CN108354938A - Janus激酶（jak）抑制剂的给药方案 - Google Patents

Janus激酶（jak）抑制剂的给药方案 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于治疗有需要的哺乳动物的过敏性皮炎、异位性皮炎或其一种或多种症状的方法，所述方法包含向所述哺乳动物一日两次给予第一治疗有效剂量的Janus激酶(JAK)抑制剂持续一定天数，所述天数足以减轻或消除所述哺乳动物的一种或多种临床征象，接着以降低的频率给予第二治疗有效剂量的所述JAK抑制剂。

Description

JANUS激酶(JAK)抑制剂的给药方案
本申请是申请号为201380038563.3、申请日为2013年7月18日、发明名称为“JANUS激酶(JAK)抑制剂的给药方案”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及Janus激酶(JAK)抑制剂。本发明还涉及如发痒、瘙痒以及皮炎的疾病和病况。本发明还涉及某些具有作为JAK抑制剂的活性的化合物的给予和给药。
背景技术
蛋白激酶是催化蛋白质中的特定残基磷酸化的酶家族，广泛地归类成酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过度表达或不当调节、异常调节或失调产生的不当激酶活性以及生长因子或细胞因子的过度或不足产生已牵涉到许多疾病，包括(但不限于)癌症、心血管病、过敏、哮喘和其它呼吸疾病、自身免疫性疾病、发炎性疾病、骨疾病、代谢障碍以及神经和神经退化性病症，如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)。不当激酶活性触发与牵涉到上述和相关疾病的细胞生长、细胞分化、存活、细胞凋亡、有丝分裂发生、细胞周期控制以及细胞移动性相关的多种生物细胞响应。
因此，蛋白激酶已显现为作为治疗性干预目标的重要酶类别。具体来说，细胞蛋白酪氨酸激酶的JAK家族(JAK-1、JAK-2、JAK-3以及Tyk-2)在细胞因子信号传导中起到重要作用(基谢廖娃(Kisseleva)等人，基因(Gene)，2002，285，1；山冈(Yamaoka)等人基因组生物学(Genome Biology)2004，5，253)。细胞因子在结合于其受体时激活JAK，JAK接着使细胞因子受体磷酸化，由此形成最终会引起基因表达的信号传导分子(尤其是信号转导子和转录激活子(STAT)家族成员)的对接位点。已知许多细胞因子会激活JAK家族。
发明内容
本发明提供一种用于治疗动物、尤其是有需要的哺乳动物的过敏性皮炎、异位性皮炎或其一种或多种症状的方法，所述方法包含向所述哺乳动物一日两次给予第一治疗有效剂量的Janus激酶(JAK)抑制剂持续一定天数，所述天数足以减轻或消除所述哺乳动物的一种或多种临床征象，接着以降低的频率给予第二治疗有效剂量的所述JAK抑制剂。
在一个实施例中，第一治疗有效剂量和第二治疗有效剂量是经口给予的。在另一个实施例中，第一治疗有效剂量是肠胃外给予的，且第二治疗有效剂量是经口给予的。
本发明还提供一种用于治疗如本文所述的有需要的哺乳动物的过敏性皮炎、异位性皮炎或其一种或多种症状的方法，其中JAK抑制剂是式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地经羟基取代的C1-4烷基。在一个实施例中，R1是甲基。在另一个实施例中，R1是乙基或环丁基。
在另一个实施例中，JAK抑制剂是N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种用于治疗有需要的哺乳动物的异位性皮炎或瘙痒的方法，其包含向哺乳动物一日两次经口给予第一治疗有效剂量的N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐持续一定天数，所述天数足以减轻或消除所述哺乳动物的一种或多种临床征象，接着以降低的频率经口给予第二治疗有效剂量的N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施例中，哺乳动物是选自狗和猫的伴侣动物。在另一个实施例中，哺乳动物是狗。
在用于通过给予JAK抑制剂(例如N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐)来治疗哺乳动物的异位性皮炎或瘙痒的本发明方法的一个实施例中，第一治疗有效剂量是每千克哺乳动物体重约0.4到约0.6mg并且是一日两次给予的。在这个实施例中，第二治疗有效剂量优选地是每千克哺乳动物体重约0.4到约0.6mg并且是以降低的频率给予的。在另一个实施例中，给予第一治疗有效剂量的天数是1天到42天，优选地是14天。
本发明还提供用于治疗有需要的哺乳动物的由免疫系统功能障碍或免疫系统调节异常引起的或与免疫系统功能障碍或免疫系统调节异常有关的疾病或病况的方法，所述方法包含向哺乳动物每日两次经口给予治疗有效量的式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地经羟基取代的C1-4烷基，持续1天到42天(6周)的时间，接着向哺乳动物每日一次给予治疗有效量。优选地，所述化合物是N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺。优选地，在这一方法中，向哺乳动物每日两次给予治疗有效量的式I化合物持续1到14天的时间，接着向哺乳动物每日一次给予治疗有效量。在另一个实施例中，所述疾病或病况是过敏反应或湿疹。
本发明还提供用于治疗如上文所列的有需要的哺乳动物的由免疫系统功能障碍或免疫系统调节异常引起的或与免疫系统功能障碍或免疫系统调节异常有关的疾病或病况的方法，其中式I化合物的治疗有效量是每千克哺乳动物体重约0.4mg到每千克哺乳动物体重约3.0mg。剂量可以是0.1到2mg/kg，或0.2到1mg/kg，或0.3到0.8mg/kg。优选地，式I化合物的治疗有效量是每千克哺乳动物体重约0.4mg到每千克哺乳动物体重约0.6mg。
本发明还提供一种用于改进Janus激酶-1(JAK-1)抑制剂的治疗比的方法，其包含：经至少5天时间向哺乳动物给予足以抑制依赖于JAK-1的白介素的多个治疗有效剂量的所述JAK-1抑制剂；其中所述多个治疗有效剂量不达到高于造血细胞因子的IC50的所述JAK-1抑制剂的峰值药物水平。本发明进一步提供一种用于维持哺乳动物的抑制走廊(inhibition corridor)的方法，其包含根据本文所述的给药方案给予本文所述的化合物。
在一个更具体实施例中，白介素是选自由以下组成的群组：IL-31、IL-4、IL-2、IL-6以及IL-13。在一个更具体实施例中，造血细胞因子是选自由以下组成的群组：促红细胞生成素(EPO)或粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)。在另一个实施例中，给予时间是至少10天、12天或优选地14天。
附图说明
图1.化合物1的药物浓度和与抑制细胞因子功能的关系。
图2.在经口每日两次给予(第0天、第21天)和每日一次给予(第53天、第168天)0.6mg/kg、1.8mg/kg以及3.0mg/kg之后比格犬中化合物1的最小二乘均值血浆浓度时间特征曲线。
具体实施方式
“哺乳动物”是指人类或非人类动物，包括家畜和伴侣动物。短语“伴侣动物”是指作为宠物饲养的动物。伴侣动物的实例包括猫、狗以及马。术语“家畜”是指为了制得如食品或纤维的产品或为其劳动力而在农业环境中饲养或培养的动物。在一些实施例中，家畜适于被哺乳动物(例如人类)食用。家畜动物的实例包括牛、山羊、马、猪、绵羊(包括羔羊)以及兔。出于本发明的目的，“哺乳动物”的定义内还包括禽类，如鸡、鸭以及火鸡。
如本文所用的“治疗比”是指药物的治疗作用与毒性或不良影响的比较。治疗作用可以通过疾病病况减少或如下方定义的其它“治疗”形式来获得。其也可以通过调节具体目标(如抑制牵涉疾病病况(如异位性皮炎)的白介素)来获得。因此，改进治疗比可以通过以下方式进行：例如调节给药方案使得发生与目标疾病病况有关的白介素的抑制，同时与毒性有关的其它细胞因子(如EPO、GM-CSF、IL-12、IFN-α或IL-23)的调节被减到最少，在本文中被称作“抑制走廊”。通过小心维持毒性细胞因子与功效相关细胞因子之间的抑制走廊(如图1中所描绘)，阳性药物作用被最大化，同时将副作用减到最少或消除(即，改进治疗比)。
如本文所用的“治疗(Treating或treatment)”意指控制、治疗或预防所指示的病况或疾病的进展。术语“控制”、“治疗”病况或疾病包括：(1)预防所述病况或疾病，即使得可能暴露于或易患所述疾病但尚未经历或展示所述疾病的症状/征象的哺乳动物的所述疾病的临床症状或征象不发展；(2)抑制所述疾病，即，遏制或减少所述疾病或其临床症状或征象的进展；或(3)缓解所述疾病，即，使得所述疾病或其临床症状或征象消退。
JAK抑制剂优选地是如US 2002/0019526(公开日期2002年2月14日，来自2001年9月19日提交的美国专利申请案09/956,645)中所述的化合物，所述申请案的教示和内容以全文引用的方式并入本文中。
更优选地，JAK抑制剂是式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地经羟基取代的C1-4烷基。式I化合物、其合成以及其作为JAK抑制剂的用途描述在US2010/0075996A1中(公开日期2010年3月25日，来自2009年8月17日提交的美国专利申请案12/542,451)，所述申请案的教示和内容特此以全文引用的方式并入。
“药学上可接受的盐”可以是任何适于医药用于哺乳动物的盐，优选地是乙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、酮戊二酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、甘油磷酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、葡糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐或三氟乙酸盐。药学上可接受的盐优选地是马来酸(或顺丁烯二酸)盐。
式I化合物优选地是N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。在一个优选实施例中，式I化合物是N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺(在本文中被称作化合物1)，优选地是顺丁烯二酸盐。
除非另外规定，否则短语“治疗有效量”和“治疗有效剂量”大体意指化合物在给予哺乳动物以便治疗如所列举的病况或疾病时足以实现对所述病况或疾病的治疗的量。更确切地说，治疗有效量或剂量意指化合物在根据如所列举的方案给予时有效预防、减轻或改善疾病或病况的症状或征象或者延长所治疗的个体的生存期的量。“治疗有效量”或“剂量”可变化，取决于化合物、疾病和其严重度以及取决于待治疗的哺乳动物的年龄、体重以及其它此类因素。
出于本发明的目的，JAK抑制剂的治疗有效量通常是每日每千克体重约0.01到约100mg，优选地是每日每千克体重约0.1到约10mg。
如本文所述，用于治疗由免疫系统功能障碍或调节异常引起或与免疫系统功能障碍或调节异常有关的疾病或病况的方法涉及对哺乳动物更高每日治疗剂量的第一给予阶段，接着是第二给予阶段，在第二给予阶段中，JAK抑制剂的每日治疗有效剂量低于第一阶段中的剂量。在第二给予阶段期间的每日治疗有效剂量相对于在第一给予阶段期间的剂量可以处于降低的频率。
“第一治疗有效剂量”(其是在第一给予阶段期给出的剂量)优选地以分次剂量给予，例如每日两次。对于每日约1mg/kg到约6mg/kg的总日剂量来说，第一治疗有效剂量优选地是例如约0.05到约3mg/kg每日两次(BID)。第一治疗有效剂量更优选地是约0.1到约1mg/kg BID，且甚至更优选地是约0.4到约0.6mg/kg BID。在另一个实施例中，第一治疗有效剂量是约0.4到约3mg/kg BID。在另一个实施例中，第一治疗有效剂量是约0.6mg/kg、1.8mg/kg或3/0mg/kgBID。在另一个实施例中，第一治疗有效剂量是约0.2-0.3mg/kg BID。
在一个实施例中，第二治疗剂量与第一治疗剂量相同，除了其以相对于第一治疗剂量的频率降低的频率(例如每日一次(SID))给予。在另一个实施例中，第二治疗剂量是约0.05到约3mg/kg每日一次(SID)。更优选地，第二治疗有效剂量是约0.1到约1mg/kgSID，且甚至更优选地是约0.4到约0.6mg/kg SID。在另一个实施例中，第二治疗有效剂量是约0.4到约3mg/kg SID。在另一个实施例中，第二治疗有效剂量是约0.6mg/kg、1.8mg/kg或3/0mg/kg SID。在另一个实施例中，第二治疗有效剂量是约0.2-0.3mg/kg SID。
根据本发明的方法，持续足以减轻或消除疾病或病况(例如过敏性皮炎或异位性皮炎)的一种或多种临床征象的一段时间(例如一定天数)给予第一治疗有效剂量。这可以方便地称为“第一给予阶段”。足以减轻或消除疾病或病况的一种或多种临床征象的时间段可以例如使用如本文中进一步详细描述的公认准则基于临床征象减少的观察结果来确定。其后，可以设定第一给予阶段的时间段。在一个实施例中，第一给予阶段是约3个月。在另一个实施例中，第一给予阶段是6周、4周或3周。在另一个实施例中，第一给予阶段是约14天。在另一个实施例中，第一给予阶段是10天、7天或1、2、3、4、5或6天。
在第一给予阶段之后，在用于治疗由免疫系统功能障碍或调节异常引起或与免疫系统功能障碍或调节异常有关的病症或病况(例如异位性皮炎或过敏性皮炎)的本发明方法中，向哺乳动物给予第二治疗有效剂量的JAK抑制剂，且第二治疗有效剂量是1)相对于第一给予阶段的日剂量降低的日剂量，和/或2)相对于给予第一治疗有效剂量的频率降低的频率。如所描述，在一个实施例中，第一治疗剂量是BID且第二治疗剂量是SID。
第一给予阶段的给予途径可以不同于第二给予阶段的给予途径。举例来说，第一给予阶段的给予途径可能是肠胃外的，而第二阶段的给予途径可能是经口的。
如本文所用的术语“临床征象”是指哺乳动物中指示疾病、病况或症状的可观察或可测量的病况或行为。临床征象可能是在已知或确定的诊断评估中测量的那些症状、病况或行为。举例来说，确定过敏性皮炎或异位性皮炎的诊断评估可以通过病况的视觉模拟评分(VAS)分数或临床评估得到，或者通过已建立的评分系统(如犬异位性皮炎程度和严重度指数(CADESI)分数)得到。有时可以用于此类评估或评分系统的异位性皮炎和过敏性皮炎的一些临床征象的非限制性实例包括：发痒，范围介于极重度(如在伴侣动物(如狗)情况下通过几乎连续地抓挠、咀嚼、舔舐(不管还有什么正在发生)所展示)、到重度(如通过在醒着时长期发痒事件和在夜间和/或在进食、玩耍或运动时发痒所展示)、到中度(如通过频繁发痒事件所展示)、到极轻度(偶然发痒事件)；存在脓包或表皮环形脱屑；存在皮肤损伤；瘙痒；红斑；糜烂、表皮脱落和/或自身诱导的秃发；存在丘疹和/或痂皮；苔藓样变和/或色素过多。
疾病或病况的“症状”是所属领域的技术人员已知的如与所述疾病或病况有关的那些症状中的任一者。在异位性皮炎、过敏性皮炎、跳蚤过敏皮炎以及兽疥癣的情况下，症状例如包括：瘙痒、发痒以及皮肤损伤。
在许多情况下，疾病或病况(如异位性皮炎或过敏性皮炎)的“症状”也是“临床征象”。
在过敏性皮炎的情况下，过敏性皮炎可能是跳蚤过敏皮炎，即“FAD”(也称为“跳蚤过敏性皮炎”、“跳蚤叮咬性皮炎”(“FBD”)或“跳蚤相关皮炎”)、食品过敏皮炎、接触性皮炎或与疥螨(Sarcoptesscabiei)有关的过敏性皮炎(即兽疥癣)。
可以通过包括本文所述的给药方案的方法治疗的其它适应症和病况包括可通过给予JAK抑制剂(包括涉及Janus激酶-1、Janus激酶-2或Janus激酶-3的那些)治疗的任何适应症或病况。所述适应症和病况包括器官移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、异位性皮炎、自身免疫甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn's disease)、阿尔茨海默氏病、白血病、骨关节炎、瘙痒控制、慢性呼吸疾病以及需要免疫抑制或免疫调节的其它适应症。
JAK抑制剂根据本文中所述方法的“给予”可以是经口、肠胃外、表面、经直肠、经粘膜或经肠给予。肠胃外给予包括产生全身性作用的间接注射或对患病区域的直接注射。表面给予包括可易于通过局部涂覆到达的皮肤或器官(例如眼或耳)的治疗。还包括产生全身性作用的经皮传递。经直肠给予包括栓剂形式。优选的给予途径是经口和肠胃外，其中经口是最优选的。
在本文中所描述的方法中，JAK抑制剂可以对应于所选给予途径的剂型形式给予。JAK抑制剂的医药组合物可以使用一种或多种医药学上可接受的载剂以常规方式调配，所述一种或多种医药学上可接受的载剂包括赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物加工成可在医药学上使用的制剂。适当的调配取决于所选的给予途径。医药学上可接受的赋形剂和载剂是所属领域的技术人员通常已知的且由此包括在本发明内。所述赋形剂和载剂例如描述在“雷明顿氏医药科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)”马克出版公司(MackPub.Co.)，新泽西州(New Jersey)(1991)中。剂型可以例如用于经口给予：通过常规手段用医药学上可接受的赋形剂(如粘合剂、填充剂、润滑剂或润湿剂)制备的片剂或胶囊；通过常规手段用常规医药赋形剂制备的用于经口给予的液体制剂，如溶液、糖浆剂或悬浮液。对于颊内给予，剂型可呈片剂或口含片形式。片剂可能是可咀嚼的和/或调味的。对于肠胃外给予，组合物可能采用如在油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式；或JAK抑制剂可呈粉末形式形式以便在给予前复水或呈浓缩液体形式以便在给予前进行后续稀释。经直肠剂型可能是常规栓剂或保留灌肠剂。表面形式可能是软膏、油膏或经皮贴片。JAK抑制剂也可呈适于鼻内给予或通过吸入给予的剂型形式。
以下实施例说明了本发明的方法和给药方案，但其不应被理解为如说明书中充分描述和权利要求书中所列举般限制本发明。
实施例
瘙痒研究
在拥有狗的委托人中进行研究。年龄大于1岁、称重2-50kg、具有慢性异位性皮炎病史的五十六只狗在三所兽医学校登记。研究设计说明于以下表1中：
表1
1对所有场所人员掩蔽治疗组分配。安慰剂胶囊的外观与化合物胶囊一致
2在每一诊所内，动物按登记次序用由两只动物组成的隔断被隔断
3+1天
4电话呼叫
5N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺马来酸盐
评估VAS瘙痒分数的拥有者的减少对于化合物治疗的狗与安慰剂治疗的狗相比在第1天、第14天以及第28天显著(p≤0.07)不同。评估CADESI-02皮肤损伤分数的研究者的减少对于化合物治疗的狗与安慰剂治疗的狗相比显著(p＝0.272)不同。
在以下瘙痒研究中，拥有者已给出同意，且已完成了指示其狗展示中度到重度发痒的调查。研究者将瘙痒归于以下各者中的一或多者：过敏性皮炎、异位性皮炎、食品过敏、接触过敏、跳蚤过敏、兽疥癣。狗的年龄是六个月或更大，称重最小3kg，且除其瘙痒性病况之外身体健康。狗无跳蚤，且在整个研究中使用适当的预防和治疗。
研究如下设计在表2和表3中。
表2(瘙痒研究A)
1对所有场所人员掩蔽治疗组分配。安慰剂胶囊的外观与化合物胶囊一致
2在每一诊所内，动物按登记次序用由两只动物组成的隔断被隔断
3±3天
4如果潜在病况未消退，那么治疗和回访可继续到第28±2天
5N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺马来酸盐
表3(瘙痒研究B)
1对拥有者和兽医掩蔽治疗组分配。对分配者(技术员)不掩蔽治疗组分配
2在每一诊所内，动物按登记次序用由两只动物组成的隔断被隔断
3±1天
4如果潜在病况已消退，那么治疗和回访可在第7±1天之后停止
5N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺马来酸盐
在瘙痒研究A中，与T01相比，对于T02来说，拥有者在白天的VAS分数在第1天开始每天降低。到第7天，LS平均VAS分数对于T02是约25mm，而对于T01(安慰剂)，LS平均VAS分数是约55mm。注意，在时间零点时，T01和T02的LS平均VAS分数均是约75mm。
在瘙痒研究B中，拥有者经14天时间的VAS分数对于T01(泼尼松龙)和T02(化合物1，即N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺马来酸盐)均减小。在时间点零点，T01和T02的LS平均VAS分数均是约75mm。在第14天，T01的LS平均VAS分数是约10mm，且T02的LS平均VAS分数是约18mm。
异位性皮炎
在以下异位性皮炎现场研究中，拥有者已给出同意，且已完成了指示其狗展示或者中度到重度或者轻度到重度发痒或皮炎的调查。最小CADESI分数由皮肤病学家或兽医指定(25的CADESI-01分数或60的CADESI-3分数)。狗是1岁龄或6个月龄或更大，且称重最小3kg，且除其异位性疾病之外身体健康。狗具有至少1年或6个月记载的慢性非季节性异位性皮炎病史。狗无跳蚤，且在整个研究期间使用适当预防和治疗。
异位性皮炎“高剂量”研究
在这些研究中，给予动物每千克体重0.4-0.6mg的JAK抑制剂BID持续最多112天。
表4
1对所有场所人员掩蔽治疗组分配。安慰剂囊片的外观与化合物囊片一致
2在每一诊所内，动物按登记次序用由四只动物组成的隔断被隔断
3±2-3天
4狗未能展示出准许移到开放标签(不经掩蔽的)研究中的临床改善
5N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺马来酸盐
表5
1对拥有者和兽医掩蔽治疗组分配。分配者(技术员)知晓治疗组分配
2在每一诊所内，动物按登记次序用由两只动物组成的隔断被隔断
3±2-7天(取决于回访)
4治疗和回访可在任何时间停止
5N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺马来酸盐
0.4-0.6mg/kg BID的剂量方案展示出控制异位性皮炎(包括瘙痒)的极好功效，且对于在委托人拥有的狗中最多90到112天的治疗是安全的。这一相同的方案在较高剂量下持续最多90天是安全的。然而，对于长期给予，BID给药方案可能不被充分的安全边际支持。因此，如下文所述，进行剂量选择研究以评估替代给药方案。
将高剂量(3mg/kg BID)给予6个月大的实验室狗。狗展示出皮肤的临床征象(7/8狗具有蠕形螨)。在第14周，雄性狗展示出与细菌感染一致的肺炎、腹膜炎、胸膜炎；淋巴耗乏；淋巴腺炎；轻度脉络膜丛炎症和肝炎。雌性狗在第14周展示出发烧、蠕形螨、脓皮病和一些肺炎。
尽管0.6mg/kg BID组展示几乎没有作用，但3mg/kg BID剂量组中的细菌和寄生虫感染不支持持续使用BID。
异位性皮炎剂量选择研究
表6(异位性皮炎剂量选择研究)
1对所有场所人员掩蔽治疗组分配。安慰剂囊片的外观与化合物1囊片一致
2在每一诊所内，动物按登记次序用由四只动物组成的隔断被隔断
3±2天
4狗未能展示出准许移到开放标签(不经掩蔽的)研究中的临床改善
5N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺马来酸盐
6前14天用安慰剂SID给予以确保掩蔽
拥有者经112天研究对异位性皮炎的VAS分数是呈以下从最高VAS分数(最多异位性皮炎)到最低VAS分数的次序：T01、T04、T03以及T02。研究者经112天研究的CADESI分数是呈以下从最高CADESI分数(异位性皮炎的最高证实)到最低CADESI分数的次序：T01(安慰剂)、T04(0.2-0.3mg/kg SID化合物1)、T03(0.4-0.6mg/kgSID化合物1)以及T02(0.4-0.6mg/kg BID持续14天，接着其后是0.4-0.6mg/kg SID)。
目标动物安全性研究
执行目标动物安全性方案(8个研究)。使131只实验室培育的狗暴露于N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺马来酸盐(即N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺顺丁烯二酸盐顺丁烯二酸盐)。剂量介于0.5毫克/千克/天(0.25mg/kg BID)到18毫克/千克/天(9mg/kgBID)范围内。暴露的持续时间在10天到6个月范围内。恢复周期并入到两个研究中。设计一系列早期研究以确保委托人拥有的狗在现场安全性和功效研究中的安全性。
在“安全边际”研究中，给予以下治疗：
“安全边际”研究的结果是无观察到的死亡或其它严重不良事件。测试物品和剂量相关的临床征象主要大概可见于指间疖疮恶化与相关外周淋巴结病以及偶发乳头瘤。由此研究，我们推断出在狗中以0.6、1.8或3.0mg/kg BID持续6周接着SID(每日一次)持续20周总共持续26周(6个月)经口给予N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺在所有剂量倍数下均良好耐受。所有组中的测试物品作用均与药物类别的药理学作用一致，且大部分作用是轻度和非进展性。在大于1岁大的狗群体中支持长期使用。
结果和讨论
任何免疫调节剂均可增大对感染的易感性(剂量依赖性)。皮肤的细菌和真菌感染是在现场安全性和功效研究中在狗中报导的最常见的感染类型；这些感染响应于适当抗微生物疗法。在高剂量目标动物安全性研究中，在小于一岁大的狗中，在较高剂量下，观察到寄生虫侵扰(蠕形螨病)和肺炎。在现场安全性和功效研究中，在两只狗中报导有蠕形螨病，且一只狗有肺炎(可归因于肺部肿块)。
综上所述，在使用JAK抑制剂N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺马来酸盐的在狗中对与过敏性皮炎有关的瘙痒的控制或治疗和对异位性皮炎的控制中，支持0.4-0.6mg/kg BID持续14天接着其后是SID的给药方案。目标动物安全性研究支持在狗中长期和持续给予N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺马来酸盐。
药物动力学和药效学研究：
A.药物动力学研究
N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺已以马来酸盐形式(N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺马来酸盐)研究，以下称作化合物1。所有剂量均折合成mg/kg游离碱表达。在给予化合物1之后收集连续的血液样品以便测定药物动力学。在给药后0、1、4、8以及12小时经由颈静脉的静脉穿刺将血液样品收集到K2EDTA管中并置于冰上直到离心。将收集的血浆储存在约-20℃下直到分析。
将三十二只比格犬(beagle dog；16只雌性，16只雄性)分配成四个治疗组。治疗1中的狗经口接受安慰剂胶囊(0mg/kg)。治疗2、3和4中的狗经口接受整个和半个3.6、5.4和16mg大小的片剂的组合以分别产生0.6、1.8和3.0mg/kg的目标剂量。所有狗均在第1周到第6周接受0、0.6、1.8和3.0mg/kg的每日两次剂量，且在第7周到第26周接受0、0.6、1.8和3.0mg/kg的每日单次剂量。在药物动力学样品收集天，前一夜狗被禁食且在剂量给予后四小时喂食。为了在研究第53天和第168天计算AUC0-24，假设稳态，且假设24小时浓度等于0小时浓度，且用于0小时浓度。由于化合物1的实际剂量不同于组目标剂量，故将药物动力学变量AUC0-τ(给药间隔的AUC)、Cmax和Cτ(谷浓度)均标准化成组目标剂量。
在第0天，AUC0-12和Cmax在经口给予以0.6mg/kg、1.8mg/kg和3.0mg/kg的目标剂量给予的片剂之后以剂量相关方式增大。AUC0-12和Cmax的增大从0.6到3.0mg/kg剂量成比例。
在所有天和剂量中，在药物动力学参数中似乎没有任何系统雄性/雌性差异。血浆暴露在一日两次给予之后随剂量数而增加，且研究第0天与第21天相比的AUC0-12有0.10水平的显著性差异。在第43天将给药方案变成一日一次之后，血浆暴露经24小时时间数值减小。对于0.6、1.8和3.0mg/kg，Cmax的第0天和第53天最小二乘均值并没有显著不同。对于1.8和3.0mg/kg，Cmax和AUC0-24的第53天和第168天最小二乘均值并没有显著不同。虽然在0.6mg/kg一日一次之后Cmax和AUC0-24的第53天和第168天最小二乘均值显著不同，但Cτ值并没有显著不同。
完成其它药物动力学研究，其展示出在经口给予之后，化合物1在狗中被快速吸收，其中平均最大血浆浓度在给药后约1小时出现。这种吸收与在实验室和现场研究两者中观察到的瘙痒减少快速起效一致(科斯格罗夫(Cosgrove)，雷恩(Wren)等人2012；弗莱克(Fleck)，汉弗莱(Humphrey)等人2012)。化合物1是具有中等分布容积的低清除率化合物。绝对口服生物可用性较高，平均范围为79％到89％。此外，基于所计算的大于0.9的吸收分数(基于85％的生物可用性、4mL/min/kg的平均清除率，以及40mL/min/kg的血流量)，可以推断出吸收是几乎完全的。所观察到平均AUC0-12从第0天到第21天40％的增大略微大于基于4小时的血浆消除半衰期(t1/2)预期的约15％的增大。尽管假定4小时的t1/2，但将预测稳定状态将通过在给药方案从每日两次变成每日一次之后的第二次给药获得。在第53天(在第43天从一日两次变成一日一次)和第168天在0.6mg/kg一日一次下观察到的药物动力学参数的相似性支持这一结论。
所观察到的快速口服吸收和高生物可用性的药物动力学参数与化合物1的物理化学特性一致。以实验方式在Caco-2细胞单层研究中测定化合物1的体外渗透性。渗透性较高，40.4×10-6厘米/秒，大于高渗透性对照(辉瑞(Pfizer)内部数据未示出)。另外，化合物1的溶解度是pH依赖性的，高于pH 4时的溶解度到pH 5.5时显著下降到实际上不可溶。已报导狗胃pH介于1.08到2.0范围内(佐川(Sagawa)，李(Li)等人2009；马哈尔(Mahar)，波尔泰利(Portelli)等人2012)。在这一pH范围和化合物1溶解度(在pH3.8下10.43mg/mL)下，10kg狗的剂量(6mg)将充分溶解0.6mL。尽管对用于狗的液体体积的估计因文献中研究数目相对较少、个别狗之间的较大身材差异以及缺乏水与剂量一起给予而较复杂，但对10kg狗推荐的9到20mL的体积远高于化合物1充分溶解所需的体积(马丁尼兹(Martinez)和帕皮赫(Papich)2012)。化合物1的溶解度特征曲线也支持缺乏膳食作用。尽管摄食状态的pH已展示出会迅速增加到约pH 7，但pH大部分时间是2到4。因此，在这些条件下，预期化合物1在两种状态中均会充分溶解，进一步支持所观察到的实验结果，即在有或没有食物的情况下给予的化合物1均产生类似的口服药物动力学特征曲线。这一类似的药物动力学结果对于宠物拥有者的投药简易性来说是很重要的，因为不必如在狗中的其它AD治疗般相对于摄食时间考虑给药时间。
在IV和PO给予比格犬和杂种犬之后的血浆浓度时间特征曲线和药物动力学参数是极其类似的。尽管因不可能在房间之间随机化比格犬与杂种犬而未进行统计等价性检验，但在IV和经口给予两者之后平均值的相似性和置信区间的重叠得出品种并不影响药物动力学特征曲线的结论。尽管并非发展正式群体模型，但所有药物动力学数据均预测委托人拥有的狗中没有临床上不同的药物动力学特征曲线会不同于这里报导的那些。
药物动力学研究展示出在0.4到0.6mg/kg的剂量下，化合物1展现出快速和几乎完全吸收、低清除率、在雄性、雌性、摄食、禁食、比格犬和杂种犬中无药物动力学差异以及剂量比例性。这些药物动力学特性对于每日一次或每日两次经口给予产品以便控制与过敏性皮炎有关的瘙痒和控制异位性皮炎来说是理想的。
B.药效学研究：
药物水平与药效学作用(抑制细胞因子功能)的关系是在评估抑制Janus激酶的潜在作用时考虑的很重要的另一因素。化合物1是可逆抑制剂，且与药物水平和细胞因子功能抑制有直接关系。因此，在药物水平达到IC50水平或更高时，有潜力显著抑制某些细胞因子的功能(或者在功效方面有利地或者在安全性方面不利地)。在每日两次或每日一次给予的0.6mg/kg剂量的化合物1下可见的药物水平展示在图1中。
化合物1抑制共有常见γ链的细胞因子受体(例如IL-2R、IL-4R)，因为代表性家族成员的IC50在63-249nM范围内或在21-84ng/mL范围内，且药物水平在给药之后达到那些水平或更高水平持续相当长的一段时间。化合物1还抑制共有gp130亚基(例如IL-6)的多种细胞因子受体以及IL-13的功能。且最后，尽管不希望受理论束缚，但化合物1可基于被受体用于信号传导的JAK来抑制I型和II型干扰素的功能(参见图1)。然而，化合物1并不呈现出抑制来自IL-10家族、IL-12家族(共有p40亚基)或IL-3家族的细胞因子。另外，利用JAK2的激素受体实质上并不受抑制，因为药物水平并未高于专门利用JAK2来信号传导的其它相关受体系统的IC50(图1)。
关于细胞因子生物学、可表达JAK依赖性细胞因子受体的细胞类型以及化合物1对各类JAK依赖性细胞因子受体的效力的集体知识用于帮助鉴别化合物1的潜在优选给药方案(参见图1)。多种评估被并入到给药研究中以评估我们的Janus激酶抑制剂化合物1可能对动物造成的已鉴别风险以及非预期风险中的任一者的潜在性。这些与对足以赋予功效的药物的需求形成对比。
支持所鉴别的给药方案的实验室数据包括：1)JAK-1依赖性细胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-6、IL-13和IL-31)的抑制(IC50低于249nM或84ng/mL)，和实现将以推荐的使用剂量在每日两次或每日一次给药方案下抑制这些细胞因子的药物水平的能力，2)专门依赖于JAK2功能的细胞因子(EPO、GM-CSF)的IC50与所评估且参与过敏性皮肤疾病的JAK1依赖性细胞因子(IL-2、4、6、13和31)相比效力低4-17倍，3)利用JAK2/TYK2而非JAK1的其它细胞因子(IL-12和IL-23)的IC50大于3000nM(IL-12、IL-23)，4)在安全边际研究(0.6mg/kg剂量)中观察到的峰值药物水平(973nM或328ng/mL)未达到高于任何依赖于JAK2的细胞因子(EPO、GM-CSF、IL-12、IL-23)的IC50，以及4)在评估时在0.6mg/kg剂量下未检测到落在正常实验室参考范围外的红细胞参数的显著降低。
在0.4到0.6mg/kg的有效剂量之后获得的血浆浓度被认为平衡了安全性与功效。在一日两次方案之后观察到的血浆浓度产生大于整个给药方案的JAK-1依赖性细胞因子抑制性浓度的血浆浓度。因此，为了落入优选的抑制走廊内，对于持续使用来说并不连续每日两次给予化合物1。治疗的前14天的每日两次给药打算安全并有效地快速打破发痒抓挠循环，并下调炎性、过敏性和引起瘙痒的细胞因子活性。后续每日一次给药为持续使用提供了可靠的安全边际同时维持了功效。

Claims (7)

1.Janus激酶-1抑制剂N-甲基-1-{反-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗狗的过敏性皮炎、异位性皮炎或其一种或多种症状的药物中的用途，它包括向所述狗以每千克体重0.4-0.6毫克的剂量至少一日两次给予第一治疗有效剂量的所述Janus激酶-1抑制剂，直到14天，接着以每千克体重0.4-0.6毫克的剂量一天一次给予第二治疗有效剂量的所述Janus激酶-1抑制剂。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物用于治疗与过敏性皮炎或异位性皮炎有关的瘙痒。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述第一治疗有效剂量和所述第二治疗有效剂量是经口给予的。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述第一治疗有效剂量是经肠胃外途径给予的且所述第二治疗有效剂量是经口给予的。
5.根据权利要求2所述的用途，其中所述药物用于治疗与异位性皮炎有关的瘙痒。
6.根据权利要求2所述的用途，其中所述药物用于治疗与过敏性皮炎有关的瘙痒。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述药学上可接受的盐是马来酸盐。
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