8}R_{9} o
CO_{2}R_{10};
R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y se
eligen con independencia entre sí entre H, alquilo
C_{1-3} ramificado o sin ramificar,
CO_{2}R_{10}, fenilo, o benzoílo; dichos alquilo, fenilo o
benzoílo están opcionalmente sustituidos por OH o alcoxi
C_{1-3}; o
R_{8} y R_{9} forman, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(CO_{2}R_{10})-(CH_{2})_{2}-
o un grupo
-(CH_{2})_{2}-N(R_{11})-(CH_{2})_{2}-;
y dicho anillo está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, u
OH;
R_{10} es H o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido por fenilo, OR,
alcoxi C_{1-3} o NR_{11}R_{12};
R_{11} y R_{12} con independencia entre sí
se eligen entre H y alquilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido por alcoxi C_{1-3} u OH; o
R_{11} y R_{12} forman, juntos, una cadena
que completa un anillo, dicha cadena es o
(CH_{2})_{4-5} o
(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}.
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